Forsteo, teriparatide, Avis de transparence
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1. environ 77 des patientes initialement recrut es pour l essai GHAC ont accept de participer cet essai de suivi Leurs caract ristiques taient comparables celles observ es dans l essai GHAC et entre les deux groupes durant la p riode de suivi 42 des femmes du pr c dent groupe placebo ont re u un bisphosphonate compar 36 du pr c dent groupe t riparatide analyse a port sur 353 patientes du groupe placebo et sur 373 patientes du groupe t riparatide crit re de jugement r duction du risque relatif de fractures vert brales et non vert brales entre les deux groupes R sultats Pour toutes les femmes r duction de 47 du risque relatif de fracture vert brale sur la p riode totale d observation de 36 mois 18 mois de traitement 18 mois de suivi R duction du risque absolu 12 9 soit un NNT de 8 r duction de 41 du risque relatif de fracture vert brale sur les 18 mois de suivi R duction du risque absolu 7 7 soit un NNT de 13 Pour les femmes du sous groupe pr sentant au moins deux fractures vert brales r duction de 56 du risque relatif de fracture sur la p riode totale d observation de 36 mois 18 mois de traitement 18 mois de suivi R duction du risque absolu 18 7 3 3 Etude FACT Objectif comparer les effets osseux du t riparatide 20 pg jour par rapport alendronate 10 mg jour M thodologie tude randomis e en double aveugle sur une dur e de 12. 8 mois crit res d inclusion femmes entre 45 et 85 ans m nopaus es depuis au moins 5 ans avec une DMO lombaire ou f morale comprise entre 4 et 2 5 T score un supl ment en calcium et vitamine D a t fourni tout au long des 18 mois de suivi crit res du jugement DMO au niveau lombaire et f moral les marqueurs biochimiques de formation et de r sorption osseuse R sultats l inclusion la DMO lombaire tait de 2 9 T score dans les deux groupes Apr s 18 mois l augmentation de la DMO lombaire a t de 10 3 dans le groupe t riparatide et de 5 5 dans le groupe alendronate L augmentation de la DMO volum trique par QCT a t de 19 dans le groupe t riparatide et de 3 8 dans le groupe alendronate 3 4 Conclusion des tudes Par rapport au placebo FORSTEO administr pendant 18 mois a r duit le nombre de nouvelles fractures vert brales notamment chez les femmes pr sentant au moins deux fractures vert brales Bien qu aucune comparaison directe n ait t effectu e et en admettant que les populations incluses dans les essais alendronate ris dronate et t riparatide soient comparables la quantit d effet du t riparatide semble l g rement sup rieure celle qui a t en g n ral observ e en termes de r duction du nombre de fractures avec les bisphosphonates Il est noter que la seule tude versus comparateur actif n a repos que sur un crit re interm diaire DMO
3. COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRAN AISE AVIS DE LA COMMISSION 10 mars 2004 FORSTEO 20 microgrammes 80 microlitres solution pour injection en stylo pr rempli B 1 Laboratoires LILLY FRANCE SA t riparatide Liste Date de l AMM 10 juin 2003 Motif de la demande Inscription S curit Sociale et Collectivit s Secr tariat de la Commission AFSSAPS Unit de la Transparence 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1 1 Principe actif t riparatide 1 2 Originalit Le t riparatide est le fragment actif 1 34 de l hormone parathyro dienne endog ne synth tis par g nie g n tique qui agit par un m canisme ost oformateur 1 3 Indication Traitement de l ost oporose post m nopausique av r e Une r duction significative de l incidence des fractures vert brales mais non des fractures de la hanche a t d montr e 1 4 Posologie La posologie recommand e de FORSTEO est de 20 microgrammes administr s une fois par jour par injection sous cutan e au niveau de la cuisse ou de l abdomen Les patientes doivent tre form s pour appliquer les bonnes techniques d injection Un manuel d utilisation est galement disponible pour lapprentissage de usage correct du stylo La dur e totale maximale de traitement avec FORSTEO doit tre de 18 mois Les patientes doivent tre suppl ment es en calcium et vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants D autres t
