Désignation Date Pages ENDOXAN 50 mg ENDOXAN 500
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1. L Antin oplasique et immunomodulateur Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant la famille des moutardes azot es agissant apr s transformation dans l organisme Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucl ophiles par l interm diaire de ses radicaux alcoyles Ceci entra ne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l ADN ainsi que la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins avec pour cons quence une inhibition de la transcription et de la r plication de l ADN aboutissant la destruction cellulaire Cette action est cycle d pendante elle respecte les cellules en GO Immunod presseur 5 2 Propri t s pharmacocin tiques La mol cule initiale est une prodrogue inactive Elle est hydroxyl e dans le foie par les microsomes h patiques aboutissant essentiellement la formation du 4 hydroxy cyclophosphamide et son tautom re l aldo cyclophosphamide puis la moutarde phosphoramide m tabolite actif et l acrol ine m tabolite urotoxique Une voie m tabolique accessoire conduit une quantit n gligeable des m tabolites d chlor thyl s Le temps moyen de demi vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 7 heures il est plus court chez l enfant 4 heures que chez l adulte 7 heures en moyenne Sous forme inchang e il n est pas li de fa on significative aux pro2. d intoxication aigu par l eau a t observ lors de la prise simultan e d indom tacine 19 ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable 4 6 Grossesse et allaitement Grossesse En clinique quelques cas de malformations anomalies de membres craniost noses dysmorphies faciales ont t rapport s apr s exposition au 1 trimestre m me lorsque le cyclophosphamide tait utilis comme immunosuppresseur En fin de grossesse quelques cas d an mie voire de pancytop nie ont t rapport s Il existe galement un risque th orique de toxicit cardiaque troubles du rythme insuffisance cardiaque Il est donc conseill chaque fois que cela est possible de programmer la naissance au moins 3 semaines apr s la derni re cure et de r aliser une surveillance n onatale en particulier h matologique et cardiaque Allaitement En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de la survenue possible d effets ind sirables graves pour le nouveau n l allaitement est contre indiqu 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Certains effets secondaires tels que naus es et vomissements et ou l utilisation d anti m tiques peuvent modifier l aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines 4 8 Effets ind sirables e La tol rance g n rale et locale du cyclophosphamide est bonne e Une neutrop nie et rarement une thrombop nie
3. morragique ainsi qu une possibilit d alt ration r nale particuli rement en cas de l sions pr existantes Des oed mes de la paroi v sicale des saignements sub ur traux des inflammations interstitielles avec fibroses ainsi qu une ventuelle scl rose de la paroi v sicale ont t observ s La pr sence de globules rouges dans les urines doit tre recherch e r guli rement En cas d apparition d une cystite h morragique avec h maturies microscopiques ou macroscopiques il convient d interrompre Endoxan jusqu normalisation des signes cliniques et biologiques L alop cie peut parfois tre pr venue par la mise en place d un garrot pneumatique la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d un casque r frig rant Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions En raison de l augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales le recours un traitement anticoagulant est fr quent La grande variabilit intra individuelle de la coagulabilit au cours de ces affections laquelle s ajoute l ventualit d une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimioth rapie anticanc reuse imposent s il est d cid de traiter le patient par anticoagulants oraux d augmenter la fr quence des contr les de l INR Associations contre indiqu es Vaccin contre la fi vre jaune risque de maladie vaccinale g n ralis e mortelle Associations d conseil
4. verre incolore boite de 5 321 197 3 ou 34009 321 197 13 8 poudre pour solution injectable en flacon verre incolore boite de 10 315 820 4 ou 34009 315 820 4 5 boite de 1 flacon verre incolore de poudre pour solution injectable 1 poche souple Viaflo PP PA PE de solvant 321 193 8 ou 34009 321 193 8 7 boite de 5 flacons verre incolore de poudre pour solution injectable 5 poches souples Viaflo PP PA PE de solvant 321 194 4 ou 34009 321 194 4 8 boite de 10 flacons verre incolore de poudre pour solution injectable 10 poches souples Viaflo PP PA PE de solvant 8 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste 9 TITULAIRE DE L AUTORISATION SUR LE MARCHE BAXTER SAS 6 avenue Louis Pasteur 78310 MAUREPAS 10 DATE D APPROBATION REVISION 31 d cembre 1997 31 d cembre 2007 15 ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 DENOMINATION ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Cycl ph spha mide ANNPOT 2 Ne don 1000 00 mg sous forme de cyclophosphamide is ssissiiiriinertiennsneainnnitisiiesiuanse 1069 00 mg Pour un flacon Pour les excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution injectable 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques e Traitement adjuvant et en situation m tastatique des ad nocarcinomes mammaires e Traitemen
5. mod r e voire une an mie peuvent tre observ es elles sont toujours spontan ment r versibles apr s diminution de la posologie ou l arr t du traitement En g n ral le nadir des leucocytes et plaquettes appara t pendant les premi res et deuxi mes semaines de traitement ces effets sont g n ralement r versibles au bout de trois quatre semaines Une an mie ne se d veloppe g n ralement qu au bout de plusieurs cycles de traitement e Certains patients peuvent pr senter des naus es associ es ou non des vomissements qui sont facilement pr venus ou supprim s par les anti m tiques e L alop cie est inconstante transitoire et r versible Des modifications de la pigmentation des mains des ongles et de la plante des pieds ont t signal es e Dans de rares cas une augmentation des transaminases des ict res et des h patites a t observ e e Une am norrh e ou une azoospermie sont possibles voire d finitives e Comme pour tout traitement cytotoxique doses cumul es lev es le traitement par le cyclophosphamide peut tre responsable de tumeurs secondaires Le risque de d velopper une tumeur du tractus urinaire comme un syndrome my lodysplasique pouvant voluer en leuc mie aigu est augment e Autres effets ind sirables o des cas de pseudo s cr tions inappropri es d hormone antidiur tique SIADH ont t d crits avec possibilit d intoxication aigu par l eau o des r act
