Rompiendo un paradigma: del modelo humoral al
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1. 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 Kjalke M Ezban M Monroe DM et al High dose factor Vila increases initial thrombin generation and mediates faster platelet activation in thrombocytopenia like condi tions in a cell based model system Br J Haematol 2001 114 114 120 Peters M Heijboer H Treatment of a patient with Bernard Soulier syndrome and recurrent nosebleeds with recombi nant factor Vila Thromb Haemost 1998 80 352 O Neiil P Bluth M Gloster E et al Successful Use of Re combinant Activated Factor VII for Trauma Associated Hemorrhage in a Patient without Preexisting Coagulopa thy J Trauma 2002 52 400 405 Jeroukhimov I Jewelewicz D Zaias J et al Early injection of High Dose Recombinant Factor Vila Decreased Blood Loss and Prolongs Time from Injury to Death in Experi mental Liver Injury J Trauma 2002 1053 1057 O Neiil P Bluth M Gloster E et al Successful Use of Re combinant Activated Factor VII for Trauma Associated Hemorrhage in a Patient without Preexisting Coagulopa thy J Trauma 2002 52 400 405 Esmon CT Fukudome K Mather T et al Inflammation sepsis and coagulation Haematologica 1999 84 254 259 Hedner U NovoSeven as a universal haemostatic agent Blood Coagul Fibrinolysis 2000 11 107 111 Negrier C Lienhart A Overall experience with NovoSev en Blood Coagul Fibrinolysis 2000 11 19 24 Erhardtsen E Pharmacokinetics of recombinant activated2. 3 Propagaci n En esta fase los factores activados junto con sus cofactores a nivel de la superficie plaquetaria amplifican de manera exponencial la generaci n de trombina que resulta en activa ci n de fibrin geno y polimerizaci n de la fibrina s Disparador 19 Durante sta adem s de los factores de la coa gulaci n se requieren inhibidores de fibrin lisis y estabilizadores de fibrina para formar un co gulo m s resistente y duradero de lo contrario el co gulo es poroso fr gil y se lisa f cilmente por acci n enzim tica El inhibidor fibrinol tico de pendiente de trombina es fundamental en esta fase y requiere para su activaci n de concentra ciones elevadas de trombina De esta manera se integra una asa de autorregulaci n con la inte racci n de FVlla FT plaqueta trombina fibrina e inhibidor fibrinol tico dependiente de trombina que se compartamentaliza y limita en las reas de lesi n tisular endotelial para producir hemos tasia figura 2 En las fases descritas previamente los inhibido res plasm ticos de proteasas tienden a inhibir la di Plaqueta Plaqueta activada OJO Va p Trombina Iniciaci n Xa gt 3 2 3 w 2 A Y O jo w Q w O J amp ll Fibrin geno FT Factor tisular
3. entre otras razones para Rev Asoc Mex Med Crit y Ter Int 2004 18 1 17 23 18 Factor XII CAPM V a extr nseca Factor EA Factor Xla Factor Vlla xI Factor Factor Factor Ixa tisular X gt Factor Villa Factor X Factor Factor Xa 9 lt _____ X gt Factor Va V a intr nseca II dl lla CAPM Cinin geno de alto peso molecular Figura 1 V a cl sica de la Fibrin geno Fibrina coagulaci n explicar el fundamento y aplicaci n de las prue bas de coagulaci n tiempo de protrombina TP y tiempo parcial de tromboplastina activada aTTP que corresponden a las v as extr nseca e intr nse ca respectivamente Sin embargo si se analiza en base a los conocimientos actuales este modelo es inadecuado para explicar la hemostasia in vivo y es inconsistente con estudios cl nicos y experi mentales Si realmente existen v as separadas de la coa gulaci n in vivo por qu la activaci n del FX por la v a extr nseca no compensa para una falta del factor VIII FVIII o factor IX FIX en hemof licos De hecho la activaci n de la hemostasia por una v a intr nseca in vivo es cuestionable dado que la deficiencia del FXII cinin geno de alto peso mole cular CAPM o precalicre na PC no producen tendencia a sangrado cl nico Est bien demostra do que algunos componentes de la v a intr nseca como el FVIII y FIX son esenciales para la hemos tasia ya que su deficiencia produc
