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DIPROSONE NEOMYCINE

1. Tableau 4 R sultats cl s d efficacit obtenus dans l tude GO REVEAL Simponi Placebo 50 mg n 113 146 R pondeurs de patients ACR 20 Semaine 14 9 51 Semaine 24 12 52 ACR 50 Semaine 14 2 D 30 Semaine 24 4 32 ACR 70 Semaine 14 1 12 Semaine 24 1 19 PASI 75 Semaine 14 3 40 Semaine 24 1 56 __p lt 0 05 pour toutes les comparaisons a n indique le nombre de patients randomis s le nombre r el de patients valu s pour SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 20 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 Simponi Placebo 50 mg chaque crit re principal peut varier selon le moment b Score PASI Psoriasis Area and Severity Index c D apr s le sous groupe de patients avec gt 3 de BSA 79 patients 69 9 dans le groupe placebo et 109 74 3 dans le groupe Simponi 50 mg Des r ponses ont t observ es lors de la premi re valuation semaine 4 apr s la premi re administration de Simponi Des r ponses ACR 20 comparables la semaine 14 ont t observ es chez des patients atteints d arthrite polyarticulaire sans nodule rhumato de et d arthrite p riph rique asym trique sous types de RP Le nombre de patients atteints d autres sous types de RP tait trop faible pour permettre une valuation significative Les r
2. Des patients de chacun des sous types de rhumatisme psoriasique ont t inclus y compris l arthrite polyarticulaire sans nodule rhumato de 43 l arthrite p riph rique asym trique 30 l arthrite digitale interphalangienne distale IPD 15 la spondylite avec arthrite p riph rique 11 et l arthrite mutilante 1 Un pr c dent traitement par anti TNF n tait pas admis Simponi ou le placebo taient administr s par voie sous cutan e toutes les 4 semaines Les patients ont t assign s par randomisation au placebo Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg partir de la semaine 24 les patients recevant le placebo sont pass s dans le bras Simponi 50 mg A la semaine 52 les patients sont rentr s dans la phase d extension en ouvert long terme Environ quarante huit pour cent des patients ont continu prendre des doses stables de m thotrexate lt 25 mg semaine Les crit res co principaux taient le pourcentage de patients ayant une r ponse ACR 20 la semaine 14 et l volution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH S modifi dans le RP la semaine 24 En g n ral aucune diff rence cliniquement significative dans les r sultats d efficacit n a t observ e entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg Signes et sympt mes Les r sultats cl s pour le dosage de 50 mg aux semaines 14 et 24 sont indiqu s dans le Tableau 4 et sont d crits ci dessous
3. de golimumab 100 mg ou de golimumab 50 mg toutes les 4 semaines par voie sous cutan e jusqu la semaine 52 Huit tumeurs malignes dans le groupe de traitement golimumab combin n 230 et aucun dans le groupe placebo n 79 Un lymphome a t rapport chez 1 patient un cancer de la peau autre que le m lanome chez 2 patients et d autres tumeurs malignes chez 5 patients Aucun groupement sp cifique selon un type quelconque de tumeur maligne n a t d fini Au cours de la phase contr le versus placebo de l essai clinique l incidence IC de 95 de toutes les tumeurs malignes par 100 sujets ann e de suivi tait de 3 19 1 38 6 28 dans le groupe golimumab Dans cette tude l incidence IC de 95 par 100 sujets ann e de suivi chez les sujets trait s par golimumab tait de 0 40 0 01 2 20 pour le lymphome 0 79 0 10 2 86 pour les cancers de la peau autre que le m lanome et 1 99 0 64 4 63 pour les autres tumeurs malignes Pour les sujets sous placebo l incidence IC de 95 par 100 sujets ann e de suivi de ces tumeurs malignes tait de 0 00 0 00 2 94 La signification de ce r sultat est inconnue Atteintes neurologiques Dans les parties contr l es et non contr l es des tudes cliniques de Phase Il dans le traitement de la PR et de phase Ill dans le traitement de la PR du RP et de la SA avec un suivi m dian d approximativement 3ans une plus grande incidence des troubles SIMPONI 50 mg Solution inje
4. el de patients valu s pour chaque crit re principal peut varier selon le moment px lt 0 001 NA Non Applicable Dans l tude GO BEFORE chez les patients atteints de polyarthrite rhumato de mod r e s v re combinaison des bras Simponi 50 mg et Simponi 100 mg MTX vs MTX seul l valuation principale de ACR 50 n tait pas statistiquement significative la semaine 24 p 0 053 la semaine 52 dans l ensemble de la population le pourcentage de patients du bras Simponi 50 mg MTX ayant une r ponse ACR tait g n ralement plus lev mais pas significativement diff rent par rapport au bras MTX seul voir Tableau 2 Des analyses suppl mentaires ont t effectu es dans des sous populations repr sentatives de la population indiqu e de patients atteints de PR active s v re et volutive G n ralement un effet plus important du bras Simponi 50 mg MTX versus MTX seul a t d montr dans la population indiqu e compar l ensemble de la population Dans les tudes GO FORWARD et GO AFTER des r sultats significatifs d un point de vue clinique et statistique du Disease Activity Scale DAS 28 ont t observ s chaque point d valuation pr d fini la semaine 14 et la semaine 24 p lt 0 001 Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont t randomis s l inclusion la r ponse DAS 28 tait maintenue jusqu la semaine 104 Dans l tude GO BEFOR
5. la semaine 14 et l am lioration du score du Health Assessment Questionnaire HAQ Questionnaire de Qualit de vie la semaine 24 Dans l tude GO AFTER le crit re principal tait le pourcentage de patients ayant une r ponse ACR 20 la semaine 14 Dans l tude GO BEFORE les crit res co principaux taient le pourcentage de patients ayant une r ponse ACR 50 la semaine 24 et l volution par rapport aux valeurs initiales du score de Sharp modifi par van der Heijde VdH S la semaine 52 En plus du des crit re s principal aux d autres valuations de l impact du traitement par Simponi sur les signes et sympt mes de l arthrite la fonction physique et la qualit de vie li e l tat de sant ont t effectu es En g n ral aucune diff rence significative d un point de vue clinique dans les mesures de l efficacit n a t observ e entre les sch mas Simponi 50 mg et 100 mg associ s au MTX Signes et sympt mes Les r sultats cl s bas s sur ACR pour Simponi 50 mg aux semaines 14 24 et 52 pour GO FORWARD GO AFTER et GO BEFORE sont indiqu s dans le Tableau 2 et sont d crits ci dessous Des r sultats ont t observ s lors de la premi re valuation semaine 4 apr s la premi re administration de Simponi Dans l tude GO FORWARD parmi les 89 sujets randomis s dans le bras Simponi 50 mg MTX 48 taient toujours sous ce traitement la semaine 104 Parmi ces sujets 40 33 et 24 pati
6. ponses observ es dans les groupes trait s par Simponi taient comparables chez les patients recevant du MTX de mani re concomitante et ceux n en recevant pas Parmi les 146 patients randomis s dans le bras Simponi 50 mg 70 taient toujours sous traitement la semaine 104 Parmi ces 70 patients 64 46 et 31 patients avaient respectivement une r ponse ACR 20 50 70 Des r ponses DAS28 statistiquement significatives ont galement t observ es aux semaines 14 et 24 p lt 0 05 A la semaine 24 des am liorations des param tres caract ristiques de l activit p riph rique du rhumatisme psoriasique telles que le nombre d articulations gonfl es nombre d articulations douloureuses dactylite et enth site ont t observ es chez les patients trait s par Simponi Le traitement par Simponi a permis d obtenir des am liorations significatives de la fonction physique valu e par le HAQ ainsi que des am liorations significatives de la qualit de vie mesur e par les scores globaux des composantes physiques et mentales du SF 36 Parmi les patients restants dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont t randomis s l inclusion les r ponses DAS28 et HAQ taient maintenues jusqu la semaine 104 R ponse radiographique La destruction articulaire la fois des mains et des pieds a t valu e radiographiquement par l volution par rapport aux valeurs initiales du score vdH S modifi dans le RP
7. s v re plus de tumeurs malignes ont t observ es principalement dans les poumons ou la t te et le cou chez les patients trait s par infliximab que chez les patients du groupe contr le Tous les patients avaient des ant c dents de tabagisme important Ainsi des pr cautions doivent tre prises lors de l utilisation d un traitement anti TNF chez des patients atteints de BPCO ainsi que chez des patients pr sentant un risque accru de tumeur du fait d un tabagisme important Insuffisance cardiaque congestive ICC Des cas d aggravation d insuffisance cardiaque congestive ICC et de nouvelle survenue d ICC ont t rapport s avec les anti TNF y compris Simponi Lors d une tude clinique sur un autre anti TNF une aggravation de l insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalit due l ICC ont t observ es Simponi na pas t tudi chez des patients atteints d ICC Simponi doit tre utilis avec pr caution chez les patients atteints d insuffisance cardiaque l g re classe I II de la NYHA Les patients doivent tre troitement surveill s et Simponi doit tre interrompu chez les patients qui d veloppent de nouveaux sympt mes ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque cf Contre indications Atteintes neurologiques L utilisation d anti TNF y compris Simponi a t associ e des cas d exacerbation ou d apparition de nouveaux sympt mes cliniques et ou de signes radiogra
