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Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack

1. planning MVP erzeugt eine neue Komponente of component 1 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 159 F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack CH MA Component 1 MD Precision MD Linearity ME Component 2 MD Ring experiment ME Copy of Component 1 OB Precision OIG Linearity Abbildung 56Kopie von Component 1 Sie k nnen alle Eintr ge in der hierarchischen Liste genau wie im Microsoft Windows Explorer umbennen d h klicken Sie auf einen Eintrag und der Editmodus wird aktiviert Sie den Eintrag umbenennen _ Validation 1 3 ME Component 1 MD Precision MID Linearity ME Component 2 MB Ring experiment 13 Component 1 with more data OG Precision OIG Linearity 1 Abbildung 57Umbenannte Kopie von Component 1 Rufen Sie nun die Planungsdialoge der Component 1 with more data Pr fpunkte auf und passen Sie die Werteanzahl an e g 8 Vorausgesetzt Sie haben Ihre Daten bereits in der Prazision von Komponente 1 eingegeben so k nnen Sie nun beide Datenfenster ffnen und die Daten kopieren 160 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F Comment Abbildung 58Dateineingabefenster fiir direkten Datenaustausch Sie k nnen die Daten per Clipboard oder ber Ziehen mit der Maus kopi
2. Richtigkeit Selectivitat Spezifitat Ringversuch Einige dieser Pr fpunkte enthalten in bereinstimmung mit den verschiedenen Anforderungen von ICH USP und anderen regulativen Richtlinien mehrere Berechnungsverfahren z B Richtigkeit Der Planungsdialog eines Pr fpunktes zeigt sowohl die zus tzlichen Einstellungen der MVP Integration als auch eine kurze Hilfe f r die Auswahl des richtigen Berechnungsverfahrens an Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 67 A Planung Abh ngig vom Pr fpunkt k nnen Sie die Datenstruktur wie folgt definieren Anzahl der Datenpunkte Proben Definition des Berechnungsverdahrens wo vorhanden Auswahl der Mehrfachinjektionen z B um ein gemitteltes Ergebnis von zwei oder mehr L ufen je Datenpunkt zu benutzen und oder wenn anwendbar Einheit der Daten Kopfdaten zu Informationszwecken Zus tzliche Daten Sollwerte etc Einige Pr fpunkte haben eine komplexere Struktur Ringversuch Robustheit und Methodenfahigkeit benutzen mehr als eine Datenspalte Laborspalte Serie f r die Dateneingabe Daher m ssen Sie die Anzahl der Werte je Spalte definieren Robustness r Headers 12345 x Y123456 HPLC Method Comments Planning data Determination method Comparison of results Comparison with reference Nominal value Number of series Y Units Same number of values per serie
3. r Reason for check in Validation exported x OK r Label Fist MVS export r Please enter comment RC4 Abbildung 69DMS Dialog f r die Dateiablage Sie sehen nun Ihre Validierung und die Methodenvalidierungssequenz im DMS Fenster Wenn Sie einen speziellen Eintrag im DMS suchen so benutzen Sie den Suchdialog Dieser erlaubt leistungsfahige Suchabfragen Demo 1 ID 4 created by Admin Administrator v VDB vers 00001 10 14 50 03 12 2001 saved by Admin for Maintenance work on voracle 817 ALDERAN vers 00002 10 23 49 03 12 2001 saved by Admin for Planning finalized on voracle 817 N amp LDERAN 5 MYS DEMO 1 vers 00001 10 26 35 03 12 2001 saved by Admin for Validation exported on voracle 817 N amp LDERAN 5 DOC OVERALL REPORT vers 00001 10 28 06 03 12 2001 saved by Admin for Reporting finalized on voracle 817 ALDERAN Abbildung 70DMS Verzeichnis Wenn Sie den Inhalt des Sequenztemplates berpr fen wollen so klicken Sie doppelt auf den DMS Eintrag Sie k nnen die angezeigte Datei zoomen exportieren oder drucken Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 173 F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack INFORMATION SUBMITTER Admin SUBMITTED 2001123102540 MY SampleStart MV Study Demo 1 emo 1 69 Pages 1 Thisi
4. Dieser Abschnitt beschreibt die Optionen der manuellen Dateneingabe Component 1 9 Precision EN omponent 2 EI Precision B Demonstration Substance Ei Main Peak Linearity recision repeatability recision reproducibility same site recision reproducibility 2nd site Limit of detection quantification ecovery by spiking rity B Linearity recision repeatability Precision reproducibility same site EI Precision reproducibility 2nd site E Recovery by spiking Total imps amp Precision repeatability recision reproducibility same site recision reproducibility 2nd site recision soln stability own Impurity RRT 2 62 Import Report OK recision sol stability DB4D 2 DMS Server voracle 817 idle 30 11 2001 18 03 4 Abbildung 38 Dateneingabe Mehrfachinjektionen Alle Pr fpunktdateneingaben k nnen mit Mehrfachinjektionen konfiguriert werden Die Mehrfachinjektionen werden vor den weiteren Berechnungsschritten gemittelt und ndern nicht die Grundgesamtheit des Pr fpunkts Im Report werden die Einzelwerte und ihre Mittelwerte also die Werte mit denen das Verfahren gerechnet wird ausgegeben au erdem werden die Einzelwerte in der Grafik dargestellt Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 101 5 102 Ausf hrung Mehrfachbestimmungen Einige Pr fpunkte verf gen au erdem ber Mehrfachbestimmungen je Konzentrationsniveau
