Home

Veuillez consulter la monographie du produit.

Contents

1. The overall 5 year follow up rate of NINOS and CINRGI study subjects was only 25 The 5 year follow up data were based on 43 patients in the placebo group and 55 patients in the inhaled nitric oxide group Patients treated with inhaled nitric oxide had a significantly higher incidence of gait disturbance at 5 year follow up 16 in inhaled nitric oxide group versus 2 in placebo group p 0 04 Additionally the percentage of vision problems recurrent non febrile seizures was numerically higher among inhaled nitric oxide patients Due to the 25 follow up rate valid conclusions cannot be made Post marketing Experience The following adverse events have been reported as part of the post marketing experience with INOmax accidental exposure delivery device failure delivery device misuse hypoxemia associated with acute interruption of drug therapy SYMPTOMS AND TREATMENT OF OVERDOSAGE Overdosage with INOmax will be manifest by elevations in methemoglobin and NO2 Elevated NO2 may cause acute lung injury Elevations in methemoglobinemia reduce the oxygen delivery capacity of the circulation Methemoglobinemia that does not resolve after reduction or discontinuation of therapy can be treated with intravenous vitamin C intravenous methylene blue or blood transfusion based upon the clinical situation DOSAGE AND ADMINISTRATION Dosage The minimum effective dose for the indication has not been optimally identified in randomized cli
2. des doses gt 20 ppm Sevrage Arr t du traitement La dose d INOMAX ne doit pas tre interrompue brusquement car cela peut entra ner une augmentation de la pression dans l art re pulmonaire PAP et ou une d t rioration de l oxyg nation du sang PaO2 Une d gradation du niveau d oxyg nation et une l vation de la PAP peuvent galement survenir chez les nouveau n s semblant ne pas r pondre l INOmax Le sevrage progressif avec r duction de la dose 5 ppm doit commencer d s que possible et dans un d lai de 4 24 heures apr s le d but du traitement sous r serve que l oxyg nation art rielle soit ad quate avec cette dose plus faible Le traitement par INOmax doit tre maintenu 5 ppm jusqu ce qu il y ait une am lioration de l oxyg nation du nouveau n telle que la FiO2 fraction d oxyg ne inspir soit lt 0 60 Quand la d cision est prise d interrompre le traitement par INOmax la dose doit tre abaiss e et des mesures doivent tre prises pour minimiser la chute transitoire de la PaO fr quemment observ e pendant les 10 60 minutes suivant l arr t d INOmax Un protocole ayant permis d y parvenir a consist r duire la dose 1 ppm pendant 30 60 minutes S il n y a pas de modification de l oxyg nation pendant l administration d INOmax 1 ppm la FiO2 doit tre augment e de 10 INOmax est interrompu et les nouveau n s sont troitement surveill s la recherche de signes d hypox mie Si
3. l ordre des rongeurs Aucune toxicit ge sp cifique induite par le monoxyde d azote n a t tablie car il n y a pas eu d tudes de toxicit sur de jeunes animaux Aucune tude sur la reproduction chez l animal ou l homme n a t r alis e pour valuer les effets du monoxyde d azote sur la fertilit ou les atteintes possibles sur le f tus en d veloppement Le monoxyde d azote s est av r g notoxique sur quelques souches bact riennes de salmonelles Test Ames dans le test du lymphome de la souris dans le test des cellules ovariennes du hamster chinois apr s exposition in vivo de rats et sur des lymphocytes humains Des rats F344 expos s des inhalations de 20 10 ou 5 ppm de NO pendant 20 h jour et une dur e allant jusqu deux ans ont t examin s Les r sultats de cette tude indiquent qu il n y a pas de preuves nettes d un effet toxique sur les voies respiratoires ou d autres organes apr s d termination par observations cliniques et ophtalmologiques l examen des tissus l autopsie les modifications de poids des organes et du corps les analyses h matologiques et urinaires ainsi que l examen histopathologique des tissus l incidence et ou la gravit de certains changements cliniques ou morphologiques ont t plus lev es num riquement dans les groupes expos s au NO et certaines augmentations taient statistiquement significatives L incidence des tumeurs primitives des poumons et des n oplasies ut rine
4. 100 x FiO2 x PMVR PaO gt o PMVR est la pression moyenne des voies respiratoires FiO2 est la fraction d oxyg ne inspir et PaO est la tension en oxyg ne art riel en aval du canal art riel Des contr les historiques sugg rent qu un 10 gt 40 est corr l une mortalit de 80 et est souvent utilis comme valeur seuil pour d cider d un traitement de sauvetage par ECMO out traitement ayant un impact clinique significatif sur l insuffisance respiratoire hypox mique devrait donc entra ner une baisse significative de l O de pr f rence une r duction persistante en dessous de 40 indiquant l installation d une oxyg nation acceptable n cessitant des param tres de ventilation assist e moins agressifs Le commanditaire a r alis une tude de fixation de dose chez des patients de n onatalogie CTN NO 93 003 qui a montr une am lioration rapide dans un d lai de 10 minutes de l oxyg nation art rielle d s des doses de 10 ppm ou moins chez une majorit de nouveau n s tudes chez l animal peut tre d duit d une tude chez des chiens que la concentration l tale du monoxyde d azote se situe environ 640 ppm pendant 4 heures alors qu une exposition 320 ppm de monoxyde d azote n est pas l tale Etude SC940065 TOXICOLOGIE Des tudes d inhalations r p t es pendant un mois ont t r alis es avec des rongeurs aucune tude de toxicit n a t r alis e avec d autres esp ces n appartenant pas
5. L g res modifications ultrastructurelles des cellules cili es respiratoires alv olaires de type 2 et des cellules claires compatibles avec une exposition au NO Mutag Rapports Cat gorie et Dose Type et dur e Commentaires syst me de test Concentration de l tude 1303 001 1052 in vitro Salmonella Jusqu 5000 ppm Monoxyde d azote typhimurium de NO en d bit Mutation inverse dans TA 98 TA 100 TA continu env 1 des souches de 1535 TA 1537 ppm de NO gt Salmonella typhimurium et E coli n cessitant de l histidine WP2plcM 101 et dans des souches WP2uvrApKM101 d Escherichia coli avec et sans n cessitant du activation S 9 tryptophane Mutation inverse Pas de toxicit dans les bact ries 1303 007 1052 Dioxyde d azote Mutation inverse dans deux souches de Salmonella typhimurium n cessitant de l histidin 1303 002 1052 Monoxyde d azote Mutation au niveau du locus de la thymidine kinase tk des cellules L5178Y du lymphome de la souris utilisant la technique de fluctuation microtitre 1303 5 1052 Monoxyde d azote Induction d aberrations chromosomiques dans des cultures de cellules d ovaires de hamster chinois CHO 1303 4 1052 Exposition de 40 ppm de NO Monoxyde d azote sujets humains in dans 30 d O2 Induction des vivo pendant 2 heures aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang p riph rique de volontaires humains apr s exposition in v
6. 11 6 17 14 5 Absence de r ponse augmentation de la PaO lt 10 Torr 30 minutes 83 74 1 42 35 9 Des donn es ont galement montr que seulement 5 5 des nouveau n s qui ne r pondaient pas ou ne r pondaient que partiellement au traitement par monoxyde d azote inhal la dose de 20 ppm pr sentaient une r ponse compl te la dose de 80 ppm de monoxyde d azote inhal indiquant que cette derni re dose de 80 ppm n apportait pas d avantages suppl mentaires Ces r sultats concordent avec les conclusions tir es de la population en intention de traiter initiale R sponse Le taux de d c s ou d administration d ECMO a t valu par une analyse post hoc de la population ayant v ritablement re u un gaz selon sa r ponse initiale l inhalation de 20 ppm de monoxyde d azote les r sultats en sont pr sent s dans le Tableau 4 Tableau 4 Effet de l administration d ECMO en fonction de la r ponse intiale Population ayant v ritablement re u un gaz Taux de d c s ou d ECMO Placebo NO Taux de r duction Taux de r duction n 112 n 117 absolue relative Ont compl tement r pondu au cours des 30 8 16 50 15 58 25 9 0 076 24 1 48 2 premi res minutes R ponse partielle ou absence de r ponse au cours des 30 premi res minutes 40 59 67 8 0 862 22 34 63 96 65 6 valeur de p calcul e par le test exact de Fisher bilat ral La r ponse compl te tait d finie par une
7. Dans l tude ICR 013402 des volontaires randomis s ont re u un placebo par inhalation ou 80 ppm de NO inhal avec ou sans 5000 E d h parine administr e par voie IV au d but de la proc dure d inhalation La combinaison du NO inhal avec l h parine n a en aucun cas entra n un allongement du temps de saignement liminant de ce fait l existence d effets additifs ou synergiques entre le NO inhal et un agent anticoagulant l h parine Pharmacodynamie Chez les patients r pondeurs ce traitement en terme d am lioration de la tension en oxyg ne art riel au cours de la ventilation m canique la principale r ponse pharmacodynamique au monoxyde d azote inhal est habituellement observ e dans les quelques minutes suivant le d but du traitement La principale action du monoxyde d azote inhal est de d tendre les muscles lisses des vaisseaux du poumon provoquant une dilatation des vaisseaux sanguins et par cons quent une augmentation du d bit sanguin dans la r gion atteinte par le compos Pharmacodynamie chez les nouveau n s L am lioration de la tension en oxyg ne art riel chez des nouveau n s hypoxiques au cours de l administration de monoxyde d azote inhal est souvent provoqu e par la r duction combin e du shunt extrapulmonaire et du shunt intrapulmonaire L alt ration des changes gazeux est traditionnellement estim e par des calculs r p t s de l indice d oxyg nation IO des nouveau n s avec 10
8. following key elements of nitric oxide delivery theory of device operation delivery system setup including connections to gas cylinders and the breathing circuit pre use procedures series of steps and tests to verify that the delivery system is fully functional and ready for safe use gas sensor calibration setting or changing of therapeutic nitric oxide concentration use of backup nitric oxide delivery mode independent of the main delivery system to ensure un interrupted delivery of nitric oxide for inhalation 7 changing gas cylinders and purging the system 8 checking and adjusting alarm settings 9 troubleshooting procedures 10 delivery system maintenance schedule and procedures according to manufacturer specifications ANPWN gt Administration Prescription and administration of INOmax should be supervised by a physician experienced in neonatal intensive care Prescription and administration should be limited to those neonatal units that have received adequate training in the use of a nitric oxide delivery system INOmax should only be delivered according to a neonatologist s prescription INOmax is delivered to the patient via mechanical ventilation after dilution with an oxygen air mixture using an approved nitric oxide delivery system The delivery system must provide a constant inhaled INOmax concentration irrespective of the ventilator With a continuous flow neonatal ventilator this may be achieved by infusing a low flow
9. l oxyg nation tombe gt 20 le traitement par INOmax doit tre repris 5 ppm et son arr t doit tre de nouveau envisag au bout de 12 24 heures Les nourrissons qui ne peuvent pas tre sevr s d INOmax au bout de 4 jours doivent b n ficier d une r valuation diagnostique compl te la recherche d autres maladies Param tres d administration Formation l administration Les professionnels de sant impliqu s dans des soins des patients recevant un traitement par INOmax doivent suivre une formation assur e par le fabricant du syst me d administration de monoxyde d azote ou b n ficier du soutien d un personnel form par le fabricant aux l ments cl s suivants concernant la fourniture de monoxyde d azote 1 th orie sur le fonctionnement du syst me 2 installation du syst me d administration y compris les raccordements aux bouteilles de gaz et aucircuit respiratoire 3 proc dures pr utilisation s rie d tapes suivre et de tests faire pour v rifier que le syst me d administration est totalement op rationnel et pr t tre utilis de fa on s curitaire 4 talonnage des capteurs de gaz 5 r glage et modification de la concentration th rapeutique de monoxyde d azote 6 utilisation du mode de secours d administration du monoxyde d azote ind pendant du syst me d administration principal pour assurer une administration ininterrompue de monoxyde d azote pour inhalation 7 changement des b
10. Br J Pharmacol 1995 114 1621 1624 Radomski M W Palmer R MJ Moncada S An L arginine nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation Proc Natl Acad Sci 1990 87 5139 5197 For product inquiries or to request a Product Monograph contact INO Therapeutics at 1 877 KNOW INO 1 877 566 9466 Distributed by Manufactured by Accuristix Ikaria Inc 6090 White Hart Lane Perryville Ill Corporate Park Mississauga Ontario 53 Frontage Road Third Floor Canada L5R 3Y4 P O Box 9001 Hampton NJ 08827 U S A Copyright 2010 by INO Therapeutics INOmax is a registered trademark of INO Therapeutics Date February 23 2011 Label No SPC 0589 R 5 INOmax monoxyde d azote pour inhalation 100 ppm 800 ppm ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Le monoxyde d azote est un compos produit par de nombreuses cellules de l organisme Il d contracte le muscle lisse vasculaire en se liant au radical h me de la guanylate cyclase cytosolique activant la guanylate cyclase et augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine cyclique 3 5 monophosphate qui entra nent alors une vasodilatation Lorsqu il est inhal le monoxyde d azote produit une vasodilatation pulmonaire s lective Le monoxyde d azote est tr s rapidement inactiv en se liant a l h moglobine Ainsi lorsqu il est d livr par inhalation le monoxyde d azote am liore l ad quation V Q et agit comme un vasodilatateur pulmonaire s lectif
11. INOmax group 33 vs 58 p lt 0 001 3 97 3 0 48 Not Applicable Not applicable In addition the INOmax group had significantly improved oxygenation as measured by PaO3 Ol and alveolar arterial gradient p lt 0 001 for all parameters Of the 97 patients treated with INOmax 2 2 were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels gt 4 The frequency and number of adverse events reported were similar in the two study groups See Adverse Reactions INDICATION AND CLINICAL USE NOmax in conjunction with ventilatory support and other appropriate agents is indicated for the treatment of term and late pre term gt 34 weeks neonates with hypoxic respiratory failure associated with clinical or echocardiographic evidence of pulmonary hypertension where it improves oxygenation and reduces the need for extracorporeal membrane oxygenation he safety and effectiveness of INOmax have been established in a population receiving other therapies for hypoxic respiratory failure including vasodilators intravenous fluids bicarbonate therapy and mechanical ventilation n clinical trials no efficacy has been demonstrated with the use of INOmax in patients with congenital diaphragmatic hernia An adequate pharmacovigilance study over a minimum of 5 years will be carried out by INO Therapeutics to confirm the long term effects associated with the use of INOmax inhaled nitric oxide in neonates CONTRAINDICATIONS n patients wit
12. Le monoxyde d azote inhal semble augmenter la pression partielle d oxyg ne art riel PaO en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones du poumon mieux ventil es redistribuant le d bit sanguin pulmonaire depuis les zones ayant un faible rapport ventilation perfusion V Q vers des r gions ayant un rapport V Q normal Cons quences sur le tonus vasculaire pulmonaire dans l HTAPP du nouveau n l hypertension pulmonaire persistante HTAPP du nouveau n est une anomalie primitive du d veloppement ou appara t secondairement d autres affections comme le syndrome d aspiration du m conium une pneumonie un sepsis une maladie des membranes hyalines une hernie diaphragmatique cong nitale ou une hypoplasie pulmonaire Dans ces affections la r sistance vasculaire pulmonaire RVP est lev e ce qui aboutit une hypox mie secondaire au shunt droite gauche du fait de la persistance du canal art riel et du foramen ovale L inhalation de monoxyde d azote abaisse l indice d oxyg nation IO pression moyenne des voies respiratoires en cm d H20 x fraction de la concentration d oxyg ne inspir FiO2 x 100 divis par la concentration art rielle syst mique en mmHg PaO2 et l ve la PaO2 tudes cliniques L efficacit d INOmax a t tudi e chez des nouveau n s terme et l g rement pr matur s pr sentant une insuffisance respiratoire hypoxique ayant de multiples causes dont l indice d oxyg nation tait gt 25
13. Rapport suppl mentaire Augmentation mod r e de l d me interstitiel apr s 1 jour l g re augmentation apr s 7 jours R sultats compatibles avec l exposition au NO2 Rapport d valuation des voies respiratoires en microscopie lectronique d animaux expos s pendant 1 7 jours 10 200 NO dans l air avec un groupe recevant 2 2 ppm de NO gt dans 200 ppm de NO D passement de dose lev e en rapport uniquement nasale avec le syst me d exposition 32 aux pendant 6 heures par jours 14 15 mortalit 200 ppm n 1 jour pendant 28 jours f et 250 n 17 augmentation de la avec des groupes de m th moglobine li e la dose partir r cup ration de 28 jours de 160 ppm taux de m th moglobine constants 7 14 21 28 jours aucune modification syst mique histopathologique ou h matologique Etude Battell n SC940064 Exposition de 28 jours au monoxyde d azote NO par inhalation avec r cup ration chez le rat 10 40 80 160 200 250 ppm de NO dans de l air avec jusqu 3 5 ppm de NO dans un groupe recevant 250 ppm de NO Exposition RDR 0150 DS Exposition de 28 jours au monoxyde d azote NO par inhalation avec 2 6 ppm de NO2 r cup ration chez le rat dans 200 ppm de Rapport suppl mentaire NO 10 200 NO dans l air avec un groupe recevant Rapport d valuation des voies respiratoires en microscopie lectronique d animaux expos s pendant 28 jours
14. human 0 125 0 25 0 375 ml NO gas ml culture medium for 1 h Positive mutagenesis and single strand DNA breaks cells exposed to nitric oxide in vitro Proc Natl Acad Sci USA 1992 89 3030 3034 Reports Species amp Test Dose tudy Comments System Concentration Type amp Duration Battelle Study No F344 Rats 0 5 20 and Whole body Increase in primary uterine N005243 20 00m NO inhalation exposures neoplasms in female rats 10 50 Chronic Toxicity and in air for 20 hr day for up 17 50 10 50 and 13 50 for 0 5 10 Carcinogenicity Study to 2 years and 20 ppm groups respectively of Nitric Oxide in Male Increase in primary lung and Female Rats neoplasms alveolar bronchiolar adenoma M F combined 1 100 2 100 3 100 0 100 for 0 5 10 and 20 ppm groups respectively Increase in primary lung neoplasms alveolar bronchiolar carcinoma M F combined 0 100 0 100 4 100 0 100 for 0 5 10 and 20 ppm groups respectively References or Selected Bibliography 1 Clark R H Huckaby J L Kueser T J et al Low dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension 1 year follow up Journal of Perinatology 2003 23 300 303 Young J D Sear JW Valvini E M Kinetics of methaemoglobin and serum nitrogen oxide production during inhalation of nitric oxide in volunteers Br J Anaesthesia 1996 76 652 656 3 Westfelt U N Benthin G Lundin S et al Conversion of inhaled nitric oxide to nitrate in man
15. if possible If there is an unexpected change in INOmax concentration the delivery system should be assessed for malfunction and the analyzer should be recalibrated PHARMACEUTICAL INFORMATION Nitric oxide Nitric oxide Nitric oxide nitrogen II oxide Drug Substance Proper name Chemical name Structural formula Chemical structure Molecular mass 30 01 grams Physical form gas Composition INOmax is a gaseous blend of nitric oxide and nitrogen 0 08 and 99 92 respectively for 800 ppm 0 01 and 99 99 respectively for 100 ppm Stability and Storage Recommendations The shelf life of INOmax is 36 months Cylinders should be stored at 25 C 77 F with excursions permitted between 15 30 C 59 86 F see USP controlled room temperature All regulations concerning handling of pressure vessels must be followed Protect the cylinders from shocks falls oxidizing and flammable materials moisture and sources of heat or ignition The installation of a nitric oxide pipeline system with supply station of cylinders fixed network and terminal units substantially increases the risk of NO2 formation and delivery to patients and is strongly discouraged Transport of cylinders The cylinders should be transported with appropriate material in order to protect them from risks of shocks and falls Special Instructions Used INOmax cylinders are returned to INO Therapeutics Occupational Exposure The upper limit of exposure mean e
16. inhaled nitric oxide thus emphasizing the need to continue to monitor levels over 48 hours of initiation of therapy No patient receiving 20 ppm or 5 ppm inhaled nitric oxide in this trial had methemoglobin levels above 7 FIGURE 2 METHEMOGLOBIN LEVELS OHMEDA INO 01 02 TRIAL PATIENTS WITH METHEMOGLOBINEMIA e Prio0s 10 0 E Pr 3003 k Pt3016 o Pr3029 8 0 e P14005 h Prso0s Methemoglobin Levels 6 0 Pr6003 Pt 6006 Pt 17004 4 0 Pt2_4004 PL2_4006 2 0 Pt2_7003 PL2_7003 0 0 0 10 20 30 40 50 60 Time hours Hemostasis Modifying Agents Endogenous NO is thought to regulate the platelet cGMP and to have antiaggregatory activity Radomski et al There is also controversy whether the combination of inhaled NO and other pharmaceutical compounds that have anti coagulative properties may influence hemostasis synergistically or additively In study ICR 013402 randomized volunteers received either placebo inhalation or 80 ppm inhaled NO with or without heparin 5000 E given i v at the start of inhalation procedure In no instance did the combination of inhaled NO heparin cause a prolonged bleeding time thus ruling out additive synergistic effects between inhaled NO and an anti coagulative agent heparin Pharmacodynamics In patients who are responders to this therapy in terms of improved arterial oxygen tension during mechanical ventilation the main pharm
17. of INOmax into the inspiratory limb of the ventilator circuit Intermittent flow neonatal ventilation may be associated with spikes in nitric oxide concentration The nitric oxide delivery system for intermittent flow ventilation should be adequate to avoid spikes in nitric oxide concentration The inspired INOmax concentration must be measured continuously in the inspiratory limb of the circuit near the patient The nitrogen dioxide NO2 concentration and FiO2 must also be measured at the same site using calibrated and approved monitoring equipment For patient safety appropriate alerts must be set for INOmax 2 ppm of the prescribed dose NO2 0 5 ppm and FiO2 0 05 The INOmax cylinder pressure must be displayed to allow timely cylinder replacement without inadvertent loss of therapy and backup cylinders must be available to provide timely replacement INOmax therapy must be available for manual ventilation such as suctioning patient transport and resuscitation n the event of a system failure or a wall outlet power failure a backup battery power supply and reserve nitric oxide delivery system should be available The availability of these backups will minimize the risk of loss of nitric oxide therapy resulting from failure of the primary nitric oxide administration apparatus The power supply for the monitoring equipment should be independent of the delivery device function n order to minimize the risks of hypoxemia associated with acu
18. recevant 80 ppm de monoxyde d azote inhal 35 au cours de cette tude ont eu des taux de m th moglobine sup rieurs 7 L volution dans le temps pour ces patients est pr sent e dans la Figure 2 Le d lai moyen d atteinte du pic de m th moglobine a t de 10 5 9 5 heures La plupart des patients ont atteint ce taux au cours des 18 premi res heures de traitement l exception d un patient qui ne l a atteint qu au bout de 40 heures sous monoxyde d azote inhal mettant ainsi en vidence la n cessit de continuer surveiller les taux pendant 48 heures apr s le d but du traitement Aucun patient recevant 20 ppm ou 5 ppm de monoxyde d azote inhal au cours de cette tude n a eu de taux de m th moglobine sup rieur 7 FIGURE 2 TAUX DE M TH MOGLOBINE TUDE OHMEDA INO 01 02 PATIENTS AYANT UNE M TH MOGLOBIN MIE e rios me P3003 te raos P3029 e raos a pr s00s P6003 Pt 6006 Pt 17004 Pe 24004 Pe 2_4006 Pe 2_7003 Pt 2_7003 Taux de m th moglobine 0 10 20 30 Temps heures Substances modifiant l h mostase On pense que le NO endog ne r gule la cGMP plaquettaire et qu il a une activit antiagr gante Radomski et coll 4 II existe galement une controverse sur le fait de savoir si l association de NO inhal avec d autres compos s pharmaceutiques aux propri t s anticoagulantes a un ventuel impact synergique ou additif sur l h mostase
19. 1052 Nitrogen dioxide Reverse mutation in two histidine requiring strains of Salmonella typhimurium Reverse mutation in bacteria In vitro Up to 40 ppm Salmonella NO2 typhimurium TA 100 TA 1535 with and w out S 9 activation Mutagenic with and without S 9 activation from 10 ppm NO2 1303 002 1052 Nitric oxide Mutation at the thymidine kinase tk locus of mouse lymphoma L5178Y cells using the microtitre fluctuation technique Mutation of thymidine kinase locus in cultured mouse cells In vitro mammalian cell culture mouse lymphoma L5178Y cells using a liquid medium exposure Up to 2450 ppm NO in nitrogen Mutagenic above 125 ppm 1303 5 1052 Nitric oxide Induction of chromosome aberrations in cultured chinese hamster ovary CHO cells Mitotic inhibition and chromosomal aberration Flow thru system with up to 1800 ppm NO in nitrogen In vitro chromosome aberration in cultured chinese hamster ovary cells CHO 1650 ppm NO yielded mitotic inhibition of 52 and increase in structural damage to chromosomes 1303 4 1052 Nitric oxide Induction of chromosome aberrations in the peripheral blood lymphocytes of human volunteers after exposure in vivo No evidence of chromosomal damage In vivo human exposures 40 ppm NO in 30 O for 2 hrs Metaphase analysis TK6 human lymphoblasts Mutation at HPRT and TK locus Nguyen et al 1992 DNA damage and mutation in
20. 128 ppm that is greater than any dose used clinically demonstrate no clinically significant methemoglobinemia Maximum levels of methemoglobin are achieved after 3 to 5 hours on NO inhalation and pharmacokinetic modeling was performed on the raw data by Ohmeda RDR 0076 In both healthy subjects and patients with severe heart failure the metabolism of NO was found to be dependent on the oxygenation of red cell hemoglobin CTN NO 93 008 The data indicate that the inactivation of NO occurred in the red blood cells and suggested that oxyhemoglobin acted as an oxygen donor to the NO molecule in its conversion to nitrate The fraction of NO inactivated vial stoichiometric conversion to nitrate and methemoglobin seemed to be determined by the oxyhemoglobin hemoglobin ratio in the red blood cells A study of healthy adult volunteers found that not all of the absorbed NO initially forms methemoglobin but up to approximately 14 of absorbed NO may be converted directly to nitrogen oxides which have a volume of distribution equal to about one third of body weight and a clearance similar to the glomerular filtration rate Young et al 2 Data for another study in healthy adult men indicated that the conversion of NO into NO3 is a major metabolic pathway for inhaled NO in humans and that over 70 of inhaled NO is excreted as NO3 in the urine Westfelt et al 3 Pharmacokinetics in Neonates Methemoglobin formation is expected during treatment with inhaled nitr
21. 6 n 119 LEGER ET Fr 8 10 220907 820 EE 378 15 12 9 Saignement digestif 1 0 9 T 0 8 Nouvelle h morragie intraventriculaire 5 4 2 L tude NINOS avait pr vu de ne collecter de fa on prospective que les v nements ind sirables pr sentant un int r t particulier tous les v nements ind sirables n ont pas t recueillis de fa on syst matique Les patients ont re u au maximum 20 ppm ou 80 ppm de monoxyde d azote inhal comme pr vu par le protocole de l tude Dans une analyse post hoc il y a eu parmi les patients n ayant pas eu d ECMO et en ne consid rant seulement que la dose de 20 ppm une augmentation du nombre d v nements suivants infarctus c r bral intracrdnien leucomalacie p riventriculaire h morragie pulmonaire et nouvelle h morragie intraventriculaire de telles analyses post hoc pr sentent toutefois des limites Le tableau ci dessous montre les v nements ind sirables ayant une incidence d au moins 5 avec le traitement par INOmax dans l tude CINRGI et qui ont t plus fr quents avec l INOmax qu avec le placebo v nements ind sirables dans l tude CINRGI Les donn es provenant d une analyse post hoc parmi les patients de l tude CINRGI qui n avaient pas eu d ECMO chantillon non randomis ont montr que les patients ayant re u du monoxyde d azote inhal avaient une augmentation du nombre d v nements ind sirables suivants tachycardie hypo
22. F344 0 5 10 et 20 ppm Exposition par n N005243Toxicit de NO dans de inhalation chronique et tude de l air corps entier canc rog nicit du pendant 20 h jour monoxyde d azote sur pendant une des rats m les et p riode pouvant femelles atteindre 2 ans Augmentation des n oplasies ut rines primitives chez les rates 10 50 17 50 10 50 et 13 50 pour respectivement les groupes 0 5 10 et 20 ppm Augmentation des tumeurs pulmonaires primitives ad nomes alv olaires bronchiolaires M F combin s 1 100 2 100 3 100 0 100 pour respectivement les groupes 0 5 10 et 20 ppm Augmentation des tumeurs pulmonaires primitives carcinomes alv olaires bronchiolaires M F combin s 0 100 0 100 4 100 0 100 pour respectivement les groupes 0 5 10 et 20 ppm R f rences ou bibliographie s lectionn e 1 Clark R H Huckaby J L Kueser T J et al Low dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension 1 year follow up Journal of Perinatology 2003 23 300 303 Young J D Sear J W Valvini E M Kinetics of methaemoglobin and serum nitrogen oxide production during inhalation of nitric oxide in volunteers Br J Anaesthesia 1996 76 652 656 3 Westfelt U N Benthin G Lundin S et al Conversion of inhaled nitric oxide to nitrate in man Br J Pharmacol 1995 114 1621 1624 Radomski MW Palmer R M J Moncada S An L arginine nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation P
23. INOmax nitric oxide for inhalation 100 ppm 800 ppm ACTIONS AND CLINICAL PHARMACOLOGY Nitric oxide is a compound produced by many cells of the body It relaxes vascular smooth muscle by binding to the heme moiety of cytosolic guanylate cyclase activating guanylate cyclase and increasing intracellular levels of cyclic guanosine 3 5 monophosphate which then leads to vasodilation When inhaled nitric oxide produces selective pulmonary vasodilation Nitric oxide is very rapidly inactivated by binding to hemoglobin Thus delivered via inhalation nitric oxide improves V Q matching and is a selective pulmonary vasodilation agent Inhaled nitric oxide appears to increase the partial pressure of arterial oxygen PaOz by dilating pulmonary vessels in better ventilated areas of the lung redistributing pulmonary blood flow away from lung regions with low ventilation perfusion V Q ratios toward regions with normal ratios Effects on Pulmonary Vascular Tone in PPHN Persistent pulmonary hypertension of the newborn PPHN occurs as a primary developmental defect or as a condition secondary to other diseases such as meconium aspiration syndrome MAS pneumonia sepsis hyaline membrane disease congenital diaphragmatic hernia CDH and pulmonary hypoplasia In these states pulmonary vascular resistance PVR is high which results in hypoxemia secondary to right to left shunting of blood through the patent ductus arteriosus and foramen ovale Inhalati
24. NOmax 33 contre 58 p lt 0 001 De plus le groupe INOmax avait une oxyg nation significativement am lior e d apr s les mesures de la PaO gt de I lO et du gradient alv olo art riel p lt 0 001 pour tous les param tres Parmi les 97 patients trait s par INOmax 2 2 ont t retir s de l tude du m dicament en raison de taux de m th moglobine gt 4 La fr quence et le nombre des v nements ind sirables signal s ont t semblables dans les deux groupes de l tude Voir R actions ind sirables INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE INOmax associ un soutien ventilatoire et d autres m dicaments appropri s est indiqu pour le traitement des nouveau n s terme ou l g rement pr matur s gt 34 semaines ayant une insuffisance respiratoire hypoxique associ e des signes cliniques ou chocardiographiques d hypertension pulmonaire pour am liorer l oxyg nation et diminuer le besoin d une oxyg nation par membrane extracorporelle L innocuit et l efficacit d INOmax ont t tablies chez une population de patients recevant d autres traitements pour insuffisance respiratoire hypoxique incluant des vasodilatateurs des solut s intraveineux un traitement par bicarbonates et une ventilation m canique Au cours des essais cliniques l utilisation d INOmax n a eu aucune efficacit chez les patients ayant une hernie diaphragmatique cong nitale Une tude de pharmacovigilance adapt e portant
25. acodynamic response to inhaled nitric oxide is typically seen within a few minutes from the start of treatment The main effect of inhaled nitric oxide is to relax lung vascular smooth muscle causing dilation of blood vessels and consequently increased blood flow in the region reached by the compound Pharmacodynamics in Neonates The improvement of arterial oxygen tension in hypoxemic newborns during administration of inhaled nitric oxide is often due to the combined reduction of both extra pulmonary and intra pulmonary shunting The impairment of gas exchange is traditionally estimated by repeated calculations of oxygenation index Ol in neonates with OI 100 x FiO2 x MAP PaO with MAP mean airway pressure FiO2 fraction of inspired oxygen PaO2 postductal arterial oxygen tension Historical control suggests that OI gt 40 is correlated to 80 mortality and is often used as the threshold value for rescue with ECMO Any therapy with a clinically meaningful impact on hypoxemic respiratory failure should thus cause a significant reduction of Ol preferably a sustained reduction below 40 which would indicate establishment of acceptable oxygenation requiring less aggressive ventilator settings The sponsor conducted a dose finding study in neonatal patients CTN NO 93 003 which demonstrated a rapid within 10 minutes improvement in arterial oxygenation already at dose at or below 10 ppm in a majority of neonates Animal From a study
26. ar Ohmeda RDR 0076 Le m tabolisme du NO a t d pendant de l oxyg nation de l h moglobine des globules rouges chez des sujets en bonne sant ainsi que chez des patients ayant une insuffisance cardiaque grave CTN NO 93 008 Les donn es indiquent que l inactivation du NO a eu lieu dans les globules rouges et ont sugg r que l oxyh moglobine agissait comme donneur d oxyg ne en faveur de la mol cule de NO pour sa conversion en nitrate La fraction de NO inactiv par conversion stoechiom trique en nitrate et m th moglobine a paru d termin e par le rapport oxyh moglobine h moglobine existant dans les globules rouges Une tude r alis e chez des volontaires adultes en bonne sant a montr que sur la quantit de NO absorb e une partie seulement forme la m th moglobine et jusqu environ 14 de ce NO pouvaient tre convertis directement en oxydes d azote dont le volume de distribution est gal environ un tiers du poids corporel avec une clairance semblable au taux de filtration glom rulaire Young et coll Les donn es provenant d une autre tude men e chez des hommes adultes en bonne sant ont indiqu que la conversion de NO en NO3 constitue une voie m tabolique majeure du NO inhal chez l homme et que plus de 70 du NO inhal tait excr t sous forme de NO3 dans les urines Westfelt et coll Pharmacocin tique chez les nouveau n s Une formation de m th moglobine est attendue au cours du traitement
27. augmentation gt 20 mmHg de la PaO apr s 30 minutes de traitement par le gaz Ces r sultats ont montr que les taux de d c s ou d administration d ECMO ont t diff rents entre les groupes en fonction de la r ponse initiale l inhalation de 20 ppm de monoxyde d azote indiquant que les patients qui n ont pas d embl e une r ponse compl te au monoxyde d azote inhal au cours des 30 premi res minutes de traitement n ont pas b n fici de fa on significative du traitement Le groupe recevant le monoxyde d azote a eu des augmentations de la PaO et des baisses de I lO et du gradient alv olo art riel d oxyg ne significativement plus importantes que le groupe t moin p lt 0 001 pour tous les param tres Le m dicament de l tude n a t arr t chez aucun nourrisson pour un motif de toxicit Le monoxyde d azote inhal n a eu aucun effet d tectable sur la mortalit L incidence des v nements ind sirables signal s au cours de l tude NINOS a t comparable dans les deux groupes de traitement Voir R actions ind sirables tude CINRGI II s agissait d une tude multicentrique randomis e contre placebo double insu ayant inclus 186 nouveau n s terme ou l g rement pr matur s age gestationnel gt 34 semaines souffrant d hypertension pulmonaire et d insuffisance respiratoire hypoxique avec un 10 gt 25 cm H20 mmHg L objectif principal de l tude tait de d terminer si INOmax pouvait r duire l ad
28. cm H20 mmHg Dans une analyse post hoc des donn es provenant d un sous groupe de patients des tudes NINOS et CINRGI le b n fice clinique mesur par l administration d oxyg nation par membrane extracorporelle ECMO a t sup rieur pour le sous groupe de patients ne satisfaisant pas aux crit res d ECMO leur inclusion dans l tude NINOS ou dont I lO de la ligne de base tait inf rieur 40 cm H20 mmHg CINRGI tude NINOS Le groupe NINOS Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study tude sur le monoxyde d azote inhal chez les nouveau n s a men une tude multicentrique randomis e double insu contre placebo avec 235 nouveau n s d ge gestationnel 34 semaines ayant une insuffisance respiratoire hypoxique et un IO gt 25 cm H20 mmHg L objectif de l tude tait de d terminer si le monoxyde d azote inhal pouvait r duire le risque de survenue du d c s et ou de d but de l oxyg nation par membrane extracorporelle ECMO dans une cohorte prospective de nouveau n s n s terme ou l g rement pr matur s et ayant une insuffisance respiratoire ne r pondant pas au traitement conventionnel L insuffisance respiratoire hypoxique tait caus e par un syndrome d aspiration du m conium 49 une pneumonie ou un sepsis 21 une hypertension pulmonaire primitive HTAPP idiopathique du nouveau n 17 ou un syndrome de d tresse respiratoire 11 Des nourrissons g s au maximum de 14 jours moyenne 1 7 jour a
29. crises convulsives non f briles r cidivantes taient plus lev s chez les patients du groupe monoxyde d azote inhal Des conclusions valides ne peuvent pas tre tir es de ces donn es en raison d un taux de suivi de 25 Exp rience apr s mise en march Les v nements ind sirables suivants ont t signal s dans le cadre de l exp rience accumul e apr s la mise en march d INOmax exposition accidentelle d faillance du syst me d administration mauvaise utilisation du syst me d administration hypox mie associ e une interruption soudaine du traitement m dicamenteux SYMPT MES ET TRAITEMENT EN CAS DE SURDOSAGE Un surdosage d INOmax se manifestera par une augmentation des taux de m th moglobine et de NO2 Un NO lev peut provoquer des l sions pulmonaires aigu s Une augmentation de la m th moglobin mie r duit la capacit de distribution de l oxyg ne par la circulation sanguine Une m th moglobin mie qui ne dispara t pas apr s la diminution ou l arr t du traitement peut tre trait e par injections intraveineuses de vitamine C ou de bleu de m thyl ne ou par une transfusion sanguine en fonction de la situation clinique POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Posologie La dose minimum efficace dans cette indication n a pas t d finie de fa on optimale au cours des essais cliniques randomis s La dose initiale d INOmax doit tre aussi basse que possible et en aucun cas sup rieure 20
30. doivent bien conna tre le mode d emploi du syst me d administration du monoxyde d azote Les professionnels de sant qui administrent un traitement par monoxyde d azote doivent avoir acc s 24 heures sur 24 et 365 jours par an au service de soutien technique assur par le fournisseur pour la d livrance et l administration de monoxyde d azote inhal Afin d viter des erreurs dans l administration d un traitement par monoxyde d azote les professionnels de sant qui ont la responsabilit de ce traitement doivent s assurer que le mode et la marque de l quipement de ventilation m canique utilis sont compatibles avec le syst me d administration du monoxyde d azote Rebond La dose d INOmax ne doit pas tre interrompue brusquement car cela peut entra ner une augmentation de la pression dans l art re pulmonaire PAP et ou une d t rioration de l oxyg nation du sang PaO2 Des r actions de rebond rapides telles qu une vasoconstriction pulmonaire plus intense avec hypox mie apr s l interruption brutale du traitement par monoxyde d azote inhal ont t d crites pr cipitant un collapsus cardiopulmonaire m me chez des patients sans am lioration substantielle de l oxyg nation Le patient doit tre trait avec une Fi02 augment e et ou en r instituant le traitement par monoxyde d azote inhal Quand cela est possible le traitement par monoxyde d azote inhal doit tre poursuivi jusqu la disparition de la maladie sous
31. e en quelques heures Si les taux de m th moglobine n ont pas baiss apr s l interruption ou la r duction du traitement des mesures suppl mentaires peuvent tre justifi es reportez vous la section Sympt mes et traitement en cas de surdosage Concentrations lev es de NO2 Du NO se forme rapidement dans les m langes de gaz contenant du monoxyde d azote et de l O le monoxyde d azote peut par ce biais provoquer une inflammation et des l sions des voies respiratoires La dose de monoxyde d azote doit tre r duite si la concentration de dioxyde d azote d passe 0 5 ppm Reportez vous la sous section Surveillance du dioxyde d azote dans la section Posologie et mode d administration Dans une tude les taux de NO2 ont t lt 0 5 ppm lorsque les nouveau n s recevaient un placebo 5 ppm et 20 ppm de monoxyde d azote au cours des premi res 48 heures Dans le groupe recevant 80 ppm la concentration maximum moyenne de NO3 tait de 2 6 ppm Insuffisance cardiaque Les patients qui avaient une dysfonction ventriculaire gauche pr existante trait e par monoxyde d azote inhal m me pendant de courtes p riodes ont prouv des v nements ind sirables graves d me pulmonaire par exemple Temps de saignement Des mod les animaux ont montr que le monoxyde d azote peut interagir avec l hom ostasie entra nant un allongement du temps de saignement Les donn es chez l homme adulte sont contradictoires Il a t m
32. e in pulmonary artery pressure PAP and or worsening of blood oxygenation PaO2 Rapid rebound reactions such as intensified pulmonary vasoconstriction and hypoxemia after sudden withdrawal of inhaled nitric oxide therapy have been described precipitating cardiopulmonary collapse even in patients without substantial oxygenation improvement The patient should be treated with increased FiO and or by reinstallment of therapy with inhaled nitric oxide When possible inhaled nitric oxide should be continued until the underlying disease has resolved Weaning from inhaled nitric oxide should be performed with caution See Dosage and Administration section Deterioration in oxygenation and elevation in PAP may also occur in neonate with no apparent response to INOmax Again weaning from INOmax should be performed with caution See Dosage and Administration section Methemoglobinemia Neonates are known to have diminished methemoglobin reductase activity compared to adults and could therefore be at greater risk of developing methemoglobinemia The concentrations of methemoglobin in the blood should be monitored as nitric oxide for inhalation is absorbed systemically and the end products of nitric oxide that enter the systemic circulation are predominantly methemoglobin and nitrate See Monitoring Methemoglobin under Dosage and Administration Methemoglobinemia increases with the dose of nitric oxide If methemoglobin levels are gt 2 5 the INOmax d
33. eillance de la PaO de la m th moglobine et du NO Les taux de m th moglobine doivent tre mesur s dans un d lai d une heure apr s le d but du traitement par INOmax puis p riodiquement pendant toute la dur e du traitement l aide d un analyseur capable de distinguer de fa on fiable l h moglobine f tale de la m th moglobine Reportez vous la sous section Surveillance de la m th moglobine et Surveillance du dioxyde d azote dans la section Posologie et mode d administration R ACTIONS IND SIRABLES Les tudes NINOS et CINRGI n avaient pas la puissance statistique n cessaire pour d tecter de fa on significative des diff rences concernant les v nements ind sirables entre les groupes placebo et les groupes de traitement par monoxyde d azote inhal Dans l essai NINOS les groupes de traitement ont t comparables pour ce qui concernait l incidence et la gravit des affections suivantes h morragie intracranienne h morragie de grade IV leucomalacie p riventriculaire infarctus c r bral crises convulsives n cessitant un traitement anticonvulsivant h morragie pulmonaire ou digestive L analyse post hoc suivante montre la r partition des v nements ind sirables s lectionn s dans l tude NINOS pour la population ayant v ritablement re u le m dicament n 235 v nements ind sirables s lectionn s dans l tude NINOS Population ayant v ritablement re u un gaz v nements ind sirables n 11
34. es valuations mentales motrices audiologiques visuelles ou neurologiques Le d veloppement neurologique a t consid r normal pour 74 5 des nourrissons du groupe ayant re u le monoxyde d azote inhal et pour 76 1 des nourrissons du groupe placebo Le d veloppement mental valu par l chelle de Bayley de l indice de d veloppement mental MDI Mental developmental index a t comparable dans les deux groupes de traitement Toutefois une analyse post hoc des v nements ind sirables pour la population ayant v ritablement re u un gaz a montr quelques diff rences num riques entre les groupes de traitement voir le tableau ci dessous v nements ind sirables 18 24 mois de suivi chez les patients de l tude NINOS Population ayant v ritablement re u un gaz v nements ind sirables INO toutes doses Trouble de la marche d marche fonctionnelle dispositif d aide la marche requis et aucune marche autonome 15 84 17 9 22 88 25 0 Pr sence d une infirmit motrice c r brale 8 84 9 5 11 88 12 5 Les patients ont re u au maximum 20 ppm ou 80 ppm d INO comme pr vu par le protocole de l tude Les effets long terme de l INOmax en particulier pour ce qui concerne le d veloppement pulmonaire et neurologique n ont pas t tablis au del de 18 24 mois Les donn es provenant d un suivi d un an des patients de l tude CINRGI taux de suivi de 85 ont montr que les patients du gro
35. et l innocuit d INOmax chez des nouveau n s ayant un ge gestationnel inf rieur 34 semaines n ont pas t tablies INOmax n est pas indiqu chez les nouveau n s ayant un ge gestationnel inf rieur 34 semaines Interactions m dicamenteuses Des tudes exp rimentales ont sugg r que le monoxyde d azote et le dioxyde d azote pouvaient r agir chimiquement avec le surfactant et ou les prot ines du surfactant Aucune tude formelle n a t r alis e sur les interactions m dicamenteuses et une interaction cliniquement significative avec d autres m dicaments utilis s pour le traitement de l insuffisance respiratoire hypoxique ne peut pas tre exclue partir des donn es disponibles Notamment bien qu on ne dispose pas de donn es pour l valuer la possibilit que des compos s donnant du monoxyde d azote comme le nitroprussiate de sodium et la nitroglyc rine aient un effet additif avec l INOmax sur le risque d apparition d une m th moglobin mie ne peut tre cart e INOmax a t administr avec de la tolazoline dopamine dobutamine des st ro des du surfactant et une ventilation haute fr quence INOmax doit tre utilis avec prudence chez des patients recevant des compos s donneurs de NO par exemple nitroprussiate nitroglyc rine et des substances connues pour augmenter la m th moglobine en raison du risque de m th moglobin mie Examens de laboratoire INOmax doit tre administr sous surv
36. f nitric oxide NO in the rat via inhalation 0 40 80 160 200 250 ppm NO in air with up to 3 5 ppm NO2 in 250 ppm NO group Nose only inhalation exposures for 6 hrs day for 28 days with 28 day recovery groups Exposure system related elevated dosing excursion 32 on day 14 15 lethality at 200 ppm n 1 and 250 n 17 dose related increase in metheme from 160 ppm metheme levels consistent at 7 14 21 28 days no systemic histopathologic nor hematologic changes RDR 0150 DS Sprague Dawley Twenty eight day rats with 2 6 ppm NO2 exposure with in 200 ppm NO recovery of nitric group oxide NO in the rat via inhalation Supplement report 0 200 NO in air Report of evaluation ofrespiratory tract at the level of electron microscopy from animals exposed for 28 days Slight ultrastructural changes of ciliated respiratory type 2 alveolar and clara cells consistent with NO2 exposure Mutagenicity Reports Catagory and Dose Study Comments Test System Concentration Type amp Duration 1303 001 1052 In vitro Up to 5 000 ppm Reverse mutation No toxicity Nitric Oxide Reverse Salmonella NO under in bacteria mutation in typhimurium TA continuous flow histidine requiring 98 TA 100 TA 1 ppm NO2 strains of Salmonella 1535 TA 1537 typhimurium and and E coli tryptophan requiring WP2pIcM 101 strains of Escherichia WP2uvrApKM101 coli with and without S 9 activation 1303 007
37. f the actual gas received population by initial response to 20 ppm inhaled nitric oxide and is presented in Table 4 Table 4 ECMO Receipt by Initial Response Status Actual Gas Received Population Response Rate of Death or ECMO NO P Placebo Absolute Rate Relative n 112 n 117 reduction reduction 8 16 50 15 58 25 9 0 076 24 1 48 2 Value Fully responded in the first 30 minutes Partial or no response in the first 30 minutes 63 96 65 6 40 59 67 8 0 862 2 2 34 p value from Fisher s 2 tailed exact test full response was defined as 220 mmHg increase in PaO after 30 minutes of gas treatment These results showed that the rate of death or receipt of ECMO between treatment groups differed according to the initial response to 20 ppm inhaled nitric oxide indicating that patients who initially did not fully respond to inhaled nitric oxide therapy in the first 30 minutes of treatment did not benefit significantly from the therapy The nitric oxide group had significantly greater increases in PaO2 and greater decreases in the Ol and the alveolar arterial oxygen gradient than the control group p lt 0 001 for all parameters No infant had study drug discontinued for toxicity Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality The adverse events collected in the NINOS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups See Adverse Reactions CINRGI study This study was a double bli
38. fin de pr venir une aggravation de leur tat du fait d une interruption brutale d INOmax la disponibilit de monoxyde d azote pendant le transport doit tre assur e Un traitement de sauvetage comme l ECMO l o elle est disponible doit tre envisag devant une d t rioration continue ou une absence d am lioration selon les crit res d finis localement par l h pital Les effets long terme associ s l INOmax en particulier pour ce qui concerne le d veloppement pulmonaire et neurologique n ont pas t tablis au del de 18 24 mois L tude de suivi de 18 24 mois des patients de l tude NINOS a repos sur un nombre relativement faible de patients ayant re u un placebo n 84 ou le monoxyde d azote inhal n 88 et les donn es de suivi un an des patients de l tude CINRGI ont repos sur 71 patients dans le groupe placebo et 74 patients dans le groupe du monoxyde d azote inhal Consid rant les s quelles potentielles long terme associ es la maladie sous jacente l hypertension pulmonaire persistante du nouveau n et les effets inconnus long terme d INOmax la surveillance prolong e de ces b b s est recommand e sur les plans de l volution pulmonaire du d veloppement neurologique de la croissance et de l audition Les professionnels de sant des unit s de n onatalogie qui administrent INOmax doivent tre correctement form s son administration Voir Formation l administration et
39. following adverse events tachycardia hypokalemia infection fever cellulites coagulation disorder hemorrhage deafness and hematuria Cellulitis In the NINOS study doses of inhaled nitric oxide up to 80 ppm and duration of therapy up to 14 days were permitted Also the delivery devices used in the NINOS study were not able to provide a consistent dose of inhaled nitric oxide on the other hand the standardized delivery devices were used in CINRGI study to provide a consistent dose of inhaled nitric oxide Consequently 42 9 of patients in the NINOS study at maximum dose of 20 ppm exceeded the proposed 0 5 ppm threshold for NO while only 9 7 of patients exceeded this threshold in the CINRGI study Similarly 26 4 patients in the NINOS study and 3 6 in the CINRGI study exceeded the proposed 2 5 threshold for methemoglobin level These results indicate the importance of using standard delivery devices for the safe administration of inhaled nitric oxide therapy Long term Safety Follow up exams were performed at 18 24 months for the infants enrolled in the NINOS study In the infants with available follow up there were no statistically significant differences between the two treatment groups with respect to their mental motor audiologic visual or neurologic evaluations Seventy four and one half percent 74 5 of infants in inhaled nitric oxide group and 76 1 in placebo group were classified as neurologically normal Mental developme
40. g complications in randomized controlled trials in term and late pre term neonates with hypoxic respiratory failure Adults NOmax is not indicated for use in the adult population Use in Pregnancy Animal reproduction studies have not been conducted with inhaled nitric oxide It is not known if INOmax can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capacity Passive exposure to nitric oxide during pregnancy and lactation should be avoided INOmax is not intended for adults Nursing Mothers INOmax is not indicated for use in the adult population including nursing mothers It is not known whether nitric oxide is excreted in human milk Pediatric Use Nitric oxide for inhalation has been studied in a neonatal population up to 14 days of age who were gt 34 weeks gestational age No information about its effectiveness in other age populations is available Although clinical studies are ongoing the efficacy and safety of INOmax for neonates less than 34 weeks gestational age has not been established INOmax is not indicated for neonates less than 34 weeks gestational age Drug Interactions Experimental studies have suggested that nitric oxide and nitrogen dioxide may react chemically with surfactants and or surfactant proteins No formal drug interaction studies have been performed and a clinically significant interaction with other medications used in the treatment of hypoxic respiratory failure can
41. h the rare cardiovascular defect in which the systemic oxygenation is wholly dependent on extra pulmonary right to left shunting the use of INOmax has the potential to decrease right to left blood flow which in this condition is potentially fatal WARNINGS Left to Right Shunting Treatment with INOmax might aggravate cardiac insufficiency in a situation with left to right shunting This is due to unwanted pulmonary vasodilation caused by inhaled nitric oxide resulting in a further increase of already existing pulmonary hyperperfusion It therefore is recommended that prior to the administration of nitric oxide pulmonary artery catheterization or echocardiographic examination of central hemodynamics be performed PRECAUTIONS General Initiate any alternative therapies as soon the infant s condition demands regardless of the response or lack of response to INOmax If it is judged that clinical response is inadequate at 4 6 hours after starting INOmax the following should be considered For patients who are to be referred to another hospital to prevent worsening of their condition on acute discontinuation of INOmax the availability of nitric oxide during transport should be assured Rescue such as ECMO where available should be considered based on continued deterioration or failure to improve defined by local hospital criteria Long term effects particularly with regard to pulmonary and neurodevelopmental outcomes associated
42. ic oxide in the proposed dose range and should be dose dependent Patients not receiving inhaled nitric oxide typically have methemoglobin levels of 0 2 to 1 The primary problem with elevated methemoglobin is that it reduces the total oxygen carrying capacity of blood The acceptable levels for methemoglobin are controversial Most investigators have used 5 to 10 methemoglobin as the maximum acceptable level The mean methemoglobin levels for the Ohmeda INO 01 02 trial are shown in Figure 1 As seen there is a dose dependent increase in methemoglobin levels with maximal levels of approximately 5 the predefined level of methemoglobin at which the inhaled nitric oxide dose was to be reduced in the 80 ppm inhaled nitric oxide dose group Doses of 20 ppm or less of inhaled nitric oxide however had average values for methemoglobin of approximately 1 or less FIGURE 1 METHEMOGLOBIN LEVELS OHMEDA INO 01 02 TRIAL MEAN STANDARD DEVIATION o 6 NO 80 ppm NO 20 ppm M NOS ppm S Placebo Methemoglobin Level Time hours Thirteen of the 37 patients receiving 80 ppm inhaled nitric oxide 35 in this study developed methemoglobin levels above 7 The time course for these patients is seen in Figure 2 The mean time to reach their peak level of methemoglobin was 10 5 9 5 hours Most patients reached this level within the first 18 hours of therapy although one patient did not until 40 hours on
43. in dogs it can be deduced that the lethal concentration is around 640 ppm nitric oxide for 4 hours whereas exposures of 320 ppm nitric oxide are non lethal Study SC940065 TOXICOLOGY One month repeat dose inhalation studies have been conducted in rodents but not in non rodents Age specific nitric oxide induced toxicity has not been determined as juvenile animal toxicity studies were not conducted There are no reproductive animal studies or human studies to evaluate nitric oxide for effects on fertility or harm to the developing fetus Nitric oxide has demonstrated genotoxicity in some bacterial strains used in the Salmonella Ames Test the mouse lymphoma test Chinese hamster ovary cell test in vivo exposure in rats and human lymphocytes Inhalation exposures of F344 rats to 20 10 or 5 ppm NO for 20 hr day for up two years were examined The results of this study indicate that there was no clear evidence of a toxic effect on the respiratory tract or other organs as determined using clinical and ophthalmoscopic observations examination of tissues at necropsy organ and body weight changes hematology and urinalysis and histopathologic examination of tissues The incidence and or severity of some clinical or morphologic changes were numerically greater in NO exposed groups and some increases were statistically significant There were slight increases in the incidences of primary lung tumors and uterine neoplasms in NO exposed groups compared t
44. ivo Mutation inverse dans les bact ries in vitro Salmonella typhimurium TA 100 TA 1535 avec et sans activation S 9 Jusqu 40 ppm de NO Effet mutag ne avec et sans activation S 9 a partir de 10 ppm de NO2 Mutation du locus de la thymidine kinase dans des cellules de souris en culture Culture in vitro de f Jusqu 2450 ppm cellules de de NO dans de mammif res l azote cellules L5178Y de lymphome de souris utilisant une exposition un milieu liquide Effet mutag ne au dessus de 125 ppm Aberrations chromosomiques in vitro dans des cultures de cellules d ovaires de hamster chinois CHO Inhibition mitotique et aberration chromosomique Syst me de d bit continu Flow thru jusqu 1800 ppm de NO dans l azote 1650 ppm de NO ont entra n une inhibition mitotique de 52 et une augmentation des dommages structurels des chromosomes Analyse de la m taphase Aucun signe de l sion chromosomique Mutation des loci HPRT et TK 0 125 0 25 0 375 mL de NO sous forme de gaz ml de milieu de culture pendant 1 h Nguyen et al 1992 DNA Lymphoblastes damage and mutation in humains TK6 human cells exposed to nitric oxide in vitro Proc Natl Acad Sci USA 1992 89 3030 3034 Effet mutag ne positif et cassures d ADN simple brin Te oxicit ag z Rapports Esp ce et Dose Type et du syst me de test Concentration de l tude Etude Battelle Rats
45. jacente Le sevrage du monoxyde d azote inhal doit tre men avec prudence Reportez vous la section Posologie et mode d administration Une d gradation du niveau d oxyg nation et une l vation de la PAP peuvent galement survenir chez les nouveau n s semblant ne pas r pondre l INOmax Encore une fois le sevrage d INOmax doit tre effectu avec prudence Reportez vous la section Posologie et mode d administration M th moglobin mie On sait que l activit de la m th moglobine r ductase est r duite chez les nouveau n s par rapport aux adultes et que les nourrissons courent de ce fait un plus grand risque de d velopper une m th moglobin mie Les concentrations sanguines de m th moglobine doivent tre surveill es car le monoxyde d azote pour inhalation est absorb par voie syst mique et les m tabolites finaux du monoxyde d azote p n trant la circulation g n rale sont principalement la m th moglobine et des nitrates Reportez vous la sous section Surveillance de la m th moglobine dans la section Posologie et mode d administration La m th moglobin mie augmente avec la dose de monoxyde d azote Si les taux de m th moglobine sont sup rieurs 2 5 la dose d INOmax doit tre r duite et l administration d un agent r ducteur comme le bleu de m thyl ne peut tre envisag e Apr s l interruption ou la r duction du monoxyde d azote les taux de m th moglobine doivent revenir la igne de bas
46. kali mie infection fi vre cellulite trouble de la coagulation h morragie surdit et h maturie Au cours de l tude NINOS des doses de monoxyde d azote inhal jusqu 80 ppm et une dur e de traitement jusqu 14 jours taient autoris es Il faut galement noter que les dispositifs utilis s pour l administration dans l tude NINOS n taient pas en mesure de fournir une dose constante de monoxyde d azote inhal en revanche des dispositifs d administration standardis s ont t utilis s dans l tude CINRGI pour fournir des doses constantes de monoxyde d azote inhal Par cons quent 42 9 des patients de l tude NINOS la dose maximum de 20 ppm ont d pass le seuil propos de 0 5 ppm pour le NO alors que seulement 9 7 des patients ont d pass ce seuil dans l tude CINRGI De m me 26 4 des patients de l tude NINOS et 3 6 des patients de l tude CINRGI ont d pass le seuil propos de 2 5 pour le taux de m th moglobine Ces r sultats indiquent l importance qu il y a utiliser des dispositifs d administration standard pour une administration s curitaire du traitement par monoxyde d azote inhal Innocuit long terme Des examens de suivi ont t r alis s 18 24 mois pour les nourrissons inclus dans l tude NINOS Chez les nourrissons pour lesquels un suivi est disponible il n y a pas eu de diff rences statistiquement significatives entre les deux groupes de traitement pour ce qui concerne l
47. ministration d ECMO chez ces patients L insuffisance respiratoire hypoxique tait provoqu e par un syndrome d aspiration du m conium 35 une HTAPP idiopathique 30 une pneumonie un sepsis 24 ou un syndrome de d tresse respiratoire 8 Les patients ayant une PaO moyenne de 54 mmHg et un IO moyen de 44 cm H20 mmHg ont t randomis s pour recevoir 20 ppm d INOmax n 97 ou de l azote placebo n 89 en plus de leur assistance ventilatoire Les patients affichant une PaO gt 60 mmHg et un pH lt 7 55 taient progressivement sevr s 5 ppm d INOmax ou pass s au placebo La dur e maximum du traitement par INOmax a t de 96 heures Les principaux r sultats de l tude CINRGI sont pr sent s dans le Tableau 5 Tableau 5 R sum des r sultats cliniques de l tude CINRGI Taux de r duction Taux de r duction absolue relative lt 0 001 26 4 46 0 Placebo INO max P value 30 97 31 ECMO 51 89 57 pecas sow a Oxyg nation par membrane extracorporelle b L ECMO tait le principal crit re d valuation de cette tude 3 97 3 Sans objet Sans objet Significativement moins de nouveau n s ont eu besoin d une ECMO dans le groupe INOmax comparativement au groupe t moin 31 contre 57 p lt 0 001 Bien que le nombre de d c s ait t comparable dans les deux groupes INOmax 3 placebo 6 l incidence combin e des d c s et de l administration d ECMO a diminu dans le groupe I
48. ministration du monoxyde d azote pour le purger de tout NO La concentration de NO doit tre maintenue aussi basse que possible et toujours en dessous de 0 5 ppm Si la concentration de NO est gt 0 5 ppm il faut rechercher un dysfonctionnement du syst me d administration l analyseur de NO doit tre de nouveau talonn et l INOmax et ou la FiO doivent tre r duits dans la mesure du possible S il y a un changement inattendu de la concentration d INOmax le syst me d administration doit tre examin la recherche d un dysfonctionnement et l analyseur doit tre de nouveau talonn RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Monoxyde d azote Monoxyde d azote Monoxyde d azote oxyde nitrique II Substance pharmaceutique D nomination commune Nom chimique Formule d velopp e NO Structure chimique N 0 Masse mol culaire 30 01 grammes Aspect physique gaz Composition NOmax est un m lange gazeux de monoxyde d azote et d azote 0 08 et 99 92 respectivement pour 800 ppm 0 01 et 99 99 respectivement pour 100 ppm Stabilit et recommandations pour le stockage La dur e de conservation d INOmax est de 36 mois Les bouteilles doivent tre conserv es une temp rature de 25 C 77 F avec des carts autoris s entre 15 et 30 C 59 86 F voir la temp rature USP contr l e des pi ces ous les r glements concernant la manutention des r cipients sous pression doivent tre respect s Prot gez les bou
49. n d INOmax inspir doit tre mesur e en continu dans le bras inspiratoire du circuit proximit du patient La concentration de dioxyde d azote NO et la FiO doivent galement tre mesur es au m me point au moyen d un appareil de surveillance approuv et talonn Pour la s curit des patients des alertes appropri es doivent tre r gl es pour l INOmax 2 ppm par rapport la dose prescrite NO 0 5 ppm et FiO2 0 05 La pression de la bouteille d INOmax doit tre affich e pour permettre son remplacement en temps opportun sans perte accidentelle de traitement et des bouteilles de rechange doivent tre disponibles pour permettre un remplacement temps Un traitement par NOmax doit tre disponible pour ventilation manuelle en cas par exemple d aspiration de transport du patient et de man uvres de ressuscitation Dans l ventualit d une panne syst me ou d une panne d alimentation lectrique du secteur une alimentation par batterie de secours et un syst me d administration de secours du monoxyde d azote doivent tre disponibles La disponibilit de ces syst mes de secours minimisera le risque de perte du traitement par monoxyde d azote r sultant de la d faillance de l quipement principal d administration du monoxyde d azote L alimentation lectrique de l appareil de surveillance doit tre ind pendante du fonctionnement du syst me d administration Afin de minimiser le risque d hypox mie associ une i
50. n oxygenation and elevation in PAP may also occur in neonates with no apparent response to INOmax Starting as soon as possible and within 4 24 hours of therapy the dose should be weaned to 5 ppm provided that arterial oxygenation is adequate at this lower dose INOmax therapy should be maintained at 5 ppm until there is improvement in the neonate s oxygenation such that the FiO2 fraction of inspired oxygen lt 0 60 When the decision is made to discontinue INOmax therapy the dose should be lowered and steps taken to minimize the frequently encountered transient drop in PaO2 noted for 10 to 60 minutes after discontinuation of INOmax One regimen that accomplished this is to reduce the dose to 1 ppm for 30 to 60 minutes If there is no change in oxygenation during administration of INOmax at 1 ppm the FiO2 should be increased by 10 the INOmax is discontinued and the neonates monitored closely for signs of hypoxemia If oxygenation falls gt 20 INOmax therapy should be resumed at 5 ppm and discontinuation of INOmax therapy should be reconsidered after 12 to 24 hours Infants who cannot be weaned off INOmax by 4 days should undergo careful diagnostic work up for other diseases Administration Parameters Training in Administration Healthcare professionals involved in the care of patients on INOmax therapy need to be trained by the manufacturer of the nitric oxide delivery system or have support from personnel trained by the manufacturer in the
51. nd randomized placebo controlled multicenter trial of 186 term and late pre term neonates gt 34 weeks gestational age with pulmonary hypertension and hypoxic respiratory failure with OI values of gt 25 cm H20 mmHg The primary objective of the study was to determine whether INOmax would reduce the receipt of ECMO in these patients Hypoxic respiratory failure was caused by MAS 35 idiopathic PPHN 30 pneumonia sepsis 24 or RDS 8 Patients with a mean PaO2 of 54 mmHg and a mean Ol of 44 cm H20 mmHg were randomly assigned to receive either 20 ppm INOmax n 97 or nitrogen gas placebo n 89 in addition to their ventilatory support Patients who exhibited a PaO2 gt 60 mmHg and a pH lt 7 55 were weaned to 5 ppm INOmax or placebo The maximum duration of INOmax therapy was 96 hours The primary results from the CINRGI study are presented in Table 5 Table 5 Summary of Clinical Results from CINRGI Study Absolute Rate Relative rate reduction reduction lt 0 001 26 4 46 0 ECMO Placebo P value 51 89 57 INO max 30 97 31 5 89 656 Extracorporeal membrane oxygenation b ECMO was the primary end point of this study Significantly fewer neonates in the INOmax group required ECMO compared to the control group 31 vs 57 p lt 0 001 While the number of deaths were similar in both groups INOmax 3 placebo 6 the combined incidence of death and or receipt of ECMO was decreased in the
52. nical trials The initial dose of INOmax should be as low as possible and in no cases higher than 20 ppm for no more than 4 hours In cases of failure to respond to INOmax at 4 6 hours after starting therapy further steps should be considered Between 4 24 hours attempts should be made to decrease the dose as quickly as possible to 5 ppm Treatment with aggressive attempts to lower the dose to 5 ppm should be maintained until underlying oxygen saturation has resolved but for no more than 96 hours of therapy at which time the neonate should be weaned from INOmax therapy See Precautions General section Efficacy and safety of INOmax have not been established beyond 96 hours of use The duration of therapy is variable but typically less than four days An initial dose of 20 ppm was used in the NINOS and CINRGI trials In CINRGI patients whose oxygenation improved with 20 ppm were dose reduced to 5 ppm as tolerated at the end of 4 hours of treatment In the NINOS trial patients whose oxygenation failed to improve on 20 ppm could be increased to 80 ppm but those patients did not then increase their PaO2 on the higher dose The risk of methemoglobinemia and elevated NO levels increases significantly when INOmax is administered at doses gt 20 ppm Weaning Discontinuation The INOmax dose should not be discontinued abruptly as it may result in an increase in pulmonary artery pressure PAP and or worsening of blood oxygenation PaO2 Deterioration i
53. not be excluded based on the available data In particular although there is no data to evaluate the possibility nitric oxide donor compounds including sodium nitroprusside and nitroglycerin may have an additive effect with INOmax on the risk of developing methemoglobinemia INOmax has been administered with tolazoline dopamine dobutamine steroids surfactant and high frequency ventilation INOmax should be used with caution in patients receiving NO donor compounds e g nitroprusside nitroglycerine and substances known to increase methemoglobin because of the potential of methemoglobinemia Laboratory Tests INOmax should be administered with monitoring for PaO methemoglobin and NO2 Methemoglobin levels should be measured within one hour after initiation of INOmax therapy and periodically throughout the treatment period using an analyzer which can reliably distinguish between fetal hemoglobin and methemoglobin See Monitoring Methemoglobin and Monitoring Nitrogen Dioxide under Dosage and Administration ADVERSE REACTIONS The NINOS and CINRGI studies were not powered to detect statistically significant differences with regards to adverse events between the placebo and inhaled nitric oxide treatment groups In the NINOS trial treatment groups were similar with respect to the incidence and severity of intracranial hemorrhage Grade IV hemorrhage periventricular leukomalacia cerebral infarction seizures requiring anticonvulsant thera
54. nt of the infants as assessed by the Bayley scale of mental developmental index MDI was similar between the treatment groups However a post hoc analysis of adverse events for the actual gas received population showed some numerical differences between treatment groups see the table below Adverse Events at 18 24 months of follow up in NINOS subjects Actual gas received population Patients received maximum 20 ppm or 80 ppm INO as per the study protocol Long term effects of INOmax particularly with regard to pulmonary and neurodevelopmental outcomes have not been established beyond 18 24 months Data from the one year follow up of CINRGI study subjects 85 follow up rate showed that patients in the inhaled nitric oxide group had a higher percentage of hearing loss 4 than those in the placebo group 0 Additionally patients treated with inhaled nitric oxide had higher percentages of cerebral palsy 4 than those treated with placebo 1 Data from the one year follow up of 145 patients of the original 155 infants in the non pivotal study INO 01 02 showed that 23 of patients in the inhaled nitric oxide group and 14 in placebo group had severe impairment of overall assessment of neurologic status at one year The patients in this study were treated with three doses of inhaled nitric oxide 5 ppm 20 ppm and 80 ppm However there was no clear dose response relationship between the adverse event and the inhaled nitric oxide dose
55. nterruption brutale du traitement m dicamenteux ou d une exposition accidentelle le dispositif doit permettre le raccordement de deux bouteilles de monoxyde d azote pouvant tre utilis es tour de r le gr ce un collecteur ou d autres moyens assurant une alimentation continue de monoxyde d azote pour le fonctionnement normal d un syst me d administration principal au cours du remplacement des bouteilles NOmax doit tre administr sous surveillance de la PaO de la m th moglobine et du NO2 Surveillance de la m th moglobine On sait que l activit de la m th moglobine r ductase est r duite chez les nouveau n s par rapport aux adultes Le taux de m th moglobine doit tre mesur dans un d lai d une heure apr s le d but du traitement par INOmax l aide d un analyseur capable de distinguer de fa on fiable l h moglobine f tale de la m th moglobine Bien qu il soit inhabituel que le taux de m th moglobine augmente significativement si le taux initial est faible il est prudent de r p ter les dosages de la m th moglobine p riodiquement pendant toute la dur e du traitement Si le taux de m th moglobine est sup rieur 2 5 la dose d INOMAX doit tre r duite et l administration d agents r ducteurs comme le bleu de m thyl ne peut tre envisag e Surveillance du dioxyde d azote mm diatement avant le d but du traitement de chaque patient une proc dure appropri e doit tre appliqu e au syst me d ad
56. o the control groups However the relatively low incidence or severity of clinical signs changes in clinical pathology parameters or gross or microscopic lesions in tissues of NO exposed rats and the lack of a clear dose response in changes observed lead to the conclusion that none of them were directly caused by NO exposure INOmax should be used only after weighing the benefits against risks for individual patients Repeat Dose Long Term To Reports Species amp Test Dose tudy Comments System Concentration Type amp Duration Battell Study No Sprague Dawley 0 80 200 300 Nose only inhalation No adverse effects below 200 ppm SC940063 rats 400 500 ppm exposures for 6 hrs day dose related increases in Seven day NO in air for up to 7 days metheme above 200 ppm range finding study of Histotoxic anoxia due to Nitric Oxide NO in the metheme leading to lethality rat via inhalation above 200 ppm Moderate increase of interstitial edema after 1 day Slight increase after 7 days Findings consistent with NO3 exposure RDR 0149 DS Sprague Dawley Seven day rats range finding study of Nitric Oxide NO in the rat via inhalation Supplement Report 0 200 NO in Report of evaluation air with 2 2 ppm of respiratory tract at NO2 in 200 ppm the level of electron NO group microscopy from animals exposed for 1or7 days Battell Study No Sprague Dawley SC940064 rats Twenty eight day exposure with recovery o
57. of the newborn PPHN 17 or respiratory distress syndrome RDS 11 Infants up to 14 days of age mean 1 7 days with a mean PaO2 of 46 mmHg and a mean oxygenation index Ol of 43 cm H20 mmHg were initially randomized to receive 100 Oy with n 114 or without n 121 20 ppm nitric oxide for up to 14 days Response to study drug was defined as a change from baseline in PaO2 30 minutes after starting treatment full response gt 20 mmHg partial 10 20 mmHg no response lt 10 mmHg Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas The primary results for the intent to treat ITT population are presented in Table 1 Table 1 Summary of Clinical Results from NINOS Study ITT Population Absolute rate Rel reduction reduction 77 64 52 46 18 0 28 3 Death or ECMO 20 17 16 14 Not Applicable Not Applicable ECMO Extracorporeal membrane oxygenation Death or need for ECMO was the study s primary end point 66 55 44 39 15 9 29 2 Although the incidence of death by 120 days of age was similar in both groups NO 14 control 17 significantly fewer infants in the nitric oxide group required ECMO compared with controls 39 vs 55 p 0 014 The combined incidence of death and or initiation of ECMO showed a significant advantage for the nitric oxide treated group 46 vs 64 p 0 006 The primary efficacy endpoint assessed by
58. on of nitric oxide reduces the oxygenation index Ol mean airway pressure in cm H20 x fraction of inspired oxygen concentration FiO2 x 100 divided by systemic arterial concentration in mmHg PaO2 and increases PaO2 Clinical Studies The efficacy of INOmax has been investigated in term and late pre term newborns with hypoxic respiratory failure resulting from a variety of etiologies who had oxygenation index Ol measurements of gt 25 cm H20 mmHg In a post hoc subgroup analysis of data from the NINOS and CINRGI studies the clinical benefit measured by the receipt of ECMO was greater for the subgroups of patients who did not meet the study ECMO criteria at study entry NINOS or whose baseline Ol was less than 40 cm H20 mmHg CINRGI NINOS study The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study NINOS group conducted a double blind randomized placebo controlled multicenter trial in 235 neonates gt 34 weeks gestational age with hypoxic respiratory failure and Ol values of 25 cm H20 mmHg The objective of the study was to determine whether inhaled nitric oxide would reduce the occurrence of death and or initiation of extracorporeal membrane oxygenation ECMO in a prospectively defined cohort of term or late pre term neonates with hypoxic respiratory failure unresponsive to conventional therapy Hypoxic respiratory failure was caused by meconium aspiration syndrome MAS 49 pneumonia sepsis 21 idiopathic primary pulmonary hypertension
59. ontr que le monoxyde d azote inhal multipliait par deux environ le temps de saignement dans une petite tude ayant port sur des lapins et des humains II n y a pas eu cependant d augmentation statistiquement significative des complications h morragiques au cours des essais randomis s et contr l s chez les nouveau n s terme et l g rement pr matur s pr sentant une insuffisance respiratoire hypoxique Adulte NOmax n est pas indiqu pour une utilisation chez l adulte Grossesse Aucune tude sur la reproduction chez l animal n a t r alis e avec le monoxyde d azote inhal On ignore si l INOmax peut entra ner des dommages chez le f tus lorsqu il est administr une femme enceinte ou s il peut avoir une r percussion sur la capacit de procr ation Une exposition passive au monoxyde d azote au cours de la grossesse et de allaitement doit tre vit e INOmax n est pas destin aux adultes Allaitement NOmax n est pas indiqu pour une utilisation chez l adulte y compris chez les m res qui allaitent On ignore si le monoxyde d azote passe dans le lait maternel Utilisation en p diatrie Le monoxyde d azote pour inhalation a t tudi dans une population de nouveau n s dont l ge gestationnel tait gt 34 semaines et jusqu l ge de 14 jours Aucune autre information n est disponible sur son efficacit dans d autres groupes d ge Bien que des tudes cliniques soient en cours l efficacit
60. ose should be decreased and the administration of reducing agent such as methylene blue may be considered Following discontinuation or reduction of nitric oxide methemoglobin levels should return to baseline over a period of hours If methemoglobin levels do not resolve after discontinuation or reduction of therapy additional measures may be warranted see Symptoms and Treatment of Overdosage section Elevated NO Levels NO rapidly forms in gas mixtures containing nitric oxide and O7 and nitric oxide may in this way cause airway inflammation and damage The dose of nitric oxide should be reduced if the concentration of nitrogen dioxide exceeds 0 5 ppm See Monitoring Nitrogen Dioxide under Dosage and Administration n one study NO2 levels were lt 0 5 ppm when neonates were treated with placebo 5 ppm and 20 ppm nitric oxide over the first 48 hours The 80 ppm group had a mean peak NO level of 2 6 ppm Heart Failure Patients who had pre existing left ventricular dysfunction treated with inhaled nitric oxide even for short durations experienced serious adverse events e g pulmonary edema Bleeding Time Animal models have shown that nitric oxide may interact with homeostasis resulting in an increased bleeding time Data in adult humans are conflicting Inhaled nitric oxide has been found to approximately double bleeding time in a limited study in rabbits and humans However there has been no statistically significant increase in bleedin
61. outeilles de gaz et purge du syst me 8 v rification et r glage des param tres d alarme 9 proc dures de d pannage 10 calendrier et proc dures d entretien du syst me d administration selon les sp cifications du fabricant Administration La prescription et l administration d INOmax doivent tre supervis es par un m decin exp riment en soins intensifs de n onatalogie La prescription et l administration doivent tre restreintes aux unit s de n onatalogie ayant re u une formation ad quate sur l utilisation d un syst me d administration du monoxyde d azote INOmax ne doit tre administr que selon la prescription d un m decin sp cialiste en n onatalogie INOmax est administr au patient par le biais d une ventilation m canique apr s dilution dans un m lange oxyg ne air au moyen d un syst me d administration approuv du monoxyde d azote Le syst me d administration doit fournir une concentration constante d INOmax inhal quel que soit le ventilateur utilis Avec un ventilateur n onatal d bit continu cela peut tre obtenu en injectant un faible d bit d INOmax dans le bras inspiratoire du circuit du ventilateur Une ventilation n onatale d bit intermittent peut tre associ e des pics de concentration de monoxyde d azote Le syst me d administration du monoxyde d azote pour ventilation d bit intermittent doit tre ad quat pour viter les pics de concentration de monoxyde d azote La concentratio
62. par le monoxyde d azote inhal dans la plage de doses propos es et elle devrait tre dose d pendante Le taux de m th moglobine de patients ne recevant pas de monoxyde d azote inhal est habituellement compris entre 0 2 et 1 Le principal probl me li l augmentation du taux de m th moglobine est la diminution de la capacit de transport d oxyg ne par le sang Les taux acceptables de m th moglobine font l objet de d bats La plupart des investigateurs ont retenu comme taux maximum acceptable une valeur comprise entre 5 et 10 Les concentrations moyennes de m th moglobine dans l tude Ohmeda INO 01 02 sont pr sent es dans la Figure 1 Comme on le voit il y a une augmentation dose d pendante des taux de m th moglobine avec un maximum d environ 5 la concentration pr d finie de m th moglobine partir de laquelle la dose de monoxyde d azote inhal devait tre r duite dans le groupe ayant re u le m dicament la dose de 80 ppm Des doses de monoxyde d azote inhal de 20 ppm ou moins taient associ es des valeurs moyennes de m th moglobin mie d environ 1 ou moins FIGURE 1 TAUX DE M TH MOGLOBINE E TUDE OHMEDA INO 01 02 MOYENNE CART TYPE 6 6 NO 80 ppm ies NO 20 ppm W NOS ppm fof Pi N A Placebo Taux de m th moglobine i i gah ig E E E S BB it po e a a y i a a A 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Temps heures Treize des 37 patients
63. ppm pendant une dur e ne d passant pas 4 heures En cas d absence de r ponse l INOmax 4 6 heures apr s le d but du traitement d autres mesures doivent tre envisag es Entre 4 et 24 heures des tentatives doivent tre faites pour r duire la dose aussi rapidement que possible 5 ppm Un traitement avec des tentatives agressives de r duction de la dose 5 ppm doit tre poursuivi jusqu ce que la saturation sous jacente en oxyg ne soit revenue la normale mais pas pendant plus de 96 heures de traitement au bout de ce d lai le nouveau n doit tre sevr du traitement par INOmax Reportez vous la section Pr cautions G n ralit s L efficacit et l innocuit d INOmax n ont pas t tablies au del de 96 heures d utilisation La dur e du traitement est variable mais habituellement inf rieure quatre jours Une dose initiale de 20 ppm a t utilis e au cours des tudes NINOS et CINRGI Dans l tude CINRGI la dose des patients dont l oxyg nation s am liorait avec 20 ppm a t r duite 5 ppm en fonction de leur tol rance au bout de 4 heures de traitement Dans l tude NINOS les patients dont l oxyg nation ne s am liorait pas avec 20 ppm pouvaient avoir une augmentation de leur dose 80 ppm mais la PaO de ces patients n a pas augment sous l effet de la plus forte dose Le risque de m th moglobin mie et d augmentation des taux de NO2 augmente significativement lorsque INOmax est administr
64. py pulmonary hemorrhage or gastrointestinal hemorrhage The following post hoc analysis shows the distribution of selected adverse events in the NINOS trial for the actual drug received population n 235 Selected adverse events in the NINOS trial Actual Gas Received Population Adverse Event Placebo INO all doses n 116 n 119 Tata TE CE Cereberal or Intracranial Infarct 21 18 1 21 17 6 22 19 0 18 15 1 omercnsine CT OC The NINOS study prospectively planned to collect only adverse events of particular interest all adverse events were not systematically collected Patients received maximum 20 ppm or 80 ppm inhaled nitric oxide as per the study protocol In a post hoc analysis among patients who did not receive ECMO and considering only the 20 ppm dose there were numerical increases in the following outcomes cerebral intracranial infarct periventricular leukomalacia pulmonary hemorrhage and new intraventricular hemorrhage although there are limitations to such post hoc analyses The table below shows adverse events with an incidence of at least 5 on INOmax in the CINRGI study and that were more common on INOmax than on placebo Adverse events in the CINRGI trial EE TS Inhaled NO n 97 Hyperglycemia Data from a post hoc analysis among patients in the CINRGI study who did not receive ECMO not randomized sample showed that inhaled nitric oxide patients had numerical increases in the
65. roc Natl Acad Sci 1990 87 5139 5197 Pour toute question li e au produit ou pour obtenir une Monographie du produit veuillez contacter INO Therapeutics au num ro suivant 1 877 KNOW INO 1 877 566 9466 Distribu par Fabriqu par Accuristix Ikaria Inc 6090 White Hart Lane Perryville Ill Corperate Park Mississauga Ontario 53 Frontage Road Third Floor Canada L5R3Y4 P O Box 9001 Hanpton NJ 08827 E U Date 23 f vrier 2011 Notice no SPC 0589 R 5 Copyright 2010 par INO Therapeutics INOmax est une marque d pos e d INO Therapeutics
66. s a t l g rement augment e dans les groupes expos s au NO par rapport aux groupes t moins Cependant l incidence ou la gravit relativement basse des signes cliniques des modifications des param tres pathologiques cliniques ou des l sions macro ou microscopiques des tissus des rats expos s au NO ainsi que l absence d une r ponse claire aux doses pour les modifications observ es ont conduit la conclusion qu aucun de ces v nements n tait directement provoqu par l exposition au NO NOmax ne doit tre utilis qu apr s avoir soupes les avantages et risques pour chaque patient pris individuellement Toxicologie chronique apr s doses r p t es Rapports Esp ce et Dose Type et dur e Commentaires syst me de test Concentration de l tude tude Battell 10 80 200 300 Exposition des Pas d effets ind sirables en dessous n SC940063 400 500 ppm de inhalations uniquement fde 200 ppm augmentations de la tude de d termination de NO dans l air par voie nasale m th moglobine li es des doses plages de doses de pendant 6 heures par sup rieures 200 ppm Anoxie monoxyde d azote NO jour pendant une histotoxique due la formation de inhal par inhalation chez p riode pouvant m th moglobine aboutissant une le rat atteindre 7 jours mortalit au dessus de 200 ppm RDR 0149 DS tude de d termination de plages de doses de monoxyde d azote NO inhal par inhalation chez le rat
67. sur une dur e minimum de 5 ans sera men e par INO Therapeutics pour confirmer les effets long terme associ s l utilisation d INOmax monoxyde d azote inhal chez les nouveau n s CONTRE INDICATIONS Chez les patients pr sentant de rares anomalies cong nitales cardiovasculaires dans lesquelles l oxyg nation syst mique d pend enti rement du shunt extrapulmonaire droite gauche l utilisation d INOmax risque de diminuer le d bit sanguin droite gauche ce qui dans de telles conditions est potentiellement fatal MISES EN GARDE Shunt gauche droit Un traitement par INOmax pourrait aggraver l insuffisance cardiaque dans le cas d un shunt gauche droite Cela est li une vasodilatation pulmonaire non souhait e provoqu e par le monoxyde d azote inhal qui aboutit une augmentation suppl mentaire de l hyperperfusion pulmonaire d j pr sente En cons quence il est recommand de proc der un cath t risme de l art re pulmonaire ou une tude chocardiographique de l h modynamique centrale avant l administration du monoxyde d azote PR CAUTIONS G n ralit s Commencez tout traitement de remplacement d s que l tat de l enfant le requiert sans tenir compte de sa r ponse ou absence de r ponse INOmax Si la r ponse clinique est jug e inad quate 4 6 heures apr s le d but du traitement par INOmax ce qui suit doit tre pris en compte Pour les patients qui sont transf r s vers un autre h pital et a
68. tables en aluminium contenant 353 litres de monoxyde d azote temp rature et pression normales une concentration de 100 ppm d azote volume livr 344 litres Taille 88 bouteilles portables en aluminium contenant 1963 litres de monoxyde d azote temp rature et pression normales une concentration de 800 ppm d azote volume livr 1918 litres Taille 88 bouteilles portables en aluminium contenant 1963 litres de monoxyde d azote temp rature et pression normales une concentration de 100 ppm d azote volume livr 1918 litres PHARMACOLOGIE Humaine Pharmacocin tique L inhalation du monoxyde d azote NO 40 ppm pendant 2 heures chez 12 volontaires en bonne sant n a entra n aucun effet particulier sur la pression art rielle PA systolique la PA diastolique la fr quence cardiaque la fr quence respiratoire ou la saturation p riph rique en oxyg ne Il n y a pas eu non plus d effets significatifs sur les r sultats d examens h matologiques et chimiques sanguins CTN NO 93 006 Les tudes sur des volontaires adultes normaux en bonne sant de l inhalation de monoxyde d azote des doses allant jusqu 128 ppm une dose sup rieure n importe quelle dose utilis e en clinique n ont pas fait appara tre de m th moglobin mie significative Les taux maximum de m th moglobine sont atteints 3 5 heures apr s l inhalation de NO et le mod le pharmacocin tique a t r alis sur des donn es brutes p
69. te interruption of drug therapy and accidental exposure the device should include provision for attachment of two nitric oxide cylinders which can be used alternately via a manifold or other means to assure a continuous supply of nitric oxide for normal operation of a primary administration system during replacement of cylinders NOmax should be administered with monitoring for PaO2 methemoglobin and NO2 Monitoring Methemoglobin Neonates are known to have diminished methemoglobin reductase activity compared to adults Methemoglobin evel should be measured within one hour after initiation of INOmax therapy using an analyzer which can reliably distinguish between fetal hemoglobin and methemoglobin Although it is unusual for the methemoglobin level to increase significantly if the first level is low it is prudent to repeat methemoglobin measurements periodically throughout the treatment period If methemoglobin is gt 2 5 the INOmax dose should be decreased and the administration of reducing agents such as methylene blue may be considered Monitoring Nitrogen Dioxide Immediately prior to each patient initiation proper procedure must be applied to purge the nitric oxide delivery system of NO2 The NO concentration should be maintained as low as possible and always lt 0 5 ppm If the NO is gt 0 5 ppm the delivery system should be assessed for malfunction the NO analyzer should be recalibrated and the INOmax and or FiO should be reduced
70. te par rapport au groupe t moin 39 contre 55 p 0 014 L incidence combin e des d c s et du d clenchement d une ECMO a fait appara tre un net avantage en faveur du groupe trait par le monoxyde d azote 46 contre 64 p 0 006 Le crit re d valuation principal de l efficacit d termin par le gaz v ritablement re u a t valu dans une analyse post hoc dont les r sultats sont pr sent s dans le Tableau 2 Tableau 2 R sum des r sultats cliniques de l tude NINOS Population ayant v ritablement re u un gaz NO Taux de r duction Taux de r duction n 119 absolue relative 57 48 14 2 22 8 T moin n 116 D c s ou ECMOa b 72 62 a Oxyg nation par membrane extracorporelle b Le d c s ou la n cessit d une ECMO ont constitu le principal crit re d valuation de l tude 18 15 Sans objet Sans objet 48 40 13 1 24 5 Le taux de r ponse r ponse compl te r ponse partielle absence de r ponse 20 ppm de monoxyde d azote inhal pour la population ayant v ritablement re u un gaz a t galement d termin dans une analyse post hoc et est pr sent dans le Tableau 3 Tableau 3 Taux de r ponse au gaz de l tude Population ayant v ritablement re u un gaz Placebo NO n 112 n 117 R ponse compl te augmentation de la PaO gt 20 Torr 30 minutes 16 14 3 58 49 6 R ponse partielle augmentation de la PaO de 10 20 Torr 30 minutes 13
71. teilles contre les chocs les chutes l oxydation et les mat riaux inflammables l humidit et les sources de chaleur ou syst mes d allumage L installation d un syst me de tuyauterie pour le monoxyde d azote avec un poste d alimentation par bouteilles un r seau fixe et des unit s terminales augmente substantiellement le risque de formation de NO et son administration au patient elle est donc fortement d conseill e Transport des bouteilles Les bouteilles doivent tre transport es avec l quipement appropri afin de les prot ger contre les risques de chocs et de chutes Instructions particuli res Les bouteilles utilis es d INOmax sont renvoy es INO Therapeutics Exposition professionnelle La limite sup rieure d exposition exposition moyenne au monoxyde d azote pour le personnel concern par la gislation sur le travail est de 25 ppm pendant 8 heures 30 mg m3 dans la plupart des pays et la limite correspondante pour le NO est 2 3 ppm 4 6 mg m3 Disponibilit des pr sentations NOmax monoxyde d azote pour inhalation est fourni en bouteilles d aluminium sous forme de gaz comprim sous forte pression 2000 psig livres par pouce carr et est disponible dans les tailles suivantes Taille D bouteilles portables en aluminium contenant 353 litres de monoxyde d azote temp rature et pression normales une concentration de 800 ppm d azote volume livr 344 litres Taille D bouteilles por
72. the actual gas received was evaluated in a post hoc analysis and is presented in Table 2 Table 2 Summary of Clinical Results from NINOS Study Actual Gas Received Population NO Absolute rate Relative rate n 119 reduction reduction 57 48 14 2 22 8 Control n 116 72 62 Death or ECMOa b 18 16 18 15 Not Applicable Not Applicable 48 40 13 1 24 5 ECMO 62 53 a Extracorporeal membrane oxygenation b Death or need for ECMO was the study s primary end point The response rate full response partial response no response to 20 ppm inhaled nitric oxide for the actual gas received population was also determined in a post hoc analysis and is presented in Table 3 Table 3 Response Rate to Study Gas Actual Gas Received Population Placebo NO n 112 m 117 Full gt 20 torr increase in PaO 30 minutes 16 14 3 58 49 6 Response Partial 10 20 torr increase in PaO2 30 minutes 13 11 6 17 14 5 No lt 10 torr increase in PaO 30 minutes 83 74 1 42 35 9 Data also showed that only 5 5 of neonates who did not respond or partially responded to the inhaled nitric oxide therapy at a 20 ppm dose were converted to full response with 80 ppm inhaled nitric oxide indicating no additional benefit of inhaled nitric oxide at 80 ppm These findings are consistent with conclusions from the original ITT population The rate of death or receipt of ECMO was assessed in a post hoc analysis o
73. upe monoxyde d azote inhal avaient un pourcentage plus lev de perte de l audition 4 que ceux du groupe placebo 0 De plus le pourcentage d infirmit motrice c r brale IMC tait sup rieur dans le groupe de patients trait s par monoxyde d azote inhal 4 que dans le groupe ayant re u un placebo 1 Les donn es provenant d un suivi d un an des 145 patients sur les 155 nourrissons ayant initialement particip l tude non pivot INO 01 02 ont montr que 23 des patients du groupe monoxyde d azote inhal et 14 du groupe placebo avaient une alt ration importante de l valuation globale de leur statut neurologique un an Les patients de cette tude avaient t trait s par trois doses de monoxyde d azote inhal 5 ppm 20 ppm et 80 ppm Il n y a toutefois pas eu de relation dose r ponse nette entre l v nement ind sirable et la dose administr e de monoxyde d azote inhal Le taux global de suivi 5 ans des patients de l tude NINOS et de l tude CINRGI n a t que de 25 Les donn es de suivi 5 ans taient bas es sur 43 patients du groupe placebo et 55 patients du groupe monoxyde d azote inhal Les patients trait s par monoxyde d azote inhal avaient une incidence significativement plus lev e de troubles de la marche au suivi 5 ans 16 dans le groupe monoxyde d azote inhal contre 2 dans le groupe placebo p 0 04 De plus les chiffres des pourcentages des troubles de la vision des
74. with INOmax have not been established beyond 18 24 months The 18 24 months follow up study of NINOS subjects was based on a relatively small number of patients treated with placebo n 84 and inhaled nitric oxide n 88 and the one year follow up data of CINRGI subjects was based on 71 patients in the placebo and 74 patients in the inhaled nitric oxide groups In view of the potential long term sequelae associated with the underlying condition persistent pulmonary hypertension of the newborn and the unknown long term effects of INOmax it is recommended that these babies be monitored long term regarding pulmonary neurodevelopmental growth and auditory outcomes Health professional staff at neonatal units that administer INOmax should be properly trained in INOmax delivery see Training in Administration and should be familiar with the instructions for use of the nitric oxide delivery system Health professional staff that administers nitric oxide therapy should have access to supplier provided 24 hour 365 days per year technical support on the delivery and administration of inhaled nitric oxide n order to avoid errors in the delivery of nitric oxide therapy health professional staff that administers nitric oxide therapy should ensure that the mode and make of mechanical ventilation being utilized are compatible with the nitric oxide delivery system Rebound he INOmax dose should not be discontinued abruptly as it may result in an increas
75. xposure to nitric oxide for personnel defined by worker s legislation is 25 ppm for 8 hours 30 mg m3 in most countries and the corresponding limit for NO is 2 3 ppm 4 6 mg m3 Availability of Dosage Forms INOmax nitric oxide for inhalation is supplied in aluminum cylinders as a compressed gas under high pressure 2000 pounds per square inch gauge psig and is available in the following sizes Size D portable aluminum cylinders containing 353 liters at STP of nitric oxide gas in 800 ppm concentration in nitrogen delivered volume 344 liters Size D portable aluminum cylinders containing 353 liters at STP of nitric oxide gas in 100 ppm concentration in nitrogen delivered volume 344 liters Size 88 aluminum cylinders containing 1963 liters at STP of nitric oxide gas in 800 ppm concentration in nitrogen delivered volume 1918 liters Size 88 aluminum cylinders containing 1963 liters at STP of nitric oxide gas in 100 ppm concentration in nitrogen delivered volume 1918 liters PHARMACOLOGY Human Pharmacokinetics The safety of short term inhalation of nitric oxide NO 40 ppm for 2 hours in 12 healthy volunteers demonstrated no notable effects on systolic and diastolic blood pressures heart rate respiratory rate or peripheral oxygen saturation Nor were significant effects on hematologic and chemistry laboratory assessments noted CTN NO 93 006 Normal healthy adult volunteers studies of inhaled nitric oxide at doses of up to
76. yant une PaO moyenne de 46 mmHg et un indice moyen d oxyg nation IO de 43 cm H20 mmHg ont t initialement randomis s pour recevoir de l oxyg ne 02 100 avec n 114 ou sans n 121 20 ppm de monoxyde d azote pendant une p riode pouvant atteindre 14 jours La r ponse au m dicament de l tude a t d finie par la variation par rapport la ligne de base de la PaO 30 minutes apr s le d but du traitement r ponse compl te gt 20 mmHg partielle 10 20 mmHg absence de r ponse lt 10 mmHg Les nouveau n s ayant une r ponse autre que compl te ont t valu s la recherche d une r ponse avec 80 ppm de monoxyde d azote ou un gaz t moin Les principaux r sultats pour la population en intention de traiter ITT sont pr sent s dans le Tableau 1 Tableau 1 R sum des r sultats cliniques de l tude NINOS Population en intention de traiter Taux de r duction Taux de r duction absolue relative 52 46 18 0 28 3 T moin n 121 D c s ou ECMOa b 77 64 16 14 Sans objet Sans objet ECMO 66 55 44 39 15 9 29 2 a Oxyg nation par membrane extracorporelle b Le d c s ou la n cessit d une ECMO ont constitu le principal crit re d valuation Bien que l incidence des d c s l ge de 120 jours ait t comparable dans les deux groupes NO 14 t moins 17 significativement moins de nourrissons ont n cessit une ECMO dans le groupe recevant le monoxyde d azo

Download Pdf Manuals

Related Search

Related Contents

Operating Instructions  Report Maker user manual  Quality Report / User Guide – Northern Ireland Population Estimates  Titan User's manual.cdr  WIWA DUOMIX LP  D-Link DI-714 User's Manual    Client Handbuch 2.2 - MOMENT  HT 1800/1  N X S E RIE  

Copyright © All rights reserved. Failed to retrieve file