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1. limination d l ments divers intro duits dans les organismes vivants Dans ce cas la radioactivit sert uniquement d terminer la pr sence d un l ment dans telle ou telle r gion de l organisme Il n est pas utile dans ces conditions d introduire des quantit s importantes de l indicateur radioactif Aux endroits que l on apprend ainsi mieux conna tre o les radio l ments seront localis s les rayonnements mis produiront leur action sur les cellules voisines Pour ce deuxi me mode d emploi il sera n cessaire d utiliser des quantit s importantes de radio l ments Ceci trouvera probablement une application pratique en m decine dans le traitement de certaines maladies Pour mener bien ces travaux il sera n cessaire de disposer de quantit s relativement importantes de ces radio l ments L id e qu expose l F Joliot est la base de la th rapie par des agents cibl s notamment par des mol cules marqu es par des metteurs radioactifs beta ou alpha en plein essor actuellement Pendant les vingt cinq ann es qui suivent la fin de la guerre les industriels ont apport des am liorations certes significatives aux tubes rayons X aux d tecteurs pour les rayons X et les gamma ainsi qu aux films ce qui a notamment permis de r duire les doses d livr es aux malades et au personnel mais il n y a eu aucune rupture technologique majeure Par contre une imagerie radicalement nouvelle2. lectrons positifs C est la d couverte de la radioactivit artificielle En septembre 1934 se tient la Conf rence internationale de physique Londres La d couverte des Joliot Curie int resse les m dia qui influenc s par le nom de Curie en soulignent l int r t probable pour un nouveau type de radio th rapie Le journal Le Soir rapporte des propos de F Joliot II est tr s possible si nos exp riences r ussissent que nous puissions fabriquer une substance dont les applications m dicales obtiendront le m me effet que le radium De fa on int ressante le Petit Journal crit Pour le traitement du cancer Ir ne Joliot Curie et son mari poss deraient la formule du la TEP permet de visualiser in vivo le trajet et la localisation du m dicament dans le corps humain mais aussi de le quantifier dans ses sites d action sp cifiques La tomographie par mission de simples photons TEMP ou encore SPECT quant elle utilise des isotopes stables de l iode du techn tium du thallium ou de l indium qui mettent des rayons gamma Cette technique permet de visualiser la distribution tridimension nelle du radiotraceur et galement de le quantifier dans les tissus de l organisme sur lesquels il agit La spectroscopie RMN qui utilise le m me principe physique de r sonance magn tique nucl aire que l IRM permet en outre si l on utilise des isotopes stables d obtenir des informations sur le
3. l a relat que on ne conna tra la physiologie que le jour o l on saura d crire le voyage d un atome d azote depuis son entr e dans l organisme jusqu sa sortie Ce qui tait totalement hors de port e du savant de cette poque conna t en ce d but du xx si cle une pleine r ali sation gr ce une s rie d avanc es tech niques rendues d abord possibles par la radioactivit et aujourd hui aussi dans une certaine mesure par l IRM et de toutes fa ons par la combinaison de plusieurs m thodes lorsqu on aborde la pathologie C est certainement dans la description du voyage fait par le m dicament dans le corps que r side aujourd hui une des avanc es les plus int ressantes dans le domaine pharmaceutique Mais nous avons vu aussi que quand nous parlons lisons bougeons pensons certaines aires de notre cerveau s activent Cette activation lectrique et chimique des neurones se traduit par une augmentation du d bit sanguin local dans les r gions c r brales concern es par cette activation La TEP d abord puis en utilisant les m mes principes physiologiques l IRM aujourd hui permettent de produire des images sensibles au d bit sanguin avec une grande pr cision anatomique 1 mm et temporelle 1 10 de seconde et ce sans recours l injection d une substance ou mol cule particuli res E 10 adsp n 42 mars 2003
