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1. biliares TG PLC CE E Proteinas Bilis a Glicerol Figura 1 Metabolismo hep tico y producci n de VLDL Abreviaciones AGs cidos grasos AAs amino cidos TG triacilgliceroles PL fosfol pidos C colesterol CE colesterol esterificado 2 Lipog nesis y lip lisis Los adipocitos almacenan energ a en forma de TG durante periodos de exceso cal rico lipog nesis y los movilizan lip lisis en los casos en que el consumo energ tico sobrepasa la ingesta cal rica para compensar la deficiencia y proporcionar el combustible metab lico necesario En condiciones normales cuando abundan los nutrientes y la glucemia es relativamente alta los cidos grasos sinte tizados por el h gado o los procedentes de la dieta son esterificados y almacenados como TG en el tejido adiposo Cuando la glucemia disminuye los TG del tejido adiposo son hidrolizados a cidos gra sos y glicerol que asi pueden ser utilizados como combustible por diversos rganos y tejidos o ser captados por el h gado para su transformaci n en glucosa el glicerol o en cuerpos cet nicos los ci dos grasos combustibles que vuelven al torrente circulatorio para su distribuci n a los tejidos que los consumen Cuando las hormonas se alan que existe una necesidad de energ a metab lica se movilizan las reservas de TG almacenados en el tejido adiposo y los cidos grasos resultantes son transportados a trav s de la sangre a diversos te2. All of this would lead to a metabolic alternative which is unbalancing and destabilising for liver homeostasis and to the accumulation of excess triglycerides in the liver cells themselves fatty liver The excess of ketones in itself may also contribute to accentuating this ano malous response in these people due to its anorexiant nature as it facilitates lower energy intake and consequently increases the lipolytic processes and therefore liver capture and the fat infiltration of hepatocytes In certain specific cases such as those with greater susceptibility due to genetic or acqui red reasons or the insulin resistant condition itself the response may be even more severe and des tabilising In more extreme cases conditions may even progress to clear fatty liver disease quadrants whose characteristics may be assimilated at least in part with those described here and which would be reversible to a large extent once the triggering conditions rapid weight loss disappear We recommend that this type of product carry a warning about the possible health risks associa ted with very rapid weight loss Hepatoxicity weight control diets food supplements S pur 6 U ODIJNUSD SILO JEP ISM S N 6 U 091 1U 1 SILO JEP ISMI Antecedentes Inicialmente el M inisterio de Sanidad y Pol tica Social tuvo conocimiento de la existencia de algunos casos de toxicidad hep tica es decir dolencias en el h gado con manifestac
3. el desconocimiento de posibles efectos sin rgicos entre diferentes principios activos la falta de informaci n sobre efectos a largo plazo etc Se destaca que algunas personas pueden presentar reacciones de hipersensibilidad que pueden derivar en da o hep tico Tampoco se descartan identificaciones err neas de la especie bot nica que la concentraci n de los principios activos sea variable en funci n de las caracter sticas ambientales del cultivo o posibles adulteraciones y contaminaciones qu micas o biol gicas En suma los datos disponibles no justifican los efectos observados pero no se descartan reaccio nes determinadas por una incrementada sensibilidad individual al agente o agentes o factores diri amos tambi n que fueran responsables de tales efectos El CNA Centro Nacional de Alimentaci n de la AESAN ha realizado an lisis de varias muestras de algunos de estos productos para poder evaluar su posible toxicidad En concreto se han analizado par metros como contenido de ars nico aflatoxina B1 aminas bi genas citotoxicidad y toxicidad oral aguda Respecto a las aminas bi genas solo se ha detectado Tiramina en una concentraci n de 6 mg kg en uno de ellos En lo que respecta a la citotoxicidad se concluy que la muestra analizada solo presentaba efecto citot xico a concentraciones muy elevadas que en ning n caso cabe esperar que se alcancen a trav s de un consumo normal del citado producto Por ltimo los an lisi
4. Adipose tissue from lipid storage compartment to endocrine organ Diabetes 55 pp 1537 1545 Voet D Voet J G y Pratt C W 2007 Fundamentos de Bioqu mica La vida a nivel molecular Editorial m dica Panamericana Madrid ul p 6 5U ODIJNUSD SILO JEP IS
