Afssa – Saisine n° 2006-SA-0268 Maisons-Alfort, le 10
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1. pya D aTssa AGENCE FRAN AISE DE S CURIT SANITAIRE DES ALIMENTS LA DIRECTRICE G N RALE 27 31 avenue du G n ral Leclerc 94701 Maisons Alfort cedex Tel 01 49 77 13 50 Fax 01 49 77 26 13 www afssa fr REPUBLIQUE FRAN AISE Afssa Saisine n 2006 SA 0268 Maisons Alfort le 10 juillet 2007 AVIS de l Agence fran aise de s curit sanitaire des aliments relatif l valuation des justificatifs concernant un aliment di t tique destin des fins m dicales sp ciales pr sent comme pour les besoins nutritionnels des patients en cas d hypercatabolisme suite de chirurgie polytraumatis s et br l s Par courrier re u le 20 novembre 2006 l Agence fran aise de s curit sanitaire des aliments Afssa a t saisie le 17 novembre 2006 par la Direction g n rale de la concurrence de la consommation et de la r pression des fraudes Dgccrf d une demande d valuation des justificatifs concernant un aliment destin des fins m dicales sp ciales pr sent comme pour les besoins nutritionnels des patients en cas d hypercatabolisme suite de chirurgie polytraumatis s et br l s Le produit est un suppl ment sous la forme d un module poudre incomplet du point de vue nutritionnel ajouter un solut complet de nutrition ent rale par sonde Le produit est pr sent comme un aliment di t tique destin des fins m dicales sp ciales et est soumis aux dispositions des a2. Afssa Saisine n 2006 SA 0268 Il n y a pas de donn es scientifiques pour prouver que les 4 autres acides amin s cyst ine thr onine serine et aspartate pr sentent un int r t pour ces patients De plus le choix des doses n est pas justifi pr cis ment Une tude r cente r alis e chez des patients polytraumatis s recevant un suppl ment ent ral contenant de la cyst ine de la thr onine de la s rine de l aspartate des concentrations plus lev es que celles du produit et d pourvu de glutamine ne montre aucun int r t de la suppl mentation ent rale avec ces acides amin s sur le bilan azot la cin tique de la leucine et la synth se prot ique Mansoor et al 2007 Il ny a donc pas de consensus scientifique pour admettre que chacun de ces acides amin s ind pendamment ou en association en nutrition ent rale pr sente un int r t pour ces patients De plus aucune tude n a t r alis e pour valuer l efficacit nutritionnelle de ce m lange sp cifique d acides amin s apport par voie ent rale et aucune donn e ne permet de savoir si ce m lange de ces acides amin s ces doses d emploi est adapt aux besoins nutritionnels des patients agress s En ce qui concerne la s curit d emploi du produit Les simulations pr sent es par le p titionnaire sont bas es sur la somme des compos s pr sents dans le produit et dans le solut complet de nutrition ent rale par sonde du p titi
3. acides amin s concern s et g n ralise l int r t du produit toutes les situations Ceci doit tre justifi En ce qui concerne la tol rance du produit Aucun test n a t r alis avec ce m lange sp cifique d acides amin s En prenant en compte l utilisation conjointe des solut s de nutrition ent rale par sonde du p titionnaire l osmolarit maximale est de 303 614 mOsm kg selon le solut utilis L osmolarit de certains m langes est lev e mais comparable celle d autres produits d alimentation par sonde d j sur le march Toutefois une forte osmolarit peut tre responsable d une intol rance digestive situation fr quente dans la population cible Une tude de tol rance pour la population cible avec les solut s de nutrition ent rale de la gamme du p titionnaire est indispensable En ce qui concerne l efficacit du produit Tout patient hospitalis en r animation d veloppe suite l agression initiale une r action afin de r tablir l hom ostasie qui se traduit par des modifications majeures de nombreuses fonctions de l organisme Plus l agression est s v re plus l ampleur de la r ponse est lev e mettant parfois en cause le pronostic vital du malade Cette r action l agression est l origine d un hypercatabolisme conduisant un tat de d nutrition et une diminution notable de l immunit Au cours de la r action il est observ entre autres une diminution
