Anzemet (mésylate de dolasétron)
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1. 26 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Higgins GA Kilpatrick JG Bunce KT et al 5 HT3 receptor antagonists injected into the area postrema inhibit cisplatin induced emesis in the ferret Br J Pharmacol 1989 97 247 255 Huebert ND Schwartz JJ Hinze C Haegele KD Bioavailability and the effect of food on the pharmacokinetics of dolasetron mesylate and its active metabolite MDL 74 156 in man Br J Clin Pharmacol 1994 Jan 37 1 120 121 Abstract Kris MG Grunberg SM Gralla RJ et al Dose ranging evaluation of the serotonin antagonist dolasetron mesylate in patients receiving high dose cisplatin J Clin Oncol 1994 12 5 1045 1049 Landriault H Spenard J Dempsey E et al Pharmacokinetics of dolasetron mesylate in elderly volunteers J Clin Pharmacol 1994 34 1018 Abstract Lifsey DS Gralla RJ Clark RA Kline RC Electrocardiographic changes with serotonin antagonist antiemetics Rate of occurrence and clinical relevance Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1993 Mar 12 463 Abstract Miller RC Galvan M Gittos MW et al Pharmacological properties of dolasetron a potent and selective antagonist at 5 HT3 receptors Drug Dev Res 1993 28 87 93 Miner WD Sanger GJ Turner DH Evidence that 5 hydroxytryptamine3 receptors mediate cytotoxic drug and radiation evoked emesis Br J Cancer 1987 56 159 162 Plezia P Modiano M Alberts D et al A double blind randomized parallel study of two doses o2. 10 mg kg jour et une salivation excessive gt 15 mg kg jour Les trac s lectrocardiographiques enregistr s 2 heures puis 18 heures apr s l administration ou 15 heures apr s l administration chez les chiens qui recevaient la dose de 3 mg kg apr s 6 et 12 mois de traitement et apr s 1 mois 23 de r tablissement taient tous dans les limites des valeurs normales L examen histopathologique de l uret re au niveau du bassinet du rein a montr une l sion cellulaire inflammatoire mixte chez les chiens t moins et les chiens trait s Du point de vue histologique la l sion diff rait de celle observ e chez le rat n tait associ e aucune alt ration des param tres de la chimie clinique ou de l analyse d urines et n tait pas consid r e comme li e au traitement Chez l humain la port e des l sions de l appareil urinaire provoqu es par le dolas tron chez le rat est minime puisque ces l sions sont survenues seulement chez les rats jeun gt 400 mg kg jour par voie orale ce qui correspond environ 140 fois la dose clinique maximale Ces l sions de l appareil urinaire n ont pas t observ es chez le rat apr s l administration par voie intraveineuse de 120 mg kg jour pendant 5 jours ou de 60 mg kg jour pendant 1 mois ni apr s l administration par voie orale ou intraveineuse du dolas tron chez le lapin le chien et le singe Mutag nicit et carcinogen se Le m sylate de dolas tron
3. mouvement de mastication et essoufflement Chez le macaque de Buffon singe le m sylate de dolas tron a t bien tol r des doses atteignant 200 mg kg par voie orale et 30 mg kg par voie intraveineuse Toxicit subaigu Le dolas tron a t administr par voie orale des rats des doses de 200 de 300 de 400 ou de 500 mg kg jour pendant 1 mois au cours des 2 derni res semaines le m dicament tait administr le matin lorsque les animaux taient jeun Les effets cliniques notamment la d pression l ataxie et les tremblements ont t observ s 300 mg kg jour seulement lorsque les rats recevaient le m dicament jeun depuis la veille On a constat une augmentation du poids moyen du foie chez les femelles qui recevaient 200 mg kg jour et gt 400 mg kg jour La mort est survenue gt 400 mg kg jour chez les m les et gt 300 mg kg jour chez les femelles Les effets toxiques sur les organes cibles ont sembl toucher le rein ou l uret re aux doses de 500 mg kg jour m les et de 400 mg kg jour femelles Chez le rat l administration de doses atteignant 100 mg kg jour par gavage oral pendant 3 mois n a entra n aucun signe clinique li au traitement l examen l il nu et l examen histopathologique on n a relev aucune anomalie li e au traitement pour aucune des doses on a toutefois enregistr une augmentation du poids corporel de la consommation d aliments et du poids
4. ms et 17 9 de 16 7 19 1 ms respectivement comparativement une hausse th orique de 10 2 ms intervalle de confiance 90 de 9 3 11 1 chez les adultes Pharmacocin tique humaine Le dolas tron administr par voie orale est bien absorb La mol cule m re est rarement d cel e dans le plasma puisqu elle se transforme rapidement et compl tement en hydrodolas tron son m tabolite le plus important sur le plan clinique L hydrodolas tron appara t rapidement dans le plasma sa concentration maximale tant atteinte environ 1 heure apr s l administration et sa demi 3 vie moyenne d limination se chiffre environ 8 1 heures CV 18 n 30 La biodisponibilit absolue apparente du dolas tron administr par voie orale qui est d termin e par le principal m tabolite actif c est dire l hydrodolas tron est d environ 75 L ingestion d aliments ne semble pas influer sur la biodisponibilit apparente du dolas tron pris par la bouche L hydrodolas tron est limin par de multiples voies y compris la voie r nale apr s avoir t m tabolis principalement par glucuronidation et par hydroxylation On r cup re les 2 3 de la dose administr e dans les urines et le 1 3 dans les f ces L hydrodolas tron est largement distribu dans l organisme son volume de distribution apparent moyen tant de 5 8 L kg CV 25 n 24 L hydrodolas tron se lie aux prot ines plasmatiqu
5. riton ale Si on soup onne un surdosage par ANZEMET la pr sence d un bloc de conduction auriculo ventriculaire de 2 degr ou d un degr sup rieur exige une t l surveillance cardiaque du patient On ne conna t pas d antidote sp cifique pour le m sylate de dolas tron et on doit appliquer des mesures de soutien dans les cas o on soup onne un surdosage Des doses individuelles atteignant 5 mg kg par voie intraveineuse ou 400 mg par voie orale ont t administr es en toute s ret des volontaires sains ou des patients canc reux L administration par voie intraveineuse de doses uniques soit 160 mg kg la souris m le et 140 mg kg la souris femelle ainsi qu des rats des 2 sexes a entra n la mort Les sympt mes d intoxication aigu taient des tremblements la d pression et des convulsions POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ANZEMET est contre indiqu pour la pr vention et le traitement des naus es et vomissements postop ratoires chez l adulte voir CONTRE INDICATIONS Il ne faut pas d passer les doses recommand es suivantes d ANZEMET m sylate de dolas tron en raison des effets sur la conduction cardiaque voir MISES EN GARDE Modifications du trac ECG et manifestations cardiovasculaires Adultes La posologie recommand e d ANZEMET par voie orale est de 1 comprim de 100 mg administr au cours de l heure qui pr c de le d but de la chimioth rapie Enfants ANZEMET est
