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KEYTRUDA™

1. KEYTRUDATM KEYTRUDATM 2 mg kg 10 mg kg toutes les 3 semaines toutes les 3 semaines n 89 n 84 Tous les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3 Grade 4 Analyses de laboratoire grades grades Chimie du sang Hypercholest rol mie 21 3 1 1 0 10 7 0 0 Hyperglyc mie 41 6 1 1 1 1 52 4 3 6 0 Hypertriglyc rid mie 30 3 0 0 22 6 0 0 Hypoalbumin mie 34 8 0 0 42 9 0 0 Hypocalc mie 24 7 1 1 0 23 8 1 2 1 2 Hyponatr mie 40 4 9 0 0 28 6 0 0 Augmentation de l alanine 21 3 0 1 1 15 5 1 2 0 aminotransf rase ALAT Augmentation de 28 1 1 1 1 1 17 9 1 2 0 l aspartate aminotransf rase ASAT H matologie An mie 58 4 7 9 1 1 51 2 4 8 0 Lymphop nie 25 8 10 1 0 26 2 3 6 0 KEYTRUDA pembrolizumab Page 12 de 32 Une autre anomalie dans les r sultats de laboratoire a t observ e chez gt 20 de tous les patients atteints d un m lanome non r s cable ou m tastatique trait s avec KEY TRUDATM n 411 soit une augmentation par rapport aux valeurs initiales de la phosphatase alcaline 22 6 grade 3 0 7 AC C INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Apercu Aucune tude pharmacocin tique en bonne et due forme n a t men e sur les interactions que pourraient avoir certains m dicaments avec KEY TRUDATM Puisque le pembrolizumab est limin de la circulation par catabolisme on ne s attend aucune interaction m tabolique m dicament m dicament Il
2. l autopsie r alis e apr s la p riode de r cup ration le poids de la rate des animaux tait normal Une DSENO gt 200 mg kg a t tablie tant donn qu aucun effet ind sirable li la substance tudi e n avait t observ Toxicit doses r p t es IV Traitement de 6 mois raison d une dose aux deux semaines total de 12 doses suivi d une p riode de r cup ration de 4 mois Singes macaques de Buffon 3 sexe groupe p riode de traitement 2 sexe groupe p riode de r cup ration 0 6 40 et 200 mg kg Les valuations lectrocardio graphique et ophtalmique effectu es avant le d c s l examen des sites d injection ainsi que les autopsies pr liminaires et finales n ont r v l aucun effet li la substance tudi e La DSENO a t tablie gt 200 mg kg Autres tudes R activit crois e tissulaire in vitro S O Cryosections de tissus humains normaux n 3 donneurs tissu 32 tissus donneur 1 et 10 mcg mL de MK 3475 pr m lang un anticorps secondaire biotinyl Une coloration positive des membranes de leucocytes mononucl aires a t interpr t e comme la r sultante d une liaison avec la cible cellulaire compatible avec la biologie et l expression connues du r cepteur 1 de mort cellulaire programm e PD 1 Une r action crois e hors cible a t obser
3. RARES inflammation des reins n phrite qui change la quantit ou la couleur des urines troubles li s au sucre dans le sang diab te de type 1 qui peuvent causer une sensation de faim ou de soif un besoin d uriner plus souvent ou une perte de poids troubles touchant d autres organes comme la peau les muscles ou les yeux qui peuvent causer une ruption cutan e une douleur ou une faiblesse musculaires ou des troubles de la vue troubles touchant le pancr as et pouvant causer une douleur abdominale des naus es et des vomissements 4 2 e e Si vous pr sentez un sympt me incommodant ou un effet secondaire qui n est pas num r dans cette liste ou devient assez grave pour nuire vos activit s quotidiennes parlez en votre professionnel de la sant Signalement des effets secondaires Vous pouvez contribuer l am lioration de l utilisation s curitaire des produits de sant pour les Canadiens en signalant tout effet secondaire grave ou impr vu Sant Canada Votre d claration peut nous permettre d identifier des nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements li s l innocuit des produits 3 facons de signaler Faire une d claration en ligne au MedEffet e T l phoner au num ro sans frais 1 866 234 2345 ou Envoyer un formulaire de d claration des effets secondaires du consommateur par t l copieur ou par la poste Num ro de t l copieur sans fra
4. d effets ind sirables peuvent ne pas refl ter les taux observ s en pratique et ne doivent pas tre compar s aux taux observ s dans le cadre des tudes cliniques portant sur un autre m dicament Les renseignements sur les effets ind sirables d un m dicament qui sont tir s d tudes cliniques s av rent utiles pour d terminer les effets ind sirables li s au m dicament et leurs taux approximatifs Le tableau 1 montre les effets ind sirables survenus une fr quence gt 2 et signal s chez des patients de l tude KEYNOTE 001 partie B2 atteints d un m lanome un stade avanc et ayant d j t trait s avec l ipilimumab Les patients ont t trait s avec le pembrolizumab raison de 2 mg kg n 89 ou de 10 mg kg n 84 toutes les 3 semaines Tableau 1 Effets ind sirables selon le grade maximal de toxicit fr quence gt 2 chez des patients de l tude KEYNOTE 001 partie B2 atteints d un m lanome un stade avanc et ayant d j t trait s avec l ipilimumab KEYTRUDATM KEYTRUDATM 2 mg kg 10 mg kg toutes les 3 semaines toutes les 3 semaines n 89 n 84 Tous les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3 Grade 4 grades grades 79 Tumeur b nigne maligne et non pr cis e Douleur tumorale 1 1 0 0 24 0 0 Troubles des syst mes sanguin et lymphatique An mie 4 5 2 2 0 1 2 0 0 Thromb
5. 10 diarrh e naus es d mangeaisons ruption cutan e douleur aux articulations sensation de fatigue diminution de l app tit toux Fr quents peuvent survenir chez jusqu deux personnes sur 100 sympt mes rappelant ceux de la grippe e hypophyse hypoactive thyroide hypoactive thyroide hyperactive e tourdissements ou sensation de rotation bouche s che maux de t te diminution du sens du toucher somnolence faiblesse engourdissement ou picotement au niveau des mains ou des pieds tendance plus lev e que la normale aux saignements et aux ecchymoses bleus yeux secs troubles de la vue essoufflement inflammation des poumons respiration sifflante maux d estomac constipation br lures d estomac naus es vomissements s cheresse de la peau rougeur de la peau sueurs nocturnes d coloration de la peau ruption cutan e caract ris e par l apparition de plaques rouges sur lev es d coloration de la peau par plaques e douleur au dos enflure des articulations spasmes musculaires faiblesse musculaire douleur musculaire douleur aux bras ou aux jambes e fatigue ou faiblesse inhabituelle douleur la poitrine frissons enflure du visage des jambes ou des bras douleur fi vre douleur tumorale changements des r sultats d analyses o diminution du nombre de globules rouges o taux anormaux d enzymes h patiques dans le sang o taux anormaux d hormones thyroidiennes dans le sang o
6. 3 0 mg kg et peu pr s lin aires dans Pintervalle posologique de 3 0 30 mg kg Des anticorps anti m dicament AAM ont t d tect s chez la plupart des animaux trait s La clairance et la demi vie terminale semblaient tre fonction de la dose dans l intervalle posologique tudi la clairance variant de 3 7 5 7 mL jour kg et la demi vie terminale de 4 10 jours Toxicit g n ra le Toxicit doses r p t es IV Traitement d un mois raison d une dose par semaine total de 5 doses suivi d une p riode de r cup ration de 4 mois Singes macaques de Buffon 4 sexe groupe p riode de traitement 2 sexe groupe p riode de r cup ration 0 6 40 et 200 mg kg Aucune mortalit li e la substance tudi e n a t observ e Les changements li s la substance tudi e se limitaient une fr quence accrue des cas de tum faction inguinale et une augmentation du poids de la rate au terme de la p riode de traitement chez les m les expos s la dose de 200 mg kg Ces deux changements n ont pas t consid r s comme des effets nocifs et aucun changement histopathologique n a t observ KEYTRUDA pembrolizumab Page 23 de 32 Type d tude Dur e et sch ma posologique du traitement Esp ce Epreuve Sexe et nombre par groupe Doses Observations et conclusions
7. 411 sont pr sent s au tableau 2 Les patients ont t trait s raison de 2 mg kg n 162 toutes les 3 semaines ou de 10 mg kg toutes les 2 semaines n 57 ou toutes les 3 semaines n 192 Tableau 2 Effets ind sirables selon le grade maximal de toxicit fr quence gt 2 et non inclus dans le tableau 1 chez tous les patients atteints d un m lanome un stade avanc Total n 411 Tous les grades Grade 3 Grade 4 Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Douleur aux extr mit s 2 4 0 0 Troubles g n raux et au site d administration Syndrome pseudo grippal 2 4 0 0 Certains effets ind sirables 4 m diation immunitaire potentielle Le tableau 3 pr sente certains effets ind sirables 4 m diation immunitaire potentielle li s au traitement qui sont survenus chez des patients recevant KEYTRUDA En outre dans les tudes cliniques sur KEY TRUDATM men es aupr s d environ 5 000 patients le diab te de type 1 a t signal chez 0 1 d entre eux voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS KEYTRUDA pembrolizumab Page 11 de 32 Tableau 3 Certains effets ind sirables m diation immunitaire potentielle li s au traitement KEYTRUDATM KEYTRUDATM 2 mg kg toutes les 3 semaines 2 mg kg toutes les 3 semaines ou n 162 10 mg kg toutes les 2 ou 3 semaines n 411 Effet ind sirable Tous
8. MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action Le r cepteur PD 1 est un point de contr le immunitaire qui limite l activit des lymphocytes T dans les tissus p riph riques La voie PD 1 est un point de contr le immunitaire qui peut tre utilis e par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique des lymphocytes T activ s KEY TRUDATM est un anticorps dot d une forte affinit pour le r cepteur PD 1 qui inhibe deux ligands bloqueurs de la voie PD 1 le PD L1 et le PD L2 sur les cellules tumorales ou pr sentatrices de l antig ne En inhibant la liaison du r cepteur PD 1 ses ligands KEY TRUDATM r active les lymphocytes T cytotoxiques sp cifiques la tumeur dans le microenvironnement tumoral ce qui par cons quent r active l immunit anti tumorale KEYTRUDA pembrolizumab Page 15 de 32 Pharmacodynamie Chez les patients atteints d un m lanome un stade avanc ayant re u KEY TRUDATM raison de 2 mg kg toutes les 3 semaines 10 mg kg toutes les 2 semaines ou 10 mg kg toutes les 3 semaines on a constat une augmentation dans le sang p riph rique du pourcentage de lymphocytes T CD4 et CD8 activ s c d des lymphocytes T HLA DR apr s le traitement toutes les doses et tous les sch mas posologiques sans augmentation du nombre de lymphocytes T circulants Pharmacocin tique La pharmacocin tique du pembrolizumab a t tudi e chez 479 patients dont 416 taie
9. associ une intensification des r ponses inflammatoires une aggravation des infections et une survie r duite dans certains mod les animaux Comparativement aux souris de type sauvage les souris knock out PD 1 infect es par M tuberculosis ont pr sent une intensification des r ponses inflammatoires une prolif ration bact rienne accrue et une diminution de la survie Une diminution de la survie a galement t observ e chez des souris knock out PD 1 infect es par le virus de la choriom ningite lymphocytaire VCML Carcinogen se Aucune tude a long terme n a t effectu e chez les animaux en vue d valuer le pouvoir carcinog ne du pembrolizumab Mutagen se La g notoxicit potentielle du pembrolizumab n a pas t valu e KEYTRUDA pembrolizumab Page 22 de 32 Tableau 7 Sommaire des tudes toxicologiques Type d tude Dur e et sch ma posologique du traitement Esp ce Epreuve Sexe et nombre par groupe Doses Observations et conclusions tudes pharma cocin tiques Etude pharmacocin tique non conforme aux BPL IV Dose unique Singes macaques de Buffon 3 femelles groupe 0 3 3 et 30 mg kg Le d clin de la concentration s rique a suivi une cin tique multiphasique Les valeurs d exposition observ es taient l g rement sup rieures plut t que proportionnelles la dose dans l intervalle posologique de 0 3
10. des corticost roides et suspendre le traitement avec KEYTRUDATM en pr sence d une colite mod r e grade 2 ou s v re grade 3 ou le cesser KEYTRUDA pembrolizumab Page 5 de 32 d finitivement en pr sence d une colite potentiellement fatale grade 4 voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Effets ind sirables m diation immunitaire ci dessus H patite m diation immunitaire Une h patite a t signal e chez des patients trait s avec KEYTRUDATM voir EFFETS IND SIRABLES Il convient de surveiller les patients afin de d celer tout changement de leur fonction h patique au d but du traitement sur une base p riodique pendant le traitement et tel qu indiqu selon l valuation clinique et les sympt mes de l h patite carter les autres causes possibles et prendre en charge l h patite conform ment aux lignes directrices nonc es ci dessus Administrer des corticost roides et 1 suspendre le traitement avec KEYTRUDATM en pr sence d une h patite associ e un taux d aspartate aminotransf rase ASAT ou d alanine aminotransf rase ALAT gt 3 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN ou un taux de bilirubine totale gt 1 5 3 fois la LSN 2 cesser d finitivement le traitement avec KEYTRUDATM en pr sence d une h patite associ e un taux d ASAT ou d ALAT gt 5 fois la LSN ou un taux de bilirubine totale gt 3 fois la LSN 3 cesser d finitivement le traitement avec KEYTRUDATM
11. hors cible ont t interpr t es comme tant des pseudo liaisons inh rentes aux conditions exp rimentales des tudes de r activit tissulaire crois e in vitro sans signification toxicologique in vivo tudes de la lib ration des cytokines In vitro ede Mise en culture pendant 4 jours pour la lib ration des cytokines apr s stimulation par l ent rotoxine B staphylococcique SEB 5 fDonneurs humains normaux Humains atteints d un m lanome m tastatique un stade avanc b c d 25 2 5 0 25 0 025 0 0025 et 0 00025 mcg mL 25 mcg mL Te MK 3475 a augment de l ordre d environ 2 4 fois la production d interleukine 2 IL 2 provoqu e par la SEB il a augment modestement la production du TNF a de l IFNY de l IL 6 et KEYTRUDATM pembrolizumab Page 25 de 32 Type d tude Dur e et Esp ce Sexe et nombre Doses Observations et sch ma preuve par groupe conclusions posologique du traitement Mise en culture 95 2 5 0 25 de l IL 17 par moins pendant Humains 0 025 0 0025 et de 2 fois En 48 heures pour la atteints d un 0 00025 mcg l absence d une lib ration des cancer de la mL pour le stimulation par la cytokines dosage prostate dosage sur film SEB le MK 3475 sur film sec sec n a pas entrain la Singes de production de Buffon cytokines Le MK 3475 accroit la production d IL 2 prov
12. si une augmentation d ASAT ou d ALAT d au moins 50 96 des valeurs initiales survient et qu elle dure au moins 1 semaine chez les patients qui pr sentent des m tastases au foie et une augmentation mod r e grade 2 du taux d ASAT ou d ALAT au moment de d buter la th rapie voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Effets ind sirables m diation immunitaire ci dessus N phrite m diation immunitaire Une n phrite a t signal e chez des patients trait s avec KEYTRUDATM voir EFFETS IND SIRABLES Il convient de surveiller les patients afin de d celer tout changement de leur fonction r nale carter les autres causes possibles et prendre en charge la n phrite conform ment aux lignes directrices nonc es ci dessus Administrer des corticost roides et suspendre le traitement avec KEYTRUDAT en pr sence d une n phrite mod r e grade 2 ou le cesser d finitivement en pr sence d une n phrite s v re grade 3 ou potentiellement fatale grade 4 voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Effets ind sirables m diation immunitaire ci dessus Endocrinopathies m diation immunitaire Une hypophysite a t signal e chez des patients trait s avec KEYTRUDATM voir EFFETS IND SIRABLES Il convient de surveiller les signes et sympt mes de l hypophysite y compris l hypopituitarisme et l insuffisance surr nalienne secondaire carter les autres causes possibles et prendre en charge l hypophysite conform ment aux li
13. un temps cumulatif allant jusqu 6 heures Les solutions reconstitu es et dilu es de KEYTRUDATM peuvent galement tre conserv es au r frig rateur une temp rature entre 2 C et 8 C cependant le temps coul partir de la reconstitution de KEYTRUDA jusqu la fin de la perfusion ne doit pas d passer 24 heures S ils sont r frig r s laisser les flacons et les sacs pour perfusion intraveineuse atteindre la temp rature ambiante avant de les utiliser e Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 30 minutes l aide d un filtre int gr ou ajout st rile apyrog ne faible liaison prot ique et pores de 0 2 5 um e Ne pas administrer de fa on concomitante d autres m dicaments par la m me tubulure e Jeter toute portion inutilis e qui reste dans le flacon SURDOSAGE On ne dispose d aucune donn e sur le surdosage avec KEYTRUDATM La dose maximale tol r e de KEY TRUDATM n a pas t d termin e Dans les tudes cliniques le profil d innocuit observ chez les patients trait s avec une dose allant jusqu 10 mg kg tait semblable celui observ chez ceux recevant 2 mg kg En cas de surdosage il faut surveiller troitement les patients pour d celer les signes et les sympt mes d effets ind sirables et entreprendre le traitement symptomatique appropri En cas de surdosage soup onn communiquez avec le centre antipoison de votre r gion AC C
14. 0 3 6 0 0 thyr otrope dans le sang Diminution de la thyroxine 1 1 0 0 3 6 0 0 Perte de poids 3 4 0 0 2 4 0 0 Chez les 411 patients ayant re u les trois doses tudi es 2 mg kg toutes les 3 semaines 10 mg kg toutes les 2 semaines ou 10 mg kg toutes les 3 semaines le profil d innocuit tir des donn es regroup es tait g n ralement similaire celui observ dans le sous groupe de patients recevant la dose recommand e de 2 mg kg ou de 10 mg kg toutes les 3 semaines Dans cette population donn es regroup es pour toutes les doses le traitement avec KEYTRUDA a t abandonn en raison d effets ind sirables li s au traitement chez 4 96 des patients et des effets ind sirables graves li s au traitement signal s jusqu 90 jours apr s la derni re dose sont survenus chez 9 des patients De ces effets ind sirables graves li s au traitement ceux qui sont survenus chez plus d un patient taient les suivants hyperthyroidie n 2 hypophysite n 2 colite y compris la colite microscopique n 5 naus es n 2 vomissements n 2 pyrexie n 4 d shydratation n 2 confusion n 2 insuffisance r nale y compris l insuffisance r nale aigu n 4 dyspn e n 2 et pneumonite n 3 Les effets ind sirables survenus une fr quence gt 2 et non inclus dans le tableau 1 qui ont t signal s chez tous les patients atteints d un m lanome un stade avanc n