4. m tabolisme des mol cules marqu es que l on injecte au patient elle permet de d terminer quelles mol cules et dans quelles proportions sont contenues dans un volume bien d fini d un tissu biolo gique Cela peut tre particuli rement utile pour l tude du m tabolisme de certains m dicaments M radium artificiel On laisse entendre cette occasion que la fille de M Curie pourrait bien recevoir le prix Nobel On voit comment les journalistes emport s par le nom de Curie Joliot tait encore un inconnu pour le grand public ont pens que la radioactivit artificielle serait un nouveau moyen qui permettrait d amplifier les succ s de la radioth rapie Pour que la m decine nucl aire puisse voir le jour il fallait r unir trois autres con ditions Deux sont techniques la troisi me conceptuelle Il fallait d abord pouvoir produire grande chelle ces nouveaux radio l ments arti ficiels En 1933 E O Lawrence construit le premier cyclotron Berkeley en 1939 O Hahn et M Strassmann d couvrent la fission du noyau d uranium et en 1942 L Szilard et E Fermi obtiennent Chicago la divergence de la premi re pile La seconde avanc e technique est l informatique qui va permettre le d ve loppement de la scintigraphie puis avec l augmentation exponentielle de la puis sance des composants parall lement une 8 adsp n 42 mars 2003 baisse constante des prix la tomograp
5. n ral de faire une image anatomique Toutefois avec l IRM on peut galement faire de l imagerie fonctionnelle IRMf par exemple en visualisant la variation de d bit sanguin via les propri t s magn tiques de l h moglobine e Les techniques n cessitant un traceur l ment radioactif ou isotope Stable le traceur est fix la mol cule que l on souhaite suivre qui est admi nistr e dans le corps en g n ral par voie intraveineuse Un quipement adapt cam ra en TEP et SPECT ou aimant pour la r sonance magn tique nucl aire RMN permet de visualiser le trajet de ce traceur La TEP utilise comme traceurs des iso topes artificiels de l oxyg ne du carbone ou du fluor metteurs de positons Ces traceurs radioactifs peuvent tre fix s sur une mol cule d eau pour l observation du d bit sanguin une mol cule proche du glucose pour la consommation de glucose dans le cerveau des acides gras pour la synth se prot ique ou encore sur des mol cules usage th rapeutique Dans ce dernier cas environ nous la pla ons au dessus d un compteur de Geiger Muller portant un orifice ferm par un cran de 7 100 de millim tre d aluminium Nous observons que la feuille met un rayonnement dont l intensit d cro t exponentiellement en fonction du temps avec une p riode de 3 minutes 15 secondes Il s agit donc ici d une v ritable radioactivit qui se mani feste par l mission d
6. on conna t alors que la RMN a une tr s mauvaise sensibilit si on la compare la sensibilit de d tection des rayons X ou des mol cules radioactives L encore au del des am liorations techniques des aimants des bobines de gradients et des antennes de localisation c est l informatique qui va permettre l ac quisition d images tridimensionnelles dans des d lais tr s courts compatibles avec ceux d un examen m dical Imagerie fonctionnelle Ces dix derni res ann es l IRM a eu un d veloppement inattendu avec l imagerie fonctionnelle IRMf La qualit anatomique des images IRM malgr une sensibilit intrins que tr s faible est due ce que l on d tecte les spins des protons c est dire des noyaux d hydrog ne consti tuants notamment des mol cules d eau qui repr sente 75 du corps humain et des mol cules de graisse autrement dit m me si le pouvoir de d tection de la RMN est faible le nombre de mol cules mettant un signal est si consid rable que l on peut d tecter une image de qualit exception nelle compar e celle du tomodensito m tre ou de la scintigraphie Mais de l voir le cerveau en fonction au cours de adsp n 42 mars 2003 9 actualite t ches cognitives percevoir comprendre une langue m moriser calculer pr voir une action porter un jugement il y a un foss que peu de chercheurs auraient imagin pouvoir combler Pourtan
7. EE actualit magerie m dicale Trois exemples d innovation Andr Syrota Directeur des sciences du vivant au CEA professeur de biophysique et m decine nucl aire la facult de m decine de Bic tre chef du service hospitalier Fr d ric Joliot CEA Orsay De la radiologie l imagerie par r sonance magn tique en passant par la m decine nucl aire histoire de l innovation en imagerie m dicale m canismes g n raux de la gen se de l innovation m me lorsque l on consid re un sujet limit tel que celui de l imagerie m dicale La comparaison de l origine et de l volution de trois m thodes la radiologie la m decine nucl aire et l imagerie par r sonance magn tique nucl aire est cet gard int ressante L chographie ultrasonore sera bri vement voqu e La perspective historique permet de comprendre la gen se et l volution compar e de ces diff rentes m thodes peut tre p rilleux de d gager des Naissance de la radiologie en six mois Le 8 novembre 1895 W C R ntgen met en vidence une nouvelle sorte de rayonnement Le 22 d cembre il effectue la premi re radiographie de la main de Mme R ntgen La radiologie est n e six semaines apr s la d couverte d un ph nom ne physique nouveau et inexpliqu les rayons X Le 28 d cembre R ntgen envoie sa premi re communication scientifique l Acad mie de Wursburg On doi