6. avez d j utilis Conservez le feuillet port e de la main afin de pouvoir le consulter lorsque vous prendrez votre m dicament Les renseignements qu il contient ne sont qu un aper u de l information existante Pour obtenir de plus amples renseignements ou des conseils veuillez vous adresser votre m decin ou votre pharmacien Qu est ce qu ANZEMET e ANZEMET m sylate de dolas tron est un m dicament d livr sur ordonnance qui appartient une famille de m dicaments appel s anti m tiques e ANZEMET est offert sous forme de comprim s Comment ANZEMET asgit il e ANZEMET sert pr venir les naus es mal de c ur et les vomissements qui peuvent survenir chez les patients qui re oivent une chimioth rapie anticanc reuse On croit que la chimioth rapie entra ne la lib ration d une substance produite naturellement par l organisme la s rotonine et qui provoque des naus es et des vomissements ANZEMET bloque l effet de la s rotonine et peut ainsi pr venir les naus es et les vomissements Qui ne doit pas prendre ANZEMET e Ne prenez pas ANZEMET si vous tes allergique ce m dicament ou l un de ses ingr dients voir la liste des ingr dients la section Que contient ANZEMET e Ne prenez pas ANZEMET si vous avez moins de 18 ans e Ne prenez pas ANZEMET si vous devez subir une op ration ou venez d en subir une e Ne prenez pas ANZEMET si vous prenez un m dicament appel apomorphi
7. compte tenu de l association temporelle dans tous les cas La plupart de ces manifestations cardiaques sont survenues chez des adolescents ANZEMET avait t prescrit pour traiter les naus es et vomissements postop ratoires dans tous les cas et il avait t administr principalement par voie intraveineuse sauf dans un cas o il l avait t par voie orale L utilisation du dolas tron antagoniste des r cepteurs 5 HT3 est proscrire chez les patients qui pr sentent ou qui sont susceptibles de pr senter un allongement des intervalles de conduction cardiaque surtout des intervalles QT et PR en raison d effets additifs potentiels Ces patients sont notamment ceux qui pr sentent un bloc AV de 2 ou de 3 degr ou un bloc de branche ceux qui sont atteints d une cardiopathie isch mie myocardique ou infarctus du myocarde insuffisance cardiaque congestive hypertrophie du ventricule gauche cardiomyopathie troubles de la conduction cardiopathie structurale bloc de branche complet en l absence d un stimulateur cardiaque ou risquant de d g n rer en bloc AV complet maladie du sinus fibrillation auriculaire r ponse ventriculaire lente ceux qui pr sentent au d part un allongement de l intervalle QT QT ou une bradycardie ceux qui souffrent d hypokali mie ou d hypomagn s mie ceux qui prennent des diur tiques pouvant entra ner des d s quilibres lectrolytiques ceux qui pr sentent un syndrome cong
8. l intervalle QT mais une dose cumulative de 30 mg kg a entra n une augmentation de 47 ms 16 Il est probable que ces effets ne soient pas li s une action au niveau des r cepteurs 5 HT3 mais qu ils r sultent plut t d une interaction avec les canaux sodiques d pendants du potentiel d action du muscle cardiaque L action du dolas tron et de son m tabolite r duit a t mise l essai sur une sous unit a clon e du canal sodique du muscle cardiaque humain on a observ une inhibition importante des canaux seulement des concentrations exc dant 10 uM In vivo On a valu la capacit du dolas tron et de ses m tabolites inhiber les r cepteurs 5 HT3 in vivo en examinant leur capacit inhiber le r flexe Bezold Jarisch RBJ chute r flexe transitoire de la tension art rielle et de la fr quence cardiaque provoqu e par l administration de petites doses de s rotonine par voie intraveineuse Chez le rat anesth si le dolas tron et ses m tabolites ont tous inhib le RBJ proportionnellement la dose Toujours chez le rat anesth si l administration par voie intraveineuse d une dose de 0 14 mg kg de dolas tron ou de son m tabolite r duit a compl tement supprim le RBJ pendant toute la dur e de l exp rience 85 minutes L administration par voie orale d une dose de 1 mg kg de dolas tron a occasionn une inhibition rapide lt 10 minutes et essentiellement totale du RBJ au cours de la
9. s est r v l non g notoxique dans les preuves suivantes le test d Ames le test d aberration chromosomique des lymphocytes chez le rat le test de mutation des cellules HGPRT d ovaire de hamster chinois CHO le test de synth se d ADN non programm e des h patocytes chez le rat et le test du micronoyau chez la souris Lors d une tude d une dur e de 24 mois sur le pouvoir carcinog ne du dolas tron chez des souris CD 1 on a observ une augmentation statistiquement significative p lt 0 001 de l incidence des ad nomes h patocellulaires et des cancers combin s chez les souris m les ayant re u au moins 150 mg kg jour de dolas tron par voie orale Au cours de cette tude les souris ont re u du m sylate de dolas tron par voie orale raison de 75 de 150 ou de 300 mg kg jour On n a pas observ d augmentation de l incidence des tumeurs du foie la dose de 75 mg kg jour chez la souris m le et jusqu concurrence de 300 mg kg jour chez la souris femelle Lors d une tude d une dur e de 24 mois sur le pouvoir carcinog ne chez le rat Sprague Dawley le m sylate de dolas tron administr par voie orale ne s est pas r v l tumorig ne des doses atteignant 150 mg kg jour et 300 mg kg jour chez la femelle Reproduction et t ratologie Des tudes de reproduction et de t ratologie ont t r alis es chez le rat et le lapin Les rates ont re u du m sylate de dolas tron des dos
10. 1 heure ayant suivi l administration une inhibition importante 50 tait toujours pr sente la fin de la p riode d observation d une dur e de 4 heures 20 L activit anti m tique du dolas tron a t tablie chez le furet et le chien Une dose unique gt 0 5 mg kg de dolas tron administr e par voie orale ou 2 doses gt 0 5 mg kg de dolas tron administr es par voie intraveineuse respectivement 30 minutes avant et 45 minutes apr s l administration de cisplatine raison de 10 mg kg par voie intraveineuse ont suffi r duire sensiblement le nombre de vomissements occasionn s par le cisplatine pendant la p riode d observation d une dur e de 4 heures De m me 2 doses de 0 5 mg kg du m tabolite r duit de dolas tron administr es par voie intraveineuse ont exerc un effet anti m tique important Chez des beagles conscients l administration par voie intraveineuse d une dose unique de dolas tron de 0 1 0 3 mg kg 30 minutes avant l administration de cisplatine par voie intraveineuse a prolong de fa on appr ciable l intervalle pr c dant le 1 pisode m tique et r duit de fa on appr ciable le nombre d pisodes m tiques pendant la p riode d observation d une dur e de 6 heures Chez des chiens conscients l administration par voie intraveineuse d une dose de 4 mg kg jour de dolas tron pendant 5 jours n a eu pratiquement aucun effet significatif sur la tension art riell
