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MONOGRAPHIE LIPIDIL MICRO fénofibrate, formule

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1. tude type IV V Les 147 patients recrut s dans cette tude ont t stabilis s par un r gime alimentaire pauvre en graisses Apr s une phase de r f rence sous traitement placebo les patients ont t r partis en fonction de leurs niveaux de triglyc rides plasmatiques TG groupe A 350 499 mg dL groupe B 500 1 500 mg dL puis affect s de fa on al atoire un traitement raison d une capsule trois fois par jour prise avec les repas soit de 100 mg de f nofibrate ou de placebo Les deux groupes taient comparables du point de vue d mographique Une r duction consid rable des niveaux de TG totaux chez les patients trait s par f nofibrate a t observ e mais pas chez ceux du groupe placebo Cet effet observ aussi bien dans le groupe A 46 que dans le groupe B 55 a atteint son plateau de r duction maximale apr s seulement 2 semaines de traitement et s est maintenu tout au long de la p riode de traitement de 8 semaines Dans ces deux groupes le f nofibrate a entrain galement une baisse du cholest rol total des triglyc rides des VLDL du cholest rol des VLDL et une augmentation du cholest rol des HDL voir tableau 5 Le cholest rol des LDL a augment de 45 par rapport aux valeurs de base dans le groupe B ce qui n a pas t le cas dans le groupe A Il faut noter que les concentrations de r f rence du cholest rol des LDL dans le cas des patients du groupe B taient particuli
2. tre interrompu en cas d l vation du taux de cr atinine gt 50 de la limite sup rieure de la normale Il est recommand de mesurer le taux de cr atinine durant les trois premiers mois suivant l instauration du traitement Pancr atite V instar des autres fibrates on a signal des cas de pancr atite chez les patients trait s par le fenofibrate Cette situation pourrait tre le signe d un manque d efficacit du m dicament chez les patients pr sentant une hypertriglyc rid mie grave d un effet attribuable directement au m dicament ou d un ph nom ne secondaire caus par la formation de calculs ou d agr gats dans les voies biliaires entra nant une obstruction du canal chol doque Des cas de pancr atite aigu ont t signal s chez des patients atteints d hypertriglyc rid mie grave G riatrie Le f nofibrate est excr t par les reins Par cons quent les personnes g es pr sentant une atteinte de la fonction r nale peuvent tre expos es un risque plus lev d effets secondaires LIPIDIL MICRO Puisque les personnes g es sont davantage susceptibles de pr senter une diminution de la fonction r nale la posologie doit tre d termin e avec prudence voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION P diatrie L innocuit et l efficacit du f nofibrate n ont pas t tablies chez les enfants et les adolescents g s de moins de 18 ans Aucune donn e n est disponible sur cet
3. Vh patom galie caus e par les deux fibrates avaient peu d effet sur les organites cellulaires li s au m tabolisme des m dicaments et la synth se des prot ines Au cours d une troisi me tude r alis e chez des rats on a administr des doses de f nofibrate de 0 1 000 mg kg par voie orale pendant 3 mois Une diminution des taux de lipides sanguins a t observ e toutes les doses administr es Les taux d AST et d ALT ont augment aux doses de 500 et de 1 000 mg kg L h patom galie a t observ e chaque dose administr e atteignant une augmentation maximale de 78 du poids comparativement aux t moins Mais cette situation a r gress rapidement apr s le traitement L examen histologique n a permis d obtenir aucun autre r sultat significatif On a men chez des chiens une tude au cours de laquelle on a administr des doses de 50 et de 100 mg kg jour pendant 7 mois et une tude de 24 mois o des doses de 25 mg kg jour ont t administr es Aucun des chiens n est mort mais on a not une perte de poids importante associ e une chol lithiase et dans quelques cas une n phrite interstitielle Aucun changement important n a t observ sur le plan des param tres biologiques Les foies semblaient normaux On a administr des singes Rh sus soit du f nofibrate 0 12 50 ou 500 mg kg jour soit du clofibrate 200 mg kg jour sous forme de pr paration la banane penda
4. diminution marqu e du taux de C HDL chez certains patients est attribuable lV interaction entre le rosiglitazone et le f nofibrate ou le b zafibrate Des r sultats de laboratoire dans certains rapports de cas publi s montrent que dans certains cas c est la combinaison du rosiglitazone et du f nofibrate qui entra ne une diminution du taux de C HDL et non l utilisation s par e de chacun de ces m dicaments EFFETS SECONDAIRES Au cours de cinq tudes cliniques comparatives avec placebo men es aux tats Unis et en Europe on a valu les effets secondaires survenus chez 477 patients recevant le f nofibrate et 386 patients recevant le placebo pendant une p riode de 2 6 mois La pr sence d effets secondaires a entra n l arr t du traitement chez 5 5 des patients 26 477 trait s par le f nofibrate les sympt mes les plus courants taient une l vation anormale du taux de transaminases des r actions cutan es et des troubles digestifs Parmi les patients ayant re u le placebo 2 6 10 386 ont abandonn le traitement en raison des effets secondaires 11 Les effets secondaires le plus souvent signal s comprenaient appareil digestif pigastralgie flatulence douleur abdominale naus es diarrh e constipation effets dermatologiques ryth me prurit urticaire appareil locomoteur faiblesse et douleurs musculaires arthralgie syst me nerveux central c phal es tourdissements insomni
5. pr sence de f nofibrate Le f nofibrate n a eu aucun effet 0 sur la Cmax moyenne de la simvastatine acide cart d une diminution de 67 une augmentation de 92 La Cmin S rique moyenne de l acide f nofibrique a augment de 14 cart d une diminution de 7 une augmentation de 48 apr s la coadministration de simvastatine ce qui montre que les concentrations d acide f nofibrique ne sont pas significativement affect es par l ajout d une dose de 40 mg de simvastatine Rosuvastatine La coadministration de f nofibrate 67 mg trois fois par jour et de rosuvastatine 10 mg une fois par jour pendant sept jours n a pas entrain de changement cliniquement important dans les concentrations plasmatiques des deux m dicaments Ez timibe L innocuit et l efficacit de l z timibe administr conjointement un fibrate n ont pas t tablies par cons quent on ne recommande pas leur administration concomitante tant que des tudes cliniques n auront pas t men es Anticoagulants oraux Il faut user de prudence lorsque des anticoagulants oraux sont administr s en m me temps que LIPIDIL MICRO La posologie de l anticoagulant administr par voie orale doit tre r duite afin de maintenir le temps de prothrombine la valeur souhait e pour pr venir le risque de complications h morragiques Il est recommand d effectuer une d termination fr quente du temps de prothrombine
6. rement basses par rapport a celles des patients du groupe A 30 Tableau 5 Variation des param tres lipidiques par rapport aux valeurs de base en pourcentage ene eee me eee cee ot eer eae RN OT eT nn TG totaux VLDL TG Cholest rol total HDL Valeurs moyennes arrondies au nombre entier le plus proche Pas de diff rence significative par rapport au placebo a raison d une valeur p lt 0 05 Tous les autres changements attribuables au f nofibrate taient significativement diff rents du placebo raison d une valeur p entre 0 05 et lt 0 001 Etude canadienne Dix sept 17 patients pr sentant une hypercholest rol mie ont particip une tude ouverte de six mois La posologie du f nofibrate tait de 100 mg 3 fois par jour Douze 12 de ces patients pr sentaient une hypercholest rol mie familiale HFM avec xanthomes tendineux Cinq patients taient atteints de divers types d hyperlipid mie incluant deux cas d HFM un cas d hyperlipid mie de type IV et deux cas de dysb talipoprot in mie familiale type HI Dix 10 patients pr sentaient des cholest rol mies sup rieures 400 mg dL quatre autres pr sentaient une ath roscl rose grave Les concentrations plasmatiques de cholest rol et de triglyc rides taient valu es une fois par mois tandis que les concentrations du C VLDL C LDL et C HDL taient mesur es tous les trois mois On a compar ces r sultats aux valeurs obtenues
7. Etudes sur la reproduction Les preuves standard visant d terminer les effets t ratog nes ceux sur la fertilit et les effets p rinatals et postnatals chez les animaux ont montr une absence relative de risque Toutefois une toxicit embryonnaire est survenue chez les animaux dont les m res recevaient des doses toxiques Grossesse L innocuit chez la femme enceinte n a pas t tablie Le f nofibrate a produit un effet embryocide chez les rates lorsqu il a t administr des doses de 7 10 fois plus lev es que la dose maximale recommand e chez l humain et chez les lapines lorsqu il a t administr des doses 9 fois plus lev es que la dose maximale recommand e chez l humain exprim e en mg m de la surface Il n existe pas d tude ad quate et bien contr l e chez la femme enceinte Le f nofibrate ne doit pas tre utilis pendant la grossesse voir CONTRE INDICATIONS Allaitement On ignore si le f nofibrate et ou ses m tabolites sont excr t s dans le lait maternel chez l humain On ne peut pas carter un risque pour le nourrisson Par cons quent LIPIDIL MICRO ne doit pas tre utilis chez les femmes qui allaitent Carcinog nicit Au cours d tudes de longue dur e sur la toxicit et la carcinog nicit men es chez les animaux le f nofibrate s est r v l oncogene sur le foie de rats m les ayant re u des doses 12 fois plus lev es que celles recomman
8. Ther Toxicol 1981 19 12 534 540 Lethonen A and Viikari J Fenofibrate and Cholestyramine in type II hyperlipoproteinemia Artery 1982 10 5 353 367 Palmer RH Effects of fenofibrate on bile lipids composition Arteriosclerosis 1985 5 6 631 638 Podda M Zuin M Effects of fenofibrate on biliary lipids and bile acid pool size in patients type IV hyperlipoprotenemia Atherosclerosis 1985 55 135 142 Rossner S Oro L Fenofibrate Therapy of Hyperlipoproteinaemia A dose response Study and a Comparison with Clofibrate Atherosclerosis 1981 38 273 282 41 38 39 40 41 42 Rouffy J Sauvanet JP Chanu B Bakir R Goy Loeper J Saya C Pinaroli F valuation long terme de l activit hypolipid miante et de la tol rance du f nofibrate Effet court terme du m dicament sur les taux de lipides des lipoprot ines HDL LDL VLDL et apoprot ines B Nouv Presse M d 1980 9 49 3747 3751 Rubba P Falanga A Postiglione A Patti L Mancini M Increase in lipoprotein lipase activity after procetofen fenofibrate treatment in primary hyperlipoproteinemia Clin Ter Cardiovasc 1982 2 177 179 Saba P Pagliai E Scalabrino A Galeone F Giuntoli F Guidi G Morini S Lavoratti G The lipid lowering effects of Procetofene Lipanthyl in hyperlipidaemic patients A clinical investigation Clin Trials J 1981 18 4 262 271 Schneider AG Ditschuneit HH Stange EF Ditschuneit H Regulation of 3 h