5. Guidance document of the Scientific Committee Question No EFSA Q 2005 233 Elinav E Pinsker G Safadi R Pappo O Bromberg M Anis E Keinan Boker L Broide E Ackerman Z Kaluski D N Lev B y Shouval D 2007 Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity Journal of Hepatology 47 pp 514 520 Fischer Posovszky P Wabitsch M y Hochberg Z 2007 Endocrinology of adipose tissue an update Horm Metab Res 39 pp 314 321 Ludwig J Viggiano T R McGill D B y Oh B J 2006 Nonalcoholic steatohepatitis M ayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease J Gastroenterol Hepatol 21 1 Pt 1 pp 14 Ludwig J Viggiano T R McGill D B y Oh B J 1980 Nonalcoholic steatohepatitis M ayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease Mayo Clin Proc 55 PMID 7382552 Mathews C K van Holde K E y Ahern K G 2002 Bioquimica Addison Wesley Longman Inc Madrid Mattar S G Velcu L M Rabinovitz M Demetris A J Krasinskas A M Barinas Mitchell E Ramanathan G M Taylor D S y Schauer P R 2005 Surgically Induced Weight Loss Significantly Improves Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Metabolic Syndrome Ann Surg 242 4 pp 610 620 Palou A Pic C Bonet L Serra F Oliver P Rodriguez A y Ribot J 2008 Las grasas en la alimentaci n Ed Flora en prensa 2008 Scherer P E 2006
6. Informe del Comit Cientifico de la Agencia Espanola de Segu ridad Alimentaria y Nutrici n AESAN sobre una hip tesis meta b lica relativa a la hepatotoxicidad asociada al consumo de cier tos complementos alimenticios y a productos alimenticios desti nados a una alimentaci n especial relacionados con dietas de con trol de peso CE Miembros del Comit Cient fico N mero de referencia AESAN 2009 001 Andreu Palou Oliver Juan Jos Badiola D ez Arturo Anad n Navarro Documento aprobado por el Comit Cient fico en 39 Albert Bosch Navarro Juan Francisco Cacho Palomar Ana Maria Came n su sesi n plenaria de 21 de enero de 2009 3 Fern ndez Alberto Cepeda S ez Lucas Dominguez Rodr guez Rosaura A Farr Rovira Manuela Ju rez Iglesias Francisco Martin Bermudo M anuel Grupo de Trabajo A Mart n Esteban Albert M s Bar n Teresa Ortega Hern ndez Agero Andreu Palou Oliver Coordinador o Andr s Otero Carballeira Perfecto Paseiro Losada Daniel Ram n Vidal Catalina Pico Segura Consultora externa j El as Rodr guez Ferri M Carmen Vidal Carou Gonzalo Zurera Cosano M Luisa Bonet Pi a Consultora externa T Secretario Concepci n Becerril Moral AESAN 7 A a Jes s Campos Amado ES 8 3 10 Este informe desarrolla una hip tesis metab lico nutricional explicativa de la posible generaci n de casos aislados pero significativos de da o hep tico en grupos de poblaci n consistentes en consu midores de produc
7. a notificaci n de casos compatibles con los comunicados por Portugal En este sentido se ha informado de cuatro casos que presentaron cuadro alerg nico de cierta gravedad El an lisis de estos casos y la informaci n sobre sus circunstancias relacionadas no ha permitido establecer una relaci n de causalidad Evaluaci n toxicol gica Existe una gran variedad de productos de este tipo de venta legal en toda la Uni n Europea destina dos a ser utilizados en dietas hipocal ricas como complementos alimenticios bebidas energ ticas etc Sus componentes son extractos de hierbas y o ingredientes nutricionales vitaminas minerales etc Una serie de preparados de los productos rese ados han sido remitidos a la Agencia Espa ola de Seguridad Alimentaria y Nutrici n AESAN con objeto de considerar la posible toxicidad de los ingre dientes declarados por el fabricante en cada uno de ellos Para facilitar el estudio los productos se han clasificado agrup ndolos en funci n de sus caracte r sticas Para una mejor valoraci n se ha recogido para cada uno de los productos las indicaciones que aparecen en la etiqueta modo de empleo informaci n nutricional ingredientes y las advertencias de uso u otros datos de inter s CNA 2008 El informe CNA 2008 recoge tambi n datos de los usos medicinales efectos contraindicaciones y datos toxicol gicos DLs mutagenicidad teratogenicidad etc de las hierbas que aparecen entre los ingrediente
8. ated with consumption of certain food supplements and food products for particular nutritional uses related to weight control diets Abstract This report develops a metabolic nutritional hypothesis explaining the possible creation of isolated yet significant cases of liver damage in certain population groups consuming slimming products in an uncontrolled manner This is proposed as an alternative due to the impossibility to attribute a cause effect relationship between the consumption of food supplements and food products for particular nutritional uses in relation to weight control diets per se and the liver damage found in those expo sed to these products There seems to be no link between the hepatic anomalies noted and the con sumption of a specific product The adverse effects are rather associated to the particular habits of consumption of these products that have been attributed with benefits for slimming and for impro ving general wellbeing It is not uncommon to find examples of rapid weight loss behaviour among this group of people with combinations of food deprivation alternating with other eating habits and or taking different botanical extracts or synthetic products or more generally taking food supple ments to which promising slimming properties have been attributed A possible relationship is suggested here between the observed liver damage and a liver response which is to some extent physiological but also anomalous or exacerba
