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Rebif, Interferon beta-1a

1. 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 001 1 seringue pr remplie EU 1 98 063 002 3 seringues pr remplies EU 1 98 063 003 12 seringues pr remplies 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 22 94 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SERINGUE PREREMPLIE 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 22 microgrammes solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 22 microgrammes 6 millions UI 0 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 95 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 1 3 et 12 SERINGUES 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 44 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque seringue pr remplie 0 5 ml contient 44 microgrammes
2. 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 8 8 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Rebif 22 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque stylo pr rempli de Rebif 8 8 microgrammes contient 8 8 microgrammes 2 4 millions UT d interf ron b ta 1a dans 0 2 ml de solution Chaque stylo pr rempli de Rebif 22 microgrammes contient 22 microgrammes 6 millions UI d interf ron b ta la dans 0 5 ml de solution 3 LISTE DES EXCIPIENTS Mannitol poloxamere 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable Coffret d initiation 6 stylos pr remplis de 8 8 microgrammes et 6 stylos pr remplis de 22 microgrammes RebiDose 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation unidose uniquement 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP 119 9 PRECAUTIONS PAR
3. 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes environ 24 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta 1a b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps
4. Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta la est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta la sur la fertilit masculine n est disponible 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste d
5. Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus m
6. tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo g
7. 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque seringue pr remplie 0 2 ml contient 8 8 microgrammes 2 4 MUI d interf ron b ta 1a Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de l ADN recombinant Excipient 1 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 Chaque seringue pr remplie 0 5 ml contient 22 microgrammes 6 MUI d interf ron b ta 1a Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de l ADN recombinant Excipient 1 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en seringue pr remplie Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 5 et 4 5 et l osmolarit entre 250 et 450 mOsm l 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e
8. 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie Rebif est disponible en trois dosages 8 8 microgrammes 22 microgrammes et 44 microgrammes Pour les patients d butant un traitement par Rebif Rebif 8 8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un coffret correspondant aux besoins du patient pour le premier mois de traitement La posologie recommand e de Rebif est de 44 microgrammes administr s par voie sous cutan e trois fois par semaine Une dose r duite de 22 microgrammes galement administr e par voie sous cutan e trois fois par semaine est recommand e aux patients qui selon l avis du m decin traitant sp cialiste ne peuvent tol rer la dose sup rieure A l instauration du traitement par Rebif la dose devra tre augment e progressivement afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi
9. 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3 Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l a
10. 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX UK Tel 44 20 8818 7200 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est 178 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Rebif 22 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Interf ron b ta 1a Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires SN GRR E 1 QU EST CE QUE REBIF ET DAN
11. Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d but du traitement ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent l injection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale inflammation douleur et l sion de la peau sont tr s fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recommandations de la rubrique Faites attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et toute la zone peut alors devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu
12. Insomnie troubles du sommeil Diarrh e naus es vomissements D mangeaisons rash ruptions cutan es Douleurs musculaires et articulaires Fatigue fi vre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des muqueuses Inflammation du foie h patite Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose veineuse profonde Affections de la r tine partie arri re de ol telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombocytop nique thrombotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande faiblesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitations Perturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans l avis de votre m decin Si vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets in
13. Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser RebiDose pour vous administrer le m dicament votre domicile Si vous avez des questions sur la m thode d injection demandez l aide de votre m decin infirmi re ou pharmacien Comment utiliser RebiDose Votre m decin vous a prescrit Rebif en RebiDose pour une injection dans les tissus cutan s juste sous la peau Chaque RebiDose ne peut tre utilis que pour une seule injection 197 Lisez attentivement et enti rement les instructions suivantes avant d utiliser RebiDose Mat riel Pour vous administrer une injection vous aurez besoin d un RebiDose neuf et e de tampons alcoolis s ou produits similaires Voici une repr sentation de RebiDose Avant l injection Apr s l injection a TT Se RE A SC D E F m a eg A Capuchon E Corps du stylo B Zone de contr le transparente F Bouton C Piston G Syst me de protection D tiquette H Aiguille Que faire avant de vous administrer une injection sous cutan e avec RebiDose Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez RebiDose de son emballage en enlevant la protection en plastique V rifiez l aspect de Rebif travers la zone de contr le transparente La solution doit tre limpide opalescente laiteuse sans particules et ne doit pas pr senter de signes visibles de d gradatio
14. Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse T l Tel 0032 2 686 07 11 bturapuag Mepx bnrapna EA By Ipod gerax Jlazapos 83 Cobus 1582 bharapus Ter 359 28075 111 Cesk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Luxembourg Luxemburg MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 6582800 131 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 EMO Merck A E Knoioias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci
15. Luxembourg Luxemburg MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 6582800 Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 N 1470 Lorenskog Tlf 47 67 90 35 90 Osterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 Polska Merck Sp z 0 0 Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 150 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjav k Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 K npos Xp T Maradoidov At Agop pos Kikis 35 CY 2234 Aata Asukocia T 357 22490305 Latvija Merck Serono SIA Duntes iela 23A LV 1005 Riga Tel 371 67152500 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603
16. Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie 176 Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse T l Tel 0032 2 686 07 11 bturapuag Mepx bnrapna EA By Ipod Hgerax Jlasapos 83 Cobus 1582 Bpnrapna Tex 359 28075 111 esk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 ElMM0O0 Merck A E Knoioias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00 Luxembourg Luxemburg MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road M
17. Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes concern parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Ce m dicament est usage multidose Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas d incertitude consultez votre m decin ou votre pharmacien 162 Posologie La dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semaine chez Padulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions Ul administr e 3 fois par semaine est recommand e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cutan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis e
18. une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta la chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l admin
19. ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires A D eg 1 QU EST CE QUE REBIF ET DANS QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substances naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humain et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous souffrez actuellement de d pression s vere Faites attention avec Rebif Avant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis q
20. 12 MUT d interf ron b ta la 3 LISTE DES EXCIPIENTS Mannitol poloxamere 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable 1 seringue pr remplie 3 seringues pr remplies 12 seringues pr remplies 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation unidose uniquement 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP 96 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver la seringue dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le patient peut conserver Rebif une temp rature gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11
21. 17 intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta la est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes convention
22. Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouvez une g ne respiratoire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de faiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchymoses e Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consultez imm diatement votre m decin Les fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 146 fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 peu fr quent survient chez 1 10 sujets sur 1 000 rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles
23. Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes La majorit des r actions ind sirables observ es avec l interf ron b ta la sont g n ralement mod r es r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin 14 Les r actions ind sirables rapport es ci dessous sont class es selon leur fr quence de survenue Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Tr s rare Fr quence ind termin e gt 1 10 gt 1 100 lt 1 10 gt 1 1 000 lt 1 100 gt 1 10 000 lt 1 1 000 lt 1 10 000 Ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais clini
24. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 004 1 seringue pr remplie EU 1 98 063 005 3 seringues pr remplies EU 1 98 063 006 12 seringues pr remplies 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 44 97 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SERINGUE PREREMPLIE 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 44 microgrammes solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 44 microgrammes 12 millions UD O 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 98 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 6 x 8 8 microgrammes SERINGUES 6 x 22 microgrammes SERINGUES 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 8 8 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITI
25. Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent e Maux de t te Fr quent Insomnie troubles du sommeil e Diarrh e naus es vomissements e D mangeaisons rash ruptions cutan es D Douleurs musculaires et articulaires e Fatigue fievre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des muqueuses Inflammation du foie h patite Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose veineuse profonde Affections de la r tine partie arri re de ol telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombocytop nique thrombotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande faiblesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige D Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitations e P
26. e de scl rose en plaques Par exemple vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus haut Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent Maux de t te 147 Fr quent e Insomnie troubles du sommeil Diarrh e naus es vomissements D mangeaisons rash ruptions cutan es Douleurs musculaires et articulaires Fatigue fievre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des muqueuses Inflammation du foie h patite Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose veineuse profonde Affections de la r tine partie arri re de l il telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombocytop nique thrombotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande fai
27. er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement
28. inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 30 Rebif 22 microgrammes Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgrammes par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sou
29. l efficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des excipients Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance
30. r duire les effets ind sirables Le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Mode d administration 69 RebiDose est un stylo pr rempli pr t l emploi destin une administration par voie sous cutan e Il est con u pour un usage unique et doit tre utilis uniquement apr s formation appropri e du patient et ou du soignant Pour administrer Rebif avec RebiDose les instructions fournies dans la notice doivent tre respect es La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et l efficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine
31. riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta 1a est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible 76 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Poloxamere 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de sodium Acide ac tique pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s
32. ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta 1a est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie e
33. s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insomnie Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s a la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques 54 Affections oculaires Troubles vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro Diarrh e intestinales vomissements naus es Affections de la peau Prurit ruptions Angi cedeme et du tissu sous cutan cutan es urticaire ryth me ruptions polymorphe ryth mateuses r actions cutan es de ruptions type ryth me maculo polymorphe papuleuses syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo Myalgie squelettiques et arthralgie syst miques Troubles g n raux et
34. s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes qui en r sultent sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut Contactez imm diatement votre m decin La d pression est fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous sentez d prim consultez imm diatement votre m decin Des troubles de la fonction thyro dienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per ues comme sympt mes par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss
35. ta naturel ou recombinant ou l un des excipients Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pile
36. 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Seringue en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0 5 ml de solution Rebif 44 microgrammes interf ron b ta 1a est disponible en bo te de 1 3 ou 12 seringue s Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La solution injectable en seringue pr remplie est pr te l emploi Elle peut galement tre administr e au moyen d un auto injecteur adapt A usage unique seulement Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 004 EU 1 98 063 005 EU 1 98 063 006 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement d autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 8 8 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie
37. Ces mesures permettront de prot ger 166 l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque cartouche contient 132 microgrammes ce qui correspond 36 millions d Unit s Internationales UT d interf ron b ta 1a Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables Qu est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Cartouche pr remplie verre de type I avec un bouchon piston caoutchouc et un opercule aluminium et caoutchouc halobutyl contenant 1 5 ml de solution Coffret de 4 cartouches Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse T l Tel 0032 2 686 07 11 BoJIrapma Mepx borrapua EA by Ipod Hseran Jlazapor 83 Cobus 1582 Bpnrapna Tex 359 28075 111 esk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Luxembourg
38. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 22 microgrammes solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 22 microgrammes 6 millions UI 0 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 102 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SEPARATIONS CARTONNEES DU COFFRET D INITIATION 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION SEPARATION CARTONNEE SUPERIEURE Rebif 8 8 microgrammes solution injectable Interf ron b ta 1a Voie sous cutan e BRAILLE rebif 8 8 SEPARATION CARTONNEE INFERIEURE Rebif 22 microgrammes solution injectable Interf ron b ta 1a Voie sous cutan e BRAILLE rebif 22 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION 4 NUMERO DU LOT 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 6 AUTRES 103 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 4 CARTOUCHES 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 22 microgrammes 0 5 ml solution injectable en cartouche Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque cartouche contient 66 microgrammes 18 MUI d interf ron b ta 1a dans 1 5 ml de solution 3 LISTE DES EXCIPIENTS Mannitol poloxam re 188 m thi
39. Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des excipients Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminue
40. Luxemburg MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 167 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 EMO Merck A E Knorcias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjavik Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 6582800 Norge Merck Serono Norge Lubrtoppen 2 N 1470 Lorenskog Tlf 47 67 90 35 90 Osterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 Pols
41. PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 008 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 22 0 5 105 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES CARTOUCHE 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 22 microgrammes 0 5 ml solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 66 microgrammes 18 millions UD 1 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 106 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 4 CARTOUCHES 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 44 microgrammes 0 5 ml solution injectable en cartouche Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque cartouche contient 132 microgrammes 36 MUI d interf ron b ta 1a dans 1 5 ml de solution 3 LISTE DES EXCIPIENT
42. Rom nia MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 Slovenija MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovensk republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX UK Tel 44 20 8818 7200 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est 151 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Rebif 22 microgrammes 0 5 ml solution injectable en cartouche Interf ron b ta 1a Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans
43. administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost roides ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3 Les femmes en ge de procr
44. b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes environ 24 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta la b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le 81 d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non amb
45. but du traitement ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent Pinjection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale inflammation douleur et l sion de la peau sont tr s fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recommandations de la rubrique Faites attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et toute la zone peut alors devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes
46. crose au 134 site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez des patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pression ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commencer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicame
47. d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires Ee e Ea 1 QU EST CE QUE REBIF ET DANS QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substances naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humain et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et
48. de la 5 semaine la dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semaine chez l adulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions UI administr e 3 fois par semaine est recommand e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cutan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les stylos pr remplis de Rebif pour vous administrer le m dicament votre domicile Pour les instructions de manipulation de Rebif en stylo pr rempli lisez attentivement le manuel d utilisateur RebiDose distinct contenu dans la bo te Ce m dicament est usage unique Seule une solution limpide opalescente laiteuse sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm
49. de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cutan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les stylos pr remplis de Rebif pour vous administrer le m dicament votre domicile Pour les instructions de manipulation de Rebif en stylo pr rempli lisez attentivement le manuel d utilisateur RebiDose distinct contenu dans la bo te Ce m dicament est usage unique Seule une solution limpide opalescente laiteuse sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm diatement votre m decin Si vous oubliez d utiliser Rebif Si vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre traitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez un doute quant ses effets b n fiques
50. de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO7 Les interf rons IFNSs appartiennent un groupe de glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UT administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 22 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un
51. decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pression ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commencer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicament L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes conce
52. diatement votre m decin Si vous oubliez d utiliser Rebif Si vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre traitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez un doute quant ses effets b n fiques consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde 203 Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouvez une g ne respiratoire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de f
53. du liquide tout le m dicament n a pas t inject et vous devez Piston au fond demander de l aide votre m decin ou infirmi re en bas du stylo Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze En cas de probl me lors de l utilisation de RebiDose demandez de l aide votre m decin ou infirmi re Comment jeter les RebiDose usag s RebiDose est r serv un usage unique et ne doit jamais tre r utilis Ne replacez jamais le capuchon de l aiguille sur le RebiDose usag Une fois l injection termin e jetez imm diatement RebiDose dans un r cipient adapt Pour viter toute blessure n introduisez jamais les doigts dans l ouverture du syst me de protection recouvrant l aiguille 211
54. enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas d incertitude consultez votre m decin ou votre pharmacien Posologie La dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semaine chez Padulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions Ul administr e 3 fois par semaine est recommand e e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans 191 Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cutan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les stylos pr remplis de Rebif pour vous administrer le m dicament votre domicile Pour les instructions de manipulation de Rebif en stylo pr rempli lisez attentivement le manuel d utilisateur RebiDose distinct contenu dans la bo te Ce m dicament est usage unique Seule une solution limpide opalescente laiteuse sans particu
55. es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sultats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou
56. et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments 22 Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients Ce m dicament contient 1 0 mg d alcool benzylique par dose de 0 2 ml et 2 5 mg d alcool benzylique par dose de 0 5 ml Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite
57. fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous souffrez actuellement de d pression s v re Faites attention avec Rebif Avant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis que sous la surveillance de votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivement et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n crose au 125 site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez des patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m
58. fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous sentez d prim consultez imm diatement votre m decin Des troubles de la fonction thyro dienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per ues comme sympt mes par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss e de scl rose en plaques Par exemple vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus haut Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent Maux de t te Fr quent Insomnie troubles du sommeil Diarrh e naus es vomissements D mangeaisons rash ruptions cutan es Douleurs musculaires et articulaires Fatigue fi vre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des m
59. gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 007 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 8 8 rebif 22 100 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SERINGUE PREREMPLIE 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 8 8 microgrammes solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 8 8 microgrammes 2 4 millions UD 0 2 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 101 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SERINGUE PREREMPLIE 1
60. glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UI administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 22 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 30 Rebif 22 microgrammes Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgramme
61. haut Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent Maux de t te Fr quent Insomnie troubles du sommeil Diarrh e naus es vomissements D mangeaisons rash ruptions cutan es Douleurs musculaires et articulaires 165 e Fatigue fievre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des muqueuses Inflammation du foie h patite Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose veineuse profonde Affections de la r tine partie arri re de l il telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombocytop nique thrombotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande faiblesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitat
62. ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent l injection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale inflammation douleur et l sion de la peau sont tr s fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recommandations de la rubrique Faites attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et toute la zone peut alors devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes qui en r sulten
63. l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des excipients e Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par R
64. la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous souffrez actuellement de d pression s vere Faites attention avec Rebif Avant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis que sous la surveillance de votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivement et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n crose au 190 site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez des patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pression ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse
65. la soulever l g rement En posant votre poignet sur la peau c t du site enfoncez Paiguille angle droit dans la peau d un mouvement ferme et Y rapide Co Injectez le m dicament en poussant lentement et r guli rement poussez sur le piston jusqu ce que la seringue soit vide Placez un coton sur le site d injection Retirez l aiguille de la peau Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze Jetez tous les l ments usag s une fois l injection termin e jetez imm diatement la seringue dans un r cipient adapt Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm diatement votre m decin 127 Si vous oubliez d utiliser Rebif S1 vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre traitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez un doute quant ses effets b n fiques consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d inf
66. les deux premi res semaines de la th rapie puis 22 microgrammes par voie sous cutan e trois fois par semaine durant les 3 et 4 semaines et enfin la totalit du dosage 44 microgrammes partir de la 5 semaine Mode d administration RebiDose est un stylo pr rempli pr t l emploi destin une administration par voie sous cutan e Il est con u pour un usage unique et doit tre utilis uniquement apr s formation appropri e du patient et ou du soignant Pour administrer Rebif avec RebiDose les instructions fournies dans la notice doivent tre respect es La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et Pefficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez
67. les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes La majorit des r actions ind sirables observ es avec l interf ron b ta la sont g n ralement mod r es r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou
68. les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients de utiliser une technique d injection st rile 21 varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de l
69. limpide opalescente laiteuse sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Comment injecter Rebif S lectionnez un site d injection votre m decin vous conselllera sur les sites d injection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Tenez la seringue comme un crayon ou une fl chette Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limiter le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection NOTE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez la seringue de Rebif 22 microgrammes de son emballage en enlevant la protection en plastique Avant chaque injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il se peut que vous prouviez une sensation de chaleur Pincez doucement la peau autour du site pour la soulever l g rement En posant votre poignet sur la peau c t du site enfoncez Paiguille angle droit dans la peau d un mouvement ferme et LA 5 rapide 145 Injectez le m dicament en poussant lentement et r guli reme
70. lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo grippal li s au traitement par interf ron b ta la peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients de utiliser une technique d injection st rile varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on 12 conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop
71. n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjav k Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 K npos Xp T Ilaradoidov At Agop pos KiAkic 35 CY 2234 Aata Asukoc a TnA 357 22490305 Latvija Merck Serono SIA Duntes iela 23A LV 1005 R ga Tel 371 67152500 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603 Polska Merck Sp z 0 0 Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 Rom nia MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 Slovenija MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovensk republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX UK
72. n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjav k Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 K npos Xp T Maradoidov At Agop pos Kiki 35 CY 2234 Aata Asukocia TnA 357 22490305 Norge Merck Serono Norge Lubhrtoppen 2 N 1470 Lorenskog Tlf 47 67 90 35 90 Osterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 Polska Merck Sp z 0 o Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 Rom nia MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 Slovenija MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovensk republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 132 Latvija United Kingdom Merck Serono SIA Merck Serono Ltd Duntes iela 23A Bedfont Cross Stanwell Ro
73. ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons p
74. ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commencer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicament L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes concern parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 1 0 mg d alcool benzylique par dose de 0 2 ml et 2 5 mg d alcool benzylique par dose de 0 5 ml Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas d incertitude consultez votre m decin ou votre pharmacien D but du traitement Lorsqu on commence le traitement et afin de diminuer certains effets secondaires il est recommand 14
75. par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicament L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes concern parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas de doute consultez votre m decin ou votre pharmacien Posologie La dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semaine chez Padulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions Ul administr e 3 fois par semaine est recommand e e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans 180 Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment
76. par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss e de scl rose en plaques Par exemple vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus haut Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent Maux de t te Fr quent Insomnie troubles du sommeil Diarrh e naus es vomissements D mangeaisons rash ruptions cutan es Douleurs musculaires et articulaires 156 e Fatigue fievre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des muqueuses Inflammation du foie h patite Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose veineuse profonde Affections de la r tine partie arri re de l il telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombocytop nique thro
77. par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des excipients e Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et
78. patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des perturbations des examens biologiques Leur incidence globale est l g rement plus lev e avec Rebif 44 qu avec Rebif 22 microgrammes Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Ces examens doivent tre plus fr quents l instauration du traitement par Rebif 44 microgrammes Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s e
79. persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin Les r actions ind sirables rapport es ci dessous sont class es selon leur fr quence de survenue Fr quent Rare Tr s rare Fr quence Tres fr quent Peu fr quent ind termin e gt 1 10 gt 1 100 lt 1 10 gt 1 1 000 lt 1 100 gt 1 10 000 lt 1 1 000 lt 1 10 000 Ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique
80. point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 30 Rebif 22 microgrammes Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgrammes par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des 65 deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sultats obtenus partir d
81. pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des perturbations des examens biologiques Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr
82. produits similaires Voici une repr sentation de RebiDose Avant l injection Apr s l injection a TT Se RE A SC D E F m a eg A Capuchon E Corps du stylo B Zone de contr le transparente F Bouton C Piston G Syst me de protection D tiquette H Aiguille Que faire avant de vous administrer une injection sous cutan e avec RebiDose Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez RebiDose de son emballage en enlevant la protection en plastique V rifiez l aspect de Rebif travers la zone de contr le transparente La solution doit tre limpide opalescente laiteuse sans particules et ne doit pas pr senter de signes visibles de d gradation Si vous remarquez la pr sence de particules ou de quelconques signes visibles de d gradation n utilisez pas le produit et demandez l aide de votre m decin infirmi re ou pharmacien V rifiez la date de p remption inscrite sur l tiquette de RebiDose sous la mention EXP Vous pouvez galement v rifier la date de p remption sur l emballage ext rieur de RebiDose N utilisez pas RebiDose si la date de p remption est d pass e O faire l injection avec RebiDose Choisissez un site d injection Votre m decin vous conseillera sur les sites d injection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limite
83. quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires SN GRR E 1 QU EST CE QUE REBIF ET DANS QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substances naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humain et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous souffrez actuellement de d pression s v re Faites attention avec Rebif A
84. qui en r sultent sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut a Contactez imm diatement votre m decin La d pression est fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous sentez d prim consultez imm diatement votre m decin Des troubles de la fonction thyro dienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per ues comme sympt mes par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss e de scl rose en plaques Par exemple vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus
85. rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver la cartouche dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le dispositif d auto injection RebiSmart contenant une cartouche pr remplie de Rebif doit tre conserv dans sa bo te de stockage et au r frig rateur entre 2 C et 8 C Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Cartouches verre de type I avec un bouchon piston caoutchouc et un opercule aluminium et caoutchouc halobutyl contenant 1 5 ml de solution injectable Coffret de 4 cartouches 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La solution injectable en cartouche pr remplie est pr te l emploi avec le dispositif d auto injection RebiSmart Pour la conservation du dispositif d auto injection avec une cartouche voir rubrique 6 4 Pour usage multiple Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE
86. republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX UK Tel 44 20 8818 7200 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est INSTRUCTIONS POUR LA MANIPULATION DE REBIF EN STYLO PREREMPLI RebiDose Cette rubrique contient des informations permettant d utiliser RebiDose correctement La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser RebiDose pour vous administrer le m dicament votre domicile Si vous avez des questions sur la m thode d injection demandez l aide de votre m decin infirmi re ou pharmacien Comment utiliser RebiDose Votre m decin vous a prescrit Rebif en RebiDose pour une injection dans les tissus cutan s juste sous la peau Chaque RebiDose ne peut tre utilis que pour une seule injection 186 Lisez attentivement et enti rement les instructions suivantes avant d utiliser RebiDose Mat riel Pour vous administrer une injection vous aurez besoin d un RebiDose neuf et e de tampons alcoolis s ou
87. s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments 61 Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost roides ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas
88. sa notice et dans le manuel d utilisation du dispositif d auto injection RebiSmart doivent tre respect es 40 La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et l efficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b
89. sont class es selon leur fr quence de survenue Tr s fr quent gt 1 10 Fr quent gt 1 100 lt 1 10 Peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 Rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 Tr s rare lt 1 10 000 Fr quence Ne peut tre estim e sur la base ind termin e des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent
90. sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insomnie 63 Classification par appareil syst me Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence ind termin e Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques Affections oculaires Troubles vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro intestinales Diarrh e vomissements naus es Affections de la peau et du tissu sous cutan Prurit ruptions cutan es ruptions ryth mateuses ruptions maculo papuleuses Angi d me urticaire ryth me polymorphe r actions cutan es de type ryth me polymorphe syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo squelettiques et syst miques Myalgie arthralgie Troubles g n raux et Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au site site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi
91. syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insomnie Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques Classification par Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Affections oculaires Troubles vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro Diarrh e intestinales vomissements naus es Affections de la peau Prurit ruptions Angi cedeme et du tissu sous cutan cutan es urticaire ryth me ruptions polymorphe ryth mateuses r actions cutan es de ruptions type ryth me maculo polymorphe papuleuses syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo Myalgie squelettiques et arthralgie syst miques Troubles g n raux et Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au sit
92. t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3 Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et
93. vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro Diarrh e intestinales vomissements naus es Affections de la peau Prurit ruptions Angi cedeme et du tissu sous cutan cutan es urticaire ryth me ruptions polymorphe ryth mateuses r actions cutan es ruptions de type ryth me maculo polymorphe papuleuses syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo Myalgie squelettiques et arthralgie syst miques Troubles g n raux et Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au site site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminases des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thoraciques et m diastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques 45 Affections H patite associ e ou h patobiliaires non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme respo
94. vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminases des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thoraciques et m diastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques 64 Classification par Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques Affections H patite associ e ou h patobiliaires non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta 4 9 Surdosage En cas
