REBIF® 22 microgrammes/0,5 ml solution injectable
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1. 27 06 2012 CIP N 3400939314723 4 cart Prix 880 80 CTJ 31 46 jour Coffret Rebif 8 8 ug 22 ug AMM EU 1 98 063 007 2006 r v 27 06 2012 CIP N 3400937590273 6 ser 6 ser Prix 766 49 Rebif 22 ug AMM EU 1 98 063 003 1998 r v 27 06 2012 CIP N 3400934741708 12 ser Prix 823 62 CTJ 29 42 jour Rebif 44 ug AMM EU 1 98 063 006 1999 r v 27 06 2012 CIP N 3400935080936 12 ser Prix 880 80 CTJ 31 46 jour Remboursement S c Soc 65 sauf indication dans le premier v nement d my linisant non remboursable la date du 02 08 2012 demande d admission l tude Collect Merck Serono 37 rue Saint Romain F 69379 Lyon cedex 08 T l 04 72 78 25 25 Information m dicale Pharmacovigilance T l N vert 0 800 888 024 Site web www merckserono fr E mail infoqualit merck fr Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles 3415071 doc 8 9 Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 sur le site internet de l Agence europ enne du m dicament http www ema europa eu MLL 2012 08 02 3415071 doc 9 92. anomalies au site d injection d injection d injection site r action au site asth nie frissons tum faction au d administration d injection fi vre site d injection syndrome pseudogrippal Investigations Augmentation Forte asymptomatique augmentation des des transaminases transaminases Effets ind sirables identifi s au cours de la surveillance post marketing fr quence ind termin e L interf ron b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu La plupart du temps l insuffisance h patique s v re est survenue au cours des six premiers mois de traitement Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou d autres signes cliniques t moins d un dysfonctionnement h patique cf Mises en garde Anorexie tourdissements anxi t arythmies vasodilatation et palpitations m norragie et m trorragie ont t associ s l administration d interf rons La production d auto anticorps peut s accro tre pendant le traitement par interf ron b ta SURDOSAGE En cas de surdosage les patients devront tre hospitalis s pour surveillance et un traitement appropri sera dispens PHARMACODYNAMIE Classe pharmacoth rapeutique immunostimulants interf rons code ATC LO3ABO7 Les interf rons IFNS appartiennent un groupe de gly
3. traitement Des r actions au site d injection essentiellement inflammation mod r e ou ryth me surviennent chez environ 30 des patients Des augmentations asymptomatiques des param tres biologiques de la fonction h patique et des diminutions des globules blancs sont galement fr quentes La majorit des effets ind sirables observ s avec l interf ron b ta 1a sont g n ralement mod r s r versibles et sensibles des diminutions de dose En cas d effets ind sirables s v res ou persistants la dose de Rebif peut tre temporairement diminu e ou les injections interrompues selon l avis du m decin Les effets ind sirables rapport s ci dessous sont class s selon leur fr quence de survenue tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1000 lt 1 100 rare gt 1 10 000 lt 1 1000 tr s rare lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Rebif 22 ug 0 5 ml et Rebif 22 ug les donn es pr sent es issues de la compilation des r sultats de plusieurs essais cliniques dans la scl rose en plaques placebo 824 patients Rebif 22 ug 3 fois semaine 398 patients Rebif 44 ug 3 fois semaine 727 patients montrent la fr quence des effets ind sirables observ s 6 mois sup rieure au placebo R
4. Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 REBIF 22 microgrammes 0 5 ml solution injectable en cartouche REBIF 44 microgrammes 0 5 ml solution injectable en cartouche REBIF 8 8 microgrammes et 22 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie REBIF 22 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie REBIF 44 microgrammes solution injectable en seringue pr remplie FORMES ET PRESENTATIONS Solution limpide opalescente Solution injectable SC 22 1g 0 5 ml ou 44 ug 0 5 ml cartouches pr remplies de 1 5 ml coffrets de 4 Solution injectable SC 8 8 ug et 22 ug coffret d initiation contenant 6 doses individuelles de 0 2 ml pour Rebif 8 8 ug en solution injectable dans des seringues de 1 ml et 6 doses individuelles de 0 5 ml pour Rebif 22 ug en solution injectable dans des seringues de 1 ml avec aiguille Solution injectable SC 22 ug ou 44 ug seringues pr remplies de 0 5 ml avec aiguille bo tes de 12 COMPOSITION Interf ron b ta 1a Chaque cartouche pr remplie contient 66 ug 18 MU ou 132 ug 36 MUI d interf ron b ta 1a dans 1 5 mi de solution ce qui correspond respectivement 44 ug ml et 88 ug ml Chaque seringue pr remplie contient 8 8 ug 2 4 MUI 22 ug 6 MU ou 44 ug 12 MU d interf ron b ta 1a Millions d Unit s Internationales mesur par bio essai CPE effet cytopathique par rapport au standa