9. e cidos grasos que llegan al h gado no puede ser meta bolizado generando energ a en la beta oxidaci n derivando productos de su oxidaci n parcial como cuerpos cet nicos exportables a tejidos perif ricos o el exceso de grasa no puede ser reexportado lo que puede hacer el h gado es guardar esa grasa dando lugar a un h gado graso Y estos cambios pue den tener lugar ya en los primeros d as de una restricci n energ tica dr stica hay adem s m s inape tencia y se genera un c rculo vicioso de m s movilizaci n grasa y da o hep tico Un fallo en la adaptaci n a un balance energ tico negativo implica en realidad a todos los tejidos m s implicados en el metabolismo energ tico Las reservas de grasa perif ricas est n en mejores con diciones para movilizarse en condiciones de resistencia a la insulina Si se analizan las posibilidades de destinos metab licos descritos en la secci n relativa a las p rdi das r pidas de peso e inflamaci n hep tica de este informe se deduce que las consecuencias de una excesivamente r pida movilizaci n de los dep sitos grasos y la consecuentemente aumentada capta ci n por el h gado son varias pero cabe destacar a nuestros efectos 1 Una tendencia a la deposici n de triglic ridos relevante para el desarrollo de un h gado graso 2 Un incremento en la producci n de cuerpos cet nicos importante en relaci n con la resistencia a la insulina e importante tambi n como agentes anorex
10. edad y estos productos La causalidad fue valorada como cierta en dos de ellos probable en siete y posible en uno La biopsia de los h gados 7 10 mostraba necrosis hep tica marcada infil traci n linfocitica eosinofilica y colestasis en cinco Un paciente con da o hep tico fulminante mostr hepatitis de c lulas gigantes En Israel se investig a doce personas que sufrieron da o hep tico agudo de origen desconoci do que hab an consumido estos productos Tres pacientes despu s de superar el episodio volvie ron a consumirlos y desarrollaron un segundo ataque hep tico demostrando as una inequ voca relaci n causa efecto Las biopsias de los pacientes mostraron una hepatitis activa inflamaci n portal con eosinofilos reacci n ductular e inflamaci n parenquimal Un paciente desarrollo un episodio sub fulminante y dos fulminantes de fallo hep tico En Espa a la mayor a de casos han tenido lugar entre 2003 y 2007 En este sentido el SEFV Servicio de Farmacovigilancia ha recibido notificaci n de nueve casos de alteraciones hep ticas en las que algunos de los productos aludidos se consideraron sospechosos de producir alteraciones de las enzi mas hep ticas y hepatitis De estos nueve casos cinco fueron recogidos y valorados por el Centro de Farmacovigilancia Regional del Principado de Asturias Todos ellos fueron comunicados mediante notificaci n espont nea por el Hospital San Agust n Avil s Asturias Tr
11. energ tica siendo convertidos de nuevo en acetil CoA y oxidados en el ciclo de Krebs En condiciones de fuerte restricci n cal rica o ayuno prolongado o de diabetes mellitus no trata da donde predomina el metabolismo lip dico se da una sobreproducci n de cuerpos cet nicos que lleva asociados diversos problemas m dicos El aumento de los niveles sangu neos de acetoacetato y B hidroxibutirato que se produce en estos casos si la s ntesis supera la velocidad de utilizaci n por los tejidos extrahep ticos conduce a una cetosis y una acidosis cetoacidosis En individuos sujetos a dietas muy bajas en calor as las grasas almacenadas en el tejido adiposo constituyen la fuente prin cipal de energ a 3 Bios ntesis de triglic ridos o triacilgliceroles Lipog nesis Las grasas o TG se sintetizan en casi todos los tejidos de mam feros cuando las condiciones energ ticas son favorables pero principalmente en el tejido adiposo donde se depositan como reserva hasta que llega el momento de su movilizaci n Mathews et al 2002 Los cidos grasos que se emplean para la s ntesis de TG pueden proceder de la dieta o pueden ser sintetizados en el h gado Figura 3 La lipog nesis est controlada por una serie de mecanismos incluyendo efectores alost ricos modificaci n covalente y disponibilidad de sustrato pero tambi n est controlada por hormonas lipo g nicas La principal hormona reguladora de la lipog nesis es la insulina ho
