Apc: de nouveaux partenaires, de nouveaux indices - iPubli
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1. rectaux une accumulation de la pro t ine B cat nine a pu tre d c l e non seulement dans le cytoplasme mais aussi dans le noyau sugg rant que le signal de prolif ration cellu laire ne serait relay que par la cat nine De plus il vient d tre d montr par la technique des doubles hybrides chez la levure 8 et par co immunopr cipitation que la B cat nine s associe dans le cytoplasme au facteur de transcription LEF I 9 LEF I est une prot ine de type HMG high mobility group capable de se fixer l ADN et d induire sa courbure facilitant ainsi la fixation d autres fac teurs de transcription Lorsque LEF I est co synth tis la B cat nine est transport e dans le noyau et modifie l activit de courbure induite par LEF 1 La f cat nine pourrait ainsi tre impliqu e dans le contr le de l expression des g nes induite par LEF I Les donn es actuelles sugg rent donc que la B cat nine pourrait tre un pivot central la fois des m canismes de r gulation de l adh rence et de la prolif ration cellulaire Enfin une quipe japonaise d Osaka et Aichi vient galement d identifier par la technique des doubles hybrides un autre partenaire du com plexe APC f cat nine 10 Matsu mine etal ont montr que le domaine carboxy terminal d APC interagit avec le produit de l homologue humain du g ne suppresseur de tumeur droso phila dixs large d nomm DLG dsc large tumor suppressor2. figure 1 Des travaux r cents d une quipe am ricaine de Richmond CA et Indianapolis IN sur des cellules de cancer colique humaines ont permis de d montrer une interaction directe de la prot ine APC avec la kinase GSK3B glycog ne synthase kinase 3 B homologue de ZW3 chez les mammif res 7 sugg rant donc que APC pourrait galement tre un effecteur de la voie de transduction de Wnt1 Les r sultats de Rubinfeld et al sugg rent en effet qu une trop forte concentration de f cat nine cytosolique entrainerait la liaison de la kinase GSK3 APC permettant la phosphorylation de sa r gion cen trale ce qui conduirait la d grada tion de la B cat nine 7 Comme chez la drosophile Wnt1 entrainerait l inhibition de la kinase GSK3B via l homologue de DSH permettant ainsi l accumulation de B cat nine Ainsi APC serait un r gulateur n gatif du signal wingless Wntl permettant de contr ler la concentration de f cat nine figure 1 Dans les tumeurs colorectales les mutations qd APC situ es dans le domaine responsable de la d gradation de la f cat nine pourraient entrainer l accumulation de B cat nine libre ou complex e APC et engendrer ainsi un signal de prolif ration cellulaire continu Tou tefois il n est pas encore clair si ce signal est relay par le complexe APC B cat nine ou par la B cat nine libre En effet dans des lign es de diff rents patients atteints de cancers colo
3. GSK3B entra nant ainsi l accumulation de la cat nine complex ou non APC Comme chez la drosophile l accumulation de la B cat nine aboutit un signal de prolif ration cellulaire Armadillo B cat nine semble tre l acteur principale de la transmission du signal relay par wingless Wnt1 mais d autres effecteurs restent probablement identifier t d crites 11 Le m canisme pourrait en tre une diminution de GDP entrainant une l vation du rapport GTP GDP qui augmenterait la proportion de prot ine p21 sous sa forme active li e au GTP 11 Or l oncog ne RAS est tr s souvent le si ge d une mutation activatrice dans les ad nocarcinomes rectocoliques 12 et une ventuelle coop ration dans la d termination du ph notype tumoral entre les g nes APC et RAS a t sugg r e par les travaux r cents de D Abaco et al 13 Bien que les cons quences de la liaison APC DLG sur l activit de cette derni re enzyme ne soient pas connues et que rien n indique que les guanylyl kinases puissent moduler l activit de la pro ms t ine RAS mut e dans des ad nocar 1110 cinomes coliques ces r sultats sont surprenants en ce qu ils tablissent une liaison physique entre deux anti oncog nes tous deux en inter action fonctionnelle avec les onco g nes RAS Cependant la perte du contact APC DLG en cas de muta tion du g ne pourrait principale ment agir en inhibant la phosphory lation d
4. La prot ine DLG similaire aux guanylyl kinases permet la formation du GDP Elle est localis e au niveau des jonctions ser r es de l pith lium et intervient pro bablement dans le contr le de la pro lif ration cellulaire relay par les signaux de transduction impliquant des guanylyl kinases Chez la droso phile des mutations de DLG respon sables d une hyperprolif ration ont 1109 Drosophile wingless d R cepteur wingless DSH L ZW3 APC L Armadillo By EProlif ration Mammif res NUE wnt1 R cepteur wnt1 Homologue de DSH Se 4 APC B cat nine y Prolif ration Figure 1 Voie de transmission du signal engendr par les facteurs win gless Wnt1 La glycoprot ine wingless WntT wingless drosophile Wnt1 mammif re est une prot ine secr t e interagissant avec un r cepteur mem branaire non identifi Chez la drosophile DSH ZW3 et Armadillo agissent s quentiellement dans la transduction du signal de wingless aboutissant une prolif ration cellulaire Il est noter que cette voie de signalisation est le corol laire de la voie de Wnt1 chez les mammif res En l absence de Wnt1 la kinase GSK3B6 homologue de ZW3 chez les mammif res s associe au complexe APC B cat nine Cette liaison permet la phosphorylation d APC ce qui condui rait la d gradation de la B cat nine En pr sence de Wnt1 l homologue de DSH permet d inhiber la kinase