95. 0 140 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 EMO Merck A E Knoioias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjav k Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 K npos Xp T Maradoidov At Agop pos Kiki 35 CY 2234 Aata Asukocia TnA 357 22490305 Norge Merck Serono Norge Lubhrtoppen 2 N 1470 Lorenskog Tlf 47 67 90 35 90 Osterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 Polska Merck Sp z 0 o Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 Rom nia MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 Slovenija MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovens
96. 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 8 8 microgrammes 0 1 ml solution injectable en cartouche Rebif 22 microgrammes 0 25 ml solution injectable en cartouche 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque cartouche pr remplie contient 132 microgrammes 36 MUI d interf ron b ta 1a dans 1 5 ml de solution ce qui correspond 88 microgrammes ml Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de ADN recombinant Excipient 7 5 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en cartouche Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 7 et 4 1 et l osmolarit entre 250 mOsm l et 450 mOsm l 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et m
97. 1 000 Tr s rare lt 1 10 000 Fr quence Ne peut tre estim e sur la base ind termin e des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insomnie 83 Classification par ap
98. 22 microgrammes 6 MUI d interf ron b ta la 3 LISTE DES EXCIPIENTS Mannitol poloxamere 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable 1 seringue pr remplie 3 seringues pr remplies 12 seringues pr remplies 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation unidose uniquement 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP 93 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver la seringue dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le patient peut conserver Rebif une temp rature gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU
99. 4 Pendant les semaines un et deux d injecter une dose de Rebif 8 8 microgrammes trois fois par semaine Pendant les semaines trois et quatre d injecter une dose de Rebif 22 microgrammes trois fois par semaine A partir de la 5 semaine la dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semaine chez l adulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions UI administr e 3 fois par semaine est recommand e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cutan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les seringues Rebif pour vous administrer le m dicament votre domicile Il peut galement tre administr au moyen d un auto injecteur adapt Pour l administration de Rebif lisez attentivement les instructions suivantes Ce m dicament est usage unique Seule une solution
100. ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque seringue pr remplie 0 5 ml contient 22 microgrammes 6 MUI d interf ron b ta 1a Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de ADN recombinant Excipient 2 5 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en seringue pr remplie Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 5 et 4 5 et l osmolarit entre 250 et 450 mOsm l 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur sous l
101. Fr quence appareil syst me ind termin e Affections oculaires Troubles vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro Diarrh e intestinales vomissements naus es Affections de la peau Prurit ruptions Angi d me et du tissu sous cutan cutan es urticaire ryth me ruptions polymorphe ryth mateuses r actions cutan es ruptions de type ryth me maculo polymorphe papuleuses syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo Myalgie squelettiques et arthralgie syst miques Troubles g n raux et Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au site site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminases des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thoraciques et m diastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques Affections H patite associ e ou h patobiliaires non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une att
102. HARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO7 Les interf rons IFNs appartiennent un groupe de glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UI administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 44 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 27 Rebif 44 microgrammes Sur une p rio
103. Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au site site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminases des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thoraciques et m diastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques Affections h patobiliaires H patite associ e ou non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La prod
104. MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 009 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 44 0 5 108 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES CARTOUCHES 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 44 microgrammes 0 5 ml solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 132 microgrammes 36 millions UI 1 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 109 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 2 CARTOUCHES 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 8 8 microgrammes 0 1 ml solution injectable en cartouche Rebif 22 microgrammes 0 25 ml solution injectable en cartouche Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque cartouche
105. MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 196 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjavik Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 K npos Xp T Maradoidov At Agop pos Kikis 35 CY 2234 Aata Asukocia T 357 22490305 Latvija Merck Serono SIA Duntes iela 23A LV 1005 Riga Tel 371 67152500 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603 Slovenija MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovensk republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX UK Tel 44 20 8818 7200 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est INSTRUCTIONS POUR LA MANIPULATION DE REBIF EN STYLO PREREMPLI RebiDose Cette rubrique contient des informations permettant d utiliser RebiDose correctement La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi
106. ON DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 77 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 000 EU 1 98 063 000 EU 1 98 063 000 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement d autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 78 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 8 8 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Rebif 22 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque stylo pr rempli contient 8 8 microgrammes 2 4 MUI d interf ron b ta 1a dans 0 2 ml de solution Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de ADN recombinant Excipient 1 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 Chaque stylo pr rempli contient 22 microgrammes 6 MUI d interf ron b ta 1a dans 0 5 ml de solution Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rap
107. ON EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque seringue pr remplie 0 2 ml de Rebif 8 8 microgrammes contient 8 8 microgrammes 2 4 millions UI d interf ron b ta 1a Chaque seringue pr remplie 0 5 ml de Rebif 22 microgrammes contient 22 microgrammes 6 millions UI d interf ron b ta 1a 3 LISTE DES EXCIPIENTS Mannitol poloxamere 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable Coffret d initiation 6 seringues pr remplies de Rebif 8 8 microgrammes et 6 seringues pr remplies de Rebif 22 microgrammes 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation unidose uniquement 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP 99 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver la seringue dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le patient peut conserver Rebif une temp rature
108. R Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Interf ron b ta 1a Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires SN GRR E 1 QU EST CE QUE REBIF ET DANS QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substances naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humain et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n
109. Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjavik Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 6582800 Norge Merck Serono Norge Lubrtoppen 2 N 1470 Lorenskog Tlf 47 67 90 35 90 Osterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 Polska Merck Sp z 0 0 Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 Rom nia MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 Slovenija MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovensk republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 159 K npos Xp T Mlaradoidov At Agop pos KiAxic 35 CY 2234 Aata Asukocia TnA 357 22490305 Latvija Merck Serono SIA Duntes iela 23A LV 1005 R ga Tel 371 67152500 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Ro
110. S Mannitol poloxamere 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable 4 cartouches 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation multidose 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours 107 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver la cartouche dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le dispositif d auto injection RebiSmart contenant une cartouche de Rebif doit tre conserv dans sa bo te de stockage et au r frig rateur entre 2 C et 8 C Le patient peut conserver Rebif une temp rature gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES
111. S QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substances naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humain et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous souffrez actuellement de d pression s v re Faites attention avec Rebif Avant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis que sous la surveillance de votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivemen
112. SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 38 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 008 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement de l autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 39 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 44 microgrammes 0 5 ml solution injectable en cartouche 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque cartouche pr remplie contient 132 microgrammes 36 MUI d interf ron b ta 1a dans 1 5 ml de solution ce qui correspond 88 microgrammes ml Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de ADN recombinant Excipient 7 5 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en cartouche Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 7 et 4 1 et l osmolarit entre 250 mOsm l et 450 mOsm l 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r c
113. Sans objet 6 3 Dur e de conservation 18 mois 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Seringue en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0 5 ml de solution La seringue est int gr e dans un stylo injecteur jetable appel RebiDose Bo tes de 1 3 ou 12 stylo s pr rempli s Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La solution injectable en stylo pr rempli est pr te l emploi Le coffret contient une notice fournissant les instructions d taill es pour l utilisation et la manipulation A usage unique seulement Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATI
114. T GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 6582800 Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 N 1470 Lorenskog Tlf 47 67 90 35 90 Osterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 Polska Merck Sp z 0 0 Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 177 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjav k Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 K npos Xp T Maradoidov At Agop pos Kikis 35 CY 2234 Aata Asukocia T 357 22490305 Latvija Merck Serono SIA Duntes iela 23A LV 1005 Riga Tel 371 67152500 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603 Rom nia MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 Slovenija MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovensk republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel
115. TICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver le stylo pr rempli dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le patient peut conserver Rebif une temp rature gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 000 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 8 8 rebif 22 120 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES STYLO PREREMPLI 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 8 8 microgrammes solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 8 8 microgramm
116. Tel 44 20 8818 7200 208 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est INSTRUCTIONS POUR LA MANIPULATION DE REBIF EN STYLO PREREMPLI RebiDose Cette rubrique contient des informations permettant d utiliser RebiDose correctement La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser RebiDose pour vous administrer le m dicament votre domicile Si vous avez des questions sur la m thode d injection demandez l aide de votre m decin infirmi re ou pharmacien Comment utiliser RebiDose Votre m decin vous a prescrit Rebif en RebiDose pour une injection dans les tissus cutan s juste sous la peau Chaque RebiDose ne peut tre utilis que pour une seule injection Lisez attentivement et enti rement les instructions suivantes avant d utiliser RebiDose Mat riel Pour vous administrer une injection vous aurez besoin d un RebiDose neuf et e de tampons alcoolis s ou produits similaires Voici une repr sentation de RebiDose Avant l injection Apr s l injection ur A B F m e Ys A Capuchon E Corps du stylo B Zone de contr le transparente F Bouton C Piston G Syst me de protection D tiquette H Aiguille 209 Que faire avant de vous administrer une injection sous cutan e a
117. a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 44 microgrammes environ 13 14 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta 1a b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments 42 Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzy
118. a dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des perturbations des examens biologiques Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyr
119. a solution de Rebif est limpide opalescente La seringue pr remplie est pr te l emploi et contient 0 5 ml de solution Rebif est disponible en bo te de 1 3 et 12 seringues pr remplies Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse T l Tel 0032 2 686 07 11 bturapuag Mepx bnrapna EA By Ipod gerax Jlazapos 83 Cobus 1582 bharapus Ter 359 28075 111 Cesk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Luxembourg Luxemburg MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 658280
120. a surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie Rebif est disponible en trois dosages 8 8 microgrammes 22 microgrammes et 44 microgrammes Pour les patients d butant un traitement par Rebif Rebif 8 8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un coffret correspondant aux besoins du patient pour le premier mois de traitement La posologie recommand e de Rebif est de 44 microgrammes administr s par voie sous cutan e trois fois par semaine Une dose r duite de 22 microgrammes galement administr e par voie sous cutan e trois fois par semaine est recommand e aux patients qui selon l avis du m decin traitant sp cialiste ne peuvent tol rer la dose sup rieure A l instauration du traitement par Rebif la dose devra tre augment e progressivement afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi r duire les effets ind sirables Le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Mode d administration La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif 2 Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et Pefficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recom
121. ad Feltham Middlesex TW14 8NX UK Tel 44 20 8818 7200 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est 160 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Rebif 44 microgrammes 0 5 ml solution injectable en cartouche Interf ron b ta 1a Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires Ee e Ea 1 QU EST CE QUE REBIF ET DANS QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substances naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humai
122. ad LV 1005 Riga Feltham Middlesex TW14 8NX UK Tel 371 67152500 Tel 44 20 8818 7200 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est 133 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Rebif 44 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Interf ron b ta 1a Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires Ee e Ea 1 QU EST CE QUE REBIF ET DANS QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substance
123. aiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchymoses Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consultez imm diatement votre m decin Les fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 peu fr quent survient chez 1 10 sujets sur 1 000 rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d but du traitement ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque
124. aill es sont fournies dans le manuel d utilisation livr avec le dispositif d auto injection RebiSmart Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm diatement votre m decin Si vous oubliez d utiliser Rebif Si vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre traitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez un doute quant ses effets b n fiques consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouve
125. algie Troubles g n raux et Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au site site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminases des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thoraciques et m diastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques 25 Classification par Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques Affections H patite associ e ou h patobiliaires non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissemen
126. amster chinois CHO K1 par la technique de l ADN recombinant Excipient 2 5 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en stylo pr rempli Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 5 et 4 5 et l osmolarit entre 250 et 450 mOsm l 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie Rebif est disponible en trois dosages 8 8 microgrammes 22 microgrammes et 44 microgrammes Pour les patients d butant un traitement par Rebif Rebif 8 8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un coffret correspondant aux besoins du patient pour le premier mois de traitement La posologie recommand e de Rebif est de 44 microgrammes administr s par voie sous cutan e trois fois par semaine Une dose r duite de 22 microgrammes galemen
127. ant la protection en plastique V rifiez juste apr s l avoir sortie du r frig rateur que la cartouche n a pas accidentellement gel dans son emballage ou dans le dispositif RebiSmart Mettez la cartouche en place dans le dispositif et r alisez l injection conform ment aux instructions du manuel d utilisation fourni avec le dispositif d auto injection RebiSmart Comment injecter Rebif S lectionnez un site d injection votre m decin vous conselllera sur les sites d injection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limiter le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection NOTE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez Le manuel d utilisation fourni avec le dispositif d auto injection RebiSmart ainsi que votre m decin vous expliqueront comment choisir la dose de 22 microgrammes Avant l injection veuillez vous assurer que la dose affich e a l cran du dispositif correspond bien la dose prescrite de 22 microgrammes Avant chaque injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il
128. aques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients de utiliser une technique d injection st rile varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra
129. ar l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 30 Rebif 22 microgrammes Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgrammes par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sul
130. aram tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints d une scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients 52 Ce m dicament contient 0 5 mg d alcool benzylique par dose de 0 1 ml et 1 25 mg d alcool benzylique par dose de 0 25 ml Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d admini
131. arqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes 43 La majorit des r actions ind sirables observ es avec l interf ron b ta la sont g n ralement mod r es r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin Les r actions ind sirables rapport es ci dessous sont class es selon leur fr quence de survenue Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Tr s rare Fr quence ind termin e gt 1 10 gt 1 100 lt 1 10 gt 1 1 000 lt 1 100 gt 1 10 000 lt 1 1 000 lt 1 10 000 Ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des
132. arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des perturbations des examens biologiques Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron
133. ation par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses
134. ation pendant les 4 premi res semaines du traitement au cours desquelles une augmentation progressive de la dose de Rebif est recommand e Ce coffret contient 6 seringues pr remplies de Rebif 8 8 microgrammes et 6 seringues pr remplies de Rebif 22 microgrammes Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie 149 Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse T l Tel 0032 2 686 07 11 bturapuag Mepx bnrapna EA By Ipod Hgerax Jlasapos 83 Cobus 1582 Bpnrapna Tex 359 28075 111 esk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 ElMM0O0 Merck A E Knoioias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00