5. ET MODE D ADMINISTRATION Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin ayant l exp rience du traitement de la maladie o Posologie Initiation du traitement Rebif 22 ug 0 5 ml et Rebif 22 ug la dose devra tre augment e progressivement afin de permettre le d veloppement de la tachyphylaxie et ainsi r duire les effets ind sirables Rebif 22 ug 0 5 ml Rebif 22 ug et coffret Rebif 8 8 ug et 22 ug le coffret d initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement Rebif 44 ug 0 5 ml Rebif 44 ug et coffret Rebif 8 8 ug et 22 ug afin de permettre le d veloppement d une tachyphylaxie et r duire ainsi les effets ind sirables il est recommand de d buter le traitement par voie sous cutan e la dose de 8 8 ug puis d augmenter la dose progressivement sur une p riode de 4 semaines afin d atteindre la dose optimale selon le calendrier suivant Titration recommand e Titration de la dose pour Rebif de la dose optimale 44 ug 3 fois semaine Semaines 1 2 20 8 8 ug 3 fois semaine Semaines 3 4 50 22 ug 3 fois semaine Semaines gt 5 100 44 ug 3 fois semaine e Premier v nement d my linisant Chez les patients ayant pr sent un premier v nement d my linisant la posologie est de 44 ug de Rebif administr s 3 fois par semaine par injection sous cutan e Scl rose en plaques r currente La posologie recommand e de Rebif e
6. as utiliser RebiSlide moins de pouvoir tre aid s par une personne ayant une bonne acuit visuelle Pour administrer le m dicament les instructions fournies dans la notice et les manuels d utilisation respectifs mode d emploi de RebiSmart et de RebiSlide doivent tre respect es La prise d un analg sique antipyr tique est recommand e avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l injection pour att nuer les sympt mes pseudogrippaux associ s l administration de Rebif Actuellement on ne sait pas combien de temps les patients devront tre trait s La s curit et l efficacit de Rebif n ont pas t d montr es au del de 4 ans de traitement Il est recommand d valuer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 ann es suivant l instauration du traitement par Rebif la d cision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le m decin traitant au cas par cas CONTRE INDICATIONS Initiation du traitement pendant la grossesse cf Grossesse Hypersensibilit l interf ron b ta naturel ou recombinant ou l un des excipients Episode actuel de d pression s v re et ou id es suicidaires cf Mises en garde Effets ind sirables MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D EMPLOI Les patients doivent tre inform s des effets ind sirables les plus fr quents associ s l administration d interf ron b ta y compris un syndrome pseudogrippal cf Effets ind sirables Ces sympt mes o
7. biSlide contenant une cartouche pr remplie de Rebif doit tre conserv dans sa bo te de stockage et au r frig rateur entre 2 C et 8 C Apr s la premi re injection utiliser dans un d lai de 28 jours MODALITES DE MANIPULATION ET D ELIMINATION Seule une solution limpide opalescente sans particules et ne pr sentant pas de signes visibles de d gradation peut tre utilis e Tout produit non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur La solution injectable en cartouche pr remplie est pr te l emploi avec le dispositif d injection lectronique RebiSmart ou le stylo injecteur manuel RebiSlide Pour la conservation du dispositif avec une cartouche cf Modalit s de conservation Tous les syst mes d injection peuvent ne pas tre disponibles Pour usage multiple La solution injectable en seringue pr remplie est pr te l emploi Elle peut galement tre administr e au moyen d un auto injecteur adapt usage unique seulement RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS Titulaire AMM Merck Serono Europe Limited Londres Royaume Uni LISTE I M dicament soumis une surveillance particuli re pendant le traitement Prescription initiale et renouvellement r serv s aux sp cialistes en neurologie Rebif 22 u1g 0 5 ml AMM EU 1 98 063 008 2009 r v 27 06 2012 CIP N 3400939314662 4 cart Prix 823 62 CTJ 29 42 jour Rebif 44 ug 0 5 ml AMM EU 1 98 063 009 2009 r v