9. biliaire Le f nofibrate peut augmenter l excr tion de cholest rol par la bile ce qui peut favoriser la formation de calculs biliaires Des examens de la v sicule biliaire sont recommand s si l on soup onne la pr sence de calculs Le traitement par LIPIDIL MICRO doit tre interrompu si ces soup ons sont fond s 5 Changements h matologiques De faibles diminutions de l h moglobine de l h matocrite et du nombre de leucocytes ont t observ es l occasion chez certains patients apr s l instauration du traitement par le f nofibrate Toutefois ces valeurs se stabilisent lorsque l administration est de longue dur e On recommande d obtenir p riodiquement une num ration globulaire durant les 12 premiers mois de traitement par le f nofibrate PR CAUTIONS Traitement initial Avant d instaurer un traitement par LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate il faut r aliser des analyses de laboratoire pour s assurer que les taux lipidiques sont constamment anormaux On doit tenter d abaisser les taux lipidiques s riques l aide d un r gime appropri d exercices physiques et d une perte de poids chez les patients ob ses Les causes secondaires d hypercholest rol mie telles que le diab te de type2 non ma tris l hypothyro die le syndrome n phrotique la dysprot in mie une maladie du foie obstructive le traitement pharmacologique et la consommation excessive d alcool
10. chromosomiques a t not e au cours d un test in vitro a crit res d efficacit multiples r alis sur des cellules de lymphome murin Au cours d une plus r cente tude in vitro visant comparer les effets de l acide clofibrique du gemfibrozil et de l acide f nofibrique sur des cellules CHO aucune aberration chromosomique comme telle n a t observ e Toutefois l acide clofibrique a pr sent un effet marginal soit une augmentation de la fr quence des changes de chromatides s urs L absence de r paration de l ADN par excision dans des cultures de cellules HeLa humaines expos es diverses concentrations d acide f nofibrique avec ou sans S9 r affirme la nature non g notoxique du produit Effets directs sur ADN La capacit de former des liens covalents avec ADN de l organe cible est une propri t courante des substances chimiques qui amorcent directement le processus carcinog ne au niveau du noyau Ce type d activit g notoxique peut tre tudi in vivo par des d terminations d ADN chez des rongeurs recevant le m dicament radiomarqu Bien que la formation de liens entre l acide f nofibrique acide clofibrique et des prot ines ait t facilement observ e l administration par voie orale d acide clofibrique et d acide f nofibrique marqu s au C n a pas montr la pr sence de fixation l ADN Ces donn es excluent donc la possibilit d attribuer l action c
11. clofibrate n a montr aucune anomalie significative apr s comparaison avec les petits des groupes t moins Aux doses les plus lev es entra nant des troubles chez les m res on a observ une embryotoxicit chez le rat et le lapin tudes de toxicit g n tique Mutations g niques Des tests in vitro r alis s pour valuer les propri t s mutag nes du f nofibrate ou de l acide f nofibrique avec ou sans pr parations de microsomes humains ou de rats ont tous donn des r sultats n gatifs Ainsi l acide f nofibrique n a pas d effet sur la fr quence des mutations g niques chez les bact ries test de Ames les levures et les cultures de cellules de lymphome murin Au cours d une deuxi me tude comparative r alis e sur des cultures de cellules de lymphome murin on n a observ aucune r ponse l acide clofibrique tandis qu une r ponse accrue l acide f nofibrique a t not e la concentration la plus lev e mais le r sultat n a pas t retenu en raison d une croissance relative faible Une r ponse similaire a t constat e avec le gemfibrozil utilis des concentrations toxiques sans activation m tabolique En conclusion les preuves avec et sans activation m tabolique ont montr que les trois fibrates sont non mutag nes selon les crit res du protocole 36 Aberrations chromosomiques Une tr s l g re augmentation non significative du nombre d aberrations
12. durant une p riode de contr le du r gime alimentaire Le f nofibrate s est montr tr s efficace pour abaisser chez les 12 patients souffrant de HFM la fois le cholest rol r duction moyenne de 19 8 et le C LDL r duction moyenne de 20 4 p lt 0 0001dans les deux cas Le m dicament n a cependant pas eu d effets sur le C HDL On a observ chez 10 des 12 patients une r ponse caract ris e par une baisse importante du cholest rol s rique 15 et plus Un effet marqu significatif a t not chez trois des cinq autres patients Cet effet perceptible pour le cholest rol r ductions s chelonnant de 33 6 38 2 et les triglyc rides r ductions s chelonnant de 36 3 77 8 tait jumel un effet correspondant sur le C VLDL et s accompagnait d une l vation significative du C HDL Un cas de HFM s est montr r sistant au traitement Le traitement chez un patient de type HI a d tre interrompu apr s 3 mois en raison d une d t rioration du profil lipoprot in mique et de troubles digestifs 31 Le f nofibrate a abaiss les taux de cholest rol total 16 30 de cholest rol des LDL 20 a 33 et d apolipoprot ine B 14 37 chez 971 patients pr sentant une hypercholest rol mie de type Ila L effet sur les concentrations de cholest rol des HDL variait selon les niveaux initiaux 15 28 Des baisses plus variables ont t observ es dans les
13. enflure du visage des l vres de la langue ou de la gorge susceptible d entrainer une difficult respiratoire e Douleur l estomac peut tre un signe d inflammation du pancr as pancr atite e Douleur thoracique et essoufflement peuvent tre des signes d un caillot sanguin dans les poumons embolie pulmonaire e Douleur rougeur ou enflure aux jambes peuvent tre des signes d un caillot sanguin dans la jambe thrombose veineuse profonde e Jaunissement de la peau et du blanc des yeux jaunisse ou augmentation du taux d enzymes h patiques peuvent tre des signes d inflammation du foie h patite Des douleurs des crampes ou une faiblesse musculaires constituent des effets secondaires rares mais plus graves Si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliqu es cessez de prendre votre m dicament et communiquez avec votre m decin imm diatement QUE CONTIENT LIPIDIL MICRO LIPIDIL MICRO renferme en plus du f nofibrate les ingr dients non m dicinaux suivants lactose amidon pr g latin st arate de magn sium laurylsulfate de sodium et polyvinylpyrrolidone r ticul CE MEDICAMENT VOUS EST PRESCRIT POUR LE TRAITEMENT D UN PROBL ME DE SANT PARTICULIER ET POUR VOTRE USAGE PERSONNEL NE LE DONNEZ PAS D AUTRES PERSONNES GARDEZ TOUS LES M DICAMENTS HORS DE LA PORT E DES ENFANTS POUR PLUS D INFORMATION ADRESSEZ VOUS VOTRE M DECIN OU VOTRE PHARMACIEN z Lip
14. es comparatives pour ce test r cemment mis au point N anmoins un tel effet peut tre pr visible de la part de substances connues pour favoriser la prolif ration de peroxysomes et l augmentation du renouvellement cellulaire La survenue d une augmentation du renouvellement cellulaire serait conforme un mode non g notoxique mais promoteur de telles substances chez la souris Lors d une preuve in vitro sur la synth se non programm e d ADN UDS dans des h patocytes de rat en culture primaire le gemfibrozil l acide clofibrique et l acide f nofibrique ont tous trois d montr une r ponse n gative L incorporation nucl aire de la radioactivit n tait pas diff rente avec ces produits par rapport au t moin et il n y avait pas non plus de diff rences reli es la dose Croissance cellulaire et transformation maligne in vitro L acide f nofibrique tait sans effet sur la croissance ou la transformation maligne de lign es de cellules de mammif res en culture 38 10 11 BIBLIOGRAPHIE SOMMAIRE Avogaro P Bittolo Bon G Belussi F Pontoglio E Cassolato G Variations in Lipids and Proteins of lipoproteins by Fenofibrate in some hyperlipoproteinaemic states Atherosclerosis 1983 47 95 100 Bergman von K Leiss O Effect of short term treatment with bezafibrate and fenofibrate on biliary lipid metabolism in patients with hyperlipoproteinemia Eur J Clin Invest 1984 14 150 154 Blan
15. et 85 mL min chez les femmes et entre 20 et 95 mL min chez les hommes LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate ne doit pas tre utilis pour amorcer le traitement Le traitement chez ces patients doit plut t tre amorc avec LIPIDIL EZ f nofibrate la dose de 48 mg par jour La posologie peut ensuite tre augment e en fonction de la tol rance du patient et des effets sur les param tres lipidiques Aucune pr paration de f nofibrate ne doit tre administr e si la clairance de la cr atinine est inf rieure 20 mL min 16 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance m dicamenteuse D nomination commune f nofibrate D nomination chimique 2 4 4 chlorobenzoyl ph noxy 2 m thyle acide propanoique 1 ester m thyl thylique Formule d velopp e CH CH CI C 0 C o0 C H 0 GH 00 cH Formule mol culaire C29 H2 O4 CI Poids mol culaire 360 83 Description Le f nofibrate se pr sente sous forme de poudre cristalline de couleur cr me inodore et insipide Point de fusion De 79 4 82 C Solubilit Le f nofibrate est pratiquement insoluble dans l eau soluble dans l thanol et tr s soluble dans ac tone et le chloroforme FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Les capsules LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate sont con ues pour administration par voie orale et contiennent du f nofibrate micronis Elles sont offertes en concentra
16. m me apr s plusieurs mois d utilisation sans complication 14 Postcommercialisation En plus de ces effets signal s dans le cadre d tudes cliniques les effets secondaires suivants ont t signal s de fa on spontan e apr s la commercialisation du m dicament Troubles h patobiliaires ict re complications de la lithiase biliaire par exemple chol cystite cholangite colique h patique etc Troubles de la peau et des tissus sous cutan s r actions cutan es graves par exemple ryth me polymorphe syndrome de Stevens Johnson n crolyse pidermique toxique preuves de laboratoire Au cours de la plupart des tudes des augmentations sporadiques et transitoires des taux d aminotransf rases ont t associ es l utilisation du f nofibrate La fr quence des l vations des taux d AST et d ALT tait variable dans les tudes cliniques men es au Canada et en Allemagne des l vations d passant trois fois la limite sup rieure de la normale LSN ont t observ es chez 2 0 des patients 7 375 trait s par le f nofibrate formule microenrob e Dans deux tudes de dosage la fr quence d l vation des transaminases gt 3 x LSN attribuable au traitement par le f nofibrate semble li e la dose elle est de 0 6 1 157 avec le comprim de 80 mg de 1 9 3 158 avec le comprim de 160 mg et de 4 0 6 149 avec le comprim de 240 mg En r gle g n rale ces valeur