6. t s pharmacodynamiques AGENT ALKYLANT MOUTARDE A L AZOTE code ATC L01AA01 L Antin oplasique et immunomodulateur Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant la famille des moutardes azot es agissant apr s transformation dans l organisme Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucl ophiles par l interm diaire de ses radicaux alcoyles Ceci entra ne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de lADN ainsi que la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins avec pour cons quence une inhibition de la transcription et de la r plication de l ADN aboutissant la destruction cellulaire Cette action est cycle d pendante elle respecte les cellules en GO Immunod presseur Propri t s pharmacocin tiques La mol cule initiale est une prodrogue inactive Elle est hydroxyl e dans le foie par les microsomes h patiques aboutissant essentiellement la formation du 4 hydroxy cyclophosphamide et son tautom re l aldo cyclophosphamide puis la moutarde phosphoramide m tabolite actif et l acroleine m tabolite urotoxique Une voie m tabolique accessoire conduit une quantit n gligeable des m tabolites d chlor thyl s Le temps moyen de demi vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 7 heures il est plus court chez l enfant 4 heures que chez l adulte 7 heures en moyenne
7. 1000 mg poudre pour solution injectable 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 24 novembre 2005 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste l M dicament soumis prescription hospitali re Prescription r serv e aux sp cialistes en oncologie ou en h matologie ou aux m decins comp tents en canc rologie M dicament n cessitant une surveillance particuli re pendante le traitement 24
8. Baxter ENDOXAN RCP ENDOXAN 50 mg 2006 03 06 Dr Comprim enrob ENDOXAN 500 mg 2005 11 24 8 15 Poudre pour solution injectable ENDOXAN 1000 mg 2005 11 24 16 24 Poudre pour solution injectable RCP R sum des caract ristiques du produit ENDOXAN 50 mg comprim enrob ANNEXE RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 DENOMINATION ENDOXAN 50 mg comprim enrob 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE VOLOPAOSPAHAMID S Sd a 53 500 mg Quantit correspondante en cyclophosphamide anhydre s ssssssessseeenrrnreeeseeerrree e 50 000 mg Pour un comprim enrob Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim enrob 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Traitement adjuvant et en situation m tastatique des ad nocarcinomes mammaires Traitement des cancers ovariens des cancers bronchiques notamment petites cellules des s minomes et carcinomes embryonnaires testiculaires des cancers de la vessie des sarcomes des neuroblastomes des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens des my lomes multiples des leuc mies aigu s notamment lympho des A faible dose traitement des polyarthrites rhumato des granulomatose de Wegener de certaines formes s v res de lupus ryth mateux aigus diss min s de n phropathies auto immunes cortico r sistantes 4 2 Posologie et mode d administration
9. Le cyclophosphamide par voie orale est essentiellement indiqu dans les affections auto immunes Toutefois les comprim s figurent dans certains protocoles de chimioth rapie antin oplasique La posologie habituelle pour l adulte et l enfant est de 100 200 mg m jour soit 2 5 5 mg kg jour par cycles courts de 1 14 jours L administration est r p t e toutes les 2 4 semaines Des posologies plus faibles de 40 100 mg m jour soit 1 2 5 mg kg jour peuvent tre utilis es sans interruption en traitements prolong s Les comprim s doivent tre administr s le matin jeun en associant une absorption suffisante de boisson au moment de la prise et imm diatement apr s ENDOXAN 50 mg comprim enrob 4 3 4 4 Contre indications Ce m dicament est contre indiqu dans les cas suivants en association avec le vaccin contre la fi vre jaune insuffisance m dullaire s v re infection urinaire aigu cystite h morragique pr existante allergie connue au cyclophosphamide femmes en ge de procr er n utilisant pas de contraception efficace cf 4 4 et 4 6 grossesse allaitement Ce m dicament est g n ralement d conseill en association avec les vaccins vivants att nu s avec la ph nyto ne Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi Mises en garde Les patients des deux sexes en p riode d activit g nitale doivent avoir une contraception effi
10. Sous forme inchang e il n est pas li de fa on significative aux prot ines plasmatiques 12 14 alors que ses m tabolites le sont davantage 52 60 La barri re h mato enc phalique est facilement travers e par le cyclophosphamide et un peu moins par ses m tabolites 20 ce qui explique son int r t dans le traitement de ENDOXAN 50 mg comprim enrob certaines tumeurs c r brales Son limination l tat inchang ainsi que celle de ses m tabolites est essentiellement urinaire 5 3 Donn es de s curit pr cliniques 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Amidon de ma s lactose monohydrat hydrog nophosphate de calcium g latine glyc rol 85 talc st arate de magn sium Enrobage saccharose talc dioxyde de titane E171 carbonate de calcium macrogol 35 000 silice collo dale anhydre Aerosil 200 povidone Kollidon 25 carmellose sodique Tylopur C 30 polysorbate 20 Tween 20 cire de lignite 6 2 Incompatibilit s 6 3 Dur e de conservation 3 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver une temp rature inf rieure 25 C 6 5 Nature et contenance de l emballage ext rieur Plaquette thermoform e PVC PVDC aluminium 6 6 Instructions pour l utilisation la manipulation et l limination 7 PRESENTATION ET NUMERO D IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE 303 589 0 ou 34009 303 589 0 0 50 comprim s enrob s sous plaquettes
11. ant les premi res et deuxi mes semaines de traitement ces effets sont g n ralement r versibles au bout de trois quatre semaines Une an mie ne se d veloppe g n ralement qu au bout de plusieurs cycles de traitement Certains patients peuvent pr senter des naus es associ es ou non des vomissements qui sont facilement pr venus ou supprim s par les anti m tiques L alop cie est inconstante transitoire et r versible Des modifications de la pigmentation des mains des ongles et de la plante des pieds ont t signal es Dans de rares cas une augmentation des transaminases des ict res et des h patites a t observ e On a pu observer une maladie veino occlusive du foie MVO chez environ 15 50 des patients recevant du cyclophosphamide forte dose en association au busulfan ou une radioth rapie corporelle totale dans le cadre d une transplantation allog nique de moelle osseuse Par contre on observe la MVO que rarement chez les patients souffrant d an mie ar g n rative et trait s en monoth rapie par forte dose de cyclophosphamide Le syndrome se d veloppe typiquement 1 3 semaines apr s la transplantation et se caract rise par une augmentation de poids subite une h patom galie une ascite et une hyperbilirubin mie voire une insuffisance h patique Les facteurs pr disposant au d veloppement de la MVO sont des troubles h patiques fonctionnels pr existants un m dicament h patotox
