ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. ANNEXEI RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 NOM DU MEDICAMENT RILUTEK 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE riluzole 50 mg 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim s pellicul s blancs oblongs pour voie orale Les comprim s portent la mention RPR 202 grav e sur une de leurs faces 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Le riluzole est indiqu pour prolonger la dur e de vie ou retarder le recours la ventilation m canique assist e chez les patients atteints de scl rose lat rale amyotrophique SLA Les essais cliniques ont montr que RILUTEK augmente la survie des patients atteints de SLA La d finition de la survie tait patient vivant non intub pour ventilation m canique assist e et non trach otomis Aucune action th rapeutique sur les fonctions motrices la fonction respiratoire les fasciculations la force musculaire et les sympt mes moteurs n a t mise en vidence Le riluzole n a pas montr d effet b n fique aux stades avanc s de la SLA L efficacit et la s curit d emploi du riluzole n ont t tudi es que dans la SLA Par cons quent le riluzole ne doit tre utilis dans aucune autre pathologie du motoneurone Autres informations sur les essais cliniques Dans un essai randomis 155 patients ont regu soit du riluzole la dose de 100 mg jour 50 mg deux fois par jour soit du placebo et ont t suivis pendant une dur e de 12 a 21 mo2. personne que celle qui il a t prescrit Gardez cette notice en lieu s r vous voudrez peut tre la relire plus tard 1 QUELLES SONT LES CARACTERISTIQUES GENERALES DE RILUTEK DE QUOI EST COMPOSE RILUTEK Le principe actif de RILUTEK est le riluzole RILUTEK est un comprim pellicul blanc oblong contenant 50 mg de riluzole et portant la mention RPR 202 grav e sur une de ses faces Chaque comprim contient les excipients suivants Noyau Hydrog nophosphate de calcium anhydre cellulose microcristalline silice colloidale anhydre st arate de magn sium croscarmellose sodique Pelliculage Hydroxypropylmethyl cellulose Macrogol 6 000 et dioxyde de titane E 171 RILUTEK est disponible sous forme d tuis de 4 blisters de 14 comprim s pour voie orale QUI EST LE TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DE RILUTEK Le titulaire de Autorisation de Mise sur le March est RHONE POULENC RORER S A 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex France QUI FABRIQUE RILUTEK Le produit est fabriqu par RHONE POULENC RORER Pharmaceuticals Limited Lisbunny Industrial Estate Nenagh Co Tipperary R publique d Irlande 2 DANS QUEL CAS UTILISER RILUTEK Le RILUTEK a t prescrit par votre m decin pour une maladie du syst me nerveux affectant la force de vos muscles appel e la scl rose lat rale amyotrophique Votre m decin pourra vous expliquer de fa on plus d taill e pourqu
3. quotidienne recommand e chez l adulte ou la personne g e est de 100 mg 50 mg toutes les douze heures Aucun b n fice suppl mentaire significatif ne peut tre attendu posologie sup rieure Le traitement par riluzole ne doit tre initi que par des praticiens sp cialistes exp riment s dans la prise en charge des maladies du motoneurone Populations risque Enfants l usage de RILUTEK n est pas recommand chez l enfant l efficacit et la s curit d emploi du riluzole dans les pathologies neurod g n ratives de l enfant ou de l adolescent n ayant pas t tablies Cf MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS PARTICULI RES D EMPLOI Insuffisants r naux l usage de RILUTEK n est pas recommand chez les insuffisants r naux en raison de l absence d tude r alis e chez ce type de patients Cf MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS PARTICULI RES D EMPLOI Dysfonctionnement h patique Cf CONTRE INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS PARTICULI RES D EMPLOI 4 3 Contre indications Ant c dents de r actions s v res d hypersensibilit au riluzole ou l un des composants du comprim Maladie h patique ou taux de transaminases sup rieur 3 fois la limite sup rieure de la normale avant la mise en route du traitement Femme enceinte ou allaitante 44 Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi Dysfonctionnement h patique Le riluzole doit tre utili