8. t maintenus jusqu la semaine 104 Tableau 3 Variations moyennes DS radiographiques par rapport aux valeurs initiales du score total vdH S la semaine 52 dans l ensemble de la population de l tude GO BEFORE Placebo MTX Simponi 50 mg MTX n 160 159 Score total tat initial 19 7 35 4 18 7 32 4 Modification par rapport l tat initial 1 4 4 6 0 7 5 2 Score d rosion tat initial 11 3 18 6 10 8 17 4 Modification par rapport l tat initial 0 7 2 8 0 5 2 1 Score JSN tat initial 8 4 17 8 7 9 16 1 Modification par rapport l tat initial 0 6 2 3 0 2 2 0 i n indique le nombre de patients randomis s p 0 015 p 0 044 Fonction physique et qualit de vie associ e l tat de sant La fonction physique et le handicap li la maladie ont t valu s par un crit re principal distinct bas sur la composante handicap li la maladie du questionnaire de qualit de vie HAQ dans les tudes GO FORWARD et GO AFTER Lors de ces tudes Simponi a d montr une am lioration significative d un point de vue clinique et statistique du score HAQ entre l inclusion et la semaine 24 compar aux patients du groupe contr le Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont t randomis s l inclusion l am lioration du score HAQ tait maintenue jusqu la semaine 104 Dans l tude GO
9. ALAT gt 5 x LNS tait peu fr quente et observ e chez un nombre plus important de patients trait s par golimumab 0 4 0 9 que de patients du groupe contr le 0 0 Cette tendance n a pas t observ e dans la population atteinte de RP Au cours d approximativement 3 ann es de suivi l incidence d une l g re augmentation du taux d ALAT gt de 5 x LNS tait comparable chez les patients trait s par golimumab et chez les patients du groupe contr le lors des tudes de phase Ill sur la PR le RP et la SA En g n ral ces augmentations ont t asymptomatiques et les anomalies ont diminu ou se sont r solues soit en maintenant soit en interrompant le traitement par golimumab soit en modifiant la prise de m dicaments concomitants Au cours des tudes de phase lil et de phase Ill sur la PR le RP et la SA un patient pr sentant des anomalies h patiques pr existantes et recevant des traitements pouvant y tre associ s a re u golimumab et a d velopp une h patite fatale non infectieuse accompagn e d une jaunisse Le r le de golimumab comme facteur associ ou aggravant ne peut pas tre exclu R actions au site d injection Des r actions au site d injection ont t observ es lors des tudes contr l es de phase Ill jusqu la semaine 16 sur la PR le RP et la SA chez 5 8 des patients trait s par golimumab par rapport 2 2 chez les patients du groupe contr le La pr sence d anticorps anti golimu
10. Simponi est fourni sous forme de seringue pr remplie usage unique Chaque bo te de Simponi est fournie avec la notice d utilisation qui d crit de fa on compl te le mode d emploi de la seringue Apr s avoir retir la seringue pr remplie du r frig rateur elle doit tre maintenue temp rature ambiante pendant 30 minutes avant l injection de Simponi La seringue ne doit pas tre secou e La solution est limpide l g rement opalescente incolore l g rement jaune et peut contenir quelques petites particules de prot ine translucides ou blanches Cet aspect n est pas inhabituel pour les solutions contenant des prot ines La notice situ e dans l emballage contient toutes les instructions de pr paration et d administration de Simponi en stylo seringue pr rempli e Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur Liste I M dicament soumis prescription initiale hospitali re annuelle Prescription initiale et renouvellement r serv s aux sp cialistes en rhumatologie ou en m decine interne M dicament d exception prescription en conformit avec la Fiche d Information Th rapeutique 1 stylo pr rempli AMM EU 1 09 546 001 2009 r v septembre 2012 Code CIP 3400939730745 1 seringue pr remplie AMM EU 1 09 546 003 2009 r v septembre 2012 Code CIP 3400939730974 Prix 937 23 bo te unitaire seringue stylo SIMPONI 50 m
11. attendue dans la population g n rale Dans les parties contr l es et non contr l es des tudes cliniques avec un suivi m dian d approximativement 3 ans une plus grande incidence de lymphome a t observ e chez les patients recevant golimumab 100 mg compar aux patients recevant golimumab 50 mg Un lymphome a t diagnostiqu chez 7 sujets 1 dans le groupe trait par golimumab 50 mg et 6 dans les groupes trait s par golimumab 100 mg avec une incidence IC de 95 pour 100 sujets ann e de suivi de 0 04 0 00 0 24 et 0 18 0 06 0 38 v nement pour SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 13 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 golimumab 50 mg et 100 mg respectivement et 0 00 0 00 0 84 v nement pour le groupe placebo La majorit des lymphomes est survenue au cours de l tude GO AFTER qui incluait des patients expos s auparavant des anti TNF atteints d une maladie de dur e plus longue et r fractaire plus de traitements cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Tumeurs malignes autres que le lymphome Dans les parties contr l es des tudes cliniques sur Simponi de phase llb et de phase III dans le traitement de la PR du RP et de la SA au cours d approximativement 3 ann es de suivi l incidence des tumeurs malignes autres que le lymphome except les cancers de la peau autres qu
12. d autres r actions allergiques graves surviennent l administration de Simponi doit tre interrompue imm diatement et un traitement adapt doit tre initi Hypersensibilit au latex Le prot ge aiguille de la seringue pr remplie ou du stylo pr rempli est fabriqu partir de caoutchouc naturel contenant du latex ce qui peut provoquer des r actions allergiques chez des personnes allergiques au latex Populations sp ciales Sujets g s 2 65 ans Au cours des tudes de phase Ill dans le traitement de la PR du RP et de la SA aucune diff rence globale n a t observ e concernant les effets ind sirables El les effets ind sirables graves EIG et les infections graves chez des personnes g es de 65 ans ou plus n 155 trait es par Simponi par rapport aux patients plus jeunes Toutefois des pr cautions et une attention particuli re l gard de la survenue d infections doivent tre prises lors du traitement des sujets g s Insuffisance r nale et h patique SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 8 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 Aucune tude sp cifique de Simponi na t men e sur des patients atteints d insuffisance r nale ou h patique Simponi doit tre utilis avec pr caution chez des sujets atteints de troubles de la fonction h patique cf Posologie et mode d administration Ex
13. doivent tre prises lorsque l utilisation de Simponi est envisag e chez des patients pr sentant une infection chronique ou des ant c dents d infection r currente Les patients doivent tre avertis du risque infectieux et viter l exposition tout facteur de risque potentiel d infection Les patients trait s par anti TNF pr sentent un risque plus important de d velopper une infection grave Des infections bact riennes notamment sepsis et pneumonie mycobact riennes notamment TB fongiques invasives ou opportunistes dont certaines d volution fatale ont t rapport es SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 4 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 chez des patients trait s par Simponi Certaines de ces infections graves ont t observ es chez des patients sous traitement immunosuppresseur concomitant ce qui en plus de leur maladie sous jacente pourrait les pr disposer aux infections Les patients qui d veloppent une nouvelle infection au cours d un traitement par Simponi doivent tre troitement surveill s et b n ficier d une valuation diagnostique compl te L administration de Simponi doit tre arr t e si un patient d veloppe une nouvelle infection grave ou un sepsis et un traitement antimicrobien ou antifongique appropri doit tre initi jusqu ce que l infection soit contr l e Pour les
