Du nouveau pour le saut d`exon - Groupe Dystrophies Musculaires
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1. ceux ci La copie de l ADN n est pas traduite imm diatement Elle passe par une tape o la cellule va liminer certaines parties du message appel es des introns inutiles pour la fabrication de la pourraient l avenir int resser aussi les dys prot ine Seuls les exons seront traduits en prot ine trophies musculaires de Duchenne et Becker De fait m me s il faut rester prudent et s il Dans le cas d une cellule malade une mutation existe sur l un faudra sans doute envisager un traitement des exons Une fois identifi l exon mut va tre masqu par pharmacologique compl mentaire le saut des des petits l ments appel s ARN antisens et limin avec les exons 45 55 reste une piste th rapeutique deux introns qui lencadrent au moment de la fabrication du encourageante susceptible de s adresser messager final 75 des malades ayant une d l tion conclut La prot ine fabriqu e sera plus courte mais pourra garder France Pi tri Rouxel dans certains cas ses fonctions D APE ECS Le saut d exon se retrouve naturellement chez les plantes Institut de Myologie 2 Variable phenotype of d l s 55 Beck rpatients Les chercheurs ont adapte le principe la therapie genique en correlated to nNOSy mislocalization and RYR1 apportant ou en faisant fabriquer par la cellule ARN antisens hypernitrosylation Human Molecular Genetic publi en ligne le 15 mai 2012 VLM N 160 Septembre Octob2. gt La recherche Th rapeutiques exons de 45 55 FRANCOISE DUPUY MAURY Le saut des exons 45 55 reste UNE piste th rapeutique encourageante susceptible de s adresser 75 des malades ayant une d l tion France Pi tri Rouxel Charg e de recherche CNRS Institut de Myologie 10 _ armi les sauts d exons envisag s pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne l un consiste sauter un bout de l ARN de la dystrophine allant de l exon 45 au 55 Comme pour les sauts des exons 51 ou 44 d j l essai chezles malades l objectif de cette approche est d obtenir une prot ine plus courte mais fonctionnelle Or en tudiant des malades souffrant de dystrophie musculaire de Becker une forme g n ralement moins s v re que celle de Duchenne chezlesquels ce bout de g ne fait naturellement d faut l quipe de France Pi tri Rouxel de l Institut de Myologiel Myopathie de Duchenne Du nouveau pour le saut a exon Gr ce l tude de malades affect s par la myopathie de Becker une quipe de l Institut de Myologie apporte de pr cieuses Informations pour le traitement envisag dans la myopathie de Duchenne visant sauter Les vient de montrer que le saut de ces onze exons n est pas anodin Chez certains de ces malades la dystro phine raccourcie entra ne une mauvaise loca lisation d une prot ine appel e nNOS Au lieu d tre exclusivement dans la membrane des cellul
3. es musculaires toute ou partie de celle cisesitue dans le cytoplasme c est dire au c ur des cellules Il s av re qu elle y affecte alors une seconde prot ine RYR1 qui inter vient dans le d clenchement de la contraction musculaire Ainsi modifi e RYR1 perd en efficacit pour exciter le muscle r sume France Pi tri Rouxel L identification de cette cascade d v nements incite donc la pru dence pour le saut des exons 45 55 mais ces travaux sont galement sources de bonnes nouvelles valuer l efficacit d un traitement Lorsque la prot ine nNOS est uniquement dans la membrane ou la fois dans la mem brane et dans le cytoplasme des cellules mus culaires les malades pr sentent une atteinte mod r e voire tr s mod r e En revanche si nNOS se situe exclusivement dans le cyto plasme l atteinte est s v re terme la loca lisation de nNOS pourrait donc devenir un indicateur pour valuer l efficacit d un traite AFM Christophe Hargoues R sultats positifs du saut d exon mene avec l eteplirsen OEn avril dernier la soci t AVI Biopharma a annonc les r sultats positifs de l essai de phase Ilb men avec l t plirsen AVI 4658 chez des enfants souffrant de myopathie de Duchenne Du gene a Cette tude consistait administrer cette ala proteine mol cule permettant le saut de l exon 51 avec et sans saut du g ne de la dystrophine par voie d exon intraveineuse une fois
4. par semaine la dose de 30 mg kg pendant six mois Au terme du traitement il a t observ une augmentation de la synth se de nouvelle dystrophine avec 22 5 de fibres musculaires positives alors qu elle est nulle avec un placebo Dans le m me temps AVI Biopharma a voqu ME lt Dr IntronA Exon 2 intron B RA M Exon 1 Es Exon 3 m ET ntronA Exon2 introns EME f Transcription une autre tude toujours en cours galement avec l t plirsen Dans cet essai 20 gar ons g s de 7 pissage pissage 13 ans re oivent 30 mg kg ou 50 mg kg R l de traitement ou un placebo pendant six MESSAGER mois mi parcours AVI Biopharma i indique que l t plirsen m me la dose la plus lev e n a pas permis de nee d augmenter la production de dystrophine de mani re statistiquement z significative Cela sugg re qu une dur e 8 minimale de traitement est n cessaire 5 pour atteindre un taux notable de PROT INE FONCTIONNELLE PROT INE RACCOURCIE 2 dystrophine zZ SE E I i Ba gt Saut d exon mode dem gioi ment En outre la soci t biopharmaceutique Dans une cellule saine l ADN qui porte l information g n tique am ricaine Armgo Pharma Inc d veloppe est recopi puis traduit en prot ine hors du noyau actuellement des compos s visant stabiliser la prot ine RYR1 pour des maladies car diaques et la fatigue musculaire Or
5. re 2012 _1
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