5. Technologies Method Validation Pack Demo 5 2 vdb Output settings In the dialog Properties of Default header data validation to the right you change the name Clicking the button Configuration wil let Extemal documents you change parameters for the mathematical methods to be Store method used Close the dialog with OK to proceed with adding a component Cancel Abbildung 12 Der Validierungsassistent Befolgen Sie die Anweisungen der Assistentenhilfe zur Anlage der neuen Komponente bzw Validierung Sie k nnen zwischen einer Entwicklungs und einer 21 CFR Part 11 Validierung w hlen Eine Entwicklungsvalidierung ist weniger strikt in Bezug auf Sicherheitssettings d h es werden weniger DMS Eintr ge geschrieben und der Audit Level kann tiefer als Alles gesetzt werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 45 3 Bedienung Eine Part 11 Validierung erf llt die Anforderungen 21 CFR Part 11 d h der Audit Level ist Alles und alle wichtigen Schritte der Valdierung werden im DMS revisioniert Validierungsdaten Gesamt und Komponentenreport sowie MVS Dateien Sie k nnen eine Part 11 Valdierung zu einer Entwicklungsvalidierung herabstufen jedoch nicht umgekehrt Hauptfenster D Method validation Pack User Admin Administrator local login Bie Edi Validation Component Checkpoint Report View Security Utiities Window Help 0 m ASB le use FB a Enotchr
6. 2 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack bersicht 1 Vorwort zur Version A 01 01 Version A 01 01 des METHOD VALIDATION PACKs enth lt viele neue oder erweiterte Funktionen IQ Erweiterte Installation Qualification OQ PV Erweiterte Operation Qualification Performance Verification Support Services ORACLE SQL Database 8 1 7 Dokumentenmanagementsystem zur Speicherung aller wichtigen Teile einer Validierung zur Nachverfolgung der vollen Historie Neue Navigationsleiste f r schnelleren Funktionszugriff Elektronische Signatur nach 21 CFR part 11 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 3 1 bersicht Validierung Validierung ist der formale und systematische Nachweis daf eine Analysenmethode mit gen gender und definierter Zuverlassigkeit die beabsichtigte Bewertung von Qualit tsmerkmalen des gepr ften Produktes erm glicht Dies wird in verschiedenen Richtlinien definiert ICH DIN ISO Validierte Methoden sind eine notwendige Voraussetzung f r erfolgreiche Audits in regulierten Umgebungen z B FDA Validierung Analysenmethoden legen die Details der Durchf hrung die auch Einfluf3 auf die Streuung der Pr fergebnisse haben normalerweise nicht vollstandig fest Die zufalligen Fehler des verwendeten Pr fmittels k nnen die Streuung der Ermittlungsergebnisse deutlich beeinflussen Methodenfahigkeit Zur Ermittlung der Methodenf higkeit wird auf die routinem ige Anwend
7. ChemStation Plus Method Validation Pack Planning Planung Robustheit Robustness m Headers Data type Height x Y123456 HPLC Method Additional header info Header line 1 7 Header line 2 7 Header line 3 7 Comments Header line 4 7 Header line 5 7 m Planning data Determination method Comparison of results C Comparison with reference Nominal value 0 e Result comparison Ruggedness is defined as the Y Units Number of series Same number of values per series Multiple determination Multiple injection E Multiple determination Number per value fi Series independence of an analytical result changes in 2 other parameters which could influence the result Ruggedness is given if the spread of the lab mean values has no significant influence on the total spread of all measured values Comparison to a reference Here the ruggedness is tested with the help of t test F test and the nominal value standard deviation typically the result of precision Number per value fi Comment Abbildung 19 OK Cancel Ruggedness Robustness planning Unter Robustheit wird die Unabhangigkeit eines Analysenergebnisses von nderungen der Einflu parameter z B Alterung von Trenns ulen verstanden Geringe St ranf lligkeit oder ausreichende Rob
8. Der Archivierungspfad f r die BOLBs Stellen Sie sicher daf3 dieser Pfad gen gend Platz f r alle Dateien enth lt Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 33 2 34 Installation Da dieser Pfad f r jede Datei nur ein einziges Mal im Schreibzugriff benutzt wird k nnen WORM write one read multiple Medien f r die DMS Archivierung benutzt werden Dieser Pfad mu nich zugreifbar sein nach der Archivierung Wenn nicht so erzeugt das DMS eine Warnung w hrend des BOLB Zugriffes Start archiving Startet den Archivierungsproze Abh ngig von der gew hlten Aktion kann dies erheblich Zeit ben tigen log file Das Logfile enth lt eine Kurz bersicht des Archivierungsprozesses Datenbankgr en METHOD VALIDATION PACK verf gt ber drei vordefinierte Schemata f r die Datenbankinstallation Small Medium und Large Die Datenbanken sind zwecks besserer Performance und leichterer Administration in mehrere Tablespaces unterteilt Insbesondere die Validierungs Kommentartabelle und die DMS BLOB Tabelle werden in einem speziellen gro en Tablespace abgelegt Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 SMALL VDB Datenbank MB Anfangsgr e 30 Maximalgr e 300 Gr enzuwachs 15 Kommentare Anfangsgr e 100 Maximalgr e 700 Gr enzuwachs 40 DMS Datenbank MB Anfangsgr e 20 Maximalgr e 200 Gr enzuwachs 5 BLOBs Anfangsgr e 180 Maximalgr e 1800 Gr enzuwachs
9. Hinweise Agilent Technologies Inc 2002 und headwork consulting GmbH 2002 Die Vervielfaltigung elektronische Spe icherung Anpassung oder Ubersetzung dieses Handbuchs ist gem den Bestim mungen des Urheberrechtsgesetzes ohne vorherige schriftliche Genehmigung durch Agilent Technologies verboten Handbuch Teilenummer G2184 92000 Ausgabe 11 01 Gedruckt in Deutschland Agilent Technologies Deutschland Hewlett Packard Strasse 8 76337 Waldbronn headwork consulting GmbH Bonner Talweg 55 53113 Bonn Germany Gew hrleistung Agilent Technologies beh lt sich vor die in diesem Handbuch enthaltenen Informationen jederzeit ohne Vorank ndigung zu ndern Agilent Technologies bernimmt keine Haf tung f r Sch den oder Folgesch den die auf Grund der Nichtbeachtung der in diesem Handbuch enthaltenen Informationen und Hinweisen entstanden sind Falls zwischen Agi lent Technologies und dem Benutzer eine schriftliche Vereinbarung mit abweichenden Gew hrleistungsbe dingungen hinsichtlich der in diesem Dokument enthaltenen Informationen existiert so gelten diese schriftlich vereinbarten Bedingungen Technologielizenzen Die in diesem Dokument beschriebene Hardware und oder Software wird werden unter einer Lizenz geliefert und d rfen nur entsprechend den Lizenzbedingungen genutzt oder kopiert werden Nutzungsbeschr nkungen Wenn Software f r den Gebrauch durch die US Regierung bestimmt ist wird