4. necrotizing Pancreatitis with Recombinant Factor Vila Anesthesiology 2002 96 28 29 McHale W Reynholds R Stephens J et al Successful use of recombinant FVlla NovoSeven in the management of intractable post surgical intra abdominal haemorrhage Br J Haematol 1999 107 677 8 Essex D Bluth N Gloster E et al Successful use of re combinant factor Vila rFVlla n for trauma associated massive haemorrhage Am Soc Hematol 2000 1150 55 42 43 44 45 46 47 48 49 50 Carrillo Esper et al Del modelo humoral al modelo celular de la coagulaci n Martinowitz U Gili K Segal E et al Recombinant Activat ed Factor VII for Adjunctive Hemorrhage Control in Trau ma J Trauma 2001 51 431 439 Meijer K Hendriks H de Wolf M et al Recombinant factor VII in orthotopic liver transplantation influence on param eters of coagulation and fibrinolysis Blood Coag Fibrin 2003 14 169 174 Park P Fewel M Garton H et al Recombinant Activated Factor VII for the Rapid Correction of Coagulopathy in Non hemophilic Neurosurgical Patients Neurosurgery 53 34 38 Mathew P Winter S Frost J et al Novel Applications of Recombinant Factor Vlla for the Management of Pediatric Coagulopathic Disease J Pediatric Hem 2003 499 502 Greisen G Andreasen R Recombinant factor VII in pre term neonates with prolonged prothrombin time Blood Coag Fibrinolysis 2003 14 117 120 Chuansumrit A Nuntnarumit P Okascharoen C et al The use
5. of Recombinant Activated Factor VII to Control Bleed ing in a Preterm infant Undergoing Exploratory Laparoto my Pediatrics 2002 110 110 114 Bruggers C Bleak S Successful Treatment of Acquired Factor VIII Deficiency in a Child Using Activated Factor VII Concentrate Case Report and Review of the Literature J Pediatric 25 578 580 Leibovitch L Kenet G Mazor K et al Recombinant activat ed factor VII for life threatening pulmonary hemorrhage after pediatric cardiac surgery Ped Crit Care Med 2003 4 444 446 Shapiro A Inhibitor treatment State of the art Dis A Month 2003 49 22 38 51 52 53 54 55 56 57 23 Hedner U Recombinant factor Vila novoseven as a hemostatic agent Dis A Month 2003 49 162 169 Glazer S Hedner U Falch JF Clinical update on the use of recombinant factor VII Adv Exp Med Biol 1995 386 163 174 Schulman S Safety efficacy and lessons from continuous infusion with rFVlla rFVlla Cl Group Hemophilia 1998 4 564 567 Robinson KL Savoia H Street AM Thrombotic complica tions in two patients receiving NovoSeven Hemophilia 2000 6 349 Anonymous Worldwide reports of thrombotic events since 1988 updated through November 3 2000 2000 Data on file Novo Nordisk A S Bagsvaerd Denmark Aledort LM rFVlla its thrombogenicity Thromb Haemost 2000 8 522 523 Roberts HR Clinical experience with activated factor VII focus on safety aspects Blood Coagul Fibrinolysis 1998 9 S1
6. 15 S118 Correspondencia Dr Ra l Carrillo Esper Perif rico Sur No 4091 Colonia Fuentes del Pedregal Delegaci n Tlalpan CP 14140 M xico D F Tel fono 56 45 16 84 Extensi n 51155 Correo electr nico seconcapcma mail medinet net mx
7. 2 re portes de pacientes pedi tricos no hemof licos con hemorragia incoercible y refractaria al trata miento que respondieron de manera satisfacto ria al empleo de dosis elevadas de 200 mg kg de rFVlla Por su vida media m s corta en pa cientes pedi tricos se recomienda el empleo de bolos repetidos cada 4 a 6 horas o infusi n continua 10 La infusi n continua del rFVlla esta indicada en aquellos enfermos que requieren m s de 2 dosis para el control de la hemorragia Como en casos de trauma con machacamiento tisular y hemo rragia grave o en aquellos enfermos en los que exista una pobre expresi n del FT En las diferentes publicaciones revisadas la do sis del rFVlla va de 40 hasta 300 mg kg pero la re comendada por la FDA en el paciente grave con hemorragia microvascular es de 80 a 100 mg kg en bolo con una segunda dosis a los 20 minutos en caso de no haber obtenido un control hemost tico satisfactorio Cuando se decide por la infusi n con tinua debe de iniciarse con un bolo de impregna ci n de 90 a 120 mg kg seguido por una infusi n de 16 a 50 mg kg hora El tiempo de la infusi n depen der de la evoluci n cl nica del enfermo En pacien tes hemof licos que van a ser sometidos a cirug a el rFVlla se recomienda a dosis de 80 a 200 mg kg 1 hora antes de la cirug a repitiendo la dosis 2 horas despu s 152 El rFVIla tiene un amplio margen de seguridad Las complicaciones reportadas son de tipo trom b ti
