Clarithromycin Hikma
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1. re L adjonction de 10 ml d eau st rile pour injection dans le flacon perforable permet d obtenir la solu tion m re qui contient 50 mg de Clarithromycine ml Attention Utiliser exclusivement de l eau st rile pour pr parer la solution m re L utilisation d autres solvants contenant par exemple des conservateurs risque en effet de provoquer une pr cipitation La solution m re peut tre conserv e 24 heures temp rature ambiante 15 25 C et 48 heures au r frig rateur 5 C Solution perfuser M langer la solution m re 500 mg dans 10 ml eau avec au moins 250 ml de l un des solvants suivants solution glucos e injectable 5 solution injectable de glucose 5 et de Ringer lactate solution injectable de Ringer lactate solution injectable de serum physiologique NaCl 0 9 Si la solution pr par e est conserv e temp rature ambiante 15 25 C il faut utiliser dans les 6 heu res En cas de conservation 5 C la solution perfuser peut tre conserv e pendant 48 heures Pour des raisons d ordre microbiologique la solu tion pr te l emploi doit tre utilis e imm diatement apr s sa dilution reconstitution En cas d impossibilit de satisfaire cette exigence les conditions de stockage et d lais d utilisation sont de la responsabilit de l utilisateur et ne doivent pas d passer normalement 24 heures la temp rature de 2 8C except si la dilution re2. 500 mg de Clarithromycine i v les concentrations sanguines maximales de Clarithro mycine et de son m tabolite actif 14 OH Clarithromycine ont t respectivement de 5 2 et 0 66 ug ml Apr s administration r p t e 500 mg 2 fois par jour l tat d quilibre a t atteint au bout de 7 jours avec des concentrations maximales et mini males respectives de 5 5 et 1 0 ug ml et de 0 86 et 0 46 ug ml Distribution A une concentration de 0 45 ug ml la Clarithromy cine se lie aux prot ines plasmatiques environ 72 ce taux diminue avec l augmentation de la concentration Le volume de distribution est de 286 litres apr s administration unique et de 176 litres apr s administrations multiples Les tudes exp rimentales et celles men es chez l homme d montrent la bonne diffusion tissulaire de la Clarithromycine Les concentrations atteintes dans tous les tissus animaux sont plusieurs fois sup rieures aux taux plasmatiques sauf dans le syst me nerveux central chez le singe les concen trations dans le liquide c phalo rachidien repr sen 9 10 tent environ 5 des concentrations s riques Chez l homme les concentrations maximales de Clari thromycine sont atteintes apr s 4 heures environ dans le tissu pulmonaire les amygdales et la mu queuse nasale o elles s l vent respectivement 7 fois 5 9 fois et 6 2 fois les concentrations s riques Dans la muqueuse gastrique et dans les tissus de l estoma
3. dicamenteuses avec le saquinavir non boost ne sont pas forc ment appli cables aux effets obtenus avec l association saqui navir ritonavir Si le saquinavir est administr en association avec le ritonavir il faut tenir compte des effets ventuels du ritonavir sur la Clarithromycine voir la section sur le Ritonavir Atazanavir Aussi bien la Clarithromycine que l atazanavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d une r action pharmacocin tique bidirectionnelle L administration concomitante de Clarithromycine 500 mg 2x par jour et d atazanavir 400 mg 1x par jour a entra n un doublement de l exposition la Clarithromycine et une r duction de 70 de l exposition la 14 R hydroxyClarithromycine avec une augmentation de 28 de l AUC de l atazanavir En raison de la gran de marge th rapeutique de la Clarithromycine une r duction de la dose ne devrait pas tre n cessaire chez les patients dont la fonction r nale est norma le Chez les patients pr sentant une insuffisance r nale mod r e clairance de la cr atinine de 30 60 ml min la dose de Clarithromycine doit tre r duite de 50 Chez les patients pr sentant une clairance de la cr atinine lt 30 ml min la dose de Clarithromycine doit tre r duite de 75 l aide de formes gal niques appropri es par exemple sus pension La dose journali re maximale de 1 g de Clarithromycine ne doit pa
4. mie des cas lisme et de la nutrition rares ont t rapport s de patients trait s simulta n ment par antidiab ti ques oraux ou insuline voir Mises en garde et pr cautions Troubles Etat d anxi t insomnie psychiatriques cauchemars confusion d sorientation hallucina tions psychoses d per sonnalisation d pression Troubles du syst me Convulsions obnubila nerveux tion vertiges perte du sens gustatif perte du sens olfactif troubles de l odorat g n ralement en association des troubles du go t c phal es Troubles de l oreille et Acouph ne troubles de du conduit auditif l audition avec perte par tielle de l audition g n ralement r versibles l arr t du traitement Troubles h pato biliaires Troubles de la fonction h patique augmentation des enzy mes h patiques h patite h patocellulaire et ou cholestatique avec ou sans ict re L atteinte h patique peut tre grave et est g n ra lement r versible Des cas tr s rares de d fail lance h patique avec issue l tale ont t rap port s En g n ral ces cas allaient de pair avec une maladie sous jacente s v re et ou une com di cation En fonction de la s v rit un arr t du trai tement par Clarithromyci ne est n cessaire Des cas rares d allongement de l intervalle QT de tachy cardie ventriculaire et de torsades de pointe ont t observ s sous