12. as de malformations anomalies de membres craniost noses dysmorphies faciales ont t rapport s apr s exposition au 1 trimestre m me lorsque le cyclophosphamide tait utilis comme immunosuppresseur En fin de grossesse quelques cas d an mie voire de pancytop nie ont t rapport s II existe galement un risque th orique de toxicit cardiaque troubles du rythme insuffisance cardiaque Il est donc conseill chaque fois que cela est possible de programmer la naissance au moins 3 semaines apr s la derni re cure et de r aliser une surveillance n onatale en particulier h matologique et cardiaque Allaitement En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de la survenue possible d effets ind sirables graves pour le nouveau n l allaitement est contre indiqu Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Certains effets secondaires tels que naus es et vomissements et ou l utilisation d anti m tiques peuvent modifier l aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines Effets ind sirables La tol rance g n rale et locale du cyclophosphamide est bonne Une neutrop nie et rarement une thrombop nie mod r e voire une an mie peuvent tre observ es elles sont toujours spontan ment r versibles apr s diminution de la posologie ou l arr t du traitement En g n ral le nadir des leucocytes et plaquettes appara t pend
13. ation Afin de pr parer une solution isotonique pr te l emploi la poudre doit tre dissoute dans une solution de chlorure de sodium 0 9 de mani re amener la concentration 1 g pour 50 ml En cas de besoin elle peut galement tre dissoute dans une solution de Ringer dans de l eau pour pr paration injectable ou de solution glucos e La solution reconstitu e ne doit pas tre conserv e au del de 48 heures et ne doit pas d passer une concentration de 2 La voie d administration habituelle est la voie veineuse en perfusion courte 30 minutes 2 heures La perfusion sur 24 heures est galement possible Le m dicament pr alablement reconstitu dans une solution de chlorure de sodium 0 9 est introduit dans le liquide de perfusion solution injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium Il est recommand d associer l administration d UROMITEXAN partir de 600 mg m et ou d assurer une hydratation suffisante Dans certains cas capital veineux alt r la voie intra musculaire peut tre utilis e sans d passer la dose de 500 mg par injection pour des raisons de volume En cas d extravasation l administration sera interrompue imm diatement cf 4 9 Surdosage Modalit s de manipulation La pr paration des solutions injectables de cytotoxiques doit tre obligatoirement r alis e par un personnel sp cialis et entra n ayant une connaissance des m dicaments utilis s dans de
14. cace Femmes en ge de procr er il importe de v rifier par un test de grossesse l absence de grossesse avant l administration de cyclophosphamide cf 4 6 Grossesse et Allaitement Les patients d sirant procr er doivent tre avertis du risque d am norrh e ou azoospermie parfois d finitive de ce fait il peut tre envisag une conservation du sperme La prudence est recommand e dans les cas suivants patients en mauvais tat g n ral g s ou pr sentant une diminution des d fenses immunitaires patients diab tiques notion de radioth rapie ant rieure insuffisance h patique ou r nale pr existante Une correction du trouble avant traitement ou une adaptation de dose est alors n cessaire Avant de commencer le traitement il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires les cystites ainsi que les infections et les troubles lectrolytiques En raison de la pr sence de lactose et de saccharose ce m dicament est contre indiqu en cas de galactos mie cong nitale d intol rance au fructose de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou d ficit en lactose ou en sucrase isomaltase Pr cautions particuli res d emploi Une surveillance r guli re de l h mogramme est n cessaire pendant toute la dur e du traitement avant chaque cycle l h mogramme doit tre contr l r guli rement tous les 5 7 jours puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent e
15. de grossesse l absence de grossesse avant l administration de cyclophosphamide cf 4 6 Grossesse et Allaitement Les patients d sirant procr er doivent tre avertis du risque d am norrh e ou azoospermie parfois d finitive de ce fait il peut tre envisag une conservation du sperme La prudence est recommand e dans les cas suivants patients en mauvais tat g n ral g s ou pr sentant une diminution des d fenses immunitaires patients diab tiques notion de radioth rapie ant rieure insuffisance h patique ou r nale pr existante Une correction du trouble avant traitement ou une adaptation de dose est alors n cessaire Avant de commencer le traitement il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires les cystites ainsi que les infections et les troubles lectrolytiques Pr cautions particuli res d emploi Une surveillance r guli re de l h mogramme est n cessaire pendant toute la dur e du traitement avant chaque cycle l h mogramme doit tre contr l r guli rement tous les 5 7 jours puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent en dessous de 3000 mm Des contr les quotidiens peuvent tre n cessaires selon les cas Chez les patients recevant un traitement au long cours ce contr le peut tre espac toutes les 2 semaines Un risque de my losuppression accrue peut s observer en cas de traitement ant rieur par une chimioth rapie ou une radioth rapie
16. e galement un risque th orique de toxicit cardiaque troubles du rythme insuffisance cardiaque Il est donc conseill chaque fois que cela est possible de programmer la naissance au moins 3 semaines apr s la derni re cure et de r aliser une surveillance n onatale en particulier h matologique et cardiaque Allaitement En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de la survenue possible d effets ind sirables graves pour le nouveau n l allaitement est contre indiqu Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Certains effets secondaires tels que naus es et vomissements et ou l utilisation d anti m tiques peuvent modifier l aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines Effets ind sirables La tol rance g n rale et locale du cyclophosphamide est bonne Une neutrop nie et rarement une thrombop nie mod r e voire une an mie peuvent tre observ es elles sont toujours spontan ment r versibles apr s diminution de la posologie ou l arr t du traitement En g n ral le nadir des leucocytes et plaquettes appara t pendant les premi res et deuxi mes semaines de traitement ces effets sont g n ralement r versibles au bout de trois quatre semaines Une an mie ne se d veloppe g n ralement qu au bout de plusieurs cycles de traitement Certains patients peuvent pr senter des naus es associ es ou non des vomisseme