8. Figura 2 Modelo celular de la coagulaci n Rev Asoc Mex Med Crit y Ter Int 2004 18 1 17 23 20 respuesta procoagulante y limitar las reacciones en las superficies celulares lo cual mantiene el equilibrio procoagulante anticoagulante APLICACI N CL NICA De acuerdo a la teor a celular de la coagulaci n la generaci n de trombina es dependiente de la inte racci n del complejo FVlla FT con la superficie pla quetaria Esto explica el porqu los enfermos con defectos plaquetarios como la trombastenia de Glanzmann deficiencia del receptor GPllb GPllla y el s ndrome de Bernard Soulier s deficiencia del re ceptor GPlb cursan con generaci n deficiente de trombina y consumo anormal de protrombina y la observaci n desde los a os 60 que en pacientes con hemofilia la infusi n de FVlla genera trombina y hemostasia en la ausencia de FVIII FIX y FX1 21 24 La hemorragia no controlable es una de las principales causas de mortalidad perioperatoria y postoperatoria en las unidades de terapia intensiva principalmente en enfermos con trauma machaca miento tisular cirug a ortop dica trasplante hepa tico neurocirug a y cirug a cardiaca sepsis s n drome de transfusi n masiva y en aquellos que requieren grandes cantidades de cristaloides y co loides durante la reanimaci n entidades que tienen como com n denominador sangrado microvascular que se caracteriza fisiopatol gicamente por una deficiente producci n de tro
9. Revista de la Asociaci n Mexicana de Medicina Cr tica y Terapia Intensiva Volumen N mero Enero Febrero Volume 18 Number 1 January February 2004 Art culo Rompiendo un paradigma del modelo humoral al modelo celular de la coagulaci n Su aplicaci n cl nica en el enfermo grave Derechos reservados Copyright Asociaci n Mexicana de Medicina C y Terapia Intensi Otras secciones de Others sections in este sitio this web site Trabajo de revisi n Revista de la Asociaci n Mexicana de EN CHICA Y TERAPIA INTENSIVA Vol XVIII N m 1 Ene Feb 2004 pp 17 23 Rompiendo un paradigma del modelo humoral al modelo celular de la coagulaci n Su aplicaci n cl nica en el enfermo grave Dr Raul Carrillo Esper Dr Pedro Salmer n Najera t Dr Roberto Carvajal Ramos t Dr Vladimir Contreras Dominguez Dr C sar Hern ndez Aguilart RESUMEN El modelo actualmente aceptado de la coagulaci n se di vide en dos v as e incorpora una serie de pasos humora les secuenciales que condicionan la producci n de trombina El modelo celular rompe el paradigma anterior y establece que el complejo factor tisular factor VII activa do FT FVlla en estrecha interacci n con la superficie plaquetaria activa a los diferentes factores de coagula ci n para la generaci n de trombina Se caracteriza por la secuencia iniciaci n amplificaci n propagaci n En base al modelo celular se introdujo en la cl nic
10. a el empleo del factor VII recombinante activado rFVIla El cual induce hemostasia activando a la plaqueta y a los diferentes factores de la coagulaci n en la superficie de sta Inicialmente su indicaci n era para enfermos he mof licos con inhibidores En la actualidad su empleo se ha extendido a ni os y adultos cr ticamente enfermos con hemorragia microvascular y sangrado incoercible como el que se presenta en trauma trasplante de h ga do cirug a cardiopulmonar insuficiencia renal y hep ti ca neurocirug a intoxicaci n por anticoagulantes orales y disfunci n plaquetaria Palabras clave Modelo celular de la coagulaci n he morragia factor VII recombinante activado factor tisu lar plaquetas En la d cada de los 60 se propuso un modelo de coa gulaci n que incorporaba una serie de factores solu Profesor Titular del Curso de Especializaci n de Medicina del Enfermo Adulto en Estado Cr tico de la Universidad Nacional Aut noma de M xico UNAM Jefe del Departa mento Terapia Intensiva del Hospital Central Sur de Alta Especialidad de Petr leos Mexicanos PEMEX t Residentes de Medicina del Enfermo Adulto en Estado Cr tico Hospital Central Sur de Alta Especialidad de Petr leos Mexicanos PEMEX SUMMARY The traditional model of coagulation includes two path ways with sequential humoral activation that result in the generation of thrombin The cellular model establishes that the complex tissue facto