14. es chez des patients atteints de PR de RP ou de SA Lorsque 50 mg de golimumab est administr e par voie sous cutan e des patients atteints de SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 23 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 PR de RP ou de SA toutes les 4 semaines les concentrations s riques atteignent un tat d quilibre la semaine 12 L association du MTX 50mg de golimumab par voie sous cutan e toutes les 4 semaines a permis d obtenir une moyenne des concentrations s riques r siduelles stables cart type d environ 0 6 0 4 ug ml chez des patients atteints de PR active malgr un traitement par MTX et environ 0 5 0 4 ug ml chez des patients atteints de RP actif et environ 0 8 0 4 ug ml chez des patients atteints de SA Les patients atteints de PR de RP ou de SA n ayant pas re u de MTX de mani re concomitante ont obtenu des concentrations r siduelles stables de golimumab environ 30 inf rieures celles des patients ayant re u golimumab avec du MTX Chez un nombre limit de patients atteints de PR trait s par golimumab sous cutan sur une p riode de 6 mois l utilisation concomitante du MTX a r duit la clairance apparente du golimumab d approximativement 36 Toutefois l analyse pharmacocin tique de population a r v l que l utilisation concomitante d AINS de corticost roides oraux ou de sulfasa
15. et de la SA jusqu la semaine 16 survenant chez 7 2 des patients trait s par golimumab incidence pour 100 sujets ann e 26 3 IC de 95 22 1 31 2 compar 5 8 chez les patients du groupe contr le incidence pour 100 sujets ann e 22 9 IC de 95 16 6 30 7 Dans les parties contr l es et non contr l es des tudes cliniques avec un suivi m dian d approximativement 3 ans l incidence pour 100 sujets ann e des infections des voies respiratoires hautes tait de 17 4 v nements IC de 95 16 4 18 6 chez les patients trait s par golimumab Lors des tudes contr l es de phase III dans le traitement de la PR du RP et de la SA jusqu la semaine 16 des infections ont t observ es chez 28 3 des patients trait s par golimumab incidence pour 100 sujets ann e 128 0 IC de 95 118 3 138 2 compar 24 7 chez les patients du groupe contr le incidence pour 100 sujets ann e 116 6 IC de 95 101 8 132 9 Dans les parties contr l es et non contr l es des tudes cliniques avec un suivi m dian d approximativement 3 ans l incidence pour 100 sujets ann e des infections tait de 96 0 v nements IC de 95 93 5 98 6 chez les patients trait s par golimumab Lors des tudes contr l es de phase III chez des patients atteints de PR de RP et de SA jusqu la semaine 16 des infections s v res ont t observ es chez 1 4 des patients trait s par golimumab et 1 3 des pat
16. inad quate le traitement de la polyarthrite rnumato de active s v re et volutive chez les adultes non trait s auparavant par le MTX Il a t d montr que Simponi en association avec le MTX ralentit la vitesse de progression de la destruction articulaire mesur e par radiographie et am liore la fonction physique Rhumatisme psoriasique RP Simponi seul ou en association avec le MTX est indiqu dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et volutif chez les adultes lorsque la r ponse un pr c dent traitement de fond antirhumatismal DMARD a t inad quate Il a t d montr que Simponi ralentit la vitesse de progression de la destruction articulaire p riph rique mesur e par radiographie chez les patients pr sentant des formes polyarticulaires sym triques de la maladie cf Propri t s pharmacodynamiques et am liore la SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 2 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 fonction physique Spondylarthrite ankylosante SA Simponi est indiqu dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active s v re chez les adultes qui n ont pas r pondu de mani re ad quate un traitement conventionnel POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Le traitement par Simponi doit tre initi et supervis par des m decins qualifi s exp riment s dans le diag
17. ingestion Il a t montr que golimumab passait dans le lait maternel des singes et comme de nombreuses immunoglobulines humaines sont excr t es dans le lait maternel les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois apr s le traitement par golimumab F condit Aucune tude de f condit chez l animal n a t r alis e avec golimumab Une tude de f condit chez la souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe s lectivement l activit fonctionnelle du TNFa de la souris na montr aucun effet pertinent sur la reproduction cf Donn es de s curit pr clinique EFFETS SUR L APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES Simponi peut avoir une influence mineure sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Des vertiges peuvent survenir apr s l administration de Simponi cf Effets ind sirables EFFETS INDESIRABLES R sum du profil de tol rance Lors des tudes contr l es de phase III dans le traitement de la PR du RP et de la SA l effet ind sirable El le plus fr quemment rapport au cours des 16 semaines tait l infection des voies respiratoires hautes observ e chez 7 2 des patients trait s par golimumab contre 5 8 des patients t moins Les El les plus graves rapport s sous Simponi taient des infections graves y compris sepsis pneumonie TB infections fongiques invasives et infections opportunistes troubles d my linisants lymp
18. par addition des articulations digitales interphalangiennes distales de la main IPD A la semaine 24 le traitement par Simponi 50 mg a r duit la vitesse de progression de la destruction articulaire p riph rique mesur e par l volution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH S modifi compar au traitement par placebo le score moyen l cart type tait de 0 27 1 3 dans le groupe placebo versus 0 16 1 3 dans le groupe Simponi p 0 001 Les donn es radiographiques des 52 semaines taient disponibles pour 126 patients sur les 146 randomis s dans le bras Simponi 50 mg et 77 indiquaient l absence de progression par rapport aux valeurs initiales A la semaine 104 les donn es radiographiques taient disponibles pour 114 patients et 77 indiquaient l absence de progression par rapport aux valeurs initiales Spondylarthrite ankylosante La tol rance et l efficacit de Simponi ont t valu es lors d une tude multicentrique randomis e en double aveugle contr l e versus placebo GO RAISE chez 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active d finie par le score BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASDAI score z 4 et une EVA pour des SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 21 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 douleurs dorsales totales gt 4 sur u
19. patients ayant s journ ou voyag dans des r gions end miques pour les infections fongiques invasives telles que histoplasmose coccidio domycose ou blastomycose le rapport b n fice risque du traitement par Simponi doit tre soigneusement pris en compte avant l initiation du traitement Tuberculose Des cas de tuberculose ont t rapport s chez des patients trait s par Simponi On a pu constater que dans la majorit des cas la tuberculose tait de type extrapulmonaire localis e ou diss min e Avant l instauration du traitement par Simponi tous les patients doivent faire l objet d une recherche de tuberculose active ou inactive latente Cette recherche doit comprendre un entretien m dical d taill pr cisant les ant c dents personnels de tuberculose ou d ventuels contacts ant rieurs avec un patient atteint de tuberculose et les traitements immunosuppresseurs anciens et ou en cours Des tests appropri s tels que l intradermo r action ou l analyse de sang et une radiographie thoracique doivent tre r alis s chez tous les patients conform ment aux recommandations locales Il est recommand de consigner les dates de ces examens sur la carte de signalement patient Il est rappel aux prescripteurs qu une intradermo r action peut s av rer faussement n gative surtout chez les patients gravement malades ou immunod prim s Si une tuberculose active est diagnostiqu e le traitement par Simponi ne doit pa
20. AU vu des connaissances actuelles on ne peut exclure le risque de d velopper des lymphomes une leuc mie ou d autres tumeurs malignes chez des patients trait s par anti TNF Des pr cautions doivent tre prises lors de l utilisation d un traitement par anti TNF chez des patients pr sentant des ant c dents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui d veloppent une tumeur maligne Tumeur maligne p diatrique Des tumeurs malignes dont certaines d volution fatale ont t rapport es apr s la commercialisation chez des enfants des adolescents et des jeunes adultes jusqu 22 ans trait s par des agents anti TNF initiation du traitement lt 18 ans Environ la moiti des cas taient des lymphomes Les autres cas correspondaient d autres types de tumeurs malignes incluant des tumeurs malignes rares habituellement associ es une immunosuppression Le risque de d velopper des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents trait s par anti TNF ne peut tre exclu Lymphome et leuc mie Dans les phases contr l es des tudes cliniques men es avec tous les anti TNF y compris Simponi le nombre de cas de lymphomes observ s tait plus important chez les patients recevant un traitement anti TNF que chez les patients du groupe contr le Au cours des tudes cliniques de Simponi de phase Ilb et de phase Ill l incidence des lymphomes chez les patients trait s par Simponi tait pl