12. es de estos casos fueron comunicados en el a o 2007 describi ndose un caso de hepatitis y dos de elevaci n de enzimas hep ticas En los tres casos se describi una evoluci n favorable al eliminar el tratamiento con los citados productos lo que indica una estrecha relaci n causa efecto Duque et al 2007 Los cuatro casos restantes notificados en Espana fueron comunicados por el Grupo de Estudio de Hepatopatias Asociadas a Medicamentos y fueron obtenidos de los centros hospitalarios colaborado res del Registro de Hepatotoxicidad de la Universidad de M laga A nivel europeo ademas de los casos citados anteriormente detectados en Suiza la Agencia Espa ola de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS ha recibido informaci n acerca de un caso en Finlandia siete en Francia uno en Italia y seis en Islandia Estos casos han sido referenciados en los ltimos diecis is a os y han sido comunicados a la AEMPS tras una consulta efectuada por la misma a los responsables de farmacovigilancia de los dem s Estados miembros Adem s de los casos posiblemente relacionados con el consumo de los productos anteriormente cita dos Portugal notific en abril de 2008 tres casos de pacientes con cuadro alerg nico grave y anteceden tes de consumo de un complemento nutricional Ante esta comunicaci n el Centro Nacional de Epidemiolog a a petici n de la AESAN inform a los servicios de vigilancia de las Comunidades Aut nomas solicitando adem s l
13. esivo consumo de alcohol Se rela ciona con la resistencia a la insulina y el s ndrome metab lico y puede desencadenarse por tratamien tos o procesos dirigidos a otras situaciones de resistencia a la insulina como la p rdida de peso o el tratamiento con f rmacos antidiab ticos De hecho la esteatohepatitis no alcoh lica es la forma m s extrema de este tipo de enfermedad mimetiza la hepatitis alcoh lica y se considera como la princi pal causa de cirrosis de origen desconocido pues no se acaba de comprender bien el proceso La NAFLD Non alcoholic fatty liver disease fue descrita por primera vez en 1980 En el estudio se describe que las biopsias se caracterizan por la presencia de cambios s bitos en los dep sitos grasos con evidencias de hepatitis lobular necrosis focal con variadas infiltraciones de tipo inflamatorio en varios casos con cuerpos de Mallory y evidencias de fibrosis en la mayor parte de las biopsias En estos casos se trataba de pacientes con obesidad moderada muchos con diabetes y colestasis y fue ron frecuentes como rasgos cl nicos la presencia de hepatomegalia y anormalidades suaves de la fun ci n hep tica Ludwig et al 2006 Ludwig et al 1980 Sin embargo en realidad el t rmino m dico para un h gado graso es esteatosis grasa hep tica h gado y en principio se considera una condici n relativamente benigna caracterizada por dep si tos de grasa en los hepatocitos c lulas hep ticas Es una co
14. ig nicos que pueden reforzar una menor ingesta cal rica y por tanto m s movilizaci n de grasa reforzando todo el proceso anterior 3 El aumento de la producci n liberaci n de lipoproteinas a la sangre afectando a los niveles cir culantes de colesterol fosfol pidos y triglic ridos Los dos primeros puntos nos llevan a que las condiciones frecuentes en los consumidores de este tipo de productos son compatibles con casos concretos de da o hep tico en personas sensibles desequi librio que ser a en principio y m s frecuentemente de car cter benigno pero que en casos individua les podr a progresar a procesos de infiltraci n inflamatoria como los descritos y hepatitis severa Por otro lado la incapacidad de metabolizar apropiadamente el exceso de cidos grasos podr a acompa arse de un efecto anorexig nico causado por la acci n central de los cuerpos cet nicos efecto que reforzaria la respuesta an mala al facilitar una menor ingesta energ tica una lip lisis aun m s exa cerbada y as contribuir a instaurar una condici n estresante para el h gado consistente en un exce so de grasa dif cilmente manejable y que se canalizar a en parte como infiltraciones de grasa en los adipocitos Junto a ello pudieran generarse complicaciones adicionales por el aumento de la produc ci n liberaci n hep tica de lipoprote nas a la sangre afectando a los niveles circulantes de coleste rol fosfol pidos y triglic ridos circula