8. ar la proportion d h moglobine dans le sang circulant qui d pend de l activit neuronale r gionale Le principe en est le suivant Lors d activations c r brales il y a ouverture de canaux ioniques Na K et propagation de potentiels d action dont la dur e est de quelques ms Cette activit lectrique est d tectable par l lectroenc phalogramme ou le champ magn tique associ par magn to enc phalographie mais sa dur e tr s courte est incompatible avec la dur e d acquisition d une image de TEP ou d IRM On sait cependant depuis le d but du x si cle que la propagation des potentiels d action s accompagne de ph nom nes m taboliques que l on interpr te facilement aujourd hui En effet l ouverture et la fer meture des canaux ioniques n cessitent de l nergie ATP donc oxyg ne et glucose ce qui se traduit par une augmentation du d bit sanguin c r bral r gional et une augmentation du volume sanguin r gional que l on mesure en TEP Dans la technique Bold on peut dire que l h moglobine est l agent de contraste endog ne l augmen tation de la quantit d oxyh moglobine se traduit par une augmentation du signal T T Les variations de signal sont certes faibles de l ordre de 2 5 1 5 Tesla mais elles augmentent 10 15 4 T ce qui explique la course aux champs magn tiques lev s laquelle se livrent les constructeurs actuellement Rappelons qu au d
9. but de l IRM les premiers aimants install s dans les h pitaux avaient un champ magn tique de 0 15 T ou O 5T puis que l on est mont 1 5 T la norme actuellement Les industriels proposent maintenant leur catalogue des aimants 3 T et aux tats Unis un aimant 9 4T est en cours d installation On voit ainsi comment l industrie s adapte rapidement un d veloppement conceptuel original quand elle voit les applications que l on peut en escompter en neurologie et en psychiatrie par exemple Sans entrer dans les d tails les m ca nismes de l innovation dans l imagerie ultrasonore sont assez parall les ceux de l IRM Un principe physique ici tr s simple la r flexion des ondes ultrasonores sur des interfaces d imp dance acoustique diff rentes dont les lois sont identiques celles de la r flexion de la lumi re entre deux milieux d indices diff rents Une pre mi re application la marine le sonar qui donnera l chographie en mode A dans les ann es cinquante La mesure des vitesses par effet Doppler sera rapidement appliqu e en m decine la mesure de la vitesse du sang dans les art res et les veines superficielles L encore le d veloppement de l lectronique et de l informatique va permettre la r alisation d appareils de plus en plus complexes chographie balayage en mode B puis surtout l chographie en temps r el Aujourd hui les appareils com binent images bi voire tridimen
10. est n e dans les ann es soixante et ces innovations ont t rendues possibles par le d ve loppement d ordinateurs suffisamment puissants et financi rement abordables par les institutions de soins Le mariage de l ordinateur et de l imageur Le d veloppement majeur est la tomo graphie num ris e c est dire le mariage de l ordinateur et de l imageur On peut citer les principales dates 1961 W H Oldendorf isolated flying spot detection of radiodensity discontinuities displaying the internal structural pattern of a complex object 1963 D Kuhl image separation radioisotope scanning 1964 A M Cormack prix Nobel 1979 repre sentation of a function by its line integrals with some radiological applications 1973 G N Hounsfield prix Nobel 1979 computerized transverse axial scanning tomography Part I Description of system Enfin en 1975 M E Phelps M M Ter Pogossian D E Kuhl publient un article dont le titre est Application of annihi lation coincidence detection to transaxial reconstruction tomography qui marque la naissance de la tomographie par mission de positons TEP Il faut cependant remarquer que la premi re image d une coupe transverse de cerveau on devine en fait le cerveau et les ventricules dans la boite cr nienne obtenue par Hounsfield avec le scanner d EMI a n cessit plus d une dizaine d heures d ordinateur alors que la reconstruction es