135. ation sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta 1a est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Au
136. au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 000 1 stylo pr rempli EU 1 98 063 000 3 stylos pr remplis EU 1 98 063 000 12 stylos pr remplis 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 44 117 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES STYLO PREREMPLI 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 44 microgrammes solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 44 microgrammes 12 millions UD O 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 118 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 6 x 8 8 microgrammes STYLOS PREREMPLIS 6 x 22 microgrammes STYLOS PREREMPLIS
137. au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recommandations de la rubrique Faites attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et toute la zone peut alors devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes qui en r sultent sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut a Contactez imm diatement votre m decin La d pression est
138. avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sultats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administr
139. blesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige D Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitations e Perturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans avis de votre m decin S1 vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler pour viter toute cong lation accidentelle viter de placer proximit du compartiment cong lateur Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re 148 Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution n est plus limpide ou si elle contient des particules Les m
140. cer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicament L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes concern parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Ce m dicament est usage multidose Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas de doute consultez votre m decin ou votre pharmacien Posologie 153 La dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semaine chez l adulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions UI administr e 3 fois par se
141. consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouvez une g ne respiratoire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de faiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des 181 yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchymoses Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consultez imm diatement votre m decin L
142. contient 132 microgrammes 36 millions UI d interf ron b ta 1a dans 1 5 ml de solution 3 LISTE DES EXCIPIENTS Mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable Coffret d initiation 2 cartouches 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation multidose 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours 110 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver la cartouche dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le dispositif d auto injection RebiSmart contenant une cartouche de Rebif doit tre conserv dans sa bo te de stockage et au r frig rateur entre 2 C et 8 C Le patient peut conserver Rebif une temp rature gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre r
143. contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicament L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes concern parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 1 0 mg d alcool benzylique par dose de 0 2 ml et 2 5 mg d alcool benzylique par dose de 0 5 ml Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas d incertitude consultez votre m decin ou votre pharmacien D but du traitement Lorsqu on commence le traitement et afin de diminuer certains effets secondaires il est recommand 202 Pendant les semaines un et deux d injecter une dose de Rebif 8 8 microgrammes trois fois par semaine Pendant les semaines trois et quatre d injecter une dose de Rebif 22 microgrammes trois fois par semaine A partir
144. cune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible 27 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Poloxam re 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de sodium Acide ac tique pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 18 mois 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Pour les patients d butant un traitement par Rebif Rebif 8 8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes interf ron b ta 1a sont disponibles dans un coffret d initiation compos de 6 doses individuelles de Rebif 8 8 microgrammes en seringues en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0 2 ml de solution et 6 doses individuelles de Rebif 22 microgrammes en seringues en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acie
145. cytop nique thrombotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande faiblesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitations e Perturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans l avis de votre m decin Si vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler pour viter toute cong lation accidentelle viter de placer proximit du compartiment cong lateur Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remptio
146. d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes La majorit des r actions ind si
147. d sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 205 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler pour viter toute cong lation accidentelle viter de placer proximit du compartiment cong lateur Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution n est plus limpide ou si elle contient des particules Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s Ces mesures permettront de prot ger l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque stylo pr rempli de Rebif 8 8 microgrammes contient 8 8 microgrammes d interf ron b ta 1a 2 4 millions IU Chaque stylo pr rempli d
148. daires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo grippal li s au traitement par interf ron b ta la peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d inj
149. de de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgrammes par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des 75 deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sultats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi c
150. de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des 72 augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes La majorit des r actions ind sirables observ es avec l interf ron b ta la sont g n ralement mod r es r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin Les r actions ind sirables rapport es ci dessous sont class es selon leur fr quence de survenue gt 1 10 gt 1 100 lt 1 10 gt 1 1 000 lt 1 100 Tr s fr quent Fr que
151. dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s Ces mesures permettront de prot ger l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque seringue de Rebif 8 8 microgrammes contient 8 8 microgrammes d interf ron b ta 1a 2 4 millions IU Chaque seringue de Rebif 22 microgrammes contient 22 microgrammes d interf ron b ta la 6 millions IU Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables Qu est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Rebif 8 8 microgrammes se pr sente sous la forme d une solution injectable en seringue pr remplie avec une aiguille fixe permettant l auto administration La seringue pr remplie est pr te l emploi et contient 0 2 ml de solution Rebif 22 microgrammes se pr sente sous la forme d une solution injectable en seringue pr remplie avec une aiguille fixe permettant l auto administration La seringue pr remplie est pr te l emploi et contient 0 5 ml de solution La solution de Rebif est limpide opalescente Rebif 8 8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un coffret d initiation de traitement con u pour une utilis
152. e Rebif 22 microgrammes contient 22 microgrammes d interf ron b ta 1a 6 millions IU Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables Qu est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Rebif 8 8 microgrammes se pr sente sous la forme d une solution injectable en stylo pr rempli permettant l auto administration Le stylo pr rempli est pr t l emploi et contient 0 2 ml de solution Rebif 22 microgrammes se pr sente sous la forme d une solution injectable en stylo pr rempli permettant l auto administration Le stylo pr rempli est pr t l emploi et contient 0 5 ml de solution La solution de Rebif est limpide opalescente Rebif 8 8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un coffret d initiation de traitement con u pour une utilisation pendant les 4 premi res semaines du traitement au cours desquelles une augmentation progressive de la dose de Rebif est recommand e Ce coffret contient 6 stylos pr remplis de Rebif 8 8 microgrammes et 6 stylos pr remplis de Rebif 22 microgrammes 206 Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie Pour toute information compl mentaire concerna
153. e chez l adulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions UI administr e 3 fois par semaine est recommand e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans Vous devrez au moyen du menu RebiSmart s lectionner la dose prescrite par votre m decin pour que votre dosage soit correctement enregistr Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cutan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les cartouches Rebif avec le dispositif d auto injection RebiSmart pour vous administrer le m dicament votre domicile Pour Padministration de Rebif lisez attentivement les instructions suivantes Ce m dicament est usage multidose Seule une solution limpide opalescente laiteuse sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Les instructions du fabricant du dispositif pour le chargement de la cartouche la fixation d
154. e l aiguille d injection et l administration de Rebif doivent tre scrupuleusement respect es Comment charger la cartouche Rebif Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez la cartouche de Rebif de son emballage en enlevant la protection en plastique V rifiez juste apr s l avoir sortie du r frig rateur que la cartouche n a pas accidentellement gel dans son emballage ou dans le dispositif RebiSmart Mettez la cartouche en place dans le dispositif et r alisez l injection conform ment aux instructions du manuel d utilisation fourni avec le dispositif d auto injection RebiSmart 172 Comment injecter Rebif S lectionnez un site d injection votre m decin vous conselllera sur les sites d injection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limiter le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection NOTE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez Le dispositif d auto injection RebiSmart comporte un menu initiation titration Pour l activer s lectionnez d abord 44 microgrammes puis s lectionnez titration appuyez sur change s lection
155. e la r tine partie arri re de ol telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombocytop nique thrombotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande faiblesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitations Perturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans l avis de votre m decin Si vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C 183 Ne pas congeler pour viter toute cong lation accidentelle viter de placer proximit du compartiment cong lateur Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r fri
156. e lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes 23 La majorit des r actions ind sirables observ es avec l interf ron b ta la sont g n ralement mod r es r ve
157. e les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3 Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de verti
158. e site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminases des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thoraciques et m diastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques Affections h patobiliaires H patite associ e ou non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d attemte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ro
159. ebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de 80 Pinitiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo grippal li s au traitement par interf ron b ta la peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients de utiliser une technique d injection st rile varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si d
160. ec RebiDose Ne retirez pas le capuchon tant que vous n tes pas pr t administrer l injection Avant l injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il se peut que vous prouviez une sensation de chaleur gt Tenez RebiDose au niveau du corps du stylo et retirez le capuchon de l autre main A 4 Fam Pas o 210 Tenez RebiDose angle droit 90 par rapport au site d injection Enfoncez le stylo jusqu ce que vous sentiez une r sistance ce qui permet de d bloquer le bouton Maintenez une pression suffisante sur la peau tout en appuyant sur le bouton avec le pouce Vous entendrez un d clic signalant le d but de l injection et le piston commencera bouger Maintenez RebiDose press contre la peau pendant au moins dix secondes afin d administrer la totalit du m dicament Il n est pas n cessaire de maintenir le bouton enfonc avec le pouce une fois que l injection a d but Retirez RebiDose du site d injection Le syst me de protection entoure automatiquement l aiguille et se verrouille pour vous prot ger de l aiguille Regardez travers la zone de contr le transparente pour v rifier que le piston est descendu au fond en bas du stylo comme illustr sur le sch ma ci contre V rifiez visuellement qu il n y a plus de liquide S il reste
161. ection on conseillera aux patients de utiliser une technique d injection st rile 60 varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence c
162. ection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limiter le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection NOTE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez Le manuel d utilisation fourni avec le dispositif d auto injection RebiSmart ainsi que votre m decin vous expliqueront comment choisir la dose de 44 microgrammes Avant l injection veuillez vous assurer que la dose affich e l cran du dispositif correspond bien la dose prescrite de 44 microgrammes Avant chaque injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il se peut que vous prouviez une sensation de chaleur Posez le dispositif d auto injection RebiSmart angle droit 90 contre votre peau Appuyez sur le bouton d injection Attendez la fin de l injection Retirez le RebiSmart du site d injection Retirez et jetez l aiguille conform ment aux instructions du manuel d utilisation du dispositif RebiSmart 163 e Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze Des instructions compl tes et d t
163. einte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d attemte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons 16 La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta 4 9 Surdosage En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO7 Les interf rons IFNs appartiennent un groupe de glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d actio
164. emis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 010 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 8 8 0 1 22 0 25 111 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES CARTOUCHE PR REMPLIE 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 8 8 microgrammes 0 1 ml Rebif 22 microgrammes 0 25 ml Solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 132 microgrammes 36 millions UI 1 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 112 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 1 3 et 12 STYLO S PREREMPLI S 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 22 microgrammes solution injectable en styl
165. ent aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des perturbations des examens biologiques Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniq
166. entre m dicaments Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost roides ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et d
167. erturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans avis de votre m decin S1 vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler pour viter toute cong lation accidentelle viter de placer proximit du 194 compartiment cong lateur Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution n est plus limpide ou si elle contient des particules Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s Ces mesures permettront de prot ger l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que cont
168. es 2 4 millions UD 0 2 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 121 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES STYLO PREREMPLI 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 22 microgrammes solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 22 microgrammes 6 millions UI 0 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 122 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SEPARATIONS CARTONNEES DU COFFRET D INITIATION 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION SEPARATION CARTONNEE SUPERIEURE Rebif 8 8 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Interf ron b ta 1a Voie sous cutan e BRAILLE rebif 8 8 SEPARATION CARTONNEE INFERIEURE Rebif 22 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Interf ron b ta 1a Voie sous cutan e BRAILLE rebif 22 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION 4 NUMERO DU LOT 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 6 AUTRES SEPARATION CARTONNEE SUPERIEURE 6 stylos pr remplis RebiDose SEPARATION CARTONNEE INFERIEURE 6 stylos pr remplis RebiDose 123 B NOTICE 124 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEU
169. es corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3 Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation
170. es excipients Mannitol Poloxam re 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de sodium Acide ac tique pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Sans objet 57 6 3 Dur e de conservation 18 mois Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver la cartouche dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le dispositif d auto injection RebiSmart contenant une cartouche pr remplie de Rebif doit tre conserv dans sa bo te de stockage et au r frig rateur entre 2 C et 8 C Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Cartouches verre de type I avec un bouchon piston caoutchouc et un opercule aluminium et caoutchouc halobutyl contenant 1 5 ml de solution injectable Coffret de 2 cartouches Ce coffret correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement 6 6 Pr cautions particuli res d limination et ma
171. es fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 peu fr quent survient chez 1 10 sujets sur 1 000 rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d but du traitement ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent l injection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale inflammation douleur et l sion de la peau sont tres fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recommandations de la rubrique Faite
172. es r actions au site d injection se sont produites En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre
173. esoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires A D eg 1 QU EST CE QUE REBIF ET DANS QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substances naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humain et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitemen
174. et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost roides ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3 Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans l
175. euse profonde Affections de la r tine partie arri re de l il telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombocytop nique thrombotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande faiblesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitations Perturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans l avis de votre m decin Si vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 175 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler pour viter toute cong lation accidentelle viter de placer proximit du compartiment cong lateur Apr s la premi re injection util
176. eut entra ner des perturbations des examens biologiques Leur incidence globale est l g rement plus lev e avec Rebif 44 qu avec Rebif 22 microgrammes Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Ces examens doivent tre plus fr quents l instauration du traitement par Rebif 44 microgrammes Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1
177. ex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 6582800 Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 N 1470 L renskog Tlf 47 67 90 35 90 sterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 Polska Merck Sp z 0 0 Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 Rom nia MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 185 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel 44 20 8818 7200 sland Icepharma hf Lyngh lsi 13 IS 110 Reykjavik Tel 354 540 8000 Italia Merck Serono S p A Via Casilina 125 1 00176 Roma Tel 39 06 70 38 41 K npos Xp T Maradoidov At Agop pos Kikis 35 CY 2234 Aata Asukocia T 357 22490305 Latvija Merck Serono SIA Duntes iela 23A LV 1005 Riga Tel 371 67152500 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603 Slovenija MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovensk
178. exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost ro des ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3 Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Il n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez
179. foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut a Contactez imm diatement votre m decin La d pression est fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous 204 sentez d prim consultez imm diatement votre m decin Des troubles de la fonction thyroidienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per ues comme sympt mes par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss e de scl rose en plaques Par exemple vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus haut Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent Maux de t te Fr quent
180. fonction thyro dienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per ues comme sympt mes par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss e de scl rose en plaques Par exemple 182 vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus haut Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent Maux de t te Fr quent Insomnie troubles du sommeil Diarrh e naus es vomissements D mangeaisons rash ruptions cutan es Douleurs musculaires et articulaires Fatigue fi vre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des muqueuses Inflammation du foie h patite Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose veineuse profonde Affections d
181. g rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution n est plus limpide ou si elle contient des particules Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s Ces mesures permettront de prot ger l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque stylo pr rempli contient 22 microgrammes ce qui correspond 6 millions d Unit s Internationales UT d interf ron b ta 1a Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables Qu est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Rebif se pr sente sous la forme d une solution injectable en stylo pr rempli permettant l auto administration La solution de Rebif est limpide opalescente Le stylo pr rempli est pr t l emploi et contient 0 5 ml de solution Rebif est disponible en bo te de 1 3 et 12 stylos pr re
182. ge affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes La majorit des r actions ind sirables observ es avec l interf ron b ta 1a sont g n ralement mod r es r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin 33 Les r actions ind sirables rapport es ci dessous sont class es selon leur fr quence de survenue Tres fr que
183. gue de Rebif 44 microgrammes de son emballage en enlevant la protection en plastique Avant chaque injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il se peut que vous prouviez une sensation de chaleur Pincez doucement la peau autour du site pour la soulever l g rement En posant votre poignet sur la peau c t du site enfoncez Paiguille angle droit dans la peau d un mouvement ferme et rapide Lo Injectez le m dicament en poussant lentement et r guli rement poussez sur le piston jusqu ce que la seringue soit vide Placez un coton sur le site d injection Retirez l aiguille de la peau Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze Jetez tous les l ments usag s une fois l injection termin e jetez imm diatement la seringue dans un r cipient adapt Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm diatement votre m decin 136 Si vous oubliez d utiliser Rebif S1 vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre t
184. hez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des perturbations des examens biologiques Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6
185. hez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s
186. iastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques 35 Affections H patite associ e ou h patobiliaires non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta 49 Surdosage En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO7 Les interf rons IFNs appartiennent un groupe de
187. ie Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insomnie 34 Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s a la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques Affections oculaires Troubles vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro Diarrh e intestinales vomissements naus es Affections de la peau Prurit ruptions Angi cedeme et du tissu sous cutan cutan es urticaire ryth me ruptions polymorphe ryth mateuses r actions cutan es ruptions de type ryth me maculo polymorphe papuleuses syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo Myalgie squelettiques et arthralgie syst miques Troubles g n raux et Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au site site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminases des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thoraciques et m d
188. ient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque stylo pr rempli contient 44 microgrammes ce qui correspond 12 millions d Unit s Internationales UI d interf ron b ta 1a Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables Qu est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Rebif se pr sente sous la forme d une solution injectable en stylo pr rempli permettant l auto administration La solution de Rebif est limpide opalescente Le stylo pr rempli est pr t l emploi et contient 0 5 ml de solution Rebif est disponible en bo te de 1 3 et 12 stylos pr remplis RebiDose Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Luxembourg Luxemburg MERCK NV SA MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 T l Tel 0032 2 686 07 11 195 bturapuag Me
189. if n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sultats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou intramusculaire les taux s riques d interf
190. indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie Rebif est disponible en trois dosages 8 8 microgrammes 22 microgrammes et 44 microgrammes Pour les patients d butant un traitement par Rebif Rebif 8 8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un coffret correspondant aux besoins du patient pour le premier mois de traitement La posologie recommand e de Rebif est de 44 microgrammes administr s par voie sous cutan e trois fois par semaine Une dose r duite de 22 microgrammes galement administr e par voie sous cutan e trois fois par semaine est recommand e aux patients qui selon l avis du m decin traitant sp cialiste ne peuvent tol rer la dose sup rieure A l instauration du traitement par Rebif la dose devra tre augment e progressivement afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi r duire les effets ind sirables Le coffret d initiation Rebif corre
191. injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent Pinjection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale inflammation douleur et l sion de la peau sont tres fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recommandations de la rubrique Faites attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et toute la zone peut alors devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes qui en r sultent sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du
192. ions e Perturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans avis de votre m decin Si vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler pour viter toute cong lation accidentelle viter de placer proximit du compartiment cong lateur Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution dans la cartouche n est plus limpide ou incolore ou si elle contient des particules Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s
193. iques et m diastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques 84 Classification par Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques Affections H patite associ e ou h patobiliaires non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta 4 9 Surdosage En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmac
194. iser dans un d lai de 28 jours Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution dans la cartouche n est plus limpide ou incolore ou si elle contient des particules Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s Ces mesures permettront de prot ger l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque cartouche contient 132 microgrammes ce qui correspond 36 millions d Unit s Internationales UI d interf ron b ta 1a Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables Qu est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Cartouche pr remplie verre de type I avec un bouchon piston caoutchouc et un opercule aluminium et caoutchouc halobutyl contenant 1 5 ml de solution Coffret de 2 cartouches
195. istration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta 1a est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible 66 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Poloxamere 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de sodium Acide ac tique
196. jection Le syst me de protection entoure automatiquement l aiguille et se verrouille pour vous prot ger de l aiguille Regardez travers la zone de contr le transparente pour v rifier que le piston est descendu au fond en bas du stylo comme illustr sur le sch ma ci contre V rifiez visuellement qu il n y a plus de liquide S il reste du liquide tout le m dicament n a pas t inject et vous devez demander de l aide votre m decin ou infirmi re Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze 188 En cas de probl me lors de l utilisation de RebiDose demandez de l aide votre m decin ou infirmiere Comment jeter les RebiDose usag s RebiDose est r serv un usage unique et ne doit jamais tre r utilis Ne replacez jamais le capuchon de l aiguille sur le RebiDose usag Une fois l injection termin e jetez imm diatement RebiDose dans un r cipient adapt Pour viter toute blessure n introduisez jamais les doigts dans l ouverture du syst me de protection recouvrant l aiguille 189 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Rebif 44 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Interf ron b ta 1a Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus
197. k republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 141 Latvija United Kingdom Merck Serono SIA Merck Serono Ltd Duntes iela 23A Bedfont Cross Stanwell Road LV 1005 Riga Feltham Middlesex TW14 8NX UK Tel 371 67152500 Tel 44 20 8818 7200 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est 142 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Rebif 8 8 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Interf ron b ta 1a Coffret d initiation de traitement Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre
198. ka Merck Sp z 0 0 Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 Rom nia MERCK doo Dunajska cesta 119 SI 1000 Lubliana Slovenia Tel 386 1 560 3 800 Slovenija MERCK d o o Dunajska cesta 119 SI 1000 Ljubljana Tel 386 1 560 3 800 Slovensk republika Merck spol s r o Tuhovsk 3 SK 831 06 Bratislava Tel 421 2 49 267 111 Suomi Finland Merck Oy Pihat rm 1 C FIN 02240 Espoo Puh Tel 358 9 8678 700 168 K npos Xp T Mlaradoidov At Agop pos KiAxic 35 CY 2234 Aata Asukocia TnA 357 22490305 Latvija Merck Serono SIA Duntes iela 23A LV 1005 R ga Tel 371 67152500 Lietuva Merck Serono UAB Savanoriu pr 192 LT 44151 Kaunas Tel 370 37320603 Sverige E Merck AB S 195 87 Stockholm Tel 46 8 562 445 00 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell Road Feltham Middlesex TW14 8NX UK Tel 44 20 8818 7200 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est 169 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Rebif 8 8 microgrammes 0 1 ml solution injectable en cartouche Rebif 22 microgrammes 0 25 ml solution injectable en cartouche Interf ron b ta la Coffret d initiation de traitement Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice Vous pourriez avoir b
199. les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes environ 24 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta 1a b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limi
200. les et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm diatement votre m decin Si vous oubliez d utiliser Rebif Si vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre traitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez un doute quant ses effets b n fiques consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouvez une g ne respirat
201. lique par dose de 0 5 ml Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost roides ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3
202. m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Rebif Informations suppl mentaires A D eg 1 QU EST CE QUE REBIF ET DANS QUEL CAS EST IL UTILISE Rebif appartient une classe de m dicaments d nomm s interf rons Ce sont des substances naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humain et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous s
203. maine est recommand e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cutan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les cartouches Rebif avec le dispositif d auto injection RebiSmart pour vous administrer le m dicament votre domicile Pour Padministration de Rebif lisez attentivement les instructions suivantes Ce m dicament est usage multidose Seule une solution limpide opalescente laiteuse sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Les instructions du fabricant du dispositif pour le chargement de la cartouche la fixation de l aiguille d injection et l administration de Rebif 22 microgrammes 0 5 ml doivent tre scrupuleusement respect es Comment charger la cartouche Rebif Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez la cartouche de Rebif de son emballage en enlev
204. mand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications e Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des excipients Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursui
205. mandations de la rubrique Faites attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et toute la zone peut alors devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes qui en r sultent sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut a Contactez imm diatement votre m decin 174 La d pression est fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous sentez d prim consultez imm diatement
206. mbotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande faiblesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitations e Perturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans avis de votre m decin Si vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler pour viter toute cong lation accidentelle viter de placer proximit du compartiment cong lateur Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au
207. min conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 001 EU 1 98 063 002 EU 1 98 063 003 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement de l autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 44 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque seringue pr remplie 0 5 ml contient 44 microgrammes 12 MUI d interf ron b ta 1a Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de ADN recombinant Excipient 2 5 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en seringue pr remplie Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 5 et 4 5 et l osmolarit entre 250 et 450 mOsm l 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est
208. moses Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consultez imm diatement votre m decin Les fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante e tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 e fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 e peu fr quent survient chez 1 10 sujets sur 1 000 e rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 e tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d but du traitement ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent l injection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale 137 inflammation douleur et l sion de la peau sont tres fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse
209. mpagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h
210. mplis RebiDose Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Luxembourg Luxemburg MERCK NV SA MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 T l Tel 0032 2 686 07 11 184 bturapuag Mepx bnrapna EA By Ipod gerax Jlazapos 83 Cobus 1582 bparapus Ter 359 28075 111 Cesk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 EAG O Merck A E Knotioias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon ced
211. n A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution n est plus limpide ou si elle contient des particules Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s Ces mesures permettront de prot ger l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque seringue contient 22 microgrammes ce qui correspond 6 millions d Unit s Internationales UT d interf ron b ta 1a Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables 130 Qw est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Rebif se pr sente sous la forme d une solution injectable en seringue pr remplie avec une aiguille fixe permettant l auto administration La solution de Rebif est limpide opalescente La seringue pr remplie est pr te l emploi et contient 0 5 ml de solution Rebif est disponible en bo te de 1 3 et 12 seringues pr remplies Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall
212. n Si vous remarquez la pr sence de particules ou de quelconques signes visibles de d gradation n utilisez pas le produit et demandez l aide de votre m decin infirmi re ou pharmacien V rifiez la date de p remption inscrite sur l tiquette de RebiDose sous la mention EXP Vous pouvez galement v rifier la date de p remption sur l emballage ext rieur de RebiDose N utilisez pas RebiDose si la date de p remption est d pass e O faire l injection avec RebiDose Choisissez un site d injection Votre m decin vous conseillera sur les sites d injection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limiter le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection REMARQUE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez 198 Comment faire l injection avec RebiDose Ne retirez pas le capuchon tant que vous n tes pas pr t administrer l injection Avant l injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il se peut que vous prouviez une sensation de chaleur Piston au fo
213. n et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous souffrez actuellement de d pression s vere Faites attention avec Rebif Avant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis que sous la surveillance de votre m decin 161 Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivement et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n crose au site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez de
214. n administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible 47 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Poloxam re 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de sodium Acide ac tique pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 18 mois Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver la cartouche dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le dispositif d auto injection RebiSmart contenant une cartouche pr remplie de Rebif doit tre conserv dans sa bo te de stockage et au r frig rateur entre 2 C et 8 C Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig
215. n b ta 4 9 Surdosage En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO 7 Les interf rons IFNSs appartiennent un groupe de glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UI administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 22 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie p
216. n cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 44 microgrammes environ 13 14 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta la b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif 71 Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit
217. n pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UI administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 44 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 27 Rebif 44 microgrammes Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgrammes par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss
218. nant ou l un des excipients Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier
219. nd en bas du stylo Tenez RebiDose au niveau du corps du stylo et retirez le capuchon de l autre main Tenez RebiDose angle droit 90 par rapport au site d injection Enfoncez le stylo jusqu ce que vous sentiez une r sistance ce qui permet de d bloquer le bouton Maintenez une pression suffisante sur la peau tout en appuyant sur le bouton avec le pouce Vous entendrez un d clic signalant le d but de l injection et le piston commencera bouger Maintenez RebiDose press contre la peau pendant au moins dix secondes afin d administrer la totalit du m dicament Il n est pas n cessaire de maintenir le bouton enfonc avec le pouce une fois que l injection a d but Retirez RebiDose du site d injection Le syst me de protection entoure automatiquement l aiguille et se verrouille pour vous prot ger de l aiguille Regardez travers la zone de contr le transparente pour v rifier que le piston est descendu au fond en bas du stylo comme illustr sur le sch ma ci contre V rifiez visuellement qu il n y a plus de liquide S il reste du liquide tout le m dicament n a pas t inject et vous devez demander de l aide votre m decin ou infirmi re Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze 199 En cas de probl me lors de l utilisation de RebiDose demandez de l aide votre m decin ou infirmiere Comment jeter les RebiDose usag
220. ndant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta 1a est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible 86 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Poloxam re 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de sodium Acide ac tique pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 18 mois 6 4 Pr cautio
221. nelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Poloxam re 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de sodium Acide ac tique pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 18 mois 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature 18 ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption
222. nez on appuyez sur ok et confirmez titration on en appuyant sur ok Avant chaque injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il se peut que vous prouviez une sensation de chaleur Posez le dispositif d auto injection RebiSmart angle droit 90 contre votre peau Appuyez sur le bouton d injection Attendez la fin de l injection Retirez le RebiSmart du site d injection Retirez et jetez l aiguille conform ment aux instructions du manuel d utilisation du dispositif RebiSmart e Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze Des instructions compl tes et d taill es sont fournies dans le manuel d utilisation livr avec le dispositif d auto injection RebiSmart Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm diatement votre m decin Si vous oubliez d utiliser Rebif Si vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre traitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez
223. nformation compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse T l Tel 0032 2 686 07 11 BoJIrapma Mepx borrapua EA by Ipod Hseran Jlazapor 83 Cobus 1582 Bpnrapna Tex 359 28075 111 esk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Luxembourg Luxemburg MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 158 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 EMO Merck A E Knorcias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross Stanwell
224. nie 73 Classification par appareil syst me Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence ind termin e Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques Affections oculaires Troubles vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro intestinales Diarrh e vomissements naus es Affections de la peau et du tissu sous cutan Prurit ruptions cutan es ruptions ryth mateuses ruptions maculo papuleuses Angi d me urticaire ryth me polymorphe r actions cutan es de type ryth me polymorphe syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo squelettiques et syst miques Myalgie arthralgie Troubles g n raux et Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au site site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminase
225. nipulation La solution injectable en cartouche pr remplie est pr te l emploi avec le dispositif d auto injection RebiSmart Pour la conservation du dispositif d auto injection avec une cartouche voir rubrique 6 4 Pour usage multiple Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 010 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement de l autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 58 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 22 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque stylo pr rempli contient 22 microgrammes 6 MUI d interf ron b ta 1a dans 0 5 ml de solution Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de h
226. niques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 30 Rebif 22 microgrammes Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgrammes par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des 26 deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe
227. njectable en stylo pr rempli Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque stylo pr rempli contient 44 microgrammes 12 MUI d interf ron b ta 1a dans 0 5 ml de solution 3 LISTE DES EXCIPIENTS Mannitol poloxamere 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable 1 stylo pr rempli RebiDose 3 stylos pr remplis RebiDose 12 stylos pr remplis RebiDose 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation unidose uniquement 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP 116 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver le stylo pr rempli dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le patient peut conserver Rebif une temp rature gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis
228. ns Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insomnie 24 Classification par appareil syst me Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence ind termin e Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques Affections oculaires Troubles vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro intestinales Diarrh e vomissements naus es Affections de la peau et du tissu sous cutan Prurit ruptions cutan es ruptions ryth mateuses ruptions maculo papuleuses Angi cedeme urticaire ryth me polymorphe r actions cutan es de type rytheme polymorphe syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo squelettiques et syst miques Myalgie arthr
229. ns particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Pour les patients d butant un traitement par Rebif Rebif 8 8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes interf ron b ta 1a sont disponibles dans un coffret d initiation compos de 6 doses individuelles de Rebif 8 8 microgrammes en seringues en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0 2 ml de solution et 6 doses individuelles de Rebif 22 microgrammes en seringues en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0 5 ml de solution Les seringues sont int gr es dans des stylos injecteurs jetables appel s RebiDose Ce coffret correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La solution injectable en stylo pr rempli est pr te l emploi Le coffret contient une notice fournissant les instructions d taill es pour l utilisation et la manipulation A usage
230. nsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta 49 Surdosage En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO7 Les interf rons IFNs appartiennent un groupe de glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est enc
231. nt poussez sur le piston jusqu ce que la seringue soit vide Placez un coton sur le site d injection Retirez l aiguille de la peau Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze Jetez tous les l ments usag s une fois l injection termin e jetez imm diatement la seringue dans un r cipient adapt Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm diatement votre m decin Si vous oubliez d utiliser Rebif Si vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre traitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez un doute quant ses effets b n fiques consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde
232. nt L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes concern parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas d incertitude consultez votre m decin ou votre pharmacien Posologie La dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semaine chez Padulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions Ul administr e 3 fois par semaine est recommand e e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans 135 Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cu
233. nt Peu fr quent Rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 Tr s rare lt 1 10 000 Fr quence Ne peut tre estim e sur la base ind termin e des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insom
234. nt gt 1 10 Fr quent gt 1 100 a lt 1 10 Peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 Rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 Tr s rare lt 1 10 000 Fr quence Ne peut tre estim e sur ind termin e la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro d
235. nt avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo grippal li s au traitement par interf ron b ta la peuvent se r v ler prouvants chez
236. nt ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse T l Tel 0032 2 686 07 11 bturapuag Mepx bnrapna EA By Ipod gerax Jlazapos 83 Cobus 1582 Bpnrapna Tex 359 28075 111 esk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 Luxembourg Luxemburg MERCK NV SA Brusselsesteenweg 288 B 3090 Overijse Belgique Belgien T l Tel 0032 2 686 07 11 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 6582800 Norge Merck Serono Norge Lubrtoppen 2 N 1470 Lorenskog Tlf 47 67 90 35 90 Osterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 207 EMO Merck A E Knoioias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci
237. o diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes environ 24 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta 1a b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif
238. o pr rempli Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque stylo pr rempli contient 22 microgrammes 6 MUI d interf ron b ta 1a dans 0 5 ml de solution 3 LISTE DES EXCIPIENTS Mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable 1 stylo pr rempli RebiDose 3 stylos pr remplis RebiDose 12 stylos pr remplis RebiDose 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation unidose uniquement 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP 113 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver le stylo pr rempli dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le patient peut conserver Rebif une temp rature gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rate
239. ode d administration Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie Le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Au commencement du traitement par Rebif et afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi r duire les effets ind sirables il est recommand d administrer 8 8 microgrammes par voie sous cutan e trois fois par semaine durant les deux premi res semaines de la th rapie puis 22 microgrammes par voie sous cutan e trois fois par semaine durant les 3 et 4 semaines et enfin la totalit du dosage 44 microgrammes partir de la 5 semaine Mode d administration Rebif solution injectable en cartouche est destin un usage multidose et devra tre utilis uniquement avec le dispositif d auto injection RebiSmart apr s formation sp cifique du patient et ou du soignant Pour administrer le m dicament les instructions fournies dans sa notice et dans le manuel d utilisation du dispositif d auto injection RebiSmart doivent tre respect es 50 La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients doivent tre trait s La s curit et
240. oire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de faiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des 192 yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchymoses Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consultez imm diatement votre m decin Les fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 peu fr quent survient chez 1 10 sujets sur 1 000 rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d but du traitement
241. on ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commencer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicament L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes concern parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 0 5 mg d alcool benzylique par dose de 0 1 ml et 1 25 mg d alcool benzylique par dose de 0 25 ml Ne pa
242. on st rile varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites 31 En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative
243. onine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH et eau pour pr parations injectables Pour plus d informations se reporter la notice 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable 4 cartouches 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie sous cutan e Lire la notice avant utilisation Pour utilisation multidose 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 8 DATE DE PEREMPTION EXP Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours 104 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au r frig rateur Ne pas congeler Conserver la cartouche dans l emballage d origine l abri de la lumi re Le dispositif d auto injection RebiSmart contenant une cartouche de Rebif doit tre conserv dans sa bo te de stockage et au r frig rateur entre 2 C et 8 C Le patient peut conserver Rebif une temp rature gale ou inf rieure 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS
244. ore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UT administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 44 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 27 Rebif 44 microgrammes Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgrammes par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans 46 Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Reb
245. ormations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouvez une g ne respiratoire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de faiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchymoses Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consultez imm diatement votre m decin Les fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante e tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 e peu fr
246. orps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez 4 les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta la Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par
247. ose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pe
248. oth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO7 Les interf rons IFNs appartiennent un groupe de glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UI administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 22 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 30 Rebif 22 microgrammes Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de
249. ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo grippal li s au traitement par interf ron b ta la peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients de 70 utiliser une technique d injection st rile varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites En cas de l sion de la peau acco
250. ouffrez actuellement de d pression s vere Faites attention avec Rebif Avant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis que sous la surveillance de votre m decin 143 Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivement et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n crose au site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez des patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pression ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques
251. out produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 67 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 000 EU 1 98 063 000 EU 1 98 063 000 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement de l autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 68 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 44 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque stylo pr rempli contient 44 microgrammes 12 MUI d interf ron b ta 1a dans 0 5 ml de solution Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de l ADN recombinant Excipient 2 5 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en stylo pr rempli Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 5 et 4 5 et l osmolarit entre 250 et 450 mOsm l
252. par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie Le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Au commencement du traitement par Rebif et afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi r duire les effets ind sirables il est recommand d administrer 8 8 microgrammes par voie sous cutan e trois fois par semaine durant les deux premi res semaines de la th rapie puis 20 22 microgrammes par voie sous cutan e trois fois par semaine durant les 3 et 4 semaines et enfin la totalit du dosage 44 microgrammes partir de la STT semaine Mode d administration La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et Pefficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement
253. pareil syst me Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence ind termin e Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques Affections oculaires Troubles vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections gastro intestinales Diarrh e vomissements naus es Affections de la peau et du tissu sous cutan Prurit ruptions cutan es ruptions ryth mateuses ruptions maculo papuleuses Angi cedeme urticaire ryth me polymorphe r actions cutan es de type rytheme polymorphe syndrome de Stevens Johnson chute de cheveux Affections musculo squelettiques et syst miques Myalgie arthralgie Troubles g n raux et Inflammation au Douleur au site N crose au site anomalies au site site d injection d injection d injection d administration r action au site asth nie tum faction au d injection frissons fi vre site d injection syndrome pseudo grippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des transaminases des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thorac
254. port au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de l ADN recombinant Excipient 1 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en stylo pr rempli Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 5 et 4 5 et l osmolarit entre 250 et 450 mOsm l 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie Le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Au commencement du traitement par Rebif et afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et 79 ainsi r duire les effets ind sirables il est recommand d administrer 8 8 microgrammes par voie sous cutan e trois fois par semaine durant
255. pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 18 mois 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Seringue en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0 5 ml de solution La seringue est int gr e dans un stylo injecteur jetable appel RebiDose Bo tes de 1 3 ou 12 stylo s pr rempli s Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La solution injectable en stylo pr rempli est pr te l emploi Le coffret contient une notice fournissant les instructions d taill es pour l utilisation et la manipulation A usage unique seulement Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e T
256. pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 microgrammes et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 microgrammes par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des 85 deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sultats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl r
257. ptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo grippal li s au traitement par interf ron b ta la peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients de utiliser une technique d injection st rile varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites 41 En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion
258. ptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont 82 li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes La majorit des r actions ind sirables observ es avec l interf ron b ta la sont g n ralement mod r es r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin Les r actions ind sirables rapport es ci dessous sont class es selon leur fr quence de survenue gt 1 10 gt 1 100 lt 1 10 gt 1 1 000 lt 1 100 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare gt 1 10 000 lt 1
259. px bnrapna EA By Ipod gerax Jlazapos 83 Cobus 1582 bparapus Ter 359 28075 111 Cesk republika Merck spol s r o Na H ebenech II 1718 10 CZ 140 00 Praha 4 Tel 420 272084211 Danmark E Merck AB Strandvejen 102 B 4th DK 2900 Hellerup Tlf 45 35253550 Deutschland Merck Serono GmbH Alsfelder Stra e 17 D 64289 Darmstadt Tel 49 6151 6285 0 Eesti Merck Serono O Ahtri 12 EE 10151 Tallinn Tel 372 6116220 EAG O Merck A E Knotioias 41 45 Kt pio B GR 151 23 Mapovot A0 va Toi 30 210 61 65 100 Espa a Merck S L Mar a de Molina 40 E 28006 Madrid L nea de Informaci n 900 200 400 Tel 34 91 745 44 00 France Merck Serono s a s 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 33 4 72 78 25 25 Num ro vert 0 800 888 024 Magyarorsz g Merck Kft Bocskai t 134 146 H 1113 Budapest Tel 36 1 463 8100 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT GZR 06 Gzira Malta Tel 356 21 343270 1 2 3 4 Nederland Merck BV Tupolevlaan 41 61 NL 1119 NW Schiphol Rijk Tel 3120 6582800 Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 N 1470 L renskog Tlf 47 67 90 35 90 sterreich Merck GesmbH Zimbagasse 5 A 1147 Wien Tel 43 1 57600 0 Polska Merck Sp z 0 0 Al Jerozolimskie 178 PL 02 486 Warszawa Tel 48 22 53 59 700 Portugal Merck s a Rua Alfredo da Silva 3 C P 1300 040 Lisboa Tel 351 21 361 35 00 Rom nia
260. quent survient chez 1 10 sujets sur 1 000 rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d but du traitement ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent l injection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale 128 inflammation douleur et l sion de la peau sont tres fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recommandations de la rubrique Faites attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et to
261. ques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insomnie Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques 15 Classification par Tres fr quent Fr quent Peu fr quent
262. r frig rateur et utilis avant la date de p remption A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution dans la cartouche n est plus limpide ou incolore ou si elle contient des particules Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s Ces mesures permettront de prot ger 157 l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque cartouche contient 66 microgrammes ce qui correspond 18 millions d Unit s Internationales UT d interf ron b ta 1a Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables Qu est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Cartouche pr remplie verre de type I avec un bouchon piston caoutchouc et un opercule aluminium et caoutchouc halobutyl contenant 1 5 ml de solution Coffret de 4 cartouches Titulaire de D Autorisation de Mise sur le March Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni Fabricant Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie Pour toute i
263. r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques et du lymphop nie cytop nique syst me lymphatique leucop nie thrombotique PTT thrombocytop nie Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU Affections Dysfonctionneme endocriniennes nt thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de suicide psychiatriques insomnie 44 Affections du syst me nerveux Maux de t te Convulsions troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques Affections oculaires Troubles
