ITCM.xls una hoja de cálculo Excel para el metaanálisis de
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1. Arial jo gt als alls Zz Pegar a al d E da El formato 27 seleccionar Portapap Fuente Alineaci n N mero Estilos Celdas Modificar Ci El Main Menu CALCULATOR FOR INDIRECT COMPARISONS for relative effects 95 Cl Direct comparisons Effect size Lower Upper A vs B B A 0 78 0 58 1 05 A vs C C A 1 08 0 74 1 56 95 Cl Indirect comparison Effect size Lower Upper Z p B vs C C B 1 38 0 86 2 23 1 34 0 1808 C vs B B C 0 72 0 45 1 16 1 34 0 1808 sto 60000 Ue Figura 2 C lculo de comparaciones indirectas con la hoja Excel Los datos de las comparaciones directas A vs B y A vs C se deben entrar de forma manual Riesgo Relativo e intervalo inferior y superior del limite del confianza del 95 Nota al pie Los datos de ambas comparaciones directas ser an calculados con otro software para metan lisis de comparaciones directas 2 3 o bien obtenidos directamente de la revisi n publicada 8 Ejemplo para comparaciones mixtas En el mismo estudio los autores tambi n encontraron 3 estudios donde se comparaba de forma directa BMS vs PTMA El resultado de este metaan alisis de comparaciones directas mostraba asimismo una disminuci n del riesgo de revascularizaci n en los pacientes con BMS RR 0 79 IC95 0 59 1 06 La comparaci n mixta resultante de combinar la evidencia indirecta del apartado anterior con la nueva evidenci2. Comparaci n mixta entre B y C Ons directa Bac directa OBc directa Osc indirecta 0 BC mixta Efecto mixto 1 88 directa x BBC indirecta x s 18 BC directa 1 2 S OBc indirecta BBC mixta q 1 1 2 2 S OBc directa S OBc indirecta con IC 95 Osc mixta t 1 96xs 0sc mixtal Donde S Bbc directa IC superior IC inferior 3 92 1 2 s 0 BC mixta 1 1 2 2 S OBc directa S OBc indirecta S Oscmixtal v S Oscmixtal 8 medida del efecto en escala aditiva diferencia absoluta del riesgo DR logaritmo del riesgo relativo log RR logart tmo de la raz n de odds log OR diferencia de medias wmd o diferencia de medias estandarizadas smd S varianza de la medida del efecto s error est ndar de la medida del efecto IC intervalo de confianza P gina 10
3. i Su aplicaci n al an lisis de una red mas extensa de los tres tratamientos que presentamos en el ejemplo implica un aumento exponencial del numero de c lculos realizar a trav s de la propia hoja En este caso la soluci n habitual consiste en utilizar modelos de metaregresi n a partir de macros disponibles en programas estad sticos de car cter general como Stata o R ii El m todo de Butcher s lo es aplicable al metaan lisis de ensayos de dos brazos En caso de tener ensayos con m s de dos brazos es recomendable utilizar modelos de metaregresi n multivariante Por ltimo en cualquiera de las dos situaciones anteriores puede resultar dif cil la valoraci n de la condici n de consistencia estad stica de forma global Para lo cual de nuevo es recomendable utilizar modelos de inconsistencia como los de Lumley o Lu y Ades con metaregresi n multivariante Agradecimientos A Antonio Segura de Isislan Servicios Inform ticos S L por su inestimable ayuda con la programaci n de la hoja de c lculo P gina 8 BIBLIOGRAFIA 1 Bucher HC Guyatt GH Griffith LE Walter SD The results of direct and indirect treatment comparisons in meta analysis of randomized controlled trials J Clin Epidemiol 1997 50 683 91 2 LuG Ades AE Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons Stat Med 2004 23 3105 24 3 Baker SG Kramer BS The transitive fallacy for randomized trials if