11. ado dosis en bolo de 80 a 100 mg kg con buenos resultados 6 4 Entestigos de Jehova con hemorragia micro vascular posterior a cirug a cardiaca dosis de 50 mg kg han dado buenos resultados para el control de sta 5 En pacientes con insuficiencia renal y di tesis hemorr gica monodosis de 90 mg kg han sido efectivas en el control del sangrado 6 Existen reportes de pacientes adultos con he morragia incoercible y refractaria a todo tipo de tratamiento concentrados eritrocitarios plas Carrillo Esper et al Del modelo humoral al modelo celular de la coagulaci n ma plaquetas crioprecipitados aprotinina etc secundaria a trauma asociada a acidosis e hipotermia y pancreatitis que responden a bo los de 120 mg kg 2 7 En enfermos sometidos a trasplante hep tico el rFVlla a dosis de 80 mg kg previo a la cirug a mejora los tiempos de coagulaci n la velocidad de formaci n y firmeza del co gulo y la funci n plaquetaria medida por tromboelastograma lo que se traduce en menor p rdida sangu nea 8 En enfermos neuroquir rgicos que presentan sangrado incoercible transoperatorio monodosis de 40 a 90 mg kg han resultado en hemostasia cl nica a los pocos minutos de su aplicaci n 9 Enreci n nacidos pret rmino con problemas de coagulaci n y en cirug a pedi trica que cursa con hemorragia el rFVlla tiene un buen margen de seguridad y excelentes resultados hemost ticos a dosis de 80 a 100 mg kg Existen
12. co Despu s del empleo de 180 000 dosis de 21 rFVlla en 5 552 pacientes se han reportado las si guientes complicaciones 5 episodios de coagula ci n intravascular diseminada 7 infartos agudos mioc rdicos 4 eventos vasculares cerebrales 5 casos de trombosis venosa profunda y 1 caso de trombosis mesent rica Deber de usarse con precauci n en enfermos con sepsis en los cuales hay mayor expresi n de FT y por lo tanto el riesgo de trombosis es mayor No est indicado en enfer mos que cursan con coagulaci n intravascular di seminada Uno de los principales limitantes para el empleo rutinario del rFVlla es su costo el cual es de 10 000 d lares por dosis de 100 mg kg Se requieren estu dios de costo beneficio y farmacoeconom a para valorar si el control de la coagulopat a la reducci n en los requerimientos transfusionales y del tiempo de estancia en la UTI con todos los apoyos reque ridos y el impacto en la sobrevida obtenidos con el empleo del rFVlla justifican su uso Es importante indicar que el rFVlla no sustituye las t cnicas he most ticas convencionales como son la hemosta sia quir rgica y el empleo racional de plasma fres co plaquetas y crioprecipitados CONCLUSIONES La teor a celular de la coagulaci n rompe el para digma del modelo cl sico que la divide en dos v as y se enfoca fundamentalmente a los procesos hu morales El modelo celular postula que la interac ci n del FVlla FT con la supe
13. e hemofilia Las deficiencias del FX FV y FVII se asocian a s ndro mes hemorrag paros graves En contraste la defi ciencia del FXI es mucho menos predecible para causar di tesis hemorr gica Por lo tanto se con cluye que el modelo tradicional de la coagulaci n que la separa en intr nseca y extr nseca no funcio na del todo como se hab a venido aplicando desde que se introdujo en la pr ctica cl nica Por lo anterior se han buscado modelos alternos que expliquen la coagulaci n y que se han basado fundamentalmente en el complejo factor Vlla fac tor tisular FVlla FT el cual se activa en el sitio donde existe da o tisular y o endotelial El comple