4. 9 1 3 4 l kg La liaison aux prot ines plasmatiques est d environ 97 le riluzole tant li essentiellement l albumine s rique et aux lipoprot ines Metabolisme Le riluzole sous forme inchang e est le composant principal retrouv dans le plasma Il est fortement m tabolis par le cytochrome P 450 puis subit une glucuronidation Des tudes in vitro sur pr parations de cellules de foie humain ont montr que le cytochrome P 450 1A2 est la principale isoenzyme impliqu e dans le m tabolisme du riluzole Les m tabolites identifi s dans les urines sont 3 d riv s ph noliques et un d riv ur ido Du riluzole inchang est galement retrouv Les m tabolites non conjugu s identifi s ne contribuent pas l activit pharmacodynamique du riluzole chez l animal et par cons quent n ont pas t valu s chez l homme Elimination La demi vie d limination est de 9 a 15 heures Le riluzole est limin principalement dans les urines L excr tion urinaire totale repr sente environ 90 de la dose Les glucuronides repr sentent plus de 85 des m tabolites retrouv s dans les urines Seulement 2 d une dose de riluzole sont retrouv s dans les urines sous forme inchang e 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es de canc rogen se exp rimentale ne sont pas encore disponibles Les essais classiques de g notoxicit in vitro utilisant pour modele m tabolique la fraction S9 de foie de rat n o
5. N PEUT ON UTILISER LE RILUTEK EN MEME TEMPS QUE D AUTRES MEDICAMENTS Si vous prenez d autres m dicaments informez en votre m decin AVANT la mise en route du traitement par RILUTEK Si vous devez aller consulter un m decin un dentiste ou aller l h pital pour quelque raison que se soit pr venez que vous tes trait par RILUTEK POUVEZ VOUS CONDUIRE OU UTILISER DES MACHINES Si vous ressentez des vertiges de la somnolence ou des tourdissements quand vous prenez du RILUTEK vous NE devez PAS conduire un v hicule ou utiliser une machine 5 COMMENT UTILISER RILUTEK QUELLE EST LA POSOLOGIE DU RILUTEK La dose recommand e est d un comprim de RILUTEK deux fois par jour Vous devez prendre ce m dicament par voie orale r guli rement et toujours au m me moment dans la journ e par exemple matin et soir tous les jours Si vous oubliez de prendre vos comprim s une fois prenez les comprim s suivants comme pr vu initialement QUE PEUT IL ARRIVER SI VOUS PRENEZ PLUS DE COMPRIMES DE RILUTEK QUE NE L A PRESCRIT VOTRE MEDECIN 22 Il n y a aucun b n fice suppl mentaire augmenter la posologie au del de 2 comprim s par jour De plus vous pourriez ressentir davantage d effets ind sirables 6 EST CE QUE RILUTEK PRESENTE DES EFFETS INDESIRABLES Tout m dicament peut provoquer occasionnellement des effets non souhait s appel s effets ind sirables et votre m decin vous en parlera Les effets
6. e maladie f brile La survenue d une maladie f brile doit entra ner un contr le de la num ration formule sanguine et une interruption du traitement par riluzole en cas de neutrop nie Cf EFFETS INDESIRABLES gt Enfants L efficacit et la s curit d emploi du riluzole dans les pathologies neurod g n ratives de l enfant ou de l adolescent n ont pas t tablies Cf lt POSOLOGIE MODE D ADMINISTRATION gt Insuffisants r naux Aucune tude dans cette population n a t r alis e Cf POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Il ny a pas eu d tudes cliniques valuant les interactions du riluzole avec d autres m dicaments Des tudes in vitro utilisant des pr parations a base de microsomes h patiques humains suggerent que le CYP 1A2 est le principal isoenzyme impliqu dans le m tabolisme oxydatif initial du riluzole Les inhibiteurs du CYP 1A2 dont la caf ine le diclofenac le diaz pam la nicergoline la clomipramine l imipramine la fluvoxamine la ph nac tine la th ophylline l amitriptyline et les quinolones peuvent potentiellement diminuer le taux d limination du riluzole tandis que les inducteurs du CYP 1A2 dont la fum e de cigarette la nourriture fum e au charbon de bois la rifampicine et l om prazole pourraient augmenter le taux d limination du riluzole 4 6 Grossesse et alla