21. E la r ponse clinique majeure d finie par le maintien d une r ponse ACR 70 pendant 6 mois cons cutifs a t mesur e A la semaine 52 15 des patients du bras Simponi 50 mg MTX ont atteint la r ponse clinique majeure versus 7 des patients du SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 18 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 bras placebo MTX p 0 018 Parmi les 159 sujets randomis s dans le bras Simponi 50 mg MTX 96 taient toujours trait s la semaine 104 Parmi ces derniers 85 66 et 53 patients avaient une r ponse ACR 20 50 70 respectivement la semaine 104 R ponse radiographique Dans l tude GO BEFORE l volution par rapport aux valeurs initiales du score vdH S score composite des l sions structurelles qui mesure la radiographie le nombre et la taille des rosions articulaires et le degr de pincement de l interligne articulaire des mains poignets et des pieds a t utilis pour valuer le degr des l sions structurelles Les r sultats cl s de Simponi 50 mg la semaine 52 sont pr sent s dans le Tableau 3 Le nombre de patients sans nouvelle rosion ou avec une modification par rapport aux valeurs initiales du score total VdH S lt O0 tait significativement plus lev dans le bras Simponi compar au bras t moin p 0 003 Les effets radiographiques observ s la semaine 52 ont
22. FORWARD des am liorations significatives d un point de vue clinique et statistique ont t d montr es la semaine 24 concernant la qualit de vie associ e l tat de sant mesur e par la composante physique du score SF 36 chez les patients trait s par Simponi versus placebo Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont t randomis s l inclusion l am lioration de la composante physique du score SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 19 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 SF 36 tait maintenue jusqu la semaine 104 Dans les tudes GO FORWARD et GO AFTER il a t observ une am lioration statistiquement significative de la fatigue mesur e par l indice d valuation fonctionnelle de la fatigue FACIT F Functional assessment of chronic illness therapy fatigue Rhumatisme psoriasique La tol rance et l efficacit de Simponi ont t valu es dans une tude multicentrique randomis e en double aveugle contr l e versus placebo GO REVEAL aupr s de 405 adultes atteints de RP actif gt 3 articulations gonfl es et gt 3 articulations douloureuses malgr un traitement anti inflammatoire non st ro dien AINS ou DMARD Un RP avait t diagnostiqu chez les patients de cette tude depuis au moins 6 mois et ceux ci avaient un psoriasis de degr au moins l ger
23. SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 1 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie Golimumab FORMES ET PRESENTATIONS Solution injectable en stylo pr rempli SmartJect bo te unitaire Solution injectable en seringue pr remplie bo te unitaire La solution est limpide l g rement opalescente incolore l g rement jaune COMPOSITION Un stylo pr rempli de 0 5 ml contient 50 mg de golimumab Une seringue pr remplie de 0 5 ml contient 50 mg de golimumab Anticorps monoclonal humain de type IgG1K produit sur une lign e cellulaire d hybridome de souris par la technique de l ADN recombinant Excipients Sorbitol E420 L histidine chlorhydrate d histidine monohydrat polysorbate 80 eau pour pr parations injectables Excipients effet notoire Chaque stylo pr rempli contient 20 5 mg de sorbitol par dose de 50 mg Chaque seringue pr remplie contient 20 5 mg de sorbitol par dose de 50 mg INDICATIONS THERAPEUTIQUES Polyarthrite rhumato de PR Simponi en association avec le m thotrexate MTX est indiqu dans le traitement de la polyarthrite rhumato de active mod r e s v re chez les adultes lorsque la r ponse aux traitements de fond antirhumatismaux DMARD y compris le MTX a t
24. TNF golimumab administr pendant la grossesse pourrait affecter les r ponses immunitaires normales du nouveau n Des tudes r alis es sur l animal n indiquent pas d effets d l t res directs ou indirects sur la gestation le d veloppement embryonnaire ou f tal l accouchement ou le d veloppement post natal cf Donn es de s curit pr clinique L utilisation de golimumab chez la femme enceinte n est pas recommand e golimumab doit tre donn une femme enceinte uniquement en cas de r elle n cessit Golimumab traverse la barri re placentaire Des anticorps ont t d tect s jusqu 6 mois dans le s rum de nourrissons dont la m re avait t trait e par un anticorps monoclonal anti TNF au cours de la grossesse Par cons quent ces nourrissons peuvent pr senter un risque accru d infections Il n est pas recommand d administrer de vaccins vivants aux SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 9 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 nourrissons expos s in utero au golimumab dans les 6 mois suivant la derni re injection de golimumab la m re au cours de la grossesse cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi et Interaction avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Allaitement On ignore si golimumab est excr t dans le lait maternel ou absorb syst matiquement apr s
25. adre de ses activit s de consolidation et de contr le de la gestion financi re des soci t s du Groupe et afin d en assurer la conformit l gale et r glementaire A ce titre Merck Sharp amp Dohme Corp a adh r la Sph re de s curit Safe Harbor dont les principes garantissent une protection ad quate de vos donn es personnelles En cas de transfert subs quent vers des pays ne disposant pas de r glementation protectrice des donn es personnelles Merck Sharp amp Dohme Corp s assurera contractuellement que les donn es continueront b n ficier d une protection quivalente aux principes du Safe Harbor Les donn es peuvent galement tre communiqu es des entreprises dans le cadre d accords de d veloppement ou de commercialisation y compris dans le cadre d op rations de rapprochement et notamment des ayants droit ou repreneurs dans le cadre du transfert de certaines activit s Conform ment aux articles 38 et suivants de la loi Informatique et Libert s vous disposez d un droit d acc s et de rectification quant aux donn es caract re personnel vous concernant du droit de vous opposer pour des raisons l gitimes ce que vos donn es fassent l objet d un traitement ainsi que du droit de vous opposer leur utilisation des fins de prospection Vous pouvez exercer ces droits par courrier postal adress MSD France 34 avenue L onard de Vinci 92418 Courbevoie cedex l attention du Pharmacie
26. aires Peu fr quent Troubles visuels tels que vision floue et diminution de l acuit visuelle conjonctivite allergie oculaire tels que prurit et irritation Affections cardiaques Peu fr quent Insuffisance cardiaque congestive apparition de SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 11 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 novo ou aggravation arythmie troubles isch miques des art res coronaires Affections vasculaires Fr quent Hypertension Peu fr quent Thrombose telles que thrombose veineuse profonde et aortique syndrome de Raynaud rougeur Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Peu fr quent Asthme et sympt mes associ s tels que sifflements et hyperactivit bronchique Rare Maladie pulmonaire interstitielle Affections gastro intestinales Fr quent Constipation dyspepsie douleur gastro intestinale et abdominale naus es Peu fr quent Troubles inflammatoires gastro intestinaux tels que gastrite et colite reflux gastro oesophagien stomatite Affections h patobiliaires Fr quent Augmentation de l alanine aminotransf rase augmentation de l aspartate aminotransf rase Peu fr quent Chol lithiase troubles h patiques Affections de la peau et du tissu sous cutan Fr quent Alop cie dermatite p
27. alis es avec Simponi dans un ou plusieurs sous groupes de la population p diatrique dans l arthrite juv nile idiopathique et le rhumatisme psoriasique cf Posologie et mode d administration pour les informations concernant l usage p diatrique PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES Absorption la suite d une administration unique par voie sous cutan e de golimumab des sujets sains ou des patients atteints de PR le d lai m dian pour atteindre les concentrations s riques maximum Tmax Variait de 2 6 jours Une injection sous cutan e de 50 mg de golimumab des sujets sains a permis d obtenir une concentration s rique maximum moyenne Cmax cart type de 3 1 1 4 ug ml la suite d une injection unique sous cutan e de 100 mg l absorption de golimumab tait comparable dans la partie haute du bras l abdomen et les cuisses avec une biodisponibilit absolue moyenne de 51 tant donn que golimumab a pr sent une PK quasi proportionnelle la dose suite une administration par voie sous cutan e la biodisponibilit absolue de la dose de golimumab 50 mg devrait tre comparable Distribution A la suite d une administration unique intraveineuse le volume moyen de distribution tait 115 19 ml kg Elimination La clairance syst mique du golimumab tait estim e 6 9 2 0 ml jour kg La demi vie terminale tait estim e environ 12 3 jours chez des sujets sains et des valeurs comparables ont t observ