jo FVlla FT act a sobre superficies celulares y ac tiva a diferentes factores como el V FV y el IX FIX lo que inicia el proceso de la coagulaci n El modelo humoral de la coagulaci n postula que las prote nas solubles dirigen y controlan el proceso y que las superficies celulares nicamente proveen los residuos de fosfatidilserina a los cuales los com plejos procoagulantes son unidos El modelo celular rompe el paradigma anterior y establece que la coa gulaci n es regulada por la interacci n del complejo FVlla FT y las propiedades de la superficie celular y no por dos v as humorales distintas En ste se en fatiza el papel que tienen los receptores espec ficos para factores de coagulaci n sobre todo en la pla queta y en la c lula endotelial las cuales tien
14. en un contenido similar de fosfatidilserina 2 De acuerdo a esta teor a la coagulaci n es un proceso que ocurre en tres fases que se sobrepo nen una a otra y que son 1 1 Iniciaci n En sta el est mulo procoagulante in duce la expresi n del factor tisular el cual activa al factor VII El factor tisular en condiciones fisio l gicas se localiza en las c lulas endoteliales y no est expuesto al flujo sangu neo posterior a la lesi n endotelial de diversa etiolog a se expo ne a la sangre y r pidamente se une al FVlla El complejo superficie celular FVlla FT inicia la generaci n de trombina a trav s de la activaci n del FX La trombina generada a su vez inicia la amplificaci n de la coagulaci n activando a los factores V VIII y XI Carrillo Esper et al Del modelo humoral al modelo celular de la coagulaci n 2 Amplificaci n Durante esta fase y secundario al efecto de la trombina las plaquetas se activan y expresan en su superficie fosfol pidos de carga negativa como la fosfatidilserina los cuales sir ven como templete para la activaci n del FX y mayor s ntesis de trombina En esta fase la pla queta es fundamental como moduladora y ampli ficadora de la coagulaci n Esta fase puede ver se bloqueada por la presencia de inhibidores plasm ticos de proteasa los cuales impiden el movimiento del FXa de la fase fluida a la super ficie plaquetaria el cual es el paso clave para ac tivar la propagaci n
15. factor VII rFVlla Semin Thromb Hemost 2000 26 385 391 Shapiro AD Gilchrist GS Hoots WK et al Prospective ran domized trial of two doses of rVlla NovoSeven in hemo philia patients with inhibitors undergoing surgery Thromb Haemost 1998 80 773 778 Berntorp E Stigendal L Lethagen S et al NovoSeven in warfarin treated patients Blood Coagul Fibrinolysis 2000 11 113 115 Sorensen B Johansen P Nielsen G et al Reversal of the International Normalized Ratio with recombinant activates factor VII in central nervous system bleeding during war farin thromboprophylaxis clinical and biochemical as pects Blood Coagul Fibrinolysis 2003 14 469 477 Slappendel R Huvers F Benraad B et al Use of Recom binant Factor Vila novoseven to reduce postoperative Bleeding after Total Hip arthroplasty in a patient with Cir rhosis and Thrombocytopenia Anesthesiology 2002 96 26 30 Brown J Emerick K Brown D et al Recombinant Factor Vila improves coagulopathy Caused by Liver Failure J Ped Gast Nut 2003 37 268 272 Tanaka K Waly A Cooper W et al treatment of Excessive Bleeding in Jehovah s Witness Patients after Cardiac Sur gery with Recombinant Factor Vila NovoSeven Anes thesiology 2003 98 1513 5 Moisescu E Ardelean Simion A et al Recombinant fac tor Vila treatment of bleeding associated with acute renal failure Blood Coag Fibrinolysis 2000 11 575 577 Svartholm E Annerhagen V Lanne T Treatment of bleed ing in severe