11. 1 6 ms et de 33 1 de 31 3 34 9 ms Dans le cas du complexe QRS ces carts ont t de 3 5 de 2 4 4 5 ms et de 13 de 11 9 14 0 ms intervalle de confiance 90 Chez plus du quart des patients qui avaient re u la dose de 300 mg les intervalles PR et QRS absolus taient sup rieurs 200 ms et 110 ms apr s le traitement dans plusieurs cas les valeurs initiales avaient augment d au moins 25 Mod lisation pharmacocin tique D apr s les r sultats d analyses de la r ponse en fonction de l exposition au m dicament effectu es chez des volontaires sains il semble exister un lien entre l allongement de l intervalle QT et les concentrations d hydrodolas tron partir de la corr lation d j tablie entre l exposition au m dicament et la r ponse au traitement on a estim que l allongement moyen th orique intervalle de confiance 90 de l intervalle QT F serait de 22 5 de 21 1 23 9 et de 21 2 de 19 9 22 6 ms chez les enfants et les adultes canc reux apr s l administration d une dose de 1 8 mg kg par voie intraveineuse voir la section CONTRE INDICATIONS De m me apr s l administration d une dose orale de 100 mg selon la Cmax th orique chez les insuffisants r naux 371 4 ng mL ou la Cmax observ e chez les sujets g s 420 ng mL l allongement moyen th orique intervalle de confiance 90 de l intervalle QT F a t valu 16 0 de 14 9 17 1
12. MONOGRAPHIE DE PRODUIT Pr ANZEMET m sylate de dolas tron Comprim dos 100 mg Anti m tique antagoniste des r cepteurs 5 HT3 sanofi aventis Canada Inc Date de r vision 2150 boul Saint Elz ar Ouest 5 juillet 2012 Laval Qu bec H7L 4A8 N de contr le de la pr sentation 155815 Version s a dat e du 5 juillet 2012 MONOGRAPHIE DE PRODUIT Pr ANZEMET m sylate de dolas tron Comprim dos a 100 mg Anti m tique antagoniste des r cepteurs 5 HT3 ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Le dolas tron et son m tabolite actif l hydrodolas tron MDL 74156 sont des antagonistes s lectifs des r cepteurs 5 HT qui n agissent pas sur d autres r cepteurs s rotoninergiques connus et qui ont peu d affinit pour les r cepteurs dopaminergiques Les r cepteurs 5 HT3 se trouvent en p riph rie sur les terminaisons nerveuses du vague et au niveau central dans la zone ch mor ceptrice de l area postrema Il semble que les agents chimioth rapeutiques provoquent des naus es et des vomissements en stimulant la lib ration de s rotonine par les cellules ent rochromaffines de l intestin gr le la s rotonine ainsi lib r e active alors les r cepteurs 5 HT situ s sur les voies aff rentes du vague ce qui d clenche le r flexe du vomissement Chez des volontaires sains V 4 le m sylate de dolas tron administr en une seule dose maximale de 5 mg kg par voie intraveineuse n a eu a
13. contre indiqu chez les enfants et les adolescents g s de moins de 18 ans quel que soit l usage th rapeutique voir CONTRE INDICATIONS 13 Personnes g es L utilisation d ANZEMET est proscrire chez les personnes g es voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Effets sur le trac lectrocardiographique et MISES EN GARDE Modifications du trac ECG et manifestations cardiovasculaires Insuffisance h patique Il n est pas n cessaire de modifier la dose en pr sence d une insuffisance h patique l g re ou mod r e Le dolas tron sous forme orale n est cependant pas recommand chez les patients qui souffrent d une insuffisance h patique grave en raison du risque d allongement de l intervalle QT et d autres anomalies de la conduction cardiaque secondaires une concentration lev e d hydrodolas tron Insuffisance r nale L emploi d ANZEMET est proscrire chez les patients atteints d insuffisance r nale voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Effets sur le trac lectrocardiographique et MISES EN GARDE Modifications du trac ECG et manifestations cardiovasculaires 14 RENSEIGNEMENTS PHARMA CEUTIQUES Substance m dicamenteuse D nomination commune m sylate de dolas tron D nomination chimique monom thanesulfonate d indole 3 carboxylate de 3 oxo cis octahydro r 2 c 6 m thano 2H quinolizin c 8 yle monohydrat Formule d velopp e CH SO3H H0 IZ Form
14. e les courants ioniques entrant dans les cellules hybrides NG108 15 de neuroblastome de la souris et de gliome du rat ces courants tant m di s par les r cepteurs 5 HT3 Lors de ce test le m tabolite r duit s est r v l plus puissant que le dolas tron leurs Css respectives tant de 0 1 et de 3 8 nM Dans un c ur isol et perfus de lapin le dolas tron et son m tabolite r duit se sont r v l s aussi efficaces l un que l autre pour inhiber l effet chronotrope positif de la s rotonine Les r sultats d tudes in vitro montrent que le dolas tron et son m tabolite r duit sont dot s de propri t s lectrophysiologiques Des concentrations micromolaires de dolas tron dans les fibres de Purkinje du chien ont entra n une baisse li e la concentration de la dur e du potentiel d action de la force contractile et de la vitesse ascendante maximale du potentiel d action Vmax baisses qui taient inversement proportionnelles a la fr quence de stimulation La r duction du Vma a galement t observ e dans les fibres des muscles papillaires du cobaye pendant la superfusion par le dolas tron et par son m tabolite r duit Chez des chiens conscients l administration par voie intraveineuse de doses totales cumulatives de 3 mg kg et de 10 mg kg de dolas tron a augment de fa on r versible l intervalle PR de 9 et de 17 ms 10 et 19 respectivement La dose de 10 mg kg n a pas augment sensiblement
15. e et la fr quence cardiaque Chez des chiens anesth si s l administration par voie intraveineuse d une dose de 0 5 4 0 mg kg de dolas tron n a pas exerc d effet notable sur les r flexes cardiovasculaires toutefois l administration par voie intraveineuse d une dose cumulative de 18 5 mg kg a r duit la valeur dp dtmax du ventricule gauche vitesse maximale de croissance de la pression dans le ventricule gauche pendant la systole l ajout d une dose de 12 5 mg kg a consid rablement r duit la tension ventriculaire gauche la tension art rielle g n rale et la fr quence cardiaque M me de fortes doses de dolas tron pendant les tests in vivo chez la souris ou le rat on n a not aucun effet manifeste sur le comportement la temp rature corporelle l activit antinociceptive l activit anti inflammatoire l action anesth sique locale les torsions convulsives la latence de r traction de la queue le potentiel convulsif la relaxation musculaire et les effets anxiolytiques TOXICOLOGIE Toxicit aigu Esp ce DL et limites de confiance de 95 mg kg Voie orale Voie intraveineuse 545 469 2611 165 54179 146 G73 A521 150 142 4158 Apr s l administration d une dose unique de 300 2 200 mg kg par voie orale et d une dose unique de 100 mg kg 224 mg kg par voie intraveineuse des souris et des rats les signes cliniques observ s touchaient principalement le syst me nerve
16. e la tyrosine kinase p ex sunitinib nilotinib lapatinib inhibiteurs de histone d ac tylase p ex vorinostat agonistes des r cepteurs b ta 2 adr nergiques p ex salm t rol formot rol Il faut galement viter d employer ANZEMET avec des m dicaments r put s prolonger les intervalles sur les trac s lectrocardiographiques comme l intervalle PR p ex v rapamil ou le complexe QRS p ex fl ca nide quinidine L utilisation d ANZEMET est d conseill e avec les m dicaments susceptibles de perturber l quilibre lectrolytique dont les diur tiques dits de l anse le thiazide et autres diur tiques apparent s les laxatifs et les lavements l amphot ricine B les corticost ro des doses lev es Notons que les listes fournies ci dessus ne sont pas compl tes Il convient de consulter la litt rature scientifique courante portant sur les m dicaments nouvellement homologu s et qui sont r put s prolonger l intervalle QT QT inhiber la CYP3A4 ou perturber l quilibre lectrolytique de m me que la documentation portant sur les m dicaments d utilisation moins r cente mais dont les liens avec de tels effets ont t tablis depuis peu Le risque d interactions m dicamenteuses ayant une port e clinique entre d une part le dolas tron et l hydrodolas tron et d autre part les m dicaments couramment utilis s en chimioth rapie ou en chirurgie semble faible Les c