5. Approved by Swissmedic Compendium Text Clarithromycin Labatec i v LABATEC PHARMA Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments OEM d Composition Principe actif Clarithromycine sous forme de lactobionate Excipients Acide lactobionique Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Poudre pour fabrication d une solution pour perfu sion 500 mg de Clarithromycine par flacon perfora ble Indications Possibilit s d emploi Clarithromycine Labatec i v est g n ralement indi qu pour le traitement des infections dues des germes sensibles la Clarithromycine telles que pneumonies s v res requ rant un traitement pa rent ral Pour l instant l efficacit en cas de Legio nellose s v re n a pas t d montr e par des tu des cliniques Au vu de l exp rience acquise avec la Clarithromy cine orale Clarithromycine Labatec i v est aussi g n ralement indiqu pour le traitement des infec tions respiratoires hautes et basses et infections de la peau et des parties molles quand un traitement parent ral est n cessaire Ces indications ne sont toutefois pas encore parfai tement attest es par des essais cliniques men s avec la forme parent rale Il convient de respecter les recommandations offi cielles concernant une utilisation appropri e des antibiotiques en particulier les recommandations d utilisation visant une limitation de l augmentati
6. Clarithro Troubles cardiaques Troubles r naux et urinaires Augmentations du BUN et de la cr atinine s rique ont t mesur es rare ment et principalement sous hautes doses Un rapport de causalit n a pas t d montr N phrite interstitielle mycine Troubles gastro Pancr atite vomisse intestinaux ments glossites stomati te muguet coloration des dents coloration des dents g n ralement r versible avec un nettoya ge dentaire profession nel naus e sensation de lourdeur pigastrique de type crampe dans des cas rares selles molles et diarrh e dyspepsie troubles du go t ainsi que coloration r versible de la langue sous traitement associant l om prazole Comme pour d autres antibiotiques l apparition d une colite pseudo membraneuse a t rap port e sous Clarithromy cine Troubles g n raux et r actions sur le site d administration Sous Clarithromycine i v les probl mes les plus souvent signal s gt 60 ont t des irritations locales au point de l injection par exemple phl bite inflammation douleurs et sensibilit accrue 70 Dans le cadre de la surveillance post marketing une toxicit li e la colchicine a t rapport e lors de l administration concomitante de Clarithromycine et de colchicine cette toxicit touche particuli re ment les patients g s et les patients insuffisants r naux Des cas de d
7. Clarithro mycine La corr lation entre les diam tres des zo nes d inhibition ainsi obtenus et les valeurs CMI obtenues par tests de dilution est la suivante Les concentrations critiques suivantes de CMI qui permettent de distinguer entre organismes sensi bles et organismes r sistants ont t d finies par l EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing pour la Clarithromycine Approved by Swissmedic Compendium Text Microorganisme Diam tre du disque d inhibition Comcentration Critique CMI mm ug mL S I R S 9 RO Staphylokokken gt 18 14 17 lt 13 1 2 Streptokokken gt 21 17 20 e16 0 25 0 5 Haemophilus gt 13 11 12 lt 10 1 32 influenzae Moraxella Catarrhalis 0 25 0 5 S Sensibel I Intermedi r R Resistent La Clarithromycine est utilis e pour l radication de H pylori Le CLSI The Clinical and Laboratory Standards Institute a d fini une CMI lt 0 25 en tant que concentration critique pour les souches sensi bles Veiller une ventuelle r sistance crois e entre la Clarithromycine et les autres antibiotiques macroli des ainsi qu avec la lincomycine et la clindamycine r sistance aux macrolides lincosamides et strep togramines r sistance MLS Pharmacocin tique Il n y a pas de relation lin aire entre la dose de Clarithromycine et la pharmacocin tique Absorption Chez des volontaires sains qui avaient re u une dose unique de
8. Clarithromycine y compris des formulations de Clarithromycine lib ration retard e En raison du grand nombre de prescriptions de Clarithromycine dans le monde il n est pas possible de d terminer une fr quence pr cise des effets secondaires exis tants Dans les tudes cliniques portant sur toutes les formes gal niques du m dicament les effets ind si rables les plus fr quents ont concern surtout les voies digestives 10 20 ainsi que le go t et l odorat 1 10 Classes d organe Fr quence Effets secondaires R capitulatif des effets ind sirables issus de la Surveillance post marketing Classes d organe Effets secondaires Troubles du Fr quent C phal es syst me nerveux 1 3 modifica tion du go t 3 2 insomnie 1 3 Troubles du syst me Leucop nie sanguin et lymphati thrombop nie an mie que h molytique Naus e 1 9 diarrh e 4 douleurs abdo minales 0 3 oesophagite 0 3 vomis sements 0 3 intol rance gas Troubles gastro Fr quent intestinaux Troubles du syst me immunitaire R actions allergiques allant de urticaire prurit et manifestations cutan es mod r es 1 1 jusqu anaphylaxie et syndrome de Stevens Johnson n crolyse pi dermique toxique sous Clarithromycine par voie orale 6 10 Approved by Swissmedic Compendium Text Troubles du m tabo Hypoglyc
