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Rapport évaluation sécurité produits cosmétique destinés aux

1. Coefficient de perm abilit em mn 107 Pr matur A terme Adulte 26 30 semaines 37 40 semaines 50 70 ans de gestation de gestation Absorption percutan e les facteurs intervenant chez l enfant Les principaux param tres susceptibles de moduler le degr d absorption percutan chez Penfant sont r sum s dans le tableau ci dessous Caract ristiques communes Param tres Enfant Adulte relatives aux param tres consid r s susceptibles de moduler le degr d absorption percutan Age gestationnel OoOO 100 1000 x lt 26 semaines Dermatose n onatale Dermatose de cause externe Dermatoses Dermites des plis ex irritation contact Dermites des convexit s ex mac ration psoriasis des Se surface poids ee 3 fois plus lev chez 3 fois plus lev chez le nouveau n que adute nouveau n que l adulte Des effets e hexachloroph ne alcool iode n omycine aniline Caract ristiques Sp cifiques Enfant Adulte relatives aux param tres susceptibles de moduler le degr d absorption percutan Pr sence d une effraction cutan e Type de substance Fonction de masse mol culaire solubilit Effets positifs th ophylline meilleure disponibilit absorption diffusion des alcools aliphatiques 7 witro Zone anatomique L paisseur de la couche corn e est variable La paupi re est 50 fois plus fine que la peau du bras AFSSAPS DEPPCB 163 167
2. Caract ristiques communes n Caract ristiques Sp cifiques Enfant Adulte Param tres Enfant Adulte relatives aux param tres s relatives aux param tres susceptibles de moduler le degr consid r s susceptibles de moduler le degr i d absorption percutan d absorption percutan Age gestationnel OOOO 100 1000 x lt 26 semaines Dermatose n onatale Dermatose de cause externe Dermatoses Dermites des plis ex irritation contact Dermites des convexit s ex mac ration psoriasis des Se surface poids ee 3 fois plus lev chez 3 fois plus lev chez le nouveau n que adute nouveau n que l adulte Des effets e hexachloroph ne alcool iode n omycine aniline Pr sence d une effraction cutan e Type de substance Fonction de masse mol culaire solubilit Effets positifs th ophylline meilleure disponibilit absorption diffusion des alcools aliphatiques 7 witro Zone anatomique L paisseur de la couche corn e est variable La paupi re est 50 fois plus fine que la peau du bras AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 34 53 Il est noter que les variations de proportions entre les enfants et adultes portent sur la t te et les jambes tandis qu elles restent inchang es pour le tronc et les bras Surface et poids Surface corporelle m2 4 x Poids kg 7 Poids kg 90 Adulte H 175 3 72 1 1 874 Adulte F 1
3. rester en place plusieurs heures elle peut absorber successivement plusieurs missions d urine tout en vitant d tre saturation apr s une premi re mission et en absorbe deux ou trois sans inconv nient L absorption de l urine se fait par gonflement des petits grains de polym res absorbants r partis dans la cellulose La qualit de l absorption d pend alors des polym res lls ont volu en forme en capacit et on parle aujourd hui de g n ration de microcapteurs Une fois absorb e l urine ne peut pas ressortir du gel form m me sous la pression du poids de l enfant Le maintien au sec est une capacit propre aux changes usage unique contenant des microcapteurs Certains changes contiennent des lotions d pos es en bandes r guli res sur le voile de surface en contact avec la peau Sous l effet de la chaleur et des mouvements du corps la lotion adoucissante et protectrice se diffuse sur la peau de b b pour la prot ger des mati res irritantes contenues dans les selles Ces innovations technologiques ont permis une diminution significative de l incidence et de la s v rit de l ryth me fessier contribuant ainsi la sant du si ge du nourrisson et jeune enfant Cette zone du si ge demeure cependant et jusqu l acquisition de la propret un milieu occlusif chaud en atmosph re humide conditions cin tiques id ales pour faciliter la p n tration des substances par voie percuta
4. de fr quentes r applications jusqu environ six par jour utilisation de produits sans rin age susceptibles d tre appliqu s plusieurs fois par jour chez les enfants de moins de trois ans et sans limitation de dur e dans le temps De ce fait les ingr dients incorpor s dans ces produits entrent pour partie dans la double probl matique g n rale et environnementale des toxicit s tr s long terme et des multi expositions potentielles pour lesquelles il manque actuellement un certain nombre de connaissances pr cises l Agence estime que les facteurs de risque potentiel li s l application de produits sur la zone du si ge et l utilisation de produits sans rin age sont prendre en compte Elle recommande de renforcer les valuations sp cifiques des ingr dients et des produits finis tant sur le plan des donn es de s curit requises que sur le plan des sc narios d exposition afin de garantir l innocuit des produits appliqu s dans ces conditions sp cifiques 10 Erasala G N Merlay I Romain C volution des couches usage unique et am lioration de l tat cutan du si ge des enfants Archives de p diatrie 14 495 500 2007 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 10 53 Cas des pr matur s Il s agit des enfants n s avant le terme de 37 semaines d am norrh e soit 35 semaines d ge post conceptionnel Le tissu cutan de ces pr m
5. immature les cellules dendritiques doivent subir un ph nom ne de maturation pour acqu rir leurs propri t s immunostimulantes Cette maturation est induite par des produits microbiens et des cytokines s cr t es au cours des r actions inflammatoires tel que le facteur de n crose tumorale Ces signaux d alerte d clenchent galement en synergie avec des chimiokines la migration des cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques o elles tablissent les contacts avec les lymphocytes T En compl ment des l ments sus voqu s il est noter que le sang du cordon ombilical contient des cellules dendritiques dont la capacit activer les lymphocytes T est moindre que celle des cellules dendritiques l ge adulte De plus ces cellules repr sentent une source majeure d IL 12 cytokine qui joue un r le d terminant dans la diff renciation des lymphocytes CD4 de type TH1 Un d ficit de production d IL 12 par les cellules dendritiques du nouveau n pourrait tre secondaire une absence de transcription du g ne codant pour la sous unit p35 de cette cytokine Des travaux plus r cents ont d montr galement que la stimulation vers l immunit de type 1 est inhib e in vivo chez le souriceau nouveau n par une forte production d interleukine 10 un anti inflammatoire naturel produit par des lymphocytes B du type CD5 en r ponse des stimuli pro inflammatoires C est cette production inappropri e q
6. liste des substances qui ne peuvent tre utilis es dans les produits cosm tiques en dehors des restrictions et conditions fix es par cette liste Annexe III listes positives de colorants Annexe IV agents conservateurs Annexe VI et filtres ultra violets Annexe VII que peuvent contenir les produits cosm tiques Conformit du produit aux r gles d tiquetage existantes Pr sence d un dossier technique l adresse indiqu e sur l tiquetage du produit et mis la disposition des autorit s de contr les Ce dossier doit comporter notamment une valuation de la s curit pour la sant humaine tablie par une personne qualifi e d nomm e valuateur de s curit 1 1 2 Evaluation de la s curit des produits cosm tiques La r glementation ne pr voit pas d autorisation pr alable la mise sur le march mais impose aux fabricants de garantir l innocuit de leur produit L valuation de la s curit pour la sant humaine du produit fini est tablie notamment en prenant en consid ration le profil toxicologique g n ral des ingr dients leur structure chimique et leur niveau d exposition ainsi que les caract ristiques sp cifiques des zones corporelles sur lesquelles le produit sera appliqu ou de la population laquelle il est destin article R 5131 2 4 du CSP Cette valuation est ex cut e en conformit avec les bonnes pratiques de laboratoire BPL pr vues l article L 513
7. DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 22 53 O Mutag nicit G notoxicit Carcinog nicit Reprotoxicit Toxicocin tique Phototoxicit induite Donn es chez l homme 28222 12 Donn es de stabilit Il est g n ralement admis que les points 1 6 et le point 12 constituent les donn es de s curit minimales requises Les points 7 8 et 9 ainsi que des donn es compl mentaires au point 6 g notoxicit et ou mutag nicit peuvent devenir n cessaires d s lors qu une p n tration par voie orale est possible ou si l absorption percutan e est importante en tenant compte du profil toxicologique de la substance et de sa structure chimique Les donn es de phototoxicit sont requises d s lors que le produit cosm tique est destin tre appliqu sur une peau expos e au soleil Toutes les donn es suppl mentaires pertinentes disponibles sont vers es au dossier notamment les tudes pid miologiques les effets environnementaux les publications scientifiques pertinentes etc 1 3 2 Donn es requises pour une valuation partielle par le SCCP Dans certains cas lorsque l valuation d une substance est ancienne les industriels sur la base du volontariat sont amen s fournir des donn es compl mentaires sur cette substance Cependant en cas d mergence d un nouveau risque la r valuation d une substance ne pourra pas s effectuer uniquement sur la base
8. III 3 3 Particularit de la BHE dans le cerveau immature Pendant tr s longtemps la notion d une immaturit de la BHE a t voqu e Il est parfois arriv que la limite de 30 mois ait t sugg r e Concernant la BHE adulte les mol cules liposolubles passent facilement et les mol cules non liposolubles passent en transcellulaire En ce qui concerne la BHE immature de la m me fa on que pour l adulte les mol cules liposolubles passent tr s facilement Pour les mol cules non liposolubles le ph nom ne est plus complexe Par exemple des donn es exp rimentales tendent montrer que le syst me de la glycoprot ine P au niveau des cellules endoth liales de la barri re h mato enc phalique n est pas mature la naissance Ce syst me agit comme une pompe d efflux permettant le transfert de xenobiotiques du cerveau vers la circulation syst mique gt Cependant la notion d immaturit ne doit plus tre retenue Une revue bibliographique r cente s oriente vers une fonctionnalit diff rente plut t qu une immaturit du syst me L origine de cette controverse vient du fait que la concentration prot ique du liquide c phalo rachidien LCR chez le pr matur et le nouveau n est relativement plus lev e que chez l adulte Cette concentration est galement plus lev e pour d autres mol cules non liposolubles comme le sucrose l inuline ou des prot ines exog nes Pardridge W M
9. sur les ingr dients mais aussi une exploration du risque potentiel pr sent par le produit final en fonction de sa destin e d utilisation L valuation de la s curit des produits cosm tiques destin s aux tr s jeunes enfants n cessite en outre de tenir compte de leurs caract ristiques sp cifiques et volutives sur le plan physiologique et comportemental Il convient notamment d examiner la possibilit d une exposition secondaire par des voies autres que celles r sultant d une application directe En mati re d exposition il convient de s int resser davantage au risque existant en fonction de l tape de vie de l enfant plut t que de partir de la seule extrapolation lin aire des risques potentiels encourus par les adultes C est pourquoi compte tenu des constats pr c dents l Agence recommande que cette valuation soit r alis e en tenant compte tout la fois des lignes directrices du comit scientifique pour les produits de consommation SCCP 6 r vision du 19 d cembre 2006 relatives l valuation des ingr dients cosm tiques et des produits finis et des risques sp cifiques propres aux tapes de vie des jeunes enfants e Evaluation de la s curit des ingr dients Chaque industriel met en place un processus de s lection et d exclusion des ingr dients entrant dans la formule du produit afin de garantir la qualit des ingr dients destin s aux enfants de moins de trois ans Le nombre d ingr dients util
10. tat de l art dans le secteur PRATIQUES INDUSTRIELLES RELATIVES A L EVALUATION SPECIFIQUE DES PRODUITS DESTINES AUX ENFANTS DE MOINS DE TROIS ANS 2 SCCP Notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation 6th revision 2006 Adopted by the SCCNFP during the 10th plenary meeting of 19 december 2006 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 7 53 L audition de six firmes industrielles quant leurs pratiques d valuation sp cifique mise en place pour l valuation de ces produits a mis en vidence un certain nombre de points positifs et n gatifs qui peuvent se r sumer bri vement de la fa on suivante La s lection des ingr dients incorpor s dans les produits fait globalement l objet d une attention particuli re qui passe en premier lieu par le respect des annexes de la directive 76 768 CEE modifi e et une valuation des donn es scientifiques disponibles Les fabricants semblent pr f rer utiliser des ingr dients dont le profil toxicologique est d j parfaitement connu et carter d autres ingr dients par exemple plus innovants ou dont l valuation est ancienne qui n cessiteraient de leur part la mise en oeuvre de tests toxicologiques compl mentaires pour s assurer de leur innocuit Une valuation toxicologique sp cifique des ingr dients incorpor s dans les produits destin s aux enfants de moins de trois ans a t mise en place pour cinq des six
11. Bd Anatole France 93285 St Denis 34 53 L absorption est directement r gul e par l paisseur de la couche corn e le coefficient d absorption varie de 1 200 selon le site consid r Epaisseur de la couche corn e en fonction de la localisation anatomique D Coefficient Site d application i d absorption CS RS absorption identique et surface identique la quantit absorb e par kg de poids est d autant plus lev que l enfant est de faible poids ce qui constitue un facteur ajout suppl mentaire pour le pr matur Rapports surface poids enfant adulte Poids en kg Dose syst mique Absorption et diffusion des alcools aliphatiques in vitro J P MARTY 40 Q o T 30 8 B Ethanol C2 20 E Al Benzylique C7 S e 10 8 p NES Pr matur A terme Adulte 26 30 semaines 37 40 semaines 50 70 ans de gestation de gestation AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 35 53 Perte insensible en eau J P MARTY Mesure de la diffusion transcutan e de l eau in vitro Coefficient de perm abilit em mn 107 Pr matur A terme Adulte 26 30 semaines 37 40 semaines 50 70 ans de gestation de gestation Absorption percutan e les facteurs intervenant chez l enfant Les principaux param tres susceptibles de moduler le degr d absorption percutan chez Penfant sont r sum s dans le tableau ci dessous
12. Bd Anatole France 93285 St Denis 44 53 parfaitement fonctionnelles lorsqu ils sont stimul s dans des conditions qui ne n cessitent pas l int grit des cellules pr sentatrices d antig ne La polarisation vers des r ponses immunitaires de type 2 qui caract risent les patients atopiques semble tre en fait une des caract ristiques de l immunit cellulaire des nouveau n s et des nourrissons Ce biais d activation lymphocytaire n est pas une propri t intrins que des lymphocytes T mais serait secondaire une alt ration des capacit s fonctionnelles des cellules pr sentatrices d antig nes Le potentiel immunostimulateur de ces derni res est li leur expression membranaire intense des mol cules du CMH qui contiennent les peptides antig niques ainsi que des mol cules costimulatrices gt de la famille B7 CD80 CD86 B7 1 B7 2 qui d livrent des signaux d activation essentiels l activation des lymphocytes T na fs par le biais de leur interaction avec les CD28 lymphocytaires Si ces signaux de costimulation sont pr sents le d veloppement des lymphocytes T CD4 prendra la voie de type 1 En leur absence la voie de type 2 sera pr pond rante Une insuffisance relative d expression du ligand de CD40 CD154 pourrait galement intervenir dans le d faut des interactions entre lymphocytes T et cellules dendritiques Les cellules dendritiques Pr sentes dans les tissus non lympho des dans un tat dit
13. Vaccine 16 1378 82 1998 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 45 53 Les cellules de Langherans Exprimant les marqueurs HLA DR ATPase et CD1a elles sont pr sentes dans la peau humaine d s la 8 semaine de gestation ant rieurement la mise en place des diff rentes couches de l piderme 24 semaine Toutefois certains marqueurs dont la prot ine S100 n apparaissent qu apr s la naissance sugg rant que la maturation des cellules de Langherans se poursuivrait apr s la naissance 1 Leur distribution et leur ph notype apparaissent normaux mais leurs fonctions de pr sentation d antig ne s ne sont pas encore d finies IILS CONDITIONS SPECIFIQUES D EXPOSITION CUTANEE DE L ENFANT Jusqu l acquisition de la propret entre deux et trois ans le si ge constitue une zone tr s caract ristique sur le plan des conditions d exposition aux produits cosm tiques La couche corn e a en effet une capacit de protection limit e qui peut tre mise en chec dans plusieurs situations telles que des variations de pH de l humidit excessive des enzymes f cales des frictions r p t es des substances d tergentes etc Ces situations sont facilit es par le port de changes III 5 1 pH Chez un nouveau n qui vient de na tre le pH est neutre et tr s rapidement dans les premiers jours de vie il baisse Il s tablit entre 4 5 et 6 avec la pr sence d un certain nombre d ac
14. partition irr guli re Stimulation en p riode n onatale par les androg nes maternels _Dans l enfance inactive jusqu la pubert Glandes sudorales Eccrines Nombre identique l adulte Fonctionnelles la naissance Apocrines fi Non fonctionnelles jusqu la pubert e R sum des caract ristiques structurelles de la peau des b b s Epaisseur 20 microns Epaisseur 50 microns identique l adulte Jonction dermo Fragilit Identique l adulte pidermique Immaturit structurelle Hyper lasticit physiologique Hypoderme Peu d velopp Protection et thermor gulation efficace P Immaturit Immaturit transitoire 4 semaines Vascularisation III 1 2 Particularit s fonctionnelles Les param tres majeurs consid rer sont les suivants Les pertes en eau trans pidermiques L absorption cutan e La thermor gulation La protection contre les micro organismes e Pertes en eau trans pidermiques TEWL Trans Epidermal Water Loss La diffusion de l eau au travers de la couche corn e est possible et les facteurs intervenant sont nombreux ge gestationnel temp rature humidit ambiante anomalies cutan es agents topiques La perte insensible en eau est un param tre repr sentatif de la maturit fonctionnelle de la peau AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 33 53 Perte insensible en eau J P MARTY Mesure de la diffusion transcutan e de l eau in vitro
15. rimentation animale Toutefois en ce qui concerne les exp rimentations sur la toxicit des doses r p t es la toxicit pour la reproduction et la toxicocin tique l interdiction de mise sur le march de produits cosm tiques dont la formulation finale ou dont les ingr dients ou les combinaisons d ingr dients font l objet de telles exp rimentations est fix e au 11 mars 2018 Les exp rimentations animales doivent tre remplac es par une ou plusieurs m thodes alternatives valid es figurant dans le r glement CE n440 2008 de la Commission du 30 mai 2008 ou l annexe IX de la Directive 76 768 CEE e Proposition l gislative de la Commission europ enne Si au plus tard le 11 mars 2011 il appara t que pour des raisons techniques une ou plusieurs exp rimentations sur la toxicit des doses r p t es la toxicit pour la reproduction et la toxicocin tique ne seront pas d velopp es et valid es avant l expiration du d lai fix au 11 mars 2013 la Commission europ enne en informera le Parlement europ en et le Conseil et pr sentera une proposition l gislative conform ment l article 251 du trait instituant la Communaut europ enne e D rogation Un Etat membre pourra solliciter aupr s de la Commission europ enne l autorisation de recourir des tests sur l animal pour un ingr dient cosm tique dans des circonstances exceptionnelles lorsque la s curit de cet ingr dient suscite de graves pr o
16. Blood brain barrier genomics and the use of endogenous transporters to cause drug penetration into the brain Curr Opin Drug Discov Devel 6 683 691 2003 37 Hanka E et al Administration of drugs known to inhibit P glycoprotein increases brain bilirubin Pediatr Res 54 441 5 2003 33 Terasaki T Brain to blood transporters for endogenous substrates and xenobiotics at the blood brain barrier Neuro Rx 2 63 72 2005 Virgentino D et al Fetal blood brain barrier P glycoprotein contributes to brain protection during human development J Neuropathol Exp Neurol 2008 4 Johansson P A Dziegielewska K M Liddelow S A Saunders N R The blood CSF barrier explained when development is not immaturity Bioessays 30 237 248 2008 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 40 53 Les jonctions serr es entre les astrocytes sont pr cocement fonctionnelles Les mol cules de faible poids mol culaires non liposolubles passent en trans cellulaire par un transport actif qui varie au court du temps L valuation de la fonctionnalit de la BHE se basant sur les concentrations prot iques ou d autres substances non liposolubles est l origine de biais Ainsi le volume de distribution change au cours du temps et peut expliquer ces variations de concentration prot iques qui ont fait voquer l existence d une immaturit de la barri re Des donn es exp rimentales sugg rent que c est le nombre de cel
17. Guy R H Developpment of skin barrier function in premature infants J Invest Dermatol Aug 111 2 320 326 1998 Stalder J F Skin care of the newborn In textbook of Pediatric Dermatology 2 Ed Harper Orange Prose Editors Blackwell Publisher 48 54 2006 Scheuplein R Charnley G Dourson M Differential sensitivity of children and adults to chemical toxicity I Biological basis Regulatory and Pharmacology 35 429 447 2002 Johansson P A Dziegielewska K M Liddelow S A Saunders N R The blood CSF barrier explained when development is not immaturity Bioessays 30 237 248 2008 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 9 53 une diminution significative de l incidence et de la s v rit de l ryth me fessier contribuant ainsi la sant du si ge du nourrisson et jeune enfant Cette zone du si ge demeure cependant et jusqu l acquisition de la propret un milieu occlusif chaud en atmosph re humide conditions cin tiques id ales pour faciliter l absorption des substances par voie percutan e et ventuellement la potentialiser par r induction de cette absorption en raison de la fr quence des applications Le comportement de cette population enfantine sucements frottements et en cons quence les conditions d exposition sont volutives et diff rent de celles de l adulte II convient donc de prendre en consid ration ces caract ristiques et de s int resser au
18. La directive 91 414 CE E relative aux produits phytosanitaires La directive 98 8 CE relative aux biocides Le r glement CE N1907 2006 REACH Enregistrement Evaluation Autorisation des produits Chimiques applicable depuis le premier juin 2007 Les principales donn es accessibles gr ce ces diff rentes r glementations sont r sum es ci dessous Additifs alimentaires Principes actifs m dicamenteux Principes actifs Biocides Substances phytopharmaceutiques Ingr dients cosm tiques inscrits aux annexes de la directive 76 768 C E Substances produites des tonnages importants Biocides non actifs Toxicit aigu Substances phytopharmaceutiques er F Ingr dients cosm tiques non inscrits aux Irritation cutan e et oculaire annexes de la directive 76 768 CEE Sensibilisation cutan e Excipients usage th rapeutique is Une PN Substances produites des tonnages Toxicit dose r p t e 28j 90j moyens Toxicit chronique Substances dites anciennes Reprotoxicit l Substances entrant dans la icocin ti Hart composition d article Toxicocin tique Toxicit aigu Polym res Mutag nicit Irritation cutan e et oculaire Substances produites faibles tonnages Carcinog nicit Sensibilisation cutan e Tests compl mentaires Mutag nicit Toxicit aigu Substance dite ancienne substance mise sur le march communautai
19. cosm tiques ce facteur d incertitude est appel marge de s curit MoS Le Comit Scientifique des Produits de Consommation SCCP consid re dans ses lignes directrices 6 r vision du 19 d cembre 2006 que la marge de s curit doit tre sup rieure 100 pour d clarer l innocuit pour la sant humaine de l ingr dient consid r et recommande d effectuer les calculs de marge de s curit selon le sch ma r sum suivant MoS NOAEL SED Mos gt 100 NOAEL No Observed Adverse Effect Level Dose consid r e sans effet ind sirable observ SED Exposition syst mique pr vue pour l ingr dient MoS gt 100 ce qui signifie que l exposition maximale attendue chez l homme via les produits cosm tiques est 100 fois en dessous de la plus forte dose sans effet chez l animal MoS NOAEL SED Mos gt 100 10 diff rences interesp ces x 10 Variabilit individuelle MoS pour enfants 100 x facteur suppl mentaire ratio superficie masse 2 3 naissance 1 8 jusqu 6 mois 1 6 jusqu 12 mois 1 5 jusqu 5 ans 1 3 jusqu 10 ans 17 Renwick A G Toxicokinetics in infants and children in relation to the ADI and TDI Food Additives and Contaminants Suppl 15 17 35 1998 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 25 53 Cependant le SCCP note que les variabilit s individuelles sont d j prises en compte en appliquant un facteur d incertitude de
20. e ou inhal e irritation cutan e et oculaire essai de sensibilisation et donn es de mutag nicit constituent le minimum de donn es de s curit en dessous desquelles l valuation de la s curit d un ingr dient devient quasiment impossible Le SCCP indique que m me si ces lignes directrices ne sont pas r dig es pour les ingr dients non r glement s elles pr sentent un int r t pour tous les ingr dients et peuvent en r alit servir la constitution du dossier pr vu par la r glementation De plus le SCCP rappelle qu il est de la responsabilit de l valuateur de la s curit de justifier si l information sur les ingr dients le produit fini et l exposition est suffisante ou bien si des donn es compl mentaires sont n cessaires pour valuer le produit cosm tique consid r L exp rimentation animale est interdite depuis le 11 septembre 2004 pour les produits finis depuis le 11 mars 2009 pour les ingr dients Cependant en l absence actuelle de m thodes alternatives valid es pour les essais de toxicit r it r e toxicocin tique et reprotoxicit la commercialisation de produits cosm tiques contenant un ou plusieurs ingr dients test s sur animaux pour ces trois types d essai est autoris e jusqu au 11 mars 2013 A noter que les m thodes alternatives valid es actuellement disponibles sont les suivantes corrosion irritation cutan es phototoxicit absorption percutan e g notoxicit mut
21. es dans le tableau ci dessous CDS mn Muscle Masse plus faible nouveau n adulte Cerveau Nouveau n adulte Masse relative plus lev e contenu my linique plus faible flux sanguin plus lev barri re sanguine r duite Taux plus faible entre nouveau n enfant que entre l enfant adulte et enfant composition diff rente entre nouveau n enfant Prot ines plasmatiques totales Affinit s de liaisons aux prot ines s riques plus faible chez l enfant adulte Il r sulte de ces deux ph nom nes une proportion plus lev e des substances libres circulantes chez l enfant adulte Compartiment hydrique extracellulaire environ 2 fois plus lev chez l enfant adulte Compte tenu d une affinit plus faible pour les prot iques il r sulte de ces deux ph nom nes que le volume de distribution pour des substances polaires est plus important chez l enfant adulte M tabolisme EE Cytochromes P 450 D veloppement f tal graduel immatures la naissance n cessitent Phase I une maturation postnatale Certains sont plus actifs chez le nouveau n que chez l adulte Variations individuelles importantes Glucuroconjugaison d ficiente la naissance Maturation en 3 4 semaines Phase II Ho Sulfoconjugaison active la naissance et chez le jeune enfant Biotransformation Plus faibles chez le nouveau n adulte M canismes alternatifs chez le nouveau n Filtration glom rulaire Faible chez le nouveau n Augme
22. l utilisateur final Art 2 titre IV En r sum selon le r glement REACH l analyse et la ma trise des risques pour la sant humaine des ingr dients cosm tiques rel vent de la directive 76 768 CEE toutefois l enregistrement d une substance d clar e REACH n cessite le versement des donn es physico chimiques et toxicologiques n cessaires l valuation des autres risques en particulier pour l environnement Les donn es requises sont r sum es ci apr s Donn es physico chimiques requises Etat point de fusion point d bullition densit pression de vapeur tension superficielle hydrosolubilit coefficient de partage point clair inflammabilit caract re explosif temp rature d auto inflammation propri t s comburantes granulom trie Donn es toxicologiques requises 1 10 tonnes an 10 100 tonnes an 100 1000 tonnes an gt 1000 tonnes an Annexe VII Annexes VII Annexes VII VIII Annexes VII VIII IX Toxicit aigu voie orale Irritation cutan e in vitro Irritation oculaire in vitro Sensibilisation cutan e Mutag nicit in vitro test d Ames Toxicit aigu inhalation Toxicit aigu cutan e Toxicit dose 28j Reprotoxicit OCDE 421 422 Toxicocin tique r p t e Irritation cutan e in vivo Irritation oculaire in vivo Mutag nicit in vitro cytog nicit micronoyau Mutag nicit
23. objectif de ce chapitre est de dresser une revue des particularit s anatomiques et fonctionnelles de la peau des enfants de moins de trois ans afin de mettre en exergue les param tres sp cifiques pertinents qui n cessitent une attention particuli re lors de l valuation des produits cosm tiques destin s cette population Les applications pratiques qui pourront tre d gag es de cette revue seront prises en compte pour laborer des recommandations relatives cette valuation sp cifique Le premier ph nom ne subi par le tissu cutan lors de la naissance est un passage brutal d un milieu prot g liquide st rile hom otherme un environnement totalement nouveau en contact de l air des changements de temp rature de la friction des habits et des draps des germes Cette confrontation va n cessiter une certain nombre d adaptions plus ou moins rapides jusqu maturation qui sont voqu es dans les paragraphes ci dessous III 1 1 Particularit s anatomiques Epiderme Chez le nourrisson n terme l paisseur de l piderme est identique celle de l adulte et de l enfant alors qu elle est tr s nettement inf rieure chez le pr matur Les nouveaux n s terme et les nourrissons ont un stratum corneum et une fonction de barri re cutan e efficace quivalente celle de l adulte 21 22 23 24 Il en va diff remment de l efficacit de la barri re cutan e du pr matur Par exemple d
24. plan des sc narios d exposition utiliser et des marges de s curit appliquer afin de garantir l innocuit totale des produits susceptibles d tre appliqu s sur le si ge AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 51 53 e En termes de cat gorie de produit conditions d utilisation fr quence surface et site de contact les produits sans rin age Autres que ceux susceptibles d tre appliqu s sur le si ge mais des produits cosm tiques susceptibles d tre appliqu s une ou deux fois voire plusieurs fois par jour chez les enfants de moins de trois ans Les ingr dients entrant dans la composition de ces produits peuvent tre appliqu s sans limitation de dur e dans le temps et entrent pour partie dans la double probl matique g n rale et environnementale des toxicit s tr s long terme et des multi expositions potentielles pour lesquelles il manque actuellement un certain nombre de connaissances pr cises compte tenu de la difficult d valuation li e l tendue de la p riode d application et la multi exposition potentielle Le groupe d experts estime que ces produits sans rin age n cessitent galement de r aliser une valuation sp cifique afin de garantir l innocuit des produits compte tenu des la r it ration des applications et des toxicit s long terme potentielles III 7 3 Donn es n cessaires l valuation En cons quence des constats pr c de
25. pourrait tre utilis en fonction de l importance des diff rences observ es nouveau n enfant adulte un facteur additionnel pourrait tre galement pertinent lorsque les effets observ s chez le nouveau n adolescent sont essentiellement de nature irr versible Par ailleurs consid rant les diff rences de sensibilit aux substances toxiques des enfants adultes Scheuplein estime qu un facteur d incertitude de 10 appliqu cette variabilit intra esp ce est un param tre suffisamment puissant pour prendre en compte les variabilit s enfant adulte pour des enfants g s de plus de 6 mois En revanche cette estimation peut ne pas tre pertinente pour des enfants g s de moins de 6 mois en l absence d tudes de toxicit sur le d veloppement ou la toxicit syst mique III 7 CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS III 7 1 Constats La maturit du tissu cutan est acquise d s la naissance terme ou partir de quelques heures ou quelques jours voire environ quatre semaines selon les caract ristiques anatomiques ou fonctionnelles consid r es Les enfants sont capables d s leur naissance d assumer les changements abrupts qu ils subissent lors de cette naissance et les l ments pharmacologiques quoique immatures poss dent une part significative de leur capacit adulte Les capacit s m taboliques sont pour partie semblables celles de l adulte vers six mois et matures vers douze mois Les variatio
26. recoup es au travers des textes suivants r glementation transversale La directive 65 65 CEE relative aux produits usage th rapeutique et la directive 90 385 CEE relative aux principes actifs usage th rapeutique quoique l usage de ces ingr dients dans les produits cosm tiques soit fortement d conseill et restreint annexe III voire interdit annexe Il La directive 67 548 CEE modifi e 92 32 C E relative la classification l emballage et l tiquetage des substances dangereuses jusqu au 1 d cembre 2010 et 2015 respectivement pour les substances et pr parations chimiques Au del de ces d lais le r glement n4272 2008 dit CLP Classification Labelling Packaging est obligatoire pour appliquer le SGH Syst me G n ral d Harmonisation des classifications et tiquetages des produits chimiques Les produits finis destin s l utilisateur final pour un usage cosm tique sont exempts de classification et d tiquetage Cependant avant l utilisation de ces substances les donn es de dangerosit sont AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 17 53 requises par ces textes r glementaires et sont prendre en compte lors d une valuation de la s curit y compris pour un usage cosm tique La directive 73 404 CEE relative aux d tergents La directive 88 379 CE E relative aux pr parations dangereuses La directive 89 107 CE E relative aux additifs alimentaires
27. rents facteurs de risque potentiels que peuvent constituer l importance du rapport surface masse corporelle de l enfant diff rent de celui de l adulte qui conduit une concentration plasmatique apr s absorption plus lev e ce qui peut induire une toxicit syst mique plus importante ou diff rente de l adulte limmaturit fonctionnelle des diff rents syst mes notamment h patique et r nale jusqu un ge approximatif de douze mois avec des variations inter enfants en constante volution jusqu environ deux ans l absence de connaissances pr cises sur les tranches d ges exactes pour lesquelles les diff rents degr s de maturit m tabolique sont atteints gt d autre part les conditions sp cifiques d exposition que repr sentent e En termes de surface conditions site et fr quence d application le si ge surface importante sous occlusion durant toute la p riode d acquisition de la propret estim e deux ou trois ans caract ris par la faible paisseur de l piderme des zones g nitales soumis de fr quentes r applications jusqu environ six par jour Le groupe d experts estime qu il s agit effectivement de conditions tr s particuli res d exposition qui constituent un risque potentiel important prendre en compte lors de l valuation de la s curit des ingr dients et des produits finis tant sur le plan des donn es de s curit requises que sur le
28. sur la base du seul poids montrent que pour un poids plus petit le taux m tabolique est plus lev donc une dose plus importante est n cessaire pour la m me concentration plasmatique La surface corporelle refl te le m tabolisme interm diaire La dose calcul e par rapport la surface est plus importante que celle calcul e par rapport au poids Le rapport surface masse corporelle est le seul param tre r ellement approch et relativement homog ne dans la population enfant III 3 PARTICULARITES DE LA BARRIERE HEMATOENCEPHALIQUE CHEZ L ENFANT Dr S AUVIN Le syst me nerveux de l enfant a pour particularit de continuer se d velopper Ce ph nom ne d bute d s la p riode ant natale et se poursuit jusque chez le jeune adulte Tous les processus de maturation sont impliqu s dans le d veloppement des comp tences cognitives C est pour cette raison que cette p riode est critique Une atteinte du syst me nerveux pourrait g ner bloquer voir faire r gresser les capacit s cognitives Scheuplein R Charnley G Dourson M Differential sensitivity of children and adults to chemical to ty I Biological basis Regulatory and Pharmacology 35 429 447 2002 Pohl H R et al Risk assessment of chemicals and pharmaceutical in th pediatric population a workshop report Regulatory Toxicology and Pharmacology 42 83 95 2005 35 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 39 53 III 3 1 Ba
29. syst mique chez les b b s lorsque le produit est appliqu sur peau intacte Toutefois certaines situations mises en vidence lors de l analyse de risques faite par l valuateur de la s curit par exemple l observation de certains effets toxiques dans les tudes tels que des effets sur les organes particuli rement immatures la naissance etc peuvent n cessiter la conduite d tudes additionnelles telles que des tudes de toxicit juv nile etc ou l ajout de facteurs de s curit suppl mentaires L Agence recommande d appliquer une chelle graduelle pour le type de facteurs d incertitude prendre en compte en fonction de l importance et ou de la juxtaposition des risques potentiels e Evaluation de la s curit des produits finis L valuation de la s curit des produits finis est effectu e selon ces lignes directrices du SCCP chapitre 6 1 Au regard de la population enfantine consid r e une attention particuli re sera notamment port e sur les points sp cifiques suivants Les conditionnements primaires et les syst mes d ouverture fermeture des produits compte tenu du m susage potentiel inh rent cette population sp cifique La qualit physico chimique et microbiologique qui font l objet de sp cifications microbiologiques particuli res pr cis es au chapitre 6 4 1 et 6 4 2 des lignes directrices du SCCP 12 Kroes R et al Food and Chemical Toxicology 42 65 83 2006 AFS
30. tol rance Progr s en Dermato Allergologie John Libbey 2000 13 23 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 43 53 Il est noter le nombre faible de plasmocytes IgA pendant la p riode n onatale et chez le jeune enfant Ce nombre augmente progressivement pendant les 2 premi res ann es de vie et t moigne de la mise en place d une immunit vis vis d expositions antig niques de plus en plus importantes principalement par voie digestive L immunit humorale aux antig nes T ind pendants semble normale d s la naissance Celle aux antig nes thymo d pendants peut tre normale ou diminu e en fonction des stimuli Les anomalies de limmunit humorale lorsqu elles existent apparaissent secondaires l immaturit des lymphocytes T e Immunit cellulaire A la naissance les lymphocytes T sont immatures sur les plans ph notypique et fonctionnel La grande majorit des lymphocytes T du nouveau n sont de ph notype na f CD45RA en l absence d activation sp cifique Le pourcentage de lymphocytes T m moires CD45RO ayant t activ s par contact antig nique augmente progressivement et lentement pendant les premi res ann es de vie pour atteindre un plateau partir de la pubert o ils repr sentent 50 du groupe lymphocytes T Les fonctions des lymphocytes T du sang de cordon ombilical ont t abondamment tudi es en particulier depuis l utilisation du sang de cordon pour la transpl
31. valuateur de la s curit que si dans certains cas ou pour certains ingr dients la totalit des donn es de s curit requises n est pas pertinente et peut tre justifi e en revanche l absence de donn es toxicologiques d importance telles que les donn es d absorption percutan e et de toxicit doses r p t es ou subchroniques peut fortement limiter une valuation appropri e de la s curit du produit En terme d valuation de risque la derni re phase d valuation de la s curit d un ingr dient cosm tique passe par le calcul de marges de s curit MoS effectu partir d une dose consid r e sans effet ind sirable observ NOAEL et sur la base d un sc nario d exposition maximalisant de l ingr dient tudi avec application de facteur d incertitude Selon les lignes directrices du SCCP la marge de s curit doit tre sup rieure 100 pour d clarer l innocuit pour la sant humaine de l ingr dient consid r AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 12 53 Pour ce calcul des marges de s curit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans l Agence recommande galement d appliquer ces recommandations du SCCP selon les modalit s suivantes La dose d exposition syst mique SED est calcul e partir de la quantit de substance absorb e par voie percutan e en ug cm en tenant compte du rapport surface masse corporelle Pour les
32. 06 Renwick quant lui cite effectivement dans une de ses publications celle de 2000 et non celle de 98 comme cela est r f renc dans les lignes directrices du SCCP les facteurs suppl mentaires 2 3 1 8 etc comme une possibilit Mais les conclusions g n rales de cet article sont 100 est une marge suffisante argumentaire Renwick WHO 94 dans l article de Renwick de 1998 mais certaines situations pourraient n cessiter l ajout d un facteur de 10 donc une MOS de 1000 notamment un facteur additionnel serait n cessaire si les tudes de d veloppement et de reprotoxicit ne sont pas disponibles 64 Renwick A G Toxicokinetics in infants and children in relation to the ADI and TDI Food Addit Contam Suppl 15 17 35 1998 5 SCCNFP 0557 02 Position Statement on the Calculation of the Margin of Safety of ingredients incorporated in cosmetics which may be applied to the skin of children adopted by the SCCNFP during the 19th Plenary meeting of 27 February 2002 6 Renwick A G Dorne J L Walton K An analysis of the need for an additionnel uncertainly factor for infants and children Regulatory Toxicology and Pharmacology 31 286 296 2000 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 49 53 un facteur additionnel pourrait tre n cessaire malgr la pr sence d tudes de d veloppement et de reprotoxicit si les m thodologies d tudes ne sont pas pertinentes un facteur additionnel
33. 1 5 du CSP et comporte notamment lorsque des essais sur le produit ont t effectu s le protocole et les r sultats de ces essais Une valuation sp cifique des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans et des produits cosm tiques destin s exclusivement l hygi ne intime externe est r alis e I 2 MODALITES D EVALUATION DE LA SECURITE DES PRODUITS COSMETIQUES L valuation de la s curit des produits cosm tiques est donc principalement fond e sur la connaissance des propri t s des ingr dients entrant dans sa composition et de son utilisation Ces propri t s peuvent d j tre connues ou faire l objet d tudes sp cifiques La d marche d valuation de la s curit d un ingr dient cosm tique prend en compte la fois le danger intrins que que peut pr senter une substance et l exposition attendue chez le consommateur Cette valuation comporte les tapes suivantes identification et caract risation des dangers valuation de l exposition humaine et valuation des risques BPL Bonnes Pratiques de Laboratoire Elles forment un syst me de garantie de qualit portant sur le mode d organisation des tudes de s curit non cliniques ayant trait la sant et l environnement et sur les conditions dans lesquelles ces tudes sont planifi es r alis es contr l es enregistr es archiv es et diffus es La comp tence de l Afssaps en mati re de BPL s applique notamment
34. 100 En cons quence l application d un facteur suppl mentaire pour les enfants n est g n ralement pas n cessaire si l ingr dient est destin tre appliqu sur peau intacte SCCNFP 0557 02 SED DA ug cm X 10 mg ug X SA cm X F j X R 60 kg SED Dose d exposition syst mique en mg kg j DA Dose absorb e par voie cutan e en quantit cm SA Surface d application du produit dans les conditions normales d utilisation en cm F Fr quence d application R Facteur de r tention prise en compte du rin age ou non et de la dilution du produit 60 kg Poids moyen SED QA g j X 1000 mg g X C 100 X DA 100 60 kg SED Dose d exposition syst mique en mg kg j QA Quantit de produit appliqu e par voie cutan e en g j C Concentration de l ingr dient dans le produit fini DA Dose absorb e par voie cutan e en de la dose appliqu e 60 kg Poids moyen I 5 RESUME CONCLUSION L vocation dans ce chapitre des aspects r glementaires relatifs l valuation de la s curit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans avait pour objectif de rappeler ces bases r glementaires dont il faut tenir compte et qu il faudra si besoin consolider en laborant des recommandations sp cifiques pour cette population Ce r sum permet de mettre en exergue diff rents points num r s dans les paragraphes ci apr s e La r glementation cosm
35. 29 447 2002 Erasala G N Merlay I Romain C volution des couches usage unique et am lioration de l tat cutan du si ge des enfants Archives de p diatrie 14 495 500 2007 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 50 53 Cette zone du si ge demeure cependant et jusqu l acquisition de la propret un milieu occlusif chaud en atmosph re humide conditions cin tiques id ales pour faciliter l absorption des substances par voie percutan e et ventuellement la potentialiser par r induction de cette absorption en raison de la fr quence des applications III 7 2 Rationnel Consid rant la perm abilit et l immaturit m tabolique des peaux des pr matur s c est dire les enfants n s avant le terme de 37 semaines d am norrh e soit 35 semaines d ge post conceptionnel le groupe d experts estime que les produits cosm tiques ne leurs sont pas destin s La p riode de maturation de la peau correspond une p riode de vie durant laquelle le pr matur se trouve en service de n onatalogie cette exclusion s applique donc durant une dur e gale celle du s jour du pr matur en service n onatal Cette population n cessite cependant des soins d hygi ne et devra tre consid r e afin de pr ciser les protocoles de toilette et d finir les crit res de qualit auxquels doivent r pondre les produits qui lui sont appliqu s Consid rant gt d une part les diff
36. 31 3 du code de la sant publique et notamment De pr ciser les caract ristiques sp cifiques de la peau des enfants de moins de trois ans qui doivent tre prises en consid ration pour valuer la s curit des produits cosm tiques De faire un tat des lieux des strat gies d valuation sp cifiques mises en uvre par les fabricants en application de l article R 5131 2 4 du code de la sant publique D identifier les param tres importants de cette valuation afin d laborer des recommandations visant garantir l innocuit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans Ce rapport d valuation de la s curit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans a ainsi t labor par les membres du groupe de travail nomm s par d cision n 2009 33 du directeur g n ral de l Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant en date du 18 f vrier 2009 Le groupe de travail est compos de douze personnalit s scientifiques choisies pour leurs comp tences en mati re de produits cosm tiques de dermo p diatrie de gal nique de pharmaco toxicologie de dermo allergologie de chimie analytique et de microbiologie dont les noms suivent Monsieur BELEGAUD Jacques Madame HAMEL Dominique Monsieur LACARELLE Bruno Madame LAFFORGUE Christine Monsieur MANEL Jacques Madame MARTI MESTRES Gilberte Madame MIELCAREK Christine Madame PECQUET
37. 67 6 60 3 1 681 C est partir de ces donn es et des publications de Renwick que le SCCP SCCNFP 0557 02 cite ces facteurs d incertitude suppl mentaires pour le calcul des marges de s curit chez les enfants de moins de trois ans savoir MoS pour enfants 100 x facteur suppl mentaire ratio superficie masse 2 3 naissance 1 8 jusqu 6 mois 1 6 jusqu 12 mois 1 5 jusqu 5 ans 1 3 jusqu 10 ans MR ME III 2 2 Les l ments pharmacologiques La plupart des organes ne sont pas pleinement matures avant d avoir atteints leur taille finale mais les enfants sont capables d s leur naissance d assumer les changements abrupts qu ils subissent lors de cette naissance et les l ments pharmacologiques quoique immatures poss dent une part significative de leur capacit adulte Les variations d absorption distribution m tabolisme et excr tion entre l enfant et l adulte s observent dans les premi res semaines de la vie Elles concernent principalement les fonctions h patiques et r nales immatures Par exemple dans les semaines suivant la naissance une d croissance de la r sistance r nale associ e une l vation de la pression sanguine art rielle contribuent lever le flux sanguin r nal Les niveaux s riques lev s d acides biliaires diminuent graduellement pour atteindre les taux quivalents ceux des adultes entre 6 et 12 mois A la naissance tous les aspect
38. Catherine Monsieur REVUZ Jean Madame SEILLER Monique Monsieur STALDER Jean Fran ois Monsieur VERT Paul Le groupe est pr sid par Monsieur le Professeur Jean Revuz AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 4 53 RESUME Depuis l entr e en vigueur en 1976 de la directive 76 768 CEE r glementant les produits cosm tiques sur le march communautaire il n a pas t observ jusqu ce jour de probl me majeur de sant publique li la mise sur le march national de ces produits notamment ceux destin s aux enfants de moins de trois ans Les d bats r cents relatifs la toxicit potentielle de certains ingr dients entrant dans la composition d chantillons de produits cosm tiques destin s aux b b s distribu s dans le cadre des maternit s aux femmes en post partum et leurs nouveau n s ont conduit l Agence renforcer ses dispositifs de surveillance L Afssaps dans le cadre de ses missions de surveillance du march value inspecte et contr le en laboratoire les produits cosm tiques Elle ne peut suspendre une activit ou prendre une mesure de police sanitaire que sur la base de preuves av r es ou d une suspicion de risque qui doit tre tay e par des donn es En l absence d l ments permettant d identifier un risque imm diat pour la sant publique le directeur g n ral de l Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant a entre autres act
39. Prose Editors Blackwell Publisher 48 54 2006 235 Ginsberg G etal Incorporating pharmacokinetic differences between children and adults assessing children s risks to environmental toxicants Toxicology and Applied Pharmacology 198 164 183 2004 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 30 53 Le pH est neutre et tr s rapidement dans les premiers jours de vie il baisse Il s tablit entre 4 5 et 6 avec la pr sence d un certain nombre d acides au niveau de cette couche corn e acide lactique acides amin s libres et acides gras Le pH entre 4 5 et 6 permet de maintenir une flore microbienne normale saprophyte Avant 60 jours Epith lium pavimenteux Un Apr s 60 jours D but de la stratification D veloppement du stratum corneum TT A RS de 34 semaines Ondulations de la jonction dermo pidermique JDE CE ae Epith lium stratifi k ratinis fonctionnel l piderme Chez les pr matur s les donn es cliniques sur la fonction barri re de la peau sont peu nombreuses compte tenu des difficult s thiques et techniques de r aliser de telles tudes sur cette population particuli re Cependant quelques r sultats sont disponibles et notamment une tude r alis e par R Guy en 98 sur 10 pr matur s Cette tude avait comme objectif de d valuer l aide de m thodes non invasives imp dance et mesure de la perte insensible en eau TEWL le temps n cessaire pour acqu r
40. RGUE Les donn es anatomiques Les l ments pharmacologiques PARTICULARITES DE LA BARRIERE HEMATOENCEPHALIQUE CHEZ L ENFANT DR S AUVIN Barri re H mato enc phalique d finition Facteurs conditionnant le passage travers la barri re h mato enc phalique Particularit de la BHE dans le cerveau immature Conclusion LE SYSTEME IMMUNITAIRE CUTANE DU NOUVEAU NE DU NOURRISSON ET DE L ENFANT DR N H ABBADI Pendant la vie f tale Chez le nouveau n terme et le nourrisson CONDITIONS SPECIFIQUES D EXPOSITION CUTANEE DE L ENFANT pH Humidit Selles enzymes et pH Changes QUELLES BASES RETENIR POUR FIXER DES MARGES DE SECURITE Rappel Questions relatives aux marges de s curit CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS Constats Rationnel Donn es n cessaires l valuation Conclusion AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 3 53 36 37 39 40 40 40 41 41 41 42 46 46 46 47 47 48 48 49 50 50 51 52 53 Par d cision n2009 32 en date du 18 f vrier 2009 il a t cr un groupe de travail plac aupr s du directeur g n ral de l Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant La mission de ce groupe a port sur l valuation de la s curit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans Ce groupe a t charg de pr parer les avis et d lib rations de la commission de cosm tologie pr vue l article R 51
41. SAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 13 53 En pr clinique le processus pr alable d valuation du risque prendra en compte les donn es in vitro Pour chaque produit fini une attention particuli re sera port e l valuation de la toxicit locale irritations cutan e et oculaire sensibilisation et toxicit photo induite en cas d absorption des rayons ultraviolets Lorsque l absorption percutan e est significative les effets syst miques seront examin s en d tail Sur le plan clinique tant donn la vuln rabilit de la population cible et les fr quences d utilisation de certains produits chez cette population il est recommand de r aliser avant la mise sur le march d un produit cosm tique des tests cliniques chez l homme afin de confirmer la tol rance et l acceptabilit cutan e et ventuellement oculaire et ou muqueuse du produit fini Ces tests cliniques seront r alis s partir du moment o l valuateur de s curit a conclu partir de tous les essais pr alables qu aucun effet ind sirable n est attendu dans les conditions pr vues pour l utilisation du produit Pour des raisons thiques l Agence recommande d effectuer les essais cliniques de s curit notamment les tests d usage chez le volontaire adulte en portant une attention particuli re sur les types et les modalit s de mise en oeuvre de ces essais dans un objectif d extrapolation des r sultats la p
42. afssaps Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant DIRECTION DE L EVALUATION DE LA PUBLICITE DES PRODUITS COSMETIQUES ET BIOCIDES D partement de l valuation des produits cosm tiques biocides et de tatouage Rapport d valuation de la s curit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans Avril 2010 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 1 53 RESUME CHAPITRE I 1 2 2 1 2 3 1 2 4 I 3 I 3 1 1 3 2 1 3 3 1 3 4 I 4 I 5 CHAPITRE II CHAPITRE III III 1 III 1 1 TITI 1 2 SOMMAIRE 5 CONTEXTE REGLEMENTAIRE RELATIF A L EVALUATION DES PRODUITS COSMETIQUES 15 REGLES GENERALES 15 Exigences de commercialisation 15 Evaluation de la s curit des produits cosm tiques 16 MODALITES D EVALUATION DE LA SECURITE DES PRODUITS COSMETIQUES 16 Contexte r glementaire pour le recueil des donn es de s curit n cessaires l valuation des ingr dients cosm tiques non inscrits une des annexes de la directive 76 768 CEE 17 Impact du R glement CE N 1907 2006 REACH sur l valuation des ingr dients cosm tiques 19 Exigences r glementaires li es l application de la directive 2003 15 CE relative l interdiction de l exp rimentation animale pour les ingr dients et produits cosm tiques 21 R f rentiels disponibles pour l valuation de la s curit des ingr dients et des produits cosm tiques fin
43. ag nicit et embryotoxicit La revue des diverses r glementations europ ennes susceptibles de g n rer des donn es de s curit pour les ingr dients non inscrits une des annexes de la directive 76 768 CEE et utilis s galement d autres usages montre que les tudes d absorption percutan e d importance cruciale pour un usage cosm tique ne font pas l objet d exigences r glementaires Seules les recommandations du SCCP du 19 d cembre 2006 et celles de l Afssaps relatives l valuation de la s curit pour la sant humaine d un ingr dient ou d une combinaison d ingr dients usage cosm tique en mentionnent l importance Elles constituent donc l tat de l art dans le secteur Toujours en ce qui concerne les ingr dients non inscrits une des annexes de la directive cosm tique les tudes de toxicit r it r e galement de grande importance compte tenu de la population cible et de l utilisation pr visible consid rer dans ces futures recommandations sont mentionn es seulement dans les recommandations du SCCP du 19 d cembre 2006 et celles de l Afssaps relatives l valuation de la s curit pour la sant humaine d un ingr dient ou d une combinaison d ingr dients Le r glement REACH impose la mise en uvre d tudes de toxicit r it r e uniquement pour les substances produites partir d une quantit sup rieure 10 tonnes par an et d tudes de toxicit sub chroniqu
44. antation de cellules souches h matopo tiques En r ponse des stimulations polyclonales la production d IFN par les cellules mononucl es du sang de cordon est nettement inf rieure celle de sang adulte Cette observation est mettre en relation avec la pr pond rance de lymphocytes T auxiliaires na fs dans le sang de cordon En effet il semble que le ph notype des cellules T na ves CD4 CD45RA soit associ l hyperm thylation de certains sites du promoteur du g ne de l IFNS rendant celui ci inactif Par ailleurs il existe un lien entre le d ficit en lymphocytes T m moires et le d faut de production d IFN et pea 2 IL 2 cytokines de type T1 intervenant dans l immunit m diation cellulaire En effet a production de ces derni res est pratiquement restreinte aux lymphocytes T activ s CD45RO amp Ceci pourrait expliquer l volution s v re de certaines infections n onatales d une part ainsi que la facilit avec laquelle les nourrissons pourraient d velopper des r ponses immunitaires de type 2 IL 4 et IL 10 d autre part Cependant le nouveau n est tout fait capable malgr limmaturit qui marque la p riode n onatale de d velopper des r ponses protectrices de type 1 et des r ponses des lymphocytes T CD8 9 Les lymphocytes T CD4 du sang de cordon peuvent tout fait se diff rencier en cellules effectrices TH1 42 Tucci A Mouzaki A James H Bonnefoy J Y Zu
45. ation C est au niveau de ce dernier que se produisent la s lection des lymphocytes T capables d interagir avec les complexes CMH Complexe Majeur d Histocompatibilit peptides la d l tion des lymphocytes T autor actifs Les lymphocytes T migrent par la suite en p riph rie dans les zones thymod pendantes de la rate et des ganglions puis circulent e Les lymphocytes B Les lymphocytes pr B sont d tectables par la pr sence de cha nes immunoglobulines lg au niveau de leur cytoplasme La s lection des ces lymphocytes s effectue au niveau de la moelle osseuse et aboutit la d l tion des lymphocytes B autor actifs AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 41 53 Les lymphocytes s lectionn s portent leur surface des IgM ainsi qu en nombre faible des r cepteurs pour le fragment Fc des IgG Ces cellules sont retrouv es au niveau du foie f tal vers la 9 semaine et de la moelle osseuse partir de la 12 voire 13 semaine La maturation de ces lymphocytes se poursuit par l apparition de nouvelles classes d Ig membranaires IgD et IgG puis IgA et IgE la pr sence de r cepteurs Fc et r cepteurs pour le C3 l expression membranaire des antig nes de classe Il du syst me CMH Ils sont d tect s vers la 12 semaine dans le foie f tal puis dans la moelle osseuse vers la 14 15 semaine La transformation de ces lymphocytes en plasmocytes sous l effet d une st
46. atique des enzymes lipases prot ases contenues dans les selles Les lipases modifient la couche corn e et les prot ases agissent sur les k ratinocytes Les sels biliaires potentialisent l activit des lipases pancr atiques et cr ent un ph nom ne irritant au niveau cutan en augmentant la perm abilit de cette derni re III 5 4 Changes L utilisation de changes usage unique est fortement r pandue dans les pays industrialis s et on estime qu entre la naissance et l ge de deux ou trois ans qui co ncide avec l acquisition diurne et nocturne de la propret chaque enfant utilisera environ 4000 changes au cours de ses trois premi res ann es de vie La technologie des changes usage unique a beaucoup volu Les premiers taient constitu s de cellulose comme principal mat riel absorbant de non tiss synth tique c t peau et d un feuillet ext rieur plastique A ces changes des ann es 1980 ont succ d des changes avec des polym res tr s absorbants puis les changes micro a r es dans les ann es 1990 Actuellement les changes v ritables matelas absorbants sont compos es pour le ch ssis d un certain nombre d l ments en non tiss base par exemple de polypropyl ne et de poly thyl ne Les mati res synth tiques contribuent notamment diriger le liquide vers la partie absorbante du change et maintenir sec le voile au contact de la peau de l enfant D autres composants d origin
47. atur s pr sente une immaturit structurelle et fonctionnelle c est pourquoi l Agence estime que les produits cosm tiques ne leurs sont pas destin s La p riode de maturation de la peau correspond une p riode de vie durant laquelle le pr matur se trouve en service de n onatalogie cette exclusion s applique donc durant une dur e gale celle du s jour du pr matur en service n onatal Cette population n cessite cependant des soins d hygi ne En cons quence une r flexion approfondie sur les risques des produits cosm tiques chez les pr matur s sera conduite avec les sp cialistes de n onatologie afin de d finir les crit res de qualit notamment en terme de toxicologie et de tol rance auxquels devront r pondre les produits RECOMMANDATIONS POUR L EVALUATION DE LA SECURITE DES PRODUITS COSMETIQUES DESTINES AUX ENFANTS DE MOINS DE TROIS ANS e De mani re g n rale l valuation de la s curit des ingr dients et des produits cosm tiques n cessite la prise en compte de l exposition attendue chez le consommateur et de trois types de risques essentiels la toxicit locale par contact direct ou accidentel l allergie mobilisant le syst me immunitaire et la toxicit syst mique pouvant r sulter du passage transcutan de toute ou partie des ingr dients constitutifs des formules cosm tiques De ce fait l valuation de ces risques potentiels implique non seulement l analyse approfondie des donn es de s curit
48. aux tudes exp rimentales r alis es afin de proc der l valuation de la s curit pour la sant humaine des ingr dients entrant dans la composition du produit cosm tique des combinaisons d ingr dients et des produits finis AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 16 53 La d termination du danger d une substance vise identifier ses propri t s intrins ques qui dans une situation bien d termin e entra nent un risque ventuel Le risque quant lui renvoie la probabilit de survenue d effets nocifs dans des conditions pr cises apr s exposition et absorption Dans la Communaut europ enne l valuation de la s curit des ingr dients cosm tiques s effectue selon la dichotomie suivante r glementation verticale Les ingr dients cosm tiques soumis une inscription une des annexes ll IIl IV VI et VII de la directive 76 768 CEE sont valu s par le Comit Scientifique des Produits de Consommation SCCP Environ 400 substances ont actuellement fait l objet de cette valuation L inscription d une substance l une des annexes cosm tiques rel ve soit du volontariat de l industriel d sireux d en restreindre l usage soit de la volont de certains tats membres sur la base de donn es fournies recueillies par exemple dans de cadre d effets ind sirables graves ou de d cision de police sanitaire L valuation de tous les ingr dients pr sents dans les pr
49. bl e Importance de l absorption percutan e Nombre de consommateurs potentiels Importance de la surface d application expos e aux UV Dans certains cas des informations compl mentaires sont n cessaires Par exemple si la population cible est sp cifique b b s peau sensible si le produit contient des ingr dients susceptibles d augmenter l absorption percutan e ou l irritation cutan e promoteurs d absorption solvants organiques composants acides etc si les ingr dients pr sents peuvent g n rer de nouvelles substances ventuellement toxiques si la formulation est particuli re liposomes en fait tous les param tres susceptibles de modifier la cin tique cutan e Pour chaque produit fini une attention particuli re sera port e sur l valuation de la toxicit locale irritations cutan e et oculaire la sensibilisation et la toxicit photo induite en cas d absorption des rayons ultraviolets Lorsque l absorption percutan e est significative les effets syst miques seront examin s en d tail La qualit physico chimique et microbiologique du produit fini est tablie et contr l e A partir du moment o l valuateur de s curit conclut qu aucun effet ind sirable n est attendu dans les conditions pr vues pour l utilisation du produit il est recommand de r aliser des tests d usage chez l homme avant la mise sur le march du produit Le raisonnement scientifique de l valuateur de s cu
50. bler R H Are cord blood cells functionally mature Clin Exp Immunol 84 389 94 1991 Wilson C B Westall J Johnston L et al Decreased production of interferon gamma by human neonatal cells Intrinsic and regulatory deficiencies J Clin Invest 77 860 7 1986 Melvin A J McGurn M E Bort S J Gibson C Lewis D B Hypomethylation of the interferon gamma gene correlates with its expression by primary T lineage cells Eur J Immunol 25 426 30 1995 Wilson C B Penix L Weaver W M Melvin A Lewis D B Ontogeny of T lymphocyte function in the neonate Am J Reprod Immunol 28 132 5 1992 Lewis D B Larsen A Wilson C B Reduced interferon gamma mRNA levels in human neonates Evidence for an intrinsic T cell deficiency independent of other genes involved in T cell activation J Exp Med 163 1018 23 1986 Powell T J Streilein J W Neonatal tolerance induction by class II alloantigens activates IL 4 secreting tolerogen responsive T cells J Immunol 144 854 9 1990 Barrios C Brawand P Berney M et al Neonatal and early life immune responses to various forms of vaccine antigens qualitatively differ from adult responses predominance of a Th2 biased pattern which persists after adult boosting Eur J Immunol 26 1489 96 1996 Adkins B T cell function in newborn mice and humans Immunol Today 20 330 5 1999 43 44 45 46 47 48 49 AFSSAPS DEPPCB 163 167
51. ccupations Cette d rogation n est accord e apr s consultation du SCCNFP que si cet ingr dient est largement utilis et ne peut tre remplac par un autre qui soit capable de remplir une fonction analogue amp le probl me particulier de sant chez l homme est tay par des preuves et que la n cessit de recourir l exp rimentation animale est justifi e et tay e par un protocole de recherche circonstanci propos comme base d valuation AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 21 53 1 2 4 R f rentiels disponibles pour l valuation de la s curit des ingr dients et des produits cosm tiques finis Actuellement comme le montrent les paragraphes pr c dents il n existe pas dans le domaine cosm tique de r f rentiels opposables pr cisant les tests sp cifiques r aliser en vue de cette valuation de la s curit des ingr dients et des produits cosm tiques Toutefois diff rents documents manant d organismes officiels ont t labor s en vue d mettre des recommandations sur le type de tests et la m thodologie suivre e Les recommandations europ ennes publi es par le SCCP en vue de l valuation de la s curit d un ingr dient usage cosm tique La derni re version du 19 d cembre 2006 est consultable l adresse suivante http ec europa eu health ph risk committees 04 sccp docs sccp s 04 pdf e Les recommandations de l Afssaps aux fabricants o
52. ce cruciale et les donn es de toxicit r p t e galement de grande importance sont plus rarement disponibles En cons quence pour un grand nombre d ingr dients utilis s en tant que cosm tiques les donn es de s curit ne sont pas souvent directement accessibles et des donn es suppl mentaires telles que absorption et tol rance cutan e toxicit sub chronique sensibilisation etc sont et seront souvent n cessaires pour valuer le risque li leur utilisation dans le cadre d un usage cosm tique e Par ailleurs il est n cessaire de prendre en compte les difficult s d acquisition de nouvelles donn es pertinentes dans le contexte actuel des exigences toxicologiques r glementaires en particulier l interdiction de l exp rimentation animale depuis le 11 septembre 2004 pour les produits finis depuis le 11 mars 2009 pour les ingr dients Cependant en l absence actuelle de m thodes alternatives valid es pour les essais de toxicit r it r e toxicocin tique et reprotoxicit la mise sur le march de produit cosm tique contenant un ou plusieurs ingr dients test s sur animaux pour ces trois types d essais est autoris e jusqu au 11 mars 2013 sous r serve que ces essais soient r alis s en dehors du territoire europ en A noter que les m thodes alternatives valid es actuellement disponibles sont les suivantes corrosion irritation cutan es phototoxicit absorption percutan e g notoxicit mutag ni
53. cit et embryotoxicit R glementation sp cifique pour les enfants de moins de trois ans En ce qui concerne plus particuli rement la population consid r e celles des enfants de moins de trois ans la directive 2003 15 CE transpos e en droit fran ais par l article R 5131 2 4 du CSP impose une valuation sp cifique pour les produits cosm tiques qui leurs sont destin s cependant elle n en fixe pas les modalit s En l absence de r f rentiels opposables pr cisant les tests sp cifiques r aliser en vue de cette valuation de la s curit des ingr dients et des produits cosm tiques des recommandations ont t mises par le comit scientifique pour les produits de consommation SCCP dont la derni re r actualisation date du 19 d cembre 2006 version consultable sur le site de la commission europ enne Dans ces recommandations le SCCP a d fini les donn es requises pour les dossiers qui lui sont soumis et pr cis que ces lignes directrices pr sentent un int r t pour tous les ingr dients et qu elles peuvent servir la constitution du dossier du produit fini Concernant pr cis ment le contenu du dossier le SCCP pr cise qu il est de la responsabilit de l valuateur de la s curit de justifier si l information sur les ingr dients est suffisante ou bien si des donn es compl mentaires sont n cessaires pour valuer le produit cosm tique consid r Ces recommandations constituent donc l
54. de donn es compl mentaires Dans ce cas des tudes compl tes peuvent tre n cessaires SCCNFP 125 99 1 3 3 Donn es requises pour l valuation d un ingr dient cosm tique par un valuateur de s curit de l industrie cosm tique Comme cela a t mentionn dans le paragraphe 1 2 le SCCP n est pas impliqu dans l valuation de la s curit des ingr dients non soumis une inscription une des annexes de la directive 76 768 CEE Cependant dans ses lignes directrices ce SCCP prend en consid ration ces ingr dients non inscrits afin de donner certaines recommandations g n rales prendre en compte lors de leur valuation En particulier le guide du SCCP mentionne dans son introduction le fait que les lignes directrices pr sentent un int r t pour tous les ingr dients destin s tre incorpor s dans les produits cosm tiques Il est galement indiqu que bien que ces lignes directrices ne soient pas r dig es pour les ingr dients non r glement s elles peuvent en r alit servir la constitution du dossier pr vu par la r glementation Par ailleurs le SCCP consid re que les tests requis par la directive 67 548 CEE modifi e 92 32 CEE pour les substances produites entre 100 kg et une tonne sont le minimum en dessous duquel l valuation de la s curit d un ingr dient devient quasiment impossible Les tests requis par cette directive pour les substances produites entre 100 kg et une to
55. e protection bact rienne ventuelle reste discut La fonction de r sistance m canique de la jonction dermo pidermique est identique chez le b b terme celle de l adulte Chez le pr matur la jonction dermo pidermique est le site d expressions de tous les antig nes Elle ne pr sente pas d ondulations papillaires et les h midesmosomes sont moins nombreux ce qui entra ne une fragilit cutan e du pr matur Le derme r le d lasticit de la peau Enfant Adulte Structure composition se P Collag ne types I et II APP ARR Fibres lastiques diff rentes en disposition Chez le pr matur Diff rente de l adulte Immaturit structurelle L hypoderme r le dans la r gulation thermique et la protection m canique Chez le pr matur l hypoderme est peu d velopp La vascularisation r le dans la r gulation dans les changes thermiques Syst me vasculaire Organisation Structurelle Organisation fonctionnelle tee Pas de boucles capillaires Immaturit vasculaire du nouveau n D sordre capillaire et cutis marmorata physiologique Apr s 4 semaines Organisation progressive Apr s 14 semaines Plexus sous papillaire 27 Evans N J Rutter N Development of the epiderm in the newborn Biol Neonate 49 74 80 1986 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 32 53 Les annexes Organisation Structurelle Organisation fonctionnelle Glandes s bac es R
56. e synth tique sans latex naturel sont utilis s pour leurs caract ristiques physiques d lasticit pour leur syst me d attache leurs fronces protectrices et leurs barri res anti fuites notamment 5 Richter T et al Dead but highly dynamic the stratum corneum is divided into three hydration zones Skin Pharmacol Physiol 17 5 246 257 2004 6 Warner R R Stone K J Boissy Y L Hydration disrupts human stratum corneum ultrastructure J Invest Dermatol 120 2 275 84 2003 6 Berg R W Etiologic factors in diaper dermatitis a model for development of improved diapers Pediatrician 14 suppl 1 27 33 1987 6 3M Sant Eryth me fessier du nourrisson Journal de p diatrie et de pu riculture 20 179 182 2007 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 47 53 La ma trise de l humidit se fait sur trois points essentiels le premier est la capture de l urine d s son mission le second son absorption et enfin le troisi me est d viter le reflux de l urine lorsque l enfant exerce une pression sur le change La capture de l urine et sa distribution dans le matelas absorbant ont fait l objet des innovations de ces derni res ann es Les propri t s combin es du voile de surface et de la zone d acquisition ont permis d avoir des vitesses d acquisition augment es Ainsi plus l urine est capt e d s son mission plus elle est r partie sur le matelas absorbant Le change tant destin e
57. e uniquement pour les substances produites partir d une quantit sup rieure 100 tonnes par an Il est noter que des substances anciennes c est dire des substances mises sur le march communautaire avant le 18 09 1981 list es dans l inventaire EINECS publi au JOCE du 15 juin 1990 peuvent se trouver sur le march Pour celles de ces substances anciennes qui sont produites une quantit annuelle comprise entre 10 et 100kg les exigences r glementaires applicables sont celles de la directive 67 548 CEE modifi e 92 32 CEE et se limitent une toxicit aigu par voies orale ou inhal e ou cutan e AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 27153 Il ne peut donc tre actuellement totalement exclu dans le cas o les recommandations du SCCP ne seraient pas suivies que certaines substances anciennes soient sur le march avec comme seules donn es de s curit toxicologique des r sultats de toxicit aigu Cette situation peut perdurer au moins jusqu l entr e en vigueur fin 2010 du r glement n1272 2008 dit CLP Classification Labelling Packaging Pour terminer si la directive 2003 15 CE transpos e en droit fran ais par l article R 5131 2 4 du CSP impose une valuation sp cifique des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans elle n en fixe cependant pas les modalit s Ainsi par exemple les caract ristiques sp cifiques de la peau des enfants de mo
58. ent pr visible du produit Le groupe d experts note cependant que si dans certains cas ou pour certains ingr dients la totalit des donn es de s curit requises n est pas pertinente et que cette absence peut tre justifi e en revanche l absence de donn es toxicologiques d importance telles que les donn es d absorption percutan e et de toxicit doses r p t es ou subchroniques peut fortement limiter une valuation appropri e de la s curit du produit Une attention particuli re sera port e la s lection des ingr dients et mati res premi res sur un plan qualitatif quant aux caract ristiques physico chimiques et microbiologiques L valuation de la s curit des produits finis sera galement valu e conform ment ces lignes directrices du SCCP chapitre 6 r sum es au paragraphe 1 3 4 du pr sent document AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 52 53 III 7 4 Conclusion La r flexion men e par le groupe de travail charg de faire un tat des lieux des strat gies d valuation sp cifiques mises en uvre par les fabricants en application de l article R 5131 2 4 du code de la sant publique et de pr ciser les caract ristiques sp cifiques de la peau des enfants de moins de trois ans a permis d identifier un certain nombre de param tres qu il est n cessaire de prendre en compte pour garantir l innocuit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de
59. es donn es sur peau humaine provenant de pr matur s permettent d observer une corr lation inversement proportionnelle entre le degr de perm abilit de la peau et lage gestationnel Ainsi le degr d absorption tait 100 1000 fois plus important chez les pr matur s n s avant 30 semaines de gestation que chez les nouveaux n s terme salicylate et diamorphine Apr s 32 semaines de gestation le degr de perm abilit de la peau du pr matur se rapproche de celui du nouveau n terme et de l adulte mais reste de 3 ou 4 fois sup rieur 19 Stalder J F Les soins de la peau du nouveau n Archives de p diatrie 2 5 2006 http france elsevier com direct ARCPED 20 Fairley J A Rasmussen J E Comparison of stratum corneum thickness in children and adults J Am Acad Dermatol 8 5 652 654 1983 21 Holbrook K A A histological comparison of infant ans adult skin In Neonatal skin structure and function Maibach H Boisits E K Eds Marcel Dekker 3 31 1982 22 Cunico R L Maibach H I Khan H Bloom E Skin barrier properties in the newborn Transepidermal water loss and carbon dioxide emission rates Biol Neonate 32 3 4 177 182 1977 33 Kalia Y N Nonato L B Lund C H Guy R H Developpment of skin barrier function in premature infants J Invest Dermatol Aug 111 2 320 326 1998 2 Stalder J F Skin care of the newborn In textbook of Pediatric Dermatology 2 Ed Harper Orange
60. es et enfants jusqu 1 an Entre enfants jusqu 2 ans Beaucoup de variations inter esp ces et intra esp ces sont observ es Pour des raison thiques peu de donn es in vivo chez l enfant sont et seront disponibles ce qui limite les extrapolations intra et inter esp ces Pour pallier ces difficult s des mod lisations sont en cours de d veloppement e Au niveau cin tique L absorption et la distribution sont fonction de la mol cule et de l tat de la barri re La masse adipeuse diminue au fur et mesure de la croissance Compte tenu de l importance du rapport surface poids l absorption est augment e le volume de distribution r duit En cons quence pour une surface identique d application la concentration plasmatique apr s absorption est plus lev e L absorption si elle n est pas toujours pr visible peut g n ralement tre estim e En revanche il n en n est pas de m me en ce qui concerne distribution m tabolisme et limination qui sont soumis de nombreuses variations individuelles en constante volution jusqu l ge de 2 ans L limination clairance de xenobiotiques est g n ralement similaire ou plus grande chez l enfant que chez l adulte En cons quence les enfants ont des concentrations plasmatiques plus faibles que celles trouv es chez l adulte lorsque la dose administr e est bas e sur le poids Les calculs d ADI acceptable dose intake exprim e en mg kg poids
61. firmes entendues Les modalit s de cette valuation sont galement sp cifiques de chaque firme argument es mais mettent en exergue une h t rog n it des pratiques Les caract ristiques des peaux de cette tranche d ge ont t prises en compte pour cette valuation des niveaux diff rents soit dans le calcul des sc narios d exposition SED soit au niveau des facteurs d incertitudes suppl mentaires FS utilis s soit au niveau des calculs de marges de s curit MoS La question du choix des NOAEL No Observed Adverse Effect Level utilis es et des donn es d absorption percutan e qui ont servi pour le calcul des marges de s curit rel ve galement de pratiques h t rog nes et des recommandations pr cises pourraient permettre de d finir une logique commune pour ces choix Trois des firmes entendues ont d clar calculer leurs marges de s curit sur la base de NOAEL tablies partir d tudes de toxicit doses r p t es ou en l absence de ces derni res sur la base de NOAEL tablies partir d tudes de reprotoxicit ou partir de NOAEL repr sentatives de l effet pertinent de l ingr dient En terme de pr sentation des produits et pr cautions d emploi les six firmes consid rent que leurs produits ne sont pas destin s aux pr matur s mais aucune d entre elles ne le mentionne sur l tiquetage des dits produits Il est noter que si les firmes audit es sont repr sentatives du march
62. ides au niveau de cette couche corn e acide lactique acides amin s libres et acides gras Ce pH entre 4 5 et 6 permet de maintenir une flore microbienne normale saprophyte L exposition prolong e l humidit des urines et des selles conduit des changements de pH et une mac ration Un certain nombre de facteurs sont susceptibles de faire augmenter ce pH principalement lammoniaque lib r e par l association selles urine mais aussi l humidit et d autres situations moins fr quentes telles que l utilisation de savons alcalins occlusion Ceci peut conduire au niveau cellulaire une d sorganisation progressive des Changes lipidiques et ult rieurement une agression des k ratinocytes ce qui augmente la perm abilit cutan e et en m me temps d s quilibre la flore microbienne saprophyte III 5 2 Humidit L eau appliqu e sur la peau exerce une agression m canique sur toutes les structures de la couche corn e et peut provoquer des changements physiques menant la mac ration et l alt ration de la fonction de barri re Dans des cas d exposition prolong e l humidit les cellules corn es situ es pr s de la couche granuleuse et celles situ es pr s de la surface peuvent gonfler presque au double de leur 57 Foster C A Holbrook K A Farr A G Ontogeny of Langherans cells in human embryonic and fetal skin expression of HLA DR and OKT 6 determinants J Invest Dermatol 86 240 3 1986 5 Beg
63. imulation antig nique qu elle soit d pendante des lymphocytes B ou bien thymod pendante est possible La production d IgM est observ e d s la 12 semaine mais celles des IgG et IgA sont plus tardives Vers la 18 20 semaine de gestation le nombre des lymphocytes B au niveau sanguin est comparable celui de l adulte Avant le 5 mois de gestation il y a transfert placentaire des IgG de la m re au f tus beaucoup plus marqu durant le dernier mois Les divers moyens de d fense de l immunit sp cifique se mettent ainsi progressivement en place au cours de la vie intra ut rine Cependant le caract re na f des lymphocytes T et B est responsable d une r ponse de type primaire retard e lente et peu efficace Cette observation explique la susceptibilit particuli re du nouveau n et surtout du pr matur aux infections bact riennes et virales Les diverses stimulations antig niques et les coop rations lymphocytaires T et B vont permettre la maturation compl te du syst me immunitaire au cours des premi res ann es de vie III 4 2 Chez le nouveau n terme et le nourrisson A L immunit non sp cifique Elle est repr sent e par le syst me granulo monocytaire d une part et le compl ment d autre part les granulocytes sont la naissance en nombre augment Leur fonction de bact ricidie est satisfaisante mais toutefois diminu e lors d un pisode de surinfection Il a t d crit des dim
64. in vitro Mutation g nique sur cellules de mammif res Toxicit dose r p t e 28 Toxicit sub chronique 90j Toxicit sur le d veloppement pr natal Reprotoxicit 2 g n rations cellules de mammif res Tableau extrait d une pr sentation de Monsieur Matthieu LASSUS INERIS AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis Toxicit long terme Etude de canc rog n se 20 53 Dans le cadre des produits cosm tiques ce rapport sur la s curit chimique ne doit pas prendre en compte les risques qui r sultent pour la sant humaine des utilisations finales de la substance puisque cette analyse entre dans le champ d application de la directive 76 768 CEE Les autorisations pr vues pour les substances extr mement pr occupantes et restrictions pr vues pour g rer les risques li s d autres substances ne s appliquent pas l utilisation des substances et pr parations dans les produits cosm tiques en ce qui concerne les restrictions relatives aux risques pour la sant humaine couvertes par la directive 76 768 CEE Art 56 et 67 du r glement REACH Dans ce contexte seuls les risques li s l environnement sont pris en compte dans le r glement REACH La fiche de s curit FDS qui permet la circulation de l information ne s applique pas aux produits finis usage cosm tique pour l utilisateur final Art 2 titre IV En r sum selon le r gle
65. ine et enti re du responsable de la mise sur le march article L 5131 6 du CSP Pour ces ingr dients aucune exigence sp cifique quant aux donn es minimales n cessaires pour garantir linnocuit des produits cosm tiques mis sur le march n est mentionn e par ladite directive Ainsi en dehors des essais d innocuit mis en uvre par les industriels sur la base de la responsabilit l gale les autres sources de donn es de s curit des ingr dients utilis s dans les produits cosm tiques r sultent de l application d autres r glementations transversales directive 67 548 CE modifi e 92 32 CEE relative aux substances dangereuses ou du r glement REACH etc Dans ce contexte des donn es d identification et de caract risation du danger sont 1 Le R glement CE N 1223 2009 du Parlement europ en et du Conseil du 30 11 2009 qui entrera en application le 11 juillet 2013 l exception de l article 15 paragraphes 1 et 2 qui s applique compter du 1er d cembre 2010 de m me que les articles 14 31 et 32 dans la mesure o ils sont n cessaires pour l application de l article 15 paragraphes 1 et 2 et de l article 16 paragraphe 3 deuxi me alin a qui s applique compter du 11 janvier 2013 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 6 53 g n ralement disponibles En revanche des donn es plus sp cifiques d un usage cosm tique telles que les donn es d absorption percutan e d importan
66. ins de trois ans qui peuvent n cessiter des essais sp cifiques et ou des pr cautions particuli res d emploi au regard notamment du rapport surface masse corporelle de l tat de la peau intacte non intacte de l importance de la surface sous occlusion ne font pas actuellement l objet d une liste de tests de s curit opposables Le SCCP mentionne dans ses recommandations l application de facteur d incertitude suppl mentaire pour le calcul de marges de s curit lorsque l ingr dient est susceptible d tre appliqu sur une peau non intacte AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 28 53 CHAPITRE II ETAT DES LIEUX RELATIF AUX STRATEGIES D EVALUATION DES PRODUITS COSMETIQUES DESTINES AUX ENFANTS DE MOINS DE TROIS ANS Le groupe de travail charg d une part de faire un tat des lieux des modalit s d application par les responsables de la mise sur le march de l article R 5131 2 4 du Code de la sant publique et d autre part d laborer des recommandations visant garantir l innocuit des produits destin s aux enfants de moins de trois ans s est r uni pour la premi re fois le 20 octobre 2008 Cette premi re r union avait deux objectifs 1 Pr ciser les caract ristiques particuli res de la peau des enfants g s de moins de trois ans 2 Entendre des fabricants de produits cosm tiques sur leurs strat gies d valuation sp cifique de ces produits Les d bat
67. inutions de la chimiotaxie et l opsonisation de ces cellules les monocytes et macrophages du nouveau n ont acquis toutes les fonctions l exception d une diminution de la s cr tion des prostaglandines E2 le compl ment s rique CH 50 est diminu de moiti mais le taux rejoint celui de l adulte dans les premi res semaines de la vie B L immunit sp cifique L immunit sp cifique est assur e par les lymphocytes Les diff rents stades de diff renciation des cellules souches pluripotentielles en lymphocytes sont mal connus contrairement aux autres lign es cellulaires Les cellules lympho des immatures donnent issue deux types de lymphocytes distincts les lymphocytes pr T et les lymphocytes pr B La naissance a une profonde influence sur le syst me immunitaire na f puisqu elle marque le passage de la cavit intra ut rine st rile au monde ext rieur o les stimulations antig niques sont permanentes AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 42 53 Ces derni res induisent le d veloppement d une immunit effectrice protectrice et tol rog ne propre chaque individu Ce qui explique l augmentation du nombre de lymphocytes T et B circulant qui suit imm diatement la naissance Le syst me immunitaire du nourrisson parait fonctionnel sur la base d arguments cliniques une stimulation efficace du syst me immunitaire du nouveau n apr s vaccination les maladies infla
68. ions engag es pour renforcer ce dispositif de surveillance d cid de cr er un groupe de travail charg de l valuation sp cifique de ces produits destin s aux enfants de moins de trois ans Les diff rents th mes abord s par le groupe de travail compos de douze personnalit s scientifiques choisies pour leurs comp tences en mati re de produits cosm tiques de dermato p diatrie de gal nique de pharmaco toxicologie de dermato allergologie de chimie analytique et de microbiologie ont permis de faire le point sur ces questions notamment de mettre en exergue les aspects r glementaires particuliers inh rents aux substances entrant dans la composition des produits cosm tiques et relevant de diff rentes r glementations de mettre en vidence les difficult s actuelles de l valuation li es l interdiction de l exp rimentation animale pour les mati res premi res et pour les produits finis de dresser un bref tat des lieux des strat gies d valuation sp cifiques mises en uvre par les fabricants en application de l article R 5131 2 4 du code de la sant publique de pr ciser les caract ristiques sp cifiques de la peau qui doivent tre prises en consid ration pour valuer la s curit de ces produits et d identifier les param tres importants de cette valuation visant garantir l innocuit des produits cosm tiques destin s cette population Ces points respectivement d crits dans
69. ir une fonction barri re comparable celle de l adulte en fonction de l ge gestationnel du pr matur sa naissance Les r sultats sont rassembl s dans le tableau ci dessous Maturation de la barri re cutan e mesur e l aide de m thodes non invasives TEWL et imp dancem trie chez 10 pr matur s PNA Age post natal Temps de maturation temps post natal pour obtenir des r sultats de mesures comparables celles de l adulte 26 Kalia Y N Nonato L B Lund C H Guy R H Developpment of skin barrier function in premature infants J Invest Dermatol Aug 111 2 320 326 1998 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 31753 Evans et Rutter ont observ l immaturit de la barri re cutan e des enfants dont l ge gestationnel est inf rieur 34 semaines et constat que l piderme de ces pr matur s devient comparable celui des enfants n s terme assez rapidement soit environ deux semaines apr s la naissance Selon ces auteurs cette maturation rapide est d clench e par le passage d un milieu fluide intra ut rin un environnement terrestre Film hydrolipidique r le de protection m canique Le film hydrolipidique la naissance ou vernix caseosa est de composition quantitative tr s variable et d origine double pidermique triglyc rides et cholesterol et s bac e squal nes et cires Son r le sur le plan de la protection m canique et d
70. is s soit au niveau des calculs de marges de s curit MoS La question du choix des NOAEL utilis es et des donn es d absorption percutan e qui ont servi pour le calcul des marges de s curit rel ve galement de pratiques h t rog nes et des recommandations pr cises pourraient permettre de d finir une logique commune pour ces choix Trois des firmes entendues ont d clar calculer leurs marges de s curit sur la base de NOAEL tablies partir d tudes de toxicit doses r p t es ou en l absence de ces derni res sur la base de NOAEL tablies partir d tudes de reprotoxicit ou partir de NOAEL repr sentatives de l effet pertinent de l ingr dient En terme de pr sentation des produits et pr cautions d emploi les six firmes consid rent que leurs produits ne sont pas destin s aux pr matur s mais aucune d entre elles ne le mentionne sur l tiquetage des dits produits Il est noter que cet chantillonnage de firmes audit es n est pas repr sentatif de la diversit du tissu industriel de ce domaine et de fait ne regl te probablement pas la majorit des pratiques effectu es en terme d valuation sp cifique de ces produits AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 29 53 CHAPITRE III CARACTERISTIQUES DES ENFANTS AGES DE MOINS DE TROIS ANS III 1 CARACTERISTIQUES PHYSIOLOGIQUES SPECIFIQUES DE LA PEAU DES ENFANTS AGES DE MOINS DE 3 ANS Pr J F STALDER L
71. is s dans la formule devrait tre r duit au strict minimum 1 SCCP Notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation 6th revision 2006 Adopted by the SCCNFP during the 10th plenary meeting of 19 december 2006 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 11 53 L valuation du risque li l utilisation des ingr dients est d abord le r sultat d une expertise conduite par une personne qualifi e qui rend un avis critique fond sur une d marche scientifique rigoureuse partir de l ensemble des donn es pertinentes n cessaires l valuation des caract ristiques physico chimiques et du profil toxicologique de ces ingr dients en tenant compte galement de leur destin e d utilisation et de leur exposition chez le consommateur L Agence recommande que l valuateur de la s curit labore son raisonnement en passant syst matiquement en revue les crit res retenus par le SCCP pour l valuation d un ingr dient en vue d une inscription une des annexes de la Directive cosm tique 76 768 C E modifi e Ces donn es devraient tre a priori disponibles pour chacun des ingr dients entrant dans la composition d un produit cosm tique destin aux enfants de moins de trois ans Les donn es toxicologiques n cessaires se d clinent en fonction des facteurs de risque identifi s zone d application si ge et ou cat gorie de produits rin age non rin age afi
72. is 22 RECOMMANDATIONS DU COMITE SCIENTIFIQUE DES PRODUITS COSMETIQUES SCCP 6 REVISION DU 19 DECEMBRE 2006 22 Donn es requises par le SCCP pour l valuation d un ingr dient cosm tique en vue de son inscription une des annexes de la directive cosm tique 76 768 CEE modifi e 22 Donn es requises pour une valuation partielle par le SCCP 23 Donn es requises pour l valuation d un ingr dient cosm tique par un valuateur de s curit de l industrie cosm tique 23 Evaluation de la s curit des produits finis 24 EVALUATION DU RISQUE POUR LA SANTE HUMAINE CALCUL DES MARGES DE SECURITE 25 RESUME CONCLUSION 26 ETAT DES LIEUX RELATIF AUX STRATEGIES D EVALUATION DES PRODUITS COSMETIQUES DESTINES AUX ENFANTS DE MOINS DE TROIS ANS 29 CARACTERISTIQUES DES ENFANTS AGES DE MOINS DE TROIS ANS 30 CARACTERISTIQUES PHYSIOLOGIQUES SPECIFIQUES DE LA PEAU DES ENFANTS AGES DE MOINS DE 3 ANS PR J F STALDER 30 Particularit s anatomiques 30 Particularit s fonctionnelles 33 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 2 53 III 2 TIT 2 1 TITI 2 2 III 3 TII 3 1 III 3 2 III 3 3 III 3 4 III 4 IT 4 1 TITI 4 2 TII 5 III 5 1 III 5 2 III 5 3 III 5 4 TIII 6 TITI 6 1 TITI 6 2 III 7 III 7 1 IT 7 2 TITI 7 3 III 7 4 PERTINENCE DU RATIO SURFACE MASSE CORPORELLE POUR UNE EVALUATION SPECIFIQUE DU RISQUE DR A M DERVAULT DR c LAFFO
73. les diff rents chapitres qui constituent ce rapport ont permis d laborer un certain nombre de recommandations visant garantir l innocuit de ces produits cosm tiques vis vis de cette population sp cifique Ces points sont r sum s dans les paragraphes ci apr s AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 5 53 SPECIFICITES REGLEMENTAIRES DES PRODUITS COSMETIQUES Contexte g n ral Les produits cosm tiques rel vent d une directive europ enne sp cifique depuis 1976 76 768 C E Cette r glementation communautaire harmonis e transpos e en droit interne est actuellement codifi e dans le code de la sant publique CSP La directive europ enne 76 768 CEE plusieurs fois modifi e a fait l objet d une refonte en un texte unique le R glement CE N4223 2009 du Parlement europ en et du Conseil du 30 novembre 2009 qui entrera en application le 11 juillet 2013 La r glementation ne pr voit pas d autorisation pr alable la mise sur le march mais impose aux responsables de la mise sur le march de garantir l innocuit de leur produit Dans ce contexte un certain nombre d obligations existe avec en particulier un principe fondateur nonc l article 2 de la directive article L 5131 4 du CSP qui dispose que Les produits cosm tiques mis sur le march ne doivent pas nuire la sant humaine lorsqu ils sont appliqu s dans les conditions normales ou raisonnablement pr visibles d utilisati
74. lules permettant le passage de mol cules non liposolubles qui varie avec le temps III 3 4 Conclusion Lors d une valuation d exposition une mol cule il semble en fait plus int ressant de juger de la probabilit de passage en fonction des propri t s physicochimiques et pharmacologiques de chaque produit Pour un produit avec une possible neurotoxicit s il est de petit poids mol culaire et liposoluble le passage travers la BHE est probablement le m me que l on soit dans un cerveau mature ou immature Pour les mol cules non liposolubles la BHE semble fonctionner diff remment sans pour autant tre plus perm able Toutefois il faut garder un certain degr de pr caution tant qu il n y a pas plus de donn es ce sujet III 4 LE SYSTEME IMMUNITAIRE CUTANE DU NOUVEAU NE DU NOURRISSON ET DE L ENFANT Dr N H ABBADI III 4 1 Pendant la vie f tale e Les lymphocytes T Au cours de la vie f tale les cellules pr T migrent tr s t t 10 12 semaine dans le thymus Les cellules pith liales de ce dernier provenant des 3 et 4 poches branchiales pharyng es secr tent la thymuline hormone qui induit la maturation des thymocytes dont les premi res fonctions d immunit cellulaire peuvent tre observ es vers la 10 voire 12 semaine La diff renciation des lymphocytes T partir des pr curseurs de la moelle osseuse apr s passage dans le thymus appara t compl te 20 semaines de gest
75. ment REACH l analyse et la ma trise des risques pour la sant humaine des ingr dients cosm tiques rel vent de la directive 76 768 CEE toutefois l enregistrement d une substance d clar e REACH n cessite le versement des donn es physico chimiques et toxicologiques n cessaires l valuation des autres risques en particulier pour l environnement Les donn es requises sont r sum es ci apr s Donn es physico chimiques requises Etat point de fusion point d bullition densit pression de vapeur tension superficielle hydrosolubilit coefficient de partage point clair inflammabilit caract re explosif temp rature d auto inflammation propri t s comburantes granulom trie Donn es toxicologiques requises 1 10 tonnes an 10 100 tonnes an 100 1000 tonnes an gt 1000 tonnes an Annexe VII Annexes VII Annexes VII VIII Annexes VII VIII IX Toxicit aigu voie orale Irritation cutan e in vitro Irritation oculaire in vitro Sensibilisation cutan e Mutag nicit in vitro test d Ames Toxicit aigu inhalation Toxicit aigu cutan e Toxicit dose 28j Reprotoxicit OCDE 421 422 Toxicocin tique r p t e Irritation cutan e in vivo Irritation oculaire in vivo Mutag nicit in vitro cytog nicit micronoyau Mutag nicit in vitro Mutation g nique sur cellules de mammif res Toxici
76. mit Scientifique des Produits de Consommation SCCP dans ses lignes directrices 6 r vision du 19 d cembre 2006 cite les facteurs d incertitude suppl mentaires fonction du rapport surface poids pour les enfants 2 3 naissance 1 8 jusqu 6 mois 1 6 jusqu 12 mois 1 5 jusqu 5 ans 1 3 jusqu 10 ans Le SCCP sur la base de la publication de Renwick 98 et d un pr c dent avis SCCNFP 0557 02 relatif aux marges de s curit note cependant que les variabilit s individuelles sont d j prises en compte en appliquant un facteur d incertitude de 100 En cons quence l application d un facteur suppl mentaire pour les enfants n est g n ralement pas n cessaire si l ingr dient est destin tre appliqu sur peau intacte Cet avis suscite quelques remarques Les r f rences de base SCCNFP 0557 02 et Renwick 98 sur lesquelles s appuie le SCCP dans ces lignes directrices de 2006 ne sont pas prises en compte dans leur int gralit ce qui rend l interpr tation de cet avis de 2006 ambigu En effet lavis du SCCP de 2002 SCCNFP 0557 02 fait lui r f rence deux publications de RENWICK celle de 1998 et une de 2000 pour conclure qu une MoS de 100 est suffisante et qu il n est pas n cessaire d ajouter des facteurs suppl mentaires dans le calcul des MOS pour les enfants g s de plus d un an C est cette derni re notion qui n est pas reprise dans les lignes directrices de 20
77. mmatoires chroniques dues des lymphocytes T ou m di es par anticorps la possibilit de survenue d ecz ma allergique de contact sugg rant le caract re op rationnel de la phase de sensibilisation ainsi que celui de la phase effectrice la positivit des tests cutan s chez le nourrisson souffrant de maladie allergique r alis s dans le cadre d exploration allergologique de r actions relevant d une hypersensibilit imm diate ou retard e Ainsi d s le plus jeune ge l exposition aux allerg nes est capable d induire la production d effecteurs de l immunit immunoglobulines et lymphocytes T les maladies auto immunes e L immunit humorale En l absence de stimulation antig nique seules les IgG maternelles sont retrouv es chez le nouveau n Ces immunoglobulines vont diminuer progressivement apr s la naissance pour dispara tre entre le 37 et 6 mois parall lement une production progressive des immunoglobulines propres au nouveau n apr s diff renciation des lymphocytes B en plasmocytes Les valeurs de ces anticorps restent cependant inf rieures celles de l adulte de concentration chez l enfant naissance IgM i 30 IgA IgD IgE Evolution du taux s rique des immunoglobulines chez le f tus et le nouveau n d apr s Roitt Bosset S Cousin F Philips K Nicolas J F Syst me immunitaire cutan du nourrisson et de l enfant Tol rance cutan e et rupture de
78. n e Ces param tres tr s sp cifiques doivent donc tre pris en compte lors de l valuation des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans III 6 QUELLES BASES RETENIR POUR FIXER DES MARGES DE SECURITE III 6 1 Rappel D finition des marges de s curit MoS conform ment aux lignes directrices du SCOP MoS NOAEL SED Mos gt 100 NOAEL No Observed Adverse Effect Level Dose consid r e sans effet ind sirable observ SED Exposition syst mique pr vue pour l ingr dient Marge de s curit gt 100 amp exposition maximale attendue chez l homme via les produits cosm tiques 100 fois lt la plus forte dose sans effet chez l animal S Erasala G N Merlay I Romain C volution des couches usage unique et am lioration de l tat cutan du si ge des enfants Archives de p diatrie 14 495 500 2007 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 48 53 III 6 2 Questions relatives aux marges de s curit e Consid rant que le rapport poids masse corporelle est le seul param tre r ellement approch et relativement homog ne dans la population enfant les marges de s curit MoS pourraient tre valu es selon le sch ma suivant NOAEL Adulte Population Animal humain sain Humaine _ 10 Diff rences interesp ces x 10 diff rences intra esp ce x Poids Surface Population Enfants Le Co
79. n de disposer de l ensemble des donn es toxicologiques n cessaires et suffisantes pour justifier de la ma trise de ces risques Ainsi pour les produits cosm tiques destin s au si ge et les produits cosm tiques sans rin age l Agence recommande de disposer des donn es pour la totalit des crit res toxicologiques d crits au chapitre 3 5 1 des lignes directrices du SCCP soient les points 1 9 et le point 12 relatifs aux donn es de s curit L absence de donn es lorsqu elle est pertinente est justifi e dans le dossier Pour les produits rincer autres que ceux susceptibles d tre appliqu s sur le si ge l Agence recommande de disposer des donn es correspondant aux tudes toxicologiques d crites au chapitre 3 5 1 des lignes directrices du SCCP soient les points 1 6 et le point 12 relatifs aux donn es de s curit minimales requises Dans ce cas les points 7 8 et 9 peuvent cependant devenir n cessaires d s lors qu une p n tration par voie orale est possible ou si le produit est absorb de mani re importante et tr s rapide par voie percutan e L absence de donn es lorsqu elle est pertinente est justifi e dans le dossier Pour un bon usage de ces produits la n cessit du rin age du produit figure sur l tiquetage et si n cessaire les modalit s de ce rin age sont explicit es sur le conditionnement primaire ou dans le mode d emploi L Agence souligne cependant l attention de l
80. national en terme de volume de distribution de produits destin s aux enfants de moins de trois ans en revanche elles ne refl tent pas la diversit du tissu industriel de ce domaine En cons quence ces firmes ne sont pas repr sentatives de la majorit des pratiques effectu es en terme d valuation sp cifique de ces produits CARACTERISTIQUES SPECIFIQUES DES ENFANTS DE MOINS DE TROIS ANS NECESSITANT DES RECOMMANDATIONS PARTICULIERES RELATIVES AUX PRODUITS COSMETIQUES Les travaux men s par le groupe de travail de l Agence ont permis de pr ciser certaines caract ristiques r sum es dans les paragraphes ci apr s Caract ristiques du tissu cutan des enfants n s terme La maturit du tissu cutan est acquise d s la naissance terme ou partir de quelques heures ou quelques jours voire environ quatre semaines selon les caract ristiques anatomiques ou fonctionnelles consid r es AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 8 53 Les nouveau n s terme et les nourrissons ont une couche corn e stratum corneum et une fonction de barri re cutan e quivalente celle de l adulte L paisseur de l piderme est identique celle de l adulte La fonction de r sistance m canique de la jonction dermo pidermique est galement identique chez le b b terme celle de l adulte Le derme pr sente une hyper lasticit physiologique Les glandes sudorales eccrines s
81. nne sont les suivants toxicit aigu orale cutan e ou inhal e irritation cutan e et oculaire essai de sensibilisation et donn es de mutag nicit AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 23 53 1 3 4 Evaluation de la s curit des produits finis Chaque produit cosm tique est consid r comme la r sultante d une combinaison d ingr dients C est pourquoi l valuation de la s curit des produits cosm tiques est principalement fond e sur le profil toxicologique des ingr dients entrant dans la composition dudit produit Le guide du SCCP rappelle 6 1 qu il est de la responsabilit de l valuateur de la s curit de justifier si l information sur les ingr dients le produit fini et l exposition est suffisante ou bien si des donn es compl mentaires sont n cessaires pour valuer le produit cosm tique consid r Ainsi l valuation de la s curit du produit fini s effectue au cas et par cas et prend en consid ration les param tres suivants Cat gorie de produit dans lequel l ingr dient est utilis Conditions d application rin age ou non massage etc Concentration de l ingr dient dans le produit fini Quantit de produit utilis e chaque application Fr quence d application Surface de contact Site de contact muqueuse etc Dur e du contact rin age etc __ M susage potentiel susceptible d augmenter l exposition Population ci
82. ns inter enfants semblent tre en constante volution jusqu environ deux ans Beaucoup de variations inter esp ces et intra esp ces sont observ es Cependant pour des raisons thiques et techniques peu de donn es in vivo chez l enfant sont et seront disponibles ce qui limite les extrapolations intra et inter esp ces En cons quence en l tat actuel des connaissances scientifiques il ny a pas de donn es pr cises sur les tranches d ges exactes pour lesquelles les diff rents degr s de maturit m tabolique sont atteints Le rapport surface masse corporelle est le seul param tre relativement homog ne dans la population enfant Ce rapport surface masse corporelle de l enfant est sup rieur celui de l adulte L utilisation de changes usage unique est fortement r pandue dans les pays industrialis s et leur technologie a consid rablement volu Ces innovations technologiques ont permis une diminution significative de l incidence et de la s v rit de l ryth me fessier contribuant ainsi la sant du si ge du nourrisson et jeune enfant 67 68 69 Scheuplein R Charnley G Dourson M Differential sensitivity of children and adults to chemical toxicity I Biological basis Regulatory and Pharmacology 35 429 447 2002 Scheuplein R Charnley G Dourson M Differential sensitivity of children and adults to chemical toxicity IT RISK and Regulation Regulatory and Pharmacology 35 4
83. nte rapidement au cours de la premi re ann e S cr tion tubulaire Maturation plus tardive que la filtration glom rulaire Comparable l adulte vers un an Plus importante chez le nourrisson que chez l enfant plus grand adulte Totale 90 du poids corporel durant le second trimestre de gestation 75 la naissance atteint le niveau adulte 60 vers l ge de 3 mois Extracellulaire 60 du poids corporel durant le second trimestre de gestation 40 45 la naissance d cro t jusqu 30 vers l ge de 1 an Intracellulaire Augmente rapidement jusqu environ 35 du poids corporel vers le deuxi me trimestre de gestation Taux constant durant l enfance autour de 40 Plasmatique Taux constant autour de 4 5 du poids corporel Lipides corporels Passent de 1 3 du poids corporel en milieu de gestation environ 16 terme avec un pic environ 25 vers 6 9 mois diminuent vers 6 7 ans pur atteindre le niveau adulte Volume de distribution 3 Scheuplein R Charnley G Dourson M Differential sensitivity of children and adults to chemical toxicity II RISK and Regulation Regulatory and Pharmacology 35 429 447 2002 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 38 53 e Au niveau dynamique la r ponse tissulaire est fonction de l tat de d veloppement de la fonction organique Les diff rences physiologiques les plus prononc es et les plus influentes sur le m tabolisme se situent Entre adult
84. nts le groupe d experts recommande que l valuation des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans soit r alis e selon les lignes directrices du comit scientifique des produits cosm tiques SCCP 6 r vision du 19 d cembre 2006 relatives l valuation des ingr dients cosm tiques et des produits finis Les modalit s d valuation de chaque ingr dient en particulier les donn es de s curit rassembler sont identiques celles requises pour l valuation d un ingr dient cosm tique soumis ce SCCP en vue d une inscription une des annexes de la Directive cosm tique 76 768 C E modifi e Ces recommandations du SCCP sont applicables l ensemble des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans Les donn es de s curit se d clinent en fonction des facteurs de risque identifi s zone d application si ge et ou cat gorie de produits rin age non rin age afin de disposer de l ensemble des donn es toxicologiques n cessaires et suffisantes pour justifier de la ma trise de ces risques L absence de donn es lorsqu elle est pertinente est justifi e dans le dossier par l valuateur de la s curit Celui ci rend un avis explicite critique complet et d taill qui doit permettre de conclure clairement sur la non pertinence de certaines donn es toxicologiques au regard de la formule retenue des conditions d exposition et d utilisation normale ou raisonnablem
85. oduits cosm tiques finis rel ve de la responsabilit d un valuateur qualifi la responsabilit finale du produit cosm tique incombant au responsable de la mise sur le march Pour les milliers de substances non inscrites une des annexes de la directive 76 768 CEE aucune exigence sp cifique quant aux donn es minimales n cessaires pour garantir l innocuit des produits cosm tiques mis sur le march n est mentionn e par ladite directive hormis la mise en exergue de la responsabilit pleine et enti re du responsable de la mise sur le march I 2 1 Contexte r glementaire pour le recueil des donn es de s curit n cessaires l valuation des ingr dients cosm tiques non inscrits une des annexes de la directive 76 768 CEE En dehors des essais de s curit mis en uvre par les industriels sur la base du volontariat les donn es disponibles pour ces ingr dients non inscrits une des annexes de la directive 76 768 CEE sont issues de donn es g n r es via diff rentes r glementations auxquelles doivent r pondre les substances consid r es dans le cadre de leur usage autre que cosm tique Les donn es de s curit g n r es dans ce contexte peuvent s av rer pertinentes et contribuer lorsque qu elles sont accessibles l valuation de l innocuit de l ingr dient pour un usage cosm tique Les donn es relatives aux ingr dients utilis s dans les produits cosm tiques peuvent notamment tre
86. on compte tenu notamment de la pr sentation du produit des mentions port es sur l tiquetage ainsi que de toutes autres informations destin es aux consommateurs Chaque produit cosm tique est consid r comme la r sultante d une combinaison d ingr dients C est pourquoi l valuation de la s curit pour la sant humaine du produit fini est tablie notamment en prenant en consid ration la structure chimique des ingr dients leur profil toxicologique g n ral et leur niveau d exposition ainsi que les caract ristiques sp cifiques des zones corporelles sur lesquelles le produit sera appliqu ou de la population laquelle il est destin article R 5131 2 4 du CSP L valuation de tous les ingr dients pr sents dans les produits cosm tiques finis rel ve de la responsabilit d un valuateur du risque qualifi aupr s du responsable de la mise sur le march Au niveau europ en l valuation de l innocuit des ingr dients cosm tiques s effectue de la mani re suivante Les ingr dients soumis l inscription dans l une des annexes Il III IV VI et VII de la directive 76 768 CEE modifi e pour lesquels une liste de donn es de s curit est requise sont valu s par le Comit Scientifique des Produits de Consommation SCCP Les ingr dients non soumis l inscription dans l une de ces annexes Il III IV VI et VII de la directive 76 768 CEE modifi e rel vent de la responsabilit ple
87. ont fonctionnelles d s la naissance et les glandes apocrines non fonctionnelles jusqu la pubert La vascularisation cutan e est immature de fa on transitoire durant environ 4 semaines Le film hydrolipidique la naissance ou vernix caseosa est de composition quantitative et qualitative tr s variable Son r le sur le plan de la protection m canique et de la protection bact rienne ventuelle est discut La flore microbienne colonise la peau du nouveau n en quelques jours voire en quelques heures une des particularit s essentielles de la peau du nouveau n tant de passer d un tat st rile un tat progressivement colonis Le pH est neutre et baisse tr s rapidement dans les premiers jours de vie II s tablit entre 4 5 et 6 ce qui permet de maintenir une flore microbienne r sidente saprophyte Caract ristiques anatomiques et physiologiques Les syst mes enzymatiques quoique immatures poss dent une part significative de leur capacit adulte Les capacit s m taboliques sont pour partie semblables celles de l adulte vers six mois et matures vers douze mois Les variations inter individuelles semblent tre en constante volution jusqu environ deux ans En l tat actuel des connaissances scientifiques il ny a pas de donn es pr cises sur les tranches d ges exactes pour lesquelles les diff rents degr s de maturit m tabolique sont atteints De fait le rapport surface masse corpo
88. opulation cibl e L valuateur de la s curit pr cisera si les donn es obtenues chez les adultes sont extrapolables pour la population cible des enfants de moins de trois ans Une fois ces pr requis tablis chez l adulte l valuateur de la s curit donnera un avis afin de r aliser si n cessaire des tests d usage sous contr le m dical chez l enfant de moins de 3 ans Les seuls tests r alisables chez cette population sont des tests d usage et seulement apr s valuation compl te de la s curit du produit fini Il est noter par ailleurs que des recommandations de bon usage des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans seront labor es dans le cadre des travaux actuels de l Afssaps d ordre plus g n ral visant encadrer au mieux l utilisation des produits cosm tiques par les consommateurs AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 14 53 CHAPITRE I CONTEXTE REGLEMENTAIRE RELATIF A L EVALUATION DES PRODUITS COSMETIQUES I 1 REGLES GENERALES Les produits cosm tiques rel vent d une directive europ enne sp cifique depuis 1976 76 768 CEE Cette r glementation communautaire harmonis e transpos e en droit interne est codifi e dans le code de la sant publique CSP La transposition de son 7 me amendement directive europ enne 2003 15 CE a t effectu e par l ordonnance 2004 1148 du 28 octobre 2004 le d cret 2004 1219 du 17 novembre 2004 le d c
89. produits susceptibles d tre appliqu s sur le si ge l Agence recommande d appliquer les recommandations du SCCP telles que d finies au paragraphe 3 7 3 de ces lignes directrices avec application du sc nario le plus maximalisant ou worst case sc nario c est dire en consid rant arbitrairement une p n tration par voie topique de 100 Pour les produits rincer Agence recommande de d montrer l efficacit du rin age afin de d terminer un facteur de r tention cutan du produit apr s rin age Le pourcentage de r tention mesur est utilis pour le calcul des marges de s curit du produit En l absence de ces donn es un facteur de r tention maximalis de 10 sera appliqu Dans les cas o les donn es d absorption cutan e ne seraient pas disponibles ou seraient uniquement estim es en fonction de la masse mol culaire et du coefficient de partage octanol eau l Agence recommande d appliquer les recommandations du SCCP telles que d finies au paragraphe 3 7 3 de ces lignes directrices c est dire en consid rant arbitrairement une p n tration par voie topique de 100 Comme cela est cit dans les paragraphes pr c dents la marge de s curit habituellement retenue pour les produits cosm tiques est de 100 pour la population g n rale Les donn es de la litt rature indiquent qu il n est pas n cessaire d ajouter syst matiquement un facteur de s curit suppl mentaire pour l valuation du risque
90. re avant le 18 09 1981 list e dans l inventaire EINECS publi au JOCE du 15 juin 1990 article objet auquel sont donn s au cours de processus de fabrication une forme une surface ou un dessin particuliers qui sont plus d terminants pour sa fonction que sa composition chimique 15 Pauwels M Rogiers V 2007 EU legislations affecting safety data availibility of cosmetic ingredients Regulatory Toxicology and Pharmacology 49 308 315 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 18 53 Dans le cadre des produits cosm tiques ce rapport sur la s curit chimique ne doit pas prendre en compte les risques qui r sultent pour la sant humaine des utilisations finales de la substance puisque cette analyse entre dans le champ d application de la directive 76 768 CEE Les autorisations pr vues pour les substances extr mement pr occupantes et restrictions pr vues pour g rer les risques li s d autres substances ne s appliquent pas l utilisation des substances et pr parations dans les produits cosm tiques en ce qui concerne les restrictions relatives aux risques pour la sant humaine couvertes par la directive 76 768 CEE Art 56 et 67 du r glement REACH Dans ce contexte seuls les risques li s l environnement sont pris en compte dans le r glement REACH La fiche de s curit FDS qui permet la circulation de l information ne s applique pas aux produits finis usage cosm tique pour
91. relle est le seul param tre relativement homog ne dans la population enfantine Ce rapport surface masse corporelle de l enfant est sup rieur celui de l adulte 2 3 fois plus lev chez le b b la naissance que chez l adulte En ce qui concerne la barri re h mato enc phalique BHE la notion d immaturit ne doit plus tre retenue la communaut scientifique s orientant vers une fonctionnalit diff rente plut t qu une immaturit du syst me Pour appr cier l exposition une mol cule il semble plus pertinent d valuer la probabilit de passage en fonction des propri t s physicochimiques et pharmacologiques de chaque substance Caract ristiques sp cifiques li es l exposition et au comportement L utilisation de changes usage unique est fortement r pandue dans les pays industrialis s et leur technologie a consid rablement volu Ces innovations technologiques ont permis Fairley J A Rasmussen J E Comparison of stratum corneum thickness in children and adults J Am Acad Dermatol 8 5 652 654 1983 Holbrook K A A histological comparison of infant ans adult skin In Neonatal skin structure and function Maibach H Boisits E K Eds Marcel Dekker 3 31 1982 Cunico R L Maibach H I Khan H Bloom E Skin barrier properties in the newborn Transepidermal water loss and carbon dioxide emission rates Biol Neonate 32 3 4 177 182 1977 Kalia Y N Nonato L B Lund C H
92. ret 2006 62 du 18 janvier 2006 ainsi que l ordonnance 2007 613 du 26 avril 2007 portant diverses dispositions d adaptation au droit communautaire dans le domaine du m dicament La l gislation et la r glementation applicables aux produits cosm tiques mis sur le march titre gratuit ou on reux figurent aux articles L 5131 1 L 5131 11 L 5431 1 L 5431 4 L 5514 5 et R 5131 1 R 5131 14 R 5431 1 R 5431 4 du code de la sant publique CSP La directive europ enne 76 768 CEE plusieurs fois modifi e a fait l objet d une refonte en un texte unique le R glement CE N1223 2009 du Parlement europ en et du Conseil du 30 novembre 2009 qui entrera en application le 11 juillet 2013 La r glementation cosm tique repose sur la responsabilit du fabricant vis vis du produit qu il met sur le march Dans cet objectif un certain nombre d obligations existe avec en particulier un principe fondateur nonc l article 2 de la directive article L 5131 4 du CSP qui stipule que Les produits cosm tiques mis sur le march ne doivent pas nuire la sant humaine lorsqu ils sont appliqu s dans les conditions normales ou raisonnablement pr visibles d utilisation compte tenu notamment de la pr sentation du produit des mentions port es sur l tiquetage ainsi que de toutes autres informations destin es aux consommateurs 1 1 1 Exigences de commercialisation Conformit du produit la d finition du prod
93. rit doit tre clairement d crit dans le rapport d valuation du produit fini Les conclusions de l valuation doivent tre argument es et les ingr dients particuliers incorpor s dans la formulation doivent faire l objet d une attention particuli re La s curit du produit fini devrait tre r valu e de fa on r guli re en prenant en compte les effets ind sirables observ s dans le cadre de l usage dans les conditions pr visibles d emploi et en cas de m susage AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 24 53 I 4 EVALUATION DU RISQUE POUR LA SANTE HUMAINE CALCUL DES MARGES DE SECURITE Les tapes d valuation de la s curit d un produit cosm tique peuvent se r sumer de la fa on suivante Etape 1 Identification du danger de l ingr dient donn es de caract risation donn es de s curit Etape 2 Evaluation de l exposition de l ingr dient Etape 3 Evaluation du risque de l ingr dient recevabilit de l ingr dient pour l utilisation cosm tique Etape 4 Acceptabilit pour produit fini En terme d valuation de risque la derni re phase d valuation de la s curit d un ingr dient cosm tique passe par le calcul de marges de s curit effectu partir d une dose consid r e sans effet ind sirable observ et sur la base d un sc nario d exposition maximalisant l ingr dient tudi avec application de facteur d incertitude Pour les ingr dients
94. rri re H mato enc phalique d finition La barri re h mato enc phalique BHE est l interface entre le sang et le syst me nerveux central C est travers cette barri re que passent les nutriments mais galement les m dicaments ou des substances toxiques Cette barri re est constitu e des cellules endoth liales entour es par des expansions des cellules astrocytaires pieds des astrocytes Les cellules endoth liales sont reli es par des jonctions serr es emp chant toute diffusion intercellulaire Le passage travers la BHE n est donc possible que par voie transcellulaire Deux types de passages sont possibles passage par diffusion passive et passage par transport actif Le passage travers la BHE est le facteur cl modulant la diffusion de substances depuis le sang vers le syst me nerveux III 3 2 Facteurs conditionnant le passage travers la barri re h mato enc phalique La capacit d une mol cule de passer travers la barri re h mato enc phalique d pend de diff rents facteurs physicochimiques et pharmacologiques de chaque mol cule Les facteurs impliqu s sont la liposolubilit le poids mol culaire la concentration plasmatique et le degr de liaison aux prot ines plasmatiques Une mol cule passera d autant plus facilement qu elle est liposoluble que le poids mol culaire est faible que la concentration plasmatique est lev e et que son degr de liaison aux prot ines plasmatiques est faible
95. s du cycle ent roh patique incluant synth se biliaire conjugaison transport s cr tion et r absorption sont immatures Les capacit s m taboliques sont raisonnablement matures et identiques celles de l adulte vers 6 mois et compl tement matures vers 12 mois Les enfants de 6 mois peuvent tre plus sensibles certaines substances que les adultes par exemple la caf ine mais g n ralement ils sont moins sensibles 2 Tables scientifiques Document Geigy 7 me dition p 537 1972 3 Documenta Geigy Tables scientifiques 6 Ed Editeur J R GEIGY S A Basle Departement scientifique 1993 31 Renwick A G Toxicokinetics in infants and children in relation to the ADI and TDI Food Additives and Contaminants Suppl 15 17 35 1998 32 Ginsberg G etal Incorporating pharmacokinetic differences between children and adults assessing children s risks to environmental toxicants Toxicology and Applied Pharmacology 198 164 183 2004 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 37 53 En dehors de ces variations de sensibilit l valuation du risque li aux conditions d exposition est une autre question Tant que le niveau d exposition reste inf rieur aux doses de saturation des syst mes de d toxification les enfants ne pr sentent pas plus de risque que les adultes Les principales diff rences entre le nouveau n et l adulte pour les caract ristiques biochimiques et physiologiques sont r sum
96. s pr sentations et discussions voqu s au cours de cette premi re r union objet du pr sent chapitre de ce rapport ne sont pas publi es en raison de la confidentialit des donn es industrielles Elles peuvent se r sumer de la fa on suivante La s lection des ingr dients incorpor s dans les produits fait globalement l objet d une attention particuli re qui passe en premier lieu par le respect des annexes de la directive 76 768 CEE modifi e et une valuation des donn es scientifiques disponibles Les fabricants semblent pr f rer utiliser des ingr dients dont le profil toxicologique est d j parfaitement connu et carter d autres ingr dients par exemple plus innovants ou dont l valuation est ancienne qui n cessiteraient de leur part la mise en oeuvre de tests toxicologiques compl mentaires pour s assurer de leur innocuit Une valuation toxicologique sp cifique des ingr dients incorpor s dans les produits destin s aux enfants de moins de trois ans a t mise en place pour cinq des six firmes entendues Les modalit s de cette valuation sont galement sp cifiques de chaque firme argument es mais mettent en exergue une h t rog n it des pratiques Les caract ristiques des peaux de cette tranche d ge ont t prises en compte pour cette valuation des niveaux diff rents soit dans le calcul des sc narios d exposition SED soit au niveau des facteurs d incertitudes suppl mentaires FS util
97. t dose r p t e 28 Toxicit sub chronique 90j Toxicit sur le d veloppement pr natal Reprotoxicit 2 g n rations cellules de mammif res Tableau extrait d une pr sentation de Monsieur Matthieu LASSUS INERIS AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis Toxicit long terme Etude de canc rog n se 20 53 1 2 3 Exigences r glementaires li es l application de la directive 2003 15 CE relative l interdiction de l exp rimentation animale pour les ingr dients et produits cosm tiques Le 7 amendement directive 2003 15 CE de la directive 76 768 CEE contient des dispositions relatives notamment l exp rimentation animale qui peuvent se r sumer de la mani re suivante e Sont interdits Depuis le 11 septembre 2004 la r alisation sur le territoire europ en d d exp rimentations animales portant sur des produits cosm tiques finis Depuis le 11 mars 2009 La r alisation sur le territoire europ en d exp rimentations animales portant sur des ingr dients ou des combinaisons d ingr dients amp La mise sur le march sur le territoire europ en de produits cosm tiques dont la formulation finale a fait l objet d une exp rimentation animale amp La mise sur le march sur le territoire europ en de produits cosm tiques contenant des ingr dients ou des combinaisons d ingr dients qui ont fait l objet d une exp
98. tique communautaire en vigueur ne permet en particulier pour les autorit s sanitaires en charge de la s curit des produits de sant mis sur le march qu une lisibilit plusieurs niveaux en ce qui concerne la preuve de l innocuit des ingr dients mis sur le march Les ingr dients inscrits une des annexes de la directive 76 768 CEE modifi e valu s par le SCCP pour lesquels une liste de donn es de s curit est requise Cependant m me dans ce cas Il reste n cessaire de veiller l ant riorit de cette valuation par le SCCP En effet certains de ces ingr dients dont l valuation est ancienne peuvent ne pas encore avoir fait l objet d une r valuation qui tienne compte de l tat actuel des connaissances ou de l mergence d un nouveau risque 18 Position statement on the calculation of the margin of safety of ingredients incorporated in cosmetics which may be applied to the skin of children Adopted by the SCCNFP during the 19th plenary meeting of 27 february 2002 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 26 53 Les ingr dients non inscrits une des annexes de la directive 76 768 CEE modifi e pour lesquels aucun test sp cifique n est requis Dans ce cas la preuve de l innocuit rel ve du responsable de la mise sur le march Pour ces ingr dients le SCCP note dans ses lignes directrices du 19 d cembre 2006 que les tudes de toxicit aigu orale cutan
99. trois ans Ces param tres r sum s dans les paragraphes pr c dents sont repris pr cis s et d taill s sous forme de recommandations jointes au pr sent rapport sur la s curit des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 53 53
100. u aux responsables de la mise sur le march relatives l valuation de la s curit pour la sant humaine d un ingr dient ou d une combinaison d ingr dients usage cosm tique e Les lignes directrices de l OCDE Elles sont accessibles partir de l adresse suivante www oecd org bookshop e les lignes directrices ICH Elles sont consultables l adresse suivante www ich org I 3 RECOMMANDATIONS DU COMITE SCIENTIFIQUE DES PRODUITS COSMETIQUES SCCP 6 REVISION DU 19 DECEMBRE 2006 I 3 1 Donn es requises par le SCCP pour l valuation d un ingr dient cosm tique en vue de son inscription une des annexes de la directive cosm tique 76 768 CEE modifi e Donn es de caract risation des substances 1 Identit chimique 2 Forme physique 3 Poids mol culaire 4 Caract risation et puret de la substance 5 Caract risation des impuret s ou contaminants associ s 6 Solubilit 7 Coefficient de partage Log Pow 8 Sp cifications physico chimiques suppl mentaires pertinentes Donn es de s curit 1 Toxicit aigu 2 Irritation et corrosivit 3 Sensibilisation 4 Absorption percutan e 5 Toxicit dose r p t e 16 SCCP Notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation 6th revision 2006 Adopted by the SCCNFP during the 10th plenary meeting of 19 december 2006 http ec europa eu health ph_risk committees 04_sccp docs sccp_s_04 pdf AFSSAPS
101. ui serait galement responsable d un d faut de synth se de la cytokine pro inflammatoire IL 12 par les cellules dendritiques emp chant ainsi la maturation correcte des lymphocytes CD4 Ces r sultats confirment que les cellules dendritiques des nouveaux n s pr sentent un d ficit fonctionnel de pr sentation antig nique et de fonction accessoire Delespesse G Yang L P Ohshima Y Demeure C Shu U Byun D G Maturation of human neonatal CD4 and CD8 T lymphocytes into Th1 Th2 effectors Vaccine 16 1415 9 1998 51 Flamand V Donckier V Demoor F X et al CD40 ligation prevents neonatal induction of transplantation tolerance J Immunol 160 4666 9 1998 Durandy A De Saint B Lisowska Grospierre B et al Undetectable CD40 ligand expression on T cells and low B cell responses to CD40 binding agonists in human newborns J Immunol 154 1560 8 1995 5 Hunt D W Huppertz H I Jiang H J Petty R E Studies of human cord blood dendritic cells evidence for functional immaturity Blood 84 4333 43 1994 Goriely S Vincart B Stordeur P et al Deficient IL 12 p35 gene expression by dendritic cells derived from neonatal monocytes J Immunol 166 2141 6 2001 5 Sun C M Deriaud E Leclerc C Lo Man R Upon TLR9 signaling CD5 B cells control the IL 12 dependent Thi priming capacity of neonatal DCs Immunity 22 467 477 2005 5 Petty R E Hunt D W Neonatal dendritic cells
102. uin A L ryth me fessier toujours d actualit Archives de p diatrie 6 9 2006 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 46 53 volume En revanche celles de la zone centrale de la couche corn e ne sont presque pas affect es par le stress hydrique Lors d une exposition prolong e aux urines l eau s accumule dans les espaces extracellulaires Des citernes apparaissent au bout de quelques heures et vont ensuite conf luer si l humidit persiste l int rieur de ces citernes les structures lipidiques se brisent et s enroulent sur elles m mes Les substances contenues dans l urine facilitent la confluence des citernes et la cr ation de grandes espaces de d collement de la couche corn e L humidit excessive augmente le coefficient de friction de la peau elle est plus sensible aux frottements contre les changes La mac ration rend en outre la peau encore plus perm able aux irritants chimiques et offre un milieu id al pour la prolif ration bact rienne III 5 3 Selles enzymes et pH Les selles comportent un certain nombre de sels biliaires et d enzymes principalement des prot ases et des lipases Elles sont s cr t es par le pancr as et par les bact ries du tube digestif et agissent en synergie L ur e contenue dans l urine en pr sence de selles est transform e en ammoniaque par l ur ase L ammoniaque lib r e augmente le pH Le pH alcalin va augmenter l activit enzym
103. uit cosm tique pr vue dans le code de la sant publique D claration l Afssaps d ouverture et d exploitation sur le territoire national d tablissement de fabrication de conditionnement ou d importation d un tat non membre de la communaut europ enne ou non partie l espace conomique europ en N cessit de personne s qualifi e s d sign e s responsable s des activit s de fabrication conditionnement d importation des contr les qualit de l valuation de la s curit pour la sant humaine de la d tention et de la surveillance des stocks D claration des formules aux centres anti poison 1 Le R glement CE N 1223 2009 du Parlement europ en et du Conseil du 30 11 2009 qui entrera en application le 11 juillet 2013 l exception de l article 15 paragraphes 1 et 2 qui s applique compter du 1er d cembre 2010 de m me que les articles 14 31 et 32 dans la mesure o ils sont n cessaires pour l application de l article 15 paragraphes 1 et 2 et de l article 16 paragraphe 3 deuxi me alin a qui s applique compter du 11 janvier 2013 AFSSAPS DEPPCB 163 167 Bd Anatole France 93285 St Denis 15 53 Conformit de la composition du produit en regard des listes positives et n gatives de substances tablies annex es la directive 76 768 CEE modifi e et transpos es en droit interne par l arr t du 06 f vrier 2001 modifi liste de substances interdites Annexe II
104. x risques existant en fonction de l tape de vie de l enfant Situations particuli res prendre en compte lors de l valuation des produits cosm tiques destin s aux enfants de moins de trois ans La s curit de tous les produits cosm tiques y compris des ingr dients qu ils contiennent doit tre soigneusement valu e avant la mise sur le march Directive Cosm tique 76 768 CE En outre pour ces enfants de moins de trois ans certaines situations ou certaines caract ristiques telles que celles d crites dans les paragraphes pr c dents induisent des facteurs de risques potentiels sp cifiques qui doivent faire l objet d une attention particuli re Ainsi amp Consid rant d une part les diff rents facteurs de risque potentiels que peuvent constituer le rapport surface masse corporelle de l enfant diff rent de celui de l adulte l immaturit fonctionnelle des diff rents syst mes m taboliques et l absence de connaissances pr cises sur les tranches d ges exactes pour lesquelles les diff rents degr s de maturit m tabolique sont atteints Consid rant d autre part les facteurs de risques potentiels li s aux conditions d expositions sp cifiques que peuvent engendrer application de produits cosm tiques sur la zone du si ge surface importante sous occlusion durant toute la p riode d acquisition de la propret caract ris e par la faible paisseur de l piderme des zones g nitales soumise

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