5. 6 16 884 90 m s n 10 vol 12 octebre 96
6. ait impliqu e dans la voie de transmission du signal relay par le produit du g ne awrngless WntI win gless drosophile Wnt1 mammif re 2 Ces g nes interviennent dans le d veloppement embryonnaire de la drosophile pour wingless 3 de l axe dorsal du x nope 4 et du syst me nerveux central des mammif res pour Wnt1 Wntl a aussi t impliqu dans la formation de tumeurs mam maires mais on ne connait pas le m canisme par lequel il agit sur la croissance cellulaire la diff rencia tion et la transformation maligne m s n 10 vol 3 p 625 Le produit du g ne Wntl est une glycoprot ine dont le r cepteur probablement membra naire n a pas t encore identifi m s n 10 vol 12 octobre 96 L identification du r cepteur de Wnt est peut tre proche car le r cepteur de Wingless semble tre identifi chez la drosophile il correspondrait au produit du g ne frizzled 5 L interaction de Wnt1 avec son r cep teur engendre un signal intracellu laire dont trois effecteurs ont t mis en vidence chez la drosophile DSH dishevelled m s n 6 7 vol 12 p 836 ZWN3 zeste white 3 et Armadillo homogue de la f cat nine chez la drosophile m s n 2 vol 10 p 228 6 DSH r glerait de fa on n gative l effet de la kinase ZW3 permettant ainsi l accumulation de la prot ine Armadillo qui semble tre l acteur principal du contr le de la prolif ra tion cellulaire relay par wingless
7. ms MINI SYNTH SE m decine sciences 1996 12 1109 10 APC de nouveaux partenaires de nouveaux indices Des mutations du g ne APC adeno matous polyposis coli sont trouv es non seulement dans la lign e germinale de patients atteints de polypose fami lale mais galement dans la majorit des tumeurs colorectales sporadiques analys es Il s agit l d un ph no m ne tr s pr coce de la canc roge n se colique dont le mode d action n est pas clair car le r le exact de la prot ine APC n est pas encore lu cid Pendant longtemps on lui a assi gn le r le de r gulateur de l adh rence cellulaire en interaction avec des prot ines cytoplasmiques appe l es cat nines 1 Les cat nines et y se lient au domaine intracytoplas mique des mol cules d adh rence de la famille des cadh rines et avec la cat nine qui assure la connexion du complexe avec les faisceaux d actine du cytosquelette Au niveau de l pith lium digestif on trouve deux complexes distincts de f cat nine un complexe membranaire cadh rine cat nines et un complexe cytoplasmique APC B cat nines On pensait que le complexe APC f cat nine intervenait surtout dans le contr le du pool cadh rine cat nine impliqu dans l adh rence cellulaire m s n 2 vol 10 p 228 mais des tra vaux r cents sugg rent quil pourrait aussi jouer un r le dans la prolif ra tion cellulaire en effet la prot ine APC ser
8. ns J Nusse R A new member of the frizzled family from Drosophilia functions as a Win gless receptor Nature 1996 382 225 30 6 Peifer M Sweeton D Casey M Wieschaus E Wingless signal and Zeste white 3 kinase trigger opposing changes in the intracellu lar distribution of armadillo Development 1994 120 369 80 7 Rubinfeld B Albert I Porfiri E Fiol C Munemitsu S Polakis P Binding of GSK3 to the APC b catenin complex and regulation of complex assembly Science 1996 1023 6 8 Plessis A Camonis JH Le syst me double hybride mode d emploi m decine sciences 1994 10 I X 9 Behrens J Von Kries JP K hl M Bruhn L Wedlich D Grosschedl R Birchmeier W Functional interaction of catenin with the transcriptional factor LEF 1 Nature 1996 382 638 42 10 Matsumine Ogai Senda T Okumura N Satoh K Baeg GH Kawahara T Kobayashi S Okada M ges K Akiyama T Bin ding of APC to the human homologue of the drosophila discs large tumor suppressor pro tein Science 1996 272 1020 3 11 Woods DF Bryant P The discs large tumor suppressor gene of drosophila encodes a guanylate kinase homolog locali zed at septate junctions Cel 1991 66 451 64 12 Thomas G Muleris M Salmon R La g n tique du cancer colorectal m de cine sciences 1988 5 274 80 13 D Abaco GM Whitehead RH Burgess AW Synergy between APCmin and an activa ted ras mutation is sufficient to induce colon carcinomas Mol Cell Biol 199
9. u domaine central d APC par la GSK3 et ainsi la d gradation de la f cat nine figure 1 Ces diff rents travaux sugg rent donc l importance physiologique la fois d APC et de la B cat nine dans diff rentes voies de transduction Le com plexe que forment ces prot ines pour rait tre l effecteur commun de diff rentes voies de r gulation cellu laire et les mutations du g ne APC chez les malades atteints de polyad nomatose colique familiale pourraient avoir une double cons quence modi fier les interactions cellulaires passant par les cadh rines et inhiber le contr le n gatif de la prolif ration relay par la f cat nine W B atrice Romagnolo Inserm U 129 CHU Cochin 24 rue du fau bourg Saint Jacques 75014 Pans France TIR S PART m B Romagnolo REFERENCES m l Denis M Lustenberger P Polypose ad nomateuse familiales et g ne C m de cine sciences 1995 11 443 0 2 Peifer M SRE TP roliferation as easy as APC Science 1996 272 974 6 3 Peifer M Rauskolb Williams M Riggle man B Wieschaus E The A en polarity gene armadillo interacts with the wingless signaling pathway in both embryonic and adult pattern formation Development 1991 111 1029 43 4 McCrea PD Brieher WM Gumbiner BM Induction of a secondary body axis in Xeno us by antibodies to f catenin J Cell Biol 993 123 477 84 5 Bhanot P Brink M Samos CD Hsieh JC Wang Y Macke JP Andrew D Natha
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