17. e recours un traitement anticoagulant est fr quent La grande variabilit intra individuelle de la coagulabilit au cours de ces affections laquelle s ajoute l ventualit d une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimioth rapie anticanc reuse imposent s il est d cid de traiter le patient par anticoagulants oraux d augmenter la fr quence des contr les de l INR Associations contre indiqu es Vaccin contre la fi vre jaune Risque de maladie vaccinale g n ralis e mortelle Associations d conseill es Vaccins vivants att nu s sauf fi vre jaune Risque de maladie vaccinale g n ralis e ventuellement mortelle Ce risque est major chez les sujets d j immunod prim s par la maladie sous jacente Utiliser un vaccin inactiv lorsqu il existe poliomy lite Ph nytoi ne Risque de survenue de convulsions par diminution de l absorption digestive de la ph nyto ne par le cytotoxique ou risque d augmentation de la toxicit ou de la perte d efficacit du cytotoxique due l augmentation du m tabolisme h patique par la ph nytoi ne Associations prendre en compte Ciclosporine d crit pour doxorubicine toposide Immunod pression excessive avec risque de lymphoprolif ration Tacromilus par extrapolation partir de la ciclosporine Immunod pression excessive avec risque de lymphoprolif ration Interactions sp cifiques au cyclophosphamide Un cas isol
18. entation de poids subite une h patom galie une ascite et une hyperbilirubin mie voire une insuffisance h patique Les facteurs pr disposant au d veloppement de la MVO sont des troubles h patiques fonctionnels pr existants un m dicament h patotoxique associ une chimioth rapie forte dose en particulier quand le busulfan est utilis comme alkylant dans le protocole de conditionnement Surdosage Il n existe pas d antidote sp cifique du cyclophosphamide En cas de surdosage il sera n cessaire d adapter les soins en fonction de la toxicit constat e Le cyclophosphamide est dialysable En cas d extravasation d une solution de cyclophosphamide il n y a g n ralement pas de risque d atteinte tissulaire 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques AGENT ALKYLANT MOUTARDE A L AZOTE code ATC LO1AA01 L Antin oplasique et immunomodulateur 13 ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable 5 2 5 3 Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant la famille des moutardes azot es agissant apr s transformation dans l organisme Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucl ophiles par l interm diaire de ses radicaux alcoyles Ceci entra ne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l ADN ainsi que la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrin
19. gramme est n cessaire pendant toute la dur e du traitement avant chaque cycle l h mogramme doit tre contr l r guli rement tous les 5 7 jours puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent en dessous de 3000 mm Des contr les quotidiens peuvent tre n cessaires selon les cas Chez les patients recevant un traitement au long cours ce contr le peut tre espac toutes les 2 semaines Un risque de my losupression accrue peut s observer en cas de traitement ant rieur par une chimioth rapie ou une radioth rapie ou en cas d une insuffisance r nale associ e Dans ce cas une num ration globulaire et plaquettaire est recommand e e L utilisation du cyclophosphamide peut n cessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l espacement des cycles chez les patients pr sentant un diab te insipide une leucop nie une thrombop nie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse e En cas de leucop nies s v res en raison du risque d infections pouvant engager le pronostic vital les mesures suivantes sont pr conis es administration d antibiotiques et ou d antifongiques pouvant tre associ s l utilisation des facteurs de croissance granulocytaires e Associ e d autres m dicaments my losuppresseurs la prise d Endoxan peut n cessiter une adaptation de la posologie e En cas d utilisation prolong e ou chez les patients risque radioth rapie ant rieure du petit bassin to
20. ions d hypersensibilit au cyclophosphamide ventuellement accompagn es de fi vre sont possibles et peuvent voluer dans des cas isol s vers un tat de choc o des sensations vertigineuses associ es des troubles de la vision transitoires ont t rapport es o des cas isol s de pancr atite aigu 20 ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable o de tr s rares cas de syndrome de Stevens Johnson et de toxidermie n crosante ont t rapport s Toxicit particuli re aux fortes doses e fortes doses 800 1600 mg m o on peut galement observer une toxicit gastro intestinale type de mucites et ou de diarrh es o risque de cystite h morragique ainsi qu une possibilit d alt ration r nale particuli rement en cas de l sions pr existantes Des oed mes de la paroi v sicale des saignements sub ur traux des inflammations interstitielles avec fibroses ainsi qu une ventuelle scl rose de la paroi v sicale ont t observ s o des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonaires peuvent se rencontrer Le risque de fibrose pulmonaire est potentialis par une radioth rapie ant rieure ou associ e e tr s forte dose gt 1600 mg m il existe un risque de cardiotoxicit cardiomyopathie aigu isch mie myocardique potentialis par lirradiation ant rieure de l aire cardiaque ou de l utilisation d anthracyclines et ou de pentostatine On a pu obser
21. ique associ une chimioth rapie forte dose en particulier quand le busulfan est utilis comme alkylant dans le protocole de conditionnement Une am norrh e ou une azoospermie sont possibles voire d finitives ENDOXAN 50 mg comprim enrob 4 9 Comme pour tout traitement cytostatique doses cumul es lev es le traitement par le cyclophosphamide peut tre responsable de tumeurs secondaires Le risque de d velopper une tumeur du tractus urinaire comme un syndrome my lodysplasique pouvant voluer en leuc mie aigu est augment Autres effets ind sirables des cas de pseudo s cr tions inappropri es d hormone antidiur tique SIADH ont t d crits avec possibilit d intoxication aigu par l eau des r actions d hypersensibilit au cyclophosphamide ventuellement accompagn es de fi vre sont possibles et peuvent voluer dans des cas isol s vers un tat de choc des sensations vertigineuses associ es des troubles de la vision transitoires ont t rapport es des cas isol s de pancr atite aigu de tr s rares cas de syndrome de Stevens Johnson et de toxidermie n crosante ont t rapport s Surdosage Il n existe pas d antidote sp cifique du cyclophosphamide En cas de surdosage il sera n cessaire d adapter les soins en fonction de la toxicit constat e Le cyclophosphamide est dialysable 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 9 1 92 Propri