8. coprot ines endog nes poss dant des propri t s immunomodulatrices antivirales et antiprolif ratives Rebif interf ron b ta 1a partage la m me s quence d acides amin s que l interf ron b ta humain endog ne Il est produit partir de cellules de mammif res Chinese hamster ovary et est donc glycosyl comme la prot ine naturelle Le m canisme d action pr cis de Rebif dans la scl rose en plaques est encore l tude v nement clinique isol vocateur d une scl rose en plaques Rebif 44 ug 0 5 ml Rebif 44 ug et coffret Rebif 8 8 ug et 22 ug Un essai clinique contr l de Rebif sur 2 ans a t men chez des patients pr sentant un v nement clinique isol vocateur d une d my linisation due la scl rose en plaques Les patients enr l s dans l essai pr sentaient au moins deux l sions cliniquement silencieuses sur lIRM en T2 mesurant au moins 3 mm et dont au moins une tait ovo de ou p riventriculaire ou sous tentorielle Toute maladie autre que la scl rose en plaques susceptible de mieux expliquer les signes et sympt mes du patient devait avoir t exclue Les patients ont t randomis s en double aveugle pour recevoir soit Rebif 44 ug 3 fois par semaine soit Rebif 44 ug 1 fois par semaine soit un placebo En cas de survenue d un deuxi me v nement clinique d my linisant confirmant une scl rose en plaques cliniquement d finie les patients ont t trait s la posologie recom
9. e l sion en T2 ou une nouvelle l sion rehauss e par le Gd sur une IRM de suivi effectu e au moins 1 mois apr s l IRM initiale Dans tous les cas le traitement ne doit tre envisag que chez les patients class s comme tant haut risque Scl rose en plaques r currente r mittente La s curit et l efficacit de Rebif ont t valu es chez des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente r mittente des posologies de 11 44 ug 3 12 millions UI administr s 3 fois par semaine par voie sous cutan e A la posologie autoris e il a t d montr que Rebif 22 ug et 44 ug r duisait la fr quence environ 30 sur 2 ans et la s v rit des pouss es cliniques chez les patients ayant eu au moins deux pouss es au cours des deux ann es pr c dentes et pr sentant un score EDSS de 0 5 0 l inclusion Le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap d finie par l augmentation d au moins un point sur l chelle EDSS confirm e trois mois a t r duit de 39 placebo 30 Rebif 22 ug et 27 Rebif 44 ug Sur une p riode de 4 ans on a constat une r duction de 22 du taux moyen de pouss es chez les patients trait s par Rebif 22 ug et de 29 chez les patients trait s par Rebif 44 ug par rapport un groupe de patients sous placebo pendant 2 ans puis sous Rebif 22 ou 44 ug pendant 2 ans Scl rose en plaques secondairement progressive Dans une tude men e
10. ebif 44 ug 0 5 ml Rebif 44 ug et coffret Rebif 8 8 ug et 22 pug les donn es sont issues de plusieurs essais cliniques contr l s portant sur la scl rose en plaques et montrent la fr quence des effets ind sirables observ s plus fr quemment que sous placebo Les effets ind sirables sont num r s ci dessous selon leur fr quence de survenue et la classification MedDRA par appareil syst me Classification par appareil syst me Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence ind termin e Infections et Abc s au site Infections au site infestations d injection d injection dont cellulite Affections Neutrop nie Purpura thrombo h matologiques lymphop nie cytop nique et du syst me leucop nie thrombotique lymphatique thrombocytop nie PTT Syndrome an mie h molytique et ur mique SHU 3415071 doc 419 Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Affections du R actions syst me anaphylactiques immunitaire Affections Dysfonctionnement endocriniennes thyro dien le plus souvent sous la forme d une hypothyro die ou d une hyperthyro die Affections D pression Tentative de psychiatriques insomnie suicide Affections du Maux de t te Convuls
11. ectuer une surveillance des enzymes h patiques et un suivi NFS plaquettes intervalles r guliers 1 3 et 6 mois apr s la mise sous traitement par Rebif puis p riodiquement en l absence de sympt mes cliniques Ces examens doivent tre plus fr quents l instauration du traitement par Rebif 44 ug Les patients trait s par Rebif peuvent quelquefois d velopper des anomalies thyro diennes ou pr senter une aggravation de troubles thyro diens pr existants Des dosages thyro diens sont recommand s avant instauration du traitement S ils sont anormaux ils seront r p t s tous les 6 12 mois S ils sont normaux avant instauration du traitement des contr les de routine ne sont pas n cessaires mais devront tre pratiqu s en cas de sympt mes de dysfonctionnement thyro dien cf Effets ind sirables L administration d interf ron b ta 1a doit se faire avec prudence et sous troite surveillance chez les patients insuffisants r naux ou h patiques s v res et ceux pr sentant une immunod pression s v re Des anticorps s riques neutralisants peuvent appara tre vis vis de l interf ron b ta 1a L incidence exacte de ces anticorps est ce jour incertaine Les donn es cliniques indiquent qu apr s 24 48 mois de traitement par Rebif environ 24 Rebif 22 ug et environ 13 14 Rebif 44 ug des patients d veloppent des anticorps s riques persistants neutralisants vis vis de l interf ron b ta 1a La pr sence d an