28. cipients Simponi contient du sorbitol E420 Les patients souffrant de pathologies h r ditaires rares d intol rance au fructose ne doivent pas prendre Simponi INTERACTIONS AVEC D AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D INTERACTIONS Aucune tude d interaction n a t r alis e L administration concomitante d anakinra ou d abatacept L association de Simponi et d anakinra ou d abatacept n est pas recommand e cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Vaccins vivants Les vaccins vivants ne doivent pas tre administr s de fa on concomitante avec Simponi cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi et F condit grossesse et allaitement M thotrexate Bien que l administration concomitante de MTX permette d obtenir des concentrations r siduelles stabilis es sup rieures de Simponi chez les patients atteints de PR RP ou de SA les donn es ne sugg rent pas la n cessit d ajuster ni la dose de Simponi ni celle du MTX cf Propri t s pharmacocin tiques FECONDITE GROSSESSE ET ALLAITEMENT Femmes en ge d avoir des enfants Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une contraception appropri e afin de pr venir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois apr s le dernier traitement par golimumab Grossesse Il n existe pas de donn es suffisamment pertinentes concernant l utilisation de golimumab chez la femme enceinte En raison de l inhibition du
29. ctable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 14 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 d my linisants a t observ e chez les patients recevant golimumab 100 mg compar e aux patients recevant golimumab 50 mg cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Augmentation du taux des enzymes h patiques Lors d tudes contr l es de phase IIl jusqu la semaine 16 une l g re augmentation du taux d ALAT gt 1 et lt 3 x la limite normale sup rieure LNS a t observ e en proportions comparables chez les patients trait s par golimumab et les patients du groupe contr le lors des tudes sur la PR et le RP 22 1 27 4 des patients dans l tude sur la SA une l g re augmentation du taux d ALAT a t observ e chez un nombre plus important de patients trait s par golimumab 25 6 que chez les patients du groupe contr le 3 9 Au cours d approximativement 3 ann es de suivi l incidence de la l g re augmentation du taux d ALAT tait comparable chez les patients trait s par golimumab et chez les patients du groupe contr le lors des tudes sur la PR et le RP Dans la population atteinte de SA l incidence de la l g re augmentation du taux d ALAT tait sup rieure chez les patients trait s par golimumab que chez les patients du groupe contr le Lors des tudes sur la PR et la SA jusqu la semaine 16 l augmentation du taux d
30. de TNF a ont t r duits chez les patients atteints de PR et de SA et les taux d IL 8 ont t r duits chez les patients atteints de RP Ces modifications ont t rapport es lors de la premi re valuation semaine 4 apr s l administration initiale de Simponi et se sont g n ralement maintenues jusqu la semaine 24 Efficacit clinique Polyarthrite rhumato de L efficacit de Simponi a t d montr e lors de trois tudes multicentriques randomis es en double aveugle contr l es versus placebo chez plus de 1 500 patients g s de gt 18 ans et atteints de PR active mod r e s v re selon les crit res de l American College of Rheumatology ACR depuis au moins 3 mois avant la visite de s lection Les patients pr sentaient au moins 4 articulations gonfl es et 4 articulations douloureuses Simponi ou le placebo taient administr s par voie sous cutan e toutes les 4 semaines L tude GO FORWARD a valu 444 patients atteints de PR active malgr une dose stable SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 16 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 d au moins 15 mg semaine de MTX et n ayant encore jamais t trait s par un anti TNF Les patients ont t randomis s pour recevoir l association placebo MTX Simponi 50 mg MTX Simponi 100 mg MTX ou Simponi 100 mg placebo Apr s la semaine 24 les pati
31. e le m lanome tait comparable dans les groupes Simponi et dans le groupe contr le Au cours d approximativement 3 ann es de suivi lors des tudes de phase llb et de phase III sur les indications rhumatologiques un cancer de la peau autre que le m lanome a t diagnostiqu chez 33 sujets 5 dans le groupe placebo 10 dans le groupe golimumab 50 mg et 18dans le groupe golimumab 100 mg avec une incidence IC de 95 par 100 sujets ann e de suivi de 0 49 0 33 0 71 pour les groupes golimumab combin s et 1 40 0 46 3 28 pour le groupe placebo Au cours d approximativement 3 ann es de suivi lors des tudes de phase llb et de phase III sur les indications rhumatologiques des tumeurs malignes en plus d un cancer de la peau autre que le m lanome et d un lymphome ont t diagnostiqu es chez 34 sujets 2 dans le groupe placebo 18 dans le groupe golimumab 50 mg et 14 dans le groupe golimumab 100 mg avec une incidence IC de 95 pour 100 sujets ann e de suivi de 0 56 0 38 0 79 pour les groupes golimumab combin s et 0 56 0 07 2 02 pour le groupe placebo cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Cas rapport s lors d tudes cliniques dans l asthme Lors d une tude clinique exploratoire les patients atteints d asthme persistant s v re ont re u une dose de charge de golimumab 150 de la dose de traitement attribu e par voie sous cutan e la semaine 0 suivie d une dose de golimumab 200 mg
32. ents recevant l association placebo MTX sont pass s par le bras Simponi 50 mg MTX A la semaine 52 les patients sont rentr s dans la phase d extension en ouvert long terme L tude GO AFTER a valu 445 patients ayant t pr c demment trait s avec un ou plusieurs anti TNF ladalimumab l tanercept ou l infliximab Les patients randomis s ont re u soit le placebo Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg Les patients taient autoris s poursuivre en association un traitement par DMARD avec le MTX la sulfasalazine SSZ et ou l hydroxychloroquine HCQ au cours de l tude Les raisons d arr t des pr c dents traitements par anti TNF taient un manque d efficacit 58 un probl me de tol rance 13 et ou des raisons autres que la tol rance ou l efficacit 29 principalement pour des raisons financi res L tude GO BEFORE a valu 637 patients atteints de PR active na fs de MTX et n ayant pas t trait s auparavant par un anti TNF Les patients randomis s ont re u soit le placebo MTX Simponi 50 mg MTX Simponi 100 mg MTX ou Simponi 100 mg placebo la semaine 52 les patients sont rentr s dans une phase d extension en ouvert long terme ceux qui recevaient du placebo MTX et qui avaient au moins une articulation douloureuse ou enfl e sont pass s Simponi 50 mg MTX Dans l tude GO FOWARD les crit res co principaux taient le pourcentage de patients ayant une r ponse l ACR 20
33. ents avaient respectivement une r ponse ACR 20 50 70 la semaine 104 Dans l tude GO AFTER le pourcentage de patients ayant une r ponse ACR 20 chez les patients trait s par Simponi tait sup rieur celui chez les patients sous placebo quelle que soit la raison invoqu e pour l arr t du traitement du ou des pr c dents traitements anti TNF SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 17 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 Tableau 2 R sultats cl s d efficacit obtenus des parties contr l es des tudes GO FORWARD GO AFTER et GO BEFORE GO AFTER GO FORWARD PR active trait e GO BEFORE PR active malgr le MTX pr c demment par un ou PR active na ve de MTX plusieurs anti TNF Simponi Simponi FA 50 mg R Simponi re 50 mg 50 mg ME MTX VEX MTX n 133 89 150 147 160 159 R pondeurs de patients ACR 20 Semaine 14 33 55 18 35 NA NA Semaine 24 28 D 60 16 Se ae ete p 0 002 Semaine 52 NA NA NA NA 52 60 ACR 50 Semaine 14 10 35 7 Los ie NS p 0 021 Semaine 24 14 37 4 16 29 40 Semaine 52 NA NA NA NA 36 42 ACR 70 14 5 10 NA NA Semaine 14 4 p 0 008 2h p 0 005 Le Le Lo Semaine 24 5 20 2 En Liu ne Semaine 52 NA NA NA NA 22 D 28 D a n indique le nombre de patients randomis s le nombre r
34. fections fongiques invasives histoplasmose coccidio mycoses pneumocystose infection bact rienne mycobact rienne atypique et protozoaire py lon phrite abc s arthrite bact rienne bursite infectieuse Rare R activation de l h patite B Tumeurs b nignes malignes et non pr cis es Peu fr quent Tumeurs telles que cancer de la peau carcinome cellules squameuses et naevus malin Rare Lymphome leuc mie Affections h matologiques et du syst me lymphatique Fr quent An mie Peu fr quent Leucop nie thrombocytop nie Rare Pancytop nie Inconnu An mie aplasique Affections du syst me immunitaire Fr quent R actions allergiques bronchospasme hypersensibilit urticaire auto anticorps positif Rare R actions graves d hypersensibilit syst mique y compris r action anaphylactique vascularite syst mique sarco dose Affections endocriniennes Peu fr quent Trouble thyro dien tels que hypothyro die hyperthyro die et goitre Affections du m tabolisme et de la nutrition Peu fr quent Augmentation du taux de glucose dans le sang augmentation des lipides Affections psychiatriques Fr quent D pression insomnie Affections du syst me nerveux Fr quent Vertiges paresth sies c phal es Peu fr quent Troubles d my linisants central et p riph rique troubles de l quilibre dysgueusie Affections ocul
