solution pour perfusion intraveineuse
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1. ces cas taient l gers mod r s et aucune infection syst mique s v re n a t observ e Apr s le troisi me mois l incidence mensuelle des infections tait inf rieure ou gale celle observ e au cours des mois pr c dant imm diatement le traitement par LEUSTATIN Des 124 patients atteints de leuc mie tricholeucocytes qui ont t inclus dans les deux tudes 6 sont d c d s au cours de la p riode qui a suivi le traitement un patient est d c d des suites d une infection deux des suites de maladies cardiaques sous jacentes deux du fait de la persistance de la leuc mie tricholeucocytes avec complications infectieuses et un des suites d une progression de la maladie apr s une cure par un autre agent chimioth rapeutique instaur apr s le traitement par LEUSTATIN Apr s de fortes doses 4 9 fois la dose recommand e pour la leuc mie tricholeucocytes administr es pendant 7 14 jours dans le cadre d une tude de phase avec LEUSTATIN avant transplantation de moelle osseuse une n phropathie aigu et ou une neurotoxicit apparue ult rieurement ont t rapport es En cours de perfusion 8 patients ont pr sent des sympt mes gastro intestinaux Malgr l absence initiale de tout l ment h matopo tique cellules tumorales incluses dans la moelle osseuse tous les patients trait s ont finalement pr sent une r cidive Six patients 19 ont d velopp des signes de dysfonction2. d insuffisance r nale aigu entre autres acidose anurie augmentation des taux de cr atinine s rique dans les 7 13 jours apr s le d but du traitement par LEUSTATIN chez 5 de ces patients une dialyse a t n cessaire Chez 2 de ces patients l insuffisance r nale a t r versible Une atteinte tubulaire a t mise en vidence au cours de l autopsie chez 2 des 4 patients dont la fonction r nale n tait pas r tablie au moment du d c s Plusieurs de ces patients avaient galement t trait s par d autres m dicaments connus pour leurs effets n phrotoxiques Chez 11 patients 35 des sympt mes de toxicit neurologique se sont d velopp s tardivement au cours de la p riode de traitement Chez la majorit d entre eux cette neurotoxicit s est caract ris e par l installation progressive d une faiblesse motrice irr versible des extr mit s sup rieures et ou inf rieures parapar sie quadripar sie et a t remarqu e 35 84 jours apr s le d but du traitement haute dose Des tests neurologiques non invasifs ont indiqu une affection d my linisante Une grave toxicit neurologique a galement t d montr e lors de l administration d un autre agent de cette classe Les patients atteints de leuc mie tricholeucocytes et trait s par la posologie recommand e 0 09 mg kg pendant 7 jours cons cutifs n ont que rarement pr sent une toxicit neurologique grave Une neurotoxicit l g re
3. de LEUSTATIN doit tre administr e imm diatement ventuellement elle peut encore tre conserv e au maximum pendant 8 heures au r frig rateur 2 8 C avant d tre administr e 6 5 Nature et contenance du conditionnement Solution st rile et tamponn e exempte de conservateurs et fournie en flacons contenant 1 mg ml de cladribine Apr s dilution la solution convient pour l administration en perfusion intraveineuse continue Emballage contenant 7 flacons de 10 ml 1 mg ml 6 6 Instructions pour l utilisation la manipulation et l limination Pr paration et administration de la solution intraveineuse Avant d administrer LEUSTATIN il faut d abord diluer la solution dans un solvant appropri Comme le m dicament ne contient ni substances antimicrobiennes ni substances bact riostatiques la solution de LEUSTATIN doit tre pr par e dans des conditions aseptiques Avant d administrer des m dicaments parent raux il convient de v rifier s ils ne pr sentent pas de particules ni de d coloration Il peut se produire un d p t pendant la conservation de LEUSTATIN basse temp rature Ce d p t peut tre dissous en ramenant la solution temp rature ambiante de mani re naturelle et en la secouant nergiquement Il ne faut pas utiliser de source de chaleur ext rieure ni de micro ondes La st rilit des solutions pr par es doit tre garantie avec le soin qui s impose Apr s dilution la solution injectable d