10. C3 MAGEDIT Inetpub Olectra xl Reset Apply amp Test Apply OK Cancel Abbildung 41 Importassistent Report Best tigt die Dateneingabe schlie t das Datenfenster und erzeugt den Report Wenn die Option automatic saving after data changes angew hlt ist so wird die Validierungsdatei gespeichert OK Best tigt die Dateneingabe schlie t das Datenfenster Wenn die Option automatic saving after data changes angew hlt ist so wird die Validierungsdatei gespeichert Cancel Bricht die Dateneingabe ab und schlie t das Dateneingabefenster 104 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Pr zision Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Ausf hrung 5 Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl m ssen die Me werte eingegeben werden Die Pr zision kann entweder als Pr zision oder als Wiederholbarkeit aus der Linearitat durchgef hrt werden Behandlung von Ausrei ern VALIDAT erkennt aus den eingegebenen Daten Ausrei er nach oben oder unten und bietet drei L sungsm glichkeiten r Outlier Column Value 100 Rw This value is an upper outlier r What shall be done Cc eler replace by new values 0 ro ro Continue Abbildung 42 Der Ausrei er kann in der Me reihe belassen werden Dazu mu der belassen Knopf angeklickt werden Dann verble
11. IV Show confidence intervall Show graphical construction E Show limits of detection quantification OK Cancel Abbildung 47 Grafikeinstellungen 116 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch 6 Utilities Konfiguration 118 Archive 122 Im Men Extras Utilities k nnen die Voreinstellungen und Ausgabeformate f r neue Validierungen eingestellt werden Diese Konfiguration kann nur vom Administrator durchgef hrt werden 5 Agilent Technologies 117 6 Utilities Konfiguration Hier werden die Grundeinstellungen des Systems f r neue Validierungen vorgenommen insbesondere die Signifikanzniveaus f r die verschiedenen Tests einige andere variable Gr f3en sowie der Standard Stichprobenumfang der bei der Planung und Durchf hrung nicht unterschritten werden darf Signifikanzlevel 118 Properties for Demonstration Substance E xj Dulliertests Trend tests Precision Linearity Standard addition Other variables Data specification Audit Sample sizes Homogeneity test Test for robustness Precision Robustness Ring Experiment Systematic errors imit of detection quantification Nom est Comparison Method comparison partial F test 5 one sided x ttest confidence interval 5 two sided 7 Print OK Cancel Abbildung 48 Konfigurationseinstellungen Die zur Berechnung verwan
12. Mehrfachbestimmungen gehen als eigenstandige Werte in die Berechnung ein und erh hen daher die Grundgesamtheit des Pr fpunkts Mehrfachbestimmungen k nnen mit Mehrfachinjektionen kombiniert werden Dateneingabefenster Kommentar Import Das Dateneingabefenster verf gt ber die folgenden Schaltfl chen ffnet den Ausf hrungskommentar des Pr fpunkt Aria fe sis s v 0 1 2 3 4 5 7 9 12 Default Execution Comment z Abbildung 39 Kommentarfenster mit integrierter Textverarbeitung Ruft den Importassistenten auf der Ihnen die Daten bernahme aus externen Ergebnisdateien erm glicht In sp teren Versionen wird eine Onlineanbindung an Datensysteme angeboten werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Ausf hrung 5 Beet assista EE r Procedure r Source ith the import wizard you can import Import from data from other validation or external TERIS New mask files The format may be specified freely New mask Therefore you define a data source select a region and transfer it by clipboard or drag drop to the destination e t IV Include name of imported file into executional comment my be inserted automatically The import settings can be saved as templates to be used again r Destination Calling arid Temporary arid for further processing Import Cancel Abbildung 40 Importa
13. Wiederholgrenze und oder Vergleichsgrenze Robustheit gegen u ere Einfl sse und oder Querempfindlichkeit gegen ber Beeinflussungen durch die von der Matrix der Probe des Pr fgegenstandes wie sie f r die beabsichtigte Anwendung beurteilt werden m ssen den Erfordernissen des Kunden entsprechen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack bersicht 1 Validierung schlie t Beschreibung der Anforderungen Bestimmung der Verfahrensmerkmale eine Pr fung dass die Anforderungen durch Anwendung der Methode erf llt werden und eine Aussage zu ihrer G ltigkeit ein Bei weiterer Entwicklung des Verfahrens sind regelm ige Pr fungen erforderlich die sicherstellen sollen dass die Erfordernisse des Kunden weiterhin erf llt werden Jede Anderungen der Anforderungen die Modifizierungen des Entwicklungsprogramms erfordern m ssen gepr ft und genehmigt werden Bei der Validierung sind immer die Kosten Risiken und technischen M glichkeiten abzuw gen In vielen F llen k nnen der Bereich und die Unsicherheit der Werte z B f r Genauigkeit Nachweisgrenze Selektivitat Linearitat Wiederholpr zision Reproduzierbarkeit Robustheit Querempfindlichkeit mangels Information nur in vereinfachter Weise angegeben werden GLP Die OECD Prinzipien der Guten Laborpraxis befassen sich mehr mit der Dokumentation der Daten und der Validierung computergest tzter Systeme als mit der Validierung der Verfahren Diese wird allerdings von