16. in Biochemistry 1998 37 2271 2281 Allen GA Monroe DM Robets HR et al The effect of fac tor X level on thrombin generation and the procoagulant effect of activated factor VII in a cell based model of coag ulation Blood Coagul Fibrinolysis 2000 11 S3 S7 Hoffman M Monroe DM Robets HR Activated factor VII activates factors IX and X on the surface of activated plate lets thought on the mechanism of action of high dose acti vated factor VII Blood Coagul Fibrinolysis 1998 9 S61 S65 Rapaport SI Rao LV Initiation and regulation of tissue factor dependent blood coagulation Atheroscler Thromb 1992 12 1111 21 Hoffman M Monroe D The action of high dose factor Vila in a cell based model of hemostasis Dis Month 2003 49 178 82 Monroe DM Roberts HR Hoffman M Platelet procoagu lant complex assembly in a tissue factor initiated system Br J Haematol 1994 88 364 371 Wolberg AS Monroe DM Roberts HR Hoffman M Tissue factor de encryption ionophore treatment induces changes in tissue factor activity by phosphatidylserine dependent and independent mechanisms Blood Coagul Fibrinolysis 1990 10 201 210 Monroe DM Hoffman M Oliver JA et al Platelet activity of high dose factor Vila is dependent of tissue factor Br J Haematol 1997 99 542 547 Ten Cate H Bauer K Levi M The action of factor X and prothrombin by recombinant factor Vlla in vivo is mediated by tissue factor J Clin Invest 1993 92 1207 1212 Robets HR Recombina
17. mbina secundaria a dis minuci n en los niveles de FV FVII FIX FXI fibri n geno y plaquetas que resulta en la formaci n de un co gulo friable y muy sensible al efecto de la fi brin lisis 29 28 En base a la teor a celular de la coagulaci n se ha empleado el FVII recombinante activado rFVlla para el manejo de entidades cl nicas que condicio nan sangrado microvascular en el paciente grave El rFVlla es un an logo sint tico del factor VII plas m tico con una estructura y actividad similar Se obtiene por ingenier a gen tica Se desarroll en los a os 80 en Dinamarca Fue aprobado para su uso cl nico en Europa en 1996 y la FDA lo autoriz en 1999 Inicialmente se utiliz para el manejo de pacientes hemof licos con inhibidores de los factores VIII y IX y en enfermos deficientes de FVII A partir de la d ca da de los 90 se ampli su uso para el manejo de otras coagulopat as como la secundaria a anticoa gulantes orales enfermedades plaquetarias cong nitas como la trombastenia de Glanzmann el s ndro me de Bernard Soulier y el pseudo Von Willebrand y para procedimientos quir rgicos que cursaran con hemorragia grave como trasplante hep tico cirug a ortop dica y de trauma neurocirug a cirug as electi vas en pacientes con nefropat a y hepatopat a cho que hemorr gico y cirug a cardiaca La farmacocin tica y seguridad del rFVlla se ha evaluado en pacientes adultos y pedi tricos con di feren
18. nt Factor Vila NovoSeven and the safety of treatment Semin Hematol 2001 38 48 50 Butenas S Branda RF Paradis SG et al Mechanism of factor Vlla dependent coagulation in hemophilia blood Blood 2002 99 923 930 Butenas S Branda RF Van t Veer C et al Platelets and phospholipids in tissue factor initiated thrombin genera tion Thromb Haemost 2001 86 660 667 Giles AR Nesheim ME Hoogendoorn et al The coagu lant active phospholipid content is a major determinant of in vivo thrombogenicity of prothrombin complex Factor IX concentrates in rabbits Blood 1982 59 401 407 Giles AR Nesheim ME Hoogendoorn et al Stroma free human platelet lysates potentiate the in vivo thromboge nicity of factor Xa by the provision of coagulant active phospholipid Br J Haematol 1982 51 457 468 Hedner U Recombinant coagulation factor Vila from the concept to clinical application in hemophilia treatment in 2000 Semin Thromb Hemost 2000 26 363 366 Baudo F Redaelli R Caimi TM et al The continuous infu sion of recombinant activated factor Vila rVlla in patients with factor VIII inhibitors activates the coagulation and fi brinolytic systems without clinical complications Thromb Res 2000 99 21 24 Chuansumrit A Sangkapreecha C Hathirat P Successful epistaxis control in a patient with Glanzmann thrombas thenia by increased bolus injection dose of recombinant factor Vlla Thromb Haemost 1999 82 1778 23 24 25 26 27 28