4. similaire ni de n phrotoxicit voir aussi la rubrique Effets ind sirables Neurotoxicit Une toxicit neurologique grave y compris parapar sie et quadripar sie irr versibles a t observ e chez des patients qui recevaient de fortes doses 4 9 fois la dose recommand e pour la leuc mie tricholeucocytes de LEUSTATIN au moyen d une perfusion continue L apparition de la neurotoxicit est apparemment li e la dose bien que le cas se soit aussi rarement pr sent lors d un traitement par la dose recommand e En cas de neurotoxicit le m decin doit envisager de diff rer ou d arr ter le traitement Fi vre intection Chez environ 72 des patients 89 124 de la fi vre temp rature corporelle 37 8 C a t associ e l utilisation de LEUSTATIN La plupart des cas de fi vre se sont produits pendant le premier mois Bien que 70 des patients aient t trait s empiriquement au moyen d antibiotiques parent raux moins d un tiers des cas de fi vre taient associ s une infection d montr e Compte tenu du fait que la plupart des pisodes f briles se sont produits chez des patients atteints de neutrop nie les patients doivent tre suivis de tr s pr s pendant le premier mois de traitement et une antibioth rapie empirique doit tre instaur e si elle s av re cliniquement n cessaire Compte tenu des effets my losuppresseurs de LEUSTATIN le m decin doit valuer soigneusement les avantag
5. R sum des caract ristiques du produit 1 D nomination du m dicament LEUSTATIN 1 mg ml de solution diluer pour perfusion 2 Composition qualitative et quantitative Un mi de LEUSTATIN 1 mg ml de solution diluer pour perfusioncontient 1 mg de cladribine Pour les excipients voir la rubrique 6 1 3 Forme pharmaceutique Solution diluer pour perfusion 4 Donn es cliniques 4 1 Indications th rapeutiques LEUSTATIN en injection est indiqu dans le traitement de la leuc mie tricholeucocytes 4 2 Posologie et mode d administration Posologie le traitement indiqu pour la leuc mie tricholeucocytes consiste en une cure unique de LEUSTATIN administr e en perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours cons cutifs La dose est de 0 09 mg kg jour Il est d conseill de s carter de cette posologie En cas d apparition de neurotoxicit ou de toxicit r nale le m decin doit envisager un ralentissement ou une interruption du traitement On n a pas d fini de facteurs de risque sp cifiques susceptibles d augmenter la toxicit de LEUSTATIN Compte tenu de la toxicit connue de cette classe de m dicaments la prudence s impose chez les patients atteints d insuffisance r nale confirm e ou suspect e ainsi que chez les patients atteints de maladies graves de la moelle osseuse quelle qu en soit l tiologie Il faut suivre les patients de pr s afin de d tecter toute toxicit h matologique et non h matologique v
6. confirm es chez l enfant 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction A ce jour il n y a pas d interactions connues avec d autres m dicaments La prudence est de rigueur lorsque l on administre LEUSTATIN apr s ou en m me temps que d autres m dicaments dont on sait qu ils provoquent une my losuppression 4 6 Grossesse et allaitement Grossesse LEUSTATIN est t ratog ne chez la souris et le rat et peut d s lors tre potentiellement nocif pour le f tus s il est administr aux femmes enceintes On ne dispose pas de donn es suffisantes concernant l utilisation de la cladribine pendant la grossesse chez l tre humain pour valuer sa toxicit ventuelle Bien qu aucun signe n ait indiqu que la cladribine soit t ratog ne chez l tre humain une telle t ratog nicit a bien t rapport e avec d autres m dicaments inhibant la synth se de l ADN Pour LEUSTATIN une embryotoxicit a t prouv e chez la souris des doses quivalant la posologie recommand e Lorsque LEUSTATIN est utilis pendant la grossesse ou lorsqu une patiente devient enceinte pendant l utilisation de ce m dicament il convient de signaler les risques possibles pour le f tus Il faut conseiller aux femmes en ge de procr er de prendre des mesures contraceptives LEUSTATIN ne peut tre utilis au cours de la grossesse que lorsque l avantage potentiel l emporte sur le risque potentiel pour le f tus Allait