17. es atteignant 100 mg kg par voie orale ou 60 mg kg par voie intraveineuse du 7 au 18 jour de la gestation les lapines ont re u des doses atteignant 100 mg kg par voie orale ou 20 mg kg par voie intraveineuse du 7 au 19 jour de la gestation Le m sylate de dolas tron n a eu d effet aucune dose sur les param tres de la reproduction taux d implantation taux de r sorptions foetales perte d ovules f cond s avant ou apr s l implantation corps jaune ou f tus viables apr s l administration par voie intraveineuse chez le rat et le lapin et apr s l administration par voie orale chez le rat Chez le lapin apr s l administration par voie orale on a observ dans tous les groupes un pourcentage triple ou quadruple de r sorptions f tales pr coces et une augmentation significative des pertes d ovules f cond s apr s l implantation Toutefois ces effets taient consid r s comme d coulant de la baisse de l apport alimentaire de la m re et d une diminution du poids maternel Aucun signe d effet t ratog ne n a t observ aucune des doses apr s l administration par voie intraveineuse ou orale L examen des f tus n a 24 r v l aucune anomalie des tissus mous des visc res ou du squelette qui semblait li e au m dicament Des doses de 0 de 20 de 60 et de 100 mg kg jour de m sylate de dolas tron ont t administr es par voie orale des rates 14 jours avant la reproduction de
18. es dans une proportion de 69 77 L hydrodolas tron se fixe l a1 glycoprot ine acide dans une proportion d environ 51 Lors d une tude o le dolas tron tait marqu au C la distribution de la radioactivit aux cellules sanguines n tait pas importante Sa courbe pharmacocin tique est lin aire et comparable chez l homme et la femme Le Tableau 1 r sume la pharmacocin tique de l hydrodolas tron apr s l administration par voie orale chez certaines populations cibles et particuli res La pharmacocin tique de l hydrodolas tron est comparable chez des volontaires sains adultes et des patients canc reux adultes recevant des agents chimioth rapeutiques Chez les patients canc reux adultes l ge ne modifie pas la clairance apparente de l hydrodolas tron apr s l administration par voie orale La clairance apparente de l hydrodolas tron diminue de 42 en pr sence d une insuffisance h patique grave et de 44 en pr sence d une insuffisance r nale grave Tableau 1 Param tres pharmacocin tiques de l hydrodolas tron apr s l administration du m sylate de dolas tron par voie orale 100 mg ge Cmax ann es i ng mL g Volontaires sains jeunes de 19 45 10 5 8 2 1 605 n 24 32 21 2 Volontaires sains g s de 65 75 9 5 Ts 2 106 402 n 14 36 32 Patients canc reux de 30 84 11 5 7 9 n 17 47 33 Clapp Clairance apparen
19. es tableaux ci dessous pr sentent la fr quence des effets ind sirables qu on a not s avec les comprim s prise orale pendant les essais comparatifs de r f rence Lors d essais cliniques comparatifs parmi les 943 patients auxquels on a administr ANZEMET par voie orale 227 ont re u la dose th rapeutique recommand e 100 mg Ces patients recevaient simultan ment une chimioth rapie surtout des traitements par le cyclophosphamide et la doxorubicine Le Tableau 3 dresse la liste des effets ind sirables qui sont survenus chez gt 2 des patients lors des essais cliniques comparatifs 10 Tableau 3 Effets ind sirables d ANZEMET administr par voie orale survenus chez gt 2 des patients souffrant de naus es et de vomissements cons cutifs la chimioth rapie ANZEMET dos 100 mg n 227 C phal es 52 22 9 Diarrh e 12 5 3 Fatigue 13 5 7 Bradycardie 9 4 0 Alt ration de l onde T Alt ration de l onde ST T EFFETS INDESIRABLES MOINS FREQUENTS Lors d essais cliniques comparatifs les effets ind sirables suivants ont t signal s chez de 0 9 a 2 0 des patients recevant ANZEMET par voie orale la dose recommand e 100 mg Syst me nerveux autonome s cheresse de la bouche rougeur du visage Organisme entier fi vre Appareil cardiovasculaire en g n ral d me d clive hypotension Syst mes nerveux central et p riph rique somnolence Appareil digest
20. et conservez les la temp rature ambiante entre 15 et 30 C e GARDEZ ANZEMET HORS DE LA PORT E DES ENFANTS 18 e Si votre m decin d cide de mettre fin votre traitement ne gardez pas les comprim s restants de votre ordonnance moins que votre m decin ne vous le demande qui dois je m adresser si j ai des questions au sujet d ANZEMET e Consultez votre m decin ou votre pharmacien Que contient ANZEMET e Le comprim ANZEMET est offert en teneur de 100 milligrammes de m sylate de dolas tron par comprim Chaque comprim contient aussi les ingr dients non m dicinaux suivants amidon pr g lifi cire blanche cire de carnauba croscarmellose de sodium dioxyde de titane hydroxypropylm thylcellulose lactose poly thyl neglycol polysorbate 80 oxyde de fer rouge et st arate de magn sium Qui fournit ANZEMET e ANZEMET est fourni par sanofi aventis Canada Inc 2150 boul Saint Elz ar Ouest Laval Qu bec H7L 4A8 RAPPEL e C EST UNIQUEMENT VOUS QUE LE M DECIN A PRESCRIT ANZEMET N EN DONNEZ PERSONNE D AUTRE T9 PHARMACOLOGIE Pharmacologie animale In vitro Lors des tests in vitro classiques de fixation aux radioligands le dolas tron et ses m tabolites ont montr une affinit marqu e pour les r cepteurs S HT En se servant de la technique du potentiel impos on a observ que le dolas tron et son m tabolite r duit inhibaient proportionnellement la dos
21. f intravenous MDL 73 147EF in patients receiving high dose cisplatin CDDP containing chemotherapy Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1992 11 28 407 Abstract Sorensen SM Humphreys TM Palfreyman MG Effect of acute and chronic MDL 73 147EF a 5 HT3 receptor antagonist on A9 and A10 dopamine neurons Eur J Pharmacol 1989 163 115 118 27
22. if douleur abdominale anorexie augmentation de l app tit constipation ructation flatulence naus es Ouie go t et vision alt ration du go t Fr quence et rythme cardiaques arythmies auriculaires arythmies sinusales extrasystoles 11 Foie et syst me biliaire l vation de la SGOT ASAT M tabolisme et nutrition d shydratation M canisme de r sistance sympt mes pseudogrippaux Appareil respiratoire dyspn e irritation des voies nasales ternuements irritation de la gorge SURVEILLANCE POST COMMERCIALISATION L administration de m sylate de dolas tron a provoqu des allongements du trac ECG y compris des intervalles QTc et PR et du complexe QRS L amplitude et la fr quence de ces alt rations sont li es aux concentrations sanguines du m tabolite actif Ces alt rations sont spontan ment r solutives lorsque les concentrations sanguines baissent Chez certains patients l allongement des intervalles dure 24 heures ou plus L allongement d un intervalle peut avoir des r percussions cardiovasculaires y compris un bloc cardiaque ou des arythmies De tr s rares cas de tachycardie avec largissement du complexe QRS ou de tachycardie ventriculaire et de fibrillation ventriculaire ou d arr t cardiaque ont t signal s a la suite de l administration d ANZEMET par voie intraveineuse Des cas de torsade de pointes ont t rapport s depuis que ce m dicament est commercialis O