4. est acceptable Le p titionnaire n a pas envisag l ventualit d apports intraveineux parent raux parall les en solut s d acides amin s alors que cette pratique est courante dans certains services de soins intensifs et de r animation En ce qui concerne la population cible La population cibl e par le p titionnaire n est pas clairement d finie dans le dossier la situation hypercatabolique semblant tre le d nominateur commun Le p titionnaire propose le produit pour des patients en cas d hypercatabolisme suite de chirurgie polytraumatis s et br l s des patients en phase critique qui souffrent d hypercatabolisme et de malnutrition prot inique les situations d hypercatabolisme qui se produisent la suite de traumatisme graves de sepsis et plus g n ralement de toute pathologie aigu et grave entra nant un hypercatabolisme des patients appartenant aux cat gories suivantes grands br l s traumatisme grave sepsis syndrome de r ponse inflammatoire syst mique intervention chirurgicale majeure chimioth rapie ou radioth rapie intensives d faillance mono ou multiorganes la population cible peut tre tendue pour inclure des patients moins s v rement agress s mais pr alablement fragilis s tels que les patients g s Le p titionnaire pose l hypoth se que toutes les situations hypercataboliques sont identiques du point de vue du m tabolisme des
5. aphie ne pr sente pas d l ment justifiant pr cis ment l existence d une d pl tion pour chacun de ces acides amin s En ce qui concerne l tiquetage La composition pr cise du produit ainsi que la valeur nerg tique totale sont indiqu es Il est pr cis sur l tiquette que le produit ne doit pas tre utilis chez les enfants de moins de 10 ans le choix de cet ge n est toutefois pas justifi dans le dossier L osmolarit n est pas indiqu e Le mode d emploi du produit stipule de r p ter 2 3 fois l op ration de m lange du contenu du module avec le contenu de la poche de nutrition ent rale Il n est pas pr cis dans le dossier si Afssa Saisine n 2006 SA 0268 cette op ration est suffisante pour assurer la dissolution de tous les acides amin s et leur homog n it dans la pr paration finale En conclusion l Afssa consid re le concept du produit novateur en nutrition ent rale du patient hypercatabolique Cependant bien qu une hypoth se de l int r t du produit puisse tre mise aucune preuve scientifique ne permet de justifier la formulation du produit choix des acides amin s choix des doses ni l int r t du m lange des 5 acides amin s L absence d tude r alis e avec ce m lange d acides amin s ne permet pas de conclure quant l efficacit nutritionnelle et la s curit d emploi du produit En effet aucune donn e scientifique ne permet de pr ciser que le produ
6. du pool de glutamine et d autres acides amin s Chez le patient hypercatabolique le niveau d apport azot est essentiel pour am liorer le bilan azot il doit tre compris entre 0 2 et 0 3 g kg j Cependant le niveau d apport n cessaire de chaque acide amin n est pas connu Le produit est novateur et associe 5 acides amin s qui seraient selon le p titionnaire plus sp cifiquement n cessaires chez le malade hypercatabolique Ainsi la suppl mentation propos e par le p titionnaire vise r tablir le pool de glutamine s rine cyst ine aspartate et thr onine La pr sence de glutamine dans le produit est justifi e par le p titionnaire par des tudes visant analyser l effet d une suppl mentation par voie intraveineuse ou ent rale de glutamine chez les patients de r animation Or il existe des diff rences consid rables de m tabolisme de la glutamine selon que l administration est ent rale ou intraveineuse Reeds et al 2000 II semble admis bien que cela porte encore discussion Alpers 2006 que l apport de glutamine par voie intraveineuse des concentrations lev es gt 0 2 g kg j soit associ une diminution de la mortalit une diminution des complications infectieuses et de la dur e de s jour en postop ratoire En revanche l efficacit r elle de l administration ent rale de glutamine reste controvers e Buchman 2001 Novak et al 2002 Alpers 2006 Juang et al 2007
7. eral Nutr 1994 18 268 73 Juang P Fish DN Jung R MacLaren R Enteral glutamine supplementation in critically ill patients with burn injuries a retrospective case control evaluation Pharmacotherapy 2007 27 11 9 Novak F Heyland DK Avenell A Drover JW Su X Glutamine supplementation in serious illness a systematic review of the evidence Crit Care Med 2002 30 2022 9 Afssa Saisine n 2006 SA 0268 Mansoor O Breuille D Bechereau F Buffiere C Pouyet C Beaufrere B Vuichoud J Van t Of M Obled C Effect of an enteral diet supplemented with a specific blend of amino acid on plasma and muscle protein synthesis in ICU patients Clin Nutr 2007 26 30 40 Reeds PJ Burrin DG Stoll B Jahoor F Intestinal glutamate metabolism J Nutr 2000 130 978S 82S Tribble DL Jones DP Ardehali A Feeley RM Rudman D Hypercysteinemia and delayed sulfur excretion in cirrhotics after oral cysteine loads Am J Clin Nutr 1989 50 1401 6 Mots clef Nutrition ent rale agression d nutrition s rine cyst ine aspartate thr onine glutamine La Directrice g n rale de l Agence fran aise de s curit sanitaire des aliments Pascale BRIAND