9. ation des taux de ranitidine 57 une augmentation des concentrations minimales de bismuth 48 et une augmentation des taux de 14 OH Clarithromycine 31 Ces effets taient toutefois sans pertinence clinique Th ophylline Une augmentation du taux de th ophylline a t observ e lors de l administration simultan e de Clarithromycine et de th ophylline Le dosage plasmatique de la th ophylline doit tre pris en consid ration chez les patients recevant des doses lev es de th ophylline Tolt rodine La voie de m tabolisation primaire de la tolt rodine s effectue au niveau de l isoenzyme 2D6 du cyto chrome P450 CYP2D6 Dans un sous groupe de la population sans CYP2D6 la m tabolisation s effectue essentiellement par voie du CYP3A Dans cette population l inhibition du CYP3A entra ne une augmentation significative des concentrations s ri ques de tolt rodine Une r duction de la dose de tolt rodine peut devenir n cessaire en cas d administration concomitante d inhibiteurs du CYP3A tels que par exemple la Clarithromycine Sild na il tadalafil vard nafil Ces inhibiteurs de la phosphodiest rase sont enti rement ou partiellement m tabolis s par voie du CYP3A4 laquelle peut cependant tre inhib e par la Clarithromycine administr e de fa on concomi tante Une administration concomitante de ces m dicaments entra ne probablement une exposition accrue l inhibiteur de la phosphodiest ras
10. ats connus du CYP3A entra ne une augmen tation des taux plasmatiques de ces m dicaments ce qui peut renforcer et prolonger leurs effets th ra peutiques et leurs effets ind sirables La prudence est de mise lors d une utilisation de Clarithromycine chez les patients trait s par un autre m dicament dont on sait qu il s agit d un subs trat du CYP3A surtout si ce substrat du CYP3A pr sente une marge th rapeutique troite comme par exemple la carbamaz pine et ou est tr s forte ment m tabolis par voie de cette enzyme Lors d une prise de Clarithromycine en association avec un des m dicaments suivants on adaptera la dose ou le sch ma posologique du m dicament en question ou surveillera si possible troitement sa concentration s rique Carbamaz pine L administration de doses uniques de carbamaz pi ne et de Clarithromycine conduit des concentra tions plasmatiques de carbamaz pine plus lev es Envisager le dosage plasmatique des taux de car bamaz pine Quinidine disopyramide Des cas de torsades de pointe ont t observ s lors de l administration concomitante de Clarithromycine et de quinidine ou disopyramide Lors d une telle administration concomitante les trac s lectrocardiographiques doivent tre exami n s pour d tecter d ventuels allongements du QTc Les dosages plasmatiques de ces m dicaments doivent tre contr l s durant un traitement par Clari thromycine inhibiteur
11. c s ont t notifi s pour quelques uns de ces patients voir Interactions Effets ind sirables chez les patients trait s par hautes doses Les effets ind sirables les plus souvent observ s chez les patients trait s pendant longtemps par les doses lev es recommand es lors d infection par Approved by Swissmedic Compendium Text M avium taient les suivants naus e vomisse ments troubles du go t go t amer douleurs ab dominales diarrh e rush ballonnements c pha l es constipation troubles de l audition avec perte partielle de l audition g n ralement r versibles l arr t du traitement et chez 2 3 des patients l vation des transaminases et valeurs des leucocy tes et thrombocytes anormalement basses De plus ont t rarement observ s dyspn e in somnie s cheresse buccale et l vation du BUN Surdosage En cas de surdosage il faut imm diatement arr ter la perfusion et mettre en oeuvre les mesures symp tomatiques ventuellement requises Comme pour les autres macrolides ni la dialyse p riton ale ni l h modialyse ne semblent modifier les taux s riques de Clarithromycine Propri t s Effets Code ATC J01FA09 M canisme d action La Clarithromycine 6 O m thyl rythromycine A est un antibiotique de la famille des macrolides L effet antibact rien repose sur une inhibition de la synth se prot ique intracellulaire des bact ries sensibles La liaison s l