7. cytes active A la suite du traitement par LEUSTATIN on a observ une d t rioration suppl mentaire des param tres h matologiques avant que n intervienne la restauration de l h mogramme p riph rique Pendant les deux premi res semaines suivant le d but du traitement le nombre moyen de plaquettes le nombre absolu de neutrophiles et le taux d h moglobine ont diminu pour remonter ensuite et revenir des valeurs moyennes normales respectivement apr s 15 jours 5 semaines et 8 semaines Les effets my losuppresseurs de LEUSTATIN furent le plus marqu s pendant le premier mois suivant le traitement Pendant le premier mois 43 des patients ont re u une transfusion de plaquettes Un contr le h matologique troit est surtout indiqu pendant les 4 8 premi res semaines qui suivent le traitement Effets de hautes doses De fortes doses 4 9 fois la dose recommand e pour la leuc mie tricholeucocytes associ es du cyclophosphamide et une irradiation corporelle totale en pr paration une transplantation de moelle osseuse ont t mises en relation avec une grave toxicit neurologique irr versible parapar sie quadripar sie et ou une insuffisance r nale aigu chez 45 des patients qui avaient t trait s pendant 7 14 jours Chez les patients qui avaient t trait s par la dose recommand e pour une leuc mie tricholeucocytes 0 09 mg kg jour pendant 7 jours on n a pas rapport de neurotoxicit
8. e LEUSTATIN doit tre administr e imm diatement ou elle peut tre conserv e pendant un maximum de 8 heures au r frig rateur 2 8 C avant d tre administr e Les flacons pour injection de LEUSTATIN sont destin s un usage unique Les risques potentiels associ s l utilisation d agents cytotoxiques sont bien connus d s lors il convient de prendre les mesures de pr caution appropri es lors de la pr paration et de l administration de LEUSTATIN Il est indiqu d utiliser des gants jetables et des v tements de protection Si LEUSTATIN entre en contact avec la peau ou les muqueuses la surface concern e doit imm diatement tre abondamment rinc e l eau Pr paration d une dose journali re ajouter la dose calcul e 0 09 mg kg ou 0 09 ml kg de LEUSTATIN injectable une poche de perfusion de 100 500 mli d une solution de chlorure de sodium pour injection 0 9 Administrer ce m lange en perfusion sur 24 heures et r p ter pendant 7 jours cons cutifs Il n est pas conseill d utiliser du dextrose 5 comme solvant car cela acc l re la d gradation de la cladribine Le m lange de LEUSTATIN est stable pendant au moins 24 heures temp rature ambiante dans des conditions normales d clairage dans la plupart des poches de perfusion en PVC disponibles sur le march 7 Titulaire de l enregistrement Janssen Cilag S A Antwerpseweg 15 17 B 2340 Beerse 8 Num ro d enregistrement BE 173573 9 D
9. ement On ignore si la cladribine est excr t e dans le lait maternel La patiente ne peut pas allaiter pendant un traitement par LEUSTATIN 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Compte tenu de l tat m dical du patient une influence n faste est possible 4 8 Effets ind sirables Les donn es concernant l innocuit de LEUSTATIN dans la leuc mie tricholeucocytes sont bas es sur 124 patients Pendant le premier mois on a observ une neutrop nie s v re chez 70 des patients de la fi vre l un ou l autre moment chez 72 d entre eux tandis qu une infection tait document e au cours du premier mois chez 31 D autres effets secondaires ont t fr quemment signal s pendant les 14 premiers jours suivant le d but du traitement savoir fatigue 49 naus es 29 ruption cutan e 31 c phal es 23 et diminution de l app tit 23 La plupart des effets secondaires non h matologiques taient l gers mod r s Pendant les 14 premiers jours on a aussi mentionn les effets secondaires suivants dont l incidence variait entre 5 et 20 des patients trait s frissons asth nie sudation malaise douleurs thoraciques vomissements constipation diarrh e douleurs abdominales flatulence purpura p t chies sensation d tourdissement insomnie anxi t d me palpitations cardiaques souffle cardiaque bruits respiratoires anormaux toux essouff