8. ez les patients cirrhotiques une l vation marqu e des concentrations plasmatiques de cyst ine sugg rant que le m tabolisme de la cyst ine est alt r dans cette situation La s curit d apport en cyst ine ces doses ne para t donc pas certaine En ce qui concerne la thr onine l aspartate et la s rine il ny a pas d l ments pour fixer une limite sup rieure d apport Il convient n anmoins comme l indique le p titionnaire d tre prudent chez certains patients dont la pathologie est associ e une d faillance d un organe cl du m tabolisme d un de ces acides amin s C est le cas par exemple de la suppl mentation en cyst ine en cas d insuffisance h patique En ce qui concerne les all gations Les deux all gations pour les besoins nutritionnels des patients en cas d hypercatabolisme suite de chirurgie polytraumatis s et br l s et Le module aide promouvoir la synth se des prot ines et par l contribue r tablir les d fenses immunitaires ne sont pas justifi es L all gation contient un m lange d acides amin s habituellement d pl t s pendant la phase d agression aigu pour les patients en situation d hypercatabolisme et de balance azot e n gative ne parait pas assez tay e par les l ments pr sent s En effet dans les crit res de choix des acides amin s il est fait mention d alt ration de leur m tabolisme mais pas exclusivement de leur d pl tion La bibliogr
9. it administr en nutrition ent rale est adapt aux besoins nutritionnels des patients agress s en situation d hypercatabolisme et de bilan azot n gatif L Afssa estime que des compl ments d information devront tre apport s e la s curit d emploi des niveaux de glutamine et de cyst ine utilis s doit tre pr cis e pour des patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale grave e les indications sur les situations cliniques n cessitant une prise en charge nutritionnelle par le produit doivent tre mieux d finies afin de pr ciser clairement dans le dossier et sur l tiquetage les populations cibles pour lesquelles l utilisation du produit est souhaitable et sans risque e la tol rance et l efficacit du produit dans toutes les situations cliniques envisag es doivent tre valu es par des tudes cliniques e l origine des mati res premi res les r sultats des analyses des substances ind sirables ainsi que le test de p remption r alis sur des lots industriels e le choix de l ge limite indiqu sur l tiquetage ne doit pas tre utilis chez les enfants de moins de 10 ans doit tre justifi e des l ments montrant que l op ration de m lange du contenu du module avec le contenu de la poche indiqu sur le mode d emploi est suffisante pour assurer la dissolution de tous les acides amin s et leur homog n it dans la pr paration des pr cisions doivent t
10. onnaire Les simulations donnent un apport maximum par jour par voie ent rale de 17 2 19 8 g de glutamine 5 5 7 7 g de cyst ine 6 0 10 8 g de thr onine 10 8 14 8 g d aspartate et 13 2 15 2 g de s rine Le seul effet ind sirable d une suppl mentation parent rale en glutamine d environ 20 g j a t une augmentation des enzymes h patiques qui cesse apr s l arr t de l administration Hornshy Lewis et al 1994 La suppl mentation par voie ent rale de glutamine jusqu 60 gi n a pas montr d effet ind sirable D chelotte et al 1991 Hankard et al 1996 Cependant comme l indique le p titionnaire une certaine prudence s impose en cas d insuffisance r nale aigu ou d insuffisance h patique grave Pour les autres acides amin s l apport total li l utilisation du produit est assez lev mais pas disproportionn en comparaison l apport usuel nutrition ent rale ou apport spontan alimentaire des populations Une exception est la cyst ine dont Sur serait particuli rement lev de l ordre de 6 8 g j 1 compar l apport usuel 0 5 3 g j Une tude d un suppl ment d acides amin s par voie ent rale apportant 6 1 g j 1de cyst ine ne d crit pas d effet secondaire Mansoor et al 2007 Une dose unique de cyst ine 5 ou 10 g entra ne des naus es chez l homme sain Carlson et al 1989 Dans l tude de Tribble 1989 une dose d environ 3 g de cyst ine produit ch