19. r activated factor VII FT FVila in a close relation with the surface of the platelet activates the rest of the coagulation factors to generate thrombin The sequence initiation amplification and prop agation are characteristics of this model The use of the recombinant activated factor VII rFVIla is sustained in the cellular model activation of coagula tion In this model the haemostasia is induced by the activated platelet and the coagulation factors in its sur face The primary indication for rFVlla was hemophilia with inhibitors it has recently been also used in critical ly children and adults with microvascular hemorrhage and uncontrollable bleeding as in trauma patients liver transplantation cardiopulmonar surgery renal and he patic failure neurosurgery intoxication with oral antico agulants and platelet dysfunction Key words Cellular model of coagulation hemorrhage recombinant activated factor VII tissue factor platelets bles que en pasos secuenciales se activaban uno a otro y finalmente desencadenaban la generaci n de trombina En este modelo las v as de coagulaci n se dividieron en sistemas extr nseco e intr nseco De acuerdo a ste ambas v as activaban al factor X FX el cual junto con su cofactor el factor Va FVa con vert an la protrombina en trombina la cual generaba fibrina a partir de fibrin geno figura 1 El modelo de coagulaci n aceptado hasta el momento est dise ado
20. rficie plaquetaria es fundamental para activar el FX y el resto de los fac tores de la coagulaci n En base a este principio se fundament el empleo del rFVIla en la pr ctica cl nica en un inicio para el manejo de enfermos he mof licos con inhibidores pero posteriormente se demostr su utilidad cl nica en diversas situaciones a las que se enfrenta cotidianamente el intensivista BIBLIOGRAF A 1 Davie EW Ratnoff OD Waterfall sequence for intrinsic blood clotting Science 1964 145 1310 1312 2 McKenna R Abnormal coagulation in the postoperative period contributing to excessive bleeding Med Clin North Am 2001 85 1277 310 3 Oliver J Monroe D Roberts H et al Thrombin activates factor XI on activated platelets in the absence of factor XII Arterioescler Thromb Vasc Biol 1999 19 170 177 4 Repke D Gemmel CH Guha A et al Hemophilia as a de fect of the tissue factor and factor VII and IX on factor X Rev Asoc Mex Med Crit y Ter Int 2004 18 1 17 23 22 10 11 12 13 14 16 17 19 20 21 22 activation in a continuos flow reactor Proc Natl Acad Sci USA 1990 87 7623 7627 Hoffman M Monroe DM Oliver JA et al Factors IXa and Xa play distinct roles in tissue factor dependent initiation of coagulation Blood 1995 86 1794 1801 Baglia FA Walsh PN Prothrombin is a cofactor for the binding of factor XI to the platelet surface and for platelet mediated factor XI activation by thromb
21. tes enfermedades hemofilia deficiencia de FVII cirrosis e insuficiencia renal y en voluntarios sanos El inicio de su acci n es inmediato y la he mostasia cl nica se observa a los 10 minutos Su vida media en adultos es de 2 4 a 3 2 horas y en ni os de 1 3 horas Excepto en pacientes con defi ciencia de FVII no se ha reportado la producci n de anticuerpos En relaci n a su dosificaci n y modo de empleo se han publicado diferentes dosis y esquemas de infusi n en bolos o continua que depender n de la enfermedad de base la gravedad de la hemorragia el peso y la edad del enfermo 1 Enun estudio multic ntrico en enfermos hemo f licos no se encontr diferencia entre dosis de 35 y 70 mg kg sin embargo en otro estudio ran domizado se observ que la dosis de 90 mg kg fue m s efectiva en su efecto hemost tico que la dosis de 35 mg kg 2 En un estudio de rango de dosis en voluntarios normales a los que se les administr acenocu marina se dieron dosis en incremento de 5 a 320 mg kg de rFVlla En este trabajo se de mostr que las dosis peque as correg an el TP y el INR de manera satisfactoria por cortos pe riodos de tiempo 2 a 4 horas mientras que dosis mayores manten an la correcci n por m s horas Este mismo patr n de respuesta se observ en pacientes intoxicados con anticoa gulantes orales 4 3 En enfermos cirr ticos con hipertensi n portal insuficiencia hep tica y hemorragia activa se han emple
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