12. c respectivement la concentration l tat d quilibre deux heures apr s la prise de 3x 500 mg de Clarithromycine s l ve 4 2 et 20 8 ug g respectivement lors de l administration simultan e d om prazole les concentrations s l vent 39 3 et 24 3 ug g respectivement Les concentrations tissulaires d passent ainsi les concentrations minimales inhibitrices des germes usuels La Clarithromycine s accumule activement dans les phagocytes jusqu un facteur de 9 environ Aucune donn e sur le passage travers le placenta n est actuellement disponible La Clarithromycine passe dans le lait maternel M tabolisme Elimination La Clarithromycine est m tabolis e principalement par N d m thylation et oxydation en position 14 de l rythronolide Cette r action donne naissance un m tabolite galement dot d un effet antibact rien le 14 hydroxy R pim re La demi vie d limination d pend de la dose et s l ve la dose recommand e apr s une prise unique 3 8 heures et l tat d quilibre 6 3 heures Les demi vies correspondantes du m tabo lite actif s l vent 7 3 et 7 9 heures respective ment Les demi vies d limination augmentent parall le ment la dose L limination r nale est dose d pendante et s l ve 20 40 Q0 0 6 0 7 Cin tique pour certains groupes de patients Personnes g es Les concentrations sanguines maximales et la demi vie d
13. constitution a lieu dans des conditions strictes d asepsie contr l es Num ro d autorisation 59480 Swissmedic Pr sentation Clarithromycine Labatec i v substance s che 500 mg flacon perforable 10 mL 1 A Titulaire de l autorisation Labatec Pharma SA 1217 Meyrin Gen ve Mise jour de l information Mai 2009
14. e Une Approved by Swissmedic Compendium Text r duction de la dose sera consid r e pour le sild nafil le tadalafil et le vard nafil lors d une adminis tration concomitante de Clarithromycine Benzodiaz pines de type triazolam par exem ple alprazolam midazolam triazolam Lors d une administration concomitante de midazo lam et de comprim s de Clarithromycine 500 mg deux fois par jour l AUC du midazolam a augment de 2 7 fois apr s une administration intraveineuse et de 7 fois apr s une administration orale L administration concomitante de midazolam oral et de Clarithromycine doit tre vit e Lors d une ad ministration intraveineuse de midazolam au cours du traitement la Clarithromycine le patient doit tre surveill troitement pour que la dose puisse tre adapt e au besoin Les m mes mesures de pr caution s appliquent galement lors d une administration d autres benzo diaz pines m tabolis es par voie du CYP3A y compris triazolam et alprazolam Pour les benzodia z pines non m tabolis es par voie du CYP3A t maz pam t raz pam loraz pam une interaction avec la Clarithromycine est improbable Il existe des rapports post marketing signalant des interactions et des perturbations du syst me ner veux central par exemple somnolence et d sorien tation dans le cadre d une administration concomi tante de Clarithromycine et de triazolam Il est donc recommand d observer
15. ective la sous unit 50S des riboso mes bact riens emp che la translocation des aci des amin s activ s Pharmacodynamie La Clarithromycine poss de une activit in vitro et in vivo aussi bien sur les bact ries de r f rence que sur des isolats cliniques Selon la souche test e la Clarithromycine a une activit bact riostatique ou bact ricide De m me son m tabolite 14 hydroxyl 14 OH Clarithromy cine mis en vidence chez l tre humain et les autres primates a un effet antibact rien et montre une activit contre Haemophilus influenzae sup rieure de 1 2 unit s de CMI par rapport la subs tance m re Selon le type de la souche de test ana lys e la Clarithromycine et son m tabolite ont un effet additif ventuellement synergique Le m tabo lite 14 hydroxyl est moins actif que la Clarithromy cine sur les mycobact ries non tuberculeuses L antibiotique poss de galement un effet marqu in vitro contre Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae les esp ces de Campylobacter il est bact ricide sur Helicobacter pylori effet plus pro nonc dans un milieu pH neutre que dans un milieu acide et est galement actif sur Mycobacte rium avium et Mycobacterium leprae 8 10 Le spectre antimicrobien in vitro de la Clarithromy cine englobe A Sensible CMlg 2 ug ml Bacteroides melaninogenicus Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi Campylobacter jejuni Chla mydia
16. imozide de la terf nadine ainsi que de l ergotamine ou de la dihy droergotamine est contre indiqu e voir interac tions Approved by Swissmedic Compendium Text Chez les patients pr sentant une limitation de la fonction r nale la Clarithromycine ne doit pas tre administr e concomitamment la colchicine voir Interactions Mises en garde et pr cautions Comme la Clarithromycine est essentiellement limin e par le foie il faut assurer une surveillance soigneuse en cas de perturbation grave de la fonc tion h patique En cas d alt ration grave de la fonc tion r nale il faut le cas ch ant ajuster la posolo gie voir aussi Posologie Mode d emploi On a rapport des cas de patients chez lesquels une myasth nie grave a empir dans le cadre du traitement la Clarithromycine Comme avec les autres antibiotiques un traitement prolong peut favoriser la prolif ration de germes et champignons non sensibles S il appara t une telle surinfection il faut imm dia tement mettre en oeuvre un traitement ad quat L apparition d une colite pseudomembraneuse a t rapport e lors de l emploi de pratiquement tous les antibiotiques y compris les macrolides la s v rit des cas peut varier de minime tr s grave mettant en jeu le pronostic vital Un traitement aux antibiotiques influence la flore intestinale normale ce qui peut entra ner une proli f ration excessive de C diffici