15. iones diversas presunta mente asociados al consumo de complementos alimenticios y a productos alimenticios destinados a una alimentaci n especial relacionados con dietas de control de peso Estos productos se comerciali zan en Espa a y en otros muchos pa ses con la calificaci n de diet ticos complementos alimenticios y alimentos seg n los casos a los que se atribuyen beneficios para adelgazar y mejorar el bienestar general del consumidor Seg n la legislaci n comunitaria algunos productos diet ticos deben cumplir entre otras la nor mativa en cuanto a composici n y etiquetado pero no es obligado notificar su puesta en el mercado Otros productos diet ticos y todos los complementos alimenticios s lo requieren una notificaci n de inicio de comercializaci n en cualquiera de los 27 Estados miembros de la Uni n Europea Los casos Se han descrito dos casos ocurridos en Suiza e Israel de personas hospitalizadas por da o hep tico que carec an de factores de riesgo asociado virus consumo de alcohol problemas de autoinmunidad o enfermedades de h gado hereditarias pero que hab an consumido con anterioridad simult nea mente de 3 a 17 productos relacionados con dietas de control de peso durante diferentes periodos de tiempo Elinav et al 2007 En Suiza se detectaron doce casos entre 1998 y 2004 y en 10 de ellos se dispon a de suficiente informaci n como para admitir una plausible relaci n de causalidad entre la enferm
16. jidos tejido adiposo m sculo esquel tico etc como com ponentes de los quilomicrones CM y son hidrolizados por acci n de la enzima endotelial lipoprote ina lipasa LPL En la circulaci n se encuentran tambi n otros tipos principales de lipoprote nas las VLDL lipoprote nas de muy baja densidad las LDL lipoprote nas de baja densidad y las HDL lipo prote nas de alta densidad Las VLDL tienen un metabolismo similar al de los CM si bien su origen es hep tico y transportan TG end genos Las LDL transportan principalmente colesterol a los tejidos siendo captadas por endocitosis mediada por receptores de LDL Las HDL recogen el colesterol en exceso de otras lipoprote nas de la sangre y de membranas celulares y lo transportan hasta el h ga do Diversas condiciones diet ticas o defectos gen ticos en el metabolismo del colesterol pueden con ducir a aterosclerosis y enfermedad cardiovascular El h gado sintetiza diariamente del orden de 25 a 50 g de TG y cantidades menores de otros l pi dos Estos l pidos se incorporan a las VLDL que son liberadas a la circulaci n sist mica por exocitosis Figura 1 Estas lipoprote nas tienen un elevado contenido en TG al igual que los CM pero son mayo ritariamente de origen end geno is an 6 5U ODIJNUSD BRU JEP IS 6 5U O91 1JUSID SZAUOD SP PISINSA 5 co H GADO AGS Glucosa lana Lactate Aloe 7 Aceti CoA EEN ponam p G cuaro sales
17. jidos para su utilizaci n Figura 2 Este proceso se desencadena prin cipalmente por acci n de las hormonas adrenalina y glucag n que activan la adenilato ciclasa de la membrana plasm tica de los adipocitos produciendo un aumento de la concentraci n intracelular de AMPc La insulina por el contrario antagoniza los efectos de las hormonas lipol ticas inhibiendo acti vidades enzim ticas como la de la lipasa sensible a hormonas por lo que en condiciones de hipoglu cemia se favorece la acci n de las hormonas lipol ticas debido a la falta de insulina M sculo esquel tico Glucemia Y Dd gt ATP Cat ecolamina iF eo man bps REENE adren rgioca a Ma g fst FiAlgado Y EA Vagos DG Y sanguineos Tejido N gt adiposo P a Lip lisis Figura 2 Proceso de lip lisis mediado por hormonas lipoliticas Abreviaciones LSH lipasa sensible a hormonas TG triacilglic rido DG diacilglicerol MG monoacilglicerol AG cidos grasos Los cidos grasos libres resultantes de la hidr lisis de los TG difunden desde los adipocitos a la san gre donde se unen a la alb mina s rica para ser transportados a los diversos tejidos h gado m scu lo coraz n etc Utilizaci n de los cidos grasos Los cidos grasos libres son oxidados en las c lulas mediante una v a metab lica denominada amp oxidaci n que tiene lugar en las mitocondrias Mathews et al 2002 Dado que la membrana interna mitoc
18. ndici n reversible que en principio no tiene potencial para dar lugar a cirrosis fallo hep tico o c ncer hep tico Sin embargo puede progre 6 5U 091 U P BAUD JEP IS 8 uw o 6 U ODIJIUSIO PILUO JEP ISMI sar a esteatohepatitis inflamaci n y necrosis hep tica Non Alcoholic Steato Hepatitis NASH que es cuando el h gado graso ha progresado a algo peor con inflamaci n esteatohepatitis y necrosis hep tica La NASH ya es considerada una enfermedad hep tica con el potencial de causar cirrosis fallo hep tico y c ncer hep tico Desde luego est n claros los efectos beneficiosos en general de una importante p rdida de peso como por ejemplo los conseguidos con cirug a bari trica Mattar et al 2005 que se cree vienen mediados por una mejora de la sensibilidad a la insulina con una menor infiltraci n e inflamaci n y en definitiva una acci n revertidora de la fibrosis y la cirrosis Sin embargo son habituales y creemos que fundamentadas las recomendaciones sobre que la reducci n del peso corporal por ejemplo para combatir el sobrepeso debe hacerse de modo progre sivo por ejemplo menos de 1 kg por semana ya que una reducci n de peso excesivamente r pida puede producir da os hep ticos especialmente en personas sensibles Conclusiones del Comit Cient fico La capacidad del h gado para metabolizar grasa es muy elevada pero puede verse limitada por muy diversos factores Si un exceso de grasa d