22. l es Vaccins vivants att nu s sauf fi vre jaune Risque de maladie vaccinale g n ralis e ventuellement mortelle Ce risque est major chez les sujets d j immunod prim s par la maladie sous jacente Utiliser un vaccin inactiv lorsqu il existe poliomy lite Ph nytho ne Risque de survenue de convulsions par diminution de l absorption digestive de la ph nyto ne par le cytotoxique ou risque d augmentation de la toxicit ou de la perte d efficacit du cytotoxique due l augmentation du m tabolisme h patique par la ph nytoine Associations prendre en compte Ciclosporine d crit pour doxorubicine toposide Immunod pression excessive avec risque de lymphoprolif ration 11 ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable 4 6 4 7 4 8 Tacrolimus par extrapolation partir de la ciclosporine Immunod pression excessive avec risque de lymphoprolif ration Interactions sp cifiques au cyclophosphamide Un cas isol d intoxication aigu par l eau a t observ lors de la prise simultan e d indom tacine Grossesse et allaitement Grossesse En clinique quelques cas de malformations anomalies de membres craniost noses dysmorphies faciales ont t rapport s apr s exposition au 1 trimestre m me lorsque le cyclophosphamide tait utilis comme immunosuppresseur En fin de grossesse quelques cas d an mie voire de pancytop nie ont t rapport s Il exist
23. le est la voie veineuse en perfusion courte 30 minutes 2 heures La perfusion sur 24 heures est galement possible Le m dicament pr alablement reconstitu dans une solution de chlorure de sodium 0 9 est introduit dans le liquide de perfusion solution injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium Il est recommand d associer l administration d Uromitexan partir de 600 mg m j et ou d assurer une hydratation suffisante Dans certains cas capital veineux alt r la voie IM peut tre utilis e sans d passer la dose de 500 mg par injection pour des raisons de volume En cas d extravasation l administration sera interrompue imm diatement cf 4 9 surdosage Modalit s de manipulation La pr paration des solutions injectables de cytotoxiques doit tre obligatoirement r alis e par un personnel sp cialis et entra n ayant une connaissance des m dicaments utilis s dans des conditions assurant la protection de l environnement et surtout la protection du personnel qui manipule Elle n cessite un local de pr paration r serv cet usage Il est interdit de fumer de manger de boire dans ce local Les manipulateurs doivent disposer d un ensemble de mat riel appropri la manipulation notamment blouses manches longues masque de protection calot lunettes de protection gants usage unique st riles champs de protection du plan de travail conteneurs et sacs de collecte des d chets Les exc
24. les risques de cystite h morragique cf 4 2 posologie et mode d administration Il convient galement de s assurer que la diur se du patient est bonne et de rechercher une ventuelle h maturie microscopique Lors de l emploi de doses lev es ou lors de traitements prolong s il existe un risque de cystite h morragique ainsi qu une possibilit d alt ration r nale particuli rement en cas de l sions pr existantes Des oed mes de la paroi v sicale des saignements sub ur traux des inflammations interstitielles avec fibroses ainsi qu une ventuelle scl rose de la paroi v sicale ont t observ s La pr sence de globules rouges dans les urines doit tre recherch e r guli rement En cas d apparition d une cystite h morragique avec h maturies microscopiques ou macroscopiques il convient d interrompre Endoxan jusqu normalisation des signes cliniques et biologiques __L alop cie peut parfois tre pr venue par la mise en place d un garrot pneumatique la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d un casque r frig rant Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions En raison de l augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales le recours un traitement anticoagulant est fr quent La grande variabilit intra individuelle de la coagulabilit au cours de ces affections laquelle s ajoute l ventualit d une interaction entre les anticoag
25. lupus ryth mateux aigus diss min s de n phropathies auto immunes cortico r sistantes 4 2 Posologie et mode d administration Posologie La posologie du cyclophosphamide est fonction de l indication th rapeutique traitement antitumoral ou immunod presseur type et localisation de la tumeur traitement initial ou d entretien et de la place du m dicament dans le traitement entrepris utilis seul ou en association avec d autres m dicaments cytostatiques Elle est individuelle et doit tenir compte de l tat clinique et h matologique du patient cf pr cautions d emploi ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable Le cyclophosphamide injectable est habituellement utilis des doses moyennes de 150 1200 mg m chez l enfant et de 500 4 000 mg m chez l adulte toutes les 3 4 semaines administr es Sur 1 3 jours chaque cycle en deux injections 7 jours d intervalle Mode d administration Afin de pr parer une solution isotonique pr te l emploi la poudre doit tre dissoute dans une solution de chlorure de sodium 0 9 de mani re amener la concentration 1 g pour 50 ml En cas de besoin elle peut galement tre dissoute dans une solution de Ringer dans de l eau pour pr paration injectable ou du s rum glucos La solution reconstitu e ne doit pas tre conserv e au del de 48 heures et ne doit pas d passer une concentration de 2 La voie d administration habituel
26. n dessous de 3000 mm Des contr les quotidiens peuvent tre n cessaires selon les cas Chez les patients recevant un traitement au long cours ce contr le peut tre espac toutes les 2 semaines Un risque de my losupression accrue peut s observer en cas de traitement ant rieur par une chimioth rapie ou une radioth rapie ou en cas d une insuffisance r nale associ e Dans ce cas une num ration globulaire et plaquettaire est recommand e L utilisation du cyclophosphamide peut n cessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l espacement des cycles chez les patients pr sentant un diab te insipide une leucop nie une thrombop nie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse ENDOXAN 50 mg comprim enrob 4 5 En cas de leucop nies s v res en raison du risque d infections pouvant engager le pronostic vital les mesures suivantes sont pr conis es administration d antibiotiques et ou d antifongiques pouvant tre associ s l utilisation des facteurs de croissance granulocytaires Associ e d autres m dicaments my losuppresseurs la prise d Endoxan peut n cessiter une adaptation de la posologie En cas d utilisation prolong e ou chez les patients risque radioth rapie ant rieure du petit bassin toxicit th rapeutique v sicale ant rieure il est recommand d assurer une hydratation abondante et d associer la prise d Uromitexan pour pr venir