4. atide n 448 n 444 Patientes avec nouvelles fractures vert brales 64 14 3 22 5 0 S DMO lombaire apr s traitement mg cm 829 900 Variation de la DMO lombaire 1 1 9 7 S placebo t riparatide n 544 n 541 Patientes avec nouvelles fractures non vert brales 53 9 7 34 6 3 S dont fractures de hanche 4 2 NS Une r duction significative de l incidence des fractures vert brales mais non des fractures de la hanche a t d montr e 18 mois avec une injection sous cutan e quotidienne de t riparatide 20 ug par rapport au placebo La r duction du risque relatif tait de 65 0 45 0 78 la r duction du risque absolu de 9 3 le nombre de sujets traiter de 11 8 9 13 5 Une analyse en sous groupe post hoc chez les femmes avec au moins 2 fractures vert brales l inclusion effectu e par le laboratoire retrouve les r sultats suivants placebo n 266 t riparatide n 257 Toutes nouvelles fractures vert brales 53 19 9 17 6 6 S Soit une r duction du risque relatif de nouvelles fractures vert brales de 67 0 62 0 71 une r duction du risque absolu de 13 3 et un nombre de sujets traiter de 8 6 10 3 2 Etude de suivi GHBJ Objectif suivre l efficacit anti fracturaire vert brale de t riparatide 18 mois apr s l arr t de l essai GHAC et donc du traitement par t riparatide M thodologie
5. d sirables 4 5 1 Conditionnement adapt aux conditions de prescriptions 4 5 2 Taux de remboursement 65
6. des patientes trait es par t riparatide Au del l l vation de la calc mie a t comparable entre les groupes t riparatide et placebo Des anticorps anti t riparatide ont t d tect s chez 2 8 des femmes recevant du t riparatide g n ralement apr s 12 mois de traitement la pr sence de ces anticorps n a pas t associ e une moindre efficacit du t riparatide et leur taux a diminu apr s l arr t du traitement L analyse de la tol rance issue de 12 mois de commercialisation du t riparatide aux Etats Unis n a pas montr de nouveau risque ni d v nement ind sirable non d crit dans le RCP Des r actions au point d injection ont t rapport es 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4 1 Service m dical rendu L affection concern e par cette sp cialit se caract rise par une volution vers un handicap et ou une d gradation de la qualit de vie et des complications parfois graves Cette sp cialit entre dans le cadre d un traitement curatif Cette sp cialit est un m dicament de premi re ou de deuxi me intention Il existe des alternatives m dicamenteuses Le rapport efficacit effets ind sirables de cette sp cialit est important Le service m dical rendu par FORSTEO est important 4 2 Am lioration du service m dical rendu Chez les femmes ayant au moins 2 fractures vert brales et une DMO vert brale inf rieure 2 5 T score le t riparat
7. e non inclusion maladies affectant le m tabolisme phospho calcique ant c dent de lithiase urinaire insuffisance h patique ou r nale ou traitement alt rant le m tabolisme osseux administr peu avant la p riode d inclusion caract ristiques des patientes l inclusion DMO lombaire l inclusion de 820 mg cm ge moyen de 69 ans nombre moyen de fractures vert brales par patiente de 2 3 crit re de jugement principal nombre de patientes avec nouvelles fractures vert brales radiologiques crit res de jugement secondaires nombre de patientes avec nouvelles fractures extravert brales variation de la DMO marqueurs biochimiques du remodelage osseux le traitement a t administr par une auto injection sous cutan e par jour Toutes les patientes ont re u un suppl ment en calcium 1 000 mg j et en vitamine D 400 1 200 Ul j dur e de l tude 18 mois dur e initialement pr vue 3 ans R sultats Les principales caract ristiques des patientes l inclusion taient une DMO lombaire de 820 mg cm un ge moyen de 69 ans avec 22 de patientes de plus de 75 ans un nombre moyen de fractures vert brales par patiente de 2 3 Les radiographies vert brales la fin de l tude ont t disponibles pour 81 des femmes incluses L analyse des fractures vert brales a donc port sur 448 patients du groupe placebo et 444 patientes du groupe t riparatide 20 ug jour placebo t ripar
8. ide FORSTEO apporte une am lioration du service m dical rendu mod r e ASMR III par rapport aux bisphosphonates 4 3 Place dans la strat gie th rapeutique Le t riparatide peut tre propos dans la prise en charge de l ost oporose post m nopausique chez les femmes ayant au moins 2 fractures vert brales et une DMO vert brale inf rieure 2 5 T score dans le respect des contre indications Son usage devra tre accompagn d un programme d ducation de la patiente Le t riparatide doit tre administr une fois par jour par injection sous cutan e dans la cuisse ou l abdomen La dur e totale maximale de traitement avec FORSTEO doit tre de 18 mois Selon les donn es disponibles l association teriparatide bisphosphonate diminue l efficacit du t riparatide et doit tre vit e Le traitement par FORSTEO pourrait donc pr c der ou suivre un traitement par bisphosphonates ou par modulateurs s lectifs des r cepteurs aux oestrog nes SERM Lorsque FORSTEO est instaur en deuxi me intention apr s bisphosphonates une fen tre th rapeutique de dur e inconnue entre 6 et 12 mois selon l avis d experts devrait tre observ e en raison de l effet r manent des bisphosphonates Cette fen tre devrait tre moins longue en cas de traitement pr alable par les SERM 4 4 Population cible La population cible de FORSTEO est repr sent e par les femmes souffrant d une ost oporose post m nopausique a