11. re mentionn es sur l tiquetage e _l osmolarit doit tre indiqu e e la dur e d utilisation conseill e est pr ciser ainsi que les crit res ou param tres qui justifient la d cision d arr t ou de poursuite d utilisation du produit e les possibilit s d administration intraveineuse de solut s d acides amin s associ s la nutrition ent rale doivent tre pr cis es Par ailleurs les 3 all gations propos es pour ce produit ne sont pas justifi es Bibliographie Alpers DH Glutamine do the data support the cause for glutamine supplementation in humans Gastroenterology 2006 130 S106 16 Buchman AL Glutamine commercially essential or conditionally essential A critical appraisal of the human data Am J Clin Nutr 2001 74 25 32 Carlson HE Miglietta JT Roginsky MS Stegink LD Stimulation of pituitary hormone secretion by neurotransmitter amino acids in humans Metabolism 1989 38 1179 82 D chelotte P Darmaun D Rongier M Hecketsweiler B Rigal O Desjeux JF Absorption and metabolic effects of enterally administered glutamine in humans Am J Physiol 1991 260 G677 82 Hankard RG Haymond MW Darmaun D Effect of glutamine on leucine metabolism in humans Am J Physiol 1996 271 E748 54 Hornsby Lewis L Shike M Brown P Klang M Pearlstone D Brennan MF L glutamine supplementation in home total parenteral nutrition patients stability safety and effects on intestinal absorption JPEN J Parenter Ent
12. rr t s du 20 septembre 2000 du 5 juin 2003 et du 9 novembre 2004 Il est pr sent par le p titionnaire comme destin aux patients en soins intensifs pour s adapter aux besoins nutritionnels de patients souffrant de malnutrition prot ique et d hypercatabolisme Le produit est disponible sous la forme de portions de 17 5 g de poudre 68 kcal apportant 17 g de prot ines sous forme d acides amin s 6 g de L glutamine 4 6 g de L s rine 2 5 g de L cyst ine 1 9 g de L aspartate et 1 5 g de L thr onine et 350 mg de sodium La posologie recommand e est de 2 modules par jour Il ne peut tre utilis qu avec un solut de nutrition ent rale par sonde du p titionnaire Les all gations revendiqu es sont pour les besoins nutritionnels des patients en cas d hypercatabolisme suite de chirurgie polytraumatis s et br l s le module aide promouvoir la synth se des prot ines et par l contribue r tablir les d fenses immunitaires contient un m lange d acides amin s habituellement d pl t s pendant la phase d agression aigu pour les patients en situation d hypercatabolisme et de balance azot e n gative Apr s consultation du Comit d experts sp cialis Nutrition humaine le 30 mars 2007 l Afssa rend lavis suivant En ce qui concerne les donn es techniques Les r sultats des analyses microbiologiques apr s addition du produit dans le solut de nutrition par sonde son
13. t fournis et n appellent pas d observation particuli re Il n est toutefois pas indiqu l origine des mati res premi res les r sultats des analyses des substances ind sirables ni transmis les donn es de stabilit des acides amin s pour la dur e de conservation pr vue Le p titionnaire indique que des tests de p remption doivent tre r alis s sur des lots industriels 1 Arr t du 20 septembre 2000 relatif aux aliments di t tiques destin s des fins m dicales sp ciales Arr t du 5 juin 2003 relatif aux substances qui peuvent tre ajout es dans un but nutritionnel sp cifique aux denr es alimentaires destin es une alimentation particuli re Arr t du 9 novembre 2004 modifiant l arr t du 5 juin 2003 relatif aux substances qui peuvent tre ajout es dans un but nutritionnel sp cifique aux denr es alimentaires destin es une alimentation particuli re Afssa Saisine n 2006 SA 0268 En ce qui concerne les conditions d utilisation du produit Les conditions d initialisation du produit les conditions de relais avec un autre produit du p titionnaire et la dur e maximale d utilisation conseill e ne sont pas pr cis es Aucune indication n est donn e concernant les crit res ou param tres qui vont justifier la d cision d arr t d utilisation du produit Le p titionnaire r alise des calculs de simulation avec l apport de 2 modules du produit et 2000 kcalories de nutrition par sonde Ce calcul
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