11. hie puis l IRM Le concept la base de la m decine nucl aire et qui aujourd hui a envahi le champ de la radiologie de l IRM fonc tionnelle et plus r cemment de l imagerie ultrasonore est ce que l on appelle depuis G Hevesy la m thode des indicateurs En 1912 G Hevesy propose l utilisation d l ments radioactifs comme traceurs Il l applique d abord en chimie puis en 1923 il propose le 2 Pb comme traceur pour mesurer l absorption et le transfert du plomb dans les plantes en 1934 il utilise l eau lourde D 0 un isotope non radioactif pour mesurer l limination d eau dans le corps humain surtout il publie dans Nature en 1935 un article The for mation of the bones is a dynamic process involving continuous loss and replacement qui r volutionne la physiologie et g n ralise l utilisation des traceurs notamment le phosphore 32 En 1922 A Lacassagne fait la premi re autoradiographie mais il s agit videmment d images de coupes d organes de rat Ce qui est remarquable c est que d s 1935 Fr d ric Joliot crit que l on doit pr voir l emploi de ces l ments radioactifs en tant qu indicateurs pour tudier le comportement de leurs isotopes inactifs dans certaines r actions chimiques ou dans les ph nom nes biolo giques et en 1937 La m thode des indicateurs employant des radio l ments synth tiques permettra d tudier plus facilement le probl me de la localisation et de l
12. nt leur tour d cerner le prix Nobel de physique Le fait int ressant est que la d couverte de la radioactivit naturelle va donner naissance presque imm diatement la radioth rapie et non pas l imagerie la m decine nucl aire naissant en fait comme on va le voir seulement au lendemain de la Seconde Guerre mondiale En effet les premiers effets des rayons X sont publi s dans le Lancet d s 1896 soit quelques mois apr s leur d couverte partir de la mi 1996 d butent les premiers essais d irradiation de l sions cutan es avec des rayons X Peu apr s en 1900 1901 P Curie et H Becquerel d crivent les r actions adsp n 42 mars 2003 7 actualit ET au d but du si cle avec la radiographie par rayons X l imagerie m dicale conna t depuis ces vingt derni res ann es un d veloppement fulgurant De nouvelles techniques comme l IRM imagerie par r sonance magn tique ou la TEP tomographie par mission de positons sont aujourd hui accessibles aux patients et permettent de faire des analyses in vivo de visua liser le fonctionnement c r bral ou cardiaque Par ailleurs en offrant la possibilit de suivre le trajet d un m di cament dans le corps elles apportent un atout capital dans le d veloppement de nouveaux m dicaments Toutes ces m thodes peuvent tre class es en deux cat gories e Les techniques n utilisant pas de traceur radioactif ce sont les propri t s int
13. rins ques de l objet visualiser qui sont exploit es C est le cas des rayons X absorption de la mati re de l IRM r sonance sous l effet d un champ magn tique intense des noyaux d hy drog ne tr s pr sents dans l eau et les graisses des tissus de l chographie r flexion des ultrasons aux interfaces cutan es produites par le d p t de radium sur leur propre peau P Curie en voit imm diatement l int r t et donne du radium un dermatologue de l h pital Saint Louis le D Danlos qui l utilise pour traiter des l sions de lichen Les r sultats positifs conduisent la fondation de l Institut du radium Paris en 1909 La m decine nucl aire C est en fait la d couverte de la radioac tivit artificielle en 1934 par Ir ne et Fr d ric Joliot qui va permettre la nais sance de la m decine nucl aire encore faudra t il attendre encore une dizaine d ann es suppl mentaires et F Joliot envoient une communication publi e dans les comptes rendus de l Acad mie des sciences le 15 janvier 1934 Elle m rite d tre cit e du fait de sa clart qui n a d gale que son importance et qui va leur valoir le prix Nobel de physique quelques mois plus tard en 1935 Nous pla ons une feuille d aluminium un millim tre d une source de polonium L aluminium ayant t irradi pendant 10 minutes Les grandes tapes de l imagerie m dicale Ces techniques permettent en g
14. sionnelles avec la visualisation des coulements dans les cavit s cardiaques et les vaisseaux Doppler couleur ils sont dot s d une lectronique complexe et d une informa tique relativement lourde et sont devenus des appareils beaucoup plus co teux bien qu assez simples d emploi Ainsi m me si toutes les m thodes d imagerie tirent leur origine de l interaction d ondes ou de particules avec la mati re la distance s parant la d couverte physique de la premi re application m dicale peut diff rer consid rablement l inverse les progr s fulgurants de l informatique ont permis des d veloppements communs notamment au niveau de la recons truction de l analyse et de la visualisation des images bi et tridimensionnelles du traitement quantitatif des informations Finalement on assiste actuellement la fusion des images par exemple fusion des images obtenues par IRM et par TEP voire par scanner X et TEP r unis dans le m me instrument pour les applications oncologiques c est ce que l on appelle la multimodalit Une deuxi me volution se dessine galement depuis tr s peu de temps De purement morphologiques les m thodes telles que l chographie ou l IRM deviennent aussi des m thodes fonctionnelles comme la gammascintigraphie ou la TEP en uti lisant la m thode des traceurs Au milieu de xix si cle l inventeur de la m decine exp rimentale Claude Bernard indiquait Ernest Renan qui