17. mode d action du f nofibrate n a pas t tabli de fa on d finitive A ce jour les tudes semblent indiquer que le f nofibrate stimule l limination h patique du cholest rol sous forme de sels biliaires inhibe la biosynth se des triglyc rides et stimule le catabolisme des VLDL en augmentant l activit de la lipase lipoprot ique inhibe la biosynth se du cholest rol en modulant l activit de l HMG CoA r ductase M tabolisme et excr tion A la suite de son administration orale avec de la nourriture le f nofibrate est rapidement hydrolys en acide f nofibrique son m tabolisme actif Chez l humain le f nofibrate est excr t principalement par le rein Sa demi vie est d environ 20 heures Chez les patients atteints d insuffisance r nale grave on observe une prolongation prononc e de la demi vie et une accumulation importante du m dicament Par cons quent il pourrait tre n cessaire de r duire la dose de f nofibrate selon le taux de clairance de la cr atinine Distribution L acide f nofibrique est fortement li gt 99 a l albumine plasmatique Cette liaison n est pas saturable Absorption L absorption du f nofibrate est faible et variable lorsque le produit est administr jeun Elle est plus lev e lorsque le compos est administr avec de la nourriture La longue demi vie du f nofibrate a amen les Laboratoires Fournier mettre au point une fo
18. on observe une accumulation significative de l acide f nofibrique attribuable une augmentation de sa demi vie d limination Aucune diff rence pharmacocin tique ou m tabolique n est attribuable au sexe et ce dans toutes les esp ces observ es L acide f nofibrique est fortement li gt 99 aux prot ines plasmatiques La fixation n est pas saturable Quatre tudes pharmacocin tiques sp cifiques ont t r alis es avec LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate en capsules de 200 mg et une avec LIPIDIL MICRO en capsules de 67 mg Dans une premi re tude en prise unique chez 18 volontaires sains 9 H 9 F on a d montr qu une seule capsule de 200 mg de LIPIDIL MICRO tait bio quivalente une capsule contenant 300 mg de f nofibrate non micronis Dans cette tude en chass crois les deux formulations ont t administr es imm diatement apr s un repas riche en graisses Les principaux r sultats sont pr sent s dans le tableau suivant SSC Ciar tmax t2 mg I h mg IT h h LIPIDIL MICRO capsule de 200 mg LIPANTHYL 300 mg f nofibrate non micronis Intervalle de confiance 95 selon Westlake 14 1 15 Dans une seconde tude en prise unique effectu e chez 18 volontaires sains de sexe masculin une capsule de 200 mg de LIPIDIL MICRO tait bio quivalente trois capsules de 100mg de LIPIDIL f nofibrate non micronis prises simultan ment L
19. 10 2 1 3 0 8 Organes sensoriels 14 2 9 10 2 6 Appareil urog nital 14 2 9 9 2 3 12 L tude DAIS voir Etudes cliniques comparative avec placebo d une dur e de 3 ans a valu l innocuit du m dicament la recherche d effets secondaires et d anomalies de laboratoire L utilisation du f nofibrate s est r v l e s curitaire chez les patients atteints de diab te de type 2 car la fr quence et la gravit des effets secondaires ont t comparables dans les groupes recevant soit le f nofibrate soit le placebo Le tableau 2 r sume l incidence des effets secondaires par appareil et syst me organique observ s dans les deux groupes trait s Tableau 2 Etude DAIS Incidence des effets secondaires ES par appareil ou syst me organique survenus chez des patients atteints de diab te de type 2 recevant soit le f nofibrate soit le placebo Population en ITT syst me n 207 n 211 N total de patients ayant ressenti au moins un ES Organisme entier Cardiovasculaire Digestif Endocrinien H matopoi tique et lymphatique M tabolisme et nutrition Locomoteur SNC Respiratoire Peau et annexes Organes sensoriels Urog nital Autres Toa ES 1710 371 21 7 183 10 7 196 11 5 11 0 6 31 1 8 50 2 9 155 9 1 103 6 0 301 17 6 107 6 3 73 4 3 118 6 9 11 0 6 201 97 1 136 65 7 84 40
20. 2 0 5 Troubles m taboliques et nutritionnels El vation du taux d ALT gt 3 x LSN 3 0 8 El vation du taux d AST gt 3 x LSN 4 1 1 El vation du taux de CK gt 5 x LSN 1 0 3 Systeme nerveux Etourdissements 2 0 5 Baisse de la libido 2 0 5 Certains rapports de cas et tudes pid miologiques corroborent la diminution paradoxale du taux de C HDL observ e avec le f nofibrate D autres effets secondaires incluent des cas fr quents de vomissements On a rapport des cas peu fr quents de pancr atite et de thromboembolie veineuse embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde De rares cas d alop cie d asth nie sexuelle de myosite et de crampes musculaires ont galement t rapport s On a signal tr s rarement des cas de rhabdomyolyse et de pneumopathies interstitielles Des pisodes d h patite ont t signal s Lorsque des sympt mes vocateurs d une h patite surviennent p ex ict re prurit et que le diagnostic est confirm au moyen d analyses de laboratoire le traitement par le f nofibrate doit tre interrompu voir MISES EN GARDE Des r actions de photosensibilit le d veloppement de calculs biliaires et d une hypersensibilit cutan e accompagn e d ryth me et de v sicules ou de nodules sur des r gions cutan es expos es aux rayons du soleil ou un clairage ultraviolet artificiel ont galement t signal es dans des cas individuels
21. 6 86 41 6 10 4 8 19 9 2 32 15 5 84 40 6 59 28 5 108 52 2 58 28 0 44 21 3 55 26 6 9 4 4 Tou ES 1 759 362 20 6 220 12 5 194 11 0 19 1 1 23 1 3 70 4 9 180 10 2 98 5 6 279 15 9 107 6 1 90 5 1 103 5 9 14 0 8 202 95 7 146 69 2 96 45 5 87 41 2 11 5 2 15 7 1 41 19 4 84 39 8 58 27 5 105 49 8 48 22 8 50 23 7 46 21 8 11 5 2 Au cours de deux tudes cliniques ouvertes et non comparatives men es au Canada et en Allemagne on a valu les effets secondaires survenus chez 375 patients recevant le f nofibrate formule microenrob e Le Tableau 3 num re les effets secondaires peut tre ou probablement li s au f nofibrate formule microenrob e et signal s par plus de 0 5 des patients 13 Tableau 3 Nombre de patients ayant signal des effets secondaires peut tre ou probablement li s au f nofibrate 12 semaines de traitement n 375 Appareil digestif Trouble gastro intestinal 4 1 1 Naus es 3 0 8 Flatulence 2 0 5 Diarrh es 2 0 5 R sultats anormaux de l preuve fonctionnelle h patique 2 0 5 Dyspepsie 2 0 5 Gastrite 2 0 5 Constipation 2 0 5 Organisme entier Douleur abdominale 4 1 1 C phal es 2 0 5 Asth nie 2 0 5 R sultats anormaux des preuves de laboratoire
22. MONOGRAPHIE PL IPIDIL MICRO f nofibrate formule micronis e Capsules 200 mg R gulateur du m tabolisme des lipides Abbott Products SAS Date de pr paration 42 rue Rouget de Lisle le 7 janvier 2015 92150 Suresnes France Date de la derni re r vision Fis le 7 janvier 2015 Distribu par BGP Pharma ULC 8401 route Transcanadienne Die de ro Saint Laurent Qu bec H4S 171 le 10 avril 2015 Num ro de contr le 180898 Lipidil Micro Marque d pos e de Fournier Industrie et Sant Suresnes France utilis e sous licence par BGP Pharma ULC Saint Laurent Qu bec H4S 171 MONOGRAPHIE P LIPIDIL MICRO f nofibrate formule micronis e CLASSE THERAPEUTIQUE R gulateur du m tabolisme des lipides MODES D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate abaisse le taux des lipides s riques en diminuant la concentration des lipoprot ines de faible densit LDL riches en cholest rol et celle des lipoprot ines de tr s faible densit VLDL riches en triglyc rides De plus le f nofibrate augmente la concentration des lipoprot ines de haute densit HDL L effet du f nofibrate semble plus marqu sur les VLDL que sur les LDL Les doses th rapeutiques de f nofibrate produisent des l vations variables du cholest rol des HDL une r duction de la teneur en cholest rol total des LDL et une r duction substantielle des triglyc rides des VLDL Le
23. RDE F nofibrate et inhibiteurs de 1 HMG CoA r ductase statines L administration concomitante de LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate et d une statine doit tre vit e 4 moins que les avantages obtenus sur les taux de lipides l emportent sur le risque accru li cette association Chez des adultes en bonne sant l administration concomitante de LIPIDIL MICRO et de pravastatine 40 mg a raison d une fois par jour pendant 10 jours a lev la Cmax moyenne et la SSC moyenne de la pravastatine de 36 cart d une diminution de 69 une augmentation de 321 et de 28 cart d une diminution de 54 a une augmentation de 128 respectivement La coadministration de f nofibrate et de pravastatine a aussi augment la Cmax moyenne et la SSC moyenne du principal m tabolite 3 alpha hydroxy isopravastatine de 55 cart d une diminution de 32 a une augmentation de 314 et de 39 cart d une diminution de 24 une augmentation de 261 respectivement L utilisation concomitante de d riv s de l acide f nofibrique et d inhibiteurs de l HMG CoA r ductase a t associ e en l absence d une action pharmacocin tique marqu e une rhabdomyolyse une l vation importante des taux de cr atinine kinase CK et une myoglobinurie entra nant dans une proportion importante de cas une insuffisance r nale aigu dans de nombreux rapports d observation Cet
24. anc rig ne h patique des fibrates chez les rongeurs aux mutations somatiques Une seconde tude in vivo mesurant l incorporation de la thymidine triti e H a permis de comparer les effets de l acide f nofibrique ceux de l acide clofibrique et du gemfibrozil sur la synth se de l ADN dans le tissu testiculaire de la souris Toute r ponse repr sente une modification de la synth se de ADN dans les cellules testiculaires telles les cellules germinales les cellules de Sertoli les cellules de Leydig ou les cellules interstitielles en cours de synth se programm e ou non L acide f nofibrique et le gemfibrozil ont donn lieu a de l g res augmentations au del des valeurs t moins de l incorporation de la thymidine Le clofibrate a entra n une certaine inhibition de l incorporation de la thymidine al ADN aux deux doses les plus faibles et une l g re augmentation la dose la plus forte Aucun t moin positif n a t utilis mais il est probable que des agents alkylants g notoxiques par exemple pourraient causer une diminution de l incorporation en raison d une inhibition de la synth se de l ADN Une telle inhibition ou ralentissement du cycle cellulaire est bien connue avec ces agents 37 L augmentation de la synth se de l ADN observ e dans les cellules de testicules de souris trait es par l acide f nofibrique et le gemfibrozil est difficile valuer sans t moin positif ou donn
25. aux de cholest rol plasmatique et de triglyc rides de sujets normolipid miques En revanche aucune modification du niveau du cholest rol des HDL n a t observ e Une tude en double insu a permis de comparer les effets sur les lipoprot ines plasmatiques d une administration de f nofibrate 300 mg jour de clofibrate 1 500 mg jour ou de placebo chez 12 sujets normolipid miques Chaque traitement a dur deux semaines Le f nofibrate a abaiss le cholest rol plasmatique de 17 les triglyc rides de 9 et le cholest rol des LDL de 16 Le f nofibrate la dose de 400 mg par jour a t administr pendant un mois 18 patients hyperlipid miques chez qui un r gime alimentaire pauvre en graisses n avait pas r ussi normaliser les taux lipidiques Le traitement avec f nofibrate a abaiss de fa on significative les concentrations plasmatiques de cholest rol total de 14 les triglyc rides plasmatiques de 49 ainsi que les triglyc rides des VLDL de 62 Aucune modification significative n a t observ e pour les concentrations de cholest rol des HDL Le cholest rol des LDL a t diminu chez les patients pr sentant une hyperlipoprot in mie de type Ila et IIb mais a augment chez les types IV et V L activit de la lipoprot ine lipase a augment significativement Dans une tude en double insu deux groupes parall les de patients hyperlipid miques ont re u pendant un mois soit 400 mg par j