14. abgesichert ist desto weniger umfangreich muss die Validierung sein Je h her die regulatorischen Anforderungen GLP GMP Akkreditierung desto sorgfaltiger muss die Validierung und insbesondere die Dokumentation vorgenommen werden Je komplexer ein Verfahren ist desto umfangreicher die Validierung Bsp Spurenanalytik je einfacher das Verfahren desto eher kann eine Kalibrierung der Ger te ausreichend sein Bsp Trockenverlust Jeumfangreicher die vom Ger tehersteller gelieferte Validierung einer Applikation ist desto weniger muss der Anwender selbst validieren Je h her die Kundenanforderungen an Zuverlassigkeit und Genauigkeit Bsp Produktanalytik mit engen Spezifikationsgrenzen desto aussagekr ftiger muss die Validierung sein Bei Einzelanfragen Termindruck des Kunden oder geringen Genauigkeitsanforderungen k nnen Expertensch tzungen professional judgement angemessen und ausreichend sein Typische Fehler und Probleme In Audits und Inspektionen werden immer wieder bestimmte Knackpunkte bei Validierungen sichtbar Alleine dadurch dass man sich dieser typischen Fehler und Probleme bewu t ist und sie so weit wie m glich vermeidet steigt die Qualit t einer Validierung ganz erheblich Validierung findet unter Sch nwetterbedingungen statt der beste Mitarbeiter am neu kalibrierten Ger t mit besonderer Sorgfalt Dies hat zwangslaufig zur Folge dass unrealistisch gute Werte ermittelt werden die im s
15. her als kubisch gt PG ita f r i Verfahrendstandardabweichung _ hi S Xo Relative Verfahrendstandardabweichung 5 V 100 Xo x 134 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Methodenfahigkeit Formeln A Wenn calculate Xb w hrend der Planung gew hlt wurde so wird Xb als der Mittelwert aller eingegebenen Werte berechnet Kurzzeitstreuung s und Langzeitstreuung sj m 1 direkte Berechnung nj 1 42 So OF Sy Ei x 1 i 1 Anzahl der Reihen 1 mit moving ranges m bx 7X il OF S 6 LER Sst It AMR n 1 1 128 bei Mehrfachbestimmungen per Reihe m gt 1 nj 1 m D 6 1 i l m 1 2 So OF Sy erh n 1 s jel Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 135 A Formeln Methodenfahigkeitsindex Methodenfahigkeitsindex doppelseitig goa BEE n 6s Korrigierter Methodenfahigkeitsindex C einseitig USL _ USL X mk 3s Korrigierter Methodenfahigkeitsindex C einseitig LSL X LSL mk 3s St Methodeneffektivitatsindex Methodeneffiktivitatsindex P doppelseitig _ USL LSL 6s Korrigierter Methodeneffiktivitatsindex P einseitig USL _ USL X mk 7 387 Korrigierter Methodeneffiktivitatsindex P einseitig LSL X LSL mk 35 Ergebnis Wenn lt und eat Methode nicht zuverl ssig Wenn
16. ssen eine Reihe Proben mit unterschiedlichem Gehalt zur Verf gung stehen und es muss Linearit t gegeben sein Die Gehaltswerte m ssen dabei mit gr enordnungsm ig h herer Genauigkeit bekannt sein als die zu pr fende Analysenmethode erwarten l sst Wiederholbarkeit Wiederholbarkeit aus der Linearit t F r diesen Pr fpunkt werden Mehrfachinjektionen ben tigt Eine Beurteilung der Ergebnisse findet mit Hilfe der relativen Standardabweichung VK statt 156 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch Anhang F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack ChemStation Plus Module und ihre Funktionen im MethodenvalidierungsprozeR 166 Allgemeine Konfiguration 167 Erweiterte Planung 169 Study Erzeugung und Erzeugung des Methodenvalidierungssequenztemplates 171 Die Verwaltung von MVP Daten als ChemStation Plus Custom Fields 176 Datenvervollst ndigungsassistent 177 Benutzerverwaltung 179 ChemStation 180 METHOD VALIDATION PACK ist mit seinen einzigartigen Addon Modulen nahtlos in ChemStation ChemStore integriert Dieses Modul unterst tzt Erweiterte Konfiguration Erweiterte Planung Erzeugung der Study Erzeugung des Sequenztemplates Automatischer Import der Studydaten Assistent f r die Datenvervollstandigung 5 Agilent Technologies 157 F 158 Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Va
17. two sided Error of result uy 0 2110 m 5 tmo sided Error of result up 0 2793 m 6 two sided Mean value of all mean values 45 0646 ml Low er limit of confidence interval for repeatability conditions 44 8536 m Upper limit of confidence interval for repeatability conditions 45 2757 ml Low er limit of confidence interval for reproducibility conditions 44 7653 ml Upper limit of confidence interval for reproducibility conditions 45 3440 ml Test for Robustness Value F of F test for Robustness 6 1560 Table value F test 3 5900 6 one sided According to F test the method is not robust Testing criteria If F lt 3 590 then Robustness is given If F gt 3 590 then Robustness is not given Test for variance homogeneity Value Chi square for variance homogeneity acc to Bartlett 0 5695 Table value for Bartlett test 5 9900 6 one sided According to Bartlett test variance homogeneity is given v Ausf hrungskommentar eingebbar je Pr fpunkt Execution Comment All observations during sample run Die Position des Ausf hrungskommentars ist wahlbar Sie kann unter Utilities Options festgelegt werden V DMS Signaturinfo Version 1 of Demo Valida on ss ved 09 39 38 22 11 2001 by Admin Administrator flocslj ALDER AN for Reporting finalized Diese Abschnitte k nnen unter validation properties output settings texts oder direkt im entsprechenden Dialog Planung Dateneingabe Gra