12. ions syst me nerveux troubles neurologiques transitoires hypoesth sie spasmes musculaires paresth sie difficult s la marche raideur musculo squelettique similaires ceux observ s lors des pouss es de scl rose en plaques Affections Troubles oculaires vasculaires r tiniens r tinopathie t ches floconneuses occlusion d une veine ou d une art re r tinienne Affections Ev nements vasculaires thrombo emboliques Affections Dyspn e respiratoires thoraciques et m diastinales Affections gastro Diarrh e intestinales vomissements naus es Affections Insuffisance h patobiliaires h patique h patite associ e ou non un ict re h patite auto immune 3415071 doc 5 9 Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 Classification par Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Fr quence appareil syst me ind termin e Affections de la Prurit ruptions Angi d me peau et du tissu cutan es urticaire sous cutan ruptions ryth me ryth mateuses polymorphe ruptions maculo r actions papuleuses cutan es de type ryth me polymorphe syndrome de Stevens Johnson alop cie Affections Myalgie Lupus musculo arthralgie ryth mateux squelettiques et d origine syst miques m dicamenteuse Troubles g n raux Inflammation au Douleur au site N crose au site et
13. mand e de 44 ug de Rebif 3 fois par semaine en ouvert tout en maintenant l aveugle sur la randomisation initiale Les r sultats de cette tude concernant l efficacit de Rebif 44 ug 3 fois par semaine par rapport au placebo ont t les suivants 3415071 doc 6 9 Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 Param tres Traitement Comparaison des traitements statistiques Rebif 44 ug 3 fois semaine versus placebo Placebo Rebif 44 ug R duction Rapport Valeur n 171 3 fois semaine du risque de risques de p n 171 IC 95 log rank Mod le de Cox Conversion selon les crit res de McDonald 2005 Nbre d v nements 144 106 Estimation de 85 8 62 5 51 0 49 0 38 0 64 lt 0 001 Kaplan Meier Conversion en SEP cliniquement d finie CDMS Nbre d v nements 60 33 Estimation de 37 5 20 6 52 0 48 0 31 0 73 lt 0 001 Kaplan Meier Nbre moyen de l sions actives combin es par sujet et par IRM pendant la p riode en double aveugle Moyenne cart 2 58 0 30 0 50 0 06 81 0 19 0 14 0 26 lt 0 001 type 3 fois semaine trois fois par semaine A ce jour il n existe aucune d finition bien tablie d un patient haut risque mais une approche plus conservatrice propose d accepter au moins neuf l sions hyperintenses en T2 sur lIRM initiale et au moins une nouvell
14. mme avec l interf ron b ta 1a Il a t tabli que les interf rons r duisent l activit des enzymes h patiques d pendantes du cytochrome P450 chez l homme et l animal La prudence s impose en cas d administration simultan e de Rebif avec des m dicaments ayant une marge th rapeutique troite et dont la clairance d pend largement du syst me h patique du cytochrome P450 par exemple les anticonvulsivants et certaines cat gories d antid presseurs L interaction de Rebif avec des corticost ro des ou l hormone 3415071 doc 3 9 Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 adr nocorticotrophique ACTH ma pas t tudi e syst matiquement Des tudes cliniques indiquent que les patients atteints de scl rose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticost roides ou de ACTH au d cours des pouss es FECONDITE GROSSESSE ET ALLAITEMENT Femmes en ge de procr er Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des m thodes de contraception appropri es En cas de d but de grossesse ou de d sir de grossesse au cours d un traitement par Rebif la patiente doit tre inform e des risques ventuels et un arr t du traitement doit tre envisag cf S curit pr clinique Dans le cas d une grossesse chez une patiente ayant un taux de pouss es lev avant que le traitement ne d bute le risque de survenue d une pouss e s v re cons c