9. il n a pas t observ d effet du t riparatide sur les nouvelles fractures de l extr mit sup rieure du f mur une injection quotidienne de FORSTEO repr sente une commodit d emploi moindre que celle des m dicaments de comparaison dont certains sont en prise hebdomadaire Une diminution du risque relatif de fracture vert brale a t observ 18 mois apr s l arr t du t riparatide notamment chez les patientes avec au moins deux fractures vert brales avant le d but du traitement TOLERANCE Dans les essais principalement tude GHAC il a t rapport au moins un v nement ind sirable chez 82 8 des patientes sous FORSTEO et chez 84 5 des patientes sous placebo Les v nements ind sirables les plus fr quemment rapport s ont t naus es douleurs dans les membres fr quence gt 10 c phal es et sensations vertigineuses De plus 2 8 des patients sous FORSTEO avaient une uric mie au dessus de la normale contre 0 7 des patients sous placebo Cette hyperuric mie ne s est pas accompagn e d une augmentation de crises de goutte d arthralgies ou de lithiase urinaire La survenue de maladie canc reuse a fait l objet surveillance attentive du fait de la d couverte de cas d ost osarcomes chez le rat au cours de l tude de carcinog n se aucun ost osarcome n a t d couvert Une l vation de la calc mie a t observ e 3 et 6 mois apr s le d but du traitement chez la majorit
10. raitements de lost oporose peuvent tre utilis s par les patientes apr s l interruption du traitement par FORSTEO Cf RCP 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2 1 Classement ATC 2003 H Hormones syst miques 05 M dicaments de l quilibre calcique A Hormones parathyro diennes A Hormones parathyro diennes 02 T riratide 2 2 M dicaments de m me classe pharmaco th rapeutique le t riparatide est la premi re hormone parathyro dienne indiqu dans le traitement de l ost oporose post m nopausique av r e 2 3 M dicaments m me vis e th rapeutique les bisphosphonates et les modulateurs s lectifs des r cepteurs aux oestrog nes SERM le calcium et la vitamine D le plus souvent en tant que traitement adjuvant 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Trois tudes ont t d pos es 3 1 Etude GHAC NEJM 2001 344 19 1434 1441 Objectif d montrer l efficacit anti fracturaire et la tol rance du t riparatide 20 ug jour n 541 par rapport au placebo n 544 chez les femmes souffrant d une ost oporose post m nopausique avec au moins une fracture vert brale M thodologie essai randomis multicentrique en double aveugle crit res d inclusion femmes m nopaus es depuis au moins 5 ans avec au moins une fracture vert brale Les femmes avec une seule fracture devaient avoir un DMO lt 1T au niveau lombaire ou f moral crit res d
11. vec au moins 2 fractures vert brales et une DMO vert brale inf rieure 2 5 T score et qui acceptent le mode d administration de FORSTEO D apr s l tude EVOS 3 8 des femmes 50 79 ans ont une ost oporose avec au moins deux fractures vert brales D apr s l tude EPIDOS 9 5 des femmes de 75 ans et plus ont une ost oporose avec au moins deux fractures vert brales Nous pouvons donc estimer la population f minine fran aise avec au moins 2 fractures vert brales dues une ost oporose post m nopausique environ 450 000 patientes Seules 35 des patientes avec fractures vert brales seraient cliniquement diagnostiqu es soit environ 160 000 femmes Chez les patientes avec au moins 2 fractures ce pourcentage pourrait tre plus important Sur ces bases la population cible de FORSTEO peut tre estim e environ 160 000 patientes 4 5 Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable l inscription sur la liste des sp cialit s remboursables aux assur s sociaux et sur la liste des m dicaments agr s l usage des collectivit s et divers services publics La Commission de la transparence subordonne ses recommandations la mise en place avant la fin de l ann e 2004 d une tude de suivi Cette tude devrait permettre de d crire les caract ristiques des patients recevant ce traitement __l observance la dur e de traitement et les motifs d arr t la survenue d effets in
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