23. longer les intervalles QT QT ou PR Il faut viter d utiliser ANZEMET et un autre m dicament r put allonger l intervalle QT QT de mani re concomitante Les m dicaments qui ont t reli s un allongement de cette nature et ou des torsades de pointes comprennent entre autres ceux qui sont num r s dans la liste ci apr s Sont comprises dans cette liste les classes chimiques ou pharmacologiques dont certains m dicaments mais pas forc ment tous ont entra n des prolongations de l intervalle QT QT et ou des torsades de pointes antiarythmiques de classe IA p ex procainamide disopyramide antiarythmiques de classe III p ex amiodarone sotalol ibutilide antiarythmiques de classe IC p ex propaf none antipsychotiques p ex chlorpromazine pimozide halop ridol drop ridol ziprasidone antid presseurs p ex fluox tine citalopram venlafaxine antid presseurs tricycliques ou t tracycliques p ex amitriptyline imipramine maprotiline opiac s p ex m thadone antibiotiques macrolides et analogues p ex rythromycine clarithromycine t lithromycine tacrolimus antibiotiques quinolones p ex moxifloxacine l vofloxacine ciprofloxacine pentamidine antipalud ens p ex quinine chloroquine antifongiques azol s p ex k toconazole fluconazole voriconazole domp ridone antagonistes des r cepteurs de la 5 hydroxytryptamine 5 HT3 p ex ondans tron inhibiteurs d
24. m me que pendant la reproduction la gestation et la lactation Aucune dose n a t associ e un effet sur la fertilit telle que mesur e par l intervalle pr c dant l accouplement la copulation et les indices de fertilit L valuation des petits de la filiale F expos s in utero et durant la lactation n a r v l aucun effet li au traitement sur la survie sur la croissance et sur la performance de reproduction subs quente Les petits de la filiale F se sont d velopp s normalement Le m sylate de dolas tron n a pas alt r la fertilit des rats m les lorsqu il tait administr par voie orale des doses atteignant 400 mg kg jour pendant 3 mois Aucune anomalie cong nitale n a t observ e chez les f tus des femelles qu on avait accoupl es des m les trait s par le dolas tron 25 10 BIBLIOGRAPHIE SOMMAIRE Arole A Kroll HR Brown M Coronary vasospasm leading to an acute myocardial infarction after the administration of dolasetron Journal of Clinical Anesthesia 2005 17 72 74 Barnes JM Barnes NM Champaneria S et al Characterization and autoradiographic localization of 5 HT3 receptor recognition sites identified with 3H S zacopride in the forebrain of the rat Neuropharmacol 1990 29 11 1037 1045 Boeijinga PH Galvan M Baron BM et al Characterization of the novel 5 HT3 antagonists MDL 73 147EF dolasetron mesilate and MDL 74 156 in NG108 15 neuroblastoma x glioma cell
25. n a observ des cas d arythmie supraventriculaire et ventriculaire persistante et d infarctus du myocarde ainsi qu un cas d arr t cardiaque mortel lors de l emploi d ANZEMET en p diatrie On a soup onn un lien de cause effet avec ANZEMET compte tenu de l association temporelle dans tous les cas La plupart de ces manifestations cardiaques sont survenues chez des adolescents ANZEMET avait t prescrit pour traiter les naus es et vomissements postop ratoires dans tous les cas et il avait t administr principalement par voie intraveineuse sauf dans un cas o il l avait t par voie orale Des r actions anaphylactiques ou anaphylacto des y compris des r actions cutan es telles des ruptions un prurit et de l urticaire ainsi que des r actions respiratoires telles le bronchospasme ont t signal es en de rares occasions un d me facial l d me de Quincke et le choc l ont t tr s rarement 12 SYMPT MES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Pour conna tre la conduite tenir en cas de surdosage soup onn communiquez avec le centre antipoison de votre r gion Certains cas de surdosage ont t signal s Une hypotension grave des tourdissements et un allongement des intervalles PR et QTc et du complexe QRS ont t observ s la suite d un surdosage par perfusion intraveineuse On ignore si le m sylate de dolas tron peut tre limin par h modialyse ou par dialyse p
26. ne Que dois je faire avant de prendre ANZEMET Avertissez votre m decin e Si vous tes allergique l un des ingr dients des comprim s ANZEMET voir la liste des ingr dients la fin de ce feuillet e Si vous avez d j eu une maladie du c ur e Si vous avez d j eu une maladie du rein ou du foie e Si vous prenez des m dicaments quels qu ils soient et surtout si vous prenez des m dicaments pour r gulariser votre fr quence cardiaque ou certains diur tiques 17 Comment faut il prendre ANZEMET e L tiquette appos e sur le contenant de vos comprim s devrait pr ciser comment prendre votre m dicament Il est important que vous suiviez ces directives la lettre Si vous avez des questions au sujet du mode d emploi consultez votre m decin ou votre pharmacien e N AUGMENTEZ PAS LE NOMBRE DE COMPRIM S NI LA FR QUENCE LAQUELLE VOUS LES PRENEZ e Prenez vos comprim s entiers avec un peu d eau Vous pouvez prendre les comprim s ANZEMET avec ou sans aliments e Si vous vomissez moins de 1 heure apr s avoir pris votre m dicament prenez de nouveau la m me dose de m dicament Si les vomissements continuent consultez votre m decin e Si vous oubliez une dose et n avez pas la naus e prenez la dose suivante au moment pr vu Si vous oubliez une dose et avez la naus e ou vomissez prenez un comprim d s que possible La femme enceinte ou qui allaite peut elle prendre ANZEMET e Vous ne de
27. nital de l intervalle QT ou toute autre variante g n tique touchant les canaux ioniques cardiaques ou les prot ines r gulatrices ceux qui prennent des antiarythmiques ou d autres m dicaments qui ont pour effet d allonger l intervalle QT ou l intervalle PR ceux qui ont re u de fortes doses cumulatives d anthracyclines les insuffisants r naux et les personnes g es L allongement d un intervalle peut avoir des r percussions cardiovasculaires y compris un bloc cardiaque ou des arythmies En pareilles circonstances il convient de soupeser soigneusement les bienfaits et les risques du traitement par le dolas tron et d envisager d autres options th rapeutiques Les professionnels de la sant doivent informer les patients qui se voient prescrire ANZEMET au sujet de la nature des alt rations du trac ECG et des implications qu elles peuvent avoir des maladies et des troubles sous jacents susceptibles de constituer des facteurs de risque ce chapitre les interactions m dicamenteuses th oriques ou av r es les sympt mes voquant une arythmie les strat gies de prise en charge des risques et de tout autre aspect pertinent sur l utilisation de ce m dicament tant donn l effet d ANZEMET sur la conduction cardiaque il ne faut pas d passer les doses recommand es R actions allergiques On a signal des r actions d hypersensibilit crois e chez des patients qui avaient re u d autres antagonistes
28. oie intraveineuse et un traitement par des anthracyclines Les signes vitaux mesur s 1 heure et 4 5 heures apr s l injection du m sylate de dolas tron avaient r v l une tension art rielle appropri e et une fr quence cardiaque croissante Ce patient pr sentait d autres facteurs de risque y compris une exposition substantielle la doxorubicine et un traitement en concomitance par le cyclophosphamide L allongement de l intervalle QT QT a t valu dans le cadre d une tude express ment con ue cette fin Pour ce faire les sujets participants ont re u par voie intraveineuse des doses th rapeutiques 100 mg et des doses suprath rapeutiques 300 mg de dolas tron voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Effets sur le trac lectrocardiographique L emploi du m sylate de dolas tron est contre indiqu chez les enfants et les adolescents de moins de 18ans ainsi que chez les adultes pour la pr vention et le traitement des naus es et vomissements postop ratoires voir CONTRE INDICATIONS pour les raisons suivantes e des modifications marqu es du trac lectrocardiographique ont t observ es tr s fr quemment chez les enfants de 2 18 ans e ona observ des cas d arythmie supraventriculaire et ventriculaire persistante et d infarctus du myocarde ainsi qu un cas d arr t cardiaque mortel lors de l emploi d ANZEMET en p diatrie On a soup onn un lien de cause effet avec ANZEMET
29. oncentrations sanguines d hydrodolas tron ont augment de 15 lorsque le dolas tron a t administr en concomitance avec la cim tidine inhibiteur non s lectif du cytochrome P 450 pendant 7 jours et diminu de 17 lorsqu il tait administr en concomitance avec la rifampine puissant inducteur du cytochrome P 450 pendant 7 jours Chez les patients qui prennent du furos mide de la nif dipine du diltiazem des inhibiteurs de ECA du v rapamil du glyburide du propranolol et divers agents chimioth rapeutiques on n a observ aucun effet sur la clairance de l hydrodolas tron La clairance de l hydrodolas tron a diminu d environ 27 lorsque le m sylate de dolas tron tait administr en concomitance avec l at nolol Le m sylate de dolas tron n influe pas sur le d lai de r cup ration apr s l anesth sie Le m sylate de dolas tron n a pas inhib l activit antitumorale de 4 agents chimioth rapeutiques cisplatine 5 fluoro uracile doxorubicine et cyclophosphamide dans 4 mod les murins L utilisation concomitante du dolas tron avec de l apomorphine est contre indiqu e voir CONTRE INDICATIONS EFFETS INDESIRABLES L innocuit d ANZEMET m sylate de dolas tron a t valu e chez plus de 7 000 patients dans le cadre d essais cliniques r alis s en Am rique du Nord et en Europe ANZEMET a t bien tol r les c phal es tant l effet ind sirable le plus fr quent L
30. parative contre placebo et moxifloxacine 400 mg 1 fois par jour avec randomisation et permutation men e aupr s de 80 adultes sains 12 mesures ont t prises dans les 12 heures qui ont suivi l administration de la dose Apr s correction en fonction des valeurs de d part les carts moyens maximaux intervalle de confiance 90 observ s entre les valeurs obtenues avec les doses de 100 et de 300 mg dose suprath rapeutique de dolas tron administr par voie intraveineuse et le placebo ont t de 14 3 de 11 8 16 7 et de 36 2 de 33 8 38 7 ms et de 14 7 de 12 2 17 1 ms comparativement la moxifloxacine 400 mg raison de 300 mg 1 fois par jour les Cmax moyennes du m sylate de dolas tron et de son m tabolite actif l hydrodolas tron mesur es elles aussi le 4 jour taient environ le triple de celles qu on avait obtenues avec la dose th rapeutique 100 mg Lors d une tude approfondie sur la variation de l intervalle QT on a galement constat un allongement des intervalles PR et QRS li l exposition au m dicament chez des sujets sains recevant du dolas tron par voie intraveineuse Apr s correction en fonction des valeurs de d part les carts moyens maximaux intervalle de confiance 90 observ s entre le placebo et les doses de 100 et de 300 mg dose suprath rapeutique de dolas tron administr es par voie intraveineuse quant l intervalle PR ont t de 9 8 de 8 0 1
31. production chez les animaux n ont r v l aucun signe de t ratog nicit lorsque le m sylate de dolas tron a t administr pendant l organogen se Allaitement Comme on ne sait pas si le dolas tron passe dans le lait maternel ANZEMET ne doit pas tre administr chez la femme qui allaite Personnes g es L utilisation d ANZEMET est proscrire chez les personnes g es voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Effets sur le trac lectrocardiographique et MISES EN GARDE Modifications du trac ECG et manifestations cardiovasculaires Pouvoir carcinog ne Lors d une tude d une dur e de 24 mois sur le pouvoir carcinog ne du dolas tron chez des souris CD 1 on a observ une augmentation statistiquement significative p 0 001 de l incidence des ad nomes h patocellulaires et des cancers combin s chez la souris m le ayant re u au moins 150 mg kg jour de dolas tron par voie orale On n a pas observ d augmentation de l incidence des tumeurs du foie la dose de 75 mg kg jour chez la souris m le et jusqu concurrence de 300 mg kg jour chez la souris femelle Lors d une tude d une dur e de 24 mois sur le pouvoir carcinog ne chez le rat Sprague Dawley le m sylate de dolas tron administr par voie orale ne s est pas r v l tumorig ne des doses atteignant 150 mg kg jour chez le m le et 300 mg kg jour chez la femelle Interactions m dicamenteuses M dicaments r put s al
32. relatif du foie chez les femelles qui recevaient une dose de 100 mg kg Pendant 1 mois on a administr des rats des doses de 0 de 15 de 30 et de 60 mg kg jour par voie intraveineuse injection dans une veine de la queue Dans le groupe recevant 60 mg kg jour pendant la 1 semaine 3 m les sur 18 ont eu des convulsions et certains rats taient moins actifs Sinon les principaux effets observ s ont t des l sions au point d injection li es la dose 30 mg kg jour et caract ris es par une inflammation une h morragie et une n crose ces l sions se sont sold es par un accroissement de l h matopo se extram dullaire dans la rate et une augmentation du poids relatif de la rate 60 mg kg jour chez les m les seulement 22 Chez les beagles qui ont re u des doses atteignant 100 mg kg jour par voie orale pendant 1 ou 2 semaines on a observ une augmentation des vomissements proportionnelle la dose partir de gt 10 mg kg jour On a en outre not des tremblements et une salivation excessive 20 mg kg jour ainsi que des signes de d pression gt 50 mg kg jour Chez un m le qui avait re u 100 mg kg jour pendant 1 semaine on a enregistr une perte de poids de 10 alors que chez une femelle qui recevait 100 mg kg jour la mort est survenue le 4 jour la suite de convulsions Aucune modification li e au traitement n a t not e l autopsie Les doses de 1 mg kg jour et de 3 mg kg jour adminis
33. rs un m dicament adjuvant t Variation m diane en 24 heures par rapport la cote des naus es de d part d termin e par une chelle analogue visuelle EAV la cote variait entre 0 aucun et 100 naus es de la pire intensit O R ponse compl te et absence de naus es EAV lt 5 mm INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Adultes ANZEMET m sylate de dolas tron est indiqu pour la pr vention des naus es et des vomissements associ s au 1 cycle et aux cycles subs quents de chimioth rapie m tique y compris les traitements par le cisplatine forte dose Enfants lt 18 ans Voir CONTRE INDICATIONS CONTRE INDICATIONS ANZEMET m sylate de dolas tron est contre indiqu chez les patients qui pr sentent une hypersensibilit connue ce m dicament ou l un de ses ingr dients voir COMPOSITION chez les enfants et les adolescents g s de moins de 18 ans quel que soit l usage th rapeutique pourla pr vention et le traitement des naus es et vomissements postop ratoires chez l adulte n association l apomorphine en raison de signalements de cas d hypotension s v re et de perte de conscience lorsque l apomorphine a t administr e avec un autre antagoniste des r cepteurs 5 HT3 MISES EN GARDE Modifications du trac ECG et manifestations cardiovasculaires ANZEMET m sylate de dolas tron peut modifier les intervalles du trac ECG allongement des inte
34. rvalles PR et QT et largissement du complexe QRS chez des volontaires sains et chez des patients Chez les patients qui subissaient une chimioth rapie ou une intervention chirurgicale on a aussi observ un allongement de l intervalle JT apr s l administration d ANZEMET du comparateur actif ou du placebo On n a pas observ d allongement de l intervalle JT chez les volontaires sains qui recevaient ANZEMET L amplitude et la fr quence des alt rations du trac ECG sont li es aux concentrations sanguines du m tabolite actif l hydrodolas tron Ces alt rations sont spontan ment r solutives lorsque les concentrations sanguines baissent Chez certains patients l allongement des intervalles dure 24 heures ou plus L allongement d un intervalle peut avoir des r percussions cardiovasculaires y compris un bloc cardiaque et des arythmies telles que des torsades de pointes Ces effets cardiovasculaires ont t rarement signal s chez les patients qui recevaient ANZEMET Chez une femme de 61 ans qui avait re u 200 mg d ANZEMET m sylate de dolas tron en comprim pour la pr vention des naus es et des vomissements postop ratoires on a observ un bloc cardiaque complet entre 2 interventions chirurgicales La patiente prenait aussi du v rapamil Un homme de 66 ans recevant une chimioth rapie a t trouv mort 6 heures apr s avoir re u en concomitance 1 8 mg kg 119 mg de m sylate de dolas tron injectable par v
35. s Eur J Pharmacol 1992 219 9 13 Boxenbaum H Gillespie T Heck K Hahne W Human dolasetron pharmacokinetics I Disposition following single dose intravenous administration to normal male subjects Biopharm Drug Dispos 1992 13 693 701 Boxenbaum H Gillespie T Heck K Hahne W Human dolasetron pharmacokinetics II Absorption and disposition following single dose oral administration to normal male subjects Biopharm Drug Dispos 1993 14 131 141 Brooks BJ Gralla RJ Clark RA et al Are serotonin antagonist antiemetics safe and effective in older patients receiving cisplatin Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1993 Mar 12 462 Abstract Conroy T Cappelaere P Fabbro M et al Acute antiemetic efficacy and safety of dolasetron mesylate a 5 HT3 antagonist in cancer patients treated with cisplatin Am J Clin Oncol 1994 17 2 97 102 Harman G Ryan K Omura G et al A double blind randomized parallel study of two different dose regimens of intravenous dolasetron mesylate DM in patients receiving high dose 80 mg m2 cisplatin CDDP containing chemotherapy Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1994 Mar 13 445 Abstract Heck K Holmes GB Adams MA et al A double blind placebo controlled dose rising tolerance study of intravenous MDL 73 147EF in normal volunteers Clin Pharmacol Ther 1992 51 2 186 Abstract Hesketh PJ Gandara DR Serotonin antagonists a new class of antiemetic agents J Natl Cancer Inst 1991 83 9 613 620
36. s lectifs des r cepteurs 5 HT3 Ce type de r action n a pas t observ avec le m sylate de dolas tron PR CAUTIONS Maladie cardiovasculaire L utilisation du dolas tron antagoniste des r cepteurs 5 HT3 est proscrire chez les patients qui pr sentent ou qui sont susceptibles de pr senter un allongement des intervalles de conduction cardiaque surtout de l intervalle QT en raison d effets additifs potentiels voir MISES EN GARDE Modifications du trac ECG et manifestations cardiovasculaires Enfants lt 18 ans Voir CONTRE INDICATIONS Insuffisance r nale L emploi d ANZEMET est proscrire chez les patients atteints d insuffisance r nale voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Effets sur le trac lectrocardiographique et MISES EN GARDE Modifications du trac ECG et manifestations cardiovasculaires Insuffisance h patique Il n est pas n cessaire d adapter la dose en pr sence d une insuffisance h patique l g re ou mod r e Le dolas tron sous forme orale n est pas recommand chez les patients souffrant d une insuffisance h patique grave en raison du risque d allongement de l intervalle QT et d autres anomalies de la conduction cardiaque d coulant de concentrations lev es d hydrodolas tron Grossesse On ne dispose d aucun essai comparatif appropri chez la femme enceinte L usage du m dicament est donc d conseill pendant la grossesse Les tudes de re
37. t ont t la mort 400 mg kg jour partir du 20 jour 28 de mortalit le taux tant 2 fois plus lev chez les m les que chez les femelles ainsi que quelques pisodes de tremblements et de diminution de l activit qui taient plus fr quents chez les m les et parfois suivis de la mort La principale cause de d c s tait une toxicit touchant les organes cibles notamment des l sions de l appareil urinaire et du rein Dans les deux cas les l sions sont survenues 400 mg kg jour et se caract risaient par les signes suivants urines rouges ou brunes s accompagnant d h maturie l analyse m les seulement d g n ration du tube contourn proximal caract ris e par une vacuolisation cytoplasmique une augmentation de la granularit cytoplasmique ainsi qu une pycnose ou une desquamation nucl aires m les et femelles irritation pith liale r versible des voies urinaires basses m les seulement caract ris e par une ulc ration ou une n crose une h morragie une inflammation purulente ou une hyperplasie r active de l uroth lium au niveau du bassinet du rein de l uret re ou de la vessie augmentation passag re et r versible des concentrations d azote ur ique sanguin 6 mois m les Chez le chien le dolas tron a t administr par voie orale des doses de 0 de 3 de 10 de 15 ou de 20 mg kg jour pendant 12 mois Le seul effet li au traitement a t les vomissements gt
38. te Cmax Concentration s rique maximale ty Demi vie d limination terminale Y Les temps d chantillonnage n en ont pas permis la d termination R sultats normalis s selon la dose recommand e en supposant une pharmacocin tique lin aire Les valeurs entre parenth ses repr sentent le coefficient de variation en Essais cliniques Au total 1 026 patients recevant une chimioth rapie m tique ont particip 3 essais double insu et avec r partition al atoire au cours desquels 227 patients ont re u 100 mg d ANZEMET m sylate de dolas tron par voie orale L efficacit tait d termin e d apr s les taux de r ponse compl te aucun pisode m tique ni recours un m dicament adjuvant L administration par voie orale d ANZEMET raison de 100 mg a donn des r sultats comparables sur le plan de la pr vention des naus es et des vomissements ceux des comparateurs actifs lesquels taient d autres antagonistes s lectifs des r cepteurs 5 HT3 Tableau 2 Pr vention des naus es et des vomissements cons cutifs la chimioth rapie moyennement m tique gr ce ANZEMET en comprim s dos s 100 mg R ponse en 24 heures R pondeurs n 227 R ponse compl te 147 64 8 eR Le cisplatine le carboplatine la doxorubicine et le cyclophosphamide ont t administr s des doses moyennement m tiques Aucun pisode m tique ni recou
39. tr es par voie intraveineuse pendant 1 mois ont t bien tol r es la dose de 6 mg kg jour administr e par voie intraveineuse les vomissements taient fr quents mais aucun effet li au traitement n a t not l examen clinique ni l autopsie Les trac s lectrocardiographiques enregistr s chez tous les chiens avant la 1 dose puis 2 heures apr s la 5 et la 28 dose et 24 heures apr s la 28 dose taient normaux et ne diff raient aucunement des trac s de d part Chez le singe le m sylate de dolas tron a t bien tol r lorsqu il tait administr par gavage oral des doses atteignant 100 mg kg jour pendant 1 semaine ou des doses atteignant 50 mg kg jour pendant 3 mois et lorsqu il tait administr par voie intraveineuse des doses atteignant 10 mg kg jour pendant 3 mois On n a observ aucun effet ind sirable li au traitement sur le plan des signes cliniques du poids corporel et des organes de m me que lors de l examen l il nu et de l examen histopathologique Toxicit chronique Des rats Sprague Dawley jeun ont re u chaque jour par voie orale des doses de 0 de 30 de 75 ou de 400 mg kg jour de dolas tron pendant 12 mois Exception faite de convulsions sporadiques toutes les doses chez les m les et gt 75 mg kg jour chez les femelles les doses de 30 mg kg jour et de 75 mg kg jour ont t g n ralement bien tol r es Les effets importants li s au traitemen
40. ucun effet sur la grosseur de la pupille ni d effet significatif sur le trac EEG Les r sultats de tests neuropsychiatriques ont r v l que le m sylate de dolas tron ne perturbe pas l humeur ni la concentration L administration de doses multiples de dolas tron n a eu aucun effet sur le transit colique chez l humain L administration de dolas tron n a pas d effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine Effets sur le trac lectrocardiographique Lors d essais cliniques comparatifs le dolas tron a entra n des modifications rapides et r versibles du trac ECG modifications des intervalles PR et QT largissement du complexe QRS Le dolas tron semble allonger la fois le temps de d polarisation et le temps de repolarisation L amplitude et la fr quence des modifications du trac ECG augmentaient proportionnellement la dose plus pr cis ment aux concentrations plasmatiques maximales de l hydrodolas tron mais pas celles de la mol cule m re Le trac ECG revient habituellement aux valeurs de d part en l espace de 6 8 heures mais il a fallu 24 heures ou plus dans certains cas L administration du m sylate de dolas tron n a que peu ou pas d effet sur la tension art rielle tude visant valuer l allongement de l intervalle QT QT tude DOLAS On a valu la variation de l intervalle QT F corrig selon la m thode de Fridericia lors d une tude com
41. ule brute C19H20N 20 CH3SO3H i H2O Poids mol culaire 438 50 Description Le m sylate de dolas tron est une poudre de couleur blanche ou blanc cass A la temp rature ambiante elle est tr s soluble dans l eau facilement soluble dans le m thanol l g rement soluble dans le chloroforme et insoluble dans l hexane pH 3 543 et 4 287 5 p v et 0 5 p v respectivement pKa 6 398 25 C 15 Composition Les comprim s ANZEMET sont offerts dans la teneur suivante 100 mg de monohydrate de m sylate de dolas tron par comprim Un comprim renferme galement les ingr dients non m dicinaux suivants amidon pr g lifi cire blanche cire de carnauba croscarmellose de sodium dioxyde de titane hydroxypropylm thylcellulose lactose oxyde de fer rouge poly thyl neglycol polysorbate 80 et st arate de magn sium Le comprim dos 100 mg contient galement de l oxyde de fer rouge STABILIT ET CONSERVATION Les comprim s ANZEMET doivent tre conserv s une temp rature constante se situant entre 15 et 30 C PRESENTATION Comprim s ANZEMET Comprim ANZEMET dos 100 mg rose ovale pellicul marqu ANZEMET sur une face et 100 sur l autre Cette teneur est offerte en flacons de 15 comprim s 16 RENSEIGNEMENTS L INTENTION DU CONSOMMATEUR Veuillez lire ce feuillet attentivement avant de commencer prendre votre m dicament m me si vous l
42. ux central Apr s l administration par voie 21 orale on a constat des signes de d pression chez la quasi totalit des souris et des rats ainsi que des convulsions gt 525 mg kg chez la souris et gt 700 mg kg chez le rat Apr s l administration par voie intraveineuse on a not des tremblements ou des signes de d pression toutes les doses chez la souris et des doses gt 112 mg kg chez le rat ainsi que des convulsions des doses gt 140 mg kg chez la souris et des doses gt 126 mg kg chez le rat Chez les 2 esp ces la plupart des signes cliniques sont apparus en l espace de quelques minutes apr s l administration par voie orale et par voie intraveineuse et ils ont persist pendant environ 5 heures ou jusqu la mort de l animal A l il nu l autopsie n a r v l aucun effet toxique sur les organes cibles que le m dicament ait t administr par voie orale ou par voie intraveineuse et la mort semblait attribuable aux effets sur le syst me nerveux central Chez le beagle on n a observ aucun signe clinique ind sirable des doses atteignant 5 mg kg par voie orale et 4 5 mg kg par voie intraveineuse des doses plus lev es gt 10 mg kg par voie orale et gt 6 mg kg par voie intraveineuse l effet ind sirable le plus courant tait les vomissements A 30 mg kg par voie intraveineuse on a aussi observ les effets suivants larmoiement salivation excessive tremblements
43. vez pas prendre ce m dicament si vous tes enceinte si vous risquez de devenir enceinte ou si vous allaitez votre enfant Que dois je faire si j ai des probl mes apr s avoir pris ANZEMET e Si vous avez une respiration sifflante si vous ressentez une oppression thoracique une douleur a la poitrine des palpitations cardiaques si vous avez les paupi res les l vres ou le visage enfl s ou si vous pr sentez une ruption cutan e des masses cutan es ou des plaques d urticaire communiquez avec votre m decin sans tarder Cessez de prendre le m dicament moins que votre m decin ne vous dise de continuer le prendre e La plupart des gens n ont aucun probl me apr s avoir pris des comprim s ANZEMET Toutefois certaines personnes peuvent avoir des effets ind sirables tels que des maux de t te de la diarrh e ou des tourdissements Si ces effets surviennent il n est pas n cessaire de cesser de prendre votre m dicament mais vous devriez en informer votre m decin la visite suivante e Si les comprim s ANZEMET n am liorent pas vos naus es et vos vomissements pr venez votre m decin Que dois je faire si je prends une dose trop forte d ANZEMET e Si par m garde vous prenez plus de comprim s que la dose prescrite par votre m decin consultez imm diatement votre m decin ou le service des urgences de l h pital O dois je conserver ANZEMET e Laissez vos comprim s dans leur emballage original
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