27. nnement cf 4 2 Posologie et mode d administration Pendant le transport et le stockage d ENDOXAN il peut ventuellement se produire une coloration du produit en raison d une temp rature trop lev e Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle alt ration le cyclophosphamide appara t sous forme d agglom rats de poudre jaun tre ou de liquide visqueux incolore ou jaun tre habituellement sous forme de gouttelettes ou d une phase continue Ne pas utiliser les flacons pr sentant une telle alt ration Tout le mat riel utilis pour la dilution et l administration du produit doit tre d truit conform ment aux proc dures de traitement des d chets cytotoxiques En cas de risque particulaire il est n cessaire d ajouter un filtre dans le syst me d injection 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION SUR LE MARCHE BAXTER SAS 6 avenue Louis Pasteur 78310 MAUREPAS 8 PRESENTATION ET NUMERO D IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE 558 370 4 ou 34009 558 370 4 6 1519 mg de poudre en flacon 558 371 0 ou 34009 558 371 0 7 1519 mg de poudre en flacon 558 372 7 ou 34009 558 372 7 5 1519 mg de poudre en flacon 558 373 3 ou 34009 558 373 3 6 1519 mg de poudre en flacon verre boite de 1 verre boite de 5 verre boite de 10 verre boite de 20 PR PR nn 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 25 avril 1994 25 avril 2009 23 ENDOXAN
28. nts qui sont facilement pr venus ou supprim s par les anti m tiques L alop cie est inconstante transitoire et r versible Des modifications de la pigmentation des mains des ongles et de la plante des pieds ont t signal es Dans de rares cas une augmentation des transaminases des ict res et des h patites a t observ e _ Une am norrh e ou une azoospermie sont possibles voire d finitives Comme pour tout traitement cytotoxique doses cumul es lev es le traitement par le cyclophosphamide peut tre responsable de tumeurs secondaires Le risque de d velopper une tumeur du tractus urinaire comme un syndrome my lodysplasique pouvant voluer en leuc mie aigu est augment Autres effets ind sirables des cas de pseudo s cr tions inappropri es d hormone antidiur tique SIADH ont t d crits avec possibilit d intoxication aigu par l eau 12 ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable 4 9 Iy des r actions d hypersensibilit au cyclophosphamide ventuellement accompagn es de fi vre sont possibles et peuvent voluer dans des cas isol s vers un tat de choc y des sensations vertigineuses associ es des troubles de la vision transitoires ont t rapport es des cas isol s de pancr atite aigu de tr s rares cas de syndrome de Stevens Johnson et de toxidermie n crosante ont t rapport s Toxicit particuli re aux fortes doses fo
29. ou en cas d une insuffisance r nale associ e Dans ce cas une num ration globulaire et plaquettaire est recommand e _ L utilisation du cyclophosphamide peut n cessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l espacement des cycles chez les patients pr sentant un diab te 10 ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable 4 5 insipide une leucop nie une thrombop nie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse En cas de leucop nies s v res en raison du risque d infections pouvant engager le pronostic vital les mesures suivantes sont pr conis es administration d antibiotiques et ou d antifongiques pouvant tre associ s l utilisation des facteurs de croissance granulocytaires Associ e d autres m dicaments my losuppresseurs la prise d Endoxan peut n cessiter une adaptation de la posologie En cas d utilisation prolong e ou chez les patients risque radioth rapie ant rieure du petit bassin toxicit th rapeutique v sicale ant rieure il est recommand d assurer une hydratation abondante et d associer la prise d Uromitexan pour pr venir les risques de cystite h morragique cf 4 2 posologie et mode d administration Il convient galement de s assurer que la diur se du patient est bonne et de rechercher une ventuelle h maturie microscopique Lors de l emploi de doses lev es ou lors de traitements prolong s il existe un risque de cystite h
30. pients Composition du solvant le cas ch ant Solution de chlorure de sodium 0 9 nnnsssssoonssnnrnnneeeoerrerrrnnrrseerrenrrnneeseee 50 ml Pour une poche Incompatibilit s Dur e de conservation Avant reconstitution 3 ans Apr s reconstitution cf rubrique 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Pr cautions particuli res de conservation Avant reconstitution conserver une temp rature inf rieure 25 C Apr s reconstitution 24 heures une temp rature comprise entre 2 C et 8 C et labri de la lumi re Apr s dilution dans la solution pour perfusion utiliser imm diatement Nature et contenance de l emballage ext rieur 14 ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable Poudre Flacon en verre incolore de type ou Ill de 50 ml ferm par un bouchon en chlorobutyle ou bromobutyle Solvant Poche souple Viaflo PP PA PE de 50 ml 6 6 Mode d emploi instructions concernant la manipulation Utiliser de pr f rence en perfusion intraveineuse apr s dilution extemporan e dans 50 ml d une solution de chlorure de sodium 0 9 En cas de risque particulaire il est n cessaire d ajouter un filtre dans le syst me d injection 7 PRESENTATION ET NUMERO D IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE 321 195 0 ou 34009 321 195 0 9 poudre pour solution injectable en flacon verre incolore boite de 1 321 196 7 ou 34009 321 196 7 7 poudre pour solution injectable en flacon
31. r n utilisant pas de contraception efficace cf 4 4 et 4 6 grossesse allaitement 17 ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable Ce m dicament est g n ralement d conseill en association avec e les vaccins vivants att nu s e la ph nytoine 4 4 Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi Mises en garde Les patients des deux sexes en p riode d activit g nitale doivent avoir une contraception efficace Femmes en ge de procr er il importe de v rifier par un test de grossesse l absence de grossesse avant l administration de cyclophosphamide cf 4 6 Grossesse et Allaitement Les patients d sirant procr er doivent tre avertis du risque d am norrh e ou azoospermie parfois d finitive dans ce dernier cas il peut tre envisag une conservation du sperme La prudence est recommand e dans les cas suivants e patients en mauvais tat g n ral g s ou pr sentant une diminution des d fenses immunitaires e patients diab tiques e notion de radioth rapie ant rieure e insuffisance h patique ou r nale pr existante Une correction du trouble avant traitement ou une adaptation de dose est alors n cessaire Avant de commencer le traitement il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires les cystites ainsi que les infections et les troubles lectrolytiques Pr cautions particuli res d emploi e Une surveillance r guli re de l h mo