15. normale LSN En l absence de sympt mes cliniques le taux plasmatique d ALAT doit tre contr l avant l instauration du traitement aux 1 3 et 6 7 mois de traitement puis p riodiquement Une diminution de la dose de Rebif devra tre envisag e si les ALAT d passent 5 fois la LSN suivie d une r augmentation progressive apr s normalisation des transaminases h patiques Rebif doit tre instaur avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d atteinte h patique significative pr sentant des signes cliniques d une maladie h patique active un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d ALAT lev gt 2 5 x LSN Le traitement par Rebif doit tre arr t en cas d ict re ou si tout autre sympt me clinique t moin d une atteinte h patique appara t cf Effets ind sirables Rebif comme les autres interf rons b ta peut entra ner une atteinte h patique s v re cf Effets ind sirables voire une insuffisance h patique aigu Le m canisme responsable de ces rares cas d atteinte h patique symptomatique n est pas connu Aucun facteur de risque sp cifique n a t identifi L utilisation des interf rons peut entra ner des perturbations des examens biologiques Leur incidence globale est l g rement plus lev e avec Rebif 44 qu avec Rebif 22 ug Par cons quent en plus des tests biologiques habituellement r alis s pour le suivi des patients atteints de scl rose en plaques il est recommand d eff
16. nt la dose inject e La demi vie initiale est de l ordre de quelques minutes et la demi vie finale est de plusieurs heures avec pr sence possible d un compartiment profond Apr s administration par voie sous cutan e ou intramusculaire les taux s riques d interf ron b ta restent faibles mais sont encore d celables 12 24 h apr s 3415071 doc 719 Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 l injection Les administrations sous cutan es et intramusculaires de Rebif entra nent une exposition l interf ron b ta quivalente Apr s une injection de 60 Hg le pic de concentration maximum mesur par la m thode immunos rologique est approximativement de 6 10 Ul mi environ 3h en moyenne apr s l injection Apr s administration sous cutan e de la m me dose r p t e toutes les 48 heures 4 fois de suite il se produit une accumulation mod r e environ 2 5 x ASC Ind pendamment du mode d administration des changements pharmacodynamiques importants sont associ s l administration de Rebif Apr s une injection unique l activit intracellulaire et s rique de la 2 5A synth tase et les concentrations s riques de la b ta 2 microglobuline et n opt rine augmentent pendant 24 h puis diminuent en deux jours Les administrations intramusculaires et sous cutan es produisent des r ponses totalement superposables Apr s l adminis
17. nt tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence et leur intensit diminuent avec la poursuite du traitement Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des troubles d pressifs pass s ou pr sents en particulier s ils ont des ant c dents d id es suicidaires cf Contre indications D pressions et id es suicidaires sont connues pour tre plus fr quentes dans la population atteinte de scl rose en plaques et tre associ es l utilisation des interf rons Il est recommand aux patients trait s par Rebif de signaler imm diatement leur m decin traitant tout sympt me de d pression et ou d id es suicidaires Les patients souffrant de d pression doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par Rebif et trait s en cons quence L arr t du traitement par Rebif devra tre envisag cf Contre indications Effets ind sirables Rebif doit tre administr avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d pisodes comitiaux et ceux trait s par anti pileptiques en particulier lorsque leur pilepsie n est pas contr l e par un traitement de fa on satisfaisante cf Interactions Effets ind sirables Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu angor insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent tre troitement surveill s au cas o leur tat clinique se d graderait lors de l initiation du traitement par interf ron b ta 1a Les s
18. rd interne d IFNB 1a calibr par rapport au standard international actuel NIH GB 23 902 531 L interf ron b ta 1a est produit dans des cellules d ovaires de hamster chinois CHO K1 par la technique de l ADN recombinant Excipients communs mannitol poloxam re 188 m thionine alcool benzylique 7 5 mg cart 1 0 mg ser 8 8 ug 2 5 mg ser 22 ug et ser 44 ug ac tate de sodium acide ac tique et hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH eau ppi pH entre 3 7 et 4 1 cartouches et entre 3 5 et 4 5 seringues Osmolarit entre 250 mOsm l et 450 mOsm l INDICATIONS e Rebif est indiqu dans le traitement des patients ayant pr sent un seul v nement d my linisant accompagn d un processus inflammatoire actif si les diagnostics diff rentiels possibles ont t exclus et si ces patients sont consid r s haut risque de d velopper une scl rose en plaques cliniquement d finie cf Pharmacodynamie Rebif 44 ug 0 5 ml Rebif 44 ug et coffret Rebif 8 8 ug et 22 ug e Rebif est indiqu dans le traitement des patients atteints de scl rose en plaques de type r currente Dans les essais cliniques celle ci tait caract ris e par deux pouss es ou plus survenues au cours des deux ann es pr c dentes cf Pharmacodynamie Son efficacit n a pas t d montr e chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de scl rose en plaques voluant sans pouss es associ es cf Pharmacodynamie POSOLOGIE
19. st de 44 ug administr s par voie sous cutan e 3 fois par semaine Une dose r duite de 22 ug galement administr e par voie sous cutan e 3 fois par semaine est recommand e aux patients qui selon l avis du m decin traitant sp cialiste ne peuvent tol rer la dose sup rieure o Utilisation p diatrique Aucune tude clinique ni 3415071 doc 1 9 Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 pharmacocin tique n a t r alis e chez l enfant ou l adolescent Cependant quelques donn es publi es sugg rent que le profil de s curit chez l adolescent g de 12 16 ans trait par Rebif 22 ug 3 fois par semaine par voie sous cutan e est comparable celui observ chez l adulte Les donn es concernant l utilisation de Rebif chez l enfant de moins de 12 ans sont tr s limit es par cons quent Rebif ne doit pas tre utilis dans cette population o Mode d administration Rebif solution injectable en seringue est administr par injection sous cutan e Rebif solution injectable en cartouche pour administration sous cutan e est destin un usage multidose soit avec le dispositif d injection lectronique RebiSmart soit avec le stylo injecteur manuel RebiSlide apr s formation sp cifique du patient et ou du soignant Le m decin doit valuer avec le patient quel est le dispositif le plus appropri Les patients malvoyants ne doivent p
20. sur 3 ans chez des patients pr sentant une forme secondairement progressive de scl rose en plaques score EDSS de 3 6 5 avec une progression clinique significative au cours des deux ann es pr c dentes et qui n ont pas eu de pouss es au cours des 8 semaines pr c dentes Rebif n a pas montr d efficacit significative sur la progression du handicap mais une r duction du taux de pouss es d environ 30 a t observ e L analyse des r sultats sur les deux sous populations patients avec pouss es et patients sans pouss es au cours des 2 ann es pr c dant leur inclusion dans l tude ne montre pas d effet chez les patients sans pouss es mais uniquement chez les patients du sous groupe avec pouss es dans ce sous groupe le pourcentage de patients pr sentant une progression du handicap la fin de l tude a t r duit 70 sous placebo versus 57 sous Rebif groupe Rebif 22 et 44 ug combin Ces r sultats obtenus partir d une analyse en sous groupe a posteriori doivent cependant tre interpr t s avec prudence Scl rose en plaques primaire progressive Rebif na pas encore t tudi chez les patients atteints de la forme primaire progressive de scl rose en plaques et ne devrait pas tre administr ces patients PHARMACOCINETIQUE Apr s administration par voie intraveineuse des volontaires sains le taux s rique de l interf ron b ta 1a chute rapidement de fa on multi exponentielle proportionnelleme
21. ticorps att nue la r ponse pharmacodynamique l interf ron b ta 1a b ta 2 microglobuline et n opt rine Bien que la signification clinique de l induction de ces anticorps n ait pas t compl tement tablie le d veloppement d anticorps neutralisants est associ une moindre efficacit sur les param tres cliniques et l IRM Si un patient r pond faiblement au traitement par Rebif et d veloppe des anticorps neutralisants le m decin traitant devra r valuer le rapport b n fice risque de la poursuite du traitement par Rebif Les diff rentes d finitions de la pr sence d anticorps s riques ainsi que la multiplicit de tests permettant leur d tection limitent la possibilit de comparaison de l antig nicit entre m dicaments Seules quelques rares donn es de tol rance et d efficacit concernant des patients non ambulatoires atteints de scl rose en plaques sont disponibles Rebif n a pas encore t tudi chez les patients atteints d une scl rose en plaques primaire progressive et ne doit pas tre utilis chez ces patients Ce m dicament contient 1 0 mg d alcool benzylique par dose de 0 2 ml ser 8 8 ug et 2 5 mg d alcool benzylique par dose de 0 5 ml Ne pas administrer aux pr matur s ni aux nouveau n s terme Peut provoquer des r actions toxiques et des r actions anaphylacto des chez les nourrissons et les enfants jusqu 3 ans INTERACTIONS Aucune tude d interaction n a t r alis e chez l ho
22. tration sous cutan e toutes les 48 h 4 fois de suite ces r ponses biologiques restent lev es sans apparition de signe de tol rance L interf ron b ta 1a est essentiellement m tabolis et excr t par le foie et les reins SECURITE PRECLINIQUE Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e et g notoxicit n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Il ny a pas eu d tude de carcinogen se avec Rebif Une tude de toxicit f to embryonnaire r alis e chez le singe na pas mis en vidence d anomalie de la fonction de reproduction Sur la base d observations avec d autres interf rons alpha et b ta un risque accru d avortement ne peut pas tre exclu Aucune information sur les effets de l interf ron b ta 1a sur la fertilit masculine n est disponible MODALITES DE CONSERVATION Dur e de conservation 18 mois conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C viter de placer proximit du compartiment cong lateur Ne pas congeler Conserver dans l emballage d origine l abri de la lumi re Pour l usage ambulatoire le patient peut sortir Rebif du r frig rateur et le conserver une temp rature ne d passant pas 25 C durant une p riode unique de 14 jours maximum Rebif doit ensuite tre remis au r frig rateur et utilis avant la date de p remption Sol inj en cartouche le dispositif RebiSmart ou Re
23. utive l arr t du traitement par Rebif doit tre mis en balance avec une augmentation du risque d avortement spontan Grossesse Les informations sur l utilisation de Rebif durant la grossesse sont limit es Les donn es disponibles indiquent qu il pourrait y avoir un risque accru d avortement spontan Par cons quent l initiation du traitement est contre indiqu e pendant la grossesse cf Contre indications Allaitement I n existe aucune donn e concernant le passage de Rebif dans le lait maternel En raison du risque de survenue d effets ind sirables graves chez les enfants nourris au sein la d cision d arr ter soit l allaitement soit le traitement par Rebif doit tre prise CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES Des effets ind sirables sensations de vertige affectant le syst me nerveux central sont associ s l utilisation de l interf ron b ta ils peuvent influencer l aptitude du patient conduire un v hicule ou utiliser une machine cf Effets ind sirables EFFETS INDESIRABLES Les effets ind sirables associ s au traitement par Rebif dont l incidence est la plus lev e sont li s au syndrome pseudogrippal Les sympt mes pseudogrippaux ont tendance tre plus marqu s en d but de traitement Leur fr quence diminue avec la poursuite du traitement Environ 70 des patients trait s par Rebif sont susceptibles de pr senter un syndrome pseudogrippal typique des interf rons au cours des 6 premiers mois de
24. ympt mes du syndrome pseudogrippal li s au traitement par interf ron b ta 1a peuvent se r v ler prouvants chez les patients cardiaques Une n crose au site d injection NSI a t rapport e chez des patients utilisant Rebif cf Effets ind sirables Afin de r duire le risque de survenue d une n crose au site d injection on conseillera aux patients d utiliser une technique d injection st rile et de varier le site chaque injection La proc dure d auto injection par le patient doit tre v rifi e p riodiquement et plus particuli rement si des r actions au site d injection se sont produites En cas de l sion de la peau accompagn e d un gonflement ou d un suintement au site d injection on conseillera au patient de consulter son m decin avant de continuer les injections de Rebif Si les patients pr sentent des l sions multiples le traitement par Rebif devra tre interrompu jusqu leur gu rison Les patients pr sentant une l sion unique peuvent poursuivre le traitement condition que la l sion ne soit pas trop tendue Dans les essais cliniques avec Rebif l augmentation asymptomatique des transaminases h patiques notamment l alanine aminotransf rase 3415071 doc 2 9 Direction Qualit et Affaires Pharmaceutiques Mentions L gales Longues gamme TEXTE DEFINITIF Chrono 2012 48 ALAT est fr quente et 1 3 des patients pr sentent une augmentation sup rieure 5 fois la limite sup rieure de la
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