35. ffets sur les m les et ou les femelles Dans une tude de toxicit pour le d veloppement men e sur des souris apr s l administration du m me anticorps analogue et chez des singes cynomolgus prenant du golimumab aucun signe de toxicit maternelle embryotoxicit ou t ratog nicit n a t d cel CONDITIONS DE CONSERVATION SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 24 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Ne pas congeler Conserver le stylo la seringue pr rempli e dans l emballage ext rieur labri de la lumi re Simponi ne doit pas tre utilis si la solution jaunit est trouble ou si elle contient des particules trang res visibles INCOMPATIBILITES En l absence d tudes de compatibilit ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION ET MANIPULATION Stylo pr rempli Simponi est fourni sous forme de stylo pr rempli usage unique appel SmartJect Chaque bo te de Simponi est fournie avec la notice d utilisation qui d crit de fa on compl te le mode d emploi du stylo Apr s avoir retir le stylo pr rempli du r frig rateur il doit tre maintenu temp rature ambiante pendant 30 minutes avant l injection de Simponi Le stylo ne doit pas tre secou Seringue pr remplie
36. g Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 22 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 du MTX au traitement une proportion moindre de patients pr sentant des anticorps anti golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX environ 3 41 1 262 versus 8 64 853 respectivement La pr sence d anticorps anti golimumab peut augmenter le risque de r actions au site d injection cependant le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti golimumab limite la capacit tirer des conclusions d finitives concernant la relation entre les anticorps anti golimumab et l efficacit clinique ou la tol rance cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi tant donn que les analyses d immunog nicit sont sp cifiques du produit et du test utilis la comparaison des taux d anticorps avec ceux issus d autres produits est inappropri e Population p diatrique L Agence europ enne des m dicaments a accord une d rogation l obligation de soumettre les r sultats d tudes r alis es avec Simponi dans tous les sous groupes de la population p diatrique dans la spondylarthrite ankylosante et la polyarthrite rhumato de cf Posologie et mode d administration pour les informations concernant l usage p diatrique L Agence europ enne des m dicaments a diff r l obligation de soumettre les r sultats d tudes r
37. g Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 25 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 Remboursement par la S curit Sociale 65 Non pris en charge par l assurance maladie dans la polyarthrite rhumato de active s v re et volutive chez les adultes non trait s auparavant par le m thotrexate Agr l usage des Collectivit s Inscrit sur la liste des sp cialit s prises en charge en sus de la T2A SIM mcc 1209 1 Titulaire de AMM Janssen Biologics B V Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu Repr sentant local MSD France 34 avenue L onard de Vinci 92400 Courbevoie T l 01 80 46 40 40 MSD France traite des donn es personnelles dans le cadre de ses relations avec les professionnels de sant et notamment pour mener des actions de formation ou d information conduire des tudes de march mettre en place des collaborations scientifiques ou des actions de recherche ainsi qu ventuellement des fins de conformit l gale et r glementaire et de relations commerciales Ces donn es peuvent tre communiqu es aux soci t s du groupe Merck amp Co Inc en France son bureau europ en ainsi qu la Maison M re de MSD France Merck Sharp amp Dohme Corp Etats Unis d Am rique en particulier dans le c
38. home r activation du VHB ICC processus auto immuns syndrome lupique type lupus et r actions h matologiques cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Liste sous forme de tableau des effets ind sirables Les El observ s lors d tudes cliniques et rapport s depuis la commercialisation dans le monde sont list s dans le tableau 1 Au sein des syst mes classe organe les effets ind sirables sont list s par fr quence en utilisant la convention suivante Tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 Rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 Tr s rare lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Tableau 1 Liste sous forme de tableau des El Infections et infestations Tr s fr quent Infection des voies respiratoires hautes SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 10 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 nasopharyngite pharyngite laryngjite et rhinite Fr quent Infections bact riennes telle que cellulite infections virales telles que grippe et herp s bronchite sinusite infections fongiques superficielles Peu fr quent Choc septique sepsis tuberculose infection des voies respiratoires basses telle que pneumonie infections opportunistes telles qu in
39. ients du groupe contr le Jusqu la semaine 16 l incidence des infections graves pour 100 sujets ann e tait de 7 4 IC de 95 4 6 11 1 pour le groupe golimumab 100 mg 3 3 IC de 95 1 3 6 9 pour le groupe golimumab 50 mg et 4 2 IC de 95 1 8 8 2 pour le groupe placebo Les infections s v res observ es chez les patients trait s par golimumab comprenaient tuberculose infections bact riennes y compris sepsis et pneumonie infections fongiques invasives et autres infections opportunistes Certaines de ces infections ont t mortelles Dans les parties contr l es et non contr l es des tudes cliniques de phase Il et de phase III dans le traitement de la PR du RP et de la SA avec un suivi m dian d approximativement 3 ans il y avait une plus grande incidence d infections graves incluant les infections opportunistes et la TB chez les patients recevant golimumab 100 mg compar aux patients recevant golimumab 50 mg L incidence pour 100 sujets ann e de toutes les infections graves tait de 5 1 IC de 95 4 4 5 9 chez les patients recevant golimumab 100 mg et de 3 0 IC de 95 2 4 3 8 chez les patients recevant golimumab 50 mg Tumeurs malignes Lymphome Au cours des parties contr l es des tudes cliniques de phase llb et de phase Ill l incidence des lymphomes chez les patients trait s par Simponi atteints de PR de RP et de SA au cours d approximativement 3 ann es de suivi a t sup rieure celle
40. itement par Simponi et qu il pr sente des anticorps anti ADN double brin le traitement par Simponi doit alors tre interrompu cf Effets ind sirables R actions h matologiques Depuis leur commercialisation des cas de pancytop nie leucop nie neutrop nie an mie aplasique et thrombocytop nie ont t rapport s chez des patients trait s par anti TNF Des cytop nies y compris une pancytop nie ont rarement t rapport s avec Simponi dans les tudes cliniques Il doit tre conseill tous les patients de demander imm diatement un avis SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 7 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 m dical s ils pr sentent des signes ou des sympt mes sugg rant des troubles sanguins tels que fi vre persistante ecchymoses saignements p leur L arr t de Simponi devra tre envisag pour les patients chez qui des anomalies h matologiques significatives seront confirm es Administration concomitante d anti TNF et d anakinra Des infections graves et une neutrop nie ont t observ es dans des tudes cliniques lors de l administration simultan e d anakinra et d un autre anti TNF l tanercept sans b n fice clinique suppl mentaire En raison de la nature des effets ind sirables observ s avec cette combinaison th rapeutique des effets n fastes similaires peuvent galemen
41. lazine n a pas influenc la clairance apparente du golimumab Les patients ayant d velopp des anticorps anti golimumab pr sentaient g n ralement de faibles concentrations s riques r siduelles stables de golimumab cf Propri t s pharmacodynamiques Lin arit Golimumab a permis d obtenir des donn es pharmacocin tiques quasi proportionnelles la dose chez les patients atteints de PR avec des dosages allant de 0 1 10 0 mg kg la suite d une dose unique administr e par voie intraveineuse Effet du poids sur la pharmacocin tique Il y avait une tendance une augmentation de la clairance apparente du golimumab corr l e l augmentation du poids cf Posologie et mode d administration DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et des fonctions de reproduction et de d veloppement n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Aucune tude sur la mutag nicit la fertilit chez l animal ni sur la canc rogen se long terme n a t r alis e sur golimumab Dans une tude sur la fertilit et la fonction reproductive en g n ral chez la souris l utilisation d un anticorps analogue qui inhibe de mani re s lective l activit fonctionnelle du TNFa de la souris le nombre de souris gestantes avait t r duit On ne sait pas encore si ce r sultat tait d des e