4. Main Menu CALCULATOR FOR INDIRECT COMPARISONS for relative effects 95 Cl Direct comparisons Effect size Lower Upper A vs B B A 0 78 0 58 1 05 A vs C C A 1 08 0 74 1 56 95 Cl Indirect comparison Effect size Lower Upper Z p B vs C C B 1 38 0 86 2 23 1 34 0 1808 C vs B B C 0 72 0 45 1 16 1 34 0 1808 CALCULATOR FOR MIXED COMPARISONS for relative effects 95 CI A vs B B A Effect size Lower Upper Direct comparison 0 79 0 59 1 06 Indirect comparison 0 72 0o45 116 95 CI A vs B B A Effect size Lower Upper z p Mixed comparison 0 77 0 61 0 99 2 06 0 0397 95 Cl IF Lower Upper Z p Inconsistency factor 1 10 0 63 1 91 0 33 0 7440 Figura 3 C lculo de comparaciones mixtas con la hoja Excel Los datos de las comparaciones directas e indirectas B vs C se deben entrar de forma manual Riesgo Relativo e intervalo inferior y superior del limite del confianza del 95 Nota al pie Los datos de la comparaci n indirecta podr an ser calculados utilizando la calculadora anterior para comparaciones indirectas Figura 2 mientras que los datos para la comparaci n directas ser an calculados con otro software para metan lisis de comparaciones directas 2 3 o bien obtenidos directamente de la revisi n publicada 8 P gina 7 Limitaciones La principales limitaciones practicas en el uso del m todo de Butcher implementado en esta hoja de calculo radican en
5. Vista E Arial 3 A Ez a K A Dairy N amp S EE Formato 27 AA Portapapeles l Fuente Alineaci n N mero Estilos Celdas Modificar B15 HE fl y INDIRECT 8 MIXED TREATMENT COMPARISONS CALCULATOR EFFECT SIZE TO BE USED Binary outcomes Continuous outcomes Risk Difference Mean Difference Relative Risk Standardised Mean Difference Odds Ratio Hazard Ratio Version 1 0 18th July 2013 usto Eea Figura 1 Men principal de la hoja Excel A continuaci n en el cuadro superior para el c lculo de comparaciones indirectas ha que introducir los resultados procedentes de los metaan lisis de comparaciones directas anteriormente mencionados Figura 2 Los resultados muestran dos posibles comparaciones indirectas dependiendo del tratamiento que fijemos a priori como comparador BMS vs PTCA identificada como B vs C o bien PTA vs BMS identificada como C vs B En el primer caso se observa un menor riesgo de revascularizaci n en pacientes con BMS vs PTCA RR 0 72 IC95 0 45 1 16 L gicamente en el segundo caso es la comparaci n inversa que muestra un mayor riesgo de revascularizaci n en pacientes con PTCA vs BMS RR 1 38 IC95 0 86 2 23 Aunque para ambas comparaciones se observa que no existe una diferencia estad sticamente significativa p 0 1808 P gina 5 an da 9 gt MITC N e atibilidad Microsoft Excel x Gay 5 Inicio Insertar Dise o de p gina F rmulas Datos Revisar Vista amp
6. A bests B and B bests C in separate trials is A better than C BMC Med Res Methodol 2002 2 13 Erratum in BMC Med Res Methodol 2003 3 23 4 LuG Ades AE Assessing evidence inconsistency in mixed treatment comparisons J Am Stat Assoc 2006 101 447 59 5 Trikalinos TA Alsheikh Ali AA Tatsioni A Nallamothu BK Kent DM ercutaneous coronary interventions for non acute coronary artery disease a quantitative 20 year synopsis and a network meta analysis Lancet 2009 373 911 8 Erratum in Lancet 2009 374 378 6 Harbord RM Higgins JPT Meta regression in Stata Stata Journal 2008 8 493 519 7 Viechtbauer W Conducting meta analyses in R with the metafor package J Stat Soft 2010 36 8 Salanti G Dias S Welton NJ Ades AE Golfinopoulos V Kyrgiou M Mauri D loannidis JP Evaluating novel agent effects in multiple treatments meta regression Stat Med 2010 29 2369 83 Pagina 9 Tabla 1 Descripci n gr fica y formulaci n implementada en la hoja de Excel para comparaciones indirectas y mixtas 4 Comparaci n indirecta entre B y C 0 AB directa AC directa Efecto indirecto Oec indirecta Dac directa no Oap directa con IC 95 Oec indirecta E 1 96xs Osc indirecta Donde S Oac airecta 1C superior IC interior 3 92 S OAs airecta IC superior IC interior 3 92 s Oscindirectal s Bac directa s Bab directa S Oscindirectal V S Osc inairecta