17. is en vidence dans le cadre des tudes in vitro et in vivo Les tudes de fertilit et de reproduction chez la souris et le singe ont montr un effet d l t re de la Clarithromycine Lors d tudes sur les souris des fentes palatines sont apparues une fr quence variable 3 30 apr s administration d une dose 70 fois sup rieure la dose th rapeutique sup rieure pour l tre hu main 2x 500 mg jour Chez le singe des avorte ments ont t rapport s des posologies nette ment toxiques pour la m re Remarques particuli res Incompatibilit s A ce jour aucune tude clinique pertinente n a t r alis e concernant la compatibilit physique de Clarithromycine Labateci v avec d autres pr para tions pour administration intraveineuse C est pour quoi cette solution ne doit tre m lang e aucun autre m dicament sans que leur compatibilit n ait t auparavant valu e Influence sur les m thodes de diagnostic Aucun effet de Clarithromycine Labatec i v sur les examens vis e diagnostique n est connu Stabilit N utiliser le m dicament que jusqu la date de p remption figurant sur la bo te sous la mention EXP Remarques concernant le stockage Conserver le m dicament l abri de la lumi re temp rature ambiante 15 25 C et hors de la port e des enfants Remarques concernant la manipulation 10 10 Pr paration de la solution perfuser Solution m
18. itante de m dicaments dont le m tabolisme passe par l isoenzyme 3A4 et dont les effets ind sirables peu vent tre s rieux lorsque leurs taux plasmatiques sont lev s Des contr les du dosage plasmatique sont ventuellement pr voir durant le traitement voir entre autres sous Contre indications et in teractions L administration concomitante de Clarithromycine et de m dicaments connus pour prolonger l intervalle QT et m tabolis s par l isoenzyme 3A4 comme la Clarithromycine doit tre r serv e des situations exceptionnelles fond es voir Contre indications Dans le cadre de la surveillance post marketing une toxicit li e la colchicine a t rapport e lors de l administration concomitante de Clarithromycine et de colchicine cette toxicit touche particuli re ment les patients g s et les patients insuffisants r naux Des cas de d c s ont t notifi s pour quelques uns de ces patients voir interactions Interactions Interactions observ es Cisapride pimozide terf nadine Les taux s riques de ces substances sont plus lev s lors de l utilisation simultan e de Clarithro mycine ce qui peut provoquer un allongement de l intervalle QT et des arythmies y compris tachycar die ventriculaire fibrillation ventriculaire et torsades de pointe C est pourquoi l association de cisapride pimozide ou terf nadine et de Clarithromycine est contre indiqu e voir a
19. le Sous presque tout antibiotique dont la Clarithromy cine des diarrh es associ es Clostridium difficile DACD ont t rapport es Le degr de s v rit peut aller d une diarrh e l g re jusqu une colite issue fatale La possibilit d une DACD doit tre consid r e chez tout patient souffrant de diarrh e apr s un traite ment aux antibiotiques Une valuation soigneuse de l histoire m dicale est n cessaire tant donn qu il existe des rapports de DACD survenues plus de 2 mois apr s l administration de l antibiotique L apparition d une diarrh e s v re et durable pen dant ou apr s un traitement par Clarithromycine Labatec iv peut traduire une colite pseudo membraneuse Dans un tel cas il faut imm diatement arr ter l administration de Clarithromycine Labatec i v et entreprendre un traitement appropri Les agents inhibiteurs du p ristaltisme sont contre indiqu s Une r sistance crois e entre la Clarithromycine et d autres macrolides est possible La prudence est de mise en cas d administration simultan e de triazolam et de midazolam voir in teractions 2 10 Enfants On n a pas encore d informations concer nant l utilisation de Clarithromycine Labatec i v chez l enfant La Clarithromycine est un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4 connu pour m taboliser de nombreux m dicaments Une prudence particuli re est de mise lors de l administration concom
20. les patients pour d tecter d ventuels effets pharmacologiques accrus sur le SNC Influence d autres m dicaments sur la Clari thromycine Une influence sur les concentrations plasmatiques de Clarithromycine est connue ou suspect e pour les m dicaments suivants On consid rera par cons quent une adaptation de la dose de Clari thromycine ou un traitement alternatif favirenz n virapine rifampicine rifabutine et rifapentine Les inducteurs puissants du syst me m tabolique du cytochrome P450 par exemple favirenz n vi rapine rifampicine rifabutine et rifapentine peu vent acc l rer la m tabolisation de la Clarithromyci ne et baisser de cette fa on le taux plasmatique de Clarithromycine tout en augmentant le taux plasma tique de 14 OH Clarithromycine d riv galement microbiologiquement actif Etant donn que la Clarithromycine et la 14 OH Clarithromycine n ont pas la m me activit microbiologique contre les diff rentes bact ries le succ s th rapeutique sou hait peut tre compromis par l administration d inducteurs des enzymes 4 10 Fluconazole Chez 21 sujets sains trait s au fluconazole 200 mg par jour en association avec de la Clarithromycine 500 mg deux fois par jour la concentration minimale de Clarithromycine a augment de 33 et l AUCo 12 a augment de 18 Les taux de 14 OH Clarithro mycine l tat d quilibre n ont pas t significati vement modifi s Un ajustemen