18. 5 zweiseitig t Werte f r Wiederholgrenze r und Vergleichsgrenze R und f r die Ergebnisunsicherheiten ur und uR Robustheit Ringversuch Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 zweiseitig t Werte f r t Test Selektivit t Wiederfindungsrate Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 zweiseitig t Werte f r t Test erweitertes Aufstockverfahren Selektivitat Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 zweiseitig Varianzhomogenitat mit F Test Steigungsdifferenz mit t Test Selektivit t Standardaddition Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 einseitig bzw 5 zweiseitig Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 119 6 Utilities Andere variable Gr en Properties for Demonstration Substance E Homogeneity test Test for robustness Precision Robustness Ring Experiment Systematic errors Calibration function Limit of detection quantification Nom Comparison Method comparison Dutiier ests Trend tests Precision Linearity Standard addition Data specification Audit Sample sizes Standard sample number 6 Ring experiments 150 5725 x Print OK Cancel Abbildung 49 Andere variable Gr en Einige sonstige variable Gr en sind einstellbar Standardstichprobenumfang Der hier eingestellte Standardstichprobenumfang kann bei den daf r relevanten Pr fpunkten in der Planung nicht unte
19. 7 Header line 3 Header line 4 m Planning data Header line 5 Determination method Comparison with nominal value Nominal value p 0 C Method comparison with joined sample Accuracy is a qualitative concept It describes the extent of correspondence between the expected value and the Standard addition Number of values with matrix 0 conventional value Accuracy is influenced by the RET p systematic error The systematic error is divided into a e constant systematic error and a proportional systematic C Recovery error A constant systematic error is not influenced by the concentration of the substance to be determined If C Method comparison Nominal value Cv 0 C Extended spiking method the error is influenced by the concentration it is proportional systematic error Number of samples Je A qualitative measurement for accuracy is the Y Units systematic deviation of the result Comparison with the nominal value Multiple determination There are two tests to compare the results of the Multiple injection Number per value be analysis with the nominal value the nominal value t test and the Wilcoxon Matched Pairs Signed Rank Test Multiple determination Misses The t test tells you whether the nominal value lies within the range of confidence of an analytical result The pee OK
20. A Pema Placing Comment Execution Comment Operator Admin 30 112001 Page 0128 Senate Method Validation Pack 3 055 1286 Agilent Technologies 2001 Zoom Dy Eet en c P Das DMS ist immer mit der aktuellen Validierung synchron d h es wird dieselbe Datenbank angesprochen Daher werden Sie bei der ersten Anwahl des DMS eine Verz gerung bemerken da die Verbindung hergestellt werden mu Wenn Sie eine lokale DMS Datenbank benutzen so werden Sie bei DMS Gr e von 700MB aufgefordert eine neue Datenbank anzulegen Die alte DMS Datenbank kann aber immer noch ausgew hlt und abgefragt werden ber die Combobox im DMS Fenster k nnen die vorhandenen lokalen Datenbanken ausgew hlt werden Sie k nnen ber den Eintrag Current DMS oder ber die Anwahl einer Validierung im MVP Fenster wieder zur ck auf die aktuelle Datenbank gehen 56 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedienung 3 Server Current DMS local Lurrent DMS loca DMS generated 20011029131250 DMS generated 200110291 41250 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 57 3 Bedienung DMS Historie 58 Wenn Sie eine Validierung von einem Oracle Server ffnen so k nnen Sie die Historie der Validierung anw hlen History ffnet ein Liste aller verf baren Revisionen der Datei Wenn Sie eine alte Revision anw hlen so wird diese geladen Wenn Sie sie speichern so wird sie zur aktuellen Rev
21. Analytical Method Validation http www westgard com lesson htm BMV Lessons on Basic Method Validation from Prof Westgard http www labcompliance com LabCompliance com the validation site of Dr Ludwig Huber http www ifpma org ich5q html ICH Topics and Guidelines all documents regarding Quality Topics http www fda gov cder guidance ichq2a pdf Guideline for Industry Text on Validation for Analytical Procedures ICH http www nihs go jp drug Validation q2bwww html Validation of Analytical Procedures Methodology ICH http www fda gov cder guidance cmc3 pdf Validation of Chromatographic Methods Reviewer Guidance FDA Agilent Technologies 185 fe Agilent Technologies In diesem Buch Dieses Bedienerhandbuch enthalt Informationen tiber die Arbeit mit den METHOD VALIDATION PACK Version A 01 01 Es behandelt die Installation des METHOD VALIDATION PACK und gibt einen berblick ber das Programm einschlie lich einer kurzen Beschreibung der Men elemente Die Kapitel Planung und Ausf hrung beschreiben die Standardschritte einer Validierung Dies beinhaltet die Eingabe der wichtigsten Parameter einer Validierung Planung und f r die Berechnung der Statistik notwendigen Eingabe der Daten Ausf hrung Zus tzliche Optionen von METHOD VALIDATION PACK werden im Kapitel Utilities beschrieben Anh nge fassen Formeln Fehlermeldungen Glossar und andere Referenzinformationen zusamm