264. r inoxydable contenant 0 5 ml de solution Ce coffret correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La solution injectable en seringue pr remplie est pr te l emploi Elle peut galement tre administr e au moyen d un auto injecteur adapt A usage unique seulement Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 28 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 007 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement de l autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 29 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 22 microgrammes 0 5 ml solution injectable en cartouche 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque cartouche pr remplie contient 66 microgrammes 18 MUI d interf ron b ta 1a dans 1 5 ml de solution ce qui correspond 44 microgrammes ml Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet c
265. r le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection REMARQUE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez 187 Comment faire l injection avec RebiDose Ne retirez pas le capuchon tant que vous n tes pas pr t administrer l injection Avant l injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il se peut que vous prouviez une sensation de chaleur Piston au fond en bas du stylo Tenez RebiDose au niveau du corps du stylo et retirez le capuchon de l autre main Tenez RebiDose angle droit 90 par rapport au site d injection Enfoncez le stylo jusqu ce que vous sentiez une r sistance ce qui permet de d bloquer le bouton Maintenez une pression suffisante sur la peau tout en appuyant sur le bouton avec le pouce Vous entendrez un d clic signalant le d but de l injection et le piston commencera bouger Maintenez RebiDose press contre la peau pendant au moins dix secondes afin d administrer la totalit du m dicament Il n est pas n cessaire de maintenir le bouton enfonc avec le pouce une fois que l injection a d but Retirez RebiDose du site d in
266. r une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes environ 24 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta 1a b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des antic
267. rables observ es avec l interf ron b ta 1a sont g n ralement mod r es r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin 53 Les r actions ind sirables rapport es ci dessous sont class es selon leur fr quence de survenue Fr quent Rare Tr s rare Fr quence Tres fr quent Peu fr quent ind termin e gt 1 10 gt 1 100 lt 1 10 gt 1 1 000 lt 1 100 gt 1 10 000 lt 1 1 000 lt 1 10 000 Ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc
268. raitant sp cialiste ne peuvent tol rer la dose sup rieure A l instauration du traitement par Rebif la dose devra tre augment e progressivement afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi r duire les effets ind sirables Le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Mode d administration Rebif solution injectable en cartouche est destin un usage multidose et doit tre utilis uniquement avec le dispositif d auto injection RebiSmart apr s formation sp cifique du patient et ou du soignant Pour administrer le m dicament les instructions fournies dans sa notice et dans le manuel d utilisation du dispositif d auto injection RebiSmart doivent tre respect es 30 La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et l efficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Auc
269. raitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez un doute quant ses effets b n fiques consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouvez une g ne respiratoire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de faiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchy
270. rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Cartouches verre de type I avec un bouchon piston caoutchouc et un opercule aluminium et caoutchouc halobutyl contenant 1 5 ml de solution injectable Coffret de 4 cartouches 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La solution injectable en cartouche pr remplie est pr te l emploi avec le dispositif d auto injection RebiSmart Pour la conservation du dispositif d auto injection avec une cartouche voir rubrique 6 4 Pour usage multiple Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 48 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 009 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement d autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 49
271. rippal li s au traitement par interf ron b ta la peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients de utiliser une technique d injection st rile varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites 51 En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitem
272. rmations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouvez une g ne respiratoire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de faiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchymoses Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consultez imm diatement votre m decin Les fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 peu fr quent s
273. rn parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas de doute consultez votre m decin ou votre pharmacien Posologie La dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semaine chez Padulte et chez le patient de plus de 16 ans Une dose r duite de 22 microgrammes 6 millions Ul administr e 3 fois par semaine est recommand e e chez les patients qui ne peuvent tol rer la dose sup rieure e chez les adolescents de plus de 12 ans 126 Rebif doit tre administr si possible 3 fois par semaine e les 3 m mes jours de chaque semaine l intervalle doit tre au moins de 48 heures e au m me moment de la journ e de pr f rence le soir Mode d administration Rebif doit tre administr par voie sous cutan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les seringues Rebif pour
274. rs devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes qui en r sultent sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut a Contactez imm diatement votre m decin La d pression est fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous sentez d prim consultez imm diatement votre m decin Des troubles de la fonction thyro dienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per ues comme sympt mes
275. rsibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin Les r actions ind sirables rapport es ci dessous sont class es selon leur fr quence de survenue gt 1 10 gt 1 100 lt 1 10 gt 1 1 000 lt 1 100 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 Tr s rare lt 1 10 000 Fr quence Ne peut tre estim e sur la base ind termin e des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 microgrammes 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 microgrammes 3 fois semaine 727 patients montrent l incidence des r actions ind sirables observ es 6 mois sup rieure au placebo Les r actions ind sirables sont num r es ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affectio
276. s RebiDose est r serv un usage unique et ne doit jamais tre r utilis Ne replacez jamais le capuchon de l aiguille sur le RebiDose usag Une fois l injection termin e jetez imm diatement RebiDose dans un r cipient adapt Pour viter toute blessure n introduisez jamais les doigts dans l ouverture du syst me de protection recouvrant l aiguille 200 NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Rebif 8 8 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Rebif 22 microgrammes solution injectable en stylo pr rempli Interf ron b ta 1a Coffret d initiation de traitement Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables mentionn s devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Qu est ce que Rebif et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Rebif Comment utiliser Rebif Quels sont les effets ind sirables
277. s des transaminases Affections respiratoires Dyspn e thoraciques et m diastinales Affections du syst me R actions immunitaire anaphylactiques 74 Classification par Tres fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Affections vasculaires Ev nements thrombo emboliques Affections H patite associ e ou h patobiliaires non un ict re R actions ind sirables identifi es au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique voir rubrique 4 4 Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta 4 9 Surdosage En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES P
278. s par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 microgrammes pendant 2 ans 36 Dans une tude men e sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de rechutes d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sultats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administr
279. s patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pression ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commencer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicament L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines
280. s administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 3 COMMENT UTILISER REBIF Ce m dicament est usage multidose Respectez toujours la posologie indiqu e par votre m decin En cas d incertitude consultez votre m decin ou votre pharmacien 171 D but du traitement Le traitement est instaur en augmentant progressivement la dose afin de limiter l apparition de certains effets ind sirables Le coffret d initiation comprend deux cartouches identiques de Rebif et vous pouvez d marrer le traitement avec n importe laquelle de ces deux cartouches Le dispositif RebiSmart programm pour vous guider tout au long de la p riode d initiation augmentera automatiquement la dose pendant cette p riode Il vous indiquera galement quel moment changer de cartouche Le dispositif permet de s assurer que Pendant les semaines un et deux une dose de Rebif 8 8 microgrammes est inject e trois fois par semaine e Pendant les semaines trois et quatre une dose de Rebif 22 microgrammes est inject e trois fois par semaine A partir de la 5 semaine c est dire la fin de votre p riode d initiation le dispositif d auto injection RebiSmart passera automatiquement en injection standard La dose habituelle est de 44 microgrammes 12 millions UI administr e 3 fois par semain
281. s attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et toute la zone peut alors devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes qui en r sultent sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut Contactez imm diatement votre m decin La d pression est un fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous sentez d prim consultez imm diatement votre m decin Des troubles de la
282. s lots Merck Serono S p A Via delle Magnolie 15 1 70026 Modugno Bari Italie B CONDITIONS RELATIVES A L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D UTILISATION IMPOSEES AU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE M dicament soumis prescription m dicale restreinte voir Annexe I R sum des Caract ristiques du Produit rubrique 4 2 CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT Sans objet e AUTRES CONDITIONS Syst me de pharmacovigilance Le titulaire de l autorisation de mise sur le march doit s assurer que le syst me de pharmacovigilance tel que d crit dans la version 9 0 pr sent e dans le Module 1 8 1 de la demande d autorisation de mise sur le march est mis en place et est op rationnel avant et pendant la commercialisation du m dicament PSURs Le titulaire de l autorisation de mise sur le march devra soumettre des rapports p riodiques de pharmacovigilance tous les ans sauf indication contraire 90 ANNEXE III ETIQUETAGE ET NOTICE 91 A ETIQUETAGE 92 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 1 3 et 12 SERINGUES 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie Interf ron b ta 1a 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Composition Chaque seringue pr remplie 0 5 ml contient
283. s naturelles qui transmettent des messages d une cellule l autre Les interf rons sont produits par le corps humain et jouent un r le essentiel dans le syst me immunitaire Par des m canismes qui ne sont pas enti rement lucid s les interf rons aident limiter les effets n fastes sur le syst me nerveux central dus la scl rose en plaques Rebif est une prot ine soluble hautement purifi e similaire l interf ron b ta naturel produit par le corps humain Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous souffrez actuellement de d pression s vere Faites attention avec Rebif Avant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis que sous la surveillance de votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivement et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n
284. s placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combin Ces r sultats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 56 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC
285. s sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les cartouches Rebif avec le dispositif d auto injection RebiSmart pour vous administrer le m dicament votre domicile Pour Padministration de Rebif lisez attentivement les instructions suivantes Ce m dicament est usage multidose Seule une solution limpide opalescente laiteuse sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Les instructions du fabricant du dispositif pour le chargement de la cartouche la fixation de l aiguille d injection et l administration de Rebif 44 microgrammes 0 5 ml doivent tre scrupuleusement respect es Comment charger la cartouche Rebif Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez la cartouche de Rebif de son emballage en enlevant la protection en plastique V rifiez juste apr s l avoir sortie du r frig rateur que la cartouche n a pas accidentellement gel dans son emballage ou dans le dispositif RebiSmart Mettez la cartouche en place dans le dispositif et r alisez l injection conform ment aux instructions du manuel d utilisation fourni avec le dispositif d auto injection RebiSmart Comment injecter Rebif S lectionnez un site d injection votre m decin vous conselllera sur les sites d inj
286. se par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des excipients Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suici
287. se peut que vous prouviez une sensation de chaleur Posez le dispositif d auto injection RebiSmart angle droit 90 contre votre peau Appuyez sur le bouton d injection Attendez la fin de l injection Retirez le RebiSmart du site d injection Retirez et jetez l aiguille conform ment aux instructions du manuel d utilisation du dispositif RebiSmart e Massez doucement le site d injection avec un tampon sec de coton ou de gaze 154 Des instructions compl tes et d taill es sont fournies dans le manuel d utilisation livr avec le dispositif d auto injection RebiSmart Si vous avez utilis plus de Rebif que vous n auriez d En cas de surdosage consultez imm diatement votre m decin Si vous oubliez d utiliser Rebif Si vous avez oubli une dose faites votre injection normalement le jour programm suivant N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli d injecter Si vous arr tez d utiliser Rebif Les effets de Rebif peuvent ne pas appara tre imm diatement C est pourquoi vous ne devez pas interrompre votre traitement mais le poursuivre de mani re r guli re afin d obtenir le r sultat souhait Si vous avez un doute quant ses effets b n fiques consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d info
288. sodium Acide ac tique pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 18 mois 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature 9 ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Seringue en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0 5 ml de solution Rebif 22 microgrammes est disponible en bo te de 1 3 ou 12 seringue s Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation La solution injectable en seringue pr remplie est pr te l emploi Elle peut galement tre administr e au moyen d un auto injecteur adapt A usage unique seulement Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre li
289. spond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Mode d administration La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures 11 suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et l efficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombi
290. stration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost roides ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es 4 6 Grossesse et allaitement Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse voir rubrique 4 3 Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag voir rubrique 5 3 Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons cutive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque
291. surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commencer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement par Rebif demandez conseil votre m decin Si vous allaitez pr venez votre m decin avant de prendre ce m dicament L utilisation de Rebif est d conseill e si vous allaitez Conduite de v hicules et utilisation de machines Votre aptitude conduire ou utiliser des machines peut tre alt r e par les effets de la maladie elle m me ou par les effets du traitement Si vous tes concern parlez en votre m decin Informations importantes concernant certains composants de Rebif Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions allergiques chez les nourrissons et les
292. t administr e par voie sous cutan e trois fois par semaine est recommand e aux patients qui selon l avis du m decin traitant sp cialiste ne peuvent tol rer la dose sup rieure A l instauration du traitement par Rebif la dose devra tre augment e progressivement afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi r duire les effets ind sirables Le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Mode d administration RebiDose est un stylo pr rempli pr t l emploi destin une administration par voie sous cutan e 59 Il est con u pour un usage unique et doit tre utilis uniquement apr s formation appropri e du patient et ou du soignant Pour administrer Rebif avec RebiDose les instructions fournies dans la notice doivent tre respect es La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudo grippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et l efficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors pri
293. t de la scl rose en plaques Il a t d montr que ce m dicament r duit le nombre et la s v rit des pouss es et ralentit la progression du handicap 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER REBIF N utilisez jamais Rebif si vous tes allergique hypersensible l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des autres composants contenus dans Rebif si vous tes enceinte voir Grossesse et allaitement si vous souffrez actuellement de d pression s vere Faites attention avec Rebif Avant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis que sous la surveillance de votre m decin 170 Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivement et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n crose au site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez des patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pressi
294. t et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n crose au 179 site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez des patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pression ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commencer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de contraception efficaces En cas de d but de grossesse ou si vous envisagez une grossesse pendant le traitement
295. t sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut Contactez imm diatement votre m decin La d pression est fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous sentez d prim consultez imm diatement votre m decin Des troubles de la fonction thyro dienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per ues comme sympt mes par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss e de scl rose en plaques Par exemple vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements 193 Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus haut
296. tan e sous la peau La ou les premi res injections doivent tre r alis es sous la surveillance d un professionnel de sant qualifi Ensuite apr s avoir re u une formation sp cifique vous un membre de votre famille un ami ou un soignant pourra utiliser les syringes Rebif avec le dispositif d auto injection RebiSmart pour vous administrer le m dicament votre domicile Il peut galement tre administr au moyen d un auto injecteur adapt Pour l administration de Rebif lisez attentivement les instructions suivantes Ce m dicament est usage unique Seule une solution limpide opalescente laiteuse sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Comment injecter Rebif S lectionnez un site d injection votre m decin vous conselllera sur les sites d injection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Tenez la seringue comme un crayon ou une fl chette Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limiter le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection NOTE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez la serin
297. tats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme progressive primaire de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnellement la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou 8 intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 heures apr s l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 ug le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 UI ml environ 3 heures en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importan
298. te de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 44 microgrammes environ 13 14 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta 1a b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients 13 Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose Ne pas
299. te du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo grippal li s au traitement par interf ron b ta 1a peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardi
300. tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des per
301. tent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients 32 Ce m dicament contient 2 5 mg d alcool benzylique par dose de 0 5 ml Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost roides ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent qu
302. totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta 1a est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible 37 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Poloxam re 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de sodium Acide ac tique pour l ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 18 mois Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig
303. tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t voir rubrique 4 8 Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re voir rubrique 4 8 voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des perturbations des examens biologiques Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr sente
304. ts anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta 4 9 Surdosage En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO7 Les interf rons IFNs appartiennent un groupe de glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UI administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 22 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cli
305. ts sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 heures puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l administration sous cutan e toutes les 48 heures 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta la est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il n y a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit foeto embryonnaire r alis e chez le singe n a pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Poloxam re 188 M thionine Alcool benzylique Ac tate de
306. turbations des examens biologiques Leur incidence globale est l g rement plus lev e avec Rebif 44 qu avec Rebif 22 microgrammes Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d effectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Ces examens doivent tre plus fr quents l instauration du traitement par Rebif 44 microgrammes Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exac
307. uction d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta 55 4 9 Surdosage En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO 7 Les interf rons IFNs appartiennent un groupe de glycoprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 microgrammes 3 12 millions UI administr s 3 fois semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 22 microgrammes r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l
308. ue sous la surveillance de votre m decin 201 Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivement et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n crose au site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez des patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pression ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commencer un traitement par Rebif si vous tes enceinte Si vous prenez Rebif et que vous tes en ge d avoir des enfants vous devez utiliser des m thodes de
309. ues Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement s ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien voir rubrique 4 8 L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes environ 24 des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d anticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta la b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les p
310. ues comme sympt mes par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss e de scl rose en plaques Par exemple vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus haut Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent Maux de t te Fr quent Insomnie troubles du sommeil Diarrh e naus es vomissements D mangeaisons rash ruptions cutan es Douleurs musculaires et articulaires Fatigue fi vre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des muqueuses Inflammation du foie h patite 129 Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose veineuse profonde Affections de la r tine partie arri re de l il telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombo
311. ulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques progressive primaire et ne doit pas tre utilis chez ces patients Ce m dicament contient 1 0 mg d alcool benzylique par dose de 0 2 ml et 2 5 mg d alcool benzylique par dose de 0 5 ml Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l homme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anti convulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost roides ou l hormone adr nocorticotrophique ACTH n a pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de l ACTH pendant les pouss es
312. un doute quant ses effets b n fiques consultez votre m decin Vous ne devez pas interrompre le traitement sans consulter au pr alable votre m decin Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Rebif peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde 173 Interrompez votre traitement et informez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des effets ind sirables suivants R actions allergiques hypersensibilit graves Si imm diatement apr s l administration de Rebif vous prouvez une g ne respiratoire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de faiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchymoses Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consulte
313. une tude clinique ni pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population 4 3 Contre indications Initiation du traitement pendant la grossesse voir rubrique 4 6 Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des excipients Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires voir rubriques 4 4 et 4 8 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudo grippal voir rubrique 4 8 Ces sympt mes ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires voir rubrique 4 3 D pressions et id es suicidaires sont connues po
314. unique seulement Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 87 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 000 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 4 mai 1998 Date du premier renouvellement 4 mai 2003 Date de dernier renouvellement de l autorisation 4 mai 2008 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 88 ANNEXE Il FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS CONDITIONS RELATIVES A L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 89 A FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant de la substance active d origine biologique Merck Serono SA Corsier sur Vevey Route de Fenil Z I B CH 1804 Corsier sur Vevey Suisse ou Merck Serono S A Succursale d Aubonne Zone Industrielle de l Ouriettaz CH 1170 Aubonne Suisse Nom et adresse du fabricant responsable de la lib ration de
315. uqueuses Inflammation du foie h patite 138 Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose veineuse profonde Affections de la r tine partie arri re de l il telles qu inflammation ou caillots sanguins entra nant des troubles de la vision perturbations de la vision perte d acuit visuelle Purpura thrombocytop nique thrombotique Syndrome h molytique et ur mique affection qui peut tre associ e la formation de petits caillots sanguins un risque accru d ecchymoses de saignement une diminution des plaquettes une an mie une grande faiblesse et des probl mes r naux Les effets secondaires suivants ont t rapport s pour l interf ron b ta fr quence non d termin e Sensations de vertige Nervosit Perte d app tit Dilatation des vaisseaux sanguins et palpitations e Perturbations du cycle menstruel Vous ne devez pas interrompre ou modifier votre traitement sans l avis de votre m decin Si vous ressentez un des effets mentionn s comme grave ou si vous pr sentez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 5 COMMENT CONSERVER REBIF Tenir hors de la port e et de la vue des enfants Ne pas utiliser Rebif apr s la date de p remption mentionn e sur l tiquette apr s EXP A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler pour viter to
316. ur tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag voir rubriques 4 3 et 4 8 Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante voir rubriques 4 5 et 4 8 Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta la Les sympt mes du syndrome pseudo grippal li s au traitement par interf ron b ta la peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif voir rubrique 4 8 Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients de utiliser une technique d injecti
317. ur et utilis avant la date de p remption 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 98 063 000 1 stylo pr rempli EU 1 98 063 000 3 stylos pr remplis EU 1 98 063 000 12 stylos pr remplis 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE rebif 22 114 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES STYLO PREREMPLI 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Rebif 22 microgrammes solution injectable Interf ron beta 1a Voie SC 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 22 microgrammes 6 millions UI 0 5 ml 6 AUTRES Merck Serono Europe Ltd 115 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE 1 3 et 12 STYLO S PREREMPLI S 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rebif 44 microgrammes solution i
318. urrente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie La posologie recommand e de Rebif est de 44 microgrammes administr s par voie sous cutan e trois fois par semaine Une dose r duite de 22 microgrammes galement administr e par voie sous cutan e trois fois par semaine est recommand e aux patients qui selon l avis du m decin traitant sp cialiste ne peuvent tol rer la dose sup rieure A l instauration du traitement par Rebif la dose devra tre augment e progressivement afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi r duire les effets ind sirables Le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Mode d administration Rebif solution injectable en cartouche est destin un usage multidose et doit tre utilis uniquement avec le dispositif d auto injection RebiSmart apr s formation sp cifique du patient et ou du soignant Pour administrer le m dicament les instructions fournies dans
319. urvient chez 1 10 sujets sur 1 000 rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles 155 Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d but du traitement ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent Pinjection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale inflammation douleur et l sion de la peau sont tr s fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recommandations de la rubrique Faites attention avec Rebif Le site d injection peut quelquefois s infecter fr quence non d termin e la peau pr sente un gonflement une sensibilit au toucher un durcissement et toute la zone peut alo
320. ute cong lation accidentelle viter de placer proximit du compartiment cong lateur Pour l usage ambulatoire vous pouvez sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption A conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Ne pas utiliser Rebif si vous remarquez des signes visibles de d gradation par exemple si la solution n est plus limpide ou si elle contient des particules Les m dicaments ne doivent pas tre jet s au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments inutilis s Ces mesures permettront de prot ger l environnement 6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Rebif La substance active est l interf ron b ta 1a Chaque cartouche contient 44 microgrammes ce qui correspond 12 millions d Unit s Internationales UT d interf ron b ta 1a Les autres composants sont mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique ac tate de sodium acide ac tique hydroxyde de sodium et eau pour pr parations injectables 139 Qw est ce que Rebif et contenu de l emballage ext rieur Rebif se pr sente sous la forme d une solution injectable en seringue pr remplie avec une aiguille fixe permettant l auto administration L
321. ute la zone peut alors devenir tr s douloureuse Si vous constatez l un de ces sympt mes demandez conseil votre m decin Certains r sultats de laboratoire peuvent tre modifi s tr s fr quent Ces changements ne sont g n ralement pas remarqu s par le patient aucun sympt me ils sont habituellement r versibles et peu importants et le plus souvent ne n cessitent aucun traitement particulier Le nombre de globules rouges de globules blancs ou de plaquettes peut diminuer Les ventuels sympt mes qui en r sultent sont la fatigue une moindre r sistance aux infections des ecchymoses ou un saignement inexpliqu Les tests de la fonction h patique peuvent tre perturb s Des cas d inflammation du foie ont galement t rapport s fr quence non d termin e Si vous ressentez des sympt mes vocateurs d une atteinte du foie tels qu une perte d app tit accompagn e par d autres sympt mes tels que naus es vomissements ou jaunisse consultez imm diatement votre m decin voir plus haut a Contactez imm diatement votre m decin La d pression est fr quente chez les patients trait s pour une scl rose en plaques Si vous vous sentez d prim consultez imm diatement votre m decin Des troubles de la fonction thyro dienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per
322. utiliser des machines Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Les r actions ind sirables associ es au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li es au syndrome pseudo grippal Les sympt mes pseudo grippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudo grippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes La majorit des r actions ind sirables observ es avec l interf ron b ta 1a sont g n ralement mod r es 62 r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin Les r actions ind sirables rapport es ci dessous
323. vant d utiliser Rebif vous devez informer votre m decin si vous vous trouvez dans l une des situations suivantes Rebif ne doit tre utilis que sous la surveillance de votre m decin 152 Avant de d buter votre traitement par Rebif lisez attentivement et suivez les conseils donn s dans la rubrique Comment utiliser Rebif pour limiter le risque d apparition d une n crose au site d injection l sion de la peau et destruction des tissus cutan s r action signal e chez des patients trait s par Rebif Si vous avez des r actions locales anormales consultez votre m decin Avant de d buter votre traitement par Rebif pr venez votre m decin en cas d allergie hypersensibilit tout autre m dicament Pr venez votre m decin en cas de maladie de la moelle osseuse des reins du foie du c ur de la thyro de ou si vous avez eu une d pression ou si vous avez des ant c dents de crises d pilepsie afin qu il ou elle puisse surveiller troitement votre traitement et tout signe d aggravation Utilisation d autres m dicaments Si vous utilisez ou avez utilis r cemment un autre m dicament y compris un m dicament obtenu sans ordonnance parlez en votre m decin ou votre pharmacien Vous devez tout particuli rement informer votre m decin si vous utilisez des m dicaments anti pileptiques ou des antid presseurs Grossesse et allaitement Vous ne devez pas commen
324. vec RebiDose e Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez RebiDose de son emballage en enlevant la protection en plastique V rifiez l aspect de Rebif travers la zone de contr le transparente La solution doit tre limpide opalescente laiteuse sans particules et ne doit pas pr senter de signes visibles de d gradation Si vous remarquez la pr sence de particules ou de quelconques signes visibles de d gradation n utilisez pas le produit et demandez l aide de votre m decin infirmi re ou pharmacien V rifiez la date de p remption inscrite sur l tiquette de RebiDose sous la mention EXP Vous pouvez galement v rifier la date de p remption sur l emballage ext rieur de RebiDose N utilisez pas RebiDose si la date de p remption est d pass e O faire l injection avec RebiDose Choisissez un site d injection Votre m decin vous conseillera sur les sites d injection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limiter le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection REMARQUE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez Comment faire l injection av
325. votre m decin Des troubles de la fonction thyro dienne sont peu fr quents La glande thyro de peut pr senter un fonctionnement excessif ou insuffisant Ces modifications de l activit thyro dienne ne sont presque jamais per ues comme sympt mes par le patient Cependant votre m decin peut recommander des examens appropri s Pseudo pouss e de SEP fr quence non d termin e au d but du traitement par Rebif vous pouvez ressentir des sympt mes vocateurs d une pouss e de scl rose en plaques Par exemple vos muscles vous sembleront tr s tendus ou tr s faibles avec une g ne dans vos mouvements Dans certains cas de tels sympt mes sont associ s de la fi vre ou des sympt mes pseudo grippaux tels que d crits plus haut Si vous constatez l un de ces effets ind sirables parlez en votre m decin Les autres effets ind sirables possibles sont les suivants Tr s fr quent Maux de t te Fr quent Insomnie troubles du sommeil Diarrh e naus es vomissements D mangeaisons rash ruptions cutan es Douleurs musculaires et articulaires Fatigue fi vre frissons Fr quence non d termin e R actions allergiques hypersensibilit Gonflement du visage urticaire Tentative de suicide Convulsions R actions cutan es graves avec parfois des l sions des muqueuses Inflammation du foie h patite Chute de cheveux Difficult s respiratoires Caillots sanguins thrombose vein
326. vous administrer le m dicament votre domicile Il peut galement tre administr au moyen d un auto injecteur adapt Pour Padministration de Rebif lisez attentivement les instructions suivantes Ce m dicament est usage unique Seule une solution limpide opalescente laiteuse sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre administr e Comment injecter Rebif S lectionnez un site d injection votre m decin vous conselllera sur les sites d injection recommand s le haut des cuisses et le bas de l abdomen sont de bons sites Tenez la seringue comme un crayon ou une fl chette Afin de ne pas injecter trop souvent dans la m me zone et de limiter le risque de n crose du site d injection il est recommand de noter les sites d injection utilis s et de changer de site chaque injection NOTE n injectez pas dans les zones tum fi es indur es ou douloureuses signalez votre m decin ou un professionnel de sant toute anomalie que vous rep rez Lavez vous soigneusement les mains l eau et au savon Retirez la seringue de Rebif de son emballage en enlevant la protection en plastique Avant chaque injection utilisez un tampon alcoolis pour nettoyer la peau au site d injection Laissez la peau s cher S il reste un peu d alcool sur la peau il se peut que vous prouviez une sensation de chaleur Pincez doucement la peau autour du site pour
327. ytopathique par rapport au standard interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de ADN recombinant Excipient 7 5 mg d alcool benzylique Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable en cartouche Solution limpide opalescente dont le pH se situe entre 3 7 et 4 1 et l osmolarit entre 250 mOsm l et 450 mOsm l 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Rebif est indiqu dans le traitement de la scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes voir rubrique 5 1 Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es voir rubrique 5 1 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie La posologie recommand e de Rebif est de 44 microgrammes administr s par voie sous cutan e trois fois par semaine Une dose r duite de 22 microgrammes galement administr e par voie sous cutan e trois fois par semaine est recommand e aux patients qui selon l avis du m decin t
328. z imm diatement votre m decin Les fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 peu fr quent survient chez 1 10 sujets sur 1 000 rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d but du traitement ils diminuent au fur et mesure du traitement Pour att nuer ces sympt mes votre m decin peut vous conseiller de prendre un m dicament contre la fi vre et les douleurs avant chaque injection de Rebif et dans les 24 heures qui suivent Pinjection Des r actions au site d injection telles que rougeur gonflement coloration anormale inflammation douleur et l sion de la peau sont tres fr quentes La survenue de r actions au site d injection diminue habituellement avec le temps Une destruction des tissus cutan s n crose un abc s ou une masse au site d injection sont peu fr quents Afin de minimiser le risque de r actions au site d injection reportez vous aux recom
329. z une g ne respiratoire soudaine associ e ou non un gonflement du visage des l vres de la langue ou de la gorge un urticaire des d mangeaisons sur tout le corps et une sensation de faiblesse ou d tourdissement pr venez imm diatement votre m decin ou demandez rapidement un avis m dical Contactez imm diatement votre m decin si vous ressentez l un des sympt mes suivants vocateurs d une atteinte du foie jaunisse coloration jaun tre de la peau et du blanc des yeux d mangeaisons tendues perte d app tit accompagn e de naus es ou vomissements et d ecchymoses Si vous vous sentez particuli rement d prim ou si vous avez des pens es suicidaires consultez imm diatement votre m decin Les fr quences de survenue des effets ind sirables sont d finies de la fa on suivante tr s fr quent survient chez plus d 1 sujet sur 10 fr quent survient chez 1 10 sujets sur 100 peu fr quent survient chez 1 10 sujets sur 1 000 rare survient chez 1 10 sujets sur 10 000 tr s rare survient chez moins d 1 sujet sur 10 000 non d termin e la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es disponibles 164 Des sympt mes pseudo grippaux tels que des maux de t te de la fi vre des frissons des douleurs musculaires et articulaires de la fatigue et des naus es sont tr s fr quents Ces sympt mes sont g n ralement peu importants et plus fr quents au d

Rebif, Interferon beta-1a

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