26. concentrations de cholest rol total 3 a 36 et de cholest rol des LDL 11 a 29 chez 854 patients pr sentant une hyperlipid mie mixte de type IIb Des baisses substantielles des triglyc rides 19 67 ont galement t not es chez ces m mes patients Chez 507 patients hypertriglyc rid miques de type IV des baisses importantes des triglyc rides 30 70 et des VLDL triglyc rides 47 a 70 ont t obtenues apr s le traitement par le f nofibrate Les r sultats observ s au cours des tudes court terme se sont maintenus durant les traitements long terme tudes europ ennes Formule non micronis e LIPIDIL Trente et une 31 tudes court terme jusqu 12 mois et 6 tudes long terme jusqu 6 ans ont t conduites en Europe aupr s de 2 449 patients au total Dans la plupart de ces tudes on a administr aux patients la dose recommand e de 300 mg par jour en trois doses galement fractionn es Cette dose pouvait tre augment e 400 mg ou 600 mg ou abaiss e 200 mg par jour en fonction de la r ponse du patient Formule micronis e LIPIDIL MICRO Des tudes cliniques sp cifiques ont t effectu es avec LIPIDIL MICRO La premi re tude clinique une tude comparative en double insu impliquant LIPIDIL MICRO une capsule de 200 mg par jour LIPIDIL une capsule de 100 mg trois fois par jour et leurs placebos respectifs s est d roul e sur une p
27. d es chez l humain A ces doses on a galement not une augmentation du nombre de tumeurs b nignes cellules de Leydig chez les rats m les L incidence des tumeurs des cellules acineuses du pancr as chez les rats m les augmente lorsque les doses administr es sont de 9 40 fois sup rieures celles administr es chez l humain Cependant des doses similaires les souris et les rates ne sont pas affect es Une prolif ration h patocellulaire de peroxysomes a t observ e apr s l administration de f nofibrate des rats De tels changements n ont pas t observ s dans le foie humain m me apr s 3 5 ans de traitement par le f nofibrate Maladie h patobiliaire L utilisation de LIPIDIL MICRO n est pas recommand e chez les patients atteints d insuffisance h patique en raison du manque de donn es disponibles Le f nofibrate peut augmenter l excr tion de cholest rol dans la bile et favoriser la formation de calculs biliaires Fonction r nale LIPIDIL MICRO ne doit pas tre utilis chez les patients atteints d insuffisance r nale grave dont les patients dialys s Chez les patients atteints d hypoalbumin mie p ex en cas de syndrome n phrotique et chez ceux qui pr sentent une insuffisance r nale la dose de fibrate doit tre r duite et la fonction r nale doit tre surveill e p riodiquement voir PRECAUTIONS Muscle squelettique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Le traitement doit
28. d quat chez certains patients pr sentant une hyperlipid mie familiale mixte de type Hb et une hyperlipoprot in mie de type IV Le traitement initial d une hyperlipid mie devrait comporter une di te sp cifique au moins l quivalent de la di te tape 1 de l American Heart Association AHA une r duction du poids et des exercices physiques Pour les patients diab tiques un contr le glyc mique satisfaisant devrait tre obtenu CONTRE INDICATIONS e Insuffisance h patique notamment cirrhose biliaire primitive et anomalie persistante et inexpliqu e de la fonction h patique e Maladie pr existante de la v sicule biliaire voir MISES EN GARDE e Insuffisance r nale grave e Pancr atite chronique ou aigu e Hypersensibilit au f nofibrate 4 tout ingr dient du m dicament ou a d autres m dicaments appartenant a la classe des fibrates e Le m dicament ne doit pas tre administr durant la grossesse et la p riode d allaitement e R action photoallergique ou phototoxique connue durant un traitement par des fibrates ou par le k toprof ne e LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate n est pas indiqu pour le traitement de l hyperlipoprot in mie de type I e LIPIDIL MICRO ne doit pas tre administr en concomitance avec des inhibiteurs de HMG CoA r ductase statines chez des patients pr sentant des facteurs pr disposant a la myopathie e Age inf rieur 18 ans MISES EN GA
29. devenir si vous devenez enceinte durant le traitement informez en votre m decin vous devriez cesser de prendre LIPIDIL MICRO e vous allaitez ou pr voyez allaiter votre b b e vous manifestez une r action photoallergique sensibilit cutan e au soleil ou aux rayons ultraviolets a un fibrate classe de m dicaments utilis s pour abaisser le taux de cholest rol laquelle appartiennent LIPIDIL MICRO et le gemfibrozil ou au k toprof ne un anti inflammatoire e vous prenez des statines et tes atteint ou pr sentez un risque de probl mes musculaires e vous avez moins de 18 ans 19 AVANT D ENTREPRENDRE UN TRAITEMENT PAR CE MEDICAMENT Vous devez dire votre m decin si vous avez eu une r action allergique LIPIDIL MICRO ou si vous tol rez mal ce m dicament a un de ses ingr dients voir QUE CONTIENT LIPIDIL MICRO ou a un autre traitement contre la dyslipid mie vous tes atteint d un trouble du foie ou des reins vous souffrez d une inflammation du foie h patite les signes d h patite comprennent un jaunissement de la peau et du blanc des yeux jaunisse et une augmentation du taux d enzymes h patiques d apr s les r sultats des analyses sanguines vous tes atteint de troubles du pancr as vous tes atteint d un trouble de la v sicule biliaire ou pr sentez des lithiases calculs biliaires vous pr sentez une activit insuffisante de la glande thyro de hypothyro
30. doivent tre ad quatement trait es avant qu un traitement par le f nofibrate soit amorc Chez les patients expos s un risque lev une attention particuli re doit tre accord e aux autres facteurs de risque tels que le tabagisme l emploi de pr parations contenant des strog nes et l hypertension mal ma tris e Traitement de longue dur e Puisque l administration de f nofibrate long terme est recommand e les risques et les avantages potentiels du traitement doivent tre valu s avec soin Avant d entreprendre le traitement il faut r aliser des analyses de laboratoire appropri es pour s assurer que les patients ont un taux s rique lev de cholest rol et ou de triglyc rides ou un faible taux de cholest rol des HDL La r ponse au traitement doit tre surveill e par une d termination des valeurs lipidiques s riques p ex cholest rol total C LDL triglyc rides Si une r ponse lipidique s rique importante n est pas obtenue en trois mois le traitement par LIPIDIL MICRO doit tre arr t Muscle squelettique Dans de rares cas le traitement par des m dicaments de la classe des fibrates a entra n une myosite ou une rhabdomyolyse g n ralement chez les patients atteints d une insuffisance r nale et dans les cas d hypoalbumin mie Une myopathie doit tre envisag e chez tout patient qui pr sente des myalgies diffuses une myosite des crampes musculaires une sensibilit u
31. duit les concentrations plasmatiques moyennes du cholest rol total et du cholest rol des VLDL chez les patients des types Ila et IIb La concentration du cholest rol des LDL a t r duite de fa on substantielle chez tous les patients de type Ila tandis qu on a not peu de variation chez les patients de type IIb dont les niveaux de cholest rol des LDL taient relativement normaux avant traitement Les concentrations moyennes de cholest rol des HDL ont augment chez les deux types de patients Les niveaux plasmatiques de triglyc rides ont baiss chez les patients hypertriglyc rid miques de type IIb Ces effets ont t observ s tant lors de la phase en double insu que lors de la phase ouverte voir tableau 4 29 Tableau 4 Effet du f nofibrate sur les changements lipidiques par rapport aux valeurs de base en pourcentage Param tres Phase Phase Phase lipidiques double insu Phase ouverte double insu ouverte plasmatiques n 92 n 73 n 24 n 21 Cholest rol total Cholest rol LDL Cholest rol VLDL Triglyc rides 34 30 41 51 totaux Cholest rol HDL Cholest rol LDL HDL 27 25 14 26 N B Valeur p lt 0 01 pour les diff rences entre le groupe f nofibrate et le groupe placebo pour tous les param tres sauf le cholest rol des LDL chez les types Ib Inversement le traitement placebo n a pas induit de changements statistiquement significatifs des param tres lipidiques
32. e divers baisse de la libido chute des cheveux perte pond rale Les effets secondaires ind pendamment de leur cause signal s chez plus de 1 des patients sont num r s au Tableau 1 Tableau 1 Nombre de patients ayant signal des effets secondaires F nofibrate Placebo n 477 n 386 Organisme entier 68 14 3 51 13 2 Douleur abdominale 12 2 5 8 2 1 Asth nie 14 2 9 7 1 8 C phal es 15 3 1 11 2 8 Appareil cardiovasculaire 15 3 1 13 3 4 Appareil digestif 63 13 2 47 12 2 Diarrh e 10 2 1 13 3 4 Naus es 12 2 5 7 1 8 Constipation 6 1 3 3 0 8 Dyspepsie 5 1 0 6 1 6 Flatulence 10 2 1 10 2 6 Syst me endocrinien 1 0 2 1 0 3 Syst mes h matopo tique et 3 0 6 1 0 3 lymphatique M tabolisme et nutrition 18 3 8 14 3 6 l vation du taux d ALT 12 2 5 4 1 0 El vation du taux d AST 8 1 7 1 0 3 l vation du ratio ALT AST 9 4 9 0 El vation du taux de CK 1 0 2 5 1 3 l vation de la cr atinine 8 1 7 1 0 3 Appareil locomoteur 31 6 5 21 5 4 Arthralgie 11 2 3 11 2 8 Myalgie 3 0 6 4 1 0 Syst me nerveux 31 6 5 11 2 8 Etourdissements 5 1 0 4 1 0 Appareil respiratoire 34 7 1 25 6 5 Rhinite 10 2 1 4 1 0 Peau et annexes 24 5 0 12 3 1 ruptions cutan es 11 2 3 3 0 8 Prurit
33. e GF Bogaievsky Y Bonnefous F Fenofibrate influence on circulating lipids and side effects in medium and long term clinical use Pharmacological control of hyperlipidaemia ed JR Prous Science Publishers 1986 187 216 Blane GF Comparative toxicity and safety profile of fenofibrate and other fibric acid derivatives Am J Med 1987 83 suppl 5B 26 36 Blane GF Reviews of European clinical experience with fenofibrate Cardiology 1989 76 suppl 1 1 13 Blumke S Schwartzkopff W Lobeck H Edmonson NA Prentice DE Blane GF Influence of Fenofibrate on Cellular and Subcellular Liver Structure in Hyperlipidemic Patients Atherosclerosis 1983 46 105 116 Boissonnat P et al The long term effects of the lipid lowering agent fenofibrate in hyperlipidemic heart transplant recipients Transplantation 1994 58 2 245 247 Bosello O Cigolini M Battaggia A Olivetti R Zancanaro C Ferrari F Micciolo R Mantoan D Influence of procetofen on serum lipids and on adipose tissue lipoprotein lipase activity in hyperlipidemic patients Curr Ther Res 1983 33 2 317 321 Bridgman JF Rosen SM Thorp JM Complications during clofibrate treatment of nephrotic syndrome hyperlipoproteinaemia The Lancet Septembre 1972 506 509 Brodie RR Chasseaud LF Elsom FF Franklin ER Taylor T The Metabolic Fate of the Hypolipidemic Agent Isopropyl 4 p chlorobenzoyl 2 phenoxy 2 methyl propionate LF 178 in Rats Dogs and Man A