15. 05 202 2 231 7 3 Hamid O Robert C Daud A et al Safety and tumour responses with lambrolizumab anti PD 1 in melanoma N Engl J Med 2013 369 134 44 4 Frebel H Nindl V Schuepbach RA Braunschweiler T Richter K Vogel J et al Programmed death 1 protects from fatal circulatory failure during systemic virus infection of mice J Exp Med 2012 209 12 2485 99 5 L z r Moln r E Chen B Sweeney KA Wang EJ Liu W Lin J et al Programmed death 1 PD 1 deficient mice are extraordinarily sensitive to tuberculosis Proc Natl Acad Sci U S A 2010 107 30 13402 7 6 Robert C Ribas A Wolchok JD Hodi FS Hamid O Kefford R et al Anti programmed death receptor 1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab refractory advanced melanoma a randomized dose comparison cohort of a phase 1 trial Lancet 2014 384 1109 17 KEYTRUDA pembrolizumab Page 27 de 32 LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION S CURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE MEDICAMENT RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES M DICAMENTS KEYTRUDATM indiqu pour le traitement de patients atteints d un m lanome non r s cable ou m tastatique avec volution de la maladie la suite d un traitement avec l ipilimumab et en pr sence d une mutation V600 du g ne BRAF la suite d un traitement avec un inhibiteur du g ne BRAF ou de la prot ine MEK conform ment l indication propos e b n ficie d une autorisation de commercialisation avec condition
16. 8 ans L innocuit et l efficacit de KEY TRUDATM n ont pas t tablies chez les enfants de moins de 18 ans AC C CONTRE INDICATIONS KEYTRUDATM est contre indiqu chez les patients qui pr sentent une hypersensibilit ce m dicament ou l un des composants du produit ou de son contenant Pour conna tre la liste compl te des ingr dients voir la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT AC C MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Effets ind sirables m diation immunitaire Des effets ind sirables m diation immunitaire sont survenus chez des patients trait s avec KEYTRUDA M Dans les tudes cliniques la plupart des effets ind sirables m diation immunitaire taient r versibles et trait s par l interruption du traitement avec KEYTRUDA l administration de corticost roides ou des soins de soutien Dans le cas d effets ind sirables m diation immunitaire soup onn s il faut proc der une valuation ad quate du patient afin de confirmer l tiologie ou d carter d autres causes Selon la gravit de l effet ind sirable il convient de suspendre le traitement avec KEYTRUDATM et d administrer des corticost roides voir ci dessous D s que l effet ind sirable s am liore et passe au grade 1 ou inf rieur on doit commencer r duire la dose de corticost roides et continuer de r duire progressivement la dose sur une p riode d au moins un mois Reprendre le traitement avec K
17. EYTRUDA si l effet ind sirable demeure de grade 1 ou inf rieur Si un effet ind sirable s v re r appara t il faut cesser d finitivement le traitement avec KEY TRUDATM voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS IND SIRABLES Pneumonite m diation immunitaire Une pneumonite y compris un cas fatal grade 5 dans une tude regroupant 550 patients atteints d un CPNPC a t signal e chez des patients trait s avec KEYTRUDA voir EFFETS IND SIRABLES Il convient de surveiller les signes et sympt mes de la pneumonite En cas de pneumonite soup onn e on proc de une valuation radiographique carter les autres causes possibles et prendre en charge la pneumonite conform ment aux lignes directrices nonc es ci dessus Administrer des corticost roides et suspendre le traitement avec KEYTRUDATM en pr sence d une pneumonite mod r e grade 2 ou le cesser d finitivement en pr sence d une pneumonite s v re grade 3 potentiellement fatale grade 4 ou mod r e r currente grade 2 voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Effets ind sirables m diation immunitaire ci dessus Colite m diation immunitaire Une colite a t signal e chez des patients trait s avec KEY TRUDATM voir EFFETS IND SIRABLES Il convient de surveiller les signes et sympt mes de la colite carter les autres causes possibles et prendre en charge la colite conform ment aux lignes directrices nonc es ci dessus Administrer
18. MONOGRAPHIE DE PRODUIT INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES M DICAMENTS EKEYTRUDATM pembrolizumab poudre pour solution injectable 50 mg Antin oplasique anticorps monoclonal KEYTRUDATM indiqu pour le traitement de patients atteints d un m lanome non r s cable ou m tastatique avec volution de la maladie la suite d un traitement avec l ipilimumab et en pr sence d une mutation V600 du g ne BRAF la suite d un traitement avec un inhibiteur du g ne BRAF ou de la prot ine MEK conform ment l indication propos e b n ficie d une autorisation de commercialisation avec conditions en attendant les r sultats d tudes permettant d attester son b n fice clinique Les patients doivent tre avis s de la nature de l autorisation Pour obtenir de plus amples renseignements au sujet de KEY TRUDATM veuillez consulter le site web de Sant Canada sur les avis de conformit avec conditions m dicaments l adresse http www hc sc gc ca dhp mps prodpharma notices avis conditions index fra php Merck Canada Inc Date de pr paration 16750 route Transcanadienne le 1 octobre 2015 Kirkland QC Canada H9H 4M7 www merck ca Num ro de la demande 186466 KEYTRUDA pembrolizumab Page 1 de 32 Ce produit a t approuv en vertu de la politique sur les Avis de conformit avec conditions AC C pour une ou toutes ses utilisations indiqu es Qu est ce qu un avis de co
19. YTRUDA est offert sous forme de Poudre pour solution injectable 50 mg par flacon Vous ne devez pas utiliser KEYTRUDA si vous tes allergique au pembrolizumab ou tout autre ingr dient de KEY TRUDATM Consultez votre professionnel de la sant avant de prendre KEYTRUDA afin d viter les effets secondaires et d assurer l emploi appropri du m dicament Signalez tout probl me de sant que vous pourriez avoir votre professionnel de la sant notamment si vous tes atteint d une maladie du syst me immunitaire comme la maladie de Crohn la colite ulc reuse ou le lupus e si vous avez subi une greffe d organe comme une greffe de rein si vous pr sentez une pneumonie ou une inflammation des poumons appel e pneumonite e si vous souffrez d une maladie du foie si vous prenez d autres m dicaments qui peuvent affaiblir votre syst me immunitaire Les corticost ro des comme la prednisone en sont un exemple Grossesse Si vous tes enceinte si vous pensez l tre ou pr voyez le devenir dites le votre m decin KEYTRUDA peut tre tr s nocif pour l enfant na tre ou causer le d c s du f tus e Si vous tes une femme en ge de procr er vous devez utiliser une m thode de contraception efficace pendant toute la dur e du traitement avec KEYTRUDA et pendant une p riode d au moins quatre mois apr s la derni re dose de KEY TRUDATM Allaitement Si
20. ant 30 60 minutes puis mis en culture pendant 4 jours apr s stimulation avec 0 1 mcg mL d ent rotoxine B staphylococcique SEB Les concentrations de cytokines ont t valu es par immunodosage Le MK 3475 ou un anticorps anti CD28 humain superagoniste a t immobilis par s chage l air directement sur des plaques de microtitration Des cellules mononucl es humaines du sang p riph rique CMSP ont t cultiv es dans des puits pendant 48 heures les concentrations de cytokines ont t valu es par immunodosage s Les CMSP de donneurs r cemment revaccin s avec l anatoxine t tanique ont t stimul es in vitro pendant 7 jours avec 1 mcg mL d anatoxine t tanique en pr sence ou en l absence de MK 3475 ou d un anticorps de contr le isotype de l IgG4 humain Les concentrations de cytokines ont t valu es par immunodosage IL 2 interleukine 2 TNF a facteur de n crose tumorale alpha IFNy gamma interf ron IL 6 interleukine 6 IL 17 interleukine 17 KEYTRUDA pembrolizumab Page 26 de 32 R F RENCES 1 Wafula PO Teles A Schumacher A Pohl K Yagita H Volk H D et al PD 1 but not CTLA 4 blockage abrogates the protective effect of regulatory T cells in a pregnancy murine model Am J Reprod Immunol 2009 62 283 92 2 Guleria I Khosroshahi A Ansari MJ Habicht A Azuma M Yagita H et al A critical role for the programmed death ligand 1 in fetomaternal tolerance J Exp Med 20
21. aveineuse de 1 2 5 10 et 10 mg kg aux jours 0 7 14 2 et 28 respectivement Deux 2 des quatre chimpanz s infect s par le VHB ont pr sent une augmentation marqu e des taux s riques d ALAT d ASAT et de gamma glutamyl transf rase GGT au jour 21 qui a persist pendant au moins 1 mois apr s l interruption du traitement avec le pembrolizumab Reproduction Aucune tude sur la reproduction animale n a t men e avec KEYTRUDATM a fonction centrale de la voie anti PD 1 PD L1 est de pr server la grossesse par le maintien de la tol rance immunitaire envers le foetus Il a t d montr que l inhibition de la voie de signalisation PD L1 dans des mod les murins de grossesse perturbait la tol rance envers le foetus et entrainait une augmentation des pertes foetales Ces r sultats indiquent que l administration de KEYTRUDATM pendant la grossesse risque d avoir des r percussions sur le f tus y compris une augmentation des taux d avortement ou de mortinatalit D veloppement Aucune tude relative aux effets toxiques potentiels de KEY TRUDATM sur le d veloppement n a t effectu e Des tudes doses r p t es l une de 1 mois et l autre de 6 mois n ont r v l aucun effet notable sur les organes reproducteurs des macaques de Buffon m les et femelles toutefois une majorit des animaux de cette tude n avait pas atteint la maturit sexuelle tudes sp ciales de toxicit Un d ficit de la PD 1 a t
22. ble et si porteur d une mutation V600 du g ne BRAF avoir t trait avec un inhibiteur du g ne BRAF ou de la prot ine MEK Les crit res d exclusion taient les suivants tre atteint d une maladie auto immune tre atteint d une maladie n cessitant un traitement immunosuppresseur avoir des ant c dents d effets ind sirables m diation immunitaire s v res caus s par l ipilimumab d finis comme tout effet toxique de grade 4 n cessitant un traitement avec un corticost roide ou tout effet toxique de grade 3 n cessitant un traitement avec un corticost roide dose sup rieure 10 mg de prednisone par jour ou une dose quivalente pendant plus de 12 semaines Les patients ont t r partis au hasard pour recevoir KEYTRUDATM raison de 2 mg kg n 89 ou 10 mg kg n 84 toutes les 3 semaines jusqu une toxicit intol rable ou une volution de la maladie qui tait symptomatique progressait rapidement n cessitait une intervention urgente tait accompagn e d une baisse de l indice fonctionnel ou tait confirm e 4 6 semaines par des examens d imagerie r p t s Le statut de la tumeur tait valu toutes les 12 semaines L ge m dian des 173 patients inclus dans l tude tait de 61 ans 36 des patients taient g s de 65 ans et plus 60 taient des hommes 97 taient de race blanche 66 96 et 34 pr sentaient un indice fonctionnel de l ECOG de 0 et 1 respectivement Les caract ristiques d
23. dans la marge gauche La liste non exhaustive de ces sections est la suivante Indications et usage clinique Mode d action Mises en garde et pr cautions Effets ind sirables Posologie et mode d emploi et tudes cliniques D claration des effets ind sirables du m dicament et reformulation de la monographie de produit Les professionnels de la sant sont invit s signaler tous les effets ind sirables associ s l utilisation normale de tous les produits au Programme Canada Vigilance de Sant Canada au 1 866 234 2345 La monographie du produit sera reformul e si de nouvelles pr occupations graves li es l innocuit du produit venaient survenir ou lorsque le fabricant fournira les donn es n cessaires l appui du bienfait escompt du produit Ce n est qu partir de ce moment l et conform ment la politique sur les avis de conformit avec conditions que les conditions associ es avec l approbation du produit seront retir es de l AC par Sant Canada KEYTRUDA pembrolizumab Page 2 de 32 Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT 4 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT enr 4 DESCRIPTIONS Sn ule es Cos te eine ACE rx m m Et ted un 4 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE 4 CONTBEJINDICATIONS 551i editis RE cde t eda nete 5 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS eere teer 5 EFFETS INDESIRABLES eerte tnter tette tette rett
24. e une concentration de 10 mM pH 5 2 5 8 renfermant du sucrose 7 et du polysorbate 80 0 02 95 La solution de pembrolizumab est une substance m dicamenteuse incolore ou l g rement jaune La solution est limpide ou opalescente Elle est pratiquement exempte de particules trang res et peut contenir des particules prot iques Le pH de la substance m dicamenteuse pembrolizumab est de 5 2 5 8 Le coefficient d extinction th orique du pembrolizumab 280 nm est de 1 42 L g cm Le point iso lectrique du pembrolizumab est de 6 8 6 9 tel que d termin par la focalisation iso lectrique capillaire KEYTRUDA pembrolizumab Page 19 de 32 AC C TUDES CLINIQUES Donn es d mographiques et protocole de l tude L efficacit de KEYTRUDA pour cette indication a t valu e dans le cadre d une tude KEYNOTE 001 partie B2 de phase 1 multicentrique ouverte non contr l e et portant sur une comparaison des doses Les principaux crit res d inclusion taient les suivants tre atteint d un m lanome de stade avanc ne se pr tant pas un traitement local vis e curative tre atteint d une maladie r fractaire l ipilimumab et dont l volution a t confirm e apr s au moins deux doses d ipilimumab et dans un d lai d au plus six mois apr s la derni re dose d ipilimumab tre atteint d une maladie ayant volu au cours du traitement le plus r cent tre atteint d une maladie mesura
25. e galement les renseignements pour les patients sur les m dicaments Ce document est publi sur le site Web de Sant Canada ou le site de Merck Canada au www merck ca ou en t l phonant chez Merck Canada au 1 800 567 2594 Ce d pliant a t pr par par Merck Canada Inc Derni re r vision le 1 octobre 2015 TM Marque de commerce de Merck Sharp amp Dohme Corp utilis e sous licence O 2015 Merck Canada Inc Tous droits r serv s KEYTRUDA pembrolizumab Page 32 de 32
26. e la maladie taient les suivantes mutation V600 du g ne BRAF 17 94 taux lev de lactate d shydrog nase 39 96 stade M1c 82 96 m tastases c r brales 9 96 et au moins deux traitements ant rieurs d une maladie un stade avanc ou m tastatique 73 Le param tre d efficacit principal tait le taux de r ponse globale TRG valu par un comit d examen ind pendant y compris des valuations radiologiques et oncologiques ind pendantes utilisant les r ponses confirm es et les crit res d valuation RECIST 1 1 Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1 1 Le param tre d efficacit secondaire tait la dur e de la r ponse Le TRG tait de 24 intervalle de confiance IC 95 15 34 dans le groupe trait la dose de 2 mg kg consistant en 1 r ponse compl te et 20 r ponses partielles Parmi les 21 patients pr sentant une r ponse objective 3 14 ont montr des signes d volution de la maladie 2 8 2 9 et 8 2 mois apr s la r ponse initiale Soixante et un pour cent des 89 patients ont interrompu le traitement dont 5 6 96 en raison d effets ind sirables et 34 38 96 en raison de l volution de la maladie Sur les 89 patients 8 n taient pas atteints d une maladie mesurable par un comit d examen ind pendant Le TRG des 81 patients atteints d une maladie mesurable soit 26 IC 95 17 37 consistait en une r ponse compl te et 20 r ponses partielles Des r ponse
27. e le traitement avec KEY TRUDATM en pr sence d une hyperthyro die s v re grade 3 ou le cesser d finitivement en pr sence d une hyperthyro die potentiellement fatale grade 4 Traiter les sympt mes d hyperthyro die au besoin voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Effets ind sirables m diation immunitaire ci dessus Les cas d hypothyro die isol s peuvent tre pris en charge au moyen d un traitement substitutif sans qu il ne soit n cessaire de suspendre le traitement et sans recourir aux corticost roides Autres effets ind sirables m diation immunitaire Dans les tudes cliniques sur KEYTRUDA men es aupr s d environ 5 000 patients on a galement signal chez moins de 1 des patients les effets ind sirables m diation immunitaire d importance clinique suivants uv ite myosite pancr atite et r actions cutan es s v res En cas d effets ind sirables m diation immunitaire soup onn s il convient de proc der une valuation ad quate du patient afin de confirmer l tiologie ou d carter d autres causes Selon la s v rit de l effet ind sirable il faut suspendre le traitement avec KEY TRUDATM et administrer des corticost ro des D s que l effet ind sirable s att nue et passe au grade 1 ou inf rieur il faut commencer r duire la dose de corticost ro des et continuer de la r duire progressivement sur une p riode d au moins un mois Il est possible de repre
28. es Dans une tude d un mois des singes ont re u une dose de 0 6 40 ou 200 mg kg de pembrolizumab par voie intraveineuse administr e une fois par semaine jusqu concurrence de 5 doses suivies d une p riode de r cup ration de 4 mois Dans l tude de 6 mois des singes ont recu des doses de 0 6 40 ou 200 mg kg de pembrolizumab par voie intraveineuse administr es deux fois par semaine jusqu concurrence de 12 doses suivies d une p riode de r cup ration de 4 mois Dans les deux tudes toutes les doses administr es d passaient la dose recommand e chez l humain et ont entrain des expositions et des concentrations s riques maximales sup rieures celles observ es chez des humains trait s avec la dose recommand e Le pembrolizumab n a t associ aucun effet nocif li la substance tudi e des doses atteignant jusqu 200 mg kg administr es une fois par semaine pendant 1 mois KEYTRUDA pembrolizumab Page 21 de 32 DSENO dose sans effet nocif observ gt 200 mg kg ou des doses atteignant jusqu 200 mg kg administr es deux fois par semaine pendant 6 mois DSENO gt 200 mg kg Dans le cadre d une tude pr liminaire 4 chimpanz s atteints d une infection chronique d origine naturelle par le virus de l h patite B VHB ont re u des doses croissantes de pembrolizumab par voie intraveineuse pendant 5 semaines Les chimpanz s ont re u des doses de pembrolizumab par voie intr
29. et nonnen nornon 8 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES cnrs 13 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION rennes 13 SUR DOSAGE Sue bnc tenni ett SEM ie A Ep LASS 15 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ee 15 STABILIT ET ENTREPOSAGE serres 17 DIRECTIVES PARTICULI RES DE MANIPULATION 17 FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 18 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES cccccccssssssssssssssssssssssscsesssssessceseses 19 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ceret tentent 19 ETUDES CEINIOUES nepos zn coc op tu tecti da tuo admo datis 20 TORIC OL OG IB 4 siae uten nue RE Ne re RA Id 21 JA A A eA NLE A I E E E AE 27 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MEDICANMEN TS nn nets nine ent eere mt relate ne 28 KEYTRUDA pembrolizumab Page 3 de 32 BKEYTRUDATM pembrolizumab PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT KEYTRUDATM indiqu pour le traitement de patients atteints d un m lanome non r s cable ou m tastatique avec volution de la maladie la suite d un traitement avec l ipilimumab et en pr sence d une mutation V600 du g ne BRAF la suite d un traitement avec un inhibiteur du g ne BRAF ou de la prot ine MEK conform ment l indication propos e b n ficie d une autorisation de commercialisation avec conditions en attendant les r sultats d tudes permettant d attester son b n fice clinique Les patients doivent tre avis s de la nature de l autor
30. exe une insuffisance r nale l g re ou mod r e une insuffisance h patique l g re et la charge tumorale L effet de la race n a pu tre valu en raison du peu de donn es disponibles concernant les sujets d origine autre que caucasienne Insuffisance h patique L effet de l insuffisance h patique sur la clairance du pembrolizumab a t valu dans le cadre d analyses pharmacocin tiques de populations chez des patients atteints d insuffisance h patique l g re taux de bilirubine totale BT de 1 0 1 5 fois sup rieur la LSN ou taux d ASAT gt la LSN selon les crit res de dysfonctionnement h patique du National Cancer Institute n 59 par rapport aux patients ayant une fonction h patique normale taux de BT et ASAT lt la LSN n 410 En ce qui a trait la clairance du pembrolizumab aucune diff rence significative du point de vue clinique n a t observ e entre les patients atteints d insuffisance h patique l g re et ceux ayant une fonction h patique normale KEY TRUDATM n a pas t tudi chez les patients atteints d insuffisance h patique mod r e taux de BT gt 1 5 3 fois la LSN et tout taux d ASAT ou grave taux de BT gt 3 fois la LSN et tout taux d ASAT voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Insuffisance r nale L effet de l insuffisance r nale sur la clairance du pembrolizumab a t valu lors d analyses pharmacocin tique
31. faut viter d utiliser des corticost roides ou des immunosuppresseurs action g n rale avant d amorcer un traitement avec KEYTRUDATM car ils pourraient interf rer avec l activit pharmacodynamique et l efficacit de KEYTRUDATM Cependant on peut utiliser des corticost roides ou d autres immunosuppresseurs action g n rale apr s avoir amorc un traitement avec KEY TRUDATM pour traiter des effets ind sirables m diation immunitaire voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS AC C POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques La dose recommand e de KEY TRUDATM est de 2 mg kg administr e par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 3 semaines Les patients doivent tre trait s avec KEYTRUDATM jusqu l volution de la maladie ou une toxicit intol rable Des r ponses atypiques c d une augmentation passagere initiale de la taille de la tumeur ou l apparition de nouvelles petites l sions dans les premiers mois puis une r gression de la tumeur ont t observ es Les patients cliniquement stables qui pr sentent des signes initiaux d volution de la maladie doivent poursuivre le traitement jusqu ce que l volution de la maladie soit confirm e Dose recommand e et ajustement de la posologie voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Suspendre le traitement avec KEYTRUDA en pr sence des effets ind sirables m diation immunitaire potentiels suivants e Pneumonite mod r e grade 2 selo
32. fin d obtenir une solution de KEYTRUDATM de 25 mg mL pH de 5 2 5 8 e Pour viter la formation de mousse injecter l eau le long de la paroi du flacon et non directement sur la poudre lyophilis e e Faire tournoyer doucement le flacon pour permettre la reconstitution de la poudre lyophilis e Attendre jusqu 5 minutes pour que les bulles disparaissent Ne pas agiter le flacon KEYTRUDA pembrolizumab Page 14 de 32 e Avant l administration il faut examiner visuellement les produits administr s par voie parent rale afin de d celer la pr sence de particules trang res et toute d coloration La solution reconstitu e de KEYTRUDATM est limpide ou l g rement opalescente incolore ou l g rement jaune Jeter le flacon si la solution contient des particules visibles e Pr lever le volume requis jusqu 2 mL 50 mg de KEY TRUDATM et le transf rer dans un sac pour perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium 0 9 ou du glucose dextrose 5 pour pr parer une solution dilu e une concentration finale de 1 10 mg mL M langer la solution dilu e en la renversant d licatement e Nepas congeler la solution pour perfusion e Le produit ne contient pas d agent de conservation Le produit reconstitu ou dilu doit tre utilis imm diatement Si elles ne sont pas utilis es imm diatement les solutions reconstitu es ou dilu es de KEYTRUDA peuvent tre conserv es temp rature ambiante pendant
33. gnes directrices nonc es ci dessus Administrer des corticost roides et suspendre le traitement avec KEYTRUDATM en pr sence d une hypophysite mod r e grade 2 suspendre ou cesser d finitivement le traitement avec KEYTRUDATM en pr sence d une hypophysite s v re grade 3 ou potentiellement fatale grade 4 voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Effets ind sirables m diation immunitaire ci dessus Le diab te de type 1 y compris l acidoc tose diab tique a t signal chez des patients trait s avec KEYTRUDATM voir EFFETS IND SIRABLES Il convient de surveiller les patients afin de d celer une hyperglyc mie ou d autres signes et sympt mes du diab te Exclure les autres causes de diab te Administrer de l insuline en pr sence d un diab te de type 1 et suspendre le traitement avec KEY TRUDATM dans les cas d hyperglyc mie s v re jusqu ce que la maitrise m tabolique soit obtenue KEYTRUDA pembrolizumab Page 6 de 32 Des troubles thyroidiens ont t signal s chez des patients trait s avec KEY TRUDATM et peuvent survenir en tout temps au cours du traitement Il convient donc de surveiller les patients afin de d celer tout changement de leur fonction thyro dienne au d but du traitement sur une base p riodique pendant le traitement et tel qu indiqu selon l valuation clinique et les signes et les sympt mes cliniques de troubles thyro diens Administrer des corticost ro des et suspendr
34. is 1 866 678 6789 Adresse postale Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice de l adresse 0701E Ottawa ON K1A 0K9 Des tiquettes d adresse pr pay es et le formulaire sont disponibles au MedEffet REMARQUE Consultez votre professionnel de la sant si vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets secondaires Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils m dicaux KEYTRUDA pembrolizumab Page 31 de 32 Vous pouvez galement signaler tout effet secondaire soup onn li l utilisation de produits de sant Merck Canada Inc par l un des deux moyens suivants par t l phone num ro sans frais 1 800 567 2594 en remplissant le formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le transmettant e par t l copieur num ro sans frais 1 877 428 8675 ou e par courrier Merck Canada Inc Service d information m dicale 16750 route Transcanadienne Kirkland QC H9H 4M7 Entreposage Il est peu probable que vous ayez conserver vous m me KEY TRUDATM Le m dicament sera conserv l h pital ou la clinique o on vous l administre Garder ce m dicament hors de la port e et de la vue des enfants Conserver au r frig rateur 2 C 8 C Pour en savoir davantage au sujet de KEYTRUDA e Communiquer avec votre professionnel de la sant e Lire la monographie de produit compl te r dig e l intention des professionnels de la sant qui renferm
35. isation RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Forme Ingr dients non m dicinaux d administration posologique teneur d importance clinique Aucun pires Poudre pour solution Voir la section FORMES POSOLOGIQUES run injectable COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Intraveineuse x i 5 50 mg pour conna tre la liste compl te des ingr dients DESCRIPTION KEYTRUDA pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanis et s lectif con u pour bloquer l interaction entre le r cepteur 1 de mort cellulaire programm e PD 1 et ses ligands le PD L1 et le PD L2 Le pembrolizumab est une immunoglobuline 4 IgG4 compos e de chaines kappa dont le poids mol culaire est d environ 149 kDa AC C INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE KEYTRUDA est indiqu pour le traitement de patients atteints d un m lanome non r s cable ou m tastatique avec volution de la maladie a la suite d un traitement avec l ipilimumab et en pr sence d une mutation V600 du g ne BRAF la suite d un traitement avec un inhibiteur du g ne BRAF ou de la prot ine MEK Une am lioration de la survie ou une r duction des sympt mes de la maladie n ont pas encore t tablies Personnes g es gt 65 ans Aucune diff rence globale quant l innocuit et l efficacit n a t signal e entre les patients g s 65 ans et plus et les patients plus jeunes moins de 65 ans KEYTRUDA pembrolizumab Page 4 de 32 Enfants lt 1
36. les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3 Grade 4 grades 90 90 grades 90 90 Colite 12 12 0 1 0 0 5 0 H patite 1 2 0 0 6 0 5 0 0 2 Hyperthyroidie 0 6 0 0 1 0 0 2 0 Hypophysite 1 2 0 0 6 0 5 0 0 2 Hypothyro die 9 3 0 0 8 3 0 2 0 N phrite 0 0 0 0 7 0 2 02 Pneumonite 1 2 0 6 0 2 7 0 2 0 Aucun effet ind sirable m diation immunitaire potentielle de grade 5 li au traitement n a t signal avec KEYTRUDATM T Y compris une colite microscopique Y compris une h patite auto immune Y compris une n phrite auto immune et une insuffisance r nale accompagn e de signes de n phrite interstitielle Anomalies dans les r sultats h matologiques et biologiques Les anomalies observ es dans les r sultats d analyses de laboratoire augmentation des taux par rapport aux valeurs initiales chez gt 20 des patients chez des patients de l tude KEYNOTE 001 partie B2 atteints d un m lanome un stade avanc et ayant d j t trait s avec l ipilimumab sont pr sent es au tableau 4 Les patients ont t trait s avec le pembrolizumab raison de 2 mg kg n 89 ou de 10 mg kg n 84 toutes les 3 semaines Tableau 4 Augmentation des anomalies dans les r sultats d analyses de laboratoire par rapport aux valeurs initiales chez gt 20 des patients atteints d un m lanome non r s cable ou m tastatique et ayant d j t trait s avec l ipilimumab
37. m dicament tait administr toutes les 3 semaines Les concentrations l tat d quilibre du pembrolizumab ont t atteintes en 18 semaines la concentration minimale Cmin l tat d quilibre tait de 23 mcg mL lors d un sch ma posologique de 2 mg kg toutes les 3 semaines Tableau 5 R sum des param tres pharmacocin tiques Param tres Moyenne CV Demi vie jours 26 24 Vd l tat d quilibre L 7 7 14 Clairance L jour 0 2 28 Temps n cessaire pour atteindre l tat d quilibre semaines 18 S O Les valeurs moyennes sont bas es sur un mod le pharmacocin tique de population Coefficient de variation en 96 i Volume de distribution l tat d quilibre KEYTRUDA pembrolizumab Page 16 de 32 Populations et situations particuli res Les effets de diverses covariables sur la pharmacocin tique du pembrolizumab ont t valu s dans le cadre d analyses pharmacocin tiques de populations l aide d un mod le deux compartiments avec clairance lin aire partir du compartiment central La clairance du pembrolizumab a augment simultan ment au gain de poids corporel les diff rences d exposition qui en r sultent sont trait es de fa on ad quate l aide d une administration fond e sur une posologie en mg kg Les facteurs suivants n ont eu aucun effet clinique important sur la clairance du pembrolizumab l ge de 18 94 ans le s
38. m lanome non r s cable ou m tastatique L innocuit est d crite pour une population regroup e de 411 patients recevant l une des trois doses suivantes 2 mg kg toutes les 3 semaines 10 mg kg toutes les 2 semaines ou 10 mg kg toutes les 3 semaines qui avaient d j t trait s avec l ipilimumab n 221 ou non n 190 La dur e moyenne du traitement tait de 239 jours intervalle de 1 750 jours 115 patients ont t trait s pendant plus d un an Le traitement avec KEYTRUDATM a t abandonn en raison d effets ind sirables li s au traitement chez 3 des patients recevant la dose de 2 mg kg toutes les 3 semaines KEYTRUDA pembrolizumab Page 8 de 32 Des effets ind sirables graves li s au traitement signal s jusqu 90 jours apr s la derni re dose de KEYTRUDA sont survenus chez 10 des patients recevant la dose de 2 mg kg toutes les 3 semaines voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS De ces effets ind sirables graves li s au traitement ceux qui sont survenus chez plus d un patient sur 162 taient une hypophysite n 2 et une colite n 2 Les effets ind sirables li s au traitement les plus fr quents signal s chez plus de 10 des patients taient les suivants arthralgie diarrh e fatigue naus es prurit et ruption cutan e Effets ind sirables signal s dans les tudes cliniques Puisque les tudes cliniques sont men es dans des conditions tr s particuli res les taux
39. n de ce m dicament pendant la grossesse risque d avoir des r percussions sur le f tus y compris une augmentation des taux d avortement ou de mortinatalit On sait que l IgG4 humaine traverse la barri re placentaire Puisque le pembrolizumab est une IgG4 il peut donc tre transmis de la m re au foetus La prise de KEYTRUDA n est pas recommand e durant la grossesse sauf si les bienfaits cliniques escompt s l emportent sur les risques potentiels pour le foetus KEYTRUDA pembrolizumab Page 7 de 32 Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une m thode de contraception efficace pendant qu elles re oivent un traitement avec KEY TRUDATM et pendant une p riode de quatre mois suivant l administration de la derni re dose de KEY TRUDATM Femmes qui allaitent On ignore si KEY TRUDATM est excr t dans le lait maternel humain Comme de nombreux m dicaments sont s cr t s dans le lait maternel humain une d cision doit tre prise concernant l interruption de l allaitement ou du traitement avec KEYTRUDATM en tenant compte du bienfait de l allaitement pour l enfant et du bienfait du traitement avec KEYTRUDATM pour la m re Enfants 18 ans L innocuit et l efficacit de KEYTRUDATM n ont pas t tablies chez les enfants de moins de 18 ans Personnes g es 65 ans Aucune diff rence globale quant l innocuit et l efficacit n a t signal e entre les patients g s 65 ans et plus et le
40. n l chelle CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute NCI des tats Unis version 3 Colite mod r e ou s v re grade 2 ou 3 Hypophysite symptomatique N phrite mod r e grade 2 Hyperthyroidie s v re grade 3 H patite associ e o untaux d aspartate aminotransf rase ASAT ou d alanine aminotransf rase ALAT gt 3 5 fois la limite sup rieure de la normale LSN ou un taux de bilirubine totale gt 1 5 3 fois la LSN e Tout autre effet ind sirable s v re ou de grade 3 associ au traitement KEYTRUDA pembrolizumab Page 13 de 32 Reprendre le traitement avec KEY TRUDATM chez les patients dont les effets ind sirables passent au grade 0 ou 1 Cesser d finitivement le traitement avec KEYTRUDA e Sila dose de corticost roide ne peut tre r duite lt 10 mg de prednisone ou l quivalent par jour e Siun effet toxique li au traitement ne revient pas au grade 0 ou dans les 12 semaines suivant la derni re dose de KEYTRUDATM e Siun effet toxique s v re r appara t e En pr sence des effets ind sirables suivants O Effet toxique potentiellement fatal grade 4 o Pneumonite m diation immunitaire potentielle s v re potentiellement fatale grade 3 ou 4 ou mod r e r currente grade 2 o N phrite m diation immunitaire potentielle s v re ou potentiellement fatale grade 3 ou 4 o H patite m diation immunitaire potentielle en p
41. ndre le traitement avec KEYTRUDATM si l effet ind sirable demeure de grade 1 ou inf rieur En cas de r currence d un effet ind sirable s v re on doit cesser d finitivement le traitement avec KEYTRUDATM voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS IND SIRABLES R actions li es la perfusion Dans les tudes cliniques sur KEYTRUDATM men es aupr s d environ 5 000 patients des r actions s v res li es la perfusion ont t signal es chez moins de 0 1 des patients En cas de r actions s v res li es la perfusion il faut arr ter la perfusion et mettre fin d finitivement au traitement avec KEY TRUDATM voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Si les r actions li es la perfusion sont l g res ou mod r es on peut poursuivre le traitement avec KEYTRUDA en surveillant troitement le patient une pr m dication avec un antipyr tique et un antihistaminique peut tre envisag e Populations particuli res Femmes enceintes On ne dispose d aucune donn e concernant l utilisation du pembrolizumab chez les femmes enceintes Aucune tude sur la reproduction animale n a t men e avec le pembrolizumab Cependant il a t d montr que l inhibition de la voie de signalisation PD L1 dans des mod les murins de grossesse perturbait la tol rance envers le foetus et entrainait une augmentation des pertes foetales voir TOXICOLOGIE Ces r sultats indiquent qu en raison du mode d action de KEY TRUDATM l administratio
42. nformit avec conditions AC C Un AC C est une autorisation de commercialisation d cern e un produit sur la base de donn es cliniques prometteuses apr s l valuation de la pr sentation par Sant Canada Les produits approuv s conform ment la politique sur les AC C de Sant Canada sont indiqu s pour le traitement la pr vention ou le diagnostic d une maladie grave fatale ou lourdement invalidante Ils ont d montr un bienfait prometteur sont de grande qualit et affichent un profil d innocuit acceptable sur la base de l valuation des risques et des bienfaits correspondants En outre ils r pondent un besoin m dical important non satisfait au Canada ou ils ont donn la preuve qu ils affichaient un profil de risques et de bienfaits sensiblement am lior par rapport celui des m dicaments existants Sant Canada a donc d cid de mettre ce produit la disposition des patients la condition que les fabricants entreprennent des tudes cliniques suppl mentaires pour v rifier les bienfaits escompt s dans les d lais convenus En quoi cette monographie de produit diff re t elle des autres La monographie du produit suivant contient des encadr s au d but de chacune de ses principales sections qui pr cisent en termes clairs le caract re de l autorisation de commercialisation dont il b n ficie Les sections pour lesquelles l AC C rev t une importance particuli re sont identifi es par le symbole AC C
43. nt atteints d un m lanome non r s cable ou m tastatique 62 pr sentaient d autres types de tumeurs solides 1 pour lequel il manquait de l information ayant re u des doses variant de 1 10 mg kg toutes les 2 ou 3 semaines Absorption Puisque KEY TRUDATM est administr par voie intraveineuse il est imm diatement et enti rement biodisponible Distribution tant donn que la distribution extravasculaire du pembrolizumab est limit e son volume de distribution l tat d quilibre est faible environ 7 7 L coefficient de variation CV 14 96 Comme on peut s y attendre d un anticorps le pembrolizumab ne se lie pas aux prot ines plasmatiques de mani re pr cise M tabolisme Le pembrolizumab est catabolis par des voies non sp cifiques son m tabolisme ne contribue pas sa clairance Excr tion La clairance g n rale du pembrolizumab est d environ 0 2 L jour CV 28 et sa demi vie terminale t 2 est d environ 26 jours CV 24 96 L exposition au pembrolizumab exprim e par la concentration maximale Cmax ou l aire sous la courbe ASC de la concentration plasmatique en fonction du temps a augment proportionnellement la dose administr e dans l intervalle des doses utilis es pour l valuation de l efficacit Apr s l administration de doses r p t es la clairance du pembrolizumab tait ind pendante du temps et l indice d accumulation g n rale tait d environ 2 1 lorsque le
44. op nie 0 0 0 2 4 0 0 Troubles endocriniens Hyperthyro die 1 1 0 0 2 4 0 0 Hypophysite 2 2 1 1 0 0 0 0 Hypothyro die 6 7 0 0 3 6 0 0 Troubles du m tabolisme et de la nutrition Diminution de l app tit 10 1 0 0 6 0 0 0 Troubles du syst me nerveux tourdissements 22 0 0 0 0 0 C phal es 6 7 0 0 3 6 0 0 Hypoesth sie 3 4 0 0 0 0 0 L thargie 4 5 0 0 0 0 0 Neuropathie p riph rique 1 1 0 0 2 4 0 0 Paresth sie 1 1 0 0 3 6 0 0 Troubles oculaires S cheresse oculaire 2 0 0 0 0 0 Diminution de l acuit 2 2 0 0 0 0 0 visuelle Troubles auditifs et labyrinthiques Vertiges 0 0 0 24 0 0 KEYTRUDA pembrolizumab Page 9 de 32 KEYTRUDATM KEYTRUDATM 2 mg kg 10 mg kg toutes les 3 semaines toutes les 3 semaines n 89 n 84 Tous les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3 Grade 4 grades grades C2 79 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Toux 10 1 0 0 Tol 0 0 Dyspn e 7 9 0 0 8 3 1 2 0 Pneumonite 2 2 1 1 0 1 2 0 0 Respiration sifflante 0 0 0 2 4 0 0 Troubles gastro intestinaux G ne abdominale 2 2 0 0 0 0 0 Douleur abdominale 3 4 0 0 0 0 0 Douleur dans le haut de 0 0 0 2 4 0 0 l abdomen Constipation 5 6 0 0 4 8 0 0 Diarrh e 11 2 0 0 15 5 1 2 0 S cheresse de la bouche 0 0 0 2 4 0 0 Reflux gastro cesophagien 3 4 0 0 0 0 0 Naus es 7 9 0 0 15 5 0 0 Vomissement
45. oqu e par la SEB Le MK 3475 n a pas stimul la lib ration de cytokines Les anticorps anti CD28 superagonistes ont provoqu une forte lib ration de cytokines Autres tudes Rappel des 87 jours Donneurs n 2 25 2 5 0 25 Le MK 3475 lymphocytes T humains 0 025 0 0025 et a stimul de fa on pour r cemment 0 00025 mcg mL proportionnelle la l anatoxine revaccin s dose la production t tanique avec IFNy provoqu e par l anatoxine l anatoxine t tanique t tanique Infection par le tude avec Chimpanz s n 4 Toutes les doses Aucune modification VHB augmentation de infect s par ont t de la charge virale la dose 5 doses le VHB administr es par n a t constat e Une croissantes raison d une dose par semaine p riode de r cup ration d un mois apr s la derni re dose voie intraveineuse Premi re dose 1 mg kg deuxi me dose 2 mg kg troisi me dose 5 mg kg quatri me et cinqui me doses 10 mg kg l vation marqu e des concentrations en ALAT ASAT GGT a t observ e chez 2 animaux apr s la cinqui me dose 10 mg kg les taux d ALAT d ASAT et de GGT sont demeur s lev s durant au moins mois b c d e La DSENO dose sans effet nocif observ est soulign e pour les tudes de toxicit doses r p t es Le MK 3475 ou un anticorps IgG4 humain contr le a t pr alablement incub avec du sang total h parin pend
46. perte de poids KEYTRUDA pembrolizumab Page 30 de 32 Effets secondaires graves et mesures prendre Communiquez avec votre professionnel de la sant Cas s v res seulement Sympt mes effets Tous les cas FR QUENTS inflammation des poumons pneumonite qui peut causer un essoufflement une y douleur thoracique ou une toux inflammation des intestins colite qui peut causer une diarrh e ou des selles plus fr quentes que d habitude des selles noires poisseuses ou des selles avec du sang Al ou du mucus des maux d estomac intenses ou une sensibilit dans la r gion de l estomac inflammation du foie h patite qui peut causer des naus es ou des vomissements une diminution de l app tit une douleur au c t droit de l estomac un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux des urines fonc es une tendance plus lev e que la normale aux saignements et aux ecchymoses inflammation de l hypophyse ou de la thyroide hypophysite hypopituitarisme y compris une insuffisance surr nalienne secondaire hyperthyroidie hypothyroidie qui peut causer l acc l ration des battements cardiaques une perte de poids une augmentation de la transpiration un gain de poids une perte Y de cheveux une sensation de froid de la constipation une voix qui devient plus grave des douleurs musculaires des tourdissements ou un vanouissement des maux de t te qui ne disparaissent pas ou qui sont inhabituels
47. r sence dun taux d ASAT ou d ALAT gt 5 fois la LSN ou d un taux de bilirubine totale gt 3 fois la LSN de m tastases au foie chez les patients qui commencent un traitement avec une augmentation mod r e grade 2 du taux d ASAT ou d ALAT si l augmentation est gt 50 des valeurs initiales et dure gt 1 semaine o R actions li es la perfusion qui sont s v res ou potentiellement fatales grade 3 ou 4 e Fn cas de r currence de tout effet ind sirable s v re ou de grade 3 associ au traitement Insuffisance r nale Aucun ajustement de la posologie n est n cessaire chez les patients atteints d insuffisance r nale l g re DFGe lt 90 et gt 60 mL min 1 73 m ou mod r e DFGe lt 60 et gt 30 mL min 1 73 m KEYTRUDA n a pas t tudi chez les patients atteints d insuffisance r nale grave DFGe lt 30 et gt 15 mL min 1 73 m Insuffisance h patique Aucun ajustement de la posologie n est n cessaire chez les patients atteints d insuffisance h patique l g re KEY TRUDATM n a pas t tudi chez les patients atteints d insuffisance h patique mod r e ou grave Reconstitution et administration e Avant la reconstitution le flacon de poudre lyophilis e peut rester l ext rieur du r frig rateur temp ratures de 25 C ou moins pendant une p riode allant jusqu 24 heures e Utiliser une m thode aseptique pour ajouter dans le flacon 2 3 mL d eau st rile pour injection a
48. rovoquer de s quelles cliniques apparentes Comme avec toutes les prot ines th rapeutiques il existe un risque d immunog nicit avec KEYTRUDA tant donn que les concentrations minimales de pembrolizumab affectent les r sultats des dosages par lectrochimioluminescence ECL une sous analyse a t men e aupr s de patients dont la concentration de pembrolizumab se situait sous le seuil de tol rance du m dicament lors du dosage des anticorps anti m dicament Dans cette analyse aucun des 97 patients ayant recu 2 mg kg toutes les 3 semaines n a obtenu de r sultat positif pour des anticorps anti pembrolizumab apparaissant au cours du traitement La d tection d anticorps d pend grandement de la sensibilit et de la sp cificit des m thodes de dosage De plus la fr quence observ e de r sultats positifs aux preuves de d tection des anticorps y compris les anticorps neutralisants lors d un dosage peut d pendre de plusieurs facteurs notamment la m thodologie utilis e la facon de manipuler les chantillons le moment du pr l vement des chantillons la prise concomitante d autres m dicaments et la maladie sous jacente C est pourquoi la comparaison des taux d apparition d anticorps dirig s contre KEYTRUDATM avec ceux d anticorps dirig s contre d autres produits pourrait s av rer trompeuse TOXICOLOGIE Toxicit doses r p t es Des tudes de toxicit doses r p t es ont t men es chez des sing
49. s en attendant les r sultats d tudes permettant d attester son b n fice clinique Les patients doivent tre avis s de la nature de l autorisation Qu est ce qu un avis de conformit avec conditions AC C Un AC C est une autorisation de commercialisation d cern e un produit sur la base de donn es cliniques prometteuses apr s l valuation de la pr sentation par Sant Canada Les produits approuv s conform ment la politique sur les AC C de Sant Canada sont indiqu s pour le traitement la pr vention ou le diagnostic d une maladie grave fatale ou lourdement invalidante Ils ont d montr un bienfait prometteur sont de grande qualit et affichent un profil d innocuit acceptable sur la base de l valuation des risques et des bienfaits correspondants En outre ils r pondent un besoin m dical important non satisfait au Canada ou ils ont donn la preuve qu ils affichaient un profil de risques et de bienfaits sensiblement am lior par rapport celui des m dicaments existants Sant Canada a donc d cid de mettre ce produit la disposition des patients la condition que les fabricants entreprennent des tudes cliniques suppl mentaires pour v rifier les bienfaits escompt s dans les d lais convenus BKEYTRUDATM pembrolizumab Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer prendre KEY TRUDATM et lors de chaque perfusion Le pr sent d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tou
50. s 3 4 0 0 3 6 0 0 Troubles de la peau et des tissus sous cutan s S cheresse de la peau 22 0 0 0 0 0 ryth me 5 6 0 0 2 4 0 0 Sueurs nocturnes 4 5 0 0 1 2 0 0 Troubles de la pigmentation 2 2 0 0 0 0 0 Prurit 25 8 0 0 20 2 0 0 Eruption cutan e 19 1 0 0 19 0 1 2 0 Eruption cutan e g n ralis e 1 1 0 0 2 4 0 0 Eruption maculo papuleuse 2 2 0 0 2 4 1 2 0 D pigmentation 0 0 0 2 4 0 0 de la peau Vitiligo 9 0 0 0 6 0 0 0 Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie 13 5 0 0 14 3 0 0 Dorsalgie 3 4 0 0 2 4 0 0 Gonflement articulaire 0 0 0 2 4 0 0 Spasmes musculaires 2 2 0 0 2 4 0 0 Faiblesse musculaire 3 4 1 1 0 4 8 0 0 Myalgie 6 7 0 0 4 8 0 0 Troubles g n raux et au site d administration Asth nie 5 6 0 0 7 1 0 0 Douleur thoracique 0 0 0 2 4 0 0 Frissons 7 9 0 0 3 6 0 0 d me du visage 2 2 0 0 1 2 0 0 Fatigue 32 6 5 6 0 38 1 0 0 d me p riph rique 4 5 0 0 3 6 0 0 Douleur 22 0 0 0 0 0 Pyrexie 3 4 0 0 6 0 0 0 Investigations Augmentation de l alanine 4 5 0 0 2 4 0 0 aminotransf rase ALAT Augmentation de l aspartate 3 4 0 0 2 4 0 0 aminotransf rase ASAT Diminution de l hormone 0 0 0 2 4 0 0 thyr otrope dans le sang KEYTRUDA pembrolizumab Page 10 de 32 KEYTRUDATM KEYTRUDATM 2 mg kg 10 mg kg toutes les 3 semaines toutes les 3 semaines n 89 n 84 Tous les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3 Grade 4 grades grades Augmentation de l hormone 1 1 0
51. s de populations chez des patients atteints d insuffisance r nale l g re d bit de filtration glom rulaire estim DFGe lt 90 et gt 60 mL min 1 73 m n 210 ou mod r e DFGe lt 60 et gt 30 mL min 1 73 n n 43 par rapport des patients ayant une fonction r nale normale DFGe gt 90 mL min 1 73 m n 221 En ce qui a trait la clairance du pembrolizumab aucune diff rence significative du point de vue clinique n a t observ e entre les patients atteints d insuffisance r nale l g re ou mod r e et ceux ayant une fonction r nale normale KEYTRUDATM n a pas t tudi chez les patients atteints d insuffisance r nale grave DFGe lt 30 et gt 15 mL min 1 73 m voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION STABILIT ET ENTREPOSAGE Conserver KEY TRUDATM au r frig rateur une temp rature entre 2 C et 8 C Pour les conditions d entreposage apr s la reconstitution ou la dilution du m dicament voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION DIRECTIVES PARTICULI RES DE MANIPULATION Jeter tout m dicament non utilis ou tout d chet conform ment aux r glements locaux KEYTRUDA pembrolizumab Page 17 de 32 FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT KEYTRUDA est offert en flacon dose unique renfermant 50 mg de pembrolizumab sous forme de poudre lyophilis e blanche ou blanc cass et les ingr dients inactifs suivants L histidine polysorba
52. s les renseignements au sujet de KEY TRUDATM Parlez de votre tat de sant et de votre traitement votre professionnel de la sant et demandez lui s il poss de de nouveaux renseignements au sujet de KEY TRUDATM Les raisons d utiliser KEYTRUDATM k tru da KEYTRUDATM est un m dicament d ordonnance utilis pour traiter un type de cancer de la peau appel m lanome KEYTRUDATM peut tre utilis lorsque le m lanome s est propag ou ne peut tre retir par chirurgie m lanome un stade avanc et e apr s que vous avez t trait avec un m dicament appel ipilimumab qui n a pas t efficace ou n est plus efficace et KEYTRUDA pembrolizumab Page 28 de 32 e si la tumeur pr sente un g ne BRAF anormal et que vous avez galement t trait avec un autre m dicament appel inhibiteur du g ne BRAF ou de la prot ine MEK qui n a pas t efficace ou n est plus efficace On ne sait pas si KEYTRUDA est s r et efficace chez les enfants de moins de 18 ans Les personnes sont trait es avec KEYTRUDA lorsque leur cancer de la peau s est propag ou ne peut tre retir par chirurgie Comment KEYTRUDA agit il KEYTRUDA agit en aidant le syst me immunitaire lutter contre le cancer Quels sont les ingr dients de KEY TRUDATM La substance active est le pembrolizumab Les autres ingr dients sont les suivants L histidine polysorbate 80 et sucrose KE
53. s objectives ont t obtenues chez les patients ayant ou non une mutation du g ne BRAF De plus des r ponses atypiques c d une r gression de la tumeur la suite d une volution initiale selon les crit res RECIST ont t obtenues avec KEYTRUDATM Le tableau 6 r sume les principaux param tres d efficacit chez les patients ayant d j t trait s avec l ipilimumab et qui recevaient la dose recommand e de KEY TRUDATM KEYTRUDA pembrolizumab Page 20 de 32 Tableau 6 R ponse au traitement avec KEY TRUDATM raison de 2 mg kg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d un m lanome m tastatique ou non r s cable Param tre KEYTRUDATM 2 mg kg toutes les 3 semaines chez les patients ayant d j t trait s avec l ipilimumab Taux de meilleure r ponse globale n 89 TRG en IC 95 24 15 34 R ponse compl te 1 R ponse partielle 20 Dur e de la r ponse n 21 Dur e m diane en semaines intervalle Non atteinte 6 37 Pourcentage de patients pr sentant une r ponse soutenue 86 Bas sur les patients dont la r ponse a t confirm e par un comit d examen ind pendant Immunog nicit Dans les tudes cliniques un patient valuable 0 8 96 sur 130 a obtenu un r sultat positif pour les anticorps se liant au pembrolizumab au cours du traitement avec KEYTRUDATM Dans ce cas unique les anticorps ont neutralis le pembrolizumab sans p
54. s patients plus Jeunes moins de 65 ans Aucun ajustement de la posologie n est n cessaire dans cette population de patients Insuffisance h patique Aucun ajustement de la posologie n est n cessaire chez les patients atteints d insuffisance h patique l g re KEY TRUDATM n a pas t tudi chez les patients atteints d insuffisance h patique mod r e ou grave voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Insuffisance r nale Aucun ajustement de la posologie n est n cessaire chez les patients atteints d insuffisance r nale l g re d bit de filtration glom rulaire estim DFGe lt 90 et gt 60 mL min 1 73 m ou mod r e DFGe lt 60 et gt 30 mL min 1 73 m KEYTRUDATM n a pas t tudi chez les patients atteints d insuffisance r nale grave DFGe lt 30 et gt 15 mL min 1 73 m voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Surveillance et analyses de laboratoire Des tests des fonctions thyroidienne et h patique taux de transaminases et de bilirubine h patiques doivent tre effectu s au d but du traitement sur une base p riodique pendant le traitement et tel qu indiqu selon l valuation clinique voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS AC C EFFETS IND SIRABLES Aper u des effets ind sirables L innocuit et l efficacit de KEY TRUDAT ont t valu es dans le cadre d une tude ouverte et non contr l e trois cohortes d finies de l tude KEYNOTE 001 pour le traitement du
55. te 80 et sucrose KEYTRUDATM est offert dans une bo te contenant un flacon dose unique de 50 mg KEYTRUDA pembrolizumab Page 18 de 32 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES KEYTRUDATM indiqu pour le traitement de patients atteints d un m lanome non r s cable ou m tastatique avec volution de la maladie la suite d un traitement avec l ipilimumab et en pr sence d une mutation V600 du g ne BRAF la suite d un traitement avec un inhibiteur du g ne BRAF ou de la prot ine MEK conform ment l indication propos e b n ficie d une autorisation de commercialisation avec conditions en attendant les r sultats d tudes permettant d attester son b n fice clinique Les patients doivent tre avis s de la nature de l autorisation RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique D nomination commune pembrolizumab Structure le pembrolizumab est un sous type d anticorps monoclonal IgG4 et contient 32 r sidus cyst ine Une mol cule d anticorps correctement enroul e comporte quatre ponts disulfures qui sont des liaisons interchaines ainsi que 12 liaisons intrachaines Poids mol culaire le poids mol culaire observ de la forme la plus abondante de l anticorps intact est de 149 kDa Propri t s physicochimiques le pembrolizumab est une solution aqueuse conserv e au cong lateur une temp rature de 40 C une concentration de 22 5 27 5 mg mL dans un tampon d histidin
56. v e par coloration positive dans le cytoplasme de diff rents types de cellules tissus et dans le stroma matrice extracellulaire du tissu conjonctif de nombreux tissus Ces observations hors cible ont t interpr t es comme tant des pseudo liaisons inh rentes aux conditions KEYTRUDATM pembrolizumab Page 24 de 32 Type d tude Dur e et sch ma posologique du traitement Esp ce Epreuve Sexe et nombre par groupe Doses Observations et conclusions exp rimentales des tudes de r activit crois e tissulaire in vitro et sans signification toxicologique in vivo R activit crois e tissulaire in vitro S O Cryosections de tissus normaux de singes de Buffon n 3 donneurs tissu 32 tissus donneur 1 et 10 mcg mL de MK 3475 pr m lang un anticorps secondaire biotinyl Une coloration positive des membranes de leucocytes mononucl aires a t interpr t e comme la r sultante d une liaison avec la cible cellulaire compatible avec la biologie et l expression connues du r cepteur 1 de mort cellulaire programm e PD 1 Une r action crois e hors cible a t observ e par coloration positive dans le cytoplasme de diff rents types de cellules tissus dans le mat riel extracellulaire de la neurohypophyse et dans le stroma matrice extracellulaire du tissu conjonctif de nombreux tissus Ces observations
57. vous allaitez dites le votre m decin e Vous ne devez pas allaiter lors du traitement avec KEYTRUDATM Informez votre professionnel de la sant au sujet de tous les m dicaments que vous prenez y compris les m dicaments d livr s sur ordonnance et en vente libre les vitamines les min raux les suppl ments naturels et les produits de m decine douce KEYTRUDA pembrolizumab Page 29 de 32 Comment KEYTRUDATM est il administr Votre m decin vous administrera KEY TRUDATM directement dans une veine perfusion intraveineuse pendant environ 30 minutes La plupart des personnes re oivent KEYTRUDA toutes les 3 semaines e Votre m decin d cidera du nombre de traitements dont vous aurez besoin Dose habituelle La dose recommand e est de 2 mg de pembrolizumab par kilogramme de poids corporel Si vous manquez un rendez vous pour recevoir KEYTRUDA Appelez sans tarder votre m decin pour fixer un autre rendez vous Il est tr s important que vous receviez toutes les doses de ce m dicament Quels sont les effets secondaires possibles du traitement avec KEYTRUDATM Cette liste d effets secondaires n est pas compl te Si vous pr sentez un effet secondaire qui n est pas num r dans le pr sent d pliant communiquez avec votre professionnel de la sant Les effets secondaires suivants ont t signal s dans le cadre d tudes cliniques Tr s fr quents peuvent survenir chez plus d une personne sur

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