21. limination sont augment es vraisem blablement suite la diminution de la clairance de la cr atinine Une adaptation posologique n est g n ralement pas n cessaire voir aussi Posolo gie Mode d emploi Insuffisance h patique Aucune modification de la cin tique de la Clarithro mycine n a t observ e lors d atteinte mod r e de la fonction h patique Cependant chez ces malades les concentrations du m tabolite 14 OH taient g n ralement l g re ment plus basses Aucune exp rience concernant l insuffisance h patique grave n est disponible Comme la substance est essentiellement limin e Approved by Swissmedic Compendium Text par le foie les malades dont la fonction h patique est gravement perturb e doivent tre troitement surveill s Insuffisance r nale En cas d insuffisance r nale grave les concentra tions sanguines maximales la demi vie d limination ainsi que ASC de la Clarithromycine comme de la 14 OH Clarithromycine sont accrues La dose doit donc tre divis e par deux pour les patients dont la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml minute La dur e du traitement doit tre limit e au maximum 5 jours en i v la dur e totale du traitement i v et oral ne doit pas d pas ser 14 jours en cas d insuffisance r nale voir aussi le paragraphe Posologie Mode d emploi Donn es pr cliniques Aucun potentiel mutag ne de la Clarithromycine n a t m
22. on du nombre des r sistances Posologie Mode d emploi Le traitement parent ral doit durer au maximum 5 jours 1 10 Posologie usuelle La posologie recommand e de Clarithromycine Labatec i v est de 500 mg 2 fois par jour Les solutions d ment dilu es 250 ml doivent tre perfus es en l espace d une heure Ne pas injecter directement la solution m re Il faut passer le plus rapidement possible un trai tement oral Posologie en cas d insuffisance r nale En cas d insuffisance r nale grave clearance de la cr atinine lt 30 ml min il faut r duire la dose de moiti 250 mg 2 fois par jour Le traitement doit durer au maximum 5 jours La dur e totale de traitement i v et oral ne doit pas exc der 14 jours en cas d insuffisance r nale Utilisation chez l enfant Pour l instant on n a pas encore d informations concernant l utilisation de Clarithromycine Labatec i v chez l enfant En p diatrie la posologie orale de Clarithromycine est de 15 mg kg jour en deux prises dose maxima le 1000 mg Contre indications Ne pas administrer Clarithromycine Labatec i v en cas d hypersensibilit connue aux macrolides Normalement la Clarithromycine ne traverse pas la barri re h matoenc phalique Clarithromycine La batec i v n est donc pas indiqu en cas d infection du syst me nerveux central L administration simultan e de Clarithromycine avec de l ast mizole du cisapride du p
23. pneumoniae biovar TWAR Chlamydia trachomatis Clostridium perfringens Helicobacter pylori Legionella pneumophila Listeria monocyto genes Moraxella Branhamella catarrhalis Myco bacterium chelonae Mycobacterium fortuitum My cobacterium kansasii Mycobacterium marinum Mycoplasma pneumoniae Neisseria gonorrhoeae Pasteurella multocida Peptococcus niger Propioni bacterium acnes Streptococcus agalactiae Strep tococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans B Interm diaire CMls 4 ug ml Haemophilus influenzae Haemophilus parain fluenzae Mycobacterium avium et intracellulare Mycobacterium leprae Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis C R sistant CMlg 28 ug ml Enterobacteriaceae comme E coli Salmonella Klebsiella entre autres esp ces de Pseudomonas Mycobacterium tuberculosis 0 02 ug ml ICso dans le mod le du hamster k Crit res de sensibilit sp ciaux suite une r partition bifocale voir sous Valeurs standards pour l interpr tation des sou ches r sistantes sont possibles Les concentrations critiques pour les macrolides et autres antibioti ques apparent s ont t adapt es de sorte classer la souche sau vage de H influenzae parmi les germes de sensibilit interm diai re La sensibilit est g n ralement d termin e par le test de diffusion selon la technique de Kirby Bauer avec des bandelettes contenant 15 ug de
24. s Effets ind sirables Effets ind sirables de la Clarithromycine i v dans les tudes cliniques Dans des tudes cliniques contr l es avec la clary thromycine i v tudes de phase Il et IIl portant sur toutes les indications n 312 les effets ind sira bles nomm s ci dessous ont t observ s chez plus de 1 des patients inclus Les effets ind sirables sont class s dans le tableau ci dessous par cat go rie et par fr quence en tr s fr quents gt 10 fr quents gt 1 lt 10 trique 1 6 dyspepsie 0 3 Troubles de la Fr quent Prurit 1 fonction de la peau et du tissu cellulaire sous cutan h nie 1 Troubles g n Fr quent PRES raux et r actions sur le site d administration Laboratoire Fr quent Troubles de la fonction h pati que 1 3 Aper u des effets ind sirables observ s dans les tudes cliniques avec la Clarithromycine i v Effets secondaires observ s pendant la surveillance post marketing ainsi que lors d tudes cliniques r alis es apr s la mise sur le march pour toutes les formulations contenant de la Clarithromycine Des pr parations contenant de la Clarithromycine comme substance active sont commercialis es dans diff rentes compositions et formulations gal niques Ci dessous est pr sent e une liste des effets secondaires constat s lors de la surveillance post marketing de toutes les formulations et formes de