19. ntes Tampoco se descarta que en los casos en los que en la composici n figuran plantas se produzcan identificaciones err neas de la especie bot nica que la concentraci n de los principios activos sea variable en funci n de las caracter sticas ambientales del cultivo posibles adulteraciones y contami naciones qu micas o biol gicas o reacciones debidas a una incrementada sensibilidad individual a los agentes o factores que fueran responsables de tales efectos adversos Por tanto ser a recomendable que los consumidores de ciertos complementos alimenticios y pro ductos alimenticios destinados a una alimentaci n especial asociados a dietas de control de peso conocieran los posibles riesgos para la salud relacionados con las p rdidas aceleradas de peso espe cialmente cuando el consumo de estos productos se combina con una dieta hipocal rica y con una limitada capacidad de metabolizaci n hep tica Referencias CNA 2008 Informe del Centro Nacional de Alimentaci n CNA Evaluaci n toxicol gica de complementos ali menticios remitidos a la Subdirecci n General de Coordinaci n Cient fica Duque J M Ferreiro J Salgueiro E y Manso G 2007 Hepatoxicidad relacionada con el consumo de productos adelgazantes a base de plantas Medicina Cl nica 128 6 pp 237 239 EFSA 2007 European Food Safety Authority Safety assessment of botanicals and botanical preparations inten ded for use as ingredients in food supplements
20. ondrial es impermeable a los cidos grasos libres de cadena larga y a los acil CoA debe intervenir un sistema de transporte espec fico en el que participa un transportador especi fico la carnitina El proceso de entrada de los grupos acilo al interior de las mitocondrias es un paso limitante de la velocidad de oxidaci n de los cidos grasos Es decir en el h gado las mol culas de acil CoA formadas en el citosol pueden seguir dos rutas principales a entrar en la B oxi daci n y por tanto oxidarse por lo cual necesitan entrar en la mitocondria o bien b convertirse en TG o en fosfol pidos que se incorporan a las VLDL que el h gado sintetiza proceso que tiene lugar en el citosol La B oxidaci n es un proceso metab lico de oxidaci n de los cidos grasos que consiste en la libe raci n secuencial de fragmentos de 2 tomos de C en forma de acetil CoA a partir del extremo car boxilo de la cadena de cido graso produci ndose la rotura entre los carbonos alfa y beta 6 5U O31JQUSID FPW Sp JSM S 00 6 U ODIJIUSIO SILO JEP ISMI Formaci n y utilizaci n de cuerpos cet nicos El acetil CoA formado en el h gado durante la oxidaci n de los cidos grasos puede entrar en el ciclo de Krebs o bien puede convertirse en cuerpos cet nicos acetoacetato B hidroxibutirato y acetona El acetoacetato y el B hidroxibutirato ser n utilizados en tejidos extrahep ticos cerebro m sculo corteza renal etc como fuente
21. parte de los l pidos se encuentran en forma de triacilgliceroles o triglic ridos TG de hecho el t rmino grasa o grasa neutra se refiere a esta clase m s abundante de l pidos Dichas grasas est n localizadas principalmente en el tejido adiposo concretamente en unas c lulas especializadas los adipocitos Las grasas constituyen la forma m s eficiente de almacenar energ a ya que proporcionan la mayor cantidad de calor as por gramo En concreto la grasa tiene un contenido cal rico unas seis veces superior al de los hidratos de carbono a igualdad de peso debido a que la grasa est m s redu cida y se almacena en forma anhidra El tejido adiposo de un hombre normal de 70 Kg contiene alre dedor de 15 Kg de grasa lo cual representa unas 140 000 kilocalor as energ a suficiente para man tener la vida durante unos 3 meses Sin embargo el tejido adiposo no es nicamente un dep sito pasi vo de almacenaje de energ a sino que despu s del h gado es un tejido muy importante en el man tenimiento de la homeostasia metab lica Fischer Posovszky et al 2007 Scherer 2006 Palou et al 2008 Los TG almacenados proceden de dos or genes principales la alimentaci n y la s ntesis de novo que se produce principalmente en el h gado Los l pidos que ingerimos en la dieta principalmente TG son hidrolizados en el intestino absorbidos por las c lulas epiteliales del intestino y reconvertidos a TG Estos TG son transportados a otros te