42. mab peut augmenter le risque de r actions au site d injection La majorit des r actions au site d injection taient l g res ou mod r es et la manifestation la plus fr quente a t un ryth me au site d injection Les r actions au site d injection n ont g n ralement pas n cessit l arr t du traitement Lors des tudes contr l es de phase llb et Ill sur la PR le RP la SA et l asthme persistant s v re aucun patient trait par golimumab n a d velopp de r action anaphylactique Auto anticorps Lors des tudes de phase IIl sur la PR le RP et la SA au cours d une ann e de suivi 4 0 des patients trait s par golimumab et 2 6 des patients du groupe contr le ont d velopp des anticorps anti nucl aires des titres de 1 160 ou sup rieurs La fr quence des anticorps anti ADN double brin au bout d un an de suivi chez les patients anti ADN double brin n gatif SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 15 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 au d but de l tude tait peu fr quente SURDOSAGE Des doses uniques allant jusqu 10 mg kg ont t administr es par voie intraveineuse dans le cadre d une tude clinique sans apparition de toxicit limitant la dose En cas de surdosage il est recommand de surveiller le patient afin de d tecter tout signe ou sympt me d effets ind sirables et d i
43. n Responsable
44. ne chelle de 0 10 cm Les patients inclus dans cette tude taient atteints d une maladie active malgr un pr c dent traitement ou un traitement courant par AINS ou DMARD et n avaient encore jamais t trait s par anti TNF Simponi ou le placebo taient administr s par voie sous cutan e toutes les 4 semaines Les patients taient randomis s pour recevoir soit du placebo Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg et taient autoris s poursuivre leur traitement DMARD de fa on concomitante MTX SSZ et ou HCQ Le crit re principal tait le pourcentage de patients ayant une r ponse ASAS 20 Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group la semaine 14 Les donn es d efficacit contr l es contre placebo ont t recueillies et analys es jusqu la semaine 24 Les r sultats cl s pour le dosage de 50 mg sont indiqu s dans le Tableau 5 et sont d crits ci dessous En g n ral aucune diff rence cliniquement significative dans les r sultats d efficacit n a t observ e entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg Tableau 5 R sultats cl s d efficacit obtenus lors de l essai GO RAISE Placebo Simponi 50 mg n 78 138 R pondeurs de patients ASAS 20 Semaine 14 22 59 Semaine 24 23 56 ASAS 40 Semaine 14 15 45 Semaine 24 15 44 ASAS 5 6 Semaine 14 8 50 Semaine 24 13 49 px lt 0 001 pour toutes les comparaisons a n indique le nombre de patien
45. nitier imm diatement un traitement symptomatique appropri PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Classe pharmacoth rapeutique Inhibiteurs du Facteur N crosant des Tumeurs alpha TNF a code ATC LO4AB06 M canisme d action Golimumab est un anticorps monoclonal humain qui forme des complexes stables forte affinit avec les deux formes bioactives transmembranaire et soluble du TNF a humain ce qui emp che la liaison du TNF a ses r cepteurs Effets pharmacodynamiques Il a t montr que la liaison du TNF humain au golimumab neutralisait l expression la surface des cellules induite par le TNF a des mol cules d adh sion s lectine E des mol cules d adh rence des cellules vasculaires 1 VCAM 1 et des mol cules d adh sion intercellulaire 1 ICAM 1 par les cellules endoth liales humaines n vitro la s cr tion induite par le TNF d interleukine IL 6 IL 8 et du facteur de croissance GM CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor par les cellules endoth liales humaines tait galement inhib e par le golimumab Une am lioration des taux de prot ine C r active CRP a t observ e comparativement aux groupes placebo et le traitement par Simponi a permis d obtenir des r ductions significatives des taux s riques d IL 6 d ICAM 1 de m talloprot inase matricielle 3 MMP 3 et du facteur de croissance de l endoth lium vasculaire VEGF par rapport au traitement de r f rence De plus les taux
46. nostic et le traitement de la polyarthrite rhumato de du rhumatisme psoriasique ou de la spondylarthrite ankylosante Les patients trait s par Simponi devront recevoir la carte de signalement Patient Posologie Polyarthrite rhumato de Simponi 50 mg administr une fois par mois la m me date chaque mois Simponi doit tre administr de mani re concomitante avec le MTX Rhumatisme psoriasique Simponi 50 mg administr une fois par mois la m me date chaque mois Spondylarthrite ankylosante Simponi 50 mg administr une fois par mois la m me date chaque mois Les donn es disponibles sugg rent que la r ponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 14 semaines de traitement apr s 3 4 doses La poursuite du traitement doit tre reconsid r e chez les patients pour lesquels aucun b n fice th rapeutique n a t d montr dans ce d lai Chez les patients pesant plus de 100 kg qui n obtiennent pas de r ponse clinique satisfaisante apr s 3 ou 4 doses une augmentation de la dose de golimumab 100 mg une fois par mois peut tre envisag e en tenant compte du risque accru de certains effets ind sirables graves survenant avec une dose de 100 mg par rapport 50 mg cf Effets ind sirables La poursuite du traitement doit tre reconsid r e chez les patients pour lesquels aucun b n fice th rapeutique n a t d montr apr s 3 4 doses suppl mentaires de 100 mg En cas d oubli d une p
47. phiques de troubles d my linisants du syst me nerveux central y compris la scl rose en plaques et les troubles d my linisants p riph riques Chez les patients atteints de troubles d my linisants pr existants ou r cents le rapport b n fice risque d un traitement anti TNF doit tre pris en compte avant d initier un traitement par Simponi L arr t de Simponi devra tre envisag si ces troubles se produisent cf Effets ind sirables Chirurgie Il n existe que peu de donn es de tol rance d un traitement par Simponi chez des patients qui ont subi une intervention chirurgicale y compris une arthroplastie Il faut tenir compte de la longue demi vie de Simponi si une intervention chirurgicale est pr vue Un patient dont l tat requiert une intervention chirurgicale au cours d un traitement par Simponi doit tre troitement surveill afin de d tecter toute infection et les mesures appropri es doivent tre prises Immunosuppression Il est possible que les anti TNF y compris Simponi affectent les d fenses immunitaires du patient l encontre des infections et des tumeurs malignes d autant que le TNF est un m diateur de l inflammation et qu il module la r ponse immunitaire cellulaire R actions auto immunes La d ficience relative en TNF alpha due au traitement anti TNF peut d clencher une r action auto immune Si un patient d veloppe des sympt mes vocateurs d un syndrome type lupus la suite d un tra
48. pli Solution injectable en seringue pr remplie 5 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 Une r activation de l h patite B est survenue chez des patients porteurs chroniques de ce virus c est dire positifs pour l antig ne de surface qui ont re u un anti TNF y compris Simponi Pour certains de ces cas l volution a t fatale La recherche d une infection par VHB doit tre effectu e avant d initier un traitement par Simponi Pour les patients dont le test d infection au VHB est positif il est recommand de consulter un m decin sp cialis dans le traitement de l h patite B Il faut surveiller troitement les patients porteurs de VHB n cessitant un traitement par Simponi pour d celer les signes ou sympt mes r v lateurs d une infection active de VHB tout au long du traitement par Simponi et plusieurs mois apr s la fin de celui ci Aucune donn e pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral conjointement avec un anti TNF n est disponible afin de pr venir une r activation du VHB Chez les patients qui d veloppent une r activation du VHB le traitement par Simponi doit tre interrompu et un traitement antiviral efficace avec un traitement compl mentaire appropri doit tre instaur Tumeurs malignes et troubles lymphoprolif ratifs Le r le potentiel d un traitement anti TNF dans le d veloppement des tumeurs malignes est inconnu
49. rise de Simponi Si un patient oublie une injection de Simponi le jour pr vu elle doit tre effectu e d s que le patient s en souvient Les patients doivent recevoir comme instruction de ne pas injecter une double dose pour compenser la dose oubli e La dose suivante devra tre administr e d apr s le principe suivant e si la dose est administr e avec moins de 2 semaines de retard le patient devra s injecter la dose oubli e et poursuivre le traitement selon le calendrier mensuel initial e si la dose est administr e avec plus de 2 semaines de retard le patient devra s injecter la dose oubli e et un nouveau calendrier mensuel devra tre tabli partir de la date de cette injection SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 3 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 Sujets g s 2 65 ans Aucun ajustement de dose n est n cessaire chez les personnes g es Insuffisance r nale et h patique Simponi n a pas t tudi chez cette population de patients Aucune recommandation de doses ne peut tre faite Population p diatrique La s curit et l efficacit de Simponi chez les patients g s de moins de 18 ans n ont pas encore t tablies Aucune donn e n est disponible Mode d administration Voie sous cutan e Apr s avoir t form s de mani re appropri e la technique d injection sous cutan e le
50. rurit rash Peu fr quent Psoriasis apparition de novo ou aggravation d un psoriasis pr existant palmaire plantaire et pustuleux urticaire vascularite cutan e Rare Exfoliation de la peau Affections musculo squelettiques et du tissu conjonctif Rare Syndrome lupique Affections r nales et urinaires Peu fr quent Troubles de la vessie Rare Troubles r naux Affections des organes de reproduction et des seins Peu fr quent Troubles mammaires troubles du cycle menstruel Troubles g n raux et anomalies au site d administration Fr quent Pyrexie asth nie r action au site d injection telle qu ryth me au site d injection urticaire induration douleur h matome prurit irritation et paresth sie alt ration des facult s de gu rison g ne thoracique Blessure empoisonnement et op rations compliqu es Peu fr quent Fractures osseuses Observ s avec d autres anti TNF mais pas observ s dans des tudes cliniques avec golimumab SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 12 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 Description des effets ind sirables s lectionn s Infections L infection des voies respiratoires hautes a t l effet ind sirable le plus fr quemment observ lors des tudes combin es de phase IIl pour le traitement de la PR du RP
51. s tre initi cf Contre indications En cas de suspicion de tuberculose latente il est conseill de consulter un m decin sp cialis dans le traitement de la tuberculose Dans tous les cas d crits ci dessous le rapport b n fice risque du traitement par Simponi doit tre soigneusement pris en compte Si une tuberculose inactive latente est diagnostiqu e un traitement antituberculeux adapt une tuberculose latente doit tre d marr avant d instaurer un traitement par Simponi et ce conform ment aux recommandations locales Chez les patients pr sentant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose et pr sentant un r sultat n gatif au test de d pistage d une tuberculose latente un traitement antituberculeux doit tre envisag avant d initier un traitement par Simponi La prise d un traitement antituberculeux doit galement tre envisag e avant d instaurer un traitement par Simponi chez des patients pr sentant des ant c dents de tuberculose latente ou active pour qui le bon d roulement du traitement ne peut pas tre confirm Tous les patients doivent tre inform s de la n cessit de consulter un m decin si des signes sympt mes voquant une tuberculose par exemple toux persistante amaigrissement perte de poids f bricule apparaissent pendant ou apr s le traitement par Simponi R activation du virus de l h patite B SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rem
52. s patients peuvent s injecter eux m mes Simponi si leur m decin consid re que cela est appropri avec un suivi m dical si n cessaire Les patients doivent recevoir comme instruction d injecter la quantit totale de Simponi selon les instructions compl tes d administration fournies dans la notice Pour les instructions d administration cf Pr cautions particuli res d limination et manipulation CONTRE INDICATIONS Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients mentionn s la rubrique Composition Tuberculose TB active ou autres infections s v res telles que sepsis et infections opportunistes cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Insuffisance cardiaque mod r e ou s v re de classe IIl IV dans la classification NYHA cf Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D EMPLOI Infections Les patients doivent faire l objet d une surveillance attentive au regard des infections y compris la tuberculose avant pendant et apr s le traitement par Simponi L limination du golimumab pouvant prendre jusqu 5 mois la surveillance doit tre maintenue pendant toute cette p riode Simponi ne doit pas tre r administr si le patient d veloppe une infection grave ou un sepsis cf Contre indications Simponi ne doit pas tre administr des patients atteints d une infection active cliniquement importante Des pr cautions
53. t r sulter de l association d anakinra et d autres anti TNF L association de Simponi et d anakinra n est pas recommand e Administration concomitante d anti TNF et d abatacept Dans des tudes cliniques l administration concomitante d anti TNF et d abatacept a t associ e une augmentation du risque d infections y compris d infections s v res comparativement aux anti TNF utilis s seuls sans augmentation du b n fice clinique L association de Simponi et d abatacept n est pas recommand e Changement d agents biologiques Lors du changement d un agent biologique par un autre les patients doivent tre surveill s pour tous signes d infection Vaccination Les patients trait s par Simponi pourront tre vaccin s de mani re concomitante sauf en cas de vaccins vivants cf Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions et F condit grossesse et allaitement Aucune donn e n est disponible sur la r ponse la vaccination le risque d infection ou de transmission de l infection lors de l administration de vaccins vivants des patients trait s par Simponi R actions allergiques Depuis la commercialisation des r actions graves d hypersensibilit syst mique y compris r action anaphylactique ont t rapport es suite l administration de Simponi Certaines de ces r actions sont survenues apr s la premi re administration de Simponi Si une r action anaphylactique ou
54. ts randomis s le nombre r el de patients valu s pour chaque crit re principal peut varier selon le moment Des r ponses BASDAI 50 70 et 90 statistiquement significatives p lt 0 017 ont galement t observ es aux semaines 14 et 24 Des am liorations des mesures cl s de l activit de la maladie ont t observ es lors de la premi re valuation semaine 4 apr s la premi re administration de Simponi et se sont maintenues jusqu la semaine 24 Une efficacit comparable a t observ e chez les patients ind pendamment de l utilisation de DMARD MTX sulfasalazine et ou hydroxychloroquine de l antig ne HLA B27 ou du taux initial de CRP valu s par les r ponses ASAS 20 la semaine 14 Il r sulte du traitement par Simponi une am lioration significative de la fonction physique valu e par les variations du BASFI entre la semaine 0 et les semaines 14 et 24 La qualit de vie mesur e selon la composante physique du score SF 36 a t galement am lior e significativement aux semaines 14 et 24 Immunog nicit Au cours des tudes de phase Ill sur la PR le RP et la SA jusqu la semaine 52 les anticorps anti golimumab ont t d tect s chez 5 105 2 115 des patients trait s par golimumab et pour ceux test s presque tous les anticorps taient neutralisants in vitro Des taux comparables ont t constat s pour les indications rhumatologiques Il r sulte de l association SIMPONI 50 m
55. us lev e que celle attendue dans la population g n rale Apr s commercialisation des cas de leuc mie ont t rapport s chez des patients trait s par anti TNF Il existe un risque accru de d velopper un lymphome ou une leuc mie chez les patients atteints de polyarthrite rhumato de de longue date hautement active et inflammatoire ce qui complique l valuation du risque Tumeurs malignes autres que le lymphome Dans les phases contr l es des tudes cliniques de Simponi de phase Ilb et de phase III dans le traitement de la PR du RP et de la SA l incidence des tumeurs malignes autres que le lymphome except les cancers de la peau autres que le m lanome tait comparable dans le groupe Simponi et le groupe contr le Lors d une tude clinique exploratoire valuant l utilisation de Simponi chez des patients atteints d asthme s v re persistant plus de tumeurs malignes ont t rapport es chez les patients trait s par Simponi que chez les patients du groupe contr le cf Effets ind sirables SIMPONI 50 mg Solution injectable en stylo pr rempli Solution injectable en seringue pr remplie 6 25 Mentions obligatoires combin es compl tes 10 septembre 2012 mcc 1209 1 La signification de ce r sultat est inconnue Lors d une tude clinique exploratoire valuant l utilisation d un autre agent anti TNF l infliximab chez des patients atteints de broncho pneumopathie chronique obstructive BPCO mod r e

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