25. s tre d pass e lors d une prise concomitante d inhibiteurs de la prot a se Autres De plus des interactions se traduisant par une augmentation des taux s riques des substances suivantes ont t signal es alfentanil alprazolam bromocriptine ciclosporine disopyramide hexobarbital m thylprednisolone ph nyto ne rifabutine tacrolimus triazolam acide valpro que vinblastine Colchicine La Clarithromycine par inhibition du CYP3A et du transporteur d efflux de glycoprot ine P PgP et par augmentation de l absorption de la colchicine ac cro t la biodisponibilit orale de la colchicine En particulier dans les cas o une limitation de la fonc tion r nale limite l limination r nale de la colchici ne cela peut entra ner une accumulation toxique de 5 10 colchicine avec aplasie m dullaire pancytop nie et dans des cas rares d c s Digoxine La digoxine est probablement un substrat de la glycoprot ine P PGP un transporteur d efflux la Clarithromycine est un inhibiteur de la PGP Lors d une administration concomitante de digoxine et de Clarithromycine l inhibition de la PGP peut entra ner une exposition accrue la digoxine Des concentrations s riques accrues de digoxine ont t rapport es dans le cadre de la surveillance post marketing Chez certains patients on a constat des sympt mes cliniques voquant une intoxication la digoxine y compris arythmies ventuellemen
26. s de l HMG CoA r ductase Dans des cas rares une rhabdomyolyse a t ob serv e lors de l administration concomitante de Clarithromycine et d inhibiteurs de l HMG CoA r ductase comme la lovastatine et la simvastatine Une augmentation des taux plasmatiques d atorvastatine a t mesur e lors de l administration concomitante d rythromycine et d atorvastatine Aucun rapport n existe jusqu pr 3 10 sent pour l association Clarithromycine et atorvasta tine Om prazole Une augmentation des concentrations plasmatiques d om prazole l tat d quilibre a t observ e apr s administration combin e de 3x 500 mg de Clarithromycine et de 1x 40 mg d om prazole par jour chez des adultes en bonne sant augmenta tion de la Cmax de 30 de lAUCo 24 de 89 et de la T de 34 La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures tait de 5 2 apr s administration unique d om prazole et de 5 7 apr s administration associant om prazole et Clarithromycine Anticoagulants oraux Des rapports spontan s indiquent que l utilisation concomitante de Clarithromycine et d anticoagulants oraux peut renforcer l effet des anticoagulants oraux Le temps de prothrombine doit tre soigneu sement surveill chez les patients prenant en m me temps de la Clarithromycine et des anticoagulants oraux Ranitidine bismuth citrate L administration associant Clarithromycine et raniti dine bismuth citrate a conduit une augment
27. ssoci Grossesse Allaitement Les exp riences sur l utilisation de la Clarithromyci ne pendant la grossesse ne sont pas suffisantes Des indices issus de l exp rimentation animale sugg rent des effets d l t res sur le foetus effets embryo et foetotoxiques apr s administration orale de Clarithromycine C est pourquoi Clarithromycine Approved by Swissmedic Compendium Text Labatec i v ne doit pas tre administr sauf n ces sit absolue Lorsqu une grossesse d bute pendant un traitement par Clarithromycine Labatec i v la patiente doit tre inform e des dangers potentiels encourus par le foetus voir Donn es pr clini ques La Clarithromycine est excr t e dans le lait mater nel A la posologie de 250 mg de Clarithromycine 2 fois jour la concentration de Clarithromycine y at teint 25 de la concentration s rique celle de son m tabolite le 14 hydroxy Clarithromycine atteint 75 de la concentration s rique C est pourquoi la m re s abstiendra d allaiter pendant le traitement par Clarithromycine Labatec i v ainsi que un jour apr s l arr t du traitement risque de colonisation par des levures diarrh e et possibilit de sensibili sation Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines En raison de ses effets secondaires possibles ce m dicament peut avoir une influence sur l aptitude la conduite ou l utilisation de machines voir Ef fets ind sirable
28. t s rieuses voire mortelles Les taux s riques de digoxine doivent tre soigneusement surveill s chez les patients trait s simultan ment la digoxine et la Clarithromycine Interactions th oriquement possibles Les taux s riques des substances suivantes admi nistr es en m me temps peuvent tre augment s Ast mizole Les interactions entre l rythromycine et l ast mizole pouvant conduire un allongement de l intervalle QT et des torsades de pointes sont connues Etant donn la similitude structurelle entre la Clari thromycine et l rythromycine et leur affinit similai re pour les isoenzymes de la famille CYP3A un traitement associant ast mizole et Clarithromycine n est pas recommand Midazolam triazolam Un traitement par l rythromycine augmente forte ment la concentration plasmatique du midazolam ou du triazolam administr s par voie orale et ralentit leur limination En cons quence l effet du midazo lam ou du triazolam est renforc et prolong Il en va de m me en cas d administration intraveineuse de midazolam Des rapports spontan s de ce type existent galement pour l association Clarithromyci ne et triazolam Divers Cilostazol vinblastine Remarque D autres interactions avec des m dicaments fr quemment utilis s pour le traitement de patients porteurs du VIH n ont pas t v rifi es mais sont possibles et doivent tre prises en compte lors d un traitement a
29. t de la dose de Cla rithromycine n est pas n cessaire Ritonavir Dans une tude pharmacocin tique un traitement associant 500 mg de Clarithromycine toutes les 12 heures 200 mg de ritonavir toutes les 8 heures a induit une importante inhibition du m tabolisme de la Clarithromycine se traduisant par des augmenta tions de la Cmax de 31 de la Cmin de 182 et de l aire sous la courbe des concentrations sanguines AUC de 77 La formation de 14 OH Clarithromy cine a t compl tement inhib e Toutefois parce que la marge th rapeutique de la Clarithromycine est large une diminution de la dose orale 2x 250 mg ou 2x 500 mg chez les patients dont la fonction r nale est normale ne devrait pas tre n cessaire Chez les patients ayant une insuffisance r nale la dose de Clarithromycine doit tre diminu e de moi ti lors d une clairance de la cr atinine situ e entre 30 et 60 ml min et diminu e des trois quarts lors d une clairance de la cr atinine lt 30 ml min Les doses de Clarithromycine ne doivent pas d passer 1 g par jour lors d administration simultan e avec le ritonavir Interactions bidirectionnelles Itraconazole Aussi bien la Clarithromycine que l itraconazole sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d une r action pharmacocin tique bidirectionnelle La Clarithromycine peut faire augmenter la concentration plasmatique d itraconazole et vice versa Pour d
30. tecter les si gnes ventuels d effets pharmacologiques accen tu s ou prolong s on surveillera troitement les patients qui prennent la fois de la Clarithromycine et de l itraconazole Saquinavir Aussi bien la Clarithromycine que le saquinavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d une r action pharmacocin tique bidirectionnelle L administration concomitante de Clarithromycine 500 mg 2x par jour et de sa quinavir capsule de g latine molle 1200 mg 3x par jour chez 12 sujets sains a r sult en une disponi bilit syst mique AUC du saquinavir augment e 177 l tat d quilibre et une concentration maximale Cmax du saquinavir augment e 187 en comparaison avec le saquinavir en monoth ra pie Les valeurs de AUC et de la Cmax de la Clari Approved by Swissmedic Compendium Text thromycine ont t augment es d environ 40 en comparaison avec la Clarithromycine en monoth rapie Aucune adaptation de la dose n est n cessai re si les deux m dicaments sont pris de fa on concomitante pour une dur e limit e dans le cadre des puissances de dosage et formes gal niques examin es Les observations faites dans les tudes d interactions m dicamenteuses avec les capsules de g latine molle ne sont pas forc ment applicables l utilisation du saquinavir sous forme de capsules de g latine rigide Les observations faites dans les tudes d interactions m
31. ussi Contre indications Ergotamine dihydroergotamine En cas de traitement associant l rythromycine ou la Clarithromycine l ergotamine ou la dihydroergo tamine on a observ chez certains patients une toxicit aigu de l ergotamine caract ris e par des vasospasmes p riph riques s v res des dysesth sies une isch mie des extr mit s et d autres tissus incluant le syst me nerveux central L administration de Clarithromycine en association avec ces m di caments est donc contre indiqu e voir galement Contre indications Comme l rythromycine et d autres macrolides la Clarithromycine inhibe certaines enzymes cyto chrome P450 d pendantes de la famille 3A Lors de l administration simultan e de substrats de cet Approved by Swissmedic Compendium Text isoenzyme les interactions fond es sur le CYP3A suivantes avec des pr parations d rythromycine ou avec la clarithromicine ont t observ es dans le cadre de la surveillance post marketing L administration simultan e de Clarithromycine avec des substances inhibant plus fortement encore lisoenzyme CYP3A4 peut entra ner une diminution du m tabolisme de la Clarithromycine voir Ritona vir Interaction au niveau du CYP3A On sait que la Clarithromycine inhibe le m tabolis me m dicamenteux au niveau du CYP3A Par cons quent ladministration de Clarithromycine en association avec des m dicaments qui sont des substr
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