22. presencia de una limitada capacidad de metabolizaci n y o de reexportaci n de triglic ridos en personas sensibles puede incrementar la infiltraci n grasa la formaci n de un h gado graso esteatosis en general una alteraci n suave y reversible y de continuar una posible progresi n inflamatoria a esteatohepatitis es decir con da os hep ticos ya muy serios S o 6 U 09141091 SILO JEP ISM Se analiza esta posibilidad a la luz de los antecedentes sobre los casos detectados la informaci n sobre las propiedades toxicol gicas de algunos complementos alimenticios y de productos alimenti cios destinados a una alimentaci n especial relacionados con dietas de control de peso la etiolog a y condicionantes del h gado graso y el estado actual del conocimiento sobre el metabolismo de las grasas y las interrelaciones higado tejido adiposo Se concluye que es bastante plausible que los casos observados puedan obedecer al menos en parte al stress hep tico que en personas especialmente m s sensibles es ocasionado por un exceso de disponibilidad de cidos grasos en respuesta a unas condiciones de incrementada lip lisis y movilizaci n de la grasa almacenada en el tejido adiposo En estas personas la incapacidad de metabolizar el exceso de cidos grasos ni suficientemente de modo parcial formando y exportando cuerpos cet nicos junto a la limitaci n para la s ntesis de lipoprote inas VLDL y asi re exportar la grasa hacia otro
23. rmona lipog nica por excelencia que promueve la entrada de glucosa en el adipocito y por consiguiente la lipog nesis per mitiendo as el almacenamiento de TG en estas c lulas Adem s la insulina tambi n ejerce un fuerte efecto antilipol tico inhibiendo la actividad de la principal enzima lipol tica la lipasa sensible a hor monas 4 Conexi n higado adiposo en el metabolismo gluc dico En la figura siguiente se esquematiza la conexi n entre el h gado y el tejido adiposo por lo que hace referencia al metabolismo lip dico Minamfaala HEPAOCO Onidaci n Lee n A _ ana Cara RHM S F DEEDE da E reg Bi A y Y ica Al Ch ds and d A k r Cd i dci pr A J rims T baal Bock on ikini k npa X Ca i 4 e Teed imm pen i T Erma s a A ai Pe il Amt mm Gay gt dr o x i i Cie T N 4 Lipase pera ible a l bed Gunes ees 7 g aint A Pr inm Fa s E aye ilama Figura 3 Esquema conjunto del metabolismo lip dico en el h gado y el tejido adiposo Abreviaturas CM quilomi crones VLDL lipoprote nas de muy baja densidad LPL lipoprote na lipasa Adaptado de Voet et al 2007 P rdidas r pidas de peso e inflamaci n hepatica La enfermedad de h gado graso puede variar desde solo h gado graso esteatosis hasta un higa do graso con inflamaci n esteatohepatitis La enfermedad hep tica no dependiente de alcohol es pues la inflamaci n grasa del h gado cuando no es debida a un exc
24. s as se encuentran 1 Preparados destinados a ser consumidos como sustitutivos de comida para control de peso 2 Preparados destinados a ser consumidos como complemento alimentario y entre ellos a com plementos de vitaminas y minerales b complementos alimentarios con efectos nutricional o fisiol gico 3 Preparados con alto contenido en prote nas 4 Preparados alimenticios 5 Preparados l quidos 6 Otros productos diversos a w 6 5U ODIJNUSD BRD JEP ISM E 6 U 09141091 PILUO JEP ISM Todas las hierbas que se declaran en los ingredientes de estos productos tienen tradici n de uso con fines medicinales desde antiguo y est n recogidas en la lista de plantas y preparados de plantas que EFSA elabor en 2007 como seguras para uso alimentario CNA 2008 o no identificadas como t xicas EFSA 2007 Sin embargo se indica que existen pocos estudios sobre toxicidad cr nica efec tos teratog nicos y en ocasiones las conclusiones que se recogen de los distintos estudios son clara mente contradictorias De la evaluaci n individualizada de la toxicidad de los productos anteriormente citados se destaca que seg n los datos recogidos sobre los compuestos que se declaran en las etiquetas no se justifica la aparici n de da o hep tico siempre y cuando sean consumidos a las dosis recomendadas aun des tacando la limitada informaci n de que se dispone en muchos casos informaci n a veces contradic toria
25. s realizados indicaron que en lo res pecta a la toxicidad oral aguda la muestra analizada no produjo toxicidad manifiesta en animales Posible relaci n entre los efectos indeseables de algunos complementos alimenticios y productos alimenticios destinados a una alimentaci n espe cial relacionados con dietas de control de peso y la acelerada movilizaci n de las reservas grasas en procesos de adelgazamiento incontrolado Ya se ha comentado que el an lisis de los casos y la informaci n sobre sus circunstancias relaciona das no ha permitido establecer una relaci n de causalidad los consumidores consumen productos diversos y m s que los productos concretos pudieran incidir los h bitos o las combinaciones de diver sos productos de la misma marca o su combinaci n con otros y en general diversos factores que de un modo u otro el consumidor de estos productos puede percibir que su pr ctica o consumo est en consonancia con sus objetivos De hecho una de las primeras constataciones en las conclusiones del informe toxicol gico referido anteriormente CNA 2008 ha sido que los productos referenciados estan destinados a mejorar el bienestar general y o obtener un peso ideal Cabe considerar las diferentes posibilidades en el metabolismo lip dico de las grasas de reserva en particular y su posible respuesta an mala ante un exceso de movilizaci n de las reservas 1 Aspectos de inter s en el metabolismo de las grasas La mayor
26. s tejidos todo ello llevar a a una alternativa metab lica desequilibrante desesestabilizadora de la homeostasis hep tica y acumular el exceso de triglic ridos en las propias c lulas hep ticas h gado graso El propio exceso de cuerpos cet nicos por su car cter anorexig nico tambi n podr a contribuir en estas personas a acentuar esta respuesta an mala al facilitar una menor ingesta energ tica incrementar consecuentemente los procesos lipoliti cos y asi la captaci n hep tica y la infiltraci n grasa de los hepatocitos En ciertos casos determina dos tales como una mayor susceptibilidad por razones gen ticas o adquiridas o la propia condici n de resistencia a la insulina la respuesta puede resultar a n m s exacerbada y desestabilizadora En casos m s extremos las condiciones pueden incluso progresar hasta cuadros claros de esteatohepa titis cuyas caracter sticas pueden asimilarse al menos en parte con las descritas y que ser an en gran parte reversibles al desaparecer las condiciones desencadenantes adelgazamiento r pido Cabe recomendar que en este tipo de productos se incluya un aviso sobre posibles riesgos para la salud asociados a las p rdidas muy aceleradas de peso Palabras clave Hepatoxicidad dieta control peso complementos alimenticios Report of the Scientific Committee of the Spanish Agency for Food Safety and Nutrition AESAN on a metabolic hypothesis relating to the hepato xicity associ
27. ted by the excessive release of fat in periods of accelerated mobilisation of the adipose tissue Thus we propose that the excess of fatty acids captured by the liver in the presence of a limited metabolising capacity and or re exported triglycerides in sensitive people may increase the fat infiltration and the development of a fatty liver in general this is a minor and reversible disorder but if it continues it may cause an inflammatory pro gression to fatty liver disease in other words very serious liver damage This possibility is being analysed in light of the precedents of detected cases the information on the toxicological properties of some food supplements and food products for particular nutritional uses relating to weight control diets the aetiology and factors determining fatty liver and the state of current knowledge on the metabolism of fats and the liver adipose tissue interrelationship The con clusion is that it is quite plausible that the cases observed may be due at least in part to the hepa tic stress which especially in more sensitive people is caused by an excessive availability of fatty acids in response to conditions of increased fat breakdown and mobilisation of the fat stored in adipose tis sue The inability of these people to metabolise excess fatty acids not even in a partial way forming and exporting ketones together with limited lipoprotein synthesis VLDL leads to fat being re expor ted towards other tissues
28. tos adelgazantes de forma incontrolada Se plantea como alternativa a la imposi bilidad de poder atribuir una relaci n causa efecto al consumo per se de complementos alimenticios y de productos alimenticios destinados a una alimentaci n especial relacionados con dietas de con trol de peso y los da os hep ticos observados en personas expuestas No parece existir una relaci n entre las anomal as hep ticas observadas con el consumo de un producto concreto sino m s bien los efectos adversos se asocian a un determinado tipo de h bitos de consumo de algunos de estos pro ductos que tienen en com n el tener atribuidos beneficios para adelgazar y para mejorar el bienes tar general Entre este grupo de personas no es infrecuente encontrar ejemplos de comportamientos para adelgazar de forma muy r pida con combinaciones de esfuerzos de privaci n de alimentos con alteraci n de otros h bitos alimentarios y o con la ingesta de diversos extractos bot nicos o de pro ductos de s ntesis o en general ingesta de suplementos alimenticios a los que se atribuyen esperan zadoras propiedades adelgazantes Se plantea aqu la potencial relaci n de los da os hep ticos observados con una respuesta hep ti ca hasta cierto punto fisiol gica pero an mala o exacerbada por la excesiva liberaci n de grasa en periodos de movilizaci n acelerada de los dep sitos del tejido adiposo As se plantea que el exceso de cidos grasos captados por el h gado en
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