10. entuelle voir galement rubrique Mises en garde sp cifiques et pr cautions particuli res d emploi Pr paration et administration de la solution intraveineuse avant d administrer LEUSTATIN il faut d abord diluer la solution dans un solvant appropri Compte tenu du fait que le m dicament ne contient ni substances antimicrobiennes ni substances bact riostatiques la solution de LEUSTATIN doit tre pr par e dans des conditions aseptiques 4 3 Contre indications Hypersensibilit ce m dicament ou ses composants 4 4 Mises en garde sp cifiques et pr cautions particuli res d emploi LEUSTATIN est un antitumoral puissant qui peut entra ner des effets secondaires toxiques ventuellement significatifs LEUSTATIN doit tre administr sous la surveillance d un m decin habilit familiaris avec les traitements antitumoraux Insuffisance m dullaire faut viter une inhibition de l activit de la moelle osseuse Cette inhibition est habituellement r versible et s av re proportionnelle la dose Une grave my losuppression incluant une neutrop nie une an mie et une thrombocytop nie a t r guli rement observ e chez des patients qui avaient t trait s essentiellement par de hautes dose de LEUSTATIN Dans les tudes cliniques la plupart des patients ont pr sent au d but du traitement une aggravation de leur tat h matologique ce qui s av ra tre une manifestation de la leuc mie tricholeuco
11. es et les inconv nients que comporte l administration de ce m dicament des patients pr sentant une infection active Comme la fi vre peut s accompagner d une d hydratation accrue le patient doit rester bien hydrat voir galement rubrique Effets ind sirables On a signal de rares cas de syndrome de lyse tumorale chez des patients atteints d affections h matologiques malignes forte charge tumorale Effets sur les fonctions r nale et h patique Certains patients recevant des doses lev es de LEUSTATIN ont d velopp une insuffisance r nale aigu Il n a pas t d montr que les reins constituent l organe d excr tion pour LEUSTATIN En outre on ne dispose pas de donn es suffisantes concernant l emploi du produit chez des patients atteints d insuffisance r nale ou h patique Aussi longtemps qu on ne dispose pas de plus de donn es le m dicament doit tre administr avec la prudence de rigueur chez les patients atteints de troubles r naux ou h patiques av r s ou suspect s Avant d tre administr LEUSTATIN doit tre dilu avec une solution indiqu e pour usage intraveineux voir aussi la rubrique mode d emploi instructions concernant la pr paration Tests de laboratoire Pour d terminer le degr d inhibition h matopo tique il faut contr ler r guli rement le profil h matologique du patient aussi bien pendant le traitement qu apr s Apr s normalisation de l h mogramme p rip
12. h rique une biopsie m dullaire doit tre pratiqu e pour confirmer la r ponse au traitement par LEUSTATIN Des acc s de fi vre doivent tre tudi s au moyen d analyses de laboratoires et radiologiques appropri es Comme c est le cas avec d autres agents chimioth rapeutiques puissants les fonctions r nales et h patiques doivent tre contr l es surtout chez patients souffrant d une dysfonction r nale ou h patique sous jacente Carcinogen se Mutagen se On n a pas r alis d tudes de carcinogen se avec LEUSTATIN chez l animal La cladribine est mutag ne pour les cellules de mammif res en culture La cladribine n est pas mutag ne pour les bact ries et n induit pas de synth se ADN irr guli re dans des cultures primaires d h patocytes du rat L apparition de tumeurs secondaires apr s un traitement par LEUSTATIN ne peut pas tre exclue mais l existence d un lien causal entre l apparition de tumeurs malignes secondaires et le traitement par LEUSTATIN n a jamais t prouv e Le rapport b n fices risques dans le traitement de la leuc mie tricholeucocytes demeure en faveur de LEUSTATIN Effet sur la fertilit L administration intraveineuse de cladribine des singes cynomolgus a induit une inhibition des cellules g n ration rapide y compris les cellules testiculaires On ne conna t pas l effet sur la fertilit humaine Utilisation p diatrique L innocuit et l efficacit n ont pas t
13. lement r actions cutan es au niveau du site d injection prurit douleur ryth me et myalgies Les cas de r actions au niveau du site d injection rougeur gonflement douleur de thrombose et de phl bite semblent plut t li s la m thode de perfusion et ou au cath ter pr sent qu au m dicament ou l excipient Du 15 jour au dernier jour de suivi les effets secondaires suivants ont t signal s chez plus de 5 des patients fatigue 14 ruption cutan e 10 c phal es 7 d me 7 L naus es 7 arthralgies 7 malaise 6 et sudation 6 Une my losuppression a fr quemment t signal e pendant le premier mois suivant le d but du traitement par LEUSTATIN On a observ une neutrop nie nombre absolu de neutrophiles lt 500 10 1 chez 69 des patients par comparaison 25 chez qui elle tait d j pr sente initialement Une an mie s v re taux d h moglobine lt 8 5 g dl s est produite chez 41 1 des patients contre 12 qui en pr sentaient une au d part une thrombocytop nie nombre de plaquettes lt 20 10 a t observ e chez 15 des patients contre 5 initialement 43 des patients ont re u une transfusion de globules rouges et 13 des patients une transfusion de plaquettes sanguines L analyse des groupes de lymphocytes montre que la prise de cladribine va de pair avec une d pression prolong e du nombre de lymphocytes CD4 Avant traitement le nombre de cellu
14. les CD4 tait en moyenne de 766 ul La valeur moyenne la plus faible observ e 4 6 mois apr s le traitement a t de 272 ul Quinze mois apr s le traitement les taux moyens de CD4 se maintenaient au dessous de 500 ul Les valeurs CD8 ont montr une r action analogue des nombres croissants ayant g n ralement t observ s apr s 9 mois La signification clinique de la lymphop nie CD4 prolong e n est pas claire La fi vre a t un effet secondaire fr quemment rapport pendant le premier mois de l tude Pendant ce mois 12 des patients ont pr sent une fi vre importante temp rature 40 C Des infections document es n ont pu tre d montr es que dans moins de 1 3 de toutes les p riodes de fi vre Sur les 124 patients tudi s on a tabli la pr sence d une infection chez 11 sujets au cours du mois pr c dant le traitement Au cours du mois qui a suivi le traitement on a mis en vidence une infection chez 31 des patients 13 7 d entre eux pr sentaient une infection bact rienne 6 5 une infection virale et 6 5 une infection fongique 70 de ces patients furent trait s de mani re empirique par antibiotiques Pendant le premier mois on a rapport une infection grave parfois fatale septic mie pneumonie chez 7 des patients tandis que les autres patients n ont pr sent qu une infection l g re mod r e Pendant le deuxi me mois le chiffre g n ral d infections confirm es tait de 8
15. livrance Sur prescription m dicale 10 Date de premi re autorisation 04 03 1996 11 Date de derni re mise jour du RCP 30 04 2014 Date de la derni re approbation du RCP 16 07 2014
16. ormale la concentration s rique moyenne l tat d quilibre est estim e 6 ng ml et la clairance syst mique 640 ml h kg Aucune accumulation n a t constat e pendant les 7 jours de traitement par LEUSTATIN Chez les patients atteints de leuc mie tricholeucocytes il n existe apparemment aucun lien entre les concentrations s riques et le r sultat clinique final Chez les patients pr sentant une fonction r nale normale la demi vie terminale moyenne a t de 5 4 heures Les valeurs moyennes pour la clairance et le volume de distribution l tat d quilibre taient respectivement de 933 403 ml h kg et de 4 32 2 69 kg La quantit de LEUSTATIN li e aux prot ines plasmatiques est d environ 20 l exception de quelques connaissances relatives au m canisme de toxicit cellulaire on ne dispose pas d autre information sur le m tabolisme ou l excr tion de LEUSTATIN chez l homme On n a pas tudi chez l homme l effet d une insuffisance r nale et h patique sur l limination de LEUSTATIN 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Sans objet 6 Donn es pharmaceutiques 6 1 Liste des excipients Chlorure de sodium acide phosphorique et ou phosphate de sodium dibasique heptahydrat pour l ajustement du pH entre 5 5 et 8 0 et eau pour injection 6 2 Cas d incompatibilit s Compte tenu du fait qu on ne dispose que de donn es limit es concernant la compatibilit il est conseill de s en tenir aux
17. plus pr cis ment des paresth sies et du vertige a t rarement signal e Exp rience acquise apr s la commercialisation Les effets ind sirables additionnels suivants ont t rapport s depuis que le m dicament est commercialis Ces effets ind sirables ont surtout t signal s chez des patients ayant t soumis plusieurs cures de LEUSTATIN prolong e y compris quelques rapports d an mie aplastique Une an mie h molytique survenant dans les premi res semaines du traitement a t observ e chez des patients atteints de tumeurs lympho des malignes De rares cas de syndrome my lodysplasique ont t signal s infection Effets cutan s sous cutan s urticaire Comme c est le cas avec d autres substances dot es d effets immunosuppresseurs connus des infections opportunistes peuvent survenir dans la phase aigu du traitement en raison de l immunosuppression induite par la cladribine 4 9 Surdosage De fortes doses de LEUSTATIN ont t associ es une toxicit neurologique irr versible parapar sie quadripar sie une n phrotoxicit aigu et une insuffisance m dullaire grave entra nant une neutrop nie une an mie et une thrombocytop nie Voir aussi la rubrique Mises en garde sp cifiques et pr cautions particuli res d emploi II n y a pas d antidote sp cifique connu On ignore si le m dicament peut tre limin par dialyse ou h mo iltration Le traitement d un surdosage pa
18. r LEUSTATIN consiste en un arr t imm diat de la prise de LEUSTATIN une observation troite du patient et des mesures de soutien appropri es 5 Propri t s pharmacologiques 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Cat gorie pharmacoth rapeutique La cladribine est un m dicament antitumoral synth tique Sa toxicit s lective vis vis de certains lymphocytes et monocytes normaux et malins est bas e sur l activit relative de la d soxycytidine kinase de la d soxynucl otidase et de l ad nosine d saminase On suppose que les cellules pr sentant une forte activit d soxycytidine kinase et une faible activit d soxynucl otidase sont s lectivement tu es par la cladribine puisque des d soxynucl otides toxiques s accumulent l int rieur des cellules Les cellules pr sentant des concentrations lev es de d soxynucl otides ne peuvent r parer de mani re ad quate des ruptures dans les brins simples d ADN LEUSTATIN se distingue des autres agents chimioth rapeutiques qui agissent sur le m tabolisme des purines par sa cytotoxicit vis vis des lymphocytes et des monocytes en division active mais aussi au repos inhibant la fois la synth se et la r paration de l ADN Code ATC L01BB04 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Lorsqu on administre LEUSTATIN en perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours 0 09 mg kg jour des patients atteints de leuc mie tricholeucocytes et pr sentant une fonction r nale n
19. solvants et aux syst mes de perfusion recommand s La solution de LEUSTATIN ne peut pas tre m lang e avec d autres m dicaments ou adjuvants intraveineux ni tre administr e simultan ment en perfusion par la m me ligne intraveineuse Si l on utilise la m me ligne intraveineuse pour la perfusion s quentielle de diff rents m dicaments cette ligne doit tre rinc e au moyen d un solvant appropri avant et apr s l administration de LEUSTATIN Il est d conseill d utiliser comme solvant une solution de dextrose 5 en raison de la d gradation acc l r e de la cladribine 6 3 Dur e de validit 24 mois Apr s dilution 8 heures 2 8 C au r frig rateur 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Conserver le flacon dans l emballage ext rieur l abri de la lumi re Conserv s au frais 2 8 C et l abri de la lumi re les flacons pour injection de LEUSTATIN non ouverts peuvent tre utilis s jusqu la date de p remption mentionn e sur l emballage La cong lation n a pas d effet n faste sur l activit le produit doit tre ramen temp rature ambiante de mani re naturelle Il ne faut pas d congeler la chaleur ou par micro ondes Une fois d congel e la solution doit tre conserv e au frais les flacons pour injection restent alors utilisables jusqu la date de p remption Ne pas recongeler Apr s dilution la solution injectable
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