32. reta et les vomissures doivent tre manipul s avec pr caution Les femmes enceintes doivent tre averties et viter la manipulation des cytotoxiques Tout contenant cass doit tre trait avec les m mes pr cautions et tre consid r comme un d chet contamin L limination des d chets contamin s se fait par incin ration dans des conteneurs rigides tiquet s cet effet Ces dispositions peuvent tre envisag es dans le cadre du r seau de canc rologie circulaire DGS DH 98 n 98 188 du 24 mars 1998 en collaboration avec toute structure adapt e et remplissant les conditions requises ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable 4 3 44 Contre indications Ce m dicament est contre indiqu dans les cas suivants en association avec le vaccin contre la fi vre jaune insuffisance m dullaire s v re infection urinaire aigu cystite h morragique pr existante allergie connue au cyclophosphamide femmes en ge de procr er n utilisant pas de contraception efficace cf 4 4 et 4 6 grossesse allaitement Ce m dicament est g n ralement d conseill en association avec les vaccins vivants att nu s la ph nytoine Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi Mises en garde Les patients des deux sexes en p riode d activit g nitale doivent avoir une contraception efficace Femmes en ge de procr er il importe de v rifier par un test
33. rte doses 800 1600 mg m 14 on peut galement observer une toxicit gastro intestinale type de mucites et ou de diarrh es i risque de cystite h morragique ainsi qu une possibilit d alt ration r nale particuli rement en cas de l sions pr existantes Des oed mes de la paroi v sicale des saignements sub ur traux des inflammations interstitielles avec fibroses ainsi qu une ventuelle scl rose de la paroi v sicale ont t observ s I des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonaires peuvent se rencontrer Le risque de fibrose pulmonaire est potentialis par une radioth rapie ant rieure ou associ e A tr s forte dose gt 1600 mg m Il existe un risque de cardiotoxicit cardiomyopathie aigu isch mie myocardique potentialis par l irradiation ant rieure de laire cardiaque ou de utilisation d anthracyclines et ou de pentostatine On a pu observer une maladie veino occlusive du foie MVO chez environ 15 50 des patients recevant du cyclophosphamide forte dose en association au busulfan ou une radioth rapie corporelle totale dans le cadre d une transplantation allog nique de moelle osseuse Par contre on observe la MVO que rarement chez les patients souffrant d an mie ar g n rative et trait s en monoth rapie par forte dose de cyclophosphamide Le syndrome se d veloppe typiquement 1 3 semaines apr s la transplantation et se caract rise par une augm
34. s avec pour cons quence une inhibition de la transcription et de la r plication d ADN aboutissant la destruction cellulaire Cette action est cycle d pendante elle respecte les cellules en GO Immunod presseur Propri t s pharmacocin tiques La mol cule initiale est une prodrogue inactive Elle est hydroxyl e dans le foie par les microsomes h patiques aboutissant essentiellement la formation du 4 hydroxy cyclophosphamide et son tautom re l aldo cyclophosphamide puis la moutarde phosphoramide m tabolite actif et l acroleine m tabolite urotoxique Une voie m tabolique accessoire conduit une quantit n gligeable des m tabolites d chlor thyl s Le temps moyen de demi vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 7 heures il est plus court chez l enfant 4 heures que chez l adulte 7 heures en moyenne Sous forme inchang e il n est pas li de fa on significative aux prot ines plasmatiques 12 14 alors que ses m tabolites le sont davantage 52 60 La barri re h mato enc phalique est facilement travers e par le cyclophosphamide et un peu moins par ses m tabolites 20 ce qui explique son int r t dans le traitement de certaines tumeurs c r brales Son limination l tat inchang ainsi que celle de ses m tabolites est essentiellement urinaire Donn es de s curit pr cliniques 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 6 2 6 3 6 4 6 5 Liste des exci
35. s conditions assurant la protection de l environnement et surtout la protection du personnel qui manipule Elle n cessite un local de pr paration r serv cet usage Il est interdit de fumer de manger de boire dans ce local Les manipulateurs doivent disposer d un ensemble de mat riel appropri la manipulation notamment blouses manches longues masque de protection calot lunettes de protection gants usage unique st riles champs de protection du plan de travail conteneurs et sacs de collecte des d chets Les excreta et les Vomissures doivent tre manipul s avec pr caution Les femmes enceintes doivent tre averties et viter la manipulation des cytotoxiques Tout contenant cass doit tre trait avec les m mes pr cautions et tre consid r comme un d chet contamin L limination des d chets contamin s se fait par incin ration dans des conteneurs rigides tiquet s cet effet Ces dispositions peuvent tre envisag es dans le cadre du r seau de canc rologie circulaire DGS DH 98 n 98 188 du 24 mars 1998 en collaboration avec toute structure adapt e et remplissant les conditions requises 4 3 Contre indications Ce m dicament est contre indiqu dans les cas suivants en association avec le vaccin contre la fi vre jaune insuffisance m dullaire s v re infection urinaire aigu cystite h morragique pr existante allergie connue au cyclophosphamide femmes en ge de procr e
36. t ines plasmatiques 12 14 alors que ses m tabolites le sont davantage 52 60 La barri re h mato enc phalique est facilement travers e par le cyclophosphamide et un peu moins par ses m tabolites 20 ce qui explique son int r t dans le traitement de certaines tumeurs c r brales Son limination l tat inchang ainsi que celle de ses m tabolites est essentiellement urinaire 5 3 Donn es de s curit pr cliniques 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Chlorure de sodium 6 2 Incompatibilit s Il n existe pas d incompatibilit s majeures connues 6 3 Dur e de conservation 3 ans Apr s reconstitution 48 heures 22 ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable Apr s dilution dans le milieu de perfusion 48 heures 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver une temp rature ne d passant pas 25 C 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur 1519 mg de poudre en flacon verre incolore de type ou Il ferm par un bouchon chlorobutyle ou bromobutyle 6 6 Instructions pour l utilisation la manipulation et l limination Utiliser de pr f rence en perfusion intraveineuse apr s dilution extemporan e dans 50 ml d une solution de chlorure de sodium 0 9 La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou m dical n cessite un ensemble de pr cautions permettant d assurer la protection du manipulateur et de son enviro