22. D Bekannte Probleme E Glossar F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack Validierung Komponenten and Pr fpunkte 158 Schritt 1 Pr fpunktauswahl 162 Schritt 2 Dateneingabe oder Import 165 ChemStation Plus Module und ihre Funktionen im Methodenvalidierungsprozef 166 Allgemeine Konfiguration 167 Erweiterte Planung 169 Study Erzeugung und Erzeugung des Methodenvalidierungssequenztemplates 171 Minimierung der Probenzahl durch die Nutzung eines Laufes f r mehrere Pr fpunkte 171 Die Verwaltung von MVP Daten als ChemStation Plus Custom Fields 176 Datenvervollstandigungsassistent 177 Benutzerverwaltung 179 ChemStation 180 G Literatur Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack ix Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch amp s ee e 1 Ubersicht Vorwort zur Version A 01 01 3 Validierung 4 Definition des Begriffs Validierung 6 Das Programm METHOD VALIDATION PACK unterstiitzt die Methodenvalidierung gem der DIN und ICH Richtlinien Es l uft unter Microsoft Windows NT 4 0 und Windows 2000 ChemStation Plus METHOD VALIDATION PACK ist eine komponentenspezifische Software zur Validierung von Methoden mit verschiedenen Typen von Komponenten wie Hauptkomponenten Nebenkomponenten und Spurenkomponenten MVP bietet eine Liste von Tests Pr fpunkten zur Ergebnisberechnung und bewertung basierend auf statistischen Verfahren
23. Datei verf gbar wenn Sie mit dem Support telefonieren da sie wichtige Informationen ber aufgetrenen Problem und Fehler enthalt insbesondere eine Beschreibung und hoffentlich der Grund des Auftretens Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch ee Anhang D Bekannte Probleme Hier werden diejenigen Punkte bei der Programmbedienung aufgef hrt die bei der Benutzung der aktuellen METHOD VALIDATION PACK Version unangenehm auffallen k nnen Der Internet Explorer 4 01 5 00 ist zur Zeit f r den Programmbetrieb notwendig und mu daher installiert sein METHOD VALIDATION PACK berpr ft beim Programmstart ob ein Drucker installiert ist Falls nicht so wird das Programm beendet Der Grund daf r liegt in der integrierten Textverarbeitung die f r eine korrekte Formatierung die Metrik des angeschlossenen Druckers ben tigt Es ist dabei ohne Bedeutung ob es sich um einen Netzwerkdrucker oder einen lokalen Drucker handelt Falls bei der Konvertierung von alten VALIDAT for Windows 1 31 Dateien Probleme auftreten so senden Sie uns diese bitte zu damit der Konverter angepa t werden kann Da die inhaltliche Struktur einer neuen VDP Validierungsdatei von den alten VAL Dateien abweicht ist eine exakte 1 1 Kopie nicht m glich Insbesondere k nnen fehlerhafte alte Validierungsfiles eventuell nicht korrekt konvertiert werden Sie wollten also nach erfolgtem I
24. Edit Yalidation Component Checkpoint Report View Security Utilities Window Help ber das Hauptmen von METHOD VALIDATION PACK k nnen Sie alle Funktionen des Programms abrufen Bitte beachten Sie da je nach der aktuellen Auswahl nicht alle Funktionen ausw hlbar sind Insbesondere h ngen die anw hlbaren Funktionen von Ihren Benutzerrechten ab Ist also eine Funktion nicht anw hlbar so pr fen Sie bitte zuerst ob Ihre aktuelle Auswahl diese Funktion zul t und ob Ihre Benutzerrechte die Funktion erlauben Datei Men nm 87 Open Ctrl o Save Ctrl S Save As Gi Send Open from Template Save as Template amp Print Ctrl P Print Preview Exit Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 47 3 48 Bedienung Unter dem Mentipunkt Datei finden Sie die Funktionen zum Neuanlegen Speichern und Drucken einer Validierung Au erdem k nnen Sie Validierungen als Vorlagen ablegen ahnlich den Vorlagen aus MS Word 97 und diese als Basis f r neue Validierungen verwenden Die Druckvorschau erzeugt eine Vorabansicht des aktuellen Reportfensters Doppelseitenansicht Au erdem k nnen aus der Druckvorschau heraus die Validierung drucken und exportieren ber die Funktion Verschicken k nnen Sie eine Mail erstellen und damit Ihre Validierungsdateien versenden ohne daf r Ihr Mailprogramm zu aktivieren Validierungsliste Das Dateimen enth lt au erdem die Liste der vier letzt
25. Erzeugung der Datenbankdatei Erzeuge DB Dieses Kommando startet die Datenbankinstallation Es wird ein Administrationslogin des SQL Servers abgefragt Erweiterte Konfiguration Hier k nnen separate Pfade f r jeden der acht Tablespaces angegeben werden Dies kann die Performance erheblich beinflussen wenn die Pfade auf verschiedenen Laufwerken liegen Bei normalen Installationen gibt es keine Notwendigkeit f r die ereiterte Installation und same path for all wird empfohlen dies ist die Standardauswahl Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 21 2 Installation D DBS MYP D DBS MYP D DBS MYP D DBS MVP D DBS MYVP D DBS MYP D DBS MYP D DBS MYP Abbildung 3 Erweiterte Datenbank Pfadkonfiguration Anzeige des Programmlogfiles Method Validation Pack Configuration Abbildung 4 Programm Logfile 28 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 Das Error Logfile enthalt alle Fehlerberichte von METHOD VALIDATION PACK inklusive detaillierter Verfolgungsinformation Information Alle Fehlermeldungen enthalten Informationen tiber den Fehlertyp das Codemodul Verfolgungsinformation und Zeit Datum des Fehlers Support Im Falle von ungewohnlichen oder wiederkehrenden Eintragen im Logfile sollten Sie Agilent Technologies kontaktieren Versuchen Sie dem Support einen m glichst exakten Fehlerbericht zu geben damit dieser ein klares Bi