15. t consi d rer que les rayons X proviennent de la zone de la paroi du tube de verre qui est la plus fluorescente La science se propage vite m me cette poque Le 20 janvier 1896 H Poincar montre Becquerel la premi re radiographie que lui a envoy e R ntgen Il sugg re que les substances fluorescentes peuvent mettre des rayons X Cette fausse piste va cependant per mettre Becquerel exp rimentateur hors pair de faire une autre d couverte Il observe effectivement le 24 f vrier un faible noircissement d un film recouvert de sulfate double d uranium expos pendant un jour au soleil La substance tant fluorescente l observation est com patible avec l hypoth se de Poincar sur la nature des rayons X Le 1 mars Becquerel note un fort noircissement apr s 4 jours d exposition mais il observe les m mes effets apr s une exposition de 5 heures au soleil ou de 5 heures l obscurit ce qui est incompatible avec l hypoth se de la fluorescence De fait il constate le 23 mars un noircissement du film avec des sels d uranium non fluorescents Il conclue le 18 mai que l effet n est pas d la fluorescence mais une propri t sp cifique de l uranium C est la d couverte de la radioactivit naturelle En 1898 Pierre et Marie Curie d couvrent le polonium et le radium W C R ntgen re oit en 1901 le premier prix Nobel de physique et en 1903 ce sont H Becquerel P et M Curie qui se voie
16. t les pre mi res images fonctionnelles du cerveau par opposition aux images anatomiques repr sentant seulement la morphologie du cerveau ont t publi es en 1991 par J W Belliveau et al dans un article dont le titre est Functional mapping of the human visual cortex by magnetic resonance imaging Il n y avait pas en fait de concept nouveau les auteurs n ont fait que transcrire en termes de RMN ce qui faisait le succ s depuis dix ans de la TEP savoir pouvoir mesurer la perfusion sanguine c r brale par la m thode des traceurs en utilisant l eau marqu e l aide le l oxyg ne 15 un metteur de positons ayant une p riode physique tr s br ve 2 minutes m thode mise au point par M Raichle En effet au lieu d utiliser un embole intraveineux d eau radioactive les auteurs ont eu recours un embole de gadolinium une terre rare qui donne un signal en RMN Le principe des mesures tait totalement calqu sur celui de la TER L inconv nient tait que le gadolinium qui devait tre inject au moins deux fois quelques minutes d intervalle est toxique En fait la m me id e a t imm diatement reprise en 1992 par Ogawa S et al Oxygenation sensitive contrast in magnetic resonance imaging of rodent brain at high magnetic fields appel e aujourd hui commun ment la m thode BOLD Blood Oxygen Level Dependent Cette fois le signal est celui des protons donc un signal important modul p
17. t pratiquement ins tantan e aujourd hui M me s il y a eu beaucoup d am liorations techniques les progr s essentiels sont dus ceux de l in formatique L accroissement exponentiel de la puissance des composants permet de produire des coupes tomographiques avec toutes les m thodes les images radiologiques deviennent des images tomographiques scanner X et la scinti graphie devient la gammatomographie ou SPECT single photon emission computed tomography Imagerie par r sonance magn tique L imagerie par r sonance magn tique IRM repose comme son nom l indique sur un ph nom ne physique d crit pour la premi re fois en 1946 par F Bloch l induction nucl aire suivi en 1947 par la description par E M Purcell de l ab sorption par r sonance due des moments magn tiques nucl aires dans un solide Tous deux re urent en 1952 le prix Nobel de physique La premi re application en m decine est obtenue par R Damadian en 1971 Tumor detection by nuclear magnetic resonance mais la premi re image c est dire le d but de l IRM est due en 1973 P C Lauterbur Image formation by induced local interactions examples employing nuclear magnetic reso nance Il s agissait de la simple image de deux tubes vus en coupe transversale l un rempli d eau l autre de graisse Il tait alors loin d tre vident que l on obtien drait vingt ans plus tard les images de la qualit que l
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