37. t des cancers ovariens des cancers bronchiques notamment petites cellules des s minomes et carcinomes embryonnaires testiculaires des cancers de la vessie des sarcomes des neuroblastomes des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens des my lomes multiples des leuc mies aigu s notamment lympho des e A forte dose conditionnement des allo et autogreffes m dullaires e A faible dose traitement des polyarthrites rhumato des granulomatose de Wegener de certaines formes s v res de lupus ryth mateux aigus diss min s de n phropathies auto immunes cortico r sistantes 4 2 Posologie et mode d administration Posologie La posologie du cyclophosphamide est fonction de l indication th rapeutique traitement antitumoral ou immunod presseur type et localisation de la tumeur traitement initial ou d entretien et de la place du m dicament dans le traitement entrepris utilis seul ou en association avec d autres m dicaments cytostatiques Elle est individuelle et doit tenir compte de l tat clinique et h matologique du patient cf pr cautions d emploi Le cyclophosphamide injectable est habituellement utilis des doses moyennes de 150 1200 mg m chez l enfant et de 500 4 000 mg m chez l adulte toutes les 3 4 semaines administr es 16 ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable e sur 1 3 jours chaque cycle e en deux injections 7 jours d intervalle Mode d administr
38. thermoform es PVC PVDC aluminium 8 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste 9 TITULAIRE DE L AUTORISATION SUR LE MARCHE BAXTER SAS 6 avenue Louis Pasteur 78310 MAUREPAS 10 DATE D APPROBATION REVISION 20 janvier 1998 20 janvier 2008 ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 DENOMINATION ENDOXAN 500 mg poudre pour solution injectable 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Composition de la poudre CTY LOPROSPHAMID en oies restes EES 534 50 mg quantit correspondante en cyclophosphamide anhydre 500 00 mg Pour un flacon Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution injectable 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Traitement adjuvant et en situation m tastatique des ad nocarcinomes mammaires Traitement des cancers ovariens des cancers bronchiques notamment petites cellules des s minomes et carcinomes embryonnaires testiculaires des cancers de la vessie des sarcomes des neuroblastomes des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens des my lomes multiples des leuc mies aigu s notamment lympho des A forte dose conditionnement des allo et autogreffes m dullaires A faible dose traitement des polyarthrites rhumato des granulomatose de Wegener de certaines formes s v res de
39. ulants oraux et la chimioth rapie anticanc reuse imposent s il est d cid de traiter le patient par anticoagulants oraux d augmenter la fr quence des contr les de l INR Associations contre indiqu es Vaccin contre la fi vre jaune risque de maladie vaccinale g n ralis e mortelle Associations d conseill es Vaccins vivants att nu s sauf fi vre jaune Risque de maladie vaccinale g n ralis e ventuellement mortelle Ce risque est major chez les sujets d j immunod prim s par la maladie sous jacente Utiliser un vaccin inactiv lorsqu il existe poliomy lite Ph nytho ne Risque de survenue de convulsions par diminution de l absorption digestive de la ph nytoine par le cytotoxique ou risque d augmentation de la toxicit ou de la perte d efficacit du cytotoxique due l augmentation du m tabolisme h patique par la ph nytoi ne Associations prendre en compte Ciclosporine d crit pour doxorubicine toposide Immunod pression excessive avec risque de lymphoprolif ration Tacrolimus par extrapolation partir de la ciclosporine Immunod pression excessive avec risque de lymphoprolif ration ENDOXAN 50 mg comprim enrob 4 6 4 7 4 8 Interactions sp cifiques au cyclophosphamide Un cas isol d intoxication aigu par l eau a t observ lors de la prise simultan e d indom tacine Grossesse et allaitement Grossesse En clinique quelques c
40. ver une maladie veino occlusive du foie MVO chez environ 15 50 des patients recevant du cyclophosphamide forte dose en association au busulfan ou une radioth rapie corporelle totale dans le cadre d une transplantation allog nique de moelle osseuse Par contre la MVO n est observ e que rarement chez les patients souffrant d an mie ar g n rative et trait s en monoth rapie par forte dose de cyclophosphamide Le syndrome se d veloppe typiquement 1 3 semaines apr s la transplantation et se caract rise par une augmentation de poids subite une h patom galie une ascite et une hyperbilirubin mie voire une insuffisance h patique Les facteurs pr disposant au d veloppement de la MVO sont des troubles h patiques fonctionnels pr existants un m dicament h patotoxique associ une chimioth rapie forte dose en particulier quand le busulfan est utilis comme alkylant dans le protocole de conditionnement 4 9 Surdosage Il n existe pas d antidote sp cifique du cyclophosphamide En cas de surdosage il sera n cessaire d adapter les soins en fonction de la toxicit constat e Le cyclophosphamide est dialysable En cas d extravasation d une solution de cyclophosphamide il ny a g n ralement pas de risque d atteinte tissulaire 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques AGENT ALKYLANT MOUTARDE A L AZOTE code ATC LO1AA01 21 ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable
41. xicit th rapeutique v sicale ant rieure il est recommand d assurer une hydratation abondante et d associer la prise d UROMITEXAN pour pr venir les risques de cystite h morragique cf 4 2 posologie et mode d administration Il convient galement de 18 ENDOXAN 1000 mg poudre pour solution injectable s assurer que la diur se du patient est bonne et de rechercher une ventuelle h maturie microscopique Lors de l emploi de doses lev es ou lors de traitements prolong s il existe un risque de cystite h morragique ainsi qu une possibilit d alt ration r nale particuli rement en cas de l sions pr existantes Des oed mes de la paroi v sicale des saignements sub ur traux des inflammations interstitielles avec fibroses ainsi qu une ventuelle scl rose de la paroi v sicale ont t observ s La pr sence de globules rouges dans les urines doit tre recherch e r guli rement En cas d apparition d une cystite h morragique avec h maturies microscopiques ou macroscopiques il convient d interrompre Endoxan jusqu normalisation des signes cliniques et biologiques e L alop cie peut parfois tre pr venue par la mise en place d un garrot pneumatique la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d un casque r frig rant 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions En raison de l augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales l
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