26. Fall k nnen aber nicht mehr alle Kenngr en ausgegeben werden z B weder Trend noch Ausrei ertests Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 89 4 Planung Ausgabeeinstellungen Output settings for Demonstration Substance Precision Robustness Lab Capability Calibration function Limit of detection quantification Accuracy Selectivity Ring experiment Linearity Graphics Report Texts Additional footer text Title page Comment page Report header Default planning comment Default executional comment Data formats Table Headers Abbildung 27 Ausgabeformate Datenformate Hier lassen sich f r alle Pr fpunkte die Genauigkeiten der Datenausgabe festlegen Die Berechnungen finden stets mit h chster Genauigkeit statt 90 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Data formats output E x Decimal presicion of Decimal precision of Decimal precision of input values Y derived values e g percentage data mean values Decimal precision for input values X Checkpoint Precision hx IV e 5 Auto JW zi Robustness h Auto v h e Auto 7 5 e 2 Lob kb lt kb Auto v 5 Auto v 5 a Calibration function Iv kb zi Auto v v 5 e 5 2 Limit of detection quantification Vv kb Auto IV kb 3 Auto IV 5 ei V 5 A
27. Kenngr en ermittelt werden die sowohl eine Beurteilung der Eignung des Verfahrens als auch eine Beurteilung von Ergebnissen die unter Routinebedingungen mit dem Verfahren ermittelt werden erlauben Siehe Anhang A f r Details Von einer Verifizierung spricht man wenn im Unterschied zu den besonderen Forderungen f r einen speziellen beabsichtigten Gebrauch siehe Definition der Validierung festgelegte Forderungen erf llt werden m ssen Wenn also beispielsweise bestimmte Kenndaten in einer Norm oder einer Spezifikation vorgegeben sind und die Einhaltung dieser Kenndaten zu berpr fen ist so nennt man dies eine Verifizierung Wenn dagegen der Analytiker f r seinen individuellen und sehr speziellen Anwendungsfall einen Eignungsnachweis erbringt so spricht man von Validierung Von gro er Bedeutung in der Pharma und Life Science Industrie ist die Definition der amerikanischen Food and Drug Administration FDA Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack bersicht 1 Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications Die FDA Forderungen beziehen sich also ganz konkret auf zu validierende Prozesse bei der Herstellung von Produkten in einer spezifizierten und gleichbleibenden Qualitat Dieses Verstandnis der Validierung ist auch auf die Produktionsanalytik und Qualitatskontrolle in anderen
28. Laufe die ausgef hrt werden um die Ergebnisse f r die Berechnung einer speziellen Anforderungen zu erhalten Diese Ergebnisse erlauben den Nachweis da eine spezielle Anforderung mit der aktuellen analytischen Method erf llt ist Typischerweise m ssen verschiedene Pr fpunkte f r eine Komponente berechnet werden um alle wesentlichen Anforderungen an die analytische Methodenvalidierung nachzuweisen Die Anwendbarkeit der Pr fpunkte auf eine bestimmte Komponente wird in verschiedenen Richtlinien definiert und h ngt insbesondere auch vom Typ der Komponente ab Haupt Neben Spurenkomponente etc Verschiedene Begriffe werden im Rahmen der Pr fpunkte verwendet Es folgt eine Zusammenstellung Genauigkeit umfasst systematische und zufallige Abweichungen wird quantitativ oft als Mess oder Ergebnisunsicherheit angegeben Richtigkeit nur systematische Abweichungen basiert auf dem Vergleich mit einer Referenz Referenzprobe Referenzverfahren bei Konventionsverfahren der als richtig vereinbarte Wert Pr zision nur zuf llige Abweichungen kann als Standardabweichung angegeben werden Wiederholpr zision Laborintern ein Bearbeiter an einem Ger t in kurzen Zeitabst nden kann als Wiederholstandardabweichung oder Wiederholgrenze angegeben werden Zwischenprazision zwischen Wiederhol und Vergleichsbedingungen auch als laborinterne Vergleichsbedingungen bezeichnet Vergleichsprazision Labor zu Labor Ringversuchsbedingungen kan
29. Method Validation Pack auf Seite 157 User Name Password cme Help Database uis Seen Change Pwd Abbildung 10 Login Dialog Benutzerebenen 40 METHOD VALIDATION PACK hat f nf Benutzerebenen Das Anmelden beim Programm geschieht durch Eingabe von Benutzername und zugeh rigem Kennwort Reportebene Durch die Anmeldung beim System mit einem g ltigen Namen und Pa wort der Ebene 1 erhalt man Zugang nur zur Reportausgabe Jegliche Daten nderungen sind nicht m glich Eingabeebenel Durch die Anmeldung beim System mit einem Namen und Pa wort der Ebene 2 erhalt man Zugang zur Ausf hrung einer Validierung Dateneingabe und Grafik Reportausgabe Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedienung 3 Planungsebene Konfigurationsebene Durch die Anmeldung beim System mit einem Namen und Pa wort der Ebene 3 erh lt man dar ber hinaus Zugang zur Planung Verf gt man au erdem ber Konfigurationsrechte so lassen sich die in jeder Validierung enthaltenen Konfigurationswerte Verhalten der statistischen Tests ndern Ebene 4 Ab der Ebene 3 ist das Sperren von Pr fpunkten m glich Administrationsebene Durch die Anmeldung beim System mit einem Namen und Pa wort der Ebene 5 erh lt man Zugang zur gesamten Funktionalit t von METHOD VALIDATION PACK einschlie lich der Programmkonfiguration selbst globale Voreinstellungen Auditing Das Auditing erlaubt das Nachvollziehen von A
30. Method standard deviation Data formats Table Headers Print OK Cancel Abbildung 31 Reportinhalt Linearit t Output settings for Demonstration Substance Report Texts Selectivity Ring experiment Linearit Graphics function Limit of detection quantification Accuracy Precision Robustness Lab Capabilit IV Vector y ax b IV Residual standard deviation IV Meanvalue y Sy IV Multiple correlation coefficient F and t test IV Method standard deviation Data formats Table Headers Print OK Cancel Abbildung 32 Reportinhalt Kalibrierfunktion e Vektor Geradengleichung im Falle der Linearitat Quadratsumme der Residuen nur Kalibrierfkt Reststandardabweichung 94 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Mittelwert und Standardabweichung der y multipler Korrelationskoeffizient Ergebnisse des F und t Tests Verfahrensstandardabweichungen Nachweisgrenze Output settings for Demonstration Substance E x Selectivity Ring experiment Linearity Graphics Report Texts Precision Robustness Lab Capability Calibration function Accuracy Only for blank value method IV Standard deviation IV Method standard deviation Critical value Only for calibration line method Residual standard deviation Data formats Table Headers Abbildung 33 Reportinhalt Nachweisgrenze St