7. e sodique Pelliculage hydroxypropylm thylcellulose Macrogol 6 000 et dioxyde de titane E 171 6 2 Incompatibilit s Aucune connue 6 3 Dur e de conservation La dur e de conservation est de 24 mois 6 4 Pr cautions particuli res de conservation RILUTEK doit tre tenu hors de port e des enfants 6 5 Nature et contenance du r cipient Les comprim s enrob s de RILUTEK sont conditionn s en plaquettes thermoform es opaques PVC aluminium Chaque tui contient 4 blisters de 14 comprim s chacun 6 6 Mode d emploi instruction concernant la manipulation Sans objet 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Rh ne Poulenc Rorer S A 20 avenue Raymond Aron 92 165 Antony Cedex France S NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9 DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE REVISION DU TEXTE 10 ANNEXE II AUTORISATION DE FABRICATION ET CONDITIONS D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 11 A TITULAIRE S DE L AUTORISATION DE FABRICATION Fabricant du principe actif RHONE POULENC RORER Centre de production de Vitry Villeneuve 9 quai Jules Guesde 94403 VITRY SUR SEINE FRANCE Fabricant responsable du produit fini et de la lib ration des lots dans l Union europ enne RHONE POULENC RORER Pharmaceuticals Limited Nenagh Linsbunny Industrial Estate Nenagh Co Tipperary Irlande Autorisation de fabrication d livr e le 4 juin 1993 pa
8. ind sirables que vous pouvez ressentir le plus fr quemment avec RILUTEK sont de la fatigue des troubles digestifs et des l vations des taux sanguins de certaines enzymes h patiques transaminases Cf EXISTE T IL DES MISES EN GARDE ET DES PRECAUTIONS PARTICULIERES D EMPLOI Les autres effets ind sirables de RILUTEK sont moins fr quents maux d estomac maux de t te vomissements l vation de la fr quence des battements du coeur tourdissements somnolence r actions allergiques Une diminution des globules blancs qui sont n cessaires la lutte contre les infections peut survenir Cf EXISTE T IL DES MISES EN GARDE ET DES PRECAUTIONS PARTICULIERES D EMPLOI RILUTEK peut provoquer d autres effets ind sirables non d crits ci dessus SI VOUS NOTEZ UN CHANGEMENT DANS VOTRE ETAT DE SANTE DURANT LE TRAITEMENT PAR RILUTEK PARLEZ EN A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN 7 COMMENT CONSERVER RILUTEK RILUTEK DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE DES ENFANTS Ne pas utiliser ce m dicament la date limite d utilisation figurant sur le conditionnement ext rieur 8 QUAND CETTE NOTICE A T ELLE ETE PREPAREE 23
9. is La survie telle que d finie ci dessus second paragraphe de la section 4 1 a t significativement augment e chez les patients recevant le riluzole comparativement au groupe placebo La m diane de survie a t de 17 7 mois pour les patients recevant le riluzole contre 14 9 mois pour le groupe placebo Dans une tude dose r ponse 959 patients atteints de SLA ont t randomis s en quatre groupes riluzole 50 100 ou 200 mg jour et placebo et ont t suivis pendant 18 mois Chez les patients trait s par 100 mg jour de riluzole la survie a t significativement augment e par rapport a celle des patients recevant le placebo L effet du riluzole la dose de 50 mg jour n a pas t statistiquement different du placebo l effet du riluzole a la dose de 200 mg jour a t comparable a l effet observ avec 100 mg jour La m diane de survie a t d environ 16 5 mois pour les patients recevant le riluzole 100 mg jour contre 13 5 mois pour le groupe placebo Dans un essai en groupe parall le r alis en vue d valuer l efficacit amp et la tol rance du riluzole chez des malades un stade avanc de la maladie la dur e de survie et les fonctions motrices n ont pas t significativement diff rentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo Dans cette tude la majorit des patients avaient une capacite vitale inf rieure 60 4 2 Posologie et mode d administration La posologie
10. itement GROSSESSE Chez la rate gestante un passage du C riluzole travers la barri re placentaire vers le foetus a t mis en Evidence Chez le rat le riluzole entraine une diminution du taux de grossesses et du nombre d implantations pour des niveaux d exposition syst mique au moins 2 fois sup rieurs l exposition syst mique a la dose th rapeutique chez l homme Aucune malformation n a t observ e au cours des tudes de reproduction chez l animal Il n y a pas d exp rience clinique d utilisation du riluzole chez la femme enceinte Riluzole ne doit pas tre utilis chez la femme enceinte ALLAITEMENT Chez la rate allaitante le C riluzole passe dans le lait maternel Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n est pas connu Riluzole ne doit pas tre utilis chez la femme qui allaite 4 7 Effet sur l aptitude conduire des v hicules et d utiliser des machines Les patients doivent tre inform s du risque d tourdissements ou de vertiges la conduite de v hicule et l utilisation de machines leur seront d conseill es en cas de survenue de ces effets 4 8 effets ind sirables Les effets indesirables suivants ont t rapportes chez les patients participants aux essais cliniques de phase III r alis s en Europe et en Am rique du Nord Les effets les plus fr quemment imput s au riluzole ont t asth nie naus es et l vation des param tres biologiques h patiques Une l
11. le 56 comprim s enrob s Titulaire de l autorisation de mise sur le march Rh ne Poulenc Rorer S A 20 avenue Raymond Aron 92163 Antony Cedex France Face 2 RILUTEKO riluzole 56 comprim s enrob s Composition e riluzole 0 EXCIPIENS en fosas q s 1 comprim enrob e colorant E 171 Numero de Autorisation 15 ETUI RILUTEK riluzole Face 3 RILUTEK riluzole 50 mg Voie orale Mode d utilisation voir notice int rieure Ne pas laisser la port e des enfants M dicament soumis prescription m dicale Face 4 RILUTEK riluzole 50 mg 16 ETUI RILUTEK riluzole Face 5 RILUTEK riluzole 50 mg Voie orale 56 comprim s enrob s Pe RHONE POULENC RORER Face 6 17 BARQUETTE THERMOFORMEE RILUTEK riluzole RILUTEK riluzole 50 mg Lot n Exp Me RHONE POULENC RORER 18 ETUI RILUTEK riluzole B NOTICE POUR L UTILISATEUR 20 Votre m decin vous a prescrit du RILUTEK riluzole Il parlera de ce traitement avec vous et vous expliquera les b n fices que vous pouvez en attendre et les effets ind sirables lies son usage Lisez cette notice avec attention c est un r sum d informations sur RILUTEK qui peuvent tre importantes Si vous avez des questions ou des doutes sur votre traitement interrogez votre m decin ou votre pharmacien pour plus d informations RILUTEK ne doit pas tre administr une autre
12. nt pas mis en Evidence de potentiel g notoxique du riluzole Chez le rat et la souris il n a pas t mis en Evidence d alt ration chromosomique in vivo Cependant ces modeles ne g n rent peut tre pas tous les m tabolites obtenus chez l homme puisque notamment aucune caract risation du m tabolisme de la fraction S9 n a t r alis e Des r ductions des param tres de la lign e rouge et ou des alt rations des parametres biologiques h patiques ont t not s de facon inconstante dans les tudes de toxicit subaigues et chroniques effectu es chez le rat et le singe Chez le chien une an mie h molytique a t observ e Dans une tude de toxicit conduite chez le rat une absence de corps jaune ovarien a t not e avec une incidence plus grande dans le groupe trait que dans le groupe t moin Cette observation isol e n a t enregistr e dans aucune autre tude ou esp ce Ces donn es ont toutes t observ s pour des doses 2 10 fois sup rieures la dose th rapeutique de 100mg jour Les tudes de fertilit chez le rat ont mis en Evidence une l g re alt ration des fonctions de reproduction et de la fertilit aux doses de 15 mg kg jour ceci tant probablement d au effet de s dation et de l thargie 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Noyau hydrog nophosphate de calcium anhydre cellulose microcristalline silice colloidale anhydre st arate de magn sium croscarmellos
13. oi ce m dicament vous a t prescrit 21 3 DANS QUELS CAS NE PAS UTILISER RILUTEK RILUTEK NE doit PAS tre utilis si vous tes allergique au riluzole ou un autre composant du comprim si vous avez une maladie du foie ou une l vation anormale de certaines enzymes h patiques transaminases si vous tes enceinte ou que vous allaitez 4 EXISTE T IL DES MISES EN GARDE ET DES PRECAUTIONS PARTICULIERES D EMPLOI Vous devez pr venir votre m decin si vous avez d ja eu une maladie du foie car RILUTEK pourrait ne pas tre appropri a votre cas Des l vations des taux sanguins de certaines enzymes h patiques transaminases peuvent se produire Votre m decin vous prescrira des prises de sang r guli res durant le traitement et prendra toutes les mesures n cessaires si une l vation des transaminases survenait Une diminution des globules blancs qui sont n cessaires a la lutte contre les infections peut survenir En cas de fievre l vation de la temp rature vous devez appeler imm diatement votre m decin PEUT ON UTILISER RILUTEK PENDANT UNE GROSSESSE OU PENDANT L ALLAITEMENT Si vous tes enceinte ou pensez l tre NE prenez PAS de RILUTEK Vous NE devez PAS allaiter d enfants pendant la dur e du traitement par RILUTEK SI VOUS PENSEZ QUE VOUS ETES ENCEINTE OU QUE VOUS POURRIEZ LE DEVENIR PARLEZ EN A VOTRE MEDECIN DE MEME SI VOUS SOUHAITEZ ALLAITER PARLEZ EN A VOTRE MEDECI
14. r le Department of Health Public Health Division Hawkins House Dublin 2 Irlande B CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN MATIERE DE DELIVRANCE ET D UTILISATION M dicament soumis prescription m dicale restreinte non renouvelable OBLIGATIONS SPECIFIQUES DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE La firme apr s avoir t consult e lettre de Rh ne Poulenc Rorer dat e du 13 f vrier 1996 s est engag e soumettre les informations compl mentaires pr sent es ci dessous selon le calendrier indiqu Aspects toxicologiques et pharmacologiques Les rapports des deux tudes de carcinog nicit seront soumis le 30 03 99 Tout signe de carcinog nicit doit tre communiqu en vue d une valuation r glementaire sans attendre le rapport final d assurance qualit Aspects cliniques Le rapport final de l tude clinique 304 actuellement en cours sera soumis le 31 d cembre 1996 Les rapports concernant la prolongation ouverte et long terme des tudes en double aveugle 216 301 et 302 seront soumis le 30 03 97 Le rapport final des tudes pharmacocin tiques compl mentaires chez des patients atteints d insuffisance r nale des patients atteints d insuffisance h patique et des sujets de plus de 70 ans sera soumis le 31 12 96 12 ANNEXE III ETIQUETAGE ET NOTICE POUR L UTILISATEUR 13 A ETIQUETAGE 14 ETUI RILUTEK riluzole Face 1 RILUTEK riluzole 50 mg Voie ora
15. rcentage de patients ayant rapport un effet Effet ind sirable Riluzole Placebo 100 mg jour N 395 N 406 Asth nie Naus e C phal e Douleur abdominale Douleur Vomissements Etourdissements Tachycardie Somnolence Paresth sie p ribuccale pour lequel l incidence est sup rieure d au moins 1 au placebo Exceptionnellement des r actions anaphylactiques et des oed amp mes angioneurotiques ont t rapport s Neutrop nie Parmi les 5000 patients environ ayant regu du riluzole pour une SLA il y a eu 3 cas de neutrop nie s v re moins de 500 neutrophiles mm tous survenus dans les 2 premiers mois de traitement Dans un cas le nombre de neutrophiles a r augment malgr la poursuite du traitement Dans un second cas le taux a remont apr s arr t du traitement Le troisi me cas a t associ une forte an mie Cf lt MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D EMPLOI 4 9 Surdosage Aucun cas de surdosage t rapport avec le riluzole aucune conduite sp cifique de traitement ou antidote n est disponible En cas de surdosage un traitement symptomatique devra tre mis en oeuvre 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Proprietes pharmacodynamiques Groupe pharmacoth rapeutique autres m dicaments du systeme nerveux ATC Code NO7X Bien que la pathog n se de la SLA ne soit pas totalement lucid e il semble que le glutamate principal neurotransmetteur excitateur du sys
16. s avec prudence chez les patients ayant des ant c dents de dysfonctionnement h patique ou chez les patients pr sentant une l g re l vation des transaminases s riques ALAT SGPT ASAT SGOT jusqu 3 fois la limite sup rieure de la normale de la bilirubine et ou des gamma glutamyl transf rases Une perturbation de plusieurs param tres h patiques en particulier taux de bilirubine lev doit faire d conseiller l utilisation de riluzole Cf EFFETS IND SIRABLES Il est recommand de contr ler le taux de transaminases h patiques dont les ALAT SGPT avant la mise sous traitement et pendant la dur e du traitement par le riluzole Les ALAT doivent tre dos es tous les mois pendant les 3 premiers mois puis tous les 3 mois pendant la premi re ann e et p riodiquement ensuite Ce suivi devra tre plus fr quent chez les patients dont le taux d ALAT s l ve sous traitement Le traitement par le riluzole devra tre interrompu si les taux d ALAT s l vent jusqu a 5 fois la limite sup rieure de la normale ou au del Les effets d une r duction posologique ou d une r administration ult rieure chez les patients dont le taux de ALAT a atteint ou d pass 5 fois la limite sup rieure de la normale ne sont pas connus Toute r administration du riluzole chez ces patients est donc d conseill e Neutrop nie Les patients doivent tre avertis qu il convient d informer leur m decin de tout
17. teme nerveux central joue un r le dans la mort cellulaire li e la maladie Le riluzole agirait par inhibition de processus glutamatergiques Le mecanisme d action est incertain 5 2 Proprietes pharmacocinetiques Les propri t s pharmacocin tiques du riluzole ont t valu es apr s administration orale d une dose unique allant de 25 300 mg et apr s administration orale r it r e de doses allant de 25 mg a 100 mg deux fois par jour chez des volontaires sains de sexe masculin Les concentrations plasmatiques augmentent de facon lin aire avec la dose et le profil cin tique est ind pendant de la dose administration r p t e 50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours la concentration plasmatique du riluzole inchang double et l tat d Equilibre est atteint en moins de 5 jours Absorption Le riluzole est rapidement absorb apr s administration orale et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 a 90 minutes Cmax 173 72 DS ng ml Environ 90 de la dose est absorb La biodisponibilit absolue du riluzole est de 60 18 La prise de nourriture riche en graisses r duit la vitesse et le niveau d absorption du riluzole diminution de la Cmax de 44 et de l aire sous la courbe de 17 Distribution Le riluzole se distribue largement dans l ensemble de l organisme et traverse la barriere h mato enc phalique Son volume de distribution est d environ 245 6
18. vation des transaminases h patiques SGPT ALAT au del de 3 fois la limite sup rieure de la normale a t observ e chez environ 11 des patients trait s par riluzole contre 4 2 des patients sous placebo Pour 3 8 des patients sous riluzole cette augmentation a d pass 5 fois la limite sup rieure de la normale contre 1 7 dans le groupe placebo L l vation des transaminases est apparue g n ralement dans les trois premiers mois du traitement par riluzole Elle a t habituellement transitoire et les transaminases sont redevenues inf rieure 2 fois la limite sup rieure de la normale apr s 2 6 mois malgr la poursuite du traitement Ces l vations ont rarement t associ es un ict re Chez les patients avec des l vations de transaminases sup rieures 5 fois la limite sup rieure de la normale le traitement a t interrompu et les transaminases sont redevenues inf rieures 2 fois la limite sup rieure de la normale en 2 4 mois Cf lt MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS PARTICULI RES D EMPLOI gt Sont indiqu s ci dessous tous les effets ind sirables apparus avec une fr quence sup rieure ou gale 1 et sup rieure au placebo d au moins 1 ou les effets ind sirables graves dont la fr quence a t sup rieure celle du groupe placebo chez les patients atteints de SLA et trait s par riluzole 100 mg jour Effets ind sirables survenus au cours des essais cliniques versus placebo Pou
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