7. ITCM xls una hoja de c lculo Excel para el metaan lisis de comparaciones indirectas y mixtas MANUAL DE USUARIO Aurelio Tob as 1 Ferr n Catal L pez 2 3 1 Instituto de Diagn stico Ambiental y Estudios del Agua IDAEA Consejo Superior de Investigaciones Cient ficas CSIC Barcelona Espa a 2 Divisi n de Farmacoepidemiolog a y Farmacovigilancia Departamento de Medicamentos de Uso Humano Agencia Espa ola de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS Madrid Espa a 3 Fundaci n Instituto de Investigaci n en Servicios de Salud Valencia Espa a Direcci n de contacto Aurelio Tob as Instituto de Diagn stico Ambiental y Estudios del Agua IDAEA Consejo Superior de Investigaciones Cient ficas CSIC C Jordi Girona 18 26 08034 Barcelona Telf 934006100 e mail aurelio tobias idaea csic es http metaanalisisenred weebly com P gina 1 COMPARACIONES INDIRECTAS Y MIXTAS Comparaciones indirectas A partir de una revisi n sistem tica con metaan lisis de comparaciones directas podemos determinar cuanto mejor es un tratamiento B respecto a un tratamiento A Ong directa y cuanto mejor es un tratamiento C respecto al mismo comparador A Bac directa En ausencia de estudios que presenten comparaciones directas de B respecto a C es posible establecer una comparaci n indirecta y obtener una estimaci n de la medida del efecto Osc indirecta como la diferencia entre las dos comparaciones d
8. a directa se puede realizar introduciendo los datos de ambos tipos de comparaciones en el cuado inferior para comparaciones mixtas Figura 3 Es importante destacar que los resultados que el usuario debe introducir han ser coherentes en cuanto al orden del tratamiento de inter s y el tratamiento que se utiliza como comparador que para ser consistentes con los autores del ejemplo ser BMS vs PTCA El resultado de la comparaci n mixta indica que de nuevo hay un menor riesgo de revascularizaci n en pacientes con BCM vs PTCA RR 0 77 1C95 0 61 0 99 aunque ahora esta reducci n del riesgo si que resulta estad sticamente significativa p 0 0397 La hoja de c lculo tambi n cuantifica el factor de consistencia en el caso del RR en t rminos relativos junto a su intervalo de confianza del 95 y la P gina 6 prueba Z para consistencia El resultado indica que hay evidencia para no rechazar la hip tesis nula de consistencia entre ambos tipos de comparaciones p 0 7440 por lo que estad sticamente la comparaci n mixta es consistente Du ld IMTC xls Modo de compatibilidad Microsoft Excel dd haat ca z Inicio Insertar Dise o de p gina F rmulas Datos Revisar Vista E ES arias ho a a alle Fw Pi j a A B egar IN amp S m bse uscar y ie is Formato lt 2 seleccionar Portapap Fuente Alineaci n N mero Estilos Celdas Modificar F22 o fe y IMTC xls Modo de compatibilidad
9. imera instancia a partir de un metaan lisis de comparaciones directas combinando los resultados de 3 ensayos cl nicos un mayor menor de revascularizaci n en los pacientes tratados con stents convencionales BMS respecto los pacientes tratados con terapia m dica comparaci n identificada como B vs A en la hoja de c lculo con Riesgo Relativo 0 78 Intervalo de Confianza del 95 0 58 1 05 Mientras que a partir de otro metaan lisis de comparaciones directas para 7 ensayos cl nicos muestran un mayor riesgo de revascularizaci n para pacientes con con angioplastia coronaria transluminal percut nea PTCA respecto de nuevo la terapia m dica comparaci n identificada como C vs A con RR 1 08 1C95 0 74 1 56 Asumiendo siempre el cumplimiento de la condici n de transitividad podemos obtener una comparaci n indirecta entre ambos tratamientos BMS vs PTCA desde el momento en que ambos se comparan en sus respectivos metaan lisis con el mismo comparador com n terapia m dica Al abrir la hoja de c lculo en primer lugar hay que elegir la medida del efecto que se desea utilizar Figura 1 en este ejemplo es el Riesgo Relativo RR ubicado la columna de variables de respuesta de tipo binario revascularizaci n si no P gina 4 ay el gt IMTC xls Modo de compatibilidad Microsoft Excel era x Cay gt Inicio Insertar Dise o de p gina F rmulas Datos Revisar
10. irectas Tabla 1 Este tipo de comparaciones indirectas tambi n se suele denominar como comparaciones indirectas ajustadas o m todo de Butcher Comparaciones mixtas Asimismo cuando se dispone de evidencia de estudios que presentan metaan lisis de comparaciones directas de B respecto a C Osc directa es posible combinar la evidencia directa e indirecta Osc indirecta en Una comparaci n mixta Osc mixta como un promedio ponderando por el inverso de sus respectivas varianzas Tabla 1 Condiciones de aplicaci n Es importante remarcar que la evidencia indirecta es de car cter observacional pudiendo presentar serios problemas de validez interna por lo que se requieren unas condiciones b sicas de aplicaci n La primera es la transitividad cuando los estudios donde se comparan de forma directa el tratamiento B con A y el tratamiento C con A son comparables por no diferir en relaci n a la distribuci n de factores modificadores del efecto El no cumplimento de la condici n de transitividad puede producirse especialmente cuando se comparan tratamientos antiguos respecto a tratamientos nuevos debido a que pueden existir variables no observadas que pueden diferir entre las comparaciones si bien es posible identificar a priori posibles factores modificadores del efecto y comparar sus distribuciones Tambi n es posible que no se cumpla cuando los tratamientos han sido estudiados en indicaciones terap uticas diferentes Diver
11. ores del efecto para que los resultados sean consistentes Del mismo modo la ausencia de tratamientos en un estudio debe ser aleatorio o haberse producido al azar EJEMPLO PRACTICO CON LA HOJA DE EXCEL ITMC xls Consideraciones pr cticas Se ha implementado el c lculo de comparaciones indirectas y mixtas por el m todo de Butcher junto al factor de inconsistencia en una hoja de c lculo Excel protegida con f rmulas objetos visuales botones y programaci n en VBA Visual Basic for Applications tanto de los objetos como de la propia hoja Su funcionamiento se ha validado bajo distintos entornos de Windows y versiones de MSOffice funcionando siempre correctamente Aunque dependiendo de la versi n de MSOffice puede que el usuario necesite deshabilitar el uso de macros en Excel v ase P gina 3 http office microsoft com es mx powerpoint help habilitar o deshabilitar macros en documentos de office HA010031071 aspx BM12 Esta hoja se puede descargar de forma gratuita en cualquiera de las siguientes direcci n Web http metaanalisisenred weebly com excel html o bien solicit ndola por correo electr nico a los autores aurelio tobias gmail com o ferran_catala Whotmail com Ejemplo para comparaciones indirectas Para ilustrar el uso de la hoja de c lculo se utilizan datos de un reciente metaan lisis en red sobre intervenciones coronarias percut neas para la enfermedad coronaria no aguda Los autores muestran en pr
12. sos autores formulan la condici n de transitividad diciendo que si los P gina 2 estudios que comparan A con C no tienen un brazo B y los estudios que comparan A con B no tienen un brazo C puede considerarse que los brazos B o C han sido excluidos debidos al azar De este modo la transitividad no se cumplir si la elecci n del grupo comparador A est asociado con el efecto relativo de las intervenciones Esto pone de manifiesto la importancia de esta condici n ya que la elecci n de los tratamientos que se eval an en los estudios son raramente elegidos al azar Adem s debe existir consistencia entre la evidencia procedente de comparaciones directas e indirectas Tabla 1 Es decir cuando podemos considerar que Bac directa S igual o similar a Osc indirecta SU diferencia pueden cuantificarse a trav s de un factor de inconsistencia Fl Bac directa Bac indirecta Y a Utilizar una prueba Z para comprobar si Fl 0 hip tesis nula de consistencia y o calcular el intervalo de confianza para Fl Es importante remarcar que la combinaci n de estimaciones inconsistentes procedentes de distintas fuentes puede proporcionar resultados sesgados que dejan de tener validez en los procesos de toma de decisiones Al igual que sucede con la condici n de transitividad los estudios individuales combinados en las comparaciones directas e indirectas no deben presentar diferencias en relaci n a la distribuci n de los factores modificad
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