34. e arr t Fonction h patique Des tests de la fonction h patique ont l occasion r v l des anomalies durant l administration de f nofibrate notamment une l vation des transaminases et une diminution ou rarement une augmentation de la phosphatase alcaline Au cours de cinq tudes comparatives avec placebo d une dur e de 2 6 mois des augmentations allant jusqu gt 3 fois la limite sup rieure de la normale sont survenues chez 2 9 14 477 des patients trait s par le f nofibrate comparativement 0 5 2 386 des patients ayant re u le placebo Dans l tude DAIS d une dur e de 3 ans des augmentations allant jusqu 3 fois la limite sup rieure de la normale sont survenues chez 1 9 4 207 des patients trait s par le f nofibrate comparativement 0 des patients ayant re u le placebo 0 211 Des tests de suivi r alis s soit la fin du traitement soit pendant la poursuite du traitement ont montr que les valeurs des transaminases revenaient g n ralement la normale Par cons quent des preuves fonctionnelles h patiques p riodiques AST ALT et GGT en plus des autres tests de r f rence sont recommand es tous les 3 mois durant les 12 premiers mois et au moins une fois par an par la suite Le traitement par LIPIDIL MICRO doit tre interrompu si des anomalies persistent et ou les taux d AST et d ALT d passent plus de 3 fois la limite sup rieure de la normale Lithiase
35. ent hypolipidemic drug is opropyl 4 p chlorobenzoyl 2 phenoxy 2 methyl propionate LF178 Arzneimmittelforschung 1976 26 5 889 894 Harvengt C Heller F Desager JP Hypolipidemic and Hypouricemic Action of Fenofibrate in Various Types of Hyperlipoproteinemias Artery 1980 7 1 73 82 Hunninghake DB Treatment of hypertriglyceridemia with fenofibrate Practical Cardiology 1989 15 2 38 39 Jacobson TA Zimmerman FH Fibrates in combination with statins in the management of dyslipidemia The Journal of Clinical Hypertension Janvier 2006 8 1 35 41 Knopp RH Brown WV Dujovne CA Farquhar JW Feldman EB Goldberg AC Grundy SM Lasser NL Mellies MJ Palmer RH Samuel P Schonfeld G Superko HR Effects of fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia Am J Med 1987 83 suppl 5B 50 59 Knopp RH Review of the effects of fenofibrate on lipoproteins apoproteins and bile saturation US studies Cardiology 1989 76 suppl 1 14 22 et 29 32 Langer T Levy R Acute muscular syndrome associated with administration of clofibrate NEJM Octobre 1968 279 16 856 858 Lauwers PL Effect of Procetofene on Blood Lipids of Subjects with Essential Hyperlipidemia Curr Ther Res 1979 26 30 38 Lehtonen A Viikari J Effect of Procetofen on Serum Total Cholesterol Triglycerides and High Density Lipoprotein Cholesterol Concentrations in Hyperlipoproteinemia Int J Clin Pharmacol
36. es deux formulations ont t administr es imm diatement apr s un repas riche en graisses dans une tude en chass crois Les principaux r sultats sont pr sent s dans le tableau suivant 24 t2 h LIPIDIL MICRO capsule de 200 mg 22 9 3 x LIPIDIL capsules de 100 mg 22 0 Intervalle de confiance 95 TEPA selon Westlake 12 9 31 4 12 4 Dans une troisi me tude en chass crois 18 volontaires sains 8 F 10 H ont re u pendant dix jours une dose quotidienne constitu e soit d une capsule de LIPIDIL MICRO 200 mg soit de trois capsules de f nofibrate non micronis LIPIDIL 100 mg et ce au cours d un repas faible teneur en calories et en graisses La comparaison des param tres pharmacocin tiques l tat d quilibre jour 10 d montre que la quantit de f nofibrate absorb e est l g rement plus lev e lors de administration d une capsule de LIPIDIL MICRO 200mg que lors de administration de trois capsules de LIPIDIL 100 mg En outre la meilleure absorption du LIPIDIL MICRO conduit une plus grande homog n it des concentrations plasmatiques d acide f nofibrique Cette variabilit interindividuelle plus basse observ e avec le LIPIDIL MICRO est illustr e par la baisse des coefficients de variation de la SSCo 24 de la Cmax ainsi que de la Ci obtenus au dixi me jour Les valeurs moyennes obtenues au dixi me jour et leurs coefficients de variat
37. idie vous tes enceinte ou envisagez de le devenir ou vous allaitez ou envisagez d allaiter vous prenez d autres m dicaments sur ordonnance ou en vente libre en particulier o des statines classe de m dicaments comprenant notamment l atorvastatine la pravastatine et la simvastatine employ s pour abaisser le taux de cholest rol prendre une statine en m me temps que LIPIDIL MICRO peut augmenter le risque de probl mes musculaires o de l z timibe un autre hypocholest rol miant o des anticoagulants par voie orale m dicament visant claircir le sang comme la warfarine o de la cyclosporine m dicament souvent prescrit apr s une greffe d organe o de la cholestyramine ou un m dicament du m me type un autre hypocholest rol miant o des strog nes hormones susceptibles d tre pr sentes dans les contraceptifs oraux ou une hormonoth rapie de substitution o des m dicaments pour traiter le diab te comme le rosiglitazone ou le pioglitazone Votre m decin vous demandera de vous soumettre r guli rement un examen m dical et des analyses de laboratoire appropri es Nous vous recommandons fortement de respecter vos rendez vous ces examens En vous y rendant au moment convenu vous contribuerez en effet au d pistage rapide d une ventuelle anomalie Ces probl mes peuvent comprendre une inflammation et une d gradation musculaires qui peuvent entra ner des l sions r nales o
38. idil MICRO Marque d pos e de Fournier Industrie et Sant Suresnes France utilis e sous licence par BGP Pharma ULC Saint Laurent Qu bec H4S 1Z1 Derni re r vision 9 avril 2015 22 PHARMACOLOGIE Pharmacologie animale L activit antilipid mique du f nofibrate a t tudi e chez le rat normal et le rat hyperlipid mique Le f nofibrate a significativement r duit les lipides totaux le cholest rol des LDL et des VLDL et les taux de triglyc rides De plus on a observ que le f nofibrate augmente de fa on variable le taux de cholest rol des HDL Son action est plus marqu e chez le rat hyperlipid mique et chez le rat soumis a un r gime riche en gras que chez le rat normal ou nourri avec un r gime standard Les tudes comparant le f nofibrate au clofibrate ont r v l que le f nofibrate est un hypocholest rol miant puissant L effet hypolipid mique marqu chez des animaux hyperlipid miques laisse entendre que le f nofibrate r duit le taux de cholest rol en augmentant son limination Chez les rats normocholest rol miques le principal effet du f nofibrate est une inhibition de la biosynth se du cholest rol Le f nofibrate ne poss de aucune action de nature anti inflammatoire cardiovasculaire ou respiratoire et il n a aucun effet sur le SNC le syst me nerveux autonome ou le m tabolisme basal PHARMACOCINETIQUE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocin tique Le f nofibrate es
39. ients trait s par le f nofibrate formule microenrob e 15 SYMPTOMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Bien qu aucun cas de surdosage n ait t rapport on devrait envisager des mesures de soutien et un traitement symptomatique Le f nofibrate n est pas dialysable car son principal m tabolite acide f nofibrique se lie fortement aux prot ines plasmatiques POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Avant de recevoir LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate les patients devraient suivre un r gime alimentaire faible en cholest rol quivalant au moins celui du Adult Treatment Panel III ATP III and Therapeutic Lifestyle Changes Les patients doivent aussi poursuivre ce r gime durant le traitement par LIPIDIL MICRO Un programme de surveillance du poids et d activit physique doit tre mis sur pied si le m decin le juge appropri Avant de prescrire LIPIDIL MICRO il faut exclure les causes secondaires pouvant expliquer une l vation des taux lipidiques Un bilan lipidique doit aussi tre r alis Si apr s trois mois de traitement aucune am lioration significative du taux de lipides n est obtenue il faut cesser l administration de LIPIDIL MICRO La dose recommand e de LIPIDIL MICRO chez les adultes est de 200 mg par jour pris avec le repas principal La dose maximale recommand e est de 200 mg par jour Chez les patients atteints d insuffisance r nale clairance de la cr atinine comprise entre 20
40. ion CV sont pr sent s dans le tableau suivant t2 h LIPIDIL MICRO capsule de 200 mg 26 1 50 3 x LIPIDIL 23 5 capsules de 40 100 mg Dans une quatri me tude en chass crois 5 volontaires sains adultes de sexe masculin ont re u pendant 10 jours soit une capsule de LIPIDIL MICRO 200 mg soit trois capsules de LIPIDIL 100 mg au cours d un souper standard contenant 40 de lipides 25 La comparaison des param tres pharmacocin tiques obtenus avec les deux formulations l tat d quilibre jour 10 montre que la quantit de f nofibrate absorb e est l g rement sup rieure avec trois capsules de f nofibrate non micronis LIPIDIL qu avec une capsule de LIPIDIL MICRO 200 mg Les valeurs moyennes des param tres pharmacocin tiques mesur s au dixi me jour et leurs coefficients de variation CV sont pr sent s dans le tableau suivant mg I h mg T h h LIPIDIL MICRO capsule de 200 mg 3 x LIPIDIL capsules de 100 mg La discordance apparente des r sultats de ces deux tudes administration r p t e peut s expliquer par la diff rence du contenu en graisses des repas et par la diff rence de taille des particules de f nofibrate entre les deux formulations En effet les particules de f nofibrate de plus grande taille contenues dans la formule non micronis e LIPIDIL sont assez difficilement absorb es au cours d un repas pauvre en graisses tandis
41. ive du nombre de carcinomes h patocellulaires a t observ e chez les deux sexes aux doses lev es de f nofibrate La fr quence des ad nomes h patocellulaires a aussi augment chez les m les Chez les souris trait es par le clofibrate une augmentation de l incidence des ad nomes h patiques a t observ e non pas chez les m les mais chez les femelles Le f nofibrate et le clofibrate ont t associ s une augmentation de la fr quence d hypertrophie des cellules h patiques de dysplasie lobulaire et de pigmentation des cellules de Kupffer au cours d une autre tude valuant la toxicit long terme 93 semaines chez des souris Chez les deux sexes la fr quence des n oplasmes et des carcinomes h patiques tait significativement plus grande chez les animaux recevant des doses lev es de f nofibrate 200 mg kg la dose interm diaire 60 mg kg l incidence combin e des tumeurs tait presque significative chez les souris m les mais pas chez les femelles tandis que l incidence des carcinomes n avait pas significativement augment chez les m les et tait absente chez les femelles De plus le clofibrate 400 mg kg a accru de fa on significative l incidence totale de tumeurs chez les m les mais non dans le cas des carcinomes les femelles n ont pas t touch es Des rats recevant pendant 2 ans du f nofibrate raison de 0 de 10 de 45 ou de 200 mg kg jour ou du clofibrate 200 mg
42. jusqu ce que celui ci se soit stabilis de fa on d finitive 10 Statines et cyclosporine Des cas graves de myosite ou de rhabdomyolyse lors de l administration concomitante de fibrates et de statines ou de fibrates et de cyclosporine ont t rapport s Par cons quent les risques et les avantages d un traitement concomitant par LIPIDIL MICRO et ces m dicaments doivent tre valu s avec soin Des cas graves d atteinte de la fonction r nale r versible ont t signal s durant l administration concomitante de f nofibrate et de cyclosporine La fonction r nale de ces patients doit donc faire l objet d une surveillance troite et le traitement par LIPIDIL MICRO doit tre arr t en cas de modification importante des param tres biologiques R sines fixatrices des acides biliaires Lorsqu un fibrate est utilis conjointement une cholestyramine ou toute autre r sine un intervalle d au moins 2 heures doit tre respect entre l administration des deux m dicaments puisque la cholestyramine diminue l absorption des fibrates strog nes Les strog nes pouvant entra ner une l vation des taux lipidiques la prescription de LIPIDIL MICRO chez des patientes qui prennent des strog nes ou des contraceptifs contenant des strog nes doit tre valu e avec soin pour chacune d elles Rosiglitazone Certains rapports de cas et tudes pid miologiques laissent entendre qu une
43. kg jour dans leur ration quotidienne n ont montr aucune diff rence significative sur le plan de la mortalit pendant la p riode l tude Une augmentation significative de la fr quence des carcinomes h patocellulaires a t observ e chez les deux sexes dans le groupe d animaux recevant la dose lev e de f nofibrate chez les m les recevant la dose interm diaire de f nofibrate et chez les m les recevant le clofibrate Les m les recevant la dose interm diaire de f nofibrate et les m les et les femelles trait s par le clofibrate ont aussi pr sent une augmentation significative de la fr quence des ad nomes h patocellulaires La fr quence des carcinomes et des ad nomes bien diff renci s des cellules acineuses du pancr as a augment en fonction de la dose chez les m les trait s par le f nofibrate et une incidence plus grande de ces tumeurs a galement t constat e chez les m les trait s par le clofibrate 35 La carcinog nicit et la toxicit chronique du f nofibrate ont t plus amplement tudi es chez les rats 0 10 et 60 mg kg jour On a compar les r ponses associ es au traitement par le f nofibrate celles obtenues par le clofibrate 400 mg kg jour et le gemfibrozil 250 mg kg jour pendant 117 semaines de traitement Les poids relatifs et absolus du foie ont augment dans tous les groupes trait s l exception de celui trait par 10 mg kg de f nofibrate Bien qu ils soient pa
44. n moyenne de 37 9 apr s trois mois de traitement TOXICOLOGIE Toxicit aigu Les r sultats obtenus chez les souris les rats les hamsters et les chiens indiquent une faible toxicit par le f nofibrate aux plus fortes doses administr es 3 200 a 24 000 mg kg n entrainant aucun d c s au cours de la p riode d observation de 7 jours Les r sultats d autopsie se sont r v l s n gatifs 33 Etudes de toxicit chronique Des rats astreints un r gime normal ou un r gime riche en cholest rol ont re u pendant 7 jours par gavage soit 0 3 10 30 100 ou 300 mg kg jour de f nofibrate soit 20 60 200 ou 600 mg kg jour de clofibrate Chez les rats trait s on a observ une l vation des taux d AST mais les taux d ALT sont demeur s dans les limites normales chez les rats nourris avec le r gime habituel tandis que les taux taient l g rement lev s chez les rats soumis au r gime riche en cholest rol Une h patom galie et une prolif ration de peroxysomes li es la dose sont survenues des doses sup rieures 30 mg kg jour Au cours d une seconde tude similaire la premi re portant sur les enzymes responsables du m tabolisme des m dicaments des rats ont t trait s quotidiennement par gavage pendant 7 jours avec 0 ou 100 mg kg de f nofibrate ou 200 mg kg de clofibrate L absence de changements significatifs dans les param tres mesur s laisse croire que les m canismes responsables de
45. ne faiblesse et ou une l vation marqu e du taux de cr atine kinase CK On doit recommander aux patients de signaler rapidement toute douleur ou faiblesse musculaire surtout si elle est accompagn e de malaise ou de fi vre Le taux de CK doit tre d termin chez ces patients et le traitement par le f nofibrate doit tre abandonn si le taux de CK est lev 5 fois la limite sup rieure la normale ou si une myopathie est diagnostiqu e Les patients qui pr sentent des facteurs pr disposant a la myopathie peuvent tre expos s un risque accru de rhabdomyolyse voir MISES EN GARDE Pour ces patients les risques et les avantages potentiels du traitement par le f nofibrate doivent tre soigneusement valu s Le risque de toxicit musculaire peut tre accru si le m dicament est administr avec un autre fibrate ou un inhibiteur de HMG CoA r ductase surtout en cas de maladie musculaire pr existante voir MISES EN GARDE Par cons quent l administration du f nofibrate en concomitance avec un inhibiteur de HMG CoA r ductase ou un autre fibrate doit tre r serv e aux patients atteints de dyslipid mie mixte grave chez qui le risque de maladies cardiovasculaires est lev mais qui ne pr sentent aucun ant c dent de maladie musculaire ni aucun facteur pr disposant a la myopathie voir MISES EN GARDE et cet usage n cessite que l on surveille troitement tout signe de toxicit musculaire 2
46. nofibrate en association avec une statine doit tre vit e moins d avis contraire de la part de votre m decin Informez votre m decin de tout malaise ressenti au cours du traitement par LIPIDIL MICRO Si vous devez recevoir un autre traitement m dical informez votre m decin que vous prenez LIPIDIL MICRO Si vous oubliez une dose prenez la prochaine dose suivant votre horaire habituel Ne prenez pas une double dose pour compenser une dose oubli e EFFETS SECONDAIRES En plus de l effet escompt tout m dicament peut produire des effets secondaires Informez votre m decin de tout malaise ressenti au cours du traitement par LIPIDIL MICRO Parmi les effets secondaires les plus fr quents figurent des douleurs abdominales de la constipation de la diarrh e des flatulences des naus es des vomissements des maux de t te des tourdissements des r actions cutan es de la fatigue et une augmentation du taux d enzymes h patiques dans le sang Veuillez noter toutefois que cette liste n est pas exhaustive Si vous prouvez d autres sympt mes inattendus lors de la prise de LIPIDIL MICRO veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien 21 Cessez de prendre LIPIDIL MICRO et consultez un m decin imm diatement si vous prouvez un des effets secondaires graves suivants vous pourriez avoir besoin d un traitement m dical d urgence e R action allergique les signes peuvent comprendre une
47. nt 12 mois En ce qui concerne la toxicit du f nofibrate aucun effet n a t not chez les b tes des groupes trait s Aucune modification histomorphologique li e au traitement n a t observ e chez les animaux sacrifi s Les r sultats de l examen des biopsies chez le singe rh sus ressemblent ceux obtenus chez l humain et ne r v lent aucun signe de prolif ration de peroxysomes pendant un traitement d une dur e allant jusqu 2 ans par le f nofibrate tudes de carcinog nicit Cinq tudes chez des rongeurs o le f nofibrate tait administr dans la nourriture ont montr que les organes expos s un effet oncog ne sont le foie le pancr as et les testicules 34 Chez les souris l administration d une dose de 50 mg kg jour pendant 22 mois a entra n une augmentation du poids du foie avec une cholestase intrah patique et certains changements d g n ratifs mais aucune tumeur h patique Une augmentation du poids du foie et des reins li e la dose administr e a t observ e chez des souris trait es par le f nofibrate raison de 10 200 mg kg jour pendant 80 semaines Chez la souris on observe avec la dose la plus lev e de f nofibrate et avec le clofibrate 200 mg kg jour une h patom galie prononc e associ e a une cholestase et parfois une cholangite ou a une fibrose p riportale Les l sions n oplasiques taient limit es au foie et une augmentation significat
48. our de f nofibrate 15 patients soit du placebo 8 patients On a observ dans le groupe trait par le f nofibrate des baisses significatives du cholest rol total des triglyc rides et des apolipoprot ines B de m me qu une augmentation significative du cholest rol des HDL 27 Action uricosurique Le f nofibrate diminue la concentration plasmatique d acide urique tant chez les sujets normaux que chez les sujets hyperuric miques Une tude r alis e chez 10 volontaires normaux de sexe masculin a permis de comparer des doses uniques de f nofibrate 300 mg a la benzbromarone Une action uricosurique a t observ e avec les deux m dicaments Lors d une tude de 14 jours chez des patients hyperlipid miques on a constat une baisse de 28 de la concentration plasmatique d acide urique moins de quatre jours apr s le d but du traitement par 300 mg de f nofibrate par jour Cet effet est demeur constant jusqu la fin de l tude Une autre tude men e chez des sujets volontaires en bonne sant a confirm apparition rapide de effet uricosurique induit par le f nofibrate et a mis en vidence la capacit accrue des reins dans de telles conditions d liminer l acide urique sans causer de dommage aux tubes contourn s proximaux Effet sur l indice lithog ne Du fait de son analogie structurale avec les autres fibrates le f nofibrate a t soup onn d accro tre le risque de lithiase
49. pal m tabolite soit 3 alpha hydroxy iso pravastatine de 55 cart d une diminution de 32 une augmentation de 314 et de 39 cart d une diminution de 24 une augmentation de 261 respectivement Atorvastatine L administration concomitante de f nofibrate et d atorvastatine raison de 20 mg une fois par jour pendant 10 jours a entrain une diminution de 14 de la SSC moyenne de l atorvastatine cart d une diminution de 67 une augmentation de 44 chez 22 hommes en bonne sant Aucun changement 0 n a t observ dans la Cmax moyenne de l atorvastatine cart d une diminution de 60 une augmentation de 136 Aucune interaction pharmacocin tique significative n a t observ e dans la SSC moyenne de l acide f nofibrique diminution de 2 3 cart d une diminution de 39 une augmentation de 40 ou dans la Cmax moyenne diminution de 3 8 cart d une diminution de 29 une augmentation de 42 lorsque le f nofibrate a t administr en concomitance avec des doses multiples d atorvastatine Simvastatine Au cours d une tude d une dur e de 10 jours une dose de f nofibrate tait administr e une fois par jour Le dixi me jour 40 mg de simvastatine taient ajout s au f nofibrate La SSC moyenne de la simvastatine acide le principal m tabolite actif a diminu de 42 cart d une diminution de 77 une augmentation de 50 en
50. que les particules plus petites de LIPIDIL MICRO sont d j bien absorb es En pr sence d une quantit plus importante de graisses et d aliments le f nofibrate se dissout ais ment ce qui semble influer davantage sur l absorption du f nofibrate non micronis que sur celle du f nofibrate micronis Une tude pharmacocin tique sp cifique a t r alis e avec LIPIDIL MICRO en capsules de 67 mg aupr s de 24 volontaires sains de sexe masculin dans le cadre dune tude en chass crois bilat rale ouverte et randomis e Chaque sujet a re u une dose unique par voie orale de chaque formule avec un d jeuner standard Les doses taient administr es une semaine d intervalle Les valeurs obtenues pour les deux formulations taient comme suit 26 mgr h ang T h h LIPIDIL MICRO capsules de 67 mg Moyenne 3 7 4 0 62 1 19 7 25 2 E T 0 5 2 0 a 7 0 19 0 6 1 6 0 LIPIDIL capsules de 100 mg Moyenne 4 0 4 0 59 6 19 0 26 5 E T 0 9 2 0 a 6 0 21 8 5 8 6 3 M diane cart E T Ecart type MRT Temps de s jour moyen En bref dans les conditions o se sont d roul es ces tudes les donn es d montrent une quivalence biologique entre LIPIDIL MICRO et LIPIDIL Pharmacologie clinique Action sur les param tres lipidiques L administration orale de 300 mg de f nofibrate par jour pendant une semaine s est montr e efficace pour abaisser de fa on significative les nive
51. r comparaison plus rares des cas de carcinomes h patocellulaires ont t constat s chez les rats recevant le gemfibrozil De plus des nodules n oplasiques ont t trouv s dans le foie de 50 des m les qui ont surv cu jusqu la fin de l tude On a observ moins de nodules n oplasiques chez les rats recevant le clofibrate mais ces animaux pr sentaient une incidence lev e de carcinomes h patocellulaires a la fin de l tude Une augmentation statistiquement significative de la fr quence des ad nomes des cellules acineuses du pancr as a t constat e chez les rats males recevant 60 mg kg de f nofibrate mais cette augmentation n tait pas significative chez les femelles Une augmentation significative des ad nomes acineux et une l g re augmentation des carcinomes acineux sont survenues avec le clofibrate 400 mg kg et certains ad nomes ont t observ s chez les rats trait s par le gemfibrozil On a observ une augmentation de la fr quence des tumeurs a cellules de Leydig des testicules chez tous les groupes trait s l exclusion du groupe recevant 10 mg kg de f nofibrate Etudes sur la reproduction et t ratologie Apr s l administration du f nofibrate chez la souris le lapin et le rat on n a not aucune augmentation de la fr quence des malformations comparativement celle chez les t moins L examen des petits provenant des m res trait es par le f nofibrate et des m res ayant re u le
52. riode de trois mois Les r sultats montrent une r ponse clinique comparable pour tous les param tres lipidiques la fois en analyse d efficacit et en analyse en intention de traiter Les r sultats de cette tude indiquent que les traitements par le f nofibrate soit 3 x 100 mg de f nofibrate ou 1 x 200 mg de f nofibrate micronis agissent beaucoup plus efficacement que les placebos sur les param tres lipidiques le cholest rol les triglyc rides le cholest rol des LDL et l apolipoprot ine B Aucun des deux traitements n a sembl agir de fa on notable sur les concentrations de cholest rol des HDL ou sur les apolipoprot ines A1 lorsque ces concentrations taient inf rieures la normale TO L analyse en intention de traiter r v le que les r sultats des deux traitements sont sensiblement quivalents soit un taux de succ s du traitement de 73 4 pour une posologie de 3 x 100 mg de f nofibrate et 71 9 pour une posologie de 1 x 200 mg de f nofibrate micronis ce qui diff re consid rablement des r sultats obtenus dans le groupe placebo 14 8 32 L analyse d efficacit r v le que les deux traitements sont l origine d une diminution des concentrations moyennes de cholest rol sup rieure de plus de 15 celle observ e dans le groupe placebo Cette diff rence s est av r e significative p lt 0 0001 Dans le cas des triglyc rides la diminution obtenue dans chacun des gro
53. rmulation ne requ rant qu une seule prise par jour La biodisponibilit de cette nouvelle formulation du f nofibrate dite micronis e LIPIDIL MICRO est d environ 33 plus lev e que celle de la formule non micronis e de f nofibrate Cela signifie qu une capsule de 200 mg de LIPIDIL MICRO donne lieu un taux plasmatique quivalant celui que procure une dose unique de trois capsules de 100 mg de f nofibrate standard LIPIDIL En comparaison avec la formulation non micronis e de f nofibrate les graisses alimentaires ont moins d influence sur V absorption digestive du f nofibrate micronis INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate est indiqu comme traitement d appoint un r gime alimentaire ou d autres mesures th rapeutiques pour le traitement 1 des patients pr sentant une hypercholest rol mie de type Ila ou une hyperlipid mie mixte de type IIb selon la classification de Frederickson pour r guler les taux de lipides r duire les taux de triglyc rides s riques et des LDL et augmenter les taux de HDL 2 des adultes atteints d une hypertriglyc rid mie tr s lev e une hyperlipid mie de type IV et V selon la classification de Fredrickson qui pr sentent un risque important de s quelles et de complications p ex une pancr atite en raison de cette hyperlipid mie Il est possible que LIPIDIL MICRO administr seul ne soit pas un traitement a
54. rzneimittelforschung 1979 26 896 901 Brown WV Dujovne CA Farquhar JW Feldman EB Grundy SM Knopp RH Lasser NL Mellies MJ Palmer RH Samuel P Schonfeld G Superko HR Effects of fenofibrate on plasma lipids Double blind multicenter study in patients with type Ia or IIb hyperlipidemia Arteriosclerosis 1986 6 6 670 678 39 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2 22 23 24 Brunova E Valek J Vondra K Slabochova Z Grafnetter D Bruna J Treatment of Hyperlipoproteinemia with Procetofen Curr Ther Res 1982 31 1 37 44 Chicaud P Demange J Debry G Long term 18 months effects of fenofibrate in young hypercholesterolemic subjects Presse Med 1984 13 417 419 Daniken VA Lutz WK Schlatter C Lack of covalent binding to rat liver DNA of the hypolipidemic drugs clofibrate and fenofibrate Toxicol Lett 1981 7 311 319 JAMA 1984 251 351 374 Daubresse JC A Comparison of Fenofibrate and Clofibrate Hypolipidemic Effects Acta Clin Belg 1980 35 4 227 232 Desager JP Harvengt C Clinical pharmacokinetic study of procetofen a new hypolipidemic drug in volunteers Int J Clin Pharmacol Res 1978 16 570 574 Desager JP Hulhoven R Harvengt C Uricosuric effect of fenofibrate in healthy volunteers J Clin Pharmacol 1980 20 10 560 564 Drouin P Mejean L Lambert D Wulfert E Debry G One year Treatment with Fenofibrate Procetofen of Patients Affected by Primar
55. s biliaires en raison de l augmentation de Vexcr tion du cholest rol par la bile Cinq chercheurs ont ainsi tudi l index biliaire lithog nique chez des patients trait s avec le f nofibrate Dans la plupart des tudes on a observ une augmentation de l index lithog nique mais l effet du f nofibrate n tait pas marqu et le degr de signification variait d une tude l autre Les concentrations relatives des lipides biliaires ont galement t affect es par le f nofibrate On ignore comment le traitement par le f nofibrate modifie la composition en lipides de la bile Biopsies du foie chez l humain On a men deux tudes sp cifiques aupr s de patients hyperlipid miques pour valuer le potentiel de toxicit h patocellulaire du f nofibrate L examen des chantillons pr lev s au cours de biopsies du foie effectu es chez 38 patients dont 28 trait s par LIPIDIL pendant une p riode moyenne d environ 2 ans n a montr aucune diff rence entre les patients trait s et ceux qui ne l taient pas Les peroxysomes taient relativement rares et les observations aux microscopes lectroniques et optiques n ont r v l aucun signe d anomalie cellulaire li e au traitement Une tude similaire qui consistait pr lever des biopsies chez 10 patients trait s par LIPIDIL pendant une p riode moyenne de 9 mois et les comparer avec des tissus pr lev s aupr s de 13 patients hyperlipid miq
56. s reviennent a la normale sans interruption du traitement voir PRECAUTIONS On a galement observ une diminution du taux de phosphatase alcaline De faibles diminutions de l h moglobine de l h matocrite et du nombre de leucocytes ont t observ es l occasion chez certains patients apr s l instauration du traitement par le f nofibrate mais ces observations n taient pas significatives sur le plan clinique Toutefois ces valeurs se stabilisent lorsque l administration est de longue dur e De plus on a observ une baisse de la concentration d haptoglobine chez certains patients pr sentant une hyperlipid mie de type IV lors de l utilisation prolong e du f nofibrate Cependant cette baisse d haptoglobine n a t associ e aucun autre signe de dyscrasie sanguine et ou d h molyse Les taux plasmatiques moyens d ur e et de cr atinine ont augment notamment au cours des traitements de longue dur e par le f nofibrate mais ces hausses ne d passent toutefois pas les limites sup rieures normales Le f nofibrate peut aussi provoquer une l vation de la CK et des modifications des param tres h matologiques ces manifestations disparaissent g n ralement l arr t du traitement voir PR CAUTIONS Dans les tudes cliniques men es au Canada et en Allemagne on a signal des l vations du taux de CK d passant 5 fois la limite sup rieure de la normale chez environ 0 3 2 375 des pat
57. t imparfaitement absorb a partir du tractus gastro intestinal chez le rat le chien et l humain L absorption augmente lorsque le compos est administr avec des aliments riches en graisses Chez l humain apr s 5 jours d administration d une dose de 300 mg par jour les concentrations plasmatiques de f nofibrate l tat d quilibre sont de l ordre de 10 15 mcg mL Le f nofibrate est m tabolis par hydrolyse sous sa forme active l acide f nofibrique Chez l humain l acide f nofibrique est limin sous forme conjugu e a l acide glucuronique La glucuronoconjugaison est tr s faible chez le rat et pratiquement inexistante chez le chien Dans ces deux esp ces la voie m tabolique principale est repr sent e par la r duction du carbonyle L excr tion chez le rat est principalement biliaire Chez l humain l excr tion du f nofibrate administr au cours d un repas est d environ 60 dans les urines et 25 dans les selles au septi me jour 23 La demi vie d limination est d environ 7 a 8 heures chez le rat et 24 heures chez le chien Chez l humain la demi vie d limination de l acide f nofibrique est d environ 20 a 24 heures Cette valeur n est pas modifi e apr s administration r p t e Tr s peu de modifications des param tres pharmacocin tiques ont t observ es chez les sujets ag s Cependant chez les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re
58. te population Par cons quent l utilisation de LIPIDIL MICRO n est pas recommand e chez les enfants de moins de 18 ans Interactions m dicamenteuses G n ralit s Le f nofibrate est fortement li aux prot ines gt 99 principalement l albumine On devrait envisager la possibilit d interactions m dicamenteuses r sultant du d placement d autres m dicaments fortement li s aux prot ines Statines Aucune tude sur l interaction m dicamenteuse entre LIPIDIL MICRO et les statines n a t men e aupr s de patients Les tudes d interactions pharmacocin tiques men es avec les m dicaments aupr s de sujets en bonne sant ne permettent pas de mettre en vidence une possible interaction m dicamenteuse chez certains patients en raison des diff rences li es aux maladies sous jacentes et l utilisation concomitante d autres m dicaments voir MISES EN GARDE Pravastatine L administration concomitante de f nofibrate et de pravastatine raison de 40 mg une fois par jour pendant 10 jours chez 23 adultes en bonne sant a lev la Cmax moyenne et la surface sous la courbe SSC moyenne de la pravastatine de 36 cart d une diminution de 69 une augmentation de 321 et de 28 cart d une diminution de 54 une augmentation de 128 respectivement L administration concomitante de f nofibrate et de pravastatine a aussi augment la Cinax et la SSC moyenne du princi
59. te association m dicamenteuse ne doit pas tre administr e des patients qui pr sentent des facteurs pr disposant la myopathie myopathie pr existante age gt 70 ans atteinte r nale atteinte h patique infection grave chirurgie ou traumatisme sant fragile hypothyro die ou d sordre lectrolytique ant c dents personnels ou familiaux de maladies musculaires h r ditaires ant c dents de toxicit musculaire avec un autre m dicament de la classe des inhibiteurs de l HMG CoA r ductase utilisation concomitante d un fibrate de niacine ou d z timibe abus d alcool activit physique excessive diab te avec st atose h patique qui risque d entra ner des situations susceptibles de provoquer une augmentation du taux plasmatique d un ingr dient actif Pour obtenir des renseignements sur un inhibiteur de l HMG CoA r ductase en particulier consulter la monographie correspondante L administration de fibrates utilis s seuls y compris LIPIDIL MICRO peut occasionnellement tre associ e une myosite une myopathie ou une rhabdomyolyse Les patients trait s par LIPIDIL MICRO qui pr sentent une sensibilit une faiblesse ou des douleurs musculaires doivent consulter sans tarder un m decin afin qu il d termine la pr sence d une myopathie ainsi que le taux de cr atine kinase s rique Si une myopathie ou une myosite est soup onn e ou diagnostiqu e le traitement par LIPIDIL MICRO doit tr
60. tenu que sur ordonnance d un m decin Le m dicament doit tre utilis uniquement comme traitement d appoint un r gime alimentaire recommand et surveill par le m decin pour le traitement de longue dur e des taux lev s de lipides dans le sang La prescription du m dicament ne dispense aucunement de l observance du r gime alimentaire De plus selon le cas le m decin peut recommander la pratique d une activit physique une r duction de poids ou d autres mesures Prenez le m dicament comme votre m decin vous l a prescrit Ne changez pas la dose de m dicament moins d un avis contraire de sa part Consultez votre m decin avant d interrompre le traitement car cela peut entra ner une l vation des taux de lipides sanguins NE PRENEZ PAS LIPIDIL MICRO SI e vous tes atteint d un trouble du foie ou des reins e vous tes atteint d un trouble de la v sicule biliaire e vous souffrez d une pancr atite inflammation du pancr as causant une douleur abdominale e vous tes allergique au f nofibrate ou un m dicament semblable ou encore l un ou l autre des ingr dients contenus dans une capsule de LIPIDIL MICRO voir QUE CONTIENT LIPIDIL MICRO e vous tes allergique hypersensible aux arachides ou l huile d arachide ou la l cithine de soja ou des produits connexes en raison du risque de r actions allergiques e vous tes enceinte pensez l tre ou pr voyez le
61. tion de 200 mg Les capsules LIPIDIL MICRO 200 mg sont orange et en g latine dure Elles sont offertes en boites de 30 capsules 17 Liste des ingr dients non m dicinaux Chaque capsule LIPIDIL MICRO a 200 mg contient 200 mg de f nofibrate et les ingr dients non m dicinaux suivants lactose st arate de magn sium amidon pr g latinis polyvinylpyrrolidone r ticul et laurylsulfate de sodium Grace a un proc d de fabrication original la taille des particules de f nofibrate contenues dans LIPIDIL MICRO est r duite ce qui augmente la surface effective des particules Ceci a pour r sultat de faciliter la dissolution et l absorption du produit RECOMMANDATIONS STABILITE ET ENTREPOSAGE Conserver la temp rature ambiante entre 15 et 25 C viter l humidit excessive 18 RENSEIGNEMENTS DESTINES AU PATIENT Les m decins et les pharmaciens peuvent obtenir les renseignements d ordonnance complets sur demande LIPIDIL MICRO formule micronis e de f nofibrate abaisse le taux de cholest rol sanguin particuli rement celui du cholest rol li aux lipoprot ines de faible ou de tr s faible densit cholest rol des LDL et des VLDL LIPIDIL MICRO r duit aussi les taux lev s de triglyc rides associ s une hypercholest rol mie LIPIDIL MICRO r duit aussi le taux d acide urique Le m canisme d action de LIPIDIL MICRO n est pas compl tement lucid LIPIDIL MICRO ne peut tre ob
62. u m me la mort Le risque de d gradation musculaire est plus lev chez certains patients Informez votre m decin si 20 e vous avez plus de 70 ans e vous tes atteint de troubles r naux e vous tes atteint de troubles thyroidiens e vous ou un membre de votre famille imm diate tes atteint de probl mes musculaires qui sont courants dans la famille e vous buvez beaucoup d alcool e vous prenez des m dicaments appel s statines qui abaissent le taux de cholest rol comme la simvastatine l atorvastatine la pravastatine la rosuvastatine ou la fluvastatine e vous avez d j eu des probl mes musculaires pendant un traitement par des fibrates comme le f nofibrate le b zafibrate ou le gemfibrozil MODE D EMPLOI APPROPRIE DU MEDICAMENT Prenez LIPIDIL MICRO avec les repas tel que vous l a prescrit votre m decin Il est tr s important de suivre cette directive car LIPIDIL MICRO est moins bien absorb et donc moins efficace lorsqu il est pris sans nourriture La posologie de LIPIDIL MICRO recommand e est d une capsule de 200 mg par Jour Ne changez pas la dose de votre m dicament sans la recommandation de votre m decin L emploi de LIPIDIL MICRO chez les enfants n est pas recommand L innocuit li e l administration de LIPIDIL MICRO en association avec une statine n a pas fait l objet d tudes approfondies chez des patients Par cons quent la prise du f
63. ues ayant seulement suivi une di te n a montr aucune diff rence morphologique entre les deux groupes De plus aucune diff rence significative n a t observ e dans le nombre ou la taille des peroxysomes 28 Exp rience clinique L activit du f nofibrate a t valu e au cours de plus de 150 tudes cliniques men es aux Etats Unis au Canada et en Europe La majorit de ces tudes ont port sur administration du f nofibrate non micronis une dose quotidienne de 300 mg Etudes am ricaines Deux tudes multicentriques en double insu avec groupe t moin sous placebo ont t conduites aux tats Unis l une chez des patients pr sentant une hyperlipoprot in mie de typell l autre chez des patients avec une hyperlipoprot in mie de type IV V tude type II Durant une p riode de 6 mois 227 patients hypercholest rol miques 181 de type Ha et 46 de type IIb ont t recrut s Au terme de la phase en double insu l tude a t ouverte et tous les patients ont re u du f nofibrate durant les six mois suivants Cent seize 116 patients ont re u du f nofibrate 100 mg t i d tandis que 111 ont re u du placebo A la fin de cette premi re phase 98 des 116 patients qui on avait administr du f nofibrate et 94 des 111 qui on avait administr du placebo sont entr s dans la seconde phase de 6 mois ouverte celle ci de traitement avec f nofibrate Le f nofibrate a r
64. upes trait s avec le f nofibrate tait au moins 30 sup rieure celle obtenue avec le placebo La seconde tude clinique conduite en Allemagne avait pour objet d valuer la tol rance g n rale et l efficacit de LIPIDIL MICRO sur les param tres lipidiques Parmi les patients valu s pour l efficacit 45 1 de ceux qui taient de type Ila et 69 6 de ceux qui taient de type IIb ont t class s comme r pondant bien au traitement sur la mesure de la concentration totale de cholest rol T3 Le nombre total de bons r pondeurs pour les triglyc rides patients de types IIb et IV a t de 71 4 T et de 77 7 Tj Les effets du traitement se sont maintenus tout au long de l tude qui a dur douze mois Apr s 3 mois de traitement la valeur moyenne de cholest rol total est pass e de 311 4 mg dL 258 3 mg dL soit une baisse moyenne de 17 chez les patients pr sentant une hyperlipid mie de type Ila Chez les patients pr sentant le type IIb la valeur moyenne de cholest rol total est pass e de 328 0 mg dL a 266 5 mg dL soit une diminution moyenne de 18 6 Apr s 3 mois de traitement la valeur moyenne de cholest rol total est pass e de 254 8 mg dL a 165 7 mg dL soit une baisse moyenne de 34 4 chez les patients pr sentant une hyperlipid mie de type IIb Chez les patients pr sentant le type IV la valeur moyenne des triglyc rides est pass e de 383 8 mg dL a 231 1 mg dL soit une diminutio
65. y Type II Hyperlipoproteinemia Effects on Lipoprotein Lipids and Biochemical Tolerance Curr Ther Res 1980 28 5 728 733 Drouin P Mejean L Sauvanet JP Pointel JP Gay G Debry G Etude de l action hypolipid miante du proc tof ne chez des malades porteurs d une HLP du type Ha ou Ib Gaz M d France 1976 83 3848 3860 Drouin P Two year Treatment with Procetofen Fenofibrate in Patients with Primary Type II Hyperlipoproteinemia Effect on Lipoprotein Lipids and Biochemical Tolerance Clin Ter Cardiovasc 1982 2 165 170 Farnier M Bonnefous F Debbas N Irvine A Comparative Efficacy and Safety of Micronized Fenofibrate and Simvastatin in Patients With Primary Type Ha or Ib Hyperlipidemia Arch Intern Med 1994 154 441 449 Fromantin M Gautier D Bon R Etude compar e du clofibrate et d un nouvel hypolipid miant le proc tof ne a propos du traitement de 38 malades Gaz M d France 1976 83 1437 1466 Fromantin M Gautier D Quatre JM Bon R Efficacit et tol rance du f nofibrate au cours de traitements long terme Th rapie 1981 36 473 476 Gariot P Barrat TE Mejean L Pointel JP Drouin P Debry G Fenofibrate and human liver Lack of proliferation of peroxisomes Arch Toxicol 1983 53 2 151 163 40 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Gurrieri J Le Lous M Renson FJ Tourne C Voegelin H Majoie B Wulfert E Experimental study of a new pot
66. ydroxy 3 methylglutaryl coenzyme A reductase in freshly isolated human mononuclear cells by fenofibrate 41 r union du European Atherosclerosis Group Stockholm 2 3 juin 1984 publi par L A CARLSON A G OLSSON in Treatment of hyperlipoproteinemia Raven Press New York 1984 181 184 Viikari J Solakivi Jaakkola T Lehtonen A Effect of procetofen on apolipoprotein AI and B concentrations in hyperlipoproteinemia Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1982 20 8 362 385 42

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