31. Planung vorgesehenen Anzahl von Reihen und Me werten je Reihe m ssen die Retentionszeiten und die Peakbreiten der Analyten und der St rsubstanzen sowie die Totzeiten eingegeben werden Ringversuch Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl von Reihen und Me werten je Reihe m ssen die Mef werte eingegeben werden Die Anzahl der Me werte kann in den Reihen verschieden sein Behandlung von Ausrei ern Die Handhabung von Ausrei ern wird beim Pr fpunkt Pr zision erl utert Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Report Ausf hrung 5 Der Report von Methodenvalidierungsversuchen Statistiken und dem finalen Ergebnis ist das Ziel einer jeden Validierung und der Validierungsdokumentation Aufgrund er Wichtigkeit dieses Ergebnisses ist das Reporting von MVP sehr flexibel und aussagekr ftig Neben der einfachen Konfigurierbarkeit der Reports werdenaus MW Word wohlbekannte Reportkonzepte benutzt Zur Sicherung der Nachvollziehbarkeit wird jede Validierung als Ergebnis im DMS revisioniert Gesamt und Komponentenreports f r 21 CFR Part 11 Validierungen Der Report kann f r einen einzelnen Pr fpunkt eine Komponente oder als Gesamtreport erzeugt werden Einem Komponenten oder Gesamtreport wird ein Inhaltsverzeichnis voran und eine Konfigurationsseite mit den statistischen Parametern hintenangestellt Nach erfolgtem Reportaufbau kann der Report entweder gedruckt exportiert RTF oder HTML Format oder in der
32. S lt C und Cpg lt T Methode ist relativ zuverl ssig Wenn T lt C n Methodenf higkeit ist gegeben 136 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln A Nachweis und Bestimmungsgrenze Formeln gem DIN 32645 Nachweisgrenze Leerwertverfahren Kritischer Wert n n 1 2 _2 1 1 Yk yt Al Ee ua p i l Nachweisgrenze _ E Nachweisgrenze Kalibrierkurverfahren Kritischer Wert 2 Y 2 Yk n2 ru mit m Prognoseintervall 1 Nachweisgrenze Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 137 A 138 Formeln Bestimmungsgrenze 2 h xy X 1 i t h 49 login 2 mon y e 1 mit 5 Methodenstandardabweichung 1 h SE Relativer Ergebnisfehler Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln Accuracy Sollwertvergleich Mittelwert Ax x u Standardabweichung der Differenzen n 1 2 2 Say zh Ax n Ax i 1 t Test Sax Ergebnis lt la n 1 gt Sollwert eingehalten Ift la n 1 gt Sollwert nicht eingehalten Wilcoxon Test Vorzeichenrangtest c l f r Ax 0 T ch mit i l 0 c 0 f r Ax 0 Ergebnis Wenn W T lt W dann gibt es keinen systematischen NK Fehler Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 139 A A 140 Formeln Vergleich zweier unabhandiger Stichproben Differe
33. SES EES as 16 Accuracy recovery 9 Ring Experiment cece ee 18 V Kopfdaten definierbar je Pr fpunkt Product Test product Test method Testmethod Date 22 11 2001 Test criterion Testcriterion X Dimension E 1 Y Dimension ml System Device type Device No QS Number HP 1100 34905 2345 10 56 Comment Y Planungskommentar eingebbar je Pr fpunkt Planning Comment Description of experiment characteristics Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Ausf hrung 5 111 5 Ausf hrung Me daten Result comparis on for laboratories Number of series 3 ml S one sided 5 Ate sided Number ofualtes lt 12 5 E Hei Number ofualtes gt 12 Grafiken ibration Function 099 0 57 Pr Conff 58389 4 7963 Ei Method Validation Pack Aglent Technologies EP Demo UK db 22 11 2001 09 45 10 User Admin 112 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Ausf hrung 5 V Berechnungen Statistical characteristics standard deviation mean value sz 1 1096 Repeatability standard deviation Sr 0 4472 m Comparison standard deviation Sg 0 5969 m Rsd Horwitz for Robustness in case of comparison 1 3245 Repeatability limit r 1 3345 m 6 tww sided Reproducibility limit R 1 7667 m 5
34. Standardadditionsverfahren vorgesehen worden Vergleich mit Sollwert Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl m ssen die Me werte eingegeben werden Der Sollwert ist durch die Planung vorgegeben Vergleich zweier unabhangiger Proben Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl m ssen die zwei Reihen der zu vergleichenden Me werte eingegeben werden Die Anzahl der Me werte und der Werte der unabh ngigen Stichprobe ist gleich Erweitertes Aufstockverfahren Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl von Werten m ssen die drei Me reihen drei Einwaagen und die Aufstockmenge eingegeben werden Die Anzahl der Werte aller Spalten ist gleich Standardadditionsverfahren Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl von Me werten m ssen die Gehalte und die Me werte ohne Matrix sowie die Aufstockmenge und die Me werte mit Matrix eingegeben werden Die Anzahl der Werte f r Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 107 5 108 Ausf hrung Gehalt und Me wert ohne Matrix sowie f r Aufstockmenge und Me wert mit Matrix ist jeweils gleich Die Anzahl der Me werte mit und ohne Matrix kann jedoch verschieden sein Wiederfindung Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl m ssen die Konzentrationen und Me werte eingegeben werden Die Anzahl der Konzentrationen und Me werte ist gleich Selektivit t Spezifit t Selektivit t in der Chromