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le monoxyde d`azote (no)

1. la quantification exacte d antalgiques consomm s n est pas ais e en raison du manque d uniformisation de prescriptions au sein d une m me quipe et de l existence d autom dica tion l appr ciation optimale des troubles trophiques ne peut se faire qu l aide de photographies prises dans des conditions reproductibles l intervalle de temps entre la fin du traitement et la quan tification du pourcentage de patients amput s 6 mois ou 1 an est trop important pour tre n glig L am lioration de la forme gal nique des prostaglandines permettant une administration par voie orale rendra certai nement plus simples les probl mes techniques de gestion du capital veineux de dur e de traitement et de sur veillance Cependant la question de l appr ciation des r sultats qui impose un grand nombre de malades pour permettre une une interpr tation statistique restera pos e 24 2 Art riopathie des membres inf rieurs Maladie de Buerger exclue 2 1 Alprostadil PGE1 Tableau VII Les tudes cliniques montrent un b n fice partiel dans le traitement des art riopathies des membres inf rieurs par l alprostadil pendant et apr s traitement Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 2 2 Epoprost nol PGI2 Tableau VII La seule tude contr l e men e en double aveugle chez 28 patients souffrant d une art riopathie des membres inf rieurs avec l poprost nol
2. Hypotension gt 40 Augmentation du rythme cardiaque gt 40 Naus es vomissements C phal es s v res Episodes septiques li s a l utilisation de la pompe 7 D c s 2 significativement sup rieure a 6 et 18 mois sous PGI2 Index cardiaque augment a 6 et 12 mois sous PGI2 Pression art rielle pulmonaire et totale significativement diminu es sous PGI2 Survie augment e 1 2 3 ans sous PGI2 Dossier 1996 XVII 1 67 Evaluation th rapeutique 1 3 Cas du nouveau n normal Chez le nouveau n normal le canal art riel est fonction nellement perm able durant 10 15 heures apr s la nais sance Apr s la p riode n onatale d adaptation cardiovascu laire fermeture du foramen ovale et du canal art riel entre le 10 me et 21 me jour et diminution des r sistances vas culaires pulmonaires les circulations syst mique et pul monaire sont compl tement s par es et toutes les pressions cardiaques droites sont inf rieures aux pressions correspon dantes du c ur gauche Figure 2 circulation normale et pressions cardiaques droites et gauches correspondantes Saturation du sang des cavit s droites 75 saturation du sang des cavit s gauches 95 VCI veine cave inf rieure AO aorte AP art re pulmonaire VP veines pulmonaires OG oreillette gauche VG ventricule gauche OD oreillette droite VD ventricule droit VCS veine cave
3. J3 sem 8 6 28 patients Art riopathie PGI2 15 diagnostiqu e sur placebo 13 l histoire de la maladie Etude l examen clinique contr l e l angiographie double Doppler s v rit aveugle de l atteinte PGI 2 5 ng kg min augmentation sur 4 h 10 ng kg min dur e totale 96 h versus placebo Dur e de suivi J5 1 mois 6 mois Dossier 1996 XVII 1 Crit res d valuation Douleur au repos Cicatrisation ulc re Douleur chelle visuelle analogique Pression art rielle la cheville doppler Flux sanguin au mollet au repos et apr s isch mie Pression art rielle syst mique Couleur cutan e retour capillaire Estimation de la douleur prise d antalgiques 51 R sultats Effets ind sirables Douleur diminu e C phal es 12 48 h apr s Crampes abdominales l arr t de la 1 perfusion 28 30 Naus es 1 sur p riode variant de 2 semaines 10 mois Cicatrisation totale 8 14 sup rieure 50 6 14 Pas de modification Flush facial significative de la pression art rielle syst mique ni de celle au niveau de la cheville Pas d augmentation significative du flux sanguin du mollet Diminution significa tivement plus importante de la douleur avec PGI2 par rapport au placebo a J3 p lt 0 05 Cicatrisation ulc res 6 10 dans les 8 semaines J5 100 d am lioration des douleurs avec PGI dont 20
4. animal et chez l enfant pratiquer des perfusions de 7 jours maxima FLOLAN M Pr cautions d emploi Allaitement Autre traitement en cours Enfant Grossesse Sujet g Dossier 1995 XVII 1 Prostaglandines en cardiovasculaire dans Euromed Quelques exemples Le CD ROM EUROMED regroupe les donn es de Th riaque et celles d autres banques de renomm e internationale Les exemples de recherche suivants sont effectu s partir d EUROMED Nous vous indiquons le temps n cessaire E Mise en garde Quel que soit le terrain Si une hypotension excessive appara t il faut alors r duire les doses ou faire une perfu sion discontinue L effet hypotensif de l poprost nol peut tre major par l utilisation de solution d ac tate dans le bain de dialyse R f Martindale 30 me d P 1154 1156 ILOMEDINE E Contre indications CI Allaitement Grossesse La grossesse constitue une contre indication l utilisation d ilom dine en raison de la survenue d anoma lies des doigts croissance retard e ou fusion des doigts chez quelques foetus au cours de l tude d embryotoxicit chez le rat Ces anomalies sont probablement li es des modifications h modynamiques de la circulation foetopla centaire Hypersensibilit l iloprost Insuffisance cardiaque d compos e non contr l e CI absolue d me aigu du poumon CI absolue Pathologie coronarienne Terra
5. Les prostaglandines sont impliqu es dans la physiopatholo gie de nombreuses maladies Leurs indications potentielles sont donc multiples Les prostaglandines si elles sont dou es de propri t s tr s int ressantes in vitro Sont galement responsables d effets ind sirables importants in vivo Leur manipulation reste donc tr s d licate et doit se res treindre des domaines o aucun traitement quivalent n existe h modialyse en cas de contre indication l h pari ne cardiopathie cong nitale thromboang ite oblit rante Il faut remarquer toutefois que leur courte demi vie peut constituer un avantage car elle les rendent particuli rement sures chez des patients critiques puisque les effets ind si rables disparaissent rapidement l arr t de la perfusion Les tudes contr l es sont relativement rares et men es chez des groupes de malades restreints de plus la conser vation du double aveugle tout au long de l essai est d lica te en raison de l incidence des effets ind sirables Les prostaglandines ont trouv une place de choix dans cer taines pathologies Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire La perfusion intra veineuse d alprostadil a notamment transform le pronostic imm diat des cardiopathies n ona tales ducto d pendantes La mise au point d un compos stable quivalent ayant un minimum d effets ind sirables et pouvant tre administr per os repr
6. RENSEIGNEMENTS GENERAUX Tableau II PHYSICOCHIMIE E Structure chimique Les prostaglandines sont des acides gras 20 atomes de car bone comprenant un noyau cyclopentane avec deux chaines lat rales fix s en ortho Elles d rivent chimique ment de l acide prostanoique Elles ont en commun une double liai son en C13 et C14 ainsi qu un groupement hydroxyle en C15 M Caract ristiques physicochimiques Tableau III 34 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire oH PEF a CHRRPIRNARCE B LTE TE Preeiegetter sean CALNE Tia Pos Tumime riduci Thromaomane Ag TRA PE Pit PoE Pii Figure 1 Biosynth se des prostaglandines de la s rie 2 Dossier 1996 XVII 1 33 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau I Effets vasculaires et h matologiques des icosano des d apr s 58 Compos Site principal de Tissu cible Effet Synth se lib ration PGE1 Muscle lisse vasculaire Vaisseaux sanguins Relaxation art res Plaquettes Plaquettes Inhibition de l agr gation PGE2 Muscle lisse vasculaire Vaisseaux sanguins Relaxation art res Endoth lium Contraction veines Terminaisons Inhibition de la lib ration de sympathiques noradr naline Leucocytes Inhibition de l activation PGF2a Paroi vasculaire Vaisseaux sanguins Constriction PGD2 Polynucl aires basophiles Paroi vasculaire Dilat
7. Avec l iloprost les effets ind sirables les plus fr quents sont les flush faciaux les c phal es et une l g re diminution de la pression art rielle L alprostadil est indiqu dans le maintien temporaire de la perm abilit du canal art riel jusqu l intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d une cardiopathie cong nitale ducto d pendante L utilisation retenue par l ATU pour l poprost nol en France est principalement l hypertension pulmonaire primitive ou secondaire L iloprost est indiqu dans le traitement des manifestations isch miques s v res de la thromboang ite oblit rante maladie de Buerger Mots cl s Alprostadil Art riopathie Canal art riel Cardiopathie ducto d pendante cong nitale poprost nol Iloprost Infarctus du myocarde Monoxyde d azote Prostaglandine Syndrome de d tresse respiratoire de l adulte Dossier 1996 XVII 1 33 Evaluation th rapeutique INTRODUCTION Les prostaglandines sont des substances ubiquitaires pr sentes dans les cellules de mammif res Elles ont t d couvertes dans les ann es 1930 dans le sper me humain La premi re isol e a t l alprostadil Certaines d entre elles principalement la prostacycline ou poprost nol PGI2 et l alprostadil PGE1 pr sentent des propri t s int ressantes en cardio ang iologie Les espoirs th rapeutiques suscit s par la prostacycline ont t limit s par ses difficult
8. Blomqvist H Wickerts CJ Andreen M et al Enhanced pneumonia resolution by inhalation of nitric oxide Acta Anesth Scand 1993 37 1 10 4 7 Borland CDR Higenbottam TW A simultaneous single breath measurement of pulmonary diffusing capacity with nitric oxide and carbon monoxide Eur Respir J 1989 2 56 63 8 Bredt DS Hivang PM Glatt CH et al Cloned and expessed nitric oxide synthase ressembles cytochrome p 450 reductase Nature 1991 351 714 8 9 Bredt DS Snyder SH Nitric oxide A novel neuronal messenger Neuron 1992 8 1 8 11 10 Brisard P Beltramo P De Carlan H et al Pr paration conditionnement et crit res de qualit du monoxyde d azo te utilis des fins th rapeutiques RBM 1993 15 3 Le Point sur 11 Calver A Collier J Moncada S et al Effect of local intra arterial LNMMA in patients with hypertension The nitric oxide dilator mechanism appears abnormal J Hypertens 1992 10 9 1025 31 12 Chevalier JY Techniques d assistance respiratoire extracorporelle in Anesth sie R animation chirurgicale Kamran SAMI M decine Sciences Flammarion 2 me dition 13 Cornfield DN Chatfield BA Mc Queston JA at al Effects of birth related stimuli on L Arginine dependent pul monary vasodilation in ovine foetus Am J Physiol 1992 262 1474 81 14 Dorros G Covviey MJ Simpson et al Percutaneous transluminal coronary angioplasty Report of complications from the N
9. Diminution des RVP p lt 0 05 2 d c s PAPM RVP PaO2 FiO2 Qs Qt ou shunt intrapulmonaire Diminution de la PAPM p lt 0 01 Diminution des RVP p lt 0 01 Augmentation de PaO2 p lt 0 01 Augmentation de FiO2 p lt 0 01 Diminution du rapport Qs Qt p lt 0 001 en normocapnie uniquement Diminution des territoires alv olaires de bas rapport ventilation perfusion p lt 0 05 NO 0 005 0 003 ppm Le Point sur Monoxyde d azote NO Tableau III Etudes cliniques du NO dans le traitement du syndrome de d tresse respiratoire de l adulte SDRA suite R f Protocole Nombre Crit res de patients d inclusion Age Crit res R sultats d valuation Une tude Groupe GENOA est en cours de r alisation multicentrique randomis e en double aveugle comparative un traitement ventilatoire conventionnel NO N2 10 ppm 200 patients dur e de suivi 24 mois crit res d inclusion 2 lt score de Murray lt 2 5 ou score de Murray 2 2 5 crit res d valuation index d oxyg nation mortalit dur e de s jour en r animation Une autre tude tude Sirano est en cours de r alisation multicentrique randomis e en double aveugle comparative un traitement ventilatoire conventionnel NO N2 5 10 ppm 120 patients dur e de suivi 12 mois crit res d in clusion patients consid r s comme r pondeurs en cas d a
10. Il en r sulte une baisse des r sistances p riph riques un effet hypotenseur et une augmentation r flexe du d bit car diaque La perfusion d alprostadil 10 100 ng kg min entra ne une baisse de la r sistance p riph rique totale proportion nelle la dose administr e une tachycardie r flexe et une augmentation du d bit car diaque qui annulent tout effet potentiel sur les pressions moyennes pulmonaires et syst miques 21 Actions cardiovasculaires chez le f tus L alprostadil maintient la perm abilit du canal art riel chez le nouveau n et permet d augmenter le d bit pulmonaire Evaluation th rapeutique 1 3 Epoprost nol PGI2 Actions cardiovasculaires chez l adulte Diminution de la pression art rielle Chez le volontaire sain la perfusion d poprost nol PGI2 entraine d s 2 ng kg min une diminution de la pression sanguine diastolique 39 associ e 4 une diminution des r sistances p riph riques et pulmonaires totales une acc l ration variable de la fr quence cardiaque du d bit cardiaque et du flux sanguin coronarien traduisant les adaptations r flexes a la baisse des r sistances art rielles syst miques et pulmonaires 21 La pression systolique baisse pour des posologies sup rieures 15 ng kg min Par son potentiel vasodilatateur il induit une diminution des pressions art rielles 78 82 La vasodilatation art riolaire p riph rique p
11. La seule tude r alis e dans cette indication montre la sup riorit d un traitement de 21 28 jours avec l iloprost par rap port l aspirine Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau VII Essais cliniques avec l alprostadil PGE dans les art riopathies des membres inf rieurs R f Crit res d inclusion Protocole Effets ind sirables Crit res R sultats d valuation 66 8 patients Ulc res des extr mit s PGE1 4 des membres inf rieurs placebo 4 stables ou s aggravant depuis 3 semaines Etude randomis e contr l e double aveugle PGE dose maximale 21 ng kg min 3 s ries de perfusion 72 h espac es de 1 semaine Dur e de suivi 14 mois 12 40 patients Claudication avec PGE1 20 art riopathie p ri LAEVA ph rique sans possi DOSIN bilit de traitement 20 chirurgical ou angio plastie Doppler tude randomis e control e double aveugle PGE1 dose max 1 5 ng kg min en intra art riel Dur e de suivi 36 sem composition du LAEVADOSIN ATP ADP AMP GMP ad nosine Dossier 1996 XVII 1 PGE1 ced mes arthralgies myalgies responsables d interrup Douleur pression art rielle pas de diff rence signifi Douleur au repos Mesure pression art rielle Doppler Mesure taille cative tion de traitement 2 des ulc res Taille des ulc res
12. NO synth tase PS 7 gt Oxyde nitrique PS 6 PGE1 voir Alprostadil PGI2 voir Epoprost nol Ph nom ne de Raynaud 55 Pontage veineux PS 8 Prostaglandines 34 gt Prostacycline voir Epoprost nol PROSTINE VR ET 37 R sistances vasculaires art rielles PS 9 gt 18 21 gt Rest nose coronarienne ET 59 SDRA voir Syndrome de d tresse respiratoire aigu Syndrome d hypertension art rielle pulmonaire primitive 16 gt 22 Syndrome de d tresse respiratoire aigu PS 16 gt 22 ET 70 gt Thromboang ite oblit rante ET 48 54 Thrombop nie induite par l h parine ET 73 gt Tra abilit PS 10 Vasoconstriction PS 9 gt 18 21 gt Vasodilatation PS 9 gt 18 gt 21 gt Ventilateur PS 23 gt
13. Temps de CEC op ratoire contr l e au minimum h diff rence non randomis e significative double Agr gabilit aveugle plaquettaire au collag ne Tloprost statistiquement posologie sup rieure avec progressive l iloprost p lt 0 01 3 12 ng kg min Pertes sanguines et d lai minimum 35 min degr d h morragie entre le d but post op ratoire de la perfusion diff rence non et le d but de la CEC significative Dur e de suivi 5j 84 145 patients CEC lors Num ration Diminution NR Iloprost d un pontage plaquettaire significative 75 coronarien Agr gation du taux de Placebo plaquettaire plaquettes sous 70 Param tres iloprost p 0 009 h modyna la fin de la CEC tude miques et p 0 00 02 2 h contr l e D ficits apr s l op ration randomis e neurologiques R duction signifi cative des besoins Iloprost IV transfusionnels sous 10 ng kg min iloprost p 0 012 durant la CEC mais pas des pertes Dur e de suivi 6 mois Dossier 1996 XVII 1 75 sanguines Param tres h mo dynamiques diff rence non significative D ficits neuro logiques diff rence non significative Evaluation th rapeutique EFFETS INDESIRABLES E Alprostadil PGE1 1 Mortalit Lors d tude conduite aux Etats Unis sur 492 enfants 26 aucun d c s n a t imput aux prostaglandines 80 89 2 Effets cardiovasculaires Le plus souvent il est observ des incidents cardiov
14. almitrine faible dose 10 pg kg am liore les para m tres gazom triques par stimulation des ch mor cepteurs p riph riques aortiques et carotidiens sans modifier la ven lation externe Son association au gaz NO permet d obtenir chez les patients r pondeurs une am lioration de l oxyg nation et de r duire le shunt intrapulmonaire En effet si l almitrine renforce la vasoconstriction pulmo naire hypoxique dans la zone non ventil e du poumon alors que le NO vasodilate les vaisseaux pulmonaires de la zone ventil e leur association devrait potentialiser la redistribu tion du d bit sanguin pulmonaire des zones non ventil es vers les zones ventil es Les faibles doses d almitrine 4 416 ug kg min r duisent le risque d hypertension art rielle pulmonaire que fait courir ce m dicament ainsi que celui de survenue de neuropathie p riph rique a Cette association serait r serv e aux cas d hypox mie les plus s v res Hypercapnie permissive Dans les formes graves de SDRA plus de 50 du paren chyme pulmonaire peut tre condens et inaccessible au m lange gazeux Dans les zones restant ventil es il se forme des espaces morts alv olaires avec constitution d un gradient alv olo art riel en CO2 Pour maintenir la normocapnie des volumes courants sup rieurs 10 ml kg deviennent alors n cessaires et risquent de provoquer un barotraumatisme pulmonaire l origine d une aggr
15. la pression art rielle contr l e et h patique pulmonaire randomis e Mortalit J30 des r sistances double aveugle vasculaires syst multicentrique miques et pulmonaires la bilirubine PGE la TGO 5 30 ng kg min dans le groupe PGE Placebo IV Augmentation pdt 7 jours significative p lt 0 05 de Dur e de suivi NR TGO transaminase glutamique oxaloac tique Dossier 1996 XVII 1 72 l index cardiaque l index systolique l index de lib ration d oxyg ne du taux de leucocytes dans le groupe PGE1 Num ration plaquettaire diff rence non significative Cr atinine diff rence non significative Mortalit J30 diff rence non significative Evaluation th rapeutique Il appara t 24 48 heures apr s l agression ou la maladie initiale et d bute par une dyspn e souvent accompagn e d une tachypn e superficielle L activation plaquettaire et l agr gation au niveau de la microvascularisation pulmonaire sont une caract ristique du SDRA L augmentation de production des prostano des qui a t d montr e apr s une l sion pulmonaire peut avoir un r le physiopathologique dans le d veloppement du SDRA Il est possible que certains prostano des tel que le thromboxane soient m diateurs de la vasoconstriction pulmonaire et des l sions pulmonaires L administration d alprostadil peut avoir des effets b n fiques sur la vascularisation pulmonaire
16. sed multicenter study VASA 1989 Suppl 28 44 9 78 Vane JR Botting RM Pharmacodynamic profile of prostacyclin Am J Cardiol 1995 75 3A 10A 79 Vassar MJ Fletcher MP Perry CA Holcroft JW Evaluation of PGE for prevention of respiratory failure in high risk trauma patients a prospective clinical trial and correlation with plasma suppressive factors for neutrophil activation Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1991 44 223 31 80 Villain E Batisse A L utilisation des prostaglandines en cardiologie infantile Rev P d 1984 XX 173 6 81 Walmrath D Schneider T Pilch J Grimminger F Seeger W Aerosolised prostacyclin in adult respiratory dis tress syndrome Lancet 1993 342 961 2 82 Warrington SJ O Gradv J Cardiovascular efl ects of prostacyclin in man Adv Prostaglandin Thromboxane Res Ed Samuelson B Ramwell P W Paoletti R Raven Press New York 1980 vol 7 619 24 83 Watson HR Belcher G Retrospective comparison of iloprost with other treatments for secondary Raynaud s phe nomenon Ann Rheum Dis 1991 50 359 61 84 Watson HR Belcher G Brierley J K Dole WP Iloprost in cardiopulmonary bypass procedures Agents Actions 1992 37 Suppl 346 53 86 Weir EK The United States experience with the acute and chronic treatment of primary pulmonary hypertension Eur Heart J 1988 9 33 8 87 Ylitalo P Kaukinen S Reinikainen P Salenius JP Vapaatalo H A ran
17. ter de la pr sence de vasospasmes dus notamment a une diminution de l activation de la guanylate cyclase du muscle lisse et ou une diminution de la quantit d EDRF NO atteignant le muscle lisse du fait de l inhibition de l EDRF NO par l h moglobine de I h morragie 47 48 50 2 L EDRF NO endoth lial et les pathologies pulmonaires 2 1 R le physiologique de l EDRF NO dans la circula tion pulmonaire Chez l adulte Chez le sujet normal les pressions pulmonaires sont envi ron six fois plus basses que les pressions syst miques alors que les d bits sont strictement identiques entre le flux pul monaire et le flux aortique Cela signifie que les r sistances pulmonaires sont gales au 1 6 des r sistances p riph riques Les cellules endoth liales pulmonaires synth tisent et relar guent de l EDRF NO Elles repr sentent 30 des cellules pulmonaires totales En condition de normoxie chez l homme sain une produc tion basale et continue d EDRF NO contribue au maintien de r gime basse pression caract ristique de la circulation pulmonaire 21 Lors d une vasoconstriction pulmonaire hypoxique celle ci voit son intensit modul e par le relargage de NO dans le m me territoire ce qui permet de r duire l intensit de la vasoconstriction hypoxique 90 Chez le f tus Chez le f tus la circulation pulmonaire ne re oit que 10 15 du d bit cardiaque le r gime de pressio
18. valuation ind sirables 60 19 patients Isch mie des Fr quence cardiaque PGE1 en IV PGE intra art rielle extr mit s Pression art rielle discontinue d mes douleurs tude non douleurs et n crose Temp rature cutan e aucune r ponse sensibilit de la contr l e tissulaire focale de l orteil Autres groupes jambe perfus e ouverte d origines diverses Douleur soulagement de PGI rush facial art rioscl rose la douleur 10 20 maux de t te palpita PGE Buerger Raynaud cicatrisation 7 14 tions anorexie troubles 10 ng kg min augmentation de la gastro intestinaux en perfusion temp rature cutan e intermittente de l orteil si la per 10 min h m abilit art res sur 72 96 h est assur e art re f morale ou veine du bras en perfusion continue PGI2 8 a 15 ng kg min en IV Dur e de suivi NR 33 12 patients Syndrome de Raynaud Tol rance au froid PGE PGE associ ou non Fr quence s v rit Tol rance au froid Hypotension 1 tude une scl rodermie et dur e des crises inchang e contr l e syst mique TO T24 et T48 h Diminution de simple Douleur chelle la fr quence des aveugle visuelle crises crises cross over Thermographie moins s v res placebo Temp rature p ri plus courtes ph rique mains Diminution de PGE doigts la douleur p lt 0 05 6 10 ng kg min Augmentation en 2 perfusions significative de
19. 7 r v le une am lioration de la douleur au repos pour tous les patients 23 de ceux sous placebo sont galement am lior s La diminution de la prise d antalgique est significative durant la p riode de perfusion 2 3 Iloprost analogue PGI2 Tableau IX Cinq tudes multicentriques prospectives contr l es contre placebo et randomis es ont t r alis es dans plu sieurs pays europ ens chez des patients atteints d art riopa thies oblit rantes chroniques des membres inf rieures d ori gine ath roscl reuse ou diab tique et en tat d isch mie tr s s v re Elles ont fait l objet d une m ta analyse 18 qui r v le de mani re significative pour pr s de 600 patients analys s une douleur moins intense un taux de gu rison des ulc res augment et plus long terme 3 6 mois un moindre nombre d amputations 3 La thromboang ite oblit rante TAO ou maladie de Buerger Tableau X La TAO ou maladie de Buerger est une cause rare de l is ch mie critique des membres en Europe et aux USA elle est plus fr quente en Isra l et dans certains pays asiatiques 23 47 Elle touche des hommes jeunes et fumeurs Son traitement reste controvers Bien que rarement fatale l incidence d une amputation majeure est plus importante que pour l isch mie ath roscl rosique et comme elle atteint principalement les art res distales la chirurgie reconstructive est rarement possible ou efficace
20. Conclusion En pratique clinique le r le positif du NO inhal dans le SDRA est admis Chez le nouveau n la combinaison corticoth rapie sur factant ventilation haute fr quence avec prise en charge du barotraumatisme et NO a transform le pronostic des enfants atteints de HTAP et a permis de diminuer de 80 les indications de l ECMO Dans le SDRA l importance de la pathologie sous jacente et des anomalies associ es risque de rendre difficile l va luation du NO Au mieux gr ce l inhalation de NO et une meilleure strat gie respiratoire le taux d hypox mie r fractaire devrait il diminuer Des tudes multicentriques sont en cours Elles ont pour objectif de d terminer si le gaz NO inhal modifie la mor bidit et ou la mortalit de l insuffisance respiratoire aigu L administration de longue dur e du gaz NO semble mettre au repos certains syst mes enzymatiques ce qui fait courir le risque de survenue d un effet rebond Un sevrage progressif avec administration de L arginine et de sydnonymines est r alis x Remarque Gr ce un ventuel effet bact riostatique intrins que et son effet vasodilatateur diminuant I ce d me pulmonaire le NO permet une meilleure diffusion des antibiotiques Le Point sur Monoxyde d azote NO Tableau III tudes cliniques du NO dans le traitement du syndrome de d tresse respiratoire de l adulte SDRA R f Protocole Nomb
21. Essais cliniques Tableau XVII Le site d injection de l alprostadil semble jouer un r le dans la survenue de ses effets ind sirables augmentation de la temp rature convulsions excitabilit La concentration d alprostadil atteignant le cerveau est probablement moindre apr s une administration aortique qui permet d amener la plus grande partie du principe actif au niveau du canal art riel ainsi qu une inactivation rapide de la frac tion circulante 32 68 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XVII Essais cliniques dans les cardiopathies cong nitales ducto d pendantes R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 26 492 patients Cardiopathie Groupe 1 Groupe 1 NR Groupe 1 cong nitale volution de augmentation 385 cyanos s cyanosante la PaO2 significative Groupe 2 d bit sanguin Groupe 2 de la PaO2 107 cyanos s non pulmonaire volution de p lt 0 01 diminu PaOz pouls pas de diff rence Cardiopathie f moraux significative entre Etude non cong nitale non pH art riel les modes d admini contr l e cyanosante stration le sexe ouverte d bit sanguin l ge maternel et multicentrique syst mique la PaCO2 pr alable diminu Groupe 2 Groupe 1 et 2 am lioration dans PGE en intra 80 des cas art riel ou en IV Temps de r ponse 0 02 0 5 ng kg min 30 min Groupe 1 15 16 patients
22. Faure Paris P Gayral Paris P M Girard Paris C Gisselbrecht Paris J P Giroud Paris J L Imbs Strasbourg J C Koffel Strasbourg A Le Hir Paris P Maire Lyon G Mass Paris C Montagnier Bayonne B Quinet Paris Ch M Samama Paris X Sauvageon Paris E Singlas Paris M Torck Lille J H Trouvin Ch tenay Malabry G Vedel Paris J M Vetel Le Mans M Vincens Paris IMPRESSION Express Service Est 19 Bd Georges Bidault 77183 Croissy Beaubourg Rythme de parution 6 num ros par an N ISSN 0223 5242 N de commission paritaire 71987 CENTRE NATIONAL D INFORMATION SUR LE MEDICAMENT HOSPITALIER CNIMH 7 rue du Fer Moulin 75005 Paris T l 1 44 08 77 77 T l copie 1 43 36 76 49 Le CNIMH est une association ind pendante but non lucratif loi 1901 dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le m dicament Pr sident J M Kaiser Pr sident fondateur A Mangeot Directeur M C Husson Promotion C Grevot Secr tariat Abonnement F Prince Conseil d Administration P Arnaud Paris A Baumelou Paris M B nech Paris M C Bongrand Marseille A Certain Paris A Combre Nantes A Dauphin Paris Ch Doreau Paris J C Ghislain Mantes F Gimenez Paris G Hazebroucq Paris M Hirsch Paris M Hoffman Nancy J M Kaiser Tours R Leverge Paris F Locher St Genis Laval G Maillar
23. a l aide d un manod tendeur limit 1 5 afin d viter l ad ministration des posologies excessives involontaires Le manod tendeur est muni d un d bitm tre pr cis et milli m tr permettant l administration de doses inf rieures 0 1 Le NO est utilis au lit du patient en administration conti nue et ou chronique Le plus souvent il est administr en aval du respirateur Selon les tudes cliniques la dur e d administration varie de 5 minutes un maximum de 53 jours Le Point sur 1 1 Techniques les plus consensuelles Chez l adulte et le grand enfant Le gaz NO est utilis au lit du patient par l interm diaire d un manod tendeur d bitm tre de type MINIBLOC azote d livrant un d bit de 0 2 1 5 l min Une purge de ce d tendeur d bitm tre s impose avant toute mise en service d une bouteille neuve ou apr s d montage du d tendeur afin d viter de mettre en contact l air conte nu dans la chambre de d tente avec le NO risque d oxyda tion du d tendeur Le gaz est inject dans le circuit insufflatoire du patient apr s la sortie de l humidificateur au niveau de la pi ce en Y quelques centim tres en amont Le d bit du gaz NO est ainsi synchronis au d bit du venti lateur et un m lange aussi homog ne que possible NO oxyg ne ou air est inhal Des syst mes permettant l administration s quentielle du gaz NO pendant la seule phase inspiratoire d tendeurs lectro
24. d oxyg ne significative du 9 patients d bit cardiaque de la PaO de la PGE1 doses lib ration et con croissantes toutes sommation d oxy les 30 minutes g ne dans le 5 30 ng kg min groupe PGE1 pdt 48 72 h p lt 0 05 Dur e de suivi NR Dossier 1996 XVII 1 71 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XVIII Essais cliniques dans le Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA suite R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 79 48 patients Patients Incidence des D faillances NR Placebo 25 traumatis s d faillances respiratoires PGE 23 Ventilation respiratoires s v res inf rieures m canique s v res dans le groupe tude Cath ter Mortalit trait contr l e central veineux Activit sup 13 32 double pressive sur la diff rence aveugle production de significative superoxyde Mortalit PGE dismutase par diff rence non en continu les neutrophiles significative 30 ng kg min Diminution significative de Dur e de suivi la production de 10j superoxyde dismu tase p lt 0 04 dans le groupe PGE1 71 146 patients SDRA Param tres de Diminution NR Placebo 74 choc septique l hom ostasie significative PGE1 72 post chirurgical fonction cardiaque p lt 0 05 de ou traumatis s syst mique la pression art rielle Etude pulmonaire r nale
25. dur e et s v rit des crises Crises fr quence dur e s v rit et nombre de l sions diminu s de fa on significative et quivalente Diff rence signifi cative d apparition d effets ind sirables p 0 0013 en faveur de la dose faible dose faible c phal es flush dose standard c phal es flush naus es vomisse ments diarrh e crampe abdominale R duction de posologie li e aux effets ind sirables significative ment sup rieure avec la dose standard Des tudes r centes ont r v l que les prostaglandines joue raient un r le important au niveau de la r ponse immune inhibition de la prolif ration des cellules T cytotoxiques inhibition de la production d interleukine 2 par les lym phocytes 38 Une tude sur le rejet des greffes cardiaques 38 a montr que leur fr quence est moindre chez des sujets trait s par alprostadil comparativement ceux recevant un placebo Toutefois sa demi vie et ses effets ind sirables en limitent l utilisation Cette tude ne permet pas d affirmer la dose minimale capable d augmenter la tol rance la greffe Dans le cas de greffes h patiques 30 un traitement par alprostadil n entraine pas de diff rence au niveau de la mor talit ni du nombre de retransplantations ult rieures Par contre des b n fices cliniques significatifs sont obser v s diminution des besoins en assistance r nale des r in tubatio
26. e avec une grande attention en raison du risque de l sions des tissus en cas d extravasation pH lev En cas d hypoten sion la posologie doit tre abaiss e ou la perfusion arr t e 3 Iloprost analogue PGI2 1 1 Voie d administration L iloprost est administr en perfusion IV 1 2 Posologie Posologie maximale 2 ng kg min Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire L iloprost doit tre administr la posologie maximale entra nant des effets vasomoteurs supportables par le patient La dose est adapt e individuellement en fonction de la tol rance et se situe entre 0 5 et 2 ng d iloprost par kg de poids corporel et par minute pour une perfusion de 6 heures par jour Pendant les deux ou trois premiers jours de traitement la dose maximale bien tol r e par le patient est recherch e le d bit initial de 10 ml h pendant 30 minutes un d bit de 10 ml h correspond une dose de 0 5 ng kg min pour un patient pesant 65 kg est augment toutes les 30 minutes par paliers de 10 ml h jusqu un maximum de 40 ml h patient pesant moins de 75 kg ou de 50 ml h a partir d un poids corporel de 75 kg Si des effets ind sirables tels que c phal es naus es bais se de la pression art rielle surviennent il faut r duire le d bit de perfusion jusqu trouver la dose maximum bien tol r e Si les effets ind sirables sont s v res interrompre la perfusion Le traitem
27. myocardial infarction Am J Cardiol 1986 58 1161 6 70 Shoemaker WC Appel PL Effects of prostaglandin E1 in adult respiratory distress syndrome Surgery 1986 99 275 83 71 Slotman G Kerstein MD Bone RC et al The effects of PGE1 on non pulmonary organ function during clinical acute respiratory failure The PGE study groups J Trauma 1992 32 480 8 72 Souvignet G Prostaglandines et maladies cardiovascu laires ADPHSO 1987 12 37 44 73 Szezeklik A Gryglewski RJ Nizankowski R Skawinski S Gluszko P Korbut R Prostacyclin therapy in peripheral arterial disease Thromb Res 1980 19 191 9 74 Th roux P Latour JG Diodati J et al Hemodynamie platelet and clinical responses to prostacyclin in unstable angina pectoris Am J Cardiol 1990 65 1084 9 75 Torley HI Madhok R Capell HA et al A double blind randomised multicentre comparison of two doses of intra venous iloprost in the treatment of Raynaud s phenomenon secondary to connective tissue diseases Ann Rheum Dis 1991 50 800 4 76 Tremoli E Colli S Paoletti R Mode of action of PGI2 and of its stable derivative iloprost on platelets and leuko cytes Thromb Res 1990 Suppl XI 33 42 Dossier 1996 XVII 1 85 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 77 Trubenstein G Von Bary S Breddin K et al Intravenous prostaglandin E1 versus pentoxifylline therapy in chronic arterial occlusive disease a controlled randomi
28. pulmonaire normale 23 34 4 2 Action sur l oxyg nation art rielle Le NO inhal am liore l oxyg nation art rielle car il favo rise la redistribution du d bit sanguin pulmonaire de la zone non ventil e vers la zone ventil e Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO N ayant pas d effet syst mique il n entra ne pas d augmenta tion du d bit cardiaque l inverse des autres vasodilatateurs L effet sur la PaO2 du NO peut tre amplifi plus ou moins par d autres d terminants de la PaO2 80 4 3 Autres actions b n fiques potentielles Action antitrophique 29 Le NO endog ne synth tis l tat basal exerce un effet antitrophique permanent sur les cellules musculaires lisses sous jacentes Cet effet pourrait dispara tre lorsqu il y a atteinte endoth liale Le NO exog ne administr par inhalation au long cours pourrait r tablir cet effet antitrophique contribuant ainsi diminuer les r sistances vasculaires et l hypertension pul monaire Action anti agr gante plaquettaire locale 44 L augmentation du GMPc intraplaquettaire induite par le NO est responsable d une inhibition de l agr gation plaquettaire Par cette action le NO inhal pourrait s opposer la forma tion de microthromboses dans les vaisseaux pulmonaires Un allongement du temps de saignement a t d crit E Propri t s th rapeutiques et tudes cliniques Le Point sur 1 Introduction D
29. t s int ressantes en cardio ang iologie L alprostadil est indiqu dans le maintien temporaire de la perm abilit du canal art riel jusqu l intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d une cardiopathie cong nitale ducto d pendante L utilisation retenue par l ATU pour l poprost nol en France est principalement l hy pertension pulmonaire primitive ou secondaire L iloprost est indiqu dans le traitement des manifestations isch miques s v res de la thromboang ite oblit rante Exemples Th riaque Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Index Au sommaire de Dossier depuis 1990 Bulletin d abonnement 3 36 96 88 90 91 Ventes 1996 prix TTC Abonnement Institutions Hospitali res et Particuliers 850 F Etranger 1052 F Laboratoires 1600 F Etranger 1802 F Num ro Institutions Hospitali res et Particuliers 160 F Laboratoires 320 F tarif d gressif envisageable Editor l pi La simplicit apparente du NO cache une grande complexit li e sa nature radicalaire son ubi quit ses effets ambigus sa difficult de mesure Sa d couverte partir d tudes physiopharmacologiques en 1987 a r volutionn la recherche tout azimut De quelques dizaines d articles il y a 10 ans la litt rature s enrichit de plusieurs milliers par an actuellement Le NO repr sente une r volution conceptuelle Il est probableme
30. v rit et c phal es 12 une scl rodermie Nombre de l sions l sions digitales naus es nif dipine digitales flux sanguin diminu es de fa on vomissements 11 digital significative et r versibles quivalente sous gt 50 des patients tude iloprost et nif dipine diminution de poso contr l e Temp rature des logie 1 5 ng kg min randomis e mains et flux sanguin pour 10 patients double aveugle Tloprost 0 5 2 ng kg min 8 h j pdt 3 j et une perfusion unique la 8 me semaine Nif dipine per os 10 mg x 3 j pendant 4 sem puis 20 mg x3 j pdt 12 sem Dur e de suivi 16 sem microcirculatoire augment s sous iloprost Nif dipine intol rance 5 arr t pour c phal es 2 et d me p ri ph rique 1 Dossier 1996 XVII 1 60 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XIII Essais cliniques avec l iloprost analogue PGI2 dans syndrome de Raynaud suite R f Crit res Crit res d inclusion Protocole d valuation Effets ind sirables R sultats 75 55 patients Syndrome de iloprost Raynaud associ faible dose une connectivite 28 isch mique iloprost dose standard 27 L sions tude contr l e randomis e double aveugle tude de dose Iloprost faible dose 0 5 ng kg min Iloprost dose standard 2 ng kg min Dur e de suivi 8 sem Nombre
31. 2 157 65 60 Luscher TF Van Houtte PM Endothelium dependant reponse to aggregation platelets and secretonin in sponta neously hypertensive rats Hypertension 1986 8 344 8 61 Lyons CR Orloff GH Cunningham JM Molecular cloning and functional expression of an inducible nitric oxide synthase constrasts with the brain enzyme J Biol Chem 1992 267 6370 4 62 Ma XL Weyrich AS Lefer DJ Lefer AM Diminushed basal nitric oxide release after myocardial ischemia and reperfusion promotes neutrophil adherence to coronary arteries Circulation Res 1993 72 2 403 12 63 Martin WN Vukkabu G Jonathianandian D Furchgott R Selective blockade of endotheliumdependent and glyce ril trinitrate induce relaxation by hemoglobin and methyle ne blue in the rabbit aorta J Pharmacol Exp Ther 1985 232 703 16 64 Mayer B Schmidt K Humbert R et al Biosynthesis of EDRF acytosolic enzyme in porcine aortic endothelial cells Ca dependently converts L Arginine into an acti vator of soluble guanylate cyclase Biochem Biophys Res Commun 1989 164 678 85 65 Mc Lenachan JM Vita J Fish RD et al Early evidence endothelium vasodilator dysfunction at coronary branchs points Circulation 1990 82 1169 73 66 MC Veigh GE Brennan GM Jonhston GD et al Impaired endothelium dependent and independent vasodi lation in patients with type 2 NID diabetus mellitus Diabetologie 1992 35 771 6 67 Mercier JC Zu
32. 2 ng kg min et est dose d pendante 4 ng kg min l agr gation induite par l ADP est inhib e Evaluation th rapeutique Des doses de 20 ng kg min provoquent une dispersion des agr gats plaquettaires circulants et un doublement du TS 86 Au cours d une perfusion de PG12 poursuivie pendant 3 jours l effet antiagr gant est maintenu sur 48 h mais a dis paru la 72 me heure 39 fortes doses elle est capable de r duire une agr gation plaquettaire d j constitu e et stimule l action fibrinoly tique de la streptokinase 72 Augmentation du temps de saignement Chez quelques volontaires sains ayant re u de 0 25 50 ng kg min d poprost nol il est observ une prolongation du temps de saignement Des doses de 20 ng kg min provoquent un doublement du TS 89 Inhibition de la thrombop nie Quelques cas isol s de thrombop nies induites par l h pari ne ont t trait s avec succ s par l poprost nol 72 3 3 Iloprost analogue PGI2 27 Le profil pharmacologique de l iloprost se superpose celui de l poprost nol endog ne PGI2 Action anti agr gante plaquettaire C est un puissant inhibiteur de l activation plaquettaire Le m canisme suppos de l effet antiagr gant de l iloprost implique l activation de l ad nylcyclase via un r cepteur plaquettaire qui entra ne l augmentation des taux d AMP cyclique ce qui entra ne la phosphorylation d une prot ine fixant le calcium
33. 87 Roberts D Polaner DM Lang P et al Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn Lancet 1992 340 818 9 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 88 Rossaint R Falke KJ Lopez F et al Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome N Engl J Med 1993 328 399 405 89 Rubyani G Romero J Vanhoutte PM Flox induced release of EDRF Am J physiol 1986 250 1145 9 90 Rubyani CM Vanhoutte PM Superoxide anion and hyperoxia inactivate EDRF Am J Physiol 1986 250 222 7 91 Rubanyi GM Vanhoutte PM Nature of Endothelium Derived Relaxing Factor Are there two relaxing mediators Circulation Res 1987 61 suppl 11 61 7 92 Schini V Vanhoutte PM Inhibitors of calmoduline impair the constitutive but not the inducible nitric oxide synthetase activity in the rat aorta J Pharmacol Exp Ther 1992 261 2 553 9 93 Schulz R Smith J Lewis M Moncada S Nitric oxide synthetase in porcine cultured endocardial cells Br J Pharmacol 1991 104 21 4 94 Seliden H Winberg P Gustafsson LE et al Inhaled nitric oxide reduced pulmonary hypertension after cardiac surgery in a 3 2 kg infant Anesthesiology 1992 77 880 3 95 Shepherd J Katusic Z Vedernokov Y Vanhoutte PM Mechanisms of coronary vasospasm role of endothelium J Mol Cell Cardiol 1991 23 125 31 96 Shimokawa H Flavahan PM Natural course of the impairement of endotheliu
34. D faillance Qualit des pouls Am lioration de Aucun cardiaque globale f moraux et du l insuffisance tude r tro coarctation aortique gradient tensionnel cardiaque spective isol e ou associ e entre le membre R tablissement de 5 ans non un shunt intra sup rieur droit et le la pulsabilit en aval contr l e cardiaque membre inf rieur de la coarctation 7 ouverte Aspect chocardio largissement du graphique du canal canal art riel 15 PGE en per art riel et de la fusion IV coarctation aortique continue 0 05 ug kg min 0 01 ug kg min dans un cas traitement symptomatique Aspect anatomique perop ratoire 32 10 patients tude ouverte PGE en per fusion IV continue Atr sie pulmonaire en attente de chirurgie 0 1 ug kg min 6 0 05 ug kg min 4 dans l aorte descendante pH art riel PaO2 Taille du canal art riel Augmentation significative p lt 0 01 de la PaO2 Augmentation significative p lt 0 01 du diam tre du canal art riel Flush facial unilat ral mauvaise position du cath ter Meilleure tol rance en cas d administration intra aortique Dossier 1996 XVII 1 69 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XVII Essais cliniques dans les cardiopathies cong nitales ducto d pendantes suite R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d
35. HA et al Pharmacokinetics of iloprost in patients with severe per ipheral arterial occlusive disease Eicosanoids 1990 3 145 8 36 Hildebrand M Krause W Fabian H Koziol T Neumayer HH Pharmacokinetics of iloprost in patients with chronic renal failure and on maintenance haemodialy sis Int J Clin Pharm Res 1990 X 5 285 92 37 Hossman V Heinen H Auel H Fitzgerald GA A ran domized placebo controlled trial of prostacyclin PGI2 in peripheral arterial disease Thromb Res 1981 22 481 90 38 Iberer F Wasler A Tscheliessnigg K et al PGE reduces the frequency of rejection after heart transplanta tion J Heart Lung Transplant 1992 11 727 32 39 Imbs JL Stephan D Welsh M Barthelmebs M Eisemann B Pharmacologie clinique de la prostacycline et de ses analogues stables Th rapie 1991 46 211 6 40 Kappa JR Fisher CA Todd B et al Intraoperative management of patients with heparin induced thrombocy topenia Ann Thorac Surg 1990 49 714 23 41 Kerins DM Murray R Fitzgerald GA Prostacyclin and prostaglandin E1 molecular mechanisms and thera peutic utility Prog Hemost Thromb 1991 10 307 37 42 Kermode J Butt W Shann F Comparison between prostaglandin E1 and Epoprostenol prostacyclin in infants after heart surgery Br Heart J 1991 66 175 8 43 Knudtson ML Flintoft VF Roth DL Hansen JL Duff HJ Effect of short term prostacyclin administration on res tenosis af
36. Les compos s secondaires N nitroso fort pouvoir mutag ne form s apr s administration de monoxyde d azote ne sont l heure actuelle pas tous connus Aucune tude de canc rogen se n a t men e 1 4 Toxicit cellulaire 40 Le NO est un des effecteurs de la cytotoxicit des macrophages Sa r activit avec l anion superoxyde conduit un oxy dant puissant responsable d une peroxydation lipidique et d une alt ration du surfactant 2 Toxicit du NO2 La toxicit du NO2 est sup rieure celle du NO Elle d pend du temps de contact du NO avec l oxyg ne et de la FiO2 19 de la concentration en NO mais aussi de la tem p rature du pH et du degr d hygrom trie Chez le chien des tudes ont montr l apparition d un d me alv olaire r versible apr s 7 jours 80 La toxicit aigu se traduit par une augmentation de la per m abilit de la membrane alv olo capillaire une hyperr ac tivit bronchique et une susceptibilit accrue aux infections virales Sa toxicit chronique est comparable celle de l oxyg ne ou de l ozone emphys me augmentation de la taille des cavit s Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO De jeunes rats expos s des concentrations de 17 ppm de NOz pendant un an ont pr sent des l sions histologiques pulmonaires pr coces mais r solutives en quelques semaines Par contre des lapins respirant pendant 6 jours 3 6 pp
37. Les ions calcium lib r s du cytoplasme peuvent nouveau tre fix s aux structures de la membra ne En l absence de calcium la plaquette ne peut changer sa forme ni s agr ger d autres plaquettes ou s cr ter ses gra nules intracellulaires Une modification de la capacit de liaison du r cepteur de l poprost nol sans modification de l affinit a pu tre d montr pour des plaquettes humaines expos es l ilo prost pendant une p riode prolong e in vitro et in vivo Quelques cas d augmentation de l agr gabilit pendant ou apr s le traitement ont t rapport s L iloprost est capable d induire la d sagr gation plaquettai re Les concentrations entra nant une inhibition de l activa tion plaquettaire et une d sagr gation plaquettaire sont semblables Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Effet sur le temps de saignement et la fibrinolyse 89 L iloprost allonge le temps de saignement chez des rats non anesth si s Chez des patients art riopathes la fibrinolyse est alt r e une augmentation du potentiel fibrinolytique a t constat e chez des patients pr sentant initialement une basse activit fibrinolytique et trait s par l iloprost 4 Effets anti ath romateux L poprost nol PGI2 jouerait un r le important dans la r gulation du cholest rol et la pr vention de l ath roscl rose 29 72 Les HDL stimulent la s cr tion de PGI2 L augmen
38. ayant pour but de rendre accessible certains territoires non ventil es PtcCO2 Pression partielle transcutan e de gaz carbonique mm Hg baisse sous NO PtcO2 Pression partielle transcutan e d Oxyg ne mm Hg augmentation sous NO RVP R sistance Vasculaire Pulmonaire dyn s em m2 baisse sous NO SaO2 rapport de la concentration en oxyh moglobine sur la concentration en h moglobine totale SpO2 sus ductale et SpO2 sous ductale saturation du pouls SvO2 Saturation veineuse en O2 baisse sous NO ppm abr viation de parties par million d signant une concentration d un gaz dans l air en centim tre cube ou mil lilitre par m tre cube a 25 C sous la pression atmosph rique de 760mm Hg Dossier 1996 XVII 1 32 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Avec la participation de Emmanuelle Olivier V ronique Bricard Laurent Derenne Martine Pennetier et du Comit de R daction th rapeutique 2 EVALUATI Service Pharmacie CHU La nnec 44035 Nantes Remerciements PH Bachet Lyon La prostacycline ou poprost nol PGI2 et l alprostadil PGE pr sentent des propri t s int ressantes en cardio ang io logie L iloprost analogue stable de la prostacycline a une activit th rapeutique cibl e vers les m canismes de la coagu lation plus que sur ceux de la vasomotricit A
39. de disparition totale versus 23 avec le placebo Am lioration 1 mois avec PGI2 9 15 Am lioration 6 mois avec PGI 7 15 Diminution significative de la prise d antalgiques avec PGI2 p lt 0 01 Couleur cutan e retour capillaire augmentation dans 71 des cas sous PGI2 versus 1 9 sous placebo Flush facial 100 C phal es 50 Naus es vomisse ments Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau IX Essais cliniques avec l iloprost analogue PGI2 dans les art riopathies des membres inf rieurs R f 18 Protocole Crit res d inclusion 267 patients Art riopathies iloprost 138 p riph riques PGE1 129 stade IV diab tiques et tude non diab tiques randomis e contr l e ouverte Iloprost 0 5 2 ng kg min 6h j PGE 2 x 40 ug 2 x 2h j pendant 21 28 j Dur e de suivi 6 mois Isch mie tr s s v re ne relevant pas d une intervention de re vascularisation 728 patients dont 593 analys s M ta analyse Dose tol r e jusqu 2 ng kg min d termin e pendant les 3 premiers jours et poursuivie par une perfusion intraveineuse de 6 h j pdt 2 4sem selon l tude Dur e de suivi variable selon l tude NR non renseign Dossier 1996 XVII 1 Crit res d valuation Troubles trophiques cicatrisation Douleur au repos tat clinique global sujets r pondeu
40. de r f ren ce mentionn e dans l ATU donnant la meilleure pr cision dans la mesure des impuret s du NO en oxydes sup rieurs inf rieure au ppm Les m langes talons de r f rence sont soit des m langes produits sur le site de fabrication soit des m langes garan s par le National Institute of Standards and Technology NIST 1 en valeur relative Une tude de conserva tion du m lange a t effectu e la dur e de p remption est fix e 3 ans La tol rance de r alisation repr sent e par l cart entre la concentration en NO nominale et la concen tration mesur e par chimiluminescence dans chaque bou teille est de 7 5 ce qui est beaucoup La pr cision d analyse repr sentant l incertitude de mesure de la concen tration r alis e est de 1 4 Conservation La conservation est de 6 mois sous r serve de validit de la r preuve Les bouteilles doivent tre stock es en position verticale et arrim es solidement pour viter les chutes et les chocs En cas de fuite la conduite tenir n est pas sp cifique fermer la bouteille la fermeture compl te des robinets actuels est difficile obtenir a rer la pi ce soustraire ventuellement la personne vanouie 4 1 Stockage dans le service de pharmacie La conservation des bouteilles doit se faire des temp ra tures comprises entre 10 et 50 C l cart de toute sour ce de chaleur d ignition l ab
41. diff rentes hypoth ses concernant un ventuel m canis me d action sp cifique ont t mises am lioration de la revascularisation tissulaire influence sur le syst me immunitaire en jeu dans la scl rodermie 4 3 Epoprost nol PGI2 Tableau XII Chez des patients souffrant d un syndrome ou d une maladie de Raynaud recevant de l poprost nol une augmentation significative de la temp rature des doigts et des mains peut tre d tect e par thermographie et radiom trie 19 La rai son en est vraisemblablement l augmentation du flux sanguin Les effets ind sirables sont fr quents hypotension c pha l es flush coliques abdominales La recherche de la dose maximale tol r e est souvent n cessaire ce qui complique l interpr tation de la recherche de la posologie optimale Une tude contr l e en double aveugle 6 montre une diminution significative de la fr quence et de la dur e des crises Cette action est li e aux propri t s vasodilatatrices et plaquettaires de l poprost nol L effet prolong observ n est pas li l effet d un m tabo lite direct 6 c to PGF ia de l poprost nol car la demi vie de ce dernier est de l ordre de 90 minutes 10 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XI Essais cliniques avec l alprostadil PGE1 dans le syndrome de Raynaud R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d
42. en diminuant les taux de thromboxane ou en s opposant aux effets du throm boxane en exc s 70 L administration pr coce d alprostadil ne r duit pas signifi cativement l incidence des d faillances respiratoires pour les patients traumatis s haut risque 79 Un essai contr l 71 r v le que le traitement par alpros tadil augmente les performances h modynamiques et la fonction h patique ce qui sugg rerait un r le th rapeutique dans la pr vention et le traitement des d faillances multi visc rales Par contre ces effets sont temporaires et limit s l admi nistration Le r le th rapeutique de l alprostadil doit donc tre r va lu pour d terminer une posologie optimale ses indications h modynamiques et clarifier ses effets sur les dysfonction nements h patique r nal et h matologique E Circulation extracorporelle et h modialyse Tableau XIX 1 G n ralit s La chirurgie cardiovasculaire avec circulation extra corpo relle CEC est souvent l origine de saignements impor tants L activation du syst me de coagulation a pour cons quence une thrombop nie par adh sion et agr gation pla quettaire sur le circuit de CEC une thrombopathie et une diminution des facteurs de la coagulation Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Un compos capable d inhiber l interaction entre les pla quettes et les surfaces synth tiques constituerait un apport
43. et t ratog ne A ces doses il est toxique pour la rate gestante et provoque des signes cli niques marqu s sans mortalit 89 Chez le lapin par voie sous cutan e aux doses de 0 5 et 2 mg kg j du sixi me au dix huiti me jour de gestation l alprostadil n a pas d action embryotoxique et t ratog ne si ce n est une baisse du taux d implantation 2 Epoprost nol PGI2 Les tudes sur l animal n ont pas mentionn d effets de l poprost nol sur la reproduction Tableau V 89 3 Iloprost analogue PGI2 Une perfusion continue d iloprost des rats en gestation a conduit des effets embryol thaux pour des doses tr s le v es 1 mg kg j Un l ger retard l ossification des os foetaux est retrouv avec les doses inf rieures 0 01 0 1 mg kg j Ceci serait indirectement provoqu par la modifi cation de l h modynamique induite par l iloprost au niveau de l unit f to placentaire 57 89 L influence sur la fertilit les fonctions de reproduction et la p riode p ri et post natale a t tudi e chez des rats recevant 3 280 fois la dose th rapeutique chez des lapins recevant 3 140 fois la dose th rapeutique et chez des singes recevant 2 12 fois la dose th rapeutique Les fonc tions de reproduction et de fertilit n ont pas t modifi es Il n a pas t constat d effets embryotoxiques ou t rato g nes chez les lapins et les singes m me dans les groupes recevant les plus
44. fortes doses Un allongement de la p rio de de gestation et un retard de croissance f tale chez les rats ont t observ s uniquement des doses extr mement lev es 86 E Mutag nicit et carcinog nicit 1 Alprostadil PGE1 Avec les tests d Ames et le test micronucleus l alprostadil appara t comme n ayant pas d action mutag ne 89 Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 2 Epoprost nol PGI2 Aucun renseignement n a t retrouv dans la litt rature 89 3 Iloprost analogue PGI2 Les tests de mutag nicit in vivo et in vitro n ont pas r v l de potentiel mutag ne Les tests de carcinog nicit long terme n ont pas t r alis s Il ne semble pas exister de risque canc rig ne avec l ilo prost dans la mesure o aucun effet toxique sur les organes parenchymateux aucune stimulation du d veloppement de la moelle osseuse en cas d administration chronique et aucun effet mutag ne n ont t observ s De plus l iloprost ne pr sente aucune similitude de structure chimique par rapport aux autres substances canc rig nes connues 57 89 PHARMACOLOGIE E M tabolisme 1 Biosynth se des prostaglandines Figure 1 13 14 52 58 Les prostaglandines sont essentiellement des acides gras a 20 atomes de carbone contenant un noyau cyclopentane Elles comportent un cycle et des chaines lat rales Le degr d insaturation des ch
45. inclusion d valuation ind sirables 59 34 patients Groupe 26 PaO2 Groupe 1 Fi vre atr sie pulmonaire PA syst mique augmentation Apn e Etude st nose pulmonaire de la PaO2 Bradycardie r trospective Groupe 2 4 pdt la perfusion Flush cutan ouverte transposition des 14 26 Contraction gros vaisseaux pas de diff rence musculaire PGE1 28 Groupe 3 4 significative de la 0 1 pg kg min coarctation atr sie PaO2 entre PGE1 PGI 8 tricuspide PGI et la voie 0 4 ug kg min d administration en intra veineux Groupe 2 ou en intra art riel augmentation de la PaO2 2 4 Groupe 3 effectif trop faible La sensibilit maximale du canal art riel aux prostaglan dines est relier la PaO il existe peu de chances de r ponse si sa valeur est normale 80 100 mm Hg 59 Chez les enfants d ge sup rieur 4 jours et dont la PaOz est sup rieure 30 mm Hg l alprostadil doit tre utilis avec pr caution car beaucoup ne sont pas r pondeurs Pour les enfants d ge inf rieur 4 jours et dont la PaO2 est inf rieure 30 mm Hg il est indiqu la posologie initiale de 0 05 pg kg min 26 La r ponse moindre apr s l ge de 4 jours sugg re que la fermeture anatomique du canal art riel est presque compl te ou qu il y a une fermeture fonctionnelle irr versible L efficacit des prostaglandines notamment de l alprostadil sur le maintien de la perm abilit d
46. les indications arr t es dans les ATU Il exerce une action s lective sur la circulation art rielle pulmonaire du fait de sa dur e de vie tr s courte 6 10 secondes Il est en effet rapidement inactiv par l h moglobine circulante au voisinage de son point de diffusion travers la barri re alv olo capillaire Il semble ainsi d pourvu d effets syst miques Il diminue les r sistances vasculaires pulmonaires et ne peut tre efficace qu en pr sence d une vasoconstriction pr alable dans la zone ventil e du poumon Il am liore l oxyg nation art rielle Il exerce galement une action antitrophique et anti agr gante plaquettaire La dur e de vie du monoxyde d azote administr par voie inhal e est tr s courte 6 10 secondes Le gaz NO est admi nistr des patients particuli rement graves et son ventuelle toxicit ne doit pas tre une limite son utilisation L effet ind sirable du NO pouvant limiter son utilisation est la formation de meth moglobin mie Le NO2 est plus toxique que le NO toxicit bronchique Les indications th rapeutiques ATU sont adulte et enfant hypox mie s v re ne r pondant pas aux th rapeutiques habituelles au cours des atteintes parenchyma teuses pulmonaires aigu s ex SDRA nouveau n hypox mie r fractaire associ e ou non un syndrome d hypertension art rielle pulmonaire persistante hypertension art rielle pulmonaire p ri op ratoire dans le cadre d
47. lev de la solution dilu e toute extrava sation lors de la perfusion risque d entra ner une n crose tis sulaire Pendant la grossesse en l absence de donn es l utilisation d poprost nol est r server aux cas de n cessit absolue 3 Iloprost analogue PGI2 Il ne faut pas retarder le recours la chirurgie chez les patients n cessitant une amputation urgente par exemple en cas de gangr ne infect e Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Chez les patients ayant une pression art rielle basse il faut utiliser l iloprost avec pr caution afin d viter une majora tion de l hypotension et penser la possibilit d une hypo tension orthostatique chez les patients passant en orthosta tisme la fin de la perfusion L iloprost ne doit tre utilis que dilu et pour viter toute possibilit d incompatibilit aucun autre produit ne doit tre ajout la perfusion La perfusion paraveineuse non dilu e peut entra ner des modifications locales au point d injection E Mises en garde 1 Alprostadil PGE1 Des manifestations osseuses type d hyperostose r ver sibles apr s l arr t du traitement ayant t rapport es chez l animal et l enfant lors de traitements sup rieurs douze jours toute perfusion durant plus de sept jours est viter 2 Iloprost analogue PGI2 L ingestion et le contact avec les muqueuses doivent tre vit s En ca
48. ne diminution de la ten sion art rielle et tachy cardie r versibles Evaluation th rapeutique La s rie 1 d rive de l acide dihomogammalinol nique et la s rie 2 de l acide arachidonique Les prostaglandines de la s rie 2 sont les plus abondantes Exemples PGE2 2 doubles liaisons en Cs Cs et C13 C14 PGE1 1 double liaison en C13 C14 Leur biosynth se est ubiquitaire Elle peut avoir lieu dans toutes les cellules de l organisme Les pr curseurs des prostaglandines sont l acide dihomogammalinol nique qui donne naissance aux PGi l acide arachidonique qui donne naissance aux PG il est lib r partir des phospholipides membranaires par l action de la phospholipase A2 La voie de synth se la mieux connue est celle d rivant de l acide arachidonique qui sous l action d une cyclo oxyg nase est transform en endoperoxyde PGG2 rapidement r duit en PGH2 A partir des endoperoxydes il se forme le thromboxane A2 TxAz2 sous l action d une thromboxa ne synth tase rapidement transform en thromboxane B2 TxB2 la prostacycline PGI2 sous l action d une prostacycline synth tase rapidement d grad e en 6 c to PGF1a la PGD2 et la PGG2 sous l action d une synth tase de type isom rase La prostacycline PGI2 est synth tis e et lib r e partir de l endoth lium vasculaire et des muscles lisses vasculaires De nombreux m diateurs endog nes ainsi que des substan
49. p leur naus es sueurs et parfois douleur abdominale et hypotension orthostatique Lors d une perfusion de 30 ng kg min chez des volontaires sains une bradycardie et une hypotension s v re ont t observ es Ces effets en limite l emploi H Iloprost analogue PGI Les effets ind sirables les plus fr quents sont les flush faciaux les c phal es et une l g re diminution de la pres sion art rielle 89 Ces effets sont li s l activit th rapeutique de l iloprost et dans la mesure o ils sont tol rables par le patient ils ne doivent pas tre l origine d une r duction de dose En revanche si des c phal es plus violentes et ou des nau s es surviennent une r duction de dose s impose de un ou deux paliers en amont L apparition de vomissements de crampes abdominales d une chute significative et durable de la pression art rielle de tachycardie de naus es et de vomissements impose l ar r t imm diat du traitement jusqu disparition totale des sympt mes La perfusion pourra ensuite tre reprise la moiti du dosage initial Evaluation th rapeutique RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES M Indications retenues dans l AMM ou I ATU 1 Alprostadil PGE1 AMM Lalprostadil est indiqu dans le maintien temporaire de la perm abilit du canal art riel jusqu l intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d une cardiopathie cong nitale ducto d pendante nota
50. peut se d composer en radical hydroxyle et en ion nitrosonium 99 Le NO inhal se dissout dans les milieux biologiques Il se complexe avec les prot ines h miniques comme la guany late cyclase l h moglobine et certaines prot ines contenant du fer et du soufre Il est tr s diffusible 7 et poss de des solubilit s dans l eau et les lipides comparables celles du monoxyde de carbone CO et l oxyg ne 15 M Toxicologie 20 1 Toxicit du NO 1 1 Toxicit aigu Chez l animal chien et rat le NO inhal des concentra tions sup rieures ou gales 200 500 ppm est l thal par meth moglobin mie et d me pulmonaire 96 Le Point sur Vinhalation de 1000 ppm pendant 30 minutes et de 320 ppm pendant 8 heures a entrain une mortalit de 50 res pectivement chez le rat et la souris 1 2 Toxicit chronique La plupart des tudes montrent que l exposition de fa on continuelle d animaux une atmosph re contenant du monoxyde d azote 1 plusieurs ppm pendant plusieurs mois entra ne des modifications histologiques type d hy perplasie pith liale bronchique 1 3 T ratogen se mutagen se canc rogen se Les effets du monoxyde d azote sur les fonctions de repro duction n ont pas t valu s chez l animal Dans tous les mod les tudi s bact ries et cellules de mammif res le monoxyde d azote s est r v l mutag ne Il agit par d amination de l ADN
51. reste m tabolis de fa on importante au niveau du foie La clairance totale du produit inchang est de 20 ml kg min L iloprost est rapidement absorb apr s administration orale 1 pg kg d une solution aqueuse Les pics plasmatiques sont obtenus 10 6 min apr s administration La biodis ponibilit est de 16 4 La demi vie d limination est similaire celle obtenue apr s administration IV Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Une tude 34 men e chez des patients pr sentant une fonction h patique alt r e cirrhose a montr que la clai rance de l iloprost est r duite par un facteur 2 la dose ini tiale doit alors tre diminu e de moiti en attente de la recherche de la dose optimale Chez des patients souffrant d art riopathie p riph rique s v re 35 la clairance totale est l g rement diminu e et en cons quence les taux l tat d quilibre augment s significativement En cas d insuffisance r nale terminale ou d h modialyse 36 la clairance est nettement diminu e et doit tre prise en charge dans la d termination de la posologie optimale ETUDES CLINIQUES E Maladies art rielles p riph riques Les maladies art rielles p riph riques englobent un certain nombre de d sordres soit d tiologie d g n rative art riopathies oblit rantes des membres inf rieurs angiopathies diab tiques soit d origine inflammatoire imm
52. senterait un progr s essentiel La manipulation pharmacologique du canal art riel est d j une r alit Il est probable que dans un avenir proche les prostaglandines permettront de contr ler le tonus vasculai re pulmonaire du nouveau n Le cas de l hypertension art rielle pulmonaire primitive souvent rebelle toute th ra peutique est un autre exemple L instabilit chimique de l poprost nol a limit son utilisa tion en clinique Le d veloppement de mol cules de struc ture similaire la PGI2 et d une plus grande stabilit chi mique a permis de clarifier les effets biologiques des ana logues de la prostacycline et l valuation de leur potentiel th rapeutique Le r el potentiel th rapeutique des ana logues stables de la PGI2 ne sera effectif que lorsque des formes orales seront disponibles permettant un traitement au long cours notamment dans les pathologies art rielles p riph riques Diff rents analogues sont l tude le cicaprost est un ana logue de la prostacycline qui associe une stabilit chimique une stabilit m tabolique car son catabolisme h patique par B oxydation est limit par rapport celui de l iloprost Une forme orale base de cyclodextrine a t labor e Le b raprost est galement un analogue stable actif par voie orale et de demi vie allong e 1h Le futur des prostaglandines s articule donc autour de deux p les une poursuite des tudes dans les indicat
53. 1 0 05 puis 0 025 et 0 01 ug kg min Si la r ponse obtenue la posologie de 0 01 ug kg min est insuffisante le d bit peut tre r augment jusqu 0 4 ug kg min bien que en g n ral des d bits de perfusion plus lev s ne produisent pas d effets plus marqu s La perfusion sera poursuivie jusqu ce que l acte chirur gical puisse tre r alis ce qui n est en g n ral qu une question d heures L alprostadil est recommand chez des enfants g s de moins de 10 jours Des exceptions peuvent tre envisag es si l utilisation d un tel traitement appara t justifi e aux yeux du m decin utilisateur 1 3 Mode d emploi Diluer 1 ml de solution injectable de PROSTINE VR 500 ug d alprostadil dans une solution isotonique st rile de chlorure de sodium ou de glucose La dilution et le d bit de perfusion pour apporter 0 1 ug kg min se font selon le tableau ci dessous Volume ml Concentration D bit de pour diluer approximative perfusion 500 ug obtenue ml kg min d alprostadil 250 2 0 05 100 5 0 02 50 10 0 01 25 20 0 005 1 4 Appr ciation de l efficacit L efficacit de l alprostadil sera appr ci e de la fa on sui vante pour les obstacles droits une augmentation de la PaO2 l observation de l ouverture du canal art riel lors de la chi rurgie ou ventuellement l angiocardiographie pour les obstacles gauches une diminution du gradient de pression entre l ar
54. 83 February 12 313 5 8 Bonner G Role of kinins and prostacyclin in blood pres sure regulation Arch Mal C ur 1989 82 15 9 9 Botting R Vane JR Vasoactive m diators derived from the endothelium Arch Mal Coeur 1989 82 11 4 10 Cabane J Boue F Godeau P et al Essai de traitement du ph nom ne de Raynaud s v re par la prostacycline PGI2 Rev Med Interne 1985 6 581 9 11 Caruana RJ Smith MC Clyne D Crow JW Zinn JM Diehl JH Controlled study of heparin versus Epoprostenol sodium prostacyclin as the sole anticoagulant for chronic hemodialysis Blood Purif 1991 9 296 304 12 Caspary L Creutzig A Radeke U Specht S Alexander K Intermittent intraarterial infusion therapy with PGE1 in patients with severe claudication results of a randomized prospective double blind study Biomed Biochim Acta 1988 47 10 11 S307 10 13 Charbonnel B Les prostaglandines en 1981 Concours M dical 1981 103 6431 46 14 Charbonnel B Kr mer M Les prostaglandines et sub stances apparent es Rev M d Interne 1982 IMI 163 74 15 Cheliakine Chamboux C Chantepie A Godde F et al Effets de la PGE1 dans les coarctations aortiques n ona tales Th rapie 1991 46 231 3 16 Cremona G Higenbottam T Role of prostacyclin in the treatment of primary pulmonary hypertension Am J Cardiol 1995 75 67A 71A 17 Creutzig A Caspary L Prostanoids in therapy of per ipheral arterial occ
55. 84 13 91 6 53 Martin MFR Dowd PM Ring EFJ et al PGE infu sions of vascular insuffiency in progressive systemic scle rosis Ann Rheum Dis 1981 40 350 4 54 Massonnet Castel S Farge D Tournay D and al Utilisation d une prostacycline de synth se en circulation extra corporelle Presse M d 1992 21 113 8 55 Mc Hugh NJ Csuka M Watson H et al Infusion of ilo prost a prostacyclin analogue for treatment of Raynaud s phenomenon in systemic sclerosis Ann Rheum Dis 1988 47 43 7 56 Mohrland JS Porter JM Smith EA et al A multiclinic placebo controlled double blind study of PGE1 in Raynaud s syndrome Ann Rheum Dis 1985 44 754 60 57 Monographie Hoprost Therapeutic Drugs Ed Sir Collin Dollery vol 1 1991 115 8 58 Muller B Pharmacology of thromboxane A2 prosta cyclin and other eicosanoids in the cardiovascular system Th rapie 1991 46 217 21 59 Olley PM Coceani F Rowe RD Role of prostaglandin El and E2 in the management of neonatal heart disease Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research Ed F Coceani Olley PM Raven Press New York 1978 345 53 60 Pardy BJ Lewis JD Eastcott HHG Preliminary expe rience with prostaglandins E1 and 2 in peripheral vascular disease Surgery 1980 88 826 32 61 Phlippoteau C Br not F Bl try O Simmonneau G Duroux P Etude des drogues vasodilatatrices dans l hyper tension art rielle pulmonaire des scl roder
56. Consommation significativement d antalgiques augment e dans le groupe PGE p 0 05 inchang e ou diminu e dans le groupe placebo PGE1 naus es 1 sudation 1 LAEVADOSIN vomissements 1 naus es 1 oppres sion thoracique 1 P rim tre de marche Augmentation des sans douleur et p rim tres de marche maximal dans les 2 groupes Pression art rielle persistant sur 36 des chevilles sem 49 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau VIT Essais cliniques avec l alprostadil PGE1 dans les art riopathies des membres inf rieurs suite R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 20 22 patients Ulc res isch miques Mesure de la surface Cicatrisation dans Aucun PGE1 12 des membres inf rieurs et du volume des le groupe PGE1 placebo 10 ulc res durant les premi res sem Etude Taille des ulc res randomis e pas de diff rence contr l e significative 2 mois double aveugle PGE1 dose max 20 ug en intraveineux 7 fois jour pendant 3 j 2 s quences s par es d un mois Dur e de suivi 2 mois 77 70 patients Art riopathie des Douleur au repos R duction signi PGE PGE1 35 membres inf rieurs chelle analogique ficative dans les c phal es 6 Pentoxifylline stade IV avec contre R duction de la con 2 groupes de la flush 1 35 indication
57. Crit res secondaires Fr quence des crises Flush 6 placebo 8 plusieurs crises g ne occasionn e significativement Hypotension 6 quotidiennes malgr cot e de diminu e p lt 0 05 Naus es 6 tude un traitement G ne cot e en C phal es 3 contr l e moyenne randomis e simple aveugle PGI 10 ng kg min en IV sur 24h Placebo 1 mois apr s PGI 7 patients Dur e de suivi 1 mois et tous les mois pendant 8 mois Dossier 1996 XVII 1 57 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XII Essais cliniques avec l poprost nol PGI2 dans le syndrome de Raynaud suite Crit res d inclusion R f Protocole Ph nom ne de Raynaud Scl rodermie 19 25 patients Etude non contr l e PGI2 posologie initiale en IV de 2 5 ng kg min augmentation 5 7 5 ou 10 ng kg min en fonction de la tol rance Dur e de suivi 28 sem 7 14 patients PGL 7 placebo 7 Syndrome de Raynaud chronique tude contr l e double aveugle PGI 7 5 ng kg min pendant 5 h Placebo 1 inj sem pdt 3 sem Dur e de suivi 6 sem NS non significatif Dossier 1996 XVII 1 Mesure de la Fr quence et Crit res R sultats d valuation Mesure de la Temp rature des mains et des doigts significa tivement augmen t e p lt 0 01 apr s 2 semaines temp rature des 2
58. Dos Sle r H d u C N M Revue d valuation sur le m dicament Publication bimestrielle 1996 XVII 1 SOMMAIRE Le Point sur Monoxyde d azote NO Evaluation Prostaglandines th rapeutique utilis es en cardiovasculaire 1996 XVII 1 A Centre National d Information sur le M dicament Hospitalier ISSN 0223 5242 Sommaire DOSSIER DU CNIMH 1996 Tome XVII 1 Tous les articles publi s dans DOSSIER sont le fruit d un travail col lectif sur le fond et sur la forme entre les R dacteurs Signataires le Comit de R daction et la R daction du CNIMH d une part le Comit de lecture et certains experts sp cialistes du sujet trait d autre part Sur chaque sujet DOSSIER ne publie donc pas les opi nions de tel ou tel mais r alise une analyse scientifique critique la plus objective possible Directeur de la Publication J M Kaiser REDACTION R dacteur en chef M C Husson Secr taire de r daction C Fr ville Comit de r daction S Crauste Manciet Saint Germain en Laye I Debrix Paris C Divin Cr teil J E Fontan Paris F Gimenez Paris C Gu rin Paris B Sarrut Paris Secr taire F Prince COMIT DE LECTURE C Advenier Versailles P Assayag Paris A Baumelou Paris P Beaufils Paris P Bernades Clichy D Brossard Saint Germain en Laye D Cabrol Paris A Certain Paris A Combre Nantes J M Decazes Paris J M Extra Paris P
59. E Figure 1 M canisme de la relaxation de la cellule muscu laire partir des signaux per us par l endoth lium Le Point sur a la neurotransmission non adr nergique non choliner gique en m diant l action de certains neurom diateurs tels que la substance P ou le VIP vasoactive intestinal peptide au niveau des muscles lisses du tractus gastro intestinal des visc res pelviens et des voies a riennes 32 E Rappels sur les pathologies impliquant l EDRF NO 45 1 L EDRF NO endoth lial et les pathologies cardiovasculaires La perte du tonus vasodilatateur NO d pendant pourrait tre mise en cause dans un certain nombre d hypertensions et de spasmes vasculaires Des l sions endoth liales extensives soit par ath roscl ro se soit par isch mie entrainent des perturbations de la syn these de NO non seulement au niveau des gros vaisseaux mais aussi de la microcirculation 42 95 1 1 EDRF NO et ath roscl rose Un dysfonctionnement endoth lial pr coce se produit au cours de la maladie ath roscl reuse Les relaxations d pendantes de l endoth lium sont tr s alt r es ce qui se traduit par une vasoconstriction anormale a certains stimuli Il est observ une diminution de I EDRF NO dans l ath ro me coronarien et chez les personnes g es cette diminu tion est retrouv e au niveau des mod les d angor spastique reproduisant une st nose coronarienne 65 96 97 Ce dysfonctionnemen
60. E Rappels physiologiques Il a t montr en 1980 que l ac tylcholine provoque une vasodilatation endoth lium d pendante par l interm diaire d un facteur soluble diffusible diff rent de la prostacycline puisque l indom tacine ne modifie pas son activit l Endothelium Derived Relaxing Factor EDRF ou facteur relaxant d riv de l endoth lium 28 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Un autre type d EDRF appel Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor EDHF interviendrait en agissant sur les canaux calciques L endoth lium lib re aussi l tat basal des facteurs contractants appel s Endothelium Derived Contracting Factors EDCFs 1 Mise en vidence de l EDRF EDRF L EDRF a t identifi en 1987 Il s agit de l oxyde nitrique NO ou d un d riv proche contenant de l oxyde nitrique 76 Il semble jouer un r le pr pond rant dans la vasorelaxa tion et est symbolis dans cet article par le sigle EDRF NO EDHF L EDHF agit au niveau de la membrane cellulaire sur la pompe Na K en augmentant l entr e du potassium intra cellulaire Il entra ne ainsi une hyperpolarisation membra naire Sa structure chimique n est pas encore connue Son r le physiologique exact n est pas clairement tabli 91 100 EDCFs Les EDCFs repr sentent en fait un groupe h t rog ne de plusieurs substances d nomm es EDCF1 EDCF2 EDCF3 LEDCF serait soit un ion superoxyde soit un d r
61. JP Abman SH Inhalational nitric oxide the rapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 1993 91 997 8 52 Kinsella JP Neish SR Ivy DD et al Clinical respon sesto prolonged treatement for persistent pulmonary hyper tension of the newborn with lowdoses of inhaled nitric oxide J Pediatrics 1993 123 103 8 53 Kinsella JP Neish SR Shaffer E Abman AH Low dose inhalational nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn Lancet 1992 340 819 20 54 Kollef MH Schuster DP Medical progress the acute respiratory distress syndrome N Engl J Med 1995 322 27 37 55 Lagu nie G Berg A Couturier CH et al Etude com parative des techniques de mesure du monoxyde d azote administr par inhalation en r animation chirurgicale n o natale RBM 1993 15 3 143 4 56 Lamas S Marsden P Li GK et al Endothelial nitric oxide synthetase molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzym isoform Proc Natl Acad Sci USA 1992 89 634 52 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 57 Lefer AM Endohelial dysfunction as an early trigger in reperfusion injury and its correction by nitrics donors J Vec Med Biol 1992 3 448 9 58 Lewis J rubin MD Pathology and pathophysiology of primary pulmonary hypertension Am J Cardiol 1995 75 SIA 54A 59 Luscher TF Vasculary biology of coronary bypass grafts Coronary Artery Dis 1992
62. Le volume de sang oxyg n atteignant la circulation syst mique est toujours insuffisant Le traitement chirurgical de ces cardiopathies anastomose et ou ouverture de la voie pulmonaire est n cessaire d s les premiers jours de vie La perfusion d alprostadil permet le maintien de la perm a bilit du canal art riel et assure un d bit pulmonaire suffi sant autorisant ainsi la r alisation de l acte chirurgical en semi urgence sur des enfants en bon tat clinique Dans les obstacles s v res du c ur gauche o l jection ventriculaire gauche de sang art riel oxyg n est g n e la circulation syst mique peut tre maintenue par l tablisse ment d un shunt gauche droite qui peut tre notamment le canal art riel celui ci permet le passage du sang de l art re pulmonaire vers la circulation syst mique Ces malformations regroupent les interruptions de l arc aortique les coarctations juxta ductales les st noses aortiques s v res Les nouveaux n s souffrant de ces malformations sont en insuffisance cardiaque voire en collapsus cardio vasculaire Une partie ou la totalit des pouls est mal per ue La perfusion d alprostadil permet le maintien de la perm a bilit du canal art riel et r tablit la situation h modyna mique jusqu l intervention chirurgicale la r animation post op ratoire est facilit e par la diminution des complica tions visc rales li es l hypod bit 80 2
63. M canisme d action cf p 7 1 3 Mode d action cellulaire de l EDRF NO 4 Actions du NO inhal Le NO inhal est un vasodilatateur s lectif de la circulation art rielle pulmonaire vasoconstrict e Il relaxe le muscle lisse vasculaire pulmonaire selon le m me m canisme que l EDRF NO endog ne Contrairement aux vasodilatateurs pulmonaires classiques administr s par voie intraveineuse le NO inhal ne semble pas avoir d action syst mique Sa dur e de vie tr s courte semble li e sa rapide inactivation par l h moglobine cir culante au voisinage de son point de diffusion travers la barri re alv olo capillaire bien qu il ne soit pas not la plu part du temps d augmentation de la meth moglobin mie ni de la concentration en nitrites et nitrates 4 1 Action sur la circulation pulmonaire Le NO inhal est un vasodilatateur art riel et veineux Cependant il existe des patients dits r pondeurs au NO et d autres dits non r pondeurs au NO 80 81 L absence de r ponse au NO peut avoir diff rentes causes l absence de vasoconstriction art rielle pulmonaire un recrutement alv olaire insuffisant une modification anatomique de l endoth lium vasculaire un dysfonctionnement cardiaque associ Alors que l EDRF NO endog ne exerce un effet vasodila tateur permanent le NO inhal ne dilate que les vaisseaux pulmonaires constrict s Il est sans effet sur une circulation
64. NO dans l azote se fait partir du NO pur de qualit N30 puret globale sup rieure ou gale 99 8 et de l azote de qualit N50 puret globale sup rieure ou gale 99 999 dans des bouteilles pr alablement tuv es de type B20 capacit en eau 20 litres 200 bars de pression titre d exemple la pr sentation de concentration 225 ppm est obtenue en ajoutant de l azote 225 cm de NO jusqu l obtention d un m lange mole pour mole des 2 gaz de 1 m3 pour une pression de 200 bars La quantit de gaz contenue dans chaque bouteille est de 4 m3 La bouteille est identifiable par les couleurs conventionnel lement utilis es corps peint en noir ogive peinte en noir avec des bandes horizontales et verticales vertes avec la mention gaz usage m dical Elle est munie d un robinet en acier inoxydable avec raccord de sortie 3 Contr le Le contr le se fait sur chaque bouteille 10 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Chaque bouteille est munie d un certificat de contr le de qualit se pr sentant sous forme d une tiquette autocollan te blanche cadre rouge coll e sur le corps de la bouteille o figurent le num ro de lot le num ro de la bouteille les sp cifications de fabrication le titre en NO le titre en oxydes sup rieurs d azote NOx la date de l analyse la date de p remption L analyse par chimiluminescence est la m thode
65. PN Monoxyde d azote NO R f Protocole Nombre Crit res Crit res R sultats de patients d inclusion d valuation ge 53 tude ouverte 9 Hypox mie r frac PaO2 Augmentation de 39 sem taire avec crit res Index d oxyg nation la PaO2 d s 6 ppm Posologie du NO AREC ECMO Diminution de l index 10 20 ppm Circulations extra d oxyg nation lt 20 par cycle de 15 min corporelles Pas d AREC ECMO pdt 4 h avec un PaO2 sous ductale pour 6 patients sur 9 maximum de 24 h lt 40 mm Hg 5 33 KPa Monitorage par chimiluminescence Dur e de l tude NR 87 Etude ouverte 6 Hypox mie r frac SpO2 sus ductale Augmentation de Nouveau n taire malgr un trai SpOz2 sous ductale la SpO2 sus ductale Posologie du NO tement ventilatoire PaO2 sous ductale p lt 0 05 80 ppm pdt 10 min conventionnelle Meth moglobin mie Augmentation de puis 20 ppm en PaO2 sous ductale la SpO2 sous ductale discontinu pdt 30 min j lt 40 mm Hg 5 33 KPa p lt 0 05 23 j dans 1 cas Augmentation de la PaOz sous ductale Monitorage par p lt 0 05 chimiluminescence Meth moglobin mie pour le NO et le NO2 lt 2 3 Dur e de l tude NR 37 Etude pilote 26 Hypox mie r frac PaO2 Augmentation de fran aise 38 taire avec crit res Index d oxyg nation la PaO2 4 sem AREC ECMO Diminution de l index Posologie du NO 32 2 5 ppm Dur e de l tude NR d oxyg natio
66. Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XIV Essais cliniques dans l infarctus du myocarde l angor instable l angioplastie coronarienne suite R f 74 43 Crit res d inclusion Protocole 27 patients PGR 14 Placebo 13 Angor instable tude contr l e randomis e double aveugle PGI2 IV posologie progressive jusqu 2 5 ng kg min pdt 72h Dur e de suivi 30 j 270 patients PGR 134 Placebo 136 Angioplastie coronarienne Etude contr l e randomis e simple aveugle Traitement classique PGI2 en intracoronaire 5 ng kg min augment 7 ng kg min sur 5 min avant et apr s dilatation puis 8 ng kg min en intra veineux pdt 48 h Dur e de suivi 3 mois Dossier 1996 XVII 1 Crit res d valuation Pression art rielle Rythme cardiaque Bilan plaquettaire Clinique angor L sions angio graphiques Incidence des rest noses 63 R sultats Effets ind sirables Diminution non Vasodilatation significative de la pression art rielle avec PGI2 Inhibition de l agr gation plaquettaire pendant la perfusion de PGI2 Angor r cidivant ou infarctus PGR 71 Placebo 62 Rest nose Flush facial l ou plusieurs Naus es PGI2 IV l sions PGI 27 Placebo 32 diff rence non significative Evaluation th rapeutique Tableau XV Essais cliniques avec l alprostadil PGE1 dans les g
67. XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 1 2 poprost nol PGI2 Une tude men e avec l poprost nol 31 a montr une r duction de la taille de l infarctus dans le cas de la prise en charge de patients 6 heures apr s le d but des sympt mes sans b n fice pour ceux ayant t inclus au dela de 6 heures 1 3 Conclusion Malgr certains r sultats positifs l poprost nol et l alpros tadil n ont pas une place bien tablie dans la prise en char ge des patients souffrant d un infarctus du myocarde Il est possible qu ils augmentent la r ponse aux agents thrombolytiques mais des tudes suppl mentaires sont n cessaires pour affirmer le b n fice cette association 41 2 Angor instable Dans l angor instable la vasodilatation produite par les prostaglandines permettrait le contr le des spasmes corona riens alors que leur effet d inhibition des fonctions plaquet taires pourrait interf rer avec la formation du thrombus associ la rupture de la plaque Toutefois lors d une tude contr l e chez 27 coronariens une perfusion de PGI2 pendant 72 heures a t sans effet sur l volution de l angor instable 74 3 Rest nose coronarienne Le m canisme de rest nose apr s angioplastie coronarienne n est pas clairement lucid Un ph nom ne d adh sion et d agr gation plaquettaire serait mis en jeu Il n a pas t not de r duction significative de l apparition de rest no
68. a meilleure compr hen sion du r le du NO Dossier 1996 XVII 1 3 Le Point sur Monoxyde d azote NO Certaines utilisations voquent le Monsieur Jourdain de Moli re Les th rapeutes donnaient du NO depuis longtemps sans le savoir en prescrivant des d riv s nitr s en pathologie coronaire La nature gazeuse de cette mol cule a conduit l utiliser pour vasodilater la circulation pulmo naire dans deux grands cadres nosologiques l hypertension pulmonaire et l insuffisance aigu hypox miante Que ce soit en p diatrie ou en pathologie adulte l administration par inhalation semble pouvoir r volutionner la prise en charge de ces malades le NO ayant des effets vasodilatateurs limit s a la circulation pulmonaire De nombreuses tudes multicentriques sont en cours pour valuer l effet de ce traitement sur le devenir de ces patients L obst trique n est pas pargn e par le nuage NO Les contractions ut rines pr coces au cours du troisi me trimestre de la grossesse sont en effet annihil es par la prise de donneurs de NO sous forme de d riv s nitr s De m me la gastro ent rologie est concern e le d ficit en NO semble expliquer tout ou partie de l hypertonie de la st nose du pylore A inverse la paralysie ent rale r sulte d un exc s de NO Le d veloppement de la connaissance neurologique apporte son lot d informations sur le NO dans la neurom diation et la circulation c r bra
69. a paroi vasculaire humaine est capable de synth tiser de la prostacycline PGI2 non seulement a partir des endoperoxydes des cellules de la paroi vasculaire mais aussi a partir des prostaglandines endoperoxydes d origine plaquettaire Il y aurait donc une compl mentarit d action entre plaquettes et endoth lium vasculaire La r gulation de cette synth se est complexe et incompl te ment lucid e 47 Il existe d autres m diateurs vaso actifs d rivant de l endo th lium notamment l endothelium derived relaxing fac tor EDRF NO et l endoth line L endoth lium vasculai re n est pas une surface inerte mais intervient comme zone de contact entre les l ments figur s du sang et les tissus contribuant ainsi au contr le de la vasomotricit 9 47 Circulation r gionale 8 Les propri t s vaso actives des prostaglandines varient en qualit et en intensit suivant le lit vasculaire Leurs sites d action sont principalement les art rioles et les sphincters pr et post capillaires Alprostadil PGE1 poprost nol PGI2 et iloprost entra nent une vasodilatation coronarien ne PGI2 c r brale splanchnique r nale et p riph rique musculo squelettique cutan e Circulation g n rale L administration intraveineuse d alprostadil PGE1 d po prost nol PGI2 et d iloprost provoque Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire une baisse d
70. aines lat rales lui m me d termin par le type d acide gras insatur ayant servi de pr curseur d fi nit la s rie 1 2 ou 3 selon le nombre de doubles liaisons Evaluation th rapeutique Tableau IV Toxicit aigu 57 89 D C Alprostadil PGE1 Epoprost nol PGI2 Iloprost Analogue PGI2 Tableau V Etudes sur la reproduction Esp ce animale Souris Rat Souris M le Femelle Rat M le Femelle Souris Lapin Rat Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Voie d administration Prostaglandines naturelles Intra veineuse Sous cutan e Intra p riton ale Intra veineuse Sous cutan e Intra veineuse Intra veineuse Intra veineuse Intra veineuse Analogue des prostaglandines Orale Intra veineuse Orale Intra veineuse Orale Intra veineuse Epoprost nol PGI2 Animal Dose ug kg j Rat 0 1 10 100 femelle Lapin 0 1 10 100 femelle Dossier 1996 XVII 1 Voie sous cutan e sous cutan e Dur e J6 J16 de gestation J6 J18 de gestation 40 DL50 95 52 mg kg 75 94 mg kg de l ordre de 50 mg kg 28 99 mg kg 25 15 mg kg gt 10 mg kg gt 10 mg kg 73 2 mg kg 62 3 mg kg gt 100 mg kg 168 247 mg kg NR 5 5 16 mg kg gt 100 mg kg 85 164 mg kg Effets Autopsie J20 non f totoxique non t ratog ne Autopsie J28 non f totoxique non t ratog
71. aire comme test de r versibilit au cours de l exploration de l hypertension art rielle pulmonaire s v re afin de guider l attitude th rapeutique Les donn es ne sont pas suffisantes pour recommander l ad ministration du monoxyde d azote par voie inhal e dans d autres indications hors du cadre d un essai th rapeutique E Modalit s d administration et de contr le 1 Chez les patients ventil s Le NO est administr au patient en m lange avec l air ou l oxyg ne de fa on r aliser des concentrations de NO situ es entre 5 et 40 ppm Il n existe pas l heure actuelle de syst me homologu de d livrance du monoxyde d azote Deux types de ventilateurs sont utilis s 4 chez le nouveau n un ventilateur d bit continu conventionnel ou haute fr quence oscillatoire qui assu re une concentration en NO proportionnelle la fois au d bit de NO et au d bit en air ou en oxyg ne du ventilateur chez l adulte et l enfant un ventilateur volum trique d bit discontinu assurant par intermittence la d livrance d un bolus de NO Afin de diminuer le temps de contact entre le NO et l oxy gene et de r duire la formation de d riv s d oxydation NOx il est pr conis d administrer le NO au niveau de la branche inspiratoire ou sur la pi ce en Y du ventilateur Le NO est administr en aval de l humidificateur Le d bit de NO la sortie de la bouteille doit tre ajust
72. alprostadil doit tre utilis avec pr caution chez les nou veau n s a risque h morragique L alprostadil ne doit pas tre utilis chez les nouveau n s souffrant d insuffisance respiratoire maladie des mem branes hyalines 2 Epoprost nol PGI2 L poprost nol est un vasodilatateur puissant Les effets cardiovasculaires survenants lors de la perfusion disparais sent 30 min apr s arr t du traitement La pression art rielle et la fr quence cardiaque doivent tre troitement surveill es au cours du traitement tachycardie bradycardie hypotension peuvent survenir lors de la perfu sion Les effets sur la fr quence cardiaque peuvent tre masqu s lors de l utilisation concomitante de m dicaments affectant les r flexes cardiovasculaires En cas d hypotension art rielle importante il faut diminuer la dose ou arr ter la per fusion Les effets hypotenseurs peuvent tre major s par l utilisation de certains tampons ac tate dans le bain de dia lyse Dans quelques cas il peut se produire une coagulation dans le circuit de dialyse imposant l arr t pr matur de celle ci Bien que des complications h morragiques n aient jamais t observ es sous poprost nol il doit tre utilis avec pru dence chez les sujets pr sentant des risques h morragiques spontan s ou secondaires Lors de la perfusion d poprost nol des l vations de gly c mies ont t rapport es En raison du pH
73. apulmonaire Dans les formes graves de SDRA plus de 50 du paren chyme pulmonaire peut devenir inaccessible a la ventilation avec cr ation d un shunt intrapulmonaire c est dire d une zone o la ventilation pulmonaire est nulle Par ailleurs il faut tenir compte de l existence d un espace mort physiologique ou non physiologique dans lequel il existe des zones de parenchymes ventil es mais non perfus es Le NO am liore le rapport ventilation perfusion Diagnostic Le diagnostic du SDRA repose sur l existence 71 d une hypox mie persistante PaO2 FiO2 lt 100 mm Hg malgr l apport d oxyg ne fortes concentrations d un niveau de pression de fin d expiration lev d une r duction de la compliance pulmonaire et de condensations alv olaires bilat rales infiltrats diffus la radiographie pulmonaire Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO d un profil h modynamique Swann Ganz type d hypo vol mie et de l absence d insuffisance ventriculaire gauche d un Lung injury score gt 25 4 2 Traitement Aucun traitement n est sp cifique de la vascularisation pul monaire y compris le gaz NO Le NO est un traitement d un des sympt mes majeurs du SDRA l hypox mie Traitement conventionnel Le traitement conventionnel fait d abord appel la Ventilation M canique VM qui peut conduire des F102 et des niveaux de Pression Expi
74. arge hospitali re et le co t La recherche de la posologie minimale tol r e complique la conduite du traitement et fait r server ces th rapeutiques aux cas extr mes E Hypertension pulmonaire et SDRA L int r t de l utilisation des prostaglandines dans la prise en charge de l hypertension pulmonaire et le syndrome de d tresse respiratoire aigu SDRA devrait tre compar celui du monoxyde d azote qui repr sente une alternative th rapeutique leur utilisation Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 1 Rappels sur le NO Le NO a montr une importante action inhibitrice du tonus des muscles lisses au niveau cardio vasculaire Il est utilis dans les unit s de soins intensifs pour traiter diff rentes pathologies 51 SDRA 48 hypertension pulmonaire du nouveau n 50 hypertension pulmonaire des cardiopa thies cong nitales chirurgie cardiaque 5 Il permet de s opposer la vasoconstriction pulmonaire par diffusion abluminale aux vaisseaux pulmonaires Il n exer ce pas d effet ou tr s faible sur les pressions art rielles syst miques vraisemblablement en raison de sa rapide liai son l h moglobine et de sa rapide inactivation Il n est pas tabli si le NO inhal compense une production endog ne d ficiente ou s il inhibe les enzymes responsables de sa synth se NO synth tase Globalement une valuation clinique des b n fices du NO incluant la recherche d
75. ascu laires de type 80 89 rush par vasodilatation localis e 10 bradycardie 6 7 hypotension 3 9 tachycardie 2 8 arr t cardiaque 1 1 d me 1 1 3 Hyperthermie La temp rature centrale a tendance s lever durant le trai tement mais cette hyperthermie est rarement mena ante 4 Effets respiratoires Les incidents respiratoires apn e hypoventilation mena cent surtout les pr matur s pesant moins de 2 kg ayant une cardiopathie cyanog ne 5 Autres effets ind sirables Il peut tre observ des perturbations au niveau Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire du syst me digestif diarrh e 1 6 h matologique CIVD 1 1 m tabolique hypokali mie 1 1 Des manifestations osseuses r versibles type d hyperos tose corticale sur les os longs ont t rapport es lors de trai tements sup rieurs douze jours E poprost nol PGI Des bouff es vasomotrices de la face sont fr quemment observ es 89 Ont galement t rapport s avec une fr quence variable des troubles gastro intestinaux des c phal es des douleurs maxillaires une s cheresse buccale des rougeurs au point d injection une douleur et une oppression thoracique Chez le volontaire sain des doses sup rieures 5 ng kg min les sympt mes suivants ont t observ s bra dycardie accompagn e de
76. ation Contraction Plaquettes Inhibition de l activation Leucocytes Inhibition de l activation PGI2 Endoth lium Vaisseaux sanguins Dilatation Muscle lisse vasculaire Plaquettes Inhibition de l activation Endoth lium Inhibition adh sion leucocytaire Thrombo Plaquettes Plaquettes Agr gation xane A2 Vaisseaux sanguins Vasoconstriction Leucotri nes Polynucl aires basophiles Vaisseaux sanguins Vasoconstriction Leucocytes Leucocytes Activation chimiotactisme Dossier 1996 XVII 1 36 Evaluation th rapeutique Tableau IT Renseignements g n raux 57 89 DCI Nom d pos Code exp Laboratoire Alprostadil PROSTINE VR PGE1 Upjohn U 10 136 Epoprost nol FLOLAN PGI2 Wellcome Tloprost ILOMEDINE Analogue Schering PGI2 ZK 36374 Dossier 1996 XVII 1 Dosage Substance Forme auxiliaire pharmaceutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Prostaglandines naturelles 0 5 mg Ethanol Amp Sol inj Perf IV 0 5 mg Lyophilisat Amp mannitol Lyophilisat glycine pour usage parent ral Solvant NaCl NaOH Eau ppi Perf IV Conditions de AMM ATU Liste conservation ann edecom R serve mercialisation hospitali re 2 ans 554 155 1 Liste I 4 C 1993 R serv aux h pitaux 2 ans l abri ATU de la lumi re commercialis et de l humidit temp rature inf rieure 25 C en Grande Bretagne 12 h temp r
77. ational Heart Lung and Blood Institute PTCA registry Circulation 1983 67 723 30 15 Doyle MP Hoekstra JW Oxidation of nitrogenoxides by bound dioxygen in haemoproteins J Inorg Biochem 1981 14 351 8 16 Dupuy PM Shore SA Drazen JM et al Bronchodilator action of inhaled nitric oxide in guinea pigs J Clin Invest 1992 90 421 8 17 Evans T Carpenter A Cohen J Purification of a dis tinctive form of endotoxin induced nitric oxide synthetase from rat liver Proc Natl Acad Sci USA 1992 89 5361 5 18 Feletou M Canet E Vanhoutte PM NO endoth lium et r gulation vasculaire Rean urg 1993 2 6 609 24 19 Foubert L Safety guidelines for use of NO Lancet 1992 339 1615 6 20 Frejaville JP et al Toxicologie clinique et analytique M decine Sciences Flammarion Paris 1971 21 Fritts AW Harris P Clauss H et al The effect of Ach on the human pulmonary circulation under normal and hypoxic condition J Clin Invest 1958 37 99 108 22 Frostell CG Effects of inhaled nitric oxide in volun teers Year book of Intensive Care and emergency Medecine Vincent Jl Ed Springer verlag Berlin 1992 23 Frostell CG Fratacci MD Wain JC et al Inhaled nitric oxide a selective pulmonary vasodilatateur reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction Circ Res 1991 70 83 24 Frostell CG Fratacci MD Wain JC et al Inhaled nitric oxide reverses pulmonary vasoconstriction in the hypoxic and a
78. ative et offre donc des perspec tives int ressantes en mati re de prise en charge de la mala die de Raynaud Cependant 47 des patients non r pon deurs la nif dipine sont soulag s par l iloprost 83 Une tude de dose 75 montre une activit quivalente d une dose faible 0 5 ng kg min par rapport la dose stan dard 2 ng kg min d iloprost avec des effets ind sirables moins fr quents 4 5 Conclusion Il n est pas parfaitement tabli que l administration de pros taglandines procure un b n fice clinique pour les patients souffrant d un syndrome ou d une maladie de Raynaud L tude la plus importante en nombre de patients recrut s 56 concernant l alprostadil PGE1 est n gative la plus rigoureuse concernant l iloprost 63 est positive E Infarctus du myocarde angor instable rest nose coronarienne Tableau XIV 1 Infarctus du myocarde 1 1 Alprostadil PGE1 Une tude 69 associant l alprostadil la streptokinase dans le traitement de l infarctus du myocarde permet de diminuer la dose et la dur e du traitement par streptokinase de fa on significative p lt 0 01 De plus dans 2 cas l administration d alprostadil suite l chec de la streptokinase a permis la reperfusion L alprostadil pourrait avoir un r le synergique avec la strep tokinase en augmentant l efficacit thrombolytique et en r duisant l incidence des effets ind sirables li es la dose Dossier 1996
79. ature ambiante apr s reconstitution Analogue des prostaglandines 0 05 mg Trom tanol Amp 0 5 ml 0 242 mg thanol 96 Sol inj V V 8 1 mg Perf IV NaCl 9 mg 24ha HCIIN 0 560 mg Eau ppi 983 698 mg 37 3 ans 557 889 6 Liste I temp rature 0 5 ml R serv aux ambiante 1994 h pitaux temp rature ambiante apr s dilution dans 250 ml de glucose 5 ou de chlorure de sodium 0 9 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau III Renseignements physicochimiques 57 89 DCI Nom chimique Formule Formule brute Masse d velopp e mol culaire relative Prostaglandines naturelles Alprostadil Acide lla 13 E 15 S C59H3405 354 5 PGE1 1 15 dihydroxy 9 ee loxoprost 13 en 1 o que DH DH PGE Alpropahl Epoprost nol Acide 5Z 9a 11a C20H3205 352 5 PGI 13 E 15 S 6 9 poxy 11 15 dihydroxyprosta 5 13 dien 1 o que Analogue des prostaglandines Iloprost Acide E hydroxy 7 C22H3204 360 5 Analogue E hydroxy 3 S PGI2 m thyl 4 RS oct ne COOH lyne 6 yl 1 6 bicyclo 3 3 0 octane ylid ne 3 18S 5S 6R 7R 5 pentano que Dossier 1996 XVII 1 38 Evaluation th rapeutique TOXICOLOGIE M Toxicologie aigu Tableau IV E tudes sur la reproduction Alprostadil PGE1 Chez le Rat l alprostadil administr par voie sous cuta n e du sixi me au quinzi me jour aux doses de 1 et 2 mg kg j est embryotoxique
80. avation de l insuffisance respiratoire aigu La r duction du volume courant au niveau de la respiration artificielle avec pour corollaire obligatoire la survenue d une hypercapnie dite permissive et d une acidose res piratoire sont toutes deux responsables d une hypertension pulmonaire qui peut entra ner une insuffisance ventriculai re droite 87 L adjonction de gaz NO lors de l hypercapnie permissive permet de diminuer en partie l hypertension art rielle pul monaire induite et d am liorer l oxyg nation art rielle 75 a Des cas de neuropathies p riph riques imputables l almi trine ont t d crits chez l insuffisant respiratoire chronique apr s administration au long cours Ils sont r versibles l arr t du traitement Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO tude cliniques Tableau II Une tude multicentrique 21 centres en double aveugle randomis e chez l adulte pr vue sur 2 ans a d but en novembre 1994 67 ce jour 126 sur 200 pr vus patients ont t inclus Le NO est administr par l interm diaire d un cath ter plac lui m me dans la sonde intratrach ale afin de viter tout traumatisme r duire le temps de contact avec l oxyg ne et ainsi dimi nuer la formation d oxydes sup rieurs Aucun monitorage n est r alis Une autre tude multicentrique 19 centres a d but en octobre 1995 dans le SDRA 32 5
81. calcul s PaO2 F102 mm Hg le calcul de ce param tre est essen tiel car il est pr dictif de hypoxie il augmente sous NO PAPS PAPM le rapport pression art rielle pulmonaire systolique PAPS mm Hg pression art rielle pulmonaire moyenne PAPM mm Hg refl te l volution h modyna mique au niveau pulmonaire et permet de savoir si le patient est r pondeur ou non PAS PAPM le rapport pression art rielle systolique PAS mm Hg pression art rielle moyenne PAM mm Hg per met de surveiller la stabilit des valeurs obtenues et surtout de v rifier l absence d hypotension syst mique sous NO contrairement ce qui est observ avec la plupart des autres vasodilatateurs Qs Qt rapport appr ciant le shunt pulmonaire il baisse sous NO Le Point sur 4 Score de Murray Le Score de Murray est utilis essentiellement en r anima tion Il est compos de 3 crit res score radiographique score d hypox mie PaO2 FiO2 score de PEEP Chaque score comporte 5 stades de gravit Le score de Murray est obtenu en faisant la moyenne de ces 3 scores Plus ce score est lev plus l tat du patient s aggrave gt 3 tat grave gt 4 tat tr s grave 5 Meth moglobin mie Si la meth moglobin mie est sup rieure 3 il faut exer cer une surveillance particuli re si elle d passe 5 il faut arr ter le traitement par le NO E Contre indications D ficit en m
82. cardiomyopathie cancer rejet de greffe et les grandes quantit s de NO expliquent l hypo tension majeure de certains chocs septiques 73 LE MONOXYDE D AZOTE NO Le Point sur E Renseignements g n raux et gal niques Le monoxyde d azote NO a longtemps t un gaz indus triel non m dicamenteux Les laboratoires pharmaceutiques Air Liquide Sant anciennement CFPO viennent d obtenir une ATU 13 f vrier 1996 pour les formes a 225 ATU 589 057 6 et 450 ppm ATU 589 055 3 et les laboratoires Aga M dical pour la forme a 300 ppm ATU 589 068 8 Cette ATU est assortie d un suivi th rapeutique et de phar macovigilance Une circulaire de la Direction G n rale de la Sant Circulaire DGS DE n 96 72 du 6 f vrier 1996 relative aux conditions de prescription de dispensation et d administration du MONOXYDE D AZOTE dans les ta blissements de sant publics et priv s pr cise les condi tions de prescription de d livrance et de suivi Il est inscrit sur la liste I des substances v n neuses 1 Synth se La synth se du NO 10 se fait partir de solutions d acide sulfurique et de nitrite de sodium dans de l eau stock es dans des cuves de polypropyl ne Elle conduit la forma tion d un m lange comportant 95 de NO et 5 de NO2 Les impuret s principales r sultant de cette synth se sont N2 N20 et CO2 2 Conditionnement Le conditionnement 10 des m langes a basse teneur de
83. cel C Guinard N Inhalation of low dose of NO and L Arg in ARDS effect on pulmonary hemody namic gas exchange and NO metabolites Am Rev Resp Dis 1993 147 A720 79 Payen D Gatecel C Plaisance P Almitrine effect on nitric oxide inhalation inadult respiratory distress syndro me Lancet 1993 341 1664 80 Puybasset L Rouby JJ Le monoxyde d azote inhal dans l insuffisance respiratoire aigu de l adulte Med Th rap 1995 1 7 717 27 81 Puybasset L Rouby JJ Mourgeon E et al Inhaled nitric oxide in acute respiratory failure dose response curves Intens Care Med 1994 20 319 27 82 Puybasset L Thomas S Rouby JJ et al Inhaled nitric oxide reverses the increase in pulmonary vascular resistan ce induced by permissive hypercapnia in patients with acute respiratory distress syndrome Anesthesiology 1994 80 1254 67 83 Rich GF Murphy GD Roos CM et al Inhaled nitric oxide selective pulmonary vasodilation in cardiac surgical patients Anesthesiology 1993 78 1028 35 84 Roberta H Post cardiac surgery pulmonary hyperten sion J Cardio Vasc Anesthesia 1993 7 2 suppl 1 8 11 85 Roberts JD Chen TY Kawai N et al Inhaled nitric oxide a selective pulmonary vasodilator reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction Circulation 1991 83 2038 47 86 Roberts JR Lang P Bigatello LM et al Inhaled nitric oxide in congenital hearts disease Circulation 1993 87 447 53
84. ces actives stimulent la synth se de la prostacycline PGI2 par les cellules endoth liales en culture ou les cellules muscu laires lisses bradykinine thrombine interleukine 1 antago nistes du calcium captopril dipyridamole 9 In vivo la prostacycline PGI2 agit apr s lib ration ablu minale et luminale de l endoth lium vasculaire sur la m dia du vaisseau et sur les cellules sanguines circulantes 58 M Catabolisme des prostaglandines La plupart des cellules ont le pouvoir d inactiver les prosta glandines Les prostano des ne passent pas ou peu dans la circulation 14 Les principaux organes impliqu s dans le catabolisme des prostaglandines ainsi que dans l limination des m tabo lites inactifs sont le foie le poumon et le rein Leur d gradation comporte une tape cellulaire et une tape plasmatique Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire au niveau cellulaire les enzymes du cytosol catalysent l oxydation du groupement hydroxyle en un groupement c tonique en position 15 et la r duction de la double liaison en position 13 ce m tabolite inactif retourne au niveau de la circulation sanguine au niveau plasmatique les prostaglandines subissent une B oxydation au niveau de la cha ne carboxyl e ainsi qu une oxydation au niveau de la cha ne aliphatique 21 E M canisme d action cellulaire Lalprostadil PGE1 la prostacycline PGI et ses ana l
85. cette indication 45 80 89 Avant la naissance le syst me circulatoire central du f tus pr sente deux communications entre le syst me droit et gauche figure 2 le foramen ovale dans le septum interauriculaire le canal art riel petit vaisseau entre l art re pulmonaire et l aorte Ces deux communications se ferment normalement apr s la naissance 1 2 R les du canal art riel La principale fonction du canal art riel est la vascularisa tion pulmonaire partir de l aorte S il se ferme pr matur ment le d bit pulmonaire et donc l oxyg nation du sang chutent conduisant aux cons quences li es l hypoxie et l anoxie tissulaires Le processus de la fermeture du canal art riel impliquerait une r duction de la formation des prostaglandines La perfusion de prostaglandine permet de maintenir la per m abilit du canal art riel avant son obstruction anato mique d finitive Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XVI Essais cliniques dans l hypertension art rielle pulmonaire primitive ou secondaire R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 42 20 patients Hypertension art rielle Param tres h mo Diminution des Hypotension pulmonaire apr s dynamiques dont r sistances vascu syst mique tude chirurgie cardiaque les r sistances vas laires pulmonaires comparative chez des enfants en culai
86. che 133 INRS sur les NOx Institut National de Recherche Scientifique Aux Etats Unis l agence am ricaine de la protection de l environnement recommande pour le NO un taux moyen de 25 ppm raison de 8 h par jour 5 jours sur 7 avec des pics de 100 ppm admis le NO2 un taux moyen de 3 ppm pendant une dur e maxi male de 15 min E Utilisations cliniques En l tat actuel des connaissances le monoxyde d azote peut tre administr chez l adulte et l enfant en traitement de l hypox mie s v re PaO2 Fi02 lt 150 ne r pondant pas aux th rapeutiques habituelles au cours des atteintes parenchymateuses pul monaires aigu s tel le syndrome de d tresse respiratoire aigu SDRA chez le nouveau n en traitement de l hypox mie r fractaire index d oxyg nation gt 40 associ e ou non un syndrome d hypertension art rielle pulmonaire persistante Remarque 1 l index d oxyg nation est d fini par la pres sion a rienne moyenne x FiO2 PaO2 sous ductale Remarque 2 il conviendra d liminer un canal art riel malin gauche droit qui peut tre responsable d hyperten sion art rielle pulmonaire et que l inhalation de monoxyde d azote peut aggraver Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO en traitement des pouss es d hypertension art rielle pul monaire p ri op ratoire dans le cadre de la chirurgie car dio thoracique cardiopathies transplantation cardiaque et pulmon
87. cidotic newborn lamb Circ Res 1993 72 246 54 25 Frostell CG Lonnqvist PA Sonesson SE et al Near fatal pulmonary hypertension after surgical repair of conge nital diaphragmatic hernia successful use of Inhaled nitric oxide Anesthesia 1993 48 679 83 26 Furchgott RF Role of endothelium modulator of vas cular smooth muscles Circ Res 1983 33 512 3 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 27 Furchgott RF The role of endothelium in responses of vascular smooth muscle to drugs Annu Rev Pharmacol Toxicol 1984 24 175 97 28 Furchgott RE Zawadzki JV The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine Nature 1980 299 373 6 29 Garg UC Hassid A Nitric oxide generating vasodila tators and 8 bromo cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smoo th muscle cells J Clin Invest 1989 83 1774 7 30 Gerlach H Rossaint R Pappert D et al Times courbe dose responseof nitric oxide for systemic oxygenation and pulmonary hypertension in patients with adult respiratory distress syndrome Eur J Clin invest 1993 23 499 502 31 Gerrard W In gas solubilities widespread applications 1980 Pergamon Press O xford 1980 347 58 32 Girard C Dalmas JP Lehot JJ NO r le physiologique et int r t th rapeutique in Anesth sie R animation Pratique n 61 avril 1995 33 Girard C Le
88. coronarienne Si l alprostadil semble pr senter certains b n fices cliniques dans les greffes cardiaques et h patiques des tudes suppl mentaires sont n cessaires pour optimiser son utilisation dans cette indication car elle ne modifie pas la mortalit n1 le nombre de retrans plantations ult rieures En cas de cardiopathies ducto d pendantes la perfusion d alprostadil permet le maintien de la per m abilit du canal art riel et assure un d bit pulmonaire suffisant autorisant ainsi la chirurgie Lors d un syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA l administration pr coce d alprostadil ne r duit pas significativement l inci dence des d faillances respiratoires mais aurait un effet b n fique dans la pr vention et le traitement des d faillances mul tivisc rales L iloprost peut tre associ une h parinoth rapie standard en cas de thrombop nie induite par l h parine car il inhibe l agr gation des plaquettes lors de la r introduction de l h parine L alprostadil pr sente des effets ind sirables cardiovasculaires rush par vasodilatation localis e bradycardie hypotension tachycardie arr t cardiaque d me L poprost nol pr sente de nombreux effets ind sirables qui en limitent l emploi fr quentes bouff es vasomotrices de la face troubles gastro intestinaux c phal es douleurs maxillaires s cheresse buccale rougeurs au point d injection dou leur et oppression thoracique
89. cteurs y compris les immunoglobulines anti h parine Le caract re imm diatement r versible de son action permet aux plaquettes de retrouver leur fonction h mostatique d s l arr t de la perfusion Les r sultats 40 incitent l utilisation de l iloprost dans les cas o la thrombop nie est un probl me clinique Dans cette situation il permet de r aliser en association avec l h pari ne standard l intervention sans complication Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XIX Essais cliniques dans la circulation extra corporelle et l h modialyse R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 11 30 patients H modialys s Param tres biochi Param tres biochi H parine H parine chroniques miques d efficacit miques diff rence 3 dialyses interrom 15 de la dialyse cr ati non significative pues PGI2 nine potassium Perte de volume hypotension 68 374 15 Perte de volume moyen par fibre crampes 23 374 638 dialyses moyen par fibre sup rieure avec PGL Effets secondaires PGI diff rence 13 dialyses interrom tude pendant la dialyse non significative pues coagulation contr l e effets ind sirables ouverte hypotension 160 325 3 centres c phal es Naus es H parine variable en fonction du centre dose moyenne 5895 1364 UI PGI2 pendant la dialyse 4 ng kg mi
90. d Paris C Maison Montreuil N Nocton Senlis C Penot Ragon JP Reynier Paris A Sarfati Ivry B Sarrut Paris B Van Bockstael Lomme M C Veyre St Priest en Jarez G Willoquet Evry Membres d honneur J M Alexandre G Bardelay J Gaulin M Legrain Les articles de DOSSIER sont index s dans BIBLIOGRAPHIF Le CNIMH a la propri t des textes publi s dans ce num ro et se r serve tous les droits de reproduction m me partielle d adapta tion de traduction pour tous les pays et par quelque proc d que ce soit loi du 11 mars 1957 art 40 et 41 du Code P nal art 425 Editorial Didier Payen Le Point sur Monoxyde d azote Premier gaz usage m dical tre pourvu d une autorisation temporaire d utilisation le NO est vasodilatateur s lectif de la circulation art rielle pulmonaire constrict e Il est indiqu dans les hypox mies s v res au cours des atteintes paren chymateuses pulmonaires aigu s ex SDRA chez l enfant et l adulte dans l hypox mie r fractaire du nouveau n asso ci e ou non un syndrome d hypertension art rielle pulmo naire persistante et dans l hypertension art rielle pulmonai re p ri op ratoire chirurgie cardio thoracique valuation th rapeutique Prostaglandines en cardiovasculaire L alprostadil PGE1 la prostacycline ou poprost nol PGI2 et l iloprost analogue stable de la prostacycline pr sentent des propri
91. domized double blind cross over Comparison of iloprost with dextran in patients with peri pheral arterial occlusive disease Int J Clin Pharm Ther Tox 1990 25 5 197 204 88 Yardumian DA Isenberg DA Rustin M Belcher G Snaith ML et al Successful treatment of Raynaud s syndro me with iloprost a chemically stable prostacyclin analogue Brit J Rheum 1988 27 220 6 89 Dossiers Laboratoires Exemples Th riaque Banque de donn es sur le m dicament Exemples Th riaque Index Nominum et Martindale notamment Alprostadil PGE1 PROSTINE VR 0 5MG 1ML SOLU TION INJECTABLE AMPOULE POUR PERFUSION Epoprost nol PGI2 FLOLAN 0 5MG 50ML POUDRE LYOPHILISEE ET SOLUTION INJECTABLE Iloprost Analogue PGI2 ILOMEDINE 0 05MG 0 5ML SOLUTION INJECTABLE AMPOULE CLASSES E PROSTINE VR Pharmaco th rapeutiques CNIMH Autacoide et ana logue agoniste Vasodilatateur musculotrope ATC Anatomical Therapeutical Clinical classification Prostaglandines Alprostadil code C01EA01 EPhMRA European Pharmaceutical Market Research Association M dicaments cardiaques Autres m dica ments cardiaques code CO1X E FLOLAN Pharmaco th rapeutiques CNIMH Antiagr gant pla quettaire ATC Anatomical Therapeutical Clinical classification Inhibiteurs de l agr gation plaquettaire h parine exclue poprost nol code B01AC09 EPhMRA European Pharmaceutical Market Researc
92. dos une r action vagale avec une p leur brutale un acc s de sueur des naus es des vomissements des douleurs abdo minales type de crampes des diarrh es une chute ou une augmentation de la pression art rielle une tachycardie ou une bradycardie Dans l ventualit de la survenue d une isch mie myocar dique l administration de 125 mg d aminophylline IV s est r v l e tre une mesure efficace M Posologie et mode d administration l Alprostadil PGE1 1 1 Voie d administration Il ne faut jamais administrer l alprostadil par voie intravei neuse directe Une dilution pr alable de la sp cialit PROS TINE VR est obligatoire 80 86 La voie d administration recommand e est une perfusion IV dans une grosse veine L utilisation d un cath ter dont l embout est plac en regard de l abouchement du canal art riel par l interm diaire de l art re ombilicale est galement envisageable 1 2 Posologie La posologie initiale d alprostadil est de 0 1 ug kg min 80 86 Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Lorsqu une r ponse est obtenue augmentation de la PaO2 dans les obstacles droits de la pression art rielle syst mique et du pH sanguin dans les obstacles gauches il convient de r duire le d bit de perfusion afin d administrer la posologie minimale permettant le maintien d une r pon se th rapeutique Ainsi le d bit de perfusion peut tre r duit de 0
93. e M tabolites plasmatiques limination 6 K to PGF1a biliaire NR 2 3 dinor 6 keto PGF1a 12 14 dihydro 2 3 dinor 6 15 dik to PGFia 6 k to PGE1 Analogue des prostaglandines Tloprost Phase 60 essen Vd B oxydation de la cha ne limination Analogue 5 min tiellement 0 7 0 8 I kg carboxylique d riv t tranor urinaire 80 PGI2 Phase B l albumine au niveau mitochondrial M tabolite uri 20 30 min Fixation tissulaire 100 de la fraction naire diast NR m tabolis e est excr t e r oisom res du dans les urines t tranor iloprost m tabolites inactifs sous forme glu curo et sulfo M tabolites plasmatiques conjugu e NR limination biliaire 20 NR non renseign de la dose inject e Dossier 1996 XVII 1 46 Evaluation th rapeutique Les principaux organes de biotransformation et d inactiva tion sont le poumon le foie et les reins qui peuvent m ta boliser jusqu 40 95 du compos en un seul passage Les m tabolites sont pharmacologiquement inactifs et excr t s en majorit par voie r nale 89 L alprostadil doit n cessairement tre inject par voie art rielle en raison de la perte de la majeure partie de son acti vit vasodilatatrice lors d une injection intraveineuse comp te tenu de l existence d un catabolisme pulmonaire intense E poprost nol PGI La pharmacocin tique de l poprost nol chez l homme n est pas compl tement connue
94. e constriction des bronches humaines Le N02 commence induire des alt rations cellulaires dans les poumons des doses de quelques ppm Lors d exposi tions prolong es plusieurs jours de l ordre de 10 ppm le NO peut attaquer le surfactant Chez le volontaire sain l exposition des concentrations de NO2 de 0 1 ppm pendant 3 heures est responsable d une hyperr activit bronchique Chez les sujets asthmatiques des concentrations de NO2 aussi faibles que 0 3 ppm potentialisent le bronchospasme induit par l exercice musculaire Infections virales Le NO entra ne une susceptibilit aux infections virales par diminution de l activit phagocytaire macrophagique 3 Concentrations toxiques de NO et NO2 Chez le volontaire sain l inhalation de NO la concentra tion de 30 ppm est responsable d une augmentation des concentrations plasmatiques de nitrates et de meth moglo bine La d toxification de la meth moglobine form e en pr sence de fortes concentrations de NO n cessite plusieurs heures Le Point sur La toxicit du NO inhal est li e a la toxicit propre du NO et celle du NO2 form en pr sence de NO et d oxyg ne notamment au niveau du circuit d inhalation En France la Valeur Moyenne d Exposition VME pour le gaz NO est de 25 ppm 30 mg m3 8h par jour 5 jours d affil e la valeur limite d exposition pour le NO2 est de 3 ppm 6 mg m3 pendant 15 minutes Fi
95. e d obtenir les concentrations optimales pour mieux monitorer le suivi et de quantifier les patients r pondeurs 1 Spirom trie La surveillance de la spirom trie est indispensable avec les ventilateurs volum triques car une diff rence entre le volu me insuffl et le volume expir permet de d tecter une aug mentation intempestive du m lange NO azote Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 2 Gaz du sang et h modynamie cf glossaire page 32 Chez le nouveau n il est fait appel des mesures effec tu es par des m thodes non invasives SpO2 PcO2 PtO2 la mesure de la pression art rielle et l chogra phie Chez l adulte et l enfant les param tres mesur s sont fonc tion de la pose d une sonde de Swann Ganz SpO2 CO2 expir d bit cardiaque index cardiaque fr quence car diaque cath t risation art rielle ou non PvO2 SvO2 CvO2 2 1 Param tres mesur s cf glossaire page 32 FiO2 PaCO2 baisse sous NO PaO2 augmente apr s inhalation de NO PEEP certains patients non r pondeurs au NO peu vent le devenir gr ce l adjonction d une PEP c est dire une ventilation forc e ayant pour but de rendre accessible certains territoires non ventil s PtcCQ2 baisse sous NO PtcO2 augmente sous NO RVP baisse sous NO SaO SpO2 sus ductale et SpO2 sous ductale SvO2 baisse sous NO 3 Rapports
96. e la chirurgie cardio thoracique test de r versibilit au cours de l exploration de l hypertension art rielle pulmonaire s v re afin de guider l attitude th rapeutique Mots cl s Gaz usage m dical Endothelium Derived Relaxing Factor Hypertension art rielle pulmonaire Hypox mie Monoxyde d azote Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte Dossier 1996 XVII 1 5 Le Point sur INTRODUCTION Le monoxyde d azote NO ou oxyde nitrique est le premier gaz usage m dical tre pourvu d une autorisation tem poraire d utilisation Les gaz usage m dical sont des m dicaments m me s ils n ont pas encore d AMM Le NO exerce une action s lective sur la circulation art rielle pulmonaire du fait de sa dur e de vie tr s courte Il est en effet rapidement inactiv par l h moglobine circulante au voisinage de son point de diffusion travers la membra ne alv olo capillaire Il semble ainsi d pourvu d effets sys t miques Il est en cours d exp rimentation clinique dans le syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA et l hypertension art rielle pulmonaire HTAP persistante chez le nouveau n ou apr s chirurgie cardiaque C est un m dicament prescription restreinte Des condi tions particuli res sont pr vues dans l ATU pour sa pres cription sa dispensation et son utilisation afin d assurer des conditions optimales d utilisation EDRF NO
97. e permettant une adaptation vas culaire rapide en r ponse aux soudaines variations de d bit 89 La demi vie de l EDRF NO dans les milieux biologiques est extr mement br ve de l ordre de quelques secondes Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 4 Mode d action cellulaire de l EDRF NO Figure 1 L EDRF NO p n tre dans sa cellule cible cellule muscu laire lisse plaquette o il stimule la guanylate cyclase soluble Il y a augmentation du taux de GMPc intra cellu laire qui entraine la phosphorylation des chaines l g res de myosine grace l action d une prot ine kinase GMPc d pendante Cette derni re est inhib e par le bleu de m thy l ne et tout agent capable d inhiber la formation de la gua nylate cyclase 36 63 Figure 1 Dans la cellule musculaire lisse cette augmentation du GMPc provoque un relachement des fibres musculaires induisant une vasodilatation des vaisseaux constrict s uni quement L augmentation du GMPc intraplaquettaire est galement responsable d une inhibition de l agr gation plaquettaire par effet feed back n gatif en rapport avec le relargage d EDRF 60 61 5 R les de l EDRF NO L EDRF NO participe au contr le du tonus vasculaire et de l h mostase aux processus immunologique bact ricide antitumoral et inflammatoire par l interm diaire de l action cytotoxique des macrophages activ s 43 LUMI RE ARTERIELLE MUSCLE LISS
98. e ph nom ne de vasospasme l arr t et l incidence de son utilisation chronique restent effectuer 62 2 SDRA Le NO a t compar dans le SDRA l poprost nol PGI2 Contrairement a l poprost nol le NO n induit pas de chan gement des r sistances vasculaires syst miques Le NO augmente la pression partielle en oxyg ne par rap port la concentration en oxyg ne inspir e et diminue le shunt intrapulmonaire NO et poprost nol diminuent les r sistances vasculaires pulmonaires Dans le SDRA le NO inhal agit des concentrations faibles 100 ppb 18 ppm De plus grandes concentrations sont n cessaires pour diminuer les r sistances vasculaires pulmonaires dans l hypertension pulmonaire du nouveau n et apr s transplantation 3 Hypertension art rielle pulmonaire Il n existe pas encore de traitement efficace et uniforme de l hypertension art rielle pulmonaire Les traitements actuels sont principalement dirig s contre le faible d bit cardiaque et la vasoconstriction pulmonaire Les anticoagulants pr viennent les pisodes thromboembo liques Le traitement vasodilatateur est destin diminuer les r sis tances vasculaires pulmonaires en diminuant la post charge et en augmentant le d bit du ventricule droit Diff rents vasodilatateurs ac tylcholine tolazoline phentolamine isopr naline captopril hydralazine ont t utilis s g n ra lement sans grand succ s Evaluation th
99. eaucoup plus lev es et pas toujours pr dictibles 67 1 2 Autres techniques Pour minimiser la formation de NO2 deux mesures peu vent tre envisag es rendre le plus bref possible le contact du gaz NO avec l oxyg ne faire passer le gaz sur de la chaux sod e qui absorbe le NO imm diatement avant son inhalation 18 96 cette proc dure est anglo saxonne elle minimise les concentra tions de NO2 inhal es par le volontaire ou patient Elle est rarement utilis e en France Certains cliniciens ont recours une administration intra trach ale directe de NO ils utilisent pour l injection du gaz des sondes de charri re adapt e qui peuvent tre introduites dans la sonde endotrach ale en particulier dans le SDRA de l adulte Le monitorage dans ce cas est impossible En cas de mau vais positionnement du cath ter d passement de l extr mi t distale de la sonde endotrach ale persiste le risque que le m lange NO O2 ne soit pas homog ne le gaz NO se trouvant en contact direct avec la muqueuse trach ale Cette technique est aujourd hui proscrite du fait du risque de l sions locales au contact de la muqueuse Remarque Au cours du transport intra ou interhospitalier des malades sous monoxyde d azote l administration devra s effectuer selon les modalit s les plus voisines possibles de celles de l h pital et utiliser les m mes syst mes d adminis tration 2 Chez les patients non venti
100. en raison notamment de sa tr s grande labilit rapide hydrolyse en un compos stable le 6 k to PGF1a 78 89 Apr s administration chez l homme sain 1 20 ng kg min la concentration de 6 k to PGF la 84 540 pg ml obtenue se maintient en plateau puis diminue rapidement t1 2 3 min apr s l arr t de la perfusion Il est oxyd en 2 3 dinor 6 k to PGFia au niveau h patique Il existe une voie m tabolique annexe faisant intervenir la 15 hydroxy prostaglandine d shydrog nase menant au 15 k to PGI2 puis au 12 14 dihydro 2 3 dinor 6 5 dik to PGFia Au niveau des tissus contenant une 9 hydroxypros taglandine d shydrog nase rein et foie l poprost nol est transform en un m tabolite stable et actif le 6 k to PGE1 dont les effets analogues ceux de l poprost nol peuvent prolonger l effet de ce dernier 39 la diff rence de la plupart des prostaglandines l popros t nol n est pas m tabolis au niveau pulmonaire E Iloprost analogue PGI Apr s perfusion IV l tat d quilibre des concentrations plasmatiques est atteint d s les premiers pr l vements et les taux plasmatiques diminuent l arr t de la perfusion selon des demi vies d environ 5 et 30 min 44 Il existe une corr lation lin aire entre la dose administr e et le taux plasmatique 1 3 ng kg min l quilibre Si la sta bilit de l iloprost permet un allongement notable de la demi vie plasmatique le m dicament
101. ence des r op rations inf rieure p lt 0 02 sous PGE1 Incidence du rejet aigu cellulaire diminu e non significative Evaluation th rapeutique L hypertension pulmonaire primitive est de donc de mau vais pronostic avec un haut risque de complication Elle est rare et touche g n ralement des adultes jeunes Diff rentes hypoth ses ont t mises quant son origine vasoconstriction pulmonaire thrombose in situ l sion endoth liale La pathogen se de cette maladie reste cepen dant inconnue 16 33 67 Des perturbations dans le production de prostacycline PGI2 ont t impliqu es toutefois le r le de cette der ni re n est pas clairement tabli La m diane de survie est inf rieure 3 ans partir du dia gnostic Certains patients r pondent favorablement aux antagonistes calciques a fortes posologies 65 Par rapport aux autres mol cules utilis es pour tester la r versibilit des r sistances pulmonaires l alprostadil et l poprost nol pr sentent l avantage th orique d une courte dur e d action au niveau de l hypotension et des effets plaquettaires La d monstration d une vasodilatation de la vascularisation pulmonaire pendant un test permet la s lection de sujets susceptibles de r pondre favorablement au traitement vaso dilatateur 85 Une tude a montr l int r t de l poprost nol par rapport l hydralazine dans la r alisation de ce test 28 2 Essais clin
102. ent sera ensuite poursuivi en g n ral pendant quatre semaines en utilisant la dose tol r e d termin e pen dant les deux ou trois premiers jours de traitement 1 3 Dur e de traitement La dur e du traitement est de 4 semaines en g n ral Elle peut tre moindre en cas d efficacit pr coce L efficacit et la tol rance n ont pas t tudi es pour des dur es de traitement sup rieures 4 semaines ou en cas de cures r p t es 1 4 Mode d emploi La perfusion en continu pendant plusieurs jours n est pas conseill e En effet bien qu il n y ait pas eu de cons quences cliniques une tachyphylaxie des effets sur les pla quettes ainsi qu une hyper agr gabilit l arr t du traite ment ont t rapport es Pour une perfusion IV le contenu d une ampoule d ILOMEDINE est dilu soit dans une solution sal e 0 9 soit dans une solution glucos e 5 Il faut assu rer un m lange homog ne par agitation La dilution d une ampoule de 0 5 ml 0 05 mg dans 250 ml de diluant donne une concentration de 0 2 ug ml d iloprost En r gle g n ra le la dur e de perfusion est de 6 heures par jour Il est recommand d utiliser un perfuseur automatique la voie d administration tant p riph rique ou centrale La solution perfuser doit tre pr par e quotidiennement pour maintenir la st rilit Evaluation th rapeutique Il est possible d utiliser une seringue lectrique Dans ce ca
103. es r sistances p riph riques totales propor tionnelles la dose administr e une augmentation du d bit cardiaque PGE1 et une aug mente de la fr quence et de l index cardiaques PGI2 Effets cardiovasculaires centraux Administr e en intracarotidien ou en intraventriculaire chez l animal l alprostadil PGE1 provoque une tachycardie et une l vation de la pression art rielle syst mique alors que la prostacycline PGI2 entra ne une baisse de la pression art rielle Actions cardiovasculaires chez le f tus Les prostaglandines jouent un r le physiologique vasod presseur important au niveau de la circulation f tale Le canal art riel et les vaisseaux de r sistance de la circula tion syst mique du f tus sont normalement maintenus dans un tat de relaxation Les prostaglandines endog nes jouent un r le primordial pour assurer le maintien d un canal art riel fonctionnel chez le foetus Il semble qu la naissance une baisse physiolo gique de la synth se locale de prostaglandines favorise la fermeture d finitive du canal art riel 21 1 2 Alprostadil PGE1 Actions cardiovasculaires chez l adulte Chez l adulte l alprostadil poss de une forte action vasodi latatrice au niveau des art rioles p riph riques rein syst me m sent rique art res musculaires et cutan es des membres et une action vasodilatatrice plus faible au niveau des veines pulmonaires et des coronaires
104. es telle que la scl rodermie Il peut s agir galement plus commun ment d un d sordre primaire appel maladie de Raynaud Le ph nom ne de Raynaud secondaire une scl rodermie implique des pisodes douloureux et prolong s de vasos pasme aux extr mit s qui peuvent tre acc l r s par le froid le stress ou un traitement Ce tableau peut se compli quer de l sions cutan es ulc res voire d une gangr ne n cessitant une amputation 27 L activation plaquettaire peut tre d montr e la fois au repos et par refroidissement 41 L alprostadil a fait l objet d tudes cliniques dans cette pathologie principalement en raison de ses propri t s vaso dilatatrices Les doses n cessaires pour obtenir une inhibition de l acti vit plaquettaire seraient trop lev es et responsables d ef fets ind sirables n fastes telle l hypotension De plus il a t sugg r une inhibition de l agr gation des polynu cl aires neutrophiles 60 Les propri t s de l poprost nol et de l iloprost vasodilata tion action anticoagulante justifient leur utilisation au cours des ph nom nes de Raynaud notamment dans les formes secondaires une scl rodermie 4 1 Difficult s m thodologiques La r alisation d un essai th rapeutique dans cette indica tion est difficile en raison de l absence de fiabilit des tests tendant valuer la gravit du ph nom ne la variabilit du ph nom ne da
105. espiratoire aigu de l adulte et de l enfant une efficacit peut appa ra tre d s la dose de 0 5 ppm l effet optimal est g n rale ment obtenu des concentrations inspiratoires situ es entre 1 3 ppm voire 4 5 ppm En cas de choc septique des doses sup rieures 10 30 ppm peuvent tre n cessaires En r animation n onatale la posologie recommand e se situe entre 2 et 20 ppm avec une dose d attaque de 10 20 ppm la quantit de NO administr e doit tre inscrite sur le carnet de sant de l enfant Dans le traitement des pouss es d hypertension art rielle pulmonaire p ri op ratoire une efficacit est habituelle ment obtenue avec des concentrations inspiratoires de 5 15 ppm Exceptionnellement en cas d hypertension art rielle pulmo naire mena ant le pronostic vital des concentrations sup rieures peuvent tre utilis es pendant un temps bref sans d passer 80 ppm 2 Dur e du traitement La dur e du traitement est fonction de l am lioration de l tat respiratoire du patient Elle doit tre la plus courte possible afin de limiter les effets toxiques li s l adminis tration de monoxyde d azote Le Point sur Si apr s la mise en route du traitement l am lioration de la PaO2 ne d passe pas 20 ou si la diminution des r sis tances vasculaires pulmonaires reste inf rieure 4 30 le patient peut tre consid r comme non r pondeur et compte tenu du rapport b
106. eth moglobine r ductase D ficit en G6PD Existence d un canal art riel malin gauche droit du nouveau n H moglobinopathies et h moglobinoses connues en l ab sence de donn es chez les patients porteurs de cette anoma lie et en raison du risque de fixation irr versible du NO sur Vh moglobine Syndrome h morragique en particulier le syndrome c r brom ning E Pr cautions d emploi Li es la formation de meth moglobin mie Chez l adulte et l enfant avant le traitement 4 heures apr s le d but de l inhalation de NO puis toutes les 24 heures jusqu au sevrage Chez le nouveau n avant le traitement 4 heures apr s le d but de l inhalation de NO puis toutes les 12 heures au moins Li es l inhibition de l agr gation plaquettaire Une surveillance de l h mostase avec temps de saignement doit tre pratiqu e au cours de l administration de NO de plus de 24 h chez des patients pr sentant des anomalies fonctionnelles ou num riques des plaquettes un d ficit en facteurs de la coagulation un traitement anticoagulant Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO E Mises en garde En cas de communication interventriculaire ou interauricu laire l administration de NO entra ne une accentuation du shunt gauche droit L augmentation du d bit sanguin pul monaire qui en r sulte peut entra ner une d faillance ven triculaire gauche chez l insuf
107. ev es 6 ng kg min il entraine une augmentation significative du flux plasmatique r nal sans alt ration du taux de filtration glom rulaire 21 Evaluation th rapeutique 6 3 Iloprost L iloprost augmente le flux sanguin r nal Il exerce un effet natriur tique qui est ind pendant des changements h modynamiques Chez des patients avec une maladie vasculaire p riph rique l iloprost n active pas le syst me r nine angiotensine Chez des sujets sains avec un r gime sans sel ainsi que chez des patients pr sentant une hypertension essentielle l activit r nine plasmatique est augment e 7 Autres effets 7 1 Syst me nerveux central Un effet vasodilatateur de l alprostadil sur le SNC est controvers 89 Exp rimentalement en clinique il entra ne une hyperther mie rapide 7 2 Appareil respiratoire Alprostadil PGE1 Apr s administration sous forme d a rosols l alprostadil rel che les muscles bronchiques ce qui se traduit par une puissante action bronchodilatatrice Epoprost nol PGL Administr en intraveineux l poprost nol pr sente des propri t s bronchodilatatrices Tloprost analogue PGI Un effet myorelaxant in vivo de l iloprost sur les muscles bronchiques humains a t montr 89 Chez des patients asthmatiques une certaine am lioration des sympt mes aigus a t observ e pendant la perfusion d iloprost mais ces r sultats n ont pu tre confirm s par de
108. ez les patients atteints d HTAP s v re primitive ou secondaire l inhalation de NO des concentrations de l ordre de 20 40 ppm permet d obtenir en quelques minutes une baisse des r sistances vasculaires comparable celle obtenue lors de la perfusion intraveineuse d po prost nol prostacycline priori 30 35 des patients atteints d HTAP primitive seraient am lior s Pour les autres situations d HTAP le succ s th rapeutique d pend de nombreux facteurs Les concentrations de gaz NO optimales restent d terminer R F RENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1 Adnot S Eddahibnis S Mauran P et al Le monoxyde d azote de la physiologie vasculaire la th rapeutique in Les maladies du c ur et des vaisseaux 1994 41 51 2 Ben Jebria Martha R Savineau JP Effects of in vitro nitrogen dioxide exposure in human bronchial smooth muscle response Am Rev Resp Dis 1992 146 378 82 3 Berg A Laguenie G Barbotin F et al Inhalation de monoxyde d azote 4 propos de quatre cas d HTAP en chi rurgie n onatale RBM 1993 15 3 4 Berner M Bethetti M Riccou B et al Relief of severe pulmonary hypertension after closure of a large ventricula septl defect using low dose inhaled nitricoxide Intensive Care med 1993 19 75 7 5 Bigatello LM Hurford WWE Kacmarek RM et al The hemodynamic and respiratory response of ARDS patients to prolonged nitric oxide inhalation Am Rev Resp Dis 1993 147 A 718 6
109. fisant cardiaque et le nourris son La mise en vidence d un shunt malin gauche droit l cho doppler contre indique l administration de NO chez le nourrisson L administration de monoxyde d azote au cours des trans ports m dicalis s est strictement limit e aux transferts intra ou inter hospitaliers de patients d j trait s par le monoxy de d azote afin d viter les cons quences d un sevrage trop brutal L administration est aussi possible chez les patients non trait s mais chez qui l indication est clairement reconnue et dont l administration de monoxyde d azote am liore l tat clinique permettant ainsi un transport dans de meilleures conditions L administration domicile ou au cours des interventions dites primaires est exclue E Interactions En pr sence d oxyg ne le NO s oxyde tr s rapidement en d riv s d oxydation toxiques pour l pith lium bronchique et la membrane alv olo capillaire La vitesse d oxydation est proportionnelle au carr de la concentration initiale de NO la concentration en oxyg ne dans l air inhal FiO2 et la dur e de contact entre le NO et l oxyg ne Par cons quent il conviendra de respecter les modalit s d administration pr conis es afin de minimiser les risques d interaction Associations n cessitant une pr caution d emploi M dicaments meth moglobinisants possibilit d augmen tation du risque de formation de meth moglobine en cas d administration c
110. gmentation de la FiO2 p lt 0 01 Augmentation du rapport PaO2 FiO2 p lt 0 01 NO2 0 3 ppm Le Point sur Une d faillance multivisc rale est souvent observ e La mortalit li e cette pathologie est d environ 50 quel que soit le traitement Elle est le plus souvent due non pas l insuffisance respiratoire mais d autres d faillances visc rales Si l apport du NO est admis pour am liorer l oxyg nation son impact sur la morbidit et la mortalit respiratoires du SDRA reste tablir Physiopathologie Le SDRA peut d une part r sulter d agressions pulmonaires directes comme l inhalation du contenu gastrique de gaz toxiques un pisode de noyade une pneumopathie infectieuse une oxyg nation prolong e Il peut d autre part r sulter d une atteinte pulmonaire indi recte secondaire li e une pathologie souvent multivisc ra le comme un choc septique un choc h morragique prolong une embolie graisseuse ou amniotique une pancr atite une p ritonite un polytraumatisme mais aussi des polytranfusions une CEC L atteinte respiratoire est caract ris e par des alt rations alv olaires diffuses se traduisant par le d veloppement d un ced me pulmonaire non cardiog nique une hypoxie souvent associ 4 une HTAP potentiellement source de dysfonctionnement ventriculaire droit par accu mulation d eau extra vasculaire intr
111. h Association Agents antithrombotiques Inhibiteurs de l agr gation plaquettaire code BOIC E ILOMEDINE Pharmaco th rapeutiques CNIMH Vasodilatateur p riph rique ATC Anatomical Therapeutical Clinical classification Inhibiteurs de l agr gation plaquettaire h parine exclue Iloprost code BOLAC11 EPhMRA European Pharmaceutical Market Research Association Agents antithrombotiques Inhibiteurs de l agr gation plaquettaire code BOIC Dossier 1996 XVII 1 sur minitel 36 16 CNIMH 1 29 F la minute sur CD ROM EUROMED regroupe les donn es de Th riaque et d autres banques de renomm e internationale Prostaglandines en cardiovasculaire dans Th riaque Quelques exemples INDICATIONS E PROSTINE VR Statut AMM PERSISTANCE CANAL ARTERIEL Maintien temporaire de la perm abilit du canal art riel jusqu l intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d une cardiopathie cong nitale E FLOLAN Statut ATU prescription restreinte import COAGULATION CIRCULATION EXTRACORPORELLE L poprost nol PGI2 est commercialis en Grande Bretagne import en France par Wellcome et distribu par la Pharmacie Centrale L poprost nol est indiqu comme une alternative l h pa rine durant la dialyse r nale surtout quand il existe un risque important de saignement li l utilisation de l h pa rine L poprost nol e
112. helium Derived Relaxing Factor EDRF NO PS 6 gt Endothelium Derived Relaxing Factor PS 6 gt Epoprost nol ET 34 39 gt 48 76 gt Extra Corporeal Membrane Oxygenation PS 16 gt FLOLAN ET 37 Gaz usage m dical PS 6 gt GMPc voir Guanosine monophosphate cyclique Greffes cardiaques et h patiques ET 59 gt Guanosine monophosphate cyclique PS 7 gt H moglobine PS 12 gt 21 gt H morragie subarachnoidienne PS 8 H parinoth rapie standard ET 73 gt HTAPP voir Hypertension art rielle pulmonaire persistante Hypertension art riellepulmonaire PS 8 14 gt ET 61 gt Dossier 1996 XVII 1 p ypertension art rielle pulmonaire p ri op ratoire ABREVIATIONS PS 16 gt 22 valuation th rapeutique ET Hypertension art rielle pulmonaire persistante PS 16 gt epoi 22 e point sur PS NOS Fiche FC Hypoxemis Crit res de choix cc r fractaire PS 22 gt Page x page x et suivantes s s v re PS 22 gt ILOMEDINE ET 34 Iloprost ET ET 34 39 gt 48 gt 76 gt Infarctus du myocarde ET 59 Inhibition de l agr gation plaquettaire PS 13 ET 43 gt L sions de reperfusion PS 8 Maladies art rielles p riph riques ET 48 gt Meth moglobin mie PS 12 gt 21 gt Monoxyde d azote PS 9 gt 18 gt 21 gt Murray score PS 27 Neurotransmission non adr nergique non cholinergique PPS 7 NO voir Monoxyde d azote NO2 PS 12 21 gt
113. hot JJ Pannetier JC et al Inhaled nitric oxide after mitral valve replacement in patients with chro nic pulmonary artery hypertension Anesthesiology 1992 77 880 3 34 Girard C Lehot JJ Nitric oxide physiology pathophy siology and implications in intensive care Intens Crit Care Digest 1993 12 2 35 Girard C Neidecker J Laroux MC et al Inhaled nitric oxide in pulmonary artey hypertension after total repair of total anomalous pulmonary venous return J Thor cardio vasc Sur 1993 106 369 36 Griffith T Edwards D Lewis M et al Evidence that GMPc mediates endothelium dependent relaxation Eur J Pharmacol 1985 112 195 202 37 Groupe Fran ais p diatrique d tude du NO inhal Inhalation du NO au cours du syndrome d HTAPPN R sultats de phase IL Abs SP08 Congr s SRLF 1994 38 Grover R Murdoch I Smithies M et al Nitric oxide during hand ventilation in a patient with acute respiratory failure Lancet 1992 340 1038 9 39 Grover R Smithies M Bihari D A dose profile of the physiological effects of inhaled nitric oxide in acute lung injury Am Rev Respir Dis 1993 147 A 350 40 Haddad LY Concurent generation F NO and superoxid damaps surfacted protein Am J Resp Crit Care Med 1994 14 suppl 9 A459 41 Hanet C Robert A Wijns W Vasomotor response to ergomtrine and nitrates of saphenous veingrafts internal mammary artery grafts and grafted coronary arteries late after bypa
114. ilateur et au minimum toutes les 24 heures Le gaz inspiratoire analyser sera pr lev sur le circuit ins piratoire le plus pr s possible de la pi ce en Y chez les malades ventil s et en aval du ballon lors de l administra tion au masque Pour tre fiable la mesure doit tre r alis e imm diatement apr s le pr l vement La mesure peut tre r alis e l aide d un appareil utilisant le principe de la chimiluminescence m thode de r f rence co teuse homologu e soit par lectrochimie m thode industrielle moins co teuse mais insuffisante pour doser le NO2 Les deux m thodes seraient tr s bien corr l es 55 mais n emp chent pas le contr le visuel de la pression de la bouteille de NO et surtout du d bit affich Le d bit de NO utilis varie de 0 3 0 6 litres pour une bouteille 450 ppm et le double pour une concentration 225 ppm La concentration en d riv s de degr d oxydation sup rieu re ne doit pas d passer 2 ppm concentration au dessus de laquelle il existe un risque cons quent de toxicit sur la muqueuse respiratoire fort pouvoir mutag ne et irritant 3 2 Mesure de FiO2 En aval de l injection du gaz NO la Fi02 est mesur e par un analyseur sp cifique gr ce une pi ce en T anti reflux sur laquelle est interpos un filtre hydrophobe en effet la Fi02 affich e par le respirateur est erron e en pr sence d eau et doit tre mesur e avant la sonde d intubatio
115. in h morragique CI absolue Trouble du rythme et ou de la conduction CI absolue Ulc re gastro duod nal maladie CT absolue E Pr cautions d emploi Hypotension Terrain particulier Chez les patients n cessitant une amputation urgente par exemple en cas de gangr ne infec t e il ne faut pas retarder le recours la chirurgie E Mise en garde Quel que soit le terrain L arr t du tabagisme reste une mesure indispensable Eviter le contact avec la peau risque d ryth me indolore mais prolong Penser la possibilit d une hypotension orthostatique chez les patients passant en orthostatisme la fin de la perfusion Index Index Alprostadil ET 34 39 48 376 gt AMPc 41 gt Analogue stable de la prostacycline ET 34 gt Angiopathies diab tiques PS 8 Angor instable ET 59 AREC voir Assistance Respiratoire Extra Corporelle Art riopathies des membres inf rieurs ET 48 gt Assistance Respiratoire Extra Corporelle PS 16 gt Ath roscl rose PS 8 ATU PS 10 22 BPCO voir Bronchopneumonie chronique obstructive Bronchopneumonie chronique obstructive PS 18 Canal art riel ET 65 gt Cardiopathies ducto d pendantes ET 65 gt Chimiluminescence PS 1 24 Circulaire DGS DE n 96 72 PS 10 DBP voir Dysplasie bronchopulmonaire Diab te PS 8 Dysplasie bronchopulmonaire PS 18 ECMO voir Extra Corporeal Membrane Oxygenation EDRE voir Endot
116. ions vo qu es et la recherche de formes gal niques et d analogues permettant de s affranchir de leurs principaux inconv nients R F RENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1 Altstaedt HO Berzewski B Taschke C et al Treatment of patients with peripheral arterial occlusive disease fontai ne stage IV with intravenous iloprost and PGE1 a randomi zed open controlled study Prostaglandins Leukot Essential Fatty Acids 1993 49 573 8 2 Ashby B Comparison of iloprost cicaprost and prosta cyclin effects on cyclic AMP metabolism in intact platelets Prostaglandins 1992 43 255 61 Evaluation th rapeutique 3 Barst RJ Rubin L Mc Goon MD Caldwell EJ Long WA Levy PS Survival in primary pulmonary hypertension with long term continous intravenous prostacyclin Ann Int Med 1994 121 409 15 4 Balzer K Bechara G Bisser H et al Reduction of ischaemic rest pain in advanced peripheral arterial occlusi ve disease Int Angiol 1991 10 229 32 5 Beghetti M Habre W Friedli B Benler M Continuous low dose inhaled nitric oxide for treatment of severe pul monary hypertension after cardiac surgery in paediatric patients Br Heart J 1995 73 65 8 6 Belch JJF McKay A McArdle B et al Epoprostenol prostacyclin and severe arterial disease Lancet 1983 February 12 315 7 7 Belch JJF Newman P Drury JK et al Intermittent epo prostenol prostacyclin infusion in patients with Raynaud s syndrome Lancet 19
117. iques Tableau XVI L poprost nol PGI2 et l alprostadil PGE1 sont des vaso dilatateurs efficaces produisant une diminution des r sis tances vasculaires syst miques et pulmonaires 42 67 Toutefois cette vasodilatation n est pas sp cifique des pou mons L poprost nol est 6 10 fois plus puissant que l alprosta dil De plus il provoque une activation plaquettaire de rebond apr s arr t du traitement moins s v re et moins prolong e que l alprostadil 49 La perfusion d poprost nol au long cours peut tre b n fique au niveau h modynamique et symptomatique dans l attente d une transplantation Certaines complications dues des d faillances de la pompe portable peuvent survenir 3 33 49 Un essai comparatif a montr que l iloprost poss de une efficacit quivalente celle de l poprost nol au niveau des param tres h modynamiques pour une dose moyenne inf rieure Il pourrait constituer une alternative long terme l poprost nol 68 Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire E Cardiopathies cong nitales ducto d pendantes 1 Physiopathologie 1 1 G n ralit s Les cardiopathies ducto d pendantes sont des malforma tions cardiaques cong nitales dont les manifestations cli niques apparaissent au moment de la fermeture du canal art riel au cours des premi res heures de la vie Les propri t s des PGE ont conduit les utiliser dans
118. irectement ou indirectement les poumons pneumo nies primitives bact riennes ou virales inhalation du conte nu gastrique traumatisme thoracique choc br lures noya de Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XVIII Essais cliniques dans le Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 64 9 patients Hypertension Pression art rielle Diminution NR pulmonaire pulmonaire significative tude non au cours d un Index cardiaque de la pression contr l e SDRA Rapport ventilation art rielle pulmo perfusion naire p lt 0 001 PGI2 en et de la pression perfusion capillaire pulmo 12 5 35 ng kg min naire p lt 0 01 Augmentation Dur e de suivi significative du NR d bit cardiaque p lt 0 001 D t rioration du rapport ventilation perfusion sans modi fication de la PaO2 70 15 patients SDRA Pression art rielle Diminution Hypotension choc septique pulmonaire significative Etude ou chirurgie R sistances de la pression initiale vasculaires art rielle pulmo en ouvert syst miques naire des r sis 6 patients et pulmonaires tances vasculaires D bit cardiaque syst miques et Etude PaO2 pulmonaires dans contr l e Lib ration le groupe PGE1 randomis e d oxyg ne p lt 0 05 en aveugle Consommation Augmentation versus placebo
119. it de la maladie pulmonaire ne sont pas pr dictifs de l efficacit du gaz NO 2 Syndrome d hypertension art rielle pulmonaire persistante du nouveau n 2 1 Rappels physiopathologiques et th rapeutiques L hypertension art rielle pulmonaire persistante du nou veau n HTAPPN complique souvent une insuffisance respiratoire aigu s v re 58 85 86 103 104 107 Elle est associ e de nombreuses maladies cardiopulmo naires d origines diverses inhalation de m conium sepsis Streptocoques du groupe B hernie cong nitale diaphrag matique ou d autres causes ind termin es idiopathiques Ces maladies s accompagnent d une non diminution des r sistances vasculaires pulmonaires Elles entra nent un shunt extrapulmonaire droit gauche de sang d soxyg n travers le canal art riel et le foramen ovale Ceci entra ne une hypox mie critique Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Les th rapeutiques habituelles visant r duire cette hyper tension pulmonaire comprennent l hyperventilation m ca nique l alcalose l hyperoxie les m dicaments cardioto niques noradr naline dobutamine et les vasodilatateurs prostacyclines 74 L hyperoxie peut provoquer des l sions pulmonaires et Vhyperventilation un barotraumatisme aggravant 1 HTAPP mettant en jeu le pronostic vital des nouveau n s 51 Le seul moyen de briser ce cercle vicieux est de placer l en fant en circu
120. iv de l acide arachidonique LEDCF non identifi semble lib r en cas d hypoxie LEDCF3 correspond au groupe des endoth lines poly peptides de 21 acides amin s responsables d une vasocons triction lente et durable 106 2 Biosynth se de Il EDRF NO 2 1 Synth se L EDRF NO endog ne est synth tis dans les cellules endo th liales a partir d un acide amin la L Arginine 68 qui se transforme en citrulline en lib rant son groupement NO Cette r action s effectue sous l influence d une NO synth tase en pr sence d oxyg ne mol culaire de Nicotinamide Ad nine Dinucl otide Phosphate sous forme r duite NADPH de Flavine Ad nine Dinucl otide FAD de t trahydrobioprot rine et de bradykinine 75 77 Cette biosynth se est inhib e comp titivement par des ana logues de la L arginine comme la L N MonoM thyl Arginine L NMMA Le Point sur La L NMMA inject e par voie veineuse chez certaines esp ces de rats entra ne une hypertension notable imm diatement r versible par un exc s de L Arginine 64 77 2 2 Les NO synth tases NOS La NOS est une enzyme voisine de la cytochrome P450 r ductase 8 Il existe 3 isoformes de NOS neuronales et endoth liales dites constitutives macrophagiques dites inductibles Ces enzymes sont ubiquitaires Elles s expriment non seule ment dans les cellules endoth liales et les cellules muscu laires lisses mais aussi dans les plaq
121. kg min 12 h j pdt 5 j Dextran intervalle de 3 mois Dur e de suivi 2 15 mois 113 patients iloprost 55 placebo 58 Art riopathies p riph riques avec douleurs au repos gt 2 semaines tude et signes cliniques contr l e double aveugle multicentrique Hoprost 0 5 2 ng kg min 6 h j 2 semaines Dossier 1996 XVII 1 Crit res d valuation Ratio pression systolique cheville bras Temp rature cutan e Distance de marche Douleur au repos Consommation d antalgiques Distance de marche Pression systolique la cheville Doppler 53 R sultats Augmentation significative de la pression sanguine la cheville jambe controlat rale et non jambe principalement touch e et du rapport des pressions cheville bras Distance de marche sans douleur significa tivement augment e avec l iloprost p lt 0 05 Temp rature cutan e inchang e au bout d une semaine Diminution des douleurs au moins 5 jours apr s arr t du traitement signi ficativement p lt 0 05 plus fr quente sous iloprost que sous placebo Pas de changement significatif des pressions Doppler Apr s mois 38 iloprost et 33 placebo des patients sans douleur Effets ind sirables Iloprost c phal es s v res 9 naus es 8 vomissements 6 douleurs au repos des jambes 7 diarrh e 3 douleur gastrique et tho
122. kinase en intracoronaire 4 10000 UI min max 400000 UI Groupe B Streptokinase en intracoronaire puis PGE1 Dur e de suivi 10 j 30 patients Infarctus du Etat clinique PGI2 myocarde ECG 15 6 16 h apr s Activit enzyma Placebo le d but des tique plasmatique 15 sympt mes CKMB LDH Extension de tude l infarctus contr l e R cidives randomis e PGI2 IV posologie progressive jusqu 4 5 ng kg min pdt 72h Dur e de suivi 30 j Dossier 1996 XVII 1 62 Effets ind sirables R sultats Fraction d jection du ventricule gauche augment e de fa on Bradycardie hypo tension 1 ayant n cessit une r duction significative de la posologie de p lt 0 0008 PGE1 dans les 2 groupes H matome cath t Index systolique risation augment de fa on significative p lt 0 02 dans les 2 groupes Pression diastolique du ventricule gauche augment e de fa on significative p lt 0 05 dans les 2 groupes Recanalisation Groupe A 10 10 Groupe B 2 4 Diminution signi ficative des CKMB p lt 0 05 LDH p 0 05 pour les patients pris en charge dans les 6 h Extension de l infarctus incidence inf rieure sous PGI2 p lt 0 05 R cidives 30j PGR 2 placebo 0 diff rence non significative Hypotension 3 ayant n cessit une r duction de posologie 4 ng kg min Evaluation th rapeutique
123. l s Chez les patients non ventil s dans le cadre du test de r ver sibilit un m lange air oxyg ne est administr un d bit de l ordre de 10 l min dans un circuit inspiratoire compor tant un ballon de 5 litres faisant office de chambre de m lange L arriv e du m lange NO N2 dans le circuit inspiratoire sera r alis en amont de la chambre de m lange le patient res pirant au travers d un masque reli au circuit par une pi ce en T Un analyseur d oxyg ne est reli au circuit inspiratoire en aval du ballon A chaque augmentation de la concentration de NO dans le circuit inspiratoire la fraction d oxyg ne d livr e par le m langeur sera augment e de fa on main tenir une fraction d oxyg ne constante dans l air inspir Ce mode d administration permet d assurer un temps de contact monoxyde d azote oxyg ne de 5 secondes Le Point sur mf Hg wonltering Adapter dlackrique Beater adet Monoxyde d azote NO Dossier 1996 XVII 1 Sch ma de principe de l administration du NO 24 Le Point sur 3 Controle 3 1 Mesure de NO NO2 Le contr le en temps r el des concentrations de NO NO2 apparait obligatoire pour d terminer la posologie efficace du gaz NO et sa toxicit Une mesure des concentrations moyennes inspiratoires de NO et des d riv s form s est recommand e rapidement apr s l instauration du traitement puis apr s chaque change ment de dose chaque r glage du vent
124. la chirur sommation d antal douleur au repos rougeur veineuse 2 gie ou amputation giques Diminution de la douleur de l extr mi tude Am lioration de consommation t 1 et de l orteil 1 randomis e Ulc re ou n crose l ulc re ou n crose d antalgiques sudation 1 contr l e score Score et cicatri anorexie 1 multicentrique sation de l ulc re Pentoxifylline diff rence signi naus es 5 PGE1 40 pg ficative en faveur vomissements 2 en intraveineux de PGE1 manque d app tit 1 2 fois jour sur R sultats 6 mois douleurs abdomi 2 heures amputations inter nales 1 Pentoxifylline ventions chirurgicales 300 mg en faveur de PGE perfusion 2 fois par j Dur e de suivi 6 mois Pentoxifylline TORENTAL Dossier 1996 XVII 1 50 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau VIII Essais cliniques avec l poprost nol PGI2 dans les art riopathies des membres inf rieurs Crit res d inclusion R f Protocole 73 30 patients Art riopathies des membres inf rieurs Etude non contr l e PGI2 2 10 ng kg min en perfusion 72 h intra art rielle 21 intraveineuse 9 Dur e de suivi 2 15 mois 37 10 patients Art riopathies p riph riques Etude randomis e versus placebo simple aveugle crois e r p tition apr s 7 jours PGI 5 ng kg min en perfusion 72 h Dur e de suivi
125. la pr sen ce d un syst me permettant de d tecter sa pr sence dans l air ambiant est pr conis dans tous les lieux d utilisation et de stockage La valeur limite d exposition valeur moyenne d exposi tion pour l exposition du personnel au monoxyde d azote est fix e 25 ppm pendant 8 heures 30 mg m3 par la l gis lation du travail La valeur correspondante pour le dioxyde d azote sur les lieux de travail est de 3 ppm 6mg mi Il conviendra de mesurer r guli rement la teneur atmosph rique en monoxyde d azote sur les lieux d utilisation 6 Prescription La prescription du monoxyde d azote est r serv e l usage hospitalier aux sp cialistes qualifi s en anesth sie r ani mation en anesth siologie r animation chirurgicale en chirurgie vasculaire en chirurgie g n rale en chirurgie tho racique et cardiovasculaire en cardiologie et m decine des affections vasculaires en pathologie cardiovasculaire et en pneumologie exer ant dans les services d anesth sie de r animation chirurgicale ou m dicale adulte et p diatrique de chirurgie cardiovasculaire de cardiologie et de pneumo logie d tablissement de sant publics ou priv s Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 7 Tra abilit Un syst me de tra abilit ou de suivi des bouteilles de NO doit tre tabli au sein des tablissements de sant publique La circulaire de la Direction G n rale de la Sant pr voit que le
126. latateur puis sant localement sans effet syst mique ni tachyphylaxie Il en r sulte une am lioration des changes gazeux de l index cardiaque et de la fonction ventriculaire droite Le traitement de l HTAP par le NO am liore de fa on signi ficative le rapport PaO2 FI02 fraction inspir e d oxyg ne chez les patients r pondeurs Les doses utilis es sont en moyenne actuellement de 20 ppm avec un maximum de 30 ppm pendant une demi heure Le gaz NO est aussi utilis lors des tests de r versibilit des HTAP au m me titre que la prostacycline 4 Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte 5 6 24 30 38 39 54 78 79 4 1 Rappels physiopathologiques et th rapeutiques Le Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA a t d crit en 1967 par Ashbaugh comme un d me pul monaire l sionnel 16 Le Point sur Monoxyde d azote NO Tableau II Etudes cliniques du NO en p ri op ratoire dans la cadre de la chirurgie cardiothoracique R f 83 49 Protocole Nombre Crit res de patients d inclusion Age tude ouverte 25 Remplacement versus Surfactant 60 4 ans mitral ou pontage exog ne chaque patient est son propre contr le 3 phases avant pendant et apr s administration de NO Posologie du NO 20 ppm pdt 6 min Dur e de l tude NR Candidat la versus nitroprussiate NR greffe cardiaque et prostacycline apr s randomisation chez 4 pa
127. lation extracorporelle CEC 2 2 Etudes cliniques Tableau I Etudes anglosaxones Le gaz NO permet d obtenir une vasodilatation pulmonaire sp cifique d augmenter la perfusion pulmonaire et de diminuer la post charge ventriculaire droite Les doses utilis es vont de 6 30 ppm Au dela de 40 ppm la formation de NO2 et de meth moglobine doit imp rati vement tre monitor e 2 25 37 52 53 88 tudes du Groupe fran ais p diatrique d tude du NO inhal 67 Les tudes entreprises par le Groupe fran ais p diatrique d tude du NO inhal concernent les syndromes d hypox mie s v re du nouveau n d origine diverse index d oxy g nation 15 40 Maladie des Membranes Hyalines MMH alv olite infectieuse poumon de choc septique non am lior s apr s administration de surfactant exog ne persistance de la circulation foetale PCF sepsis inhalation de liquide m conial ILM souffrance foetale aigu aspirations trach ales m coniales Les posologies initiales de NO sont de 10 ppm elles sont diminu es 5 ppm au bout de 4 heures Une d termination de la meth moglobin mie est effectu e la 2 me heure de traitement puis toutes les 12 heures La posologie est r duite si la meth moglobin mie est sup rieure 3 Le traitement est arr t si elle est sup rieure 5 Le Point sur Tableau I tudes cliniques du NO dans le traitement de 1 HTAP
128. le On voit donc que cette mol cule simple oscille entre la toxicologie la physiologie et la th rapeu tique Son tude est compliqu e par les difficult s que l on a le mettre en vidence et en suivre le m tabolisme Mais quoiqu il en soit le NO constitue une aventure scientifique et m dicale qui en fait proba blement la mol cule de la d cennie pr sente Didier Payen Professeur d Anesth sie R animation H pital Lariboisi re 2 rue Ambroise Par 75010 Paris Dossier 1996 XVII 1 4 Le Point sur Monoxyde d azote NO Monoxyde d azote NO Avec la participation de Martine Pennetier V ronique Bricard et du Comit de R daction Le Point sur Service Pharmacie Centrale CHU 44035 Nantes Service Pharmacie Remerciements D Payen Paris JC Mercier Paris Le monoxyde d azote NO ou oxyde nitrique est le premier gaz usage m dical tre pourvu d une autorisation tempo raire d utilisation Il est inscrit sur la liste I des substances v n neuses L endoth lium lib re l tat basal un facteur soluble diffusible l Endothelium Derived Relaxing Factor EDRF assimil l oxyde nitrique NO ou un d riv proche contenant de l oxyde nitrique EDRF NO qui semble jouer un r le pr pond rant dans la vasorelaxation Sa demi vie dans les milieux biologiques est extr mement br ve de l ordre de quelques secondes Il stimule la guanylate cyclase soluble ce qui p
129. lprostadil poprost nol et iloprost agissent en augmentant la concentration en AMPc intracellulaire Leurs profils d ac tion sont fonction des concentrations en AMPc obtenues Sur certains tissus muscles lisses par exemple l action biolo gique des prostaglandines s accompagne d une d polarisation de la membrane cellulaire ainsi que de changements dans le flux de calcium transcellulaire Ces prostaglandines entra nent une inhibition de l activation plaquettaire une vasodilatation une diminution des r sis tances vasculaires art rielles une augmentation du flux sanguin dans la peau les vaisseaux m sent riques et la circulation coronaire et a forte dose une diminution de la pression art rielle Les maladies art rielles p riph riques sont d origine d g n rative art riopathies oblit rantes des membres inf rieurs angiopathies diab tiques ou inflammatoire immunologique thromboang ite oblit rante ph nom ne de Raynaud secon daire une scl rodermie Alprostadil poprost nol et iloprost montrent un b n fice partiel dans le traitement des art riopathies des membres inf rieurs diminution de la douleur Leur int r t clinique pour les patients souffrant d un syndrome ou d une maladie de Raynaud n est pas clairement tabli L poprost nol et l alprostadil n ont pas une place bien tablie dans la prise en char ge des patients souffrant d un infarctus du myocarde ou d angor instable ou de rest nose
130. lusive disease Th rapie 1991 46 241 D 18 Dormandy J Use of prostacyclin analogue iloprost in the treatment of patients with critical limb ischaemia Th rapie 1991 46 319 22 Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 19 Dowd PM Martin MFR Treatment of Raynaud s phe nomenon by IV infusion of PGL Brit J Derm 1982 106 81 9 20 Eklund A E Eriksson G Olsson AG A controlled study showing significant short term effect of prostaglandin El in healing of ischaemic ulcers of the lower limb in man Prostaglandins Leukot Med 1982 8 265 71 21 Falardeau P Martineau A Gagnon D Prostaglandines et thromboxanes Sem Hop Paris 1984 60 1117 36 22 Fermont L Wertheimer J Batisse A et al L interruption de la crosse aortique une urgence n onatale Arch Fr Pediatr 1982 39 359 66 23 Fiessinger JN Schafer M Trial of iloprost versus aspi rin treatment for critical limb ischaemia of thromboangiitis obliterans Lancet 1990 335 555 7 24 Fiessinger JN Boccalon H Guilmot JL Serise JM Table ronde sur la m thodologie d valuation clinique des prostaglandines dans le traitement des art riopathies Th rapie 1991 46 247 51 25 Fletcher JR Eicosanoids critical agents in the physio logical process and cellular injury Arch Surg 1993 128 1192 6 26 Freed MD Heymann MA Lewis AB et al Prostaglandin E1 in infants with ductus arteriosus depen den
131. m lioration de 20 du rapport PaO2 Fi02 dans les 8 h PaO2 lt 60 mm Hg 6 lt PEEP lt 10 cmH20 130 lt PaO2 FiO2 lt 200 crit res d valuation score de Murray 24 h puis chaque jour dur e de ventilation tude de la mortalit dur e de s jour en r animation suivi un mois Abr viations cf glossaire page 32 E Effets ind sirables Le gaz NO est administr des patients particuli rement graves et son ventuelle toxicit ne doit pas tre une limi te son utilisation 1 Toxicit du NO 22 Meth moglobin mie dose d pendante major e en cas de d ficit en G6PD en meth moglobine r ductase et chez les pr matur s Possibilit d augmentation du temps de saignement par inhibition de l agr gation plaquettaire Risque de l sions locales lors de l administration de monoxyde d azote au contact direct de la muqueuse respiratoire Les effets bronchodilatateurs retrouv s chez l animal 16 ne sont pas d montr s chez l homme A long terme en clinique les effets toxiques restent va luer Remarque Le gaz NO est connu dans le litt rature comme tant un polluant atmosph rique La fum e d une cigarette contient 100 250 ppm de NO Dossier 1996 XVII 1 21 2 Toxicit du NO2 Le NO2 en pr sence d eau forme du NO et du HNO3 Le potentiel toxique du NO2 est cinq fois sup rieur celui du NO Toxicit bronchique In vitro le NO2 entra ne un
132. m de NO2 et 40 ppm de NO n ont pr sent aucune anomalie histologique pulmonaire 1 E Propri t s pharmacologiques 1 Pharmacocin tique Apr s avoir franchi la barri re alv olo capillaire le NO inhal r agit pratiquement instantan ment avec l oxyg ne dissout pour former des nitrites ou se fixe sur le groupe ment h minique de l h moglobine circulante avec une gran de affinit mille fois celle du CO produisant rapidement meth moglobine et nitrates A 25 ppm l inhalation de NO est responsable d une aug mentation des concentrations plasmatiques de nitrates et de meth moglobine La concentration de 10 ppm est la limite ne pas d passer pour viter cette augmentation 105 Cette r action est tr s rapide De ce fait son action reste loca le et se limite aux vaisseaux pulmonaires en regard des alv oles ventil es 31 46 Son absorption est de 80 Cette fixation est alt r e en cas de d ficit en G6PD et meth moglobine r ductase Le Point sur Les nitrates sont limin s en majorit par voie urinaire et la meth moglobine est m tabolis e en plusieurs heures en h moglobine par les r ductases endog nes La demi vie du NO est tr s br ve 6 10 secondes Diff rentes formes de transport du NO ont t propos es comme formes de stockage du NO les complexes fer nitrosyl et les S nitrosothiols formes r duites plasmatiques de NO Leur demi vie est galement tr s br ve 3
133. m dependent relaxation after bal loon removal in porcine coronary arteries Cir Res 1989 65 740 53 97 Shimokawa H Vanhoutte PM Impairement endothe lium dependent relaxation to aggregating platelets and rela ted vasoactive substance in porcine coronary arteries in hypercholesterolemia and atherosclerosis Cir Res 1989 64 900 14 98 Smith J Shah A Lewis M Factors released from the endocardium of the ferret and pig modulate myocardial contraction J Physiol 1991 439 1 14 99 Stamier GS Singer SJ Loscalzo J Biochemistry of nitric oxide and its Redox actived forms Science 1992 258 1898 902 100 Taylor SG Weston AH Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor new endogenous inhibitor from the vascular endothelium Trends Pharmacol Sci 1988 9 272 4 101 Vallance P Calver A Collier J The vascular endothe lium in diabetes and hypertension J Hypertens 1992 10 25 7 102 Vanhoutte PM the endothelium modulator of vascu lar smooth muscle tone N Engl J Med 1988 319 512 3 103 Weitzberg E Rudehill A Nitric oxide inhalation selectively attenuates pulmonary hypertension and impro ved gaz exchange in endotoxin shock Eur J Pharmacol 1993 233 85 94 Le Point sur 104 Weitzberg E Rudehill A Alving K et al Nitric oxide inhalation selectively attenuates pulmonaly hypertension and arterial hypoxia in porcine endotoxin shock Acta Physiol Scand 1991 143 451 2 105 Wen
134. mains par thermo graphie et radiom trie Crit res subjectifs chaleur des mains tol rance au froid p lt 0 05 douleur chelle apres 4 semaines visuelle NS Juste apr s la per fusion il est not une am lioration de la tol rance au froid 86 Effets ind sirables PGI Hypotension 18 C phal es 20 Flush facial 10 Coliques abdominales 17 Naus es 19 Vomissements 12 Diarrh es 7 Douleurs maxillaires 18 une sensation de mains plus chaude 80 une diminution de la douleur p lt 0 05 Dur e moyenne de r ponse 8 9 semaines PGI Temp rature des mains augment e apr s 1 semaine Retour a la temp rature de base apr s apr s 6 sem Fr quence et dur e des crises diminution apr s 6 sem p lt 0 01 temp rature digitale dur e des crises 58 PGI Flush facial 7 Flush cutan 6 C phal es 3 Evaluation th rapeutique 4 4 Iloprost analogue PGI2 Tableau XIII Une analyse r trospective de 6 tudes cliniques 83 com parant l iloprost 2 ng kg j 6 8 h jour pdt 3 j d autres traitements nif dipine naftidrofuryl PGI2 de la maladie ou du syndrome de Raynaud a montr que 50 des patients non r pondeurs aux traitements pr c dents ont t am lio r s sous iloprost La comparaison la nif dipine par voie orale 63 ne r v le pas de diff rence signific
135. mies syst miques Rev Mal Resp 1990 7 249 54 62 Quinn AC Petros AJ Vallance P Nitric oxide an endogenous gas Brit J Anesth 1995 74 443 51 63 Rademaker M Cooke ED Almond NE et al Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud s phenomenon in patients with systemic sclerosis a double blind randomised study BMJ 1989 298 561 4 64 Radermacher P Santak B Wust HJ Tarnow J Falke KJ Prostacyclin for the treatment of pulmonary hyperten sion in the adult respiratory distress syndrome effects on pulmonary capillary pressure and ventilation perfusion dis tributions Anesthesiology 1990 72 238 44 84 Evaluation th rapeutique 65 Rich S Medical treatment of primary pulmonary hypertension a bridge to transplantation Am J Cardiol 1995 75 63A 66A 66 Rhodes RS Heard SE Detrimental effect of high dose prostaglandin Ei in the treatment of ischemic ulcers Surgery 1983 93 6 839 42 67 Rubin LJ Mendoza J Hood M et al Treatment of pri mary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin Epoprostenol Ann Int Med 1990 112 485 91 68 Scott JP Higenbottam T Wallwork J The acute effect of the synthetic prostacyclin analogue iloprost in primary pulmonary hypertension Br J Clin Pract 1990 44 231 4 69 Sharma B Wyeth RP Gimenez HJ Franciosa JA Intracoronary prostaglandin E1 plus streptokinase in acute
136. mment pour les obstacles droits St atose ou atr sie pulmonaire atr sie tricuspide t tralogie de Fallot transposition des gros vaisseaux pour les obstacles gauches coarctation de l aorte interruption de la crosse de l aorte transposition des gros vaisseaux avec septum interventri culaire intact Les indications sont donc tr s larges au cours des urgences cardiologiques n o natales Ce traitement doit tre entrepris avant m me le transfert en milieu sp cialis lors des d faillances cardiaques n o natales avec pouls mal per us ou asym triques lors des cardiopathies cyanog nes avec hypoxie impor tante et hypovascularisation pulmonaire 80 2 poprost nol PGI2 ATU L poprost nol est indiqu en Grande Bretagne en rempla cement de l h parine lors d h modialyse notamment lors qu il existe un risque h morragique important li l h parine Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire L utilisation retenue pour l ATU en France est principale ment l hypertension pulmonaire primitive ou secondaire 3 Iloprost analogue PGI2 AMM L iloprost est indiqu dans le traitement des manifestations isch miques s v res de la thromboang ite oblit rante maladie de Buerger dans les cas o la revascularisation n est pas indiqu e E Contre indications 1 Alprostadil PGE1 Il n en existe aucune dans l tat actuel des connais
137. n Par ailleurs la pr sence d eau entra ne la formation de NOx qui diminue la quantit de NO r ellement inhal e D s que le rapport des d bits de NO et du ventilateur d passe 1 pour 10 litres minute 10 la diminution r elle de la FiO2 devient sup rieure 10 la surveillance de la FiO2 r elle ment d livr e au patient s impose alors par un monitorage en aval de la zone d administration du monoxyde avant la sonde d intubation Remarques D autres param tres du ventilateur peuvent tre mesur s comme la pression moyenne pulmonaire la pression de cr te Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO E Posologie La posologie d livr e au patient peut tre approch e en adaptant le d bit de NO en fonction de la ventilation minu te donn e VM Le d bit du gaz Y la sortie de la bouteille de NO concentration en NO n ppm qui permet d obtenir une concentration X de NO est obtenu par l quation Y VM X n Le VM est souvent de 10 l min Tout doit tre fait pour viter de d passer des concentra tions en NO2 de 0 5 voire 1 ppm 1 Posologies en fonction de l indication Il n existe pas de courbe dose r ponse et donc de posologie optimale La posologie est d termin e par l tat clinique du patient La dose efficace la plus faible possible doit tre utilis e La posologie doit toujours tre inf rieure 80 ppm Dans le traitement du syndrome de d tresse r
138. n Une tude fran aise 62 est en cours de r alisation essai multicentrique randomis non aveugle comparatif un trai tement ventilatoire conventionnel VEM PEP ou VHF NO 10 ppm puis 5 ppm nouveau n s de moins de 7 j dur e de suivi 24 mois crit res d inclusion diagnostic pulmonaire MMH PCF ILM index d oxyg nation crit re d va luation OI FiO2 PAM PaOz Abr viations cf glossaire page 32 Dossier 1996 XVII 1 15 Le Point sur tude pilote 67 Une tude pilote multicentrique fran aise de phase II regroupant 15 services de r animation p diatrique et n o natale a t r alis e pour valuer l efficacit du gaz NO chez des nouveau n s avec HTAPP r sistante candidats une oxyg nation extracorporelle soit veino art rielle Extra Corporeal Membrane Oxyge nation ECMO L ECMO consiste en une adaptation avec des canulations extrathoraciques des circulations extracorporelles utili s es en chirurgie cardiaque le sang est drain au niveau de l oreillette droite par canulation de la veine jugulaire interne et r inject dans la circulation syst mique par une canule carotidienne droite dans l aorte il est fait appel une pompe occlusive un oxyg nateur membrane et un r chauffeur interpos s sur le circuit veino art riel 12 soit veino veineuse Assistance Respiratoire Extra Cor porelle AREC Le principe de PAREC est de dissocie
139. n Dur e de suivi 2 mois 40 11 patients Thrombocytop nie Tests activation Aucune agr gation Hypotension induite a l h parine agr gation plaquettaire spon tude non Chirurgie cardio plaquettaire tan e ou induite comparative vasculaire Num ration l h parine ouverte plaquettaire Activation plaquet D c s taire induite l ADP Iloprost inject 15 min avant l administration d h parine puis apr s celle de protamine 10 48 ng kg min en fonction de la pr vention de l activation plaquettaire puis 6 ng kg min en fin de s ance pr serv e Temps de saignement post op ratoire inchang Taux plasmatiques de facteur plaquettaire et de B thromboglobuline augment s Aucun d c s imputable l h parine Num ration plaquettaire inchang e Dossier 1996 XVII 1 74 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XIX Essais cliniques dans la circulation extra corporelle et l h modialyse suite R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 54 30 patients Chirurgie Num ration Num ration Hypotension 2 Hoprost 15 cardiaque ou plaquettaire plaquettaire Vasodilatation cuta Placebo vasculaire Inhibition de plus lev e 20 n e 1 ayant entra n 15 ge l agr gation min apr s la l arr t de la perfusion Bilan h mostase plaquettaire CEC et en post tude
140. n fice risque le traitement doit tre interrompu Toutefois si l arr t du traitement une d t rioration signi ficative soit de l oxyg nation soit de la pression art rielle pulmonaire est observ e il est licite de reprendre le traitement Dans le cadre de l exploration fonctionnelle une r ponse significative est obtenue chez les patients r pondeurs en moins de 5 minutes d inhalation de NO En r animation n onatale la dur e du traitement est habi tuellement de 1 3 jours 3 Arr t du traitement sevrage Il faut toujours arr ter le traitement progressivement pour viter un effet rebond et une d gradation de l tat gazom trique et h modynamique du patient Une preuve de sevrage quotidienne doit tre effectu e d s qu elle parait raisonnable rapport PaO2 FiO2 sup rieure 200 sous monoxyde d azote pendant au moins 2 heures Elle peut tre dangereuse en cas d hypox mie s v re Une reprise ventuelle de l administration de monoxyde d azote peut tre envisag e en cas d aggravation secondaire Le sch ma de sevrage pr conis peut tre le suivant dimi nution de 50 toutes les 2 heures apr s monitoring de la SpO2 par oxym trie de pouls et chez le nourrisson diminu tion de ppm en ppm partir de 5 ppm E Suivi du traitement Le suivi fait appel la spirom trie la gazom trie l h modynamique droite et la mesure de la meth moglobin mie L objectif rest
141. n cyclis s des acides gras pr curseurs dont les leucotri nes synth tis s par la voie de la lipo oxyg nase Ils constituent une famille chimique pour vue d actions pharmacologiques multiples et puissantes Ce sont des substances extr mement instables qui ne sont pas des hormones mais des mol cules r gulatrices de la r pon se de la cellule aux diff rents stimuli de son environnement Les prostano des comprennent deux produits de l acide ara chidonique synth tis s par la voie de la cyclo oxyg nase les prostaglandines et le thromboxane Les prostaglandines PGF2 et PGE2 sont utilis es en gyn cologie et en obst trique pour le d clenchement du travail et l interruption volontaire de grossesse Les icosano des g n r s par la voie de la cyclo oxyg nase PGE PGF PGI2 paraissent affecter la fonction cardio vasculaire de fa on plus importante que les produits issus de la voie de la lipo oxyg nase Ils sont intimement impli qu s dans la fonction cardiovasculaire aussi bien que dans les processus des pathologies vasculaires centrales ou p ri ph riques et isch miques Ils agissent sur la r gulation de la pression sanguine des r sistances p riph riques du d bit cardiaque de la circulation coronaire et de l agr gation pla quettaire Bien que certains leucotri nes aient une action constrictive au niveau vasculaire ils ne sont pas aussi puissants que les produits de la cyclo oxyg nase Tableau I 25
142. n est voisin de celui de la circulation syst mique Au moment de la naissance les m canismes impliqu s dans la production d EDRF NO sont la ventilation l augmenta tion de la pression en oxyg ne PaO2z et l augmentation du d bit et des forces de cisaillement dans la circulation pul monaire 13 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 2 2 Dysfonctionnement endoth lial et pathologie pulmonaire Un dysfonctionnement endoth lial pulmonaire et des modi fications anatomiques vasculaires accompagnent les atteintes pulmonaires s v res comme le syndrome de d tresse respiratoire aigu SDRA la bronchopneumonie chronique obstructive BPCO de l adulte et la dysplasie bronchopulmonaire DBP du nourrisson le syndrome d hypertension art rielle pulmonaire primiti ve HTAPP Le m canisme de dilatation d pendant du NO devient anor mal chez les patients hypertendus pulmonaires Une r duc tion de la vasodilatation endoth lium d pendant m di e par le NO est maintenant clairement d montr e dans la circula tion pulmonaire au cours de l hypertension art rielle pul monaire qu elle soit secondaire un shunt gauche droit chez l enfant ou primitive Une inflammation aigu ou une infection pulmonaires peu vent alt rer la fonction endoth liale Remarque En contre partie l augmentation de l activit EDRF NO est la base de nombreux tableaux patholo giques asthme colite
143. nd du diagnostic associ au syndro me d HTAPPN Elle est Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO excellente en cas de pathologie alv olaire pure MMH excellente en cas de pathologie vasculaire pure HTAPPN iodiopathique moins bonne en cas de sepsis choc septique associ ou d inhalation m coniale faible en cas de hernie diaphragmatique cong nitale La survie globale obtenue avec le NO environ 80 est aussi bonne que celle obtenue apr s CEC dans les patholo gies r pondant au NO D ailleurs l association du NO a diff rentes th rapies g n ralisation de la corticoth rapie ant natale g n ralisation de l emploi du surfactant exog ne ventilation m canique haute fr quence respiratoire a permis de r duire d environ 80 le nombre de CEC r ali s es dans cette indication en France Les r sultats obtenus avec l inhalation de NO sont donc encourageants Cependant il reste valuer la potentielle toxicit long terme les raisons des non r ponses le r le de la ventilation haute fr quence et l int r t compar du NO 3 HTAP en p ri op ratoire dans le cadre de la chirurgie cardiothoracique 3 4 33 35 49 83 84 94 Tableau II L int r t du gaz NO a t valu chez des greff s cardiaques adultes et enfants en post op ratoire pr sentant une insuffisance ventriculaire droite Son inhalation permet d obtenir un effet vasodi
144. ndrome d hypertension art rielle pulmonaire persistante hypertension art rielle pulmonaire p ri op ratoire dans le cadre de la chirurgie cardio thoracique test de r versibilit au cours de l exploration de l hyper tension art rielle pulmonaire s v re afin de guider l attitude th rapeutique Assimil l EDRF physiologique le NO est un puissant vasodilatateur pulmonaire s lectif de demi vie br ve Il exerce ses effets relaxants dans les zones bien ventil es du poumon et favorise une meilleure redistribution du d bit sanguin pulmonaire Le gaz NO a t utilis avec succ s dans de nombreuses situations pathologiques aigu s gravissimes au pronostic auparavant souvent fatal comme l HTAPPN ou le SDRA Dans ces pathologies il constitue une alternative des tech niques invasives comme l AREC ECMO ou des th ra peutiques au retentissement h modynamique non n gli geable limitant leur utilisation comme la prostacycline et l alprostadil Le recours pr coce au gaz NO doit tre envi sag chez les patients non r pondeurs ces techniques ou aux th rapeutiques classiques Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Cependant l administration continue et ou chronique de NO par voie inhal e se heurte des difficult s pratiques de mesure des concentrations en NO et en oxydes sup rieurs dont le NO2 fortes potentialit s toxiques dont l inciden ce en clinique est encore pr ciser Ch
145. niques avec valve inspiratoire sont l essai et devraient permettre la fois une meilleure fiabilit la quantit de NO re ue par le patient serait plus fiable au ppm pr s et une conomie de gaz NO 70 Il s agit de OPTI NO CFPO NO Domo Dra gger NOMIUS Prototype Servo 300 Siemens De tels syst mes ne suppriment pas la n cessit de r aliser un monitorage En n onatalogie Le ventilateur d bit continu assure des concentrations ins piratoires de NO et d oxyg ne FiO2 directement propor tionnelles la concentration de NO dans la bouteille et au rapport des deux d bits Un faible d bit de gaz NO de concentration suffisante par rapport au d bit continu d livr par le ventilateur est n ces saire afin de minimiser la diminution de la F102 induite chez le nouveau n De m me le ventilateur doit d livrer un d bit continu suf fisant gt 10 l min afin de r duire le temps de contact du gaz NO avec l oxyg ne et ainsi viter la formation de NO2 dont la cin tique d pend de la F102 et du carr de la concen tration en NO Les ventilateurs d bit continu privil gient le maintien de la pression ou du d bit une valeur donn e et modifient peu la concentration finale de gaz NO Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Cependant il existe encore des ventilateurs d bits inter mittents et plus faibles qui exposent des concentrations de NO et de NO2 b
146. nman A Benthin G Edlung A et al Metabolism and excretion of nitric oxide in humans An experimental and clinical study Circ Res 1993 73 1121 7 106 Yanagisawa M Kurihara H Kimura S et al A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endo thelial cells Nature 1988 332 411 5 Monoxyde d azote NO 107 Zapol WM Falke KJ Hurford WE Roberts JD Inhaling nitric oxide A selective pulmonary vasodilator and bronchodilator Am J Respir Crit Care Med 1994 149 1375 80 108 Zeilher AM Drexler H Wollschlager et al Endothelial dysfunction of coronary microvasculature is associated with impaired coronary blood flow regulation in patients with early atherosclerosis Circulation 1991 84 1984 92 Glossaire FiO2 fraction inspir e d oxyg ne OI index d oxyg nation PaCO2 Pression partielle du gaz carbonique art riel mm Hg baisse sous NO PAM Pression art rielle moyenne PAP Pression art rielle pulmonaire PAPM Pression art rielle pulmonaire moyenne PaO2 Pression art rielle en Oxyg ne ce param tre d finit le niveau d oxyg nation qui doit normalement tre aug ment apr s inhalation de NO PEEP Positive End Expiratoire Presure mm H20 ou en fran ais Pression Positive de fin d Expiration PEP cer tains patients non r pondeurs au NO peuvent le devenir gr ce l adjonction d une PEP c est dire une ventilation forc e
147. ns accompagn s d une diminution du co t d une transplantation en raison d une d hospitalisation court e D autres ph nom nes observ s in vitro pourraient tre impliqu s dans l effet b n fique observ diminution de la flexibilit de la membrane rythrocytaire augmentation du flux sanguin h patique protection des h patocytes en cul tures Dossier 1996 XVII 1 Des tudes suppl mentaires sont donc n cessaires pour d terminer le m canisme d action de I alprostadil et optimi ser son utilisation dans cette indication E Hypertension art rielle pulmonaire 1 Physiopathologie L hypertension pulmonaire primitive est caract ris e par une l vation extr me de la pression art rielle pulmonaire et des r sistances vasculaires pulmonaires qui entra nent finalement une d faillance du ventricule droit Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XIV Essais cliniques dans l infarctus du myocarde l angor instable l angioplastie coronarienne R f 69 31 Protocole Crit res Crit res d inclusion d valuation 14 patients Infarctus du Fonctions du Groupe myocarde aigu ventricule gauche 10 5 12 h apr s Recanalisation Groupe B le d but de la 4 douleur tude non contr l e ouverte Groupe A PGE1 en intracoronaire 5 ng kg min augment e en fonction de la pression systolique aortique maximum 20 ng kg min puis Strepto
148. ns le temps variation en fonction de la saison Les effets ind sirables flush li s l administration d une prostaglandine rendent les tudes en double aveugle peu fiables La gravit de la pathologie rend l arr t des autres th rapeutiques difficilement r alisable 10 Aussi un certain nombre d tudes non report es ici sont de faible effectif et r alis es en ouvert La possibilit d une r ponse sous placebo rend l inclusion d un groupe de contr le indispensable l interpr tation des b n fices li s aux prostaglandines 41 Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 4 2 Alprostadil PGE1 Tableau XI L tude la plus rigoureuse men e avec l alprostadil dans le traitement du syndrome ou de la maladie de Raynaud 56 ne montre pas de b n fice significatif d une perfusion sur 72 h en comparaison une perfusion d un placebo au niveau de la fr quence et la s v rit des crises la cicatrisation des ulc rations la pression digitale systolique Il serait int ressant de r aliser une valuation d un traite ment par l alprostadil sur une dur e sup rieure 72 h L augmentation imm diate de la temp rature p riph rique observ e durant la perfusion 53 60 est sans doute li e a une augmentation du flux sanguin p riph rique Le fait que cette augmentation de temp rature se prolonge parfois et compte tenu de la demi vie courte de alprosta dil
149. nt le chef de file de mol cules dur e de vie tr s courte de nature gazeuse donc diffusible permettant un dialogue intercellulaire quasi imm diat sans passer ni par une synth se longue ni par un r cepteur sp cifique Il fait partie des mol cules dont les effets ne sont pas classables facilement dans la mesure o il intervient dans presque tous les syst mes biologiques et o son action d pend de sa concentra tion En effet de fa on constitutive le NO est synth tis et relargu en continu pour assurer un tonus art riel vasodilatateur C est un neurom diateur du syst me non adr nergique non choli nergique et il est dou d une action anti agr gante plaquettaire Par surcro t il est le m diateur de l action vasodilatatrice de nombreuses substances connues depuis fort longtemps La possibilit d une induction d une enzyme de synth se au cours de divers stimuli en font une mol cule majeure dans la r ponse immunitaire et inflammatoire dans la d fense contre les agents infectieux bact riens viraux parasitaires Cependant les fortes concentrations ainsi g n r es semblent avoir des effets n fastes notamment sur les vaisseaux l expression de nombre d enzymes le m tabolisme et la fonction cellulaires Cette derni re notion conduit discuter l int r t de bloquer cette synth se exag r e comme dans l infection grave Les d veloppements th rapeutiques sont d s lors nombreux partir de l
150. ogues iloprost se lient des r cepteurs membranaires sp cifiques Ils stimulent l ad nylate cyclase et augmentent la concentration en AMPc Les profils d action des diff rentes prostaglandines sont fonction des concentrations obtenues en AMPc 2 Sur d autres tissus muscles lisses par exemple l action biologique des prostaglandines s accompagne d une d po larisation de la membrane cellulaire ainsi que de change ments dans le flux de calcium transcellulaire M Propri t s pharmacologiques Evaluation th rapeutique Les prostaglandines sont difficiles 4 tudier en raison de leur demi vie tr s br ve quelques secondes quelques minutes leurs effets parfois oppos s chez deux esp ces animales pourtant voisines 1 Effets h modynamiques vasodilatateurs 1 1 G n ralit s Actions cardiovasculaires chez l adulte Fonction cardiaque M me doses pharmacologiques les prostaglandines ont peu d effets directs sur la fonction cardiaque pas d effet chronotrope inotrope l exception de la PGE2 Elles ont une action indirecte suite l activation r flexe du syst me nerveux central engendr e par leurs effets h modyna miques Musculature des parois vasculaires 8 Les prostaglandines sont dot es de propri t s vaso actives les PGE1 PGE2 et PGI2 induisent une relaxation de la mus culature des parois vasculaires surtout art rielles 21 In vitro l
151. oncomitante de m dicaments ayant un effet meth moglobinisant E Grossesse et allaitement La toxicit au cours de la gestation n a pas t tudi e chez l animal Le retentissement de l administration de monoxy de d azote chez la femme enceinte n est pas connu Le passage dans le lait n est pas connu E Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Le Point sur E Surdosage Il a t d crit des cas d d me pulmonaire l sionnel apr s administration de concentrations lev es de NO Conduite tenir en cas de surdosage accidentel traitement symptomatique des troubles respiratoires traitement sp cifique de l ventuelle meth moglobin mie bleu de m thyl ne Conduite tenir en cas d inhalation massive la suite de fuites intempestives surveillance m dicale des victimes pendant au moins 24 heures en cas de troubles respiratoires traitement symptomatique en cas de meth moglobin mie traitement sp cifique bleu de m thyl ne CONCLUSION Le monoxyde d azote NO ou oxyde nitrique en inhalation est en cours d valuation clinique Une ATU de cohorte vient d tre accord e dans des indica tions restrictives adulte et enfant hypox mie s v re ne r pondant pas aux th rapeutiques habituelles au cours des atteintes parenchy mateuses pulmonaires aigu s ex SDRA nouveau n hypox mie r fractaire associ e ou non un sy
152. pan V Renaudin MH et al Inhalation de monoxyde d azote espoirs et pr cautions en n onatalo gie RBM 1993 15 3 68 Moncada S The L Arginine nitric oxide pathway Acta Physiol Scand 1992 145 201 27 69 Moncada S Palmer rm Higgs EA Nitric oxide phy siology pathophysiology and pharmacology Pharmacol Rev 1991 43 109 42 70 Moutafis M Mercier JC Renaudin MH et al Comparaison de 2 modes d inhalation continu vs cyclique du monoxyde d azote Abs R 78 SFAR 12 1993 71 Murray An expanded definition of repiratory distrers ed Ann Rev Dis 1988 138 720 3 Le Point sur 72 Nathan C Nitric oxide a secretory product of mama lian cells FASEB J 1992 6 3051 64 73 Nava E Inhibition of NO synthesis in septic stock Lancet 1991 338 1555 7 74 Palevsky HI Long W Crow J et al Prostacyclin and Ach as screening agents for acute pulmonary hypertension Circulation 1990 82 2018 26 75 Palmer RMJ Ashton DS Moncada S Vascular endo thelials cells synthesize nitric oxide from L Arginine Nature 1988 333 664 6 76 Palmer RMJ Ferrige AG Moncada S Nitric oxide release accounts for the biological activity of Endothelium Derived Relaxing Factor Nature 1987 327 524 6 77 Palmer RMJ Moncada S A novel citrulline forming enzyme impliated in the formation of nitric oxide by vascu lar endothelials cells Biochem Biophys Res Commun 1989 158 348 52 78 Payen D Gate
153. r l puration du CO2 la ventilation spontan e est arr t e par une curarisation associ e des morphiniques le transfert d oxyg ne est assur par la technique d oxyg nation apn ique les alv oles sont maintenues ouvertes par une valve de PEP il est cr des conditions de quasi apn e et l puration du CO2 est assur e par un poumon connect sur un circuit extra corporel veino veineux le sang est drain par une canule introduite dans l oreillette droite puis pouss tra vers une pompe non occlusive dans un poumon artificiel membrane o il est oxyg n et d carboxyl il est ensuite r inject par la m me canule veineuse 12 Ces techniques de CEC obligent une h parinoth rapie exposant des h morragies notamment cr niennes et n cessitent des transfusions de sang de plasma frais conge l et de plaquettes en quantit s importantes Elles sont de plus co teuses invasives et associ es des s quelles neurologiques Etude randomis e en cours Une tude multicentrique 28 centres francais 9 belges randomis e NO contre traitement conventionnel non aveugle a t entreprise en F vrier 1995 A ce jour 100 patients ont t inclus Le traitement m dical conventionnel fait appel a la Ventilation M canique VM en utilisant soit un Ventilateur n onatal a d bit continu VEM PEP soit par un Ventilateur Haute Fr quence VHF R sultats La r ponse au NO d pe
154. racique 2 hypotension et collapsus 1 Dextran c phal es 2 douleurs au repos des jambes 2 Tloprost flush facial 10 c phal es 9 naus es 3 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau X Essai clinique avec l iloprost analogue PGI2 dans la thromboang ite oblit rante Crit res d inclusion R f Protocole 23 133 patients Maladie de Buerger iloprost 68 avec douleur de aspirine 65 d cubitus avec ou sans trouble Etude trophique randomis e double aveugle multicentrique Iloprost 0 5 2 ng kg min en IV sur 6h placebo per os Aspirine 100 mg j per os placebo perfusion 6 h j Poursuite de la dose maximale tol r e d termin e a J3 pendant 21 28 jours Dur e de suivi r valuation 5 mois apr s la fin du traitement Dossier 1996 XVII 1 Crit res d valuation Evolution des douleurs troubles trophiques consom mation d an talgiques 54 R sultats Effets ind sirables R pondeurs C phal es Hoprost Flush 85 Naus es 88 a Crampes 6 mois abdominales Aspirine 17 21 a 6 mois p lt 0 05 Amputations Hoprost 6 Aspirine 18 Evaluation th rapeutique 4 Syndrome de Raynaud Le syndrome de Raynaud est une isch mie digitale piso dique r sultant d un vasospasme Elle est souvent associ e aux connectivit
155. rapeutique L tude de diff rents vasodilatateurs hydralazine phento lamine trinitrine diltiazem PGI2 dans le cadre de l hy pertension pulmonaire li e une scl rodermie a montr que l poprost nol a l effet vasodilatateur le plus puissant en aigu Phentolamine et hydralazine semblent poss der une action vasodilatatrice en aigu non n gligeable permettant une administration chronique per os L volution h mody namique long terme 3 et 6 mois reste valuer 61 Les antagonistes des canaux calciques nif dipine diltia zem sont plus efficaces et utilis s chez les patients s v re ment atteints A haute dose ils ont montr une am lioration h modynamique et clinique nette Toutefois les effets inotropes n gatifs et l hypotension syst mique limitent l uti lisation de ces agents notamment chez les patients s v re ment atteints Hormis avec le monoxyde d azote une vasodilatation pul monaire s lective n est pas encore possible La prostacycli ne PGI2 a donc un r le dans l augmentation de la survie et la qualit de vie des patients pour qui les antagonistes cal ciques sont inefficaces ou contre indiqu s Toutefois la prostacycline pourrait avoir des effets comparables aux antagonistes calciques chez les patients pr sentant des sympt mes moins s v res 65 En final en cas de signes de d faillance ventriculaire droi te il faudra envisager le recours la transplantation CONCLUSION
156. ratoire Positive PEP trop le v s De nombreux traitements pharmacologiques ont t propo s s les m dicaments vasodilatateurs prostaglandines ou vaso constricteurs almitrine selon les cas ne sont utilis s que sur des indications h modynamiques rigoureuses cf infra le surfactant exog ne est peu efficace les cortico des utilis s pour diminuer une fibrose pulmo naire associ e au SDRA ils sont d conseill s tant qu une ventuelle origine infectieuse n est pas limin e leur effi cacit n a pas t prouv e bien que parfois retrouv e le gaz NO am liore la PaOz Traitement par le gaz NO G n ralit s L administration de tr s faibles concentrations quelques ppm de gaz NO am liore les conditions de charge du ven tricule droit en d pit de l HTAP Le gaz NO am liorerait les changes gazeux d s 100 ppb et diminuerait les pressions pulmonaires vers 2 3 ppm avec un plateau des effets vers 20 ppm L effet du gaz NO se traduirait par une redistribution du d bit sanguin intrapulmonaire des zones non ou mal ventil es vers les zones ventil es Les doses moyennes utilis es sont de 2 5 ppm sur plu sieurs jours en g n ral moins de 5 jours Elles sont l g rement augment es 5 10 ppm en cas de choc septique associ Le Point sur Traitements associ s Diverses associations avec le gaz NO sont actuellement utilis es Almitrine injectable L
157. re de patients Age 88 Etude ouverte 10 versus traitement 17 ventilatoire avec 46 ans PEP NO versus prostacycline Posologie NO 18 ou 36 ppm pdt 40 min ou 5 20 ppm en continu 7 10 pdt 3 53 j Prostacycline 4 ng kg min chaque patient est son propre contr le Dur e de l tude 8 mois 82 tude prospective 11 ouverte versus 59 traitement ventila 22 ans toire 4 phases 9 hommes normocapnie sansNO 2 femmes normocapnie avec NO hypercapnie permissive sans NO hypercapnie permissive avec NO chaque patient est son propre contr le Posologie du NO 2 ppm Monitorage par chimiluminescence Dur e de l tude 8 mois Abr viations cf glossaire page 32 Dossier 1996 XVII 1 Crit res d inclusion Score de Murray 2 3 2 4 6 patients sous ECMO Score de Murray gt 2 5 Les patients sont consid r s comme r pondeurs si la diminution de la PAPM obtenue est lt 2 mm Hg et l augmentation de la PaO2 40 mm Hg 20 Crit res R sultats d valuation PAP PaO2 FiO2 Qs Qt RVP NO 18 ppm traitement ventilatoire Diminution de la PAP p lt 0 008 Augmentation du rapport PaO2 FiO2 p lt 0 008 Diminution du rapport Qs Qt p lt 0 008 Diminution des RVP p lt 0 01 NO 18 ppm prostacycline Augmentation du rapport PaO2 FiO2 p lt 0 01 Diminution du rapport Qs Qt p lt 0 01
158. reffes R f 38 30 Crit res d valuation Crit res d inclusion Protocole 36 patients Insuffisance Fr quence des rejets Groupe 1 ventriculaire droite apr s transplantation PGE1 12 apr s transplantation cardiaque Groupe 2 cardiaque Sans trai Pression art rielle tement 24 pulmonaire lev e tude r trospective PGE 28 64 ng kg min puis 14 7 32 ng kg min partir de J5 pendant 6 14 j Dur e de suivi 60 j apr s la transplantation 160 patients Greffe h patique Mortalit PGE 78 Survie du greffon Placebo 82 Morbidit dur e d hospi tude talisation y contr l e compris en UST double aveugle Complications PGE1 posologie progressive de 10 ug h 40 ug h pdt 21 j Dur e de suiv 1 180 j post op ratoire Dossier 1996 XVII 1 64 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire R sultats Effets ind sirables Fr quence des rejets Fi vre significativement Douleur p lt 0 05 inf rieure d me p riph rique dans le groupe 1 Mortalit ou Phl bite l arr t du fr quence de traitement retransplantation PGE1 9 pas de diff rence Placebo 4 entre PGE1 et Placebo Dur e d hospita lisation en USI inf rieure de 40 sous PGE1 p 0 05 Nombre moyen de jours d hospi talisation pas de diff rence signifi cative Assistance r nale inf rieure p lt 0 03 sous PGE1 Fr qu
159. res pulmonaires et syst miques PGE1 vs PGI2 rythme sinusal pr et syst miques diff rence non cross over sentant une fonction significative h modynamique stable Equivalence tablie Posologie entre progressive PGE 30 ng kg min PGE1 10 30 PGI 5 ng kg min 100 ng kg min PGI 5 10 25 ng kg min une s quence avec chaque traitement wash out 20 min Dur e de suivi NR 67 23 patients Hypertension art rielle Param tres h mo Diminution des Perte de f ces 19 valu s PGI 11 Traitement convention nel 12 pulmonaire primitive dynamiques dont diagnostiqu e avec les les r sistances crit res du National pulmonaires Institute of Health tude contr l e randomis e groupes parall les PGI Warfarine et traitement en cours en IV continue pompe portable posologie adapt e chaque patient Th rapeutique conventionnelle vasodilatateurs anticoagulants oxyg ne glycosides cardiotoniques diur tiques Dur e de suivi 8 sem r sistances pul Douleurs maxillaires monaires sous Photosensibilit PGI2 p 0 022 Flush aucune sans PGI2 Complications li es Diminution de la a la pompe pression art rielle pulmonaire de plus de 10 mm Hg PGI 6 10 sans PGI2 1 9 diff rence non significative Dossier 1996 XVII 1 66 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XVI Essais cliniq
160. ri de l humidit des mati res combustibles et dans des locaux bien ventil s r serv s au stockage des gaz usage m dical et fermant cl 10 Le Point sur 4 2 Stockage dans le service de soins Dans les services les bouteilles doivent tre soit fix es au mur avec une chaine et deux crochets soit positionn es sur un chariot a bouteilles muni d une sangle ou d une chaine Remarque La r alisation de circuit d adduction de monoxyde d azote l aide d installation centralis e avec centrale de bouteilles de canalisations fixes et prises au lit du patient est interdite 5 Mode d emploi Utiliser un raccord sp cifique de type C conforme la Norme NF E 29 650 et un manod tendeur pouvant admettre une pression au moins gale 1 5 fois la pression maximale de service de la bouteille Utiliser pour le circuit de dispensation une tubulure souple de faible section une pi ce en T sur le circuit patient Utiliser des manod tendeurs d bitm tres en acier inoxy dable et des canalisations en polyt trafluoro thyl ne P T FE chaque nouvelle utilisation purger 3 reprises le manod tendeur d bitm tre par le m lange monoxyde d azote azote Ne pas effectuer de branchement en Y permettant de traiter deux patients en m me temps Evacuer les gaz expir s l ext rieur en vitant les lieux o ils pourraient s accumuler Le monoxyde d azote tant incolore et inodore
161. rovoqu e par l poprost nol se caract rise chez le volontaire sain par un certain nombre d effets ind sirables qui limitent son utilisa tion un flush de la face d s 1 ng kg min et parfois des c phal es des naus es des douleurs et des coliques abdomi nales pour des doses sup rieures ou gales 6 ng kg min Redistribution du flux sanguin 89 L poprost nol semble redistribuer le d bit sanguin au tra vers du tube digestif du syst me nerveux central et des reins Il en r sulte une am lioration de la circulation colla t rale et un effet rh ologique Actions cardiovasculaires chez le f tus Les parois vasculaires du f tus ont une capacit de synth se de la PGI2 beaucoup plus grande que celle de l adulte 1 4 Iloprost analogue PGI2 Actions cardiovasculaires chez l adulte L iloprost poss de une action hypotensive inf rieure celle de l poprost nol ce qui lui assure un ratio antiagr gant plaquettaire effet hypotensif sup rieur Cependant l iloprost est un puissant vasodilatateur Ses effets h modynamiques sont dose d pendants Il entra ne une r duction significative des r sistances vas culaires et de la pression art rielle et une augmentation du d bit cardiaque Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Actions cardiovasculaires chez le f tus L iloprost modifie l h modynamique de la circulation f to placentaire 2 Effe
162. rovoque une augmentation intracellulaire de la concentration du guano sine monophosphate cyclique GMPc responsable dans la cellule musculaire lisse d un rel chement des fibres musculaires indui sant une vasodilatation et au niveau des plaquettes d une inhibition de leur agr gation Il participe galement la neuro transmission non adr nergique non cholinergique La perte du tonus vasodilatateur NO d pendant pourrait tre mise en cause dans un certain nombre de pathologies cardiovasculaires ath roscl rose hypertension art rielle l sions de reperfu sion pontage veineux diab te h morragie subarachnoidienne d atteintes pulmonaires s v res comme le syndrome de d tresse respiratoire aigu SDRA la bronchopneumonie chronique obstructive BPCO de l adulte la dysplasie broncho pulmonaire DBP du nourrisson le syndrome d hypertension art rielle pulmonaire primitive HTAPP Le monoxyde d azote se pr sente sous forme d un m lange basse teneur de NO avec un gaz inerte l azote condi tionn en bouteille de 20 1 200 bars aux concentrations de 225 et 450 ppm mole mole par Air Liquide Sant et en bou teille de 20 1 150 bars la concentration de 300 ppm mole mole par Aga M dical La circulaire DGS DE n 96 72 du 6 f vrier 1996 de la Direction G n rale de la Sant pr cise les conditions de stockage de prescription de dispensation et de suivi du NO permettant une tra abilit du m dicament dans
163. rs ou non Douleur chelle et consommation d antalgiques Progression de la cicatrisation Troubles trophiques Fr quence des amputations 52 R sultats ind sirables Taux de sujets r pondeurs plus important sous iloprost non significatif Sup riorit de l iloprost p 0 043 dans le groupe de diab tiques Amputations 6 mois iloprost 32 PGE 27 Nombre de d c s inf rieur sous iloprost 7 5 vs 14 6 Douleur moins intense p lt 0 05 Augmentation significative de 21 du taux Effets Arr ts avant 28 j iloprost 36 dont 17 en raison d effets ind sirables PGE1 22 dont 3 en raison d effets ind sirables C phal es flush effets gastro intesti naux plus fr quents sous iloprost p lt 0 05 NR de gu rison des ulc res comparativement au placebo p lt 0 001 Suivi sur 3 6 mois 3 essais diminution significative des amputations majeures apr s traitement p lt 0 05 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau IX Essais cliniques avec l iloprost analogue PGI2 dans les art riopathies des membres inf rieurs suite R f 87 Protocole Crit res d inclusion 13 patients Art riopathies p riph riques tude stade ITb IIT randomis e Art rioscl rose cross over 11 double Maladie de aveugle Buerger 2 Hoprost 2 4 ng
164. s il faut diluer le contenu d une ampoule d iloprost de 0 5 ml 0 05 mg dans 25 ml de solution sal e a 0 9 ou de solution glucos e 5 La concentration obtenue tant de 2 ug ml la vitesse d in jection sera de 1 5 ml h suivant le m me sch ma pro gressif indiqu plus haut 1 5 Surveillance L iloprost doit tre utilis en milieu hospitalier dans un ser vice disposant du personnel et de l quipement permettant une surveillance troite au cours du traitement Le contr le de la pression art rielle et de la fr quence car diaque doit tre r alis avant la mise en route de la perfu sion et chaque palier d augmentation de dose En cas d insuffisance r nale chez des patients n cessitant une dialyse ou d insuffisance h patique s v re il faut tenir compte du fait que les taux plasmatiques de l iloprost sont augment s en raison de l limination moindre du produit Chez ces patients une r duction de dose est n cessaire par exemple la moiti de la dose normale EVALUATION E Maladies art rielles p riph riques Il serait int ressant de pouvoir disposer d tudes compara tives avec d autres vasodilatateurs telle que l tude compa rant iloprost IV et nif dipine VO dans le traitement des maladies art rielles p riph riques 63 En effet la prise en charge de ces pathologies par les pros taglandines pose diff rents probl mes comme la tol rance la lourdeur de la prise en ch
165. s par es de 4 la temp rature 5 sem sur 72 h 48 h et 2 sem Dur e de suivi 14 j NR non renseign Dossier 1996 XVII 1 56 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XI Essais cliniques avec l alprostadil PGE1 dans le syndrome de Raynaud suite R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 56 55 patients Syndrome de Raynaud Fr quence des crises Fr quence et s v PGEI PGE 27 primaire ou secondaire S v rit des crises rit des crises 78 v nements placebo 28 une scl rodermie Pression digitale pression digitale placebo systolique en r ponse aucune diff rence 40 v nements tude un refroidissement significative contr l e digital Temp rature cutan e Probl mes au site double Mesure de temp augment e signifi d injection aveugle rature cativement sous C phal es PGE1 pendant la d me p riph rique PGE1 perfusion uniquement Flush 10 ng kg min Cicatrisation des Naus es en IV sur 72 h ulc res pas de Diarrh es diff rence signifi Dur e de suivi cative 4 sem Tableau XII Essais cliniques avec l poprost nol PGI2 dans le syndrome de Raynaud R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 10 14 patients Ph nom ne de Fr quence des crises PGI PGI2 PGI2 6 Raynaud s v re
166. s param tres objectifs 7 3 Effet sur le syst me gastro intestinal Les prostaglandines stimulent la motilit intestinale Elles accroissent les s cr tions intestinales l exception de la prostacycline PGI2 Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 7 4 Syst me reproducteur Le liquide s minal est la matrice biologique qui contient la plus grande concentration de prostaglandines chez l hom me ce qui explique que les actions des prostaglandines soient tr s nombreuses au niveau du syst me reproducteur L alprostadil est commercialis sous forme injectable injection intracaverneuse pour le diagnostic et le traite ment de l insuffisance rectile CAVERJECT EDEX 7 5 Effets sur les leucocytes Epoprost nol PGL L poprost nol inhibe diff rentes fonctions leucocytaires comme l adh sion la lib ration des constituants des gra nules et la g n ration d ions superoxydes 29 76 Tloprost analogue PGI2 L iloprost au m me titre que l poprost nol inhibe diff rentes fonctions leucocytaires 29 76 doses lev es d iloprost il a t observ une inhibition dose d pendante de la synth se de radicaux libres d oxyg ne par les leucocytes stimul s PHARMACOCIN TIQUE Tableau VI E Alprostadil PGE1 Administr chez l homme l alprostadil dispara t rapide ment de la circulation g n rale La distribution de l alprostadil ou de
167. s d utilisation instabilit chi mique br ve demi vie effets ind sirables vasomoteurs notamment Aussi a t il t recherch des substances proches de la prostacycline et pr sentant une bonne stabili t chimique et m tabolique et une activit th rapeutique cibl e vers les m canismes de la coagulation plus que sur la vasomotricit 39 L iloprost a t le premier analogue stable de la prostacy cline tre synth tis Bien que m tabolis de fa on impor tante par le foie sa stabilit chimique lui assure une demi vie plasmatique sensiblement plus grande que celle de la prostacycline Ses effets ind sirables vasomoteurs moins importants que ceux de la prostacycline constituent le fac teur limitant lors de la recherche des posologies th rapeu tiques optimales D autres substances sont en cours de d veloppement tel que le cicaprost et le b raprost 2 47 RAPPELS SURS LES PROSTAGLAN DINES NATURELLES Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Les acides gras pr curseurs des prostaglandines acide ara chidonique sont stock s au niveau des phospholipides cel lulaires Ils sont m tabolis s sous l action de la cyclo oxy g nase et de la lipo oxyg nase en prostaglandines throm boxane et leucotri nes Figure 1 Le terme d icosano des correspond une famille de m dia teurs lipidiques 4 20 atomes de carbone comprenant les prostano des et les d riv s no
168. s de contact avec la peau l alprostadil peut induire un ryth me indolore mais prolong Il faut alors laver abon damment et imm diatement la partie de la peau touch e avec de l eau ou une solution physiologique E Interactions m dicamenteuses 1 Alprostadil PGE1 Aucune interaction n a t rapport e 2 poprost nol PGL Il convient d assurer une surveillance particuli re compte tenu de l effet potentialisateur avec l poprost nol en cas d association avec l h parine et tout autre anticoagulant et avec des substances vasodilatatrices 3 Iloprost analogue PGI2 L iloprost inhibant l agr gation plaquettaire l administra tion concomitante d h parine ou d autres anticoagulants type antivitamine K augmente th oriquement le risque h morragique 78 Evaluation th rapeutique Il existe une interaction de type additive ou potentialisa trice sur les fonctions plaquettaires avec les autres inhibi teurs de la fonction plaquettaire aspirine anti inflamma toires non st ro diens et inhibiteurs de la phosphodiest rase E Surdosage 1 Alprostadil PGE1 Aucun cas de surdosage n a t d crit 2 poprost nol PGL Il existe un risque majeur d hypotension en cas de surdosage La conduite tenir est de diminuer ou d arr ter la perfusion 3 Iloprost analogue PGI2 En cas de surdosage il est observ un flush facial intense des c phal es s v res des douleurs des mains et du
169. s les minutes qui suivent la reperfusion L absence de NO permet alors l action de ces substances oxyg n es r actives qui engendrent une vasoconstriction tr s importante et une adh sion des polynucl aires neutro philes dont la migration vers le sous endoth lium contribue aux l sions tissulaires de reperfusion 14 57 62 1 4 EDRF NO et pontage veineux Les diff rents greffons vasculaires utilis s dans les pon tages aorto coronariens pr sentent une long vit variable Les pontages mammaires ont une perm abilit beaucoup plus longue que les pontages veineux pour diff rentes rai sons 32 41 59 une lib ration accrue de NO du fait de l augmentation de la vitesse sanguine dans ces pontages entrainant une vasodilata tion des art res mammaires une hypertrophie pari tale des pontages veineux li e a une contrainte pari tale beaucoup plus lev e sur ces vaisseaux s accompagnant de vitesses circulatoires plus faibles le d veloppement rapide d une ath roscl rose 1 5 EDRF NO et diab te De nombreuses anomalies de la paroi vasculaire sont d crites au cours du diab te Le Point sur Elles seraient responsables d une diminution de la vasodila tation endoth lium d pendante EDRF NO mais aussi d une alt ration de la vasodilatation endoth lium ind pen dante 66 101 1 6 EDRF NO et h morragie subarachnoidienne Une alt ration de la paroi des art res c r brales peut r sul
170. s prescriptions nominatives doivent tre r dig es sur des fiches individuelles de prescription de dispensation et de suivi fournies par l tablissement pharmaceutique o figurent notamment l indication th rapeutique pour laquelle le m dica ment est prescrit et le num ro de lot de la bouteille la dispensation du m dicament est individuelle et est accom pagn des annexes de ATU ainsi que de la fiche individuelle de prescription de dispensation et de suivi et fait l objet d une transcription sur l ordonnancier o le pharmacien doit inscrire le num ro de lot de la bouteille dispens e la bouteille de monoxyde d azote l arr t du traitement est rendue la pharmacie o la dur e de traitement est report e sur la fiche individuelle de prescription et de suivi la dose administr e et l heure d administration sont enregis tr es sur un document conserv dans le dossier m dical du patient toute administration chez le nourrisson et l enfant est men tionn e de fa on d taill e dans son carnet de sant une fiche individuelle de recueil des effets ind sirables est mise disposition du prescripteur par l tablissement phar maceutique E Propri t s physicochimiques Le NO est un radical poss dant un lectron non appari Il r agit tr s rapidement avec l anion superoxyde et l oxyg ne pour former l anion peroxynitrique qui se transforme en nitrate en milieu acide mais
171. sances 2 Epoprost nol PGI Il n en existe aucune dans l tat actuel des connaissances 3 Iloprost analogue PGI2 L iloprost est contre indiqu dans les affections o le risque h morragique peut tre accru cause des effets de l iloprost sur les plaquettes par exemple ulc re gastrique ou duod nal en volution trau matisme et h morragie intracr nienne dans les troubles coronariens s v res ou l angor instable l infarctus du myocarde dans les six mois pr c dants son administration l insuffisance cardiaque aigu ou chronique classification NYHA II IV les arythmies pathologiques et la suspicion d d me pulmonaire en cas hypersensibilit l iloprost chez la femme enceinte ou allaitante E Pr cautions d emploi 1 Alprostadil PGE1 Une tude sugg re que l administration d alprostadil pro voque un affaiblissement de la paroi du ductus arteriosius rendant possible une fragilisation vasculaire Il peut y avoir galement une diminution de la musculature de l art re pul monaire apr s des perfusions prolong es lesquelles peu vent tre la cause de probl me lors de l intervention chirurgicale La pression art rielle doit tre contr l e p riodiquement par un cath ter plac dans l art re ombilicale ou par Doppler Evaluation th rapeutique En cas de chute importante de la tension art rielle le d bit de la perfusion doit tre r duit imm diatement L
172. ses coronaires apr s angioplastie sous l effet d une perfusion d poprost nol PGI2 intracoronaire puis intra veineuse bien que les occlusions aigu s suivant l an gioplastie soient moins fr quentes E Greffe h patique et cardiaque Tableau XV Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau XIII Essais cliniques avec l iloprost analogue PGI2 dans le syndrome de Raynaud R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 55 29 patients Syndrome de Fr quence dur e Crises dou Tloprost Raynaud secondaire et s v rit des crises loureuses Flush tude une scl rodermie douloureuses am lior es C phal es contr l e Cicatrisation ulc res iloprost 50 Naus es versus placebo placebo 21 vomissements Cicatrisation Iloprost pas de diff rence jusqu 2 ng kg min significative entre 6 h j pdt 3 j iloprost et placebo Dur e de suivi 6 sem 88 12 patients Syndrome de Fr quence Fr quence Tloprost Raynaud des crises des crises Flush Etude douloureuses am lior es C phal es contr l e Cicatrisation ulc res iloprost 45 Naus es versus placebo placebo 0 vomissements Iloprost jusqu 3 ng kg min 5 h j pdt 3 j Dur e de suivi 6 sem 63 23 patients Syndrome de Nombre dur e Crises fr quence loprost iloprost Raynaud associ et s v rit des crises dur e s
173. ses m tabolites n est pas parfaitement connue elle est distribu e dans tout l or ganisme avec une diffusion tr s faible au niveau du SNC 89 45 Evaluation th rapeutique Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Tableau VI Param tres pharmacocin tiques des prostaglandines vis e cardiovasculaire 35 89 D C I Demi vie Liaison Distribution M tabolisme Elimination plasmatique aux prot ines plasmatiques Prostaglandines naturelles Alprostadil 5 min gt 95 Dans tout l organisme 70 de la forme circulante limination r PGE1 avec une SNC tr s faible capt s au niveau pulmonaire nale majoritaire faible affinit B et w oxydation M tabolites Fixation tissulaire urinaires NR NR Fraction m tabolis e entre 40 et 95 au niveau des limination poumons du foie et des reins biliaire NR M tabolites plasmatiques principal acide 70 OH 5 11 dik tot tranor prosta 1 16 dio que mineurs acide 704 OH 5 11 dik tot tranor prostano que acide 5a 7a diOH 11 k tot tranor prosta 1 16 dio que Epoprost nol 30 s NR Dans tous les tissus M tabolis au niveau limination PGI2 3 min avec des concentra du sang du rein et du foie r nale 82 tions importantes dans le foie le rein Rapidement hydroxyl e M tabolite uri l intestin gr le dans le plasma en 6 k to naire majoritaire au site d injection PGFi1o inactif 6 k to PGF10 Pas d accumulation tissulair
174. ss surgery Circulation 1992 86 suppl 2 210 6 Le Point sur 42 Harrison D Endothelial modulation of vascular tone relevance to coronary angioplasty and restenosis J Am Coll Cardiol 1991 17 71 6 43 Hibbs JB Jr Nitic oxide a cytotoxic activated macro phage effector mecanism causing selective metabolic inhi bition in targett cells J Immunol 1987 138 550 65 44 H gman M Frostell CG Anneberg H et al Bleeding times prolongation and NO inhalation Lancet 1993 341 1664 5 45 Ignarro LJ Biological actions and properties of endo thelium derived nitric oxide formed and released from arte ry and vein Circulation Res 1989 65 1 46 Ignarro LJ Endothelium derived nitric oxide actions and properties FASEB 1989 3 33 6 47 Kassel NFF Cerebral vasospasm following aneurismal subarachnoid hemorrhage Stroke 1985 16 562 72 48 Ki Sundt TM Vanhoutte PM Alterations in endothe lium dependent responsiveness of the canine basilar artery after subarachnoid hemorraghe J Neurosurg 1988 69 239 46 49 Kieler Jensen N Ricksten SE Lindelow B Haemodynamic evaluation of heart transplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance using nitric oxide prostacyclin and sodium nitroprusside Eur Ass of Cardiothoracic Anesthesi 1993 Abs 106 50 Kim P Lorentz RR Sundt TM Vanhoutte PM Release of EDRF after subarachnoid hemorrhage Circ Res 1992 70 248 56 51 Kinsella
175. st utilis pour inhiber l agr gation plaquet taire rencontr e dans les circulations extracorporelles h modialyse h mofiltration pontage cardiopulmonaire R f Martindale 30 me d p1154 1156 E ILOMEDINE Statut AMM MALADIE DE BUERGER Traitement des manifestations isch miques s v res de la thromboang ite oblit rante maladie de Buerger dans le cas o la revascularisation n est pas indiqu e 86 Exemples EUROMED Index Nominum et Martindale notamment Exemples Euromed pour obtenir la r ponse Alors vos chrono INFORMATIONS SUR LES MEDICAMENTS entrez PROSTAGLANDINE sur la ligne classe chimique CE vous obtenez les sp cialit s correspondantes dont trois sont utilis es en cardiovasculaire PROSTINE VR 0 5MG I1ML SOLUTION INJECTABLE AMPOULE POUR PERFUSION FLOLAN 0 5MG 50ML POUDRE LYOPHILISEE ET SOLUTION INJECTABLE TLOMEDINE 0 05MG 0 5ML SOLUTION INJEC TABLE AMPOULE co PROSTINE VR E Contre indications CI Terrain particulier CI absolue chez les nouveaux n s atteints de la maladie des membranes hyalines E Pr cautions d emploi Diab te Enfants de m re diab tique s v res hypergly c mies signal es pendant la perfusion postop ratoire Terrain h morragique Surveiller le fonctionnement respiratoire E Mise en garde Quel que soit le terrain Au del de 12 jours de traite ment on note des manifestations osseuses chez
176. sup rieure 1 4 Cas du nouveau n souffrant d une cardiopathie cong nitale ducto d pendante La survie du nouveau n souffrant la naissance d une car diopathie cong nitale ducto d pendante d pend de la per sistance d un shunt ductal assurant un d bit pulmonaire ou circulatoire suffisant 1 5 Les diff rentes cardiopathies cong nitales ducto d pendantes Il existe deux cat gories de cardiopathies cong nitales ducto d pendantes celles li es un obstacle droit et celles r sultant d un obstacle gauche Dans les cardiopathies par obstacle droit ou cardio pathies cyanosantes o l jection ventriculaire droite de sang veineux est g n e la circulation pulmonaire peut tre maintenue par l tablissement d un shunt droite gauche qui peut tre notamment le canal art riel celui ci permet le passage de sang de l aorte vers l art re pulmonaire La cir culation pulmonaire est donc assur e en partie ou totale ment par l aorte Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire Ces malformations regroupent les atr sies pulmonaires certaines formes s v res de t tralogie de Fallot ou de st nose pulmonaire l atr sie tricuspide et d autres malformations plus ou moins complexes comportant un obstacle l jection pulmonaire Les nouveaux n s souffrant de ces malformations sont tou jours cyanos s car la vascularisation pulmonaire est tou jours diminu e
177. t re pul monaire et l aorte une augmentation des pouls f moraux une diminution de l acidose Evaluation th rapeutique une diminution de la diur se une am lioration de l insuffisance cardiaque congestive une confirmation de la dilatation du canal art riel par angiocardiographie et ou chirurgie 1 5 Surveillance L alprostadil est efficace en moins de trente minutes dans les cardiopathies cyanog nes et en une heure trente trois heures dans les obstacles gauches Leur efficacit est quasi constante condition que le canal art riel ne soit pas d j anatomiquement ferm Ce traitement n cessite une surveillance intensive scope surveillance de la tension art rielle ventilation artificielle en cas de complications respiratoires 2 poprost nol PGL 1 1 Voie d administration L poprost nol s utilise exclusivement en perfusion conti nue soit intravasculaire soit directement dans la ligne san guine alimentant le dialyseur 89 1 2 Posologie Chez l adulte Avant la dialyse 5 ng kg min par voie intraveineuse Au cours de la dialyse 5 ng kg min dans la ligne art rielle du dialyseur la perfusion tant arr t e a la fin de la dialyse Ces posologies ne doivent pas tre augment es sans sur veillance ad quate du patient Chez l enfant et le sujet ag Il n existe pas de donn es sp cifiques L administration devra tout particuli rement tre r alis
178. t congenital heart disease Circulation 1981 64 899 905 27 Grant SM Hoprost a review of its pharmacodynamic and pharrnacokinetic properties and therapeutic potential in peripheral vascular disease myocardial ischemia and extra corporal circulation procedures Drugs 1992 43 6 889 924 28 Groves BM Rubin LJ Frosolono MF Cato AE Reeves JT A comparison of the acute hemodynamic effects of prostacyclin and hydralazine in primary pulmonary hypertension Am Heart J 1985 110 1200 4 29 Haijar DP Pomerantz KB Eicosanoids and their role in atherosclerosis Arch Mal C ur 1989 82 21 6 30 Henley KS Lucey MR Normolle DP et al A double blind randomized placebo controlled trial of prostaglandin El in liver transplantation Hepatology 1995 21 366 72 31 Henriksson P Edhag O Wennmalm A Prostacyclin infusion in patients with acute myocardial infarction Br Heart J 1985 53 173 9 32 Heymann MA Rudolph AM Ductus arteriosus dilata tion by prostaglandin El in infants with pulmonary atresia Pediatrics 1977 59 325 9 33 Higenbottam T The place of prostacyclin in the clini cal management of primary pulmonary hypertension Am Rev Respir Dis 1987 136 782 5 Evaluation th rapeutique 34 Hildebrand M Krause W Angeli P et al Pharmacokinetics of iloprost in patients with hepatic dys function Int J Clin Pharm Ther Tox 1990 28 430 4 35 Hildebrand M Krause W Oberender
179. t est pr sent chez des patients hyper cholest rol miques coronarographie normale 108 1 2 EDRF NO et hypertension art rielle Le m canisme de dilatation d pendant de l EDRF NO semble tre anormal chez les patients hypertendus Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO L injection d un inhibiteur des NO synth tases L NMMA entra ne une diminution du d bit sanguin moins importante chez les patients hypertendus que chez les sujets dont l hyper tension est contr l e par un traitement classique Le NO endog ne ayant un effet protecteur important sin guli rement au niveau splanchnique 11 32 pourrait per mettre de maintenir l activit des NO synth tases constitu tives chez l hypertendu La fonction protectrice de l endoth lium vis vis de l ad h sion plaquettaire et des contractions provoqu es par les substances lib r es lors de l activation plaquettaire est diminu e chez l hypertendu Or la d t rioration des interactions endoth lium plaquettes peut favoriser la survenue d accidents c r bro vasculaires isch miques d infarctus du myocarde et de maladies vas culaires p riph riques 1 3 EDRF NO et l sions de reperfusion Lors de la reperfusion apr s une isch mie myocardique la lib ration du NO par les ph nom nes de shear stress vient combattre les effets d une production de radicaux libres superoxydes Or un dysfonctionnement endoth lial pr co ce survient dan
180. tation du taux d AMPc qu elle provoque stimule la cholest rolester hydrolase lib rant le cholest rol des cellules Le cholest rol libre peut alors tre transport hors de la cellule par les HDL ou d autres prot ines de transport Ces effets restent d montrer chez l homme L alprostadil PGE1 aurait des effets anti ath romateux sup rieurs la PGI2 5 Effets cytoprotecteurs In vitro l iloprost ajout des cultures d h patocytes 6 9 10 15 mol l 6 9 10 9 mol l expos es au bromobenz ne responsable d alt rations de la membrane cellulaire pr serve l int grit cellulaire et pr vient la lib ration de lacti cod shydrog nase LDH In vivo chez des animaux ayant re u une dose l tale de t trachlorure de carbone l iloprost 0 1 ug kg min n aug mente pas la survie mais procure une protection partielle diminution des modifications au niveau du foie et diminu tion de l activit s rique des LDH 27 6 Effets sur la fonction r nale 6 1 Alprostadil PGE1 Aucune information n a t retrouv e dans la litt rature 6 2 Epoprost nol PGI2 Les changements h modynamiques induits par l poprost nol notamment l augmentation du d bit sanguin r nal pro voquent une augmentation de la diur se et de la natriur se 8 A faible dose 2 ng kg min l poprost nol peut provoquer une lib ration de r nine sans modification de la pression art rielle syst mique doses plus l
181. ter percutaneous transluminal coronary angioplas ty JACC 1990 15 3 691 7 44 Krause W Krais Th Pharmacokinetics and pharmaco dynamics of the prostacyclin analogue iloprost in man Eur J Clin Pharmacol 1986 30 61 8 45 Leca F Fiemeyer A Thibert M Urgences chirurgicales cardio vasculaires n o natales Rev P d 1983 XIX 413 8 46 Lecompte T Mamas S Prostano des et h mostase Th rapie I 99 1 46 227 30 47 L vesque H Cailleux N Courtois H Peptides vasoac fs d origine endoth liale perspectives th rapeutiques Presse M d 1994 23 1172 7 48 L vy B Bollaert PE Bauer P Nace L Audibert G Larcan A Therapeutic optimization including inhaled nitric oxid in adult respiratory distress syndrome in a polyvalent intensive care unit J Trauma 1995 38 3 370 4 49 Long WA Rubin LJ Prostacyclin and PGE treatment of pulmonary hypertension Am Rev Respir Dis 1987 136 773 6 Dossier 1996 XVII 1 Prostaglandines utilis es en cardiovasculaire 50 L nnqvist PA Winberg Lundell B Sellden H Olsson GL Inhaled nitric oxide in neonates and children with pul monary hypertension Acta Paediatr 1994 83 1132 6 51 Loskove JA Frishman WH Nitric oxide donors in the treatment of cardiovascular and pulmonary diseases Am Heart J 1995 129 3 604 13 52 Maclouf J Borgeat P Grange MJ Wautier JL Caen JP Prostaglandines thromboxanes et leucotri nes Presse M d 19
182. th rapeutique essentiel pour r duire le risque h morragique lors des CEC L int r t des prostaglandines a t valu dans cette indication 2 Alprostadil pas de renseignement 3 Epoprost nol et iloprost L poprost nol PGI2 et ses d riv s pr sentent l inconv nient d tre fortement vaso actifs et hypotenseurs 3 1 poprost nol PGI L instabilit chimique de l poprost nol et la survenue d ef fets ind sirables s v res limite son utilisation dans l h mo dialyse en cas de contre indication l h parine Les patients trait s par l poprost nol pr sentent un risque sup rieur de coagulation imposant l arr t pr matur de l h modialyse 11 3 2 Iloprost analogue PGI2 Des tudes men es avec l iloprost n ont pas montr de b n fice notable en terme de pertes sanguines ou d ficits neuro logiques pendant la CEC 54 84 Le risque de complications h modynamiques limite l action b n fique potentielle Les b n fices cliniques de l iloprost en routine dans les CEC restent donc d montrer E Thrombop nies induites par l h parine L utilisation d analogue de la PGI2 est d un grand int r t dans les thrombop nies induites par l h parine L iloprost permet de r aliser des interventions chirurgicales en emp chant l agr gation des plaquettes lors de la r intro duction de l h parine Il stimule l ad nyl cyclase et bloque l activation plaquettai re par tous les fa
183. tients chaque patient est son propre contr le RVP gt 2 5 WU Posologie du NO 20 40 80 ppm pdt 6 min Dur e de l tude NR Hypoxie r frac taire persistante malgr un traite ment ventilatoire et l administration de PGE 0 05 ug kg min en dose d entretien Versus 37 traitement ventilatoire 2 sem VHF et PGE pour 3 nouveau n s porteurs d hernie diaphragma tique avec HTAP et surfactant exog ne pour un nouveau n Posologie du NO 40 a 80 ppm puis soit diminution jusqu a 3 ppm soit arr t Monitorage par chimiluminescence Dur e de l tude NR Abr viations cf glossaire page 32 Dossier 1996 XVII 1 17 Crit res d valuation PAP PAM RVP PaO2 Meth moglobin mie PAM RVP Oxym trie de pouls sus et sous ductale SpO2 PaCO2 HO2 PaO2 FiO2 R sultats Avant et apr s NO Diminution de la PAP p lt 0 05 Augmentation de la PAM p lt 0 05 Diminution de la PVR p lt 0 05 Augmentation de la PaO2 p lt 0 05 Meth moglobin mie 0 5 0 1 Diminution de la PAM sous nitroprussiate et prostacycline Diminution de la RVP plus importante sous NO que sous prostacycline d s 20 ppm p lt 0 05 tude ouverte 6 tude ouverte 4 Augmentation de la SpO2 sus ductale p lt 0 01 Augmentation de la SpO2 sous ductale p lt 0 01 Diminution de la PaCOQz p lt 0 01 Au
184. ts cardioprotecteurs La litt rature ne mentionne pas d effets cardioprotecteurs de l alprostadil PGE1 Pr vention des arythmies L poprost nol PGI2 et ses analogues ont montr des pro pri t s antiarythmiques vis vis de diff rents troubles phar macologiquement induits chez l animal mais l efficacit chez l homme reste d montrer 72 Pr vention des n croses myocardiques 27 L poprost nol PGI2 et ses analogues partagent l activit cytoprotectrice des autres prostaglandines L iloprost a montr une activit antiarythmique certaine chez des mod les animaux d arythmies 27 3 Effets plaquettaires Propri t s antithrombotiques 3 1 Alprostadil PGE1 Aux doses th rapeutiques chez l homme l alprostadil n a pas la puissante action inhibitrice de l agr gation plaquet taire observ e in vitro Cette action est beaucoup moins importante que celle obte nue avec la prostacycline 89 3 2 poprost nol PGI Action anti agr gante plaquettaire L inhibition de l activation plaquettaire par l poprost nol PGI2 retentit potentiellement sur toutes les fonctions pla quettaires dont l agr gation sauf l adh sion primaire au sous endoth lium Elle est obtenue in vitro pour des concentrations faibles mais toujours sup rieures aux concentrations syst miques physiologiques L inhibition de l agr gation plaquettaire appara t chez l homme partir d un d bit de perfusion de
185. u fait de sa diffusion dans les territoires alv olaires venti l s le monoxyde d azote inhal r duit les zones de bas rap port ventilation perfusion par redistribution du d bit san guin pulmonaire des zones non ventil es vers les zones ven til es respectant ainsi la vasoconstriction pulmonaire hypoxique des territoires non ventil s et diminuant par cons quent l effet shunt et am liorant ainsi l oxyg nation art rielle L effet du NO inhal est d pendant du recrutement alv olaire De nombreuses tudes cliniques pr liminaires ont t men es principalement dans les pays anglo saxons et en France Elles sont pour la plupart non contr l es non ran domis es et portent toujours sur un nombre r duit de patients Des tudes multicentriques randomis es sont en cours aux USA et en Europe notamment en France Elles concernent soit l hypertension pulmonaire art rielle HTPA soit le syndrome de d tresse respiratoire de l adulte SDRA Elles ont pour but de appr cier le b n fice de l administration du NO sur la morbidit et la mortalit des maladies pulmonaires d montrer l efficacit clinique et la s lectivit pulmonai re du gaz NO inhal sur de courtes p riodes et ou sur des p riodes plus longues d finir un suivi le plus pr cis possible des concentrations en oxydes sup rieurs toxiques dans diverses situations pathologiques pulmonaires SDRA HTAPPN 18 37 Les indices de grav
186. uctale est maintenant bien tablie et a compl tement boulevers le pronostic imm diat de toutes les cardiopathies o la survie est troi tement li e un d bit minimum de sang dans le canal art riel Il permet la prise en charge m dicale avant durant et par fois apr s la chirurgie palliative ou corrective chez des enfants souffrant d une cardiopathie ducto d pendante cya nosante et dans tous les cas o l tat circulatoire est alt r Il permet d augmenter la circulation syst mique chez des enfants pr sentant une interruption de la crosse aortique ou une coarctation 22 26 Il faut remarquer que les tudes r alis es sont en ouvert et que les effets des prostaglandines ont t compar s avec l exp rience pr alable des investigateurs plut t qu avec un groupe contr le recevant un placebo ou une autre th rapeutique Dossier 1996 XVII 1 De plus le nombre de patients inclus est faible toutefois compte tenu des sch mas th rapeutiques dans ces patholo gies il est improbable qu un essai contr l puisse tre men E Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA Tableau X VIII Le syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA se d finit comme une d faillance respiratoire avec insuffisance respiratoire et hypox mie mena ant le pronos tic vital associ es diff rentes l sions pulmonaires Il peut tre d clench par diff rents processus aigus qui l sent d
187. ues dans l hypertension art rielle pulmonaire primitive ou secondaire suite R f Protocole Crit res Crit res R sultats Effets d inclusion d valuation ind sirables 68 12 patients Hypertension art rielle Param tres h mo Diminution des Iloprost pulmonaire primitive dynamiques dont r sistances vas C phal es 2 tude chez des patients le d bit cardiaque culaires pulmo Naus es 1 ouverte candidats une et les r sistances naires pas de Vomissements 1 cross over transplantation vasculaires pul diff rence signi PGR avec ordre cardio pulmonaire monaires cative C phal es 3 randomis Dose moyenne Douleurs abdomi utilis e nales Hoprost iloprost 1 5 ng kg min 3 4 ng kg min augment e de PGI 6 ng kg min 1 5 ng kg min toutes les 15 min sous contr les h modynamiques PGl2 perfusion initiale de 2 ng kg min augment e de 2 ng kg min toutes les 15 min sous contr les h modynamiques Ordre d administration randomis au moins trois doses de chaque Dur e de suivi NR 3 18 patients Hypertension art rielle Param tres h mo Distance parcourue PGI2 pulmonaire primitive dynamiques tude preuve d effort ouverte Survie non contr l e multicentrique PGI2 IV continue pompe portable 2 ng kg min augment de 2 ng kg min toutes les 10 15 min dose choisie en fonction tol rance Traitement anticoagulant warfarine Dur e de suivi 18 mois
188. uettes les macro phages les lymphocytes les cellules myocardiques les cel lules des syst mes nerveux central et p riph rique 9 32 69 72 88 92 98 NO synth tases constitutives Les NOS constitutives sont calcium calmoduline d pen dantes Leur activit s exprime en dehors de toute stimula tion Elles produisent pendant un temps tr s court mais de fa on permanente des picomoles de NO 56 93 cette lib ration s ajoutent des s cr tions accrues de NO sous l action d un certain nombre d agonistes NO synth tases inductibles Les NOS inductibles sont calcium calmoduline ind pen dantes Leur activit ne s exprime que sous l influence de certains stimuli comme l action des cytokines ou des lipo polysaccharides Elles entra nent la production de nano moles de NO pendant un temps prolong 17 61 3 Lib ration de l EDRF NO De nombreux facteurs stimulent cette lib ration 26 27 102 les m diateurs pharmacologiques circulants et les neuro m diateurs ac tylcholine arginine vasopressine cat cho lamines les produits de l agr gation plaquettaire ad nosine diphosphate ou ADP s rotonine et la thrombine les contraintes m caniques ou forces de cisaillement shear stress endoth liales subies par la paroi vasculaire augmentation du flux sanguin ou de la viscosit sanguine Ces derni res sont pr pond rantes car elles induisent la dilatation d bit d pendant
189. unologique thromboan g ite oblit rante ph nom ne de Raynaud secondaire une scl rodermie Un traitement m dical de l art riopathie oblit rante n est indiqu que pour les cas o des interventions d soblit rantes sont impos sibles ou infructueuses 17 viter une aggravation de la maladie ou une r occlusion apr s une op ration ou angioplastie Le traitement des stades s v res douleurs au repos l sions trophiques demeure un probl me chez les patients pour lesquels la reconstruction vasculaire et la sympathectomie sont inappropri es ou ont chou Evaluation th rapeutique 1 Difficult s m thodologiques L valuation clinique des prostaglandines dans le traitement des art riopathies p riph riques des membres inf rieurs en phase d isch mie critique telle qu elle a t d finie par un Consensus Europ en fait actuellement appel des crit res d inclusion pr cis acte chirurgical conventionnel ou endovasculaire non r a lisable ou contre indiqu risque chirurgical sup rieur au b n fice attendu Une approche pluridisciplinaire ang iologique radiolo gique et chirurgicale est donc indispensable pour la s lec tion et le suivi des patients Un autre probl me r side dans la mise en route pratique du traitement en milieu chirurgical sur une dur e de 21 28 jours hospitalisation voie veineuse p riph rique L appr ciation des r sultats pose des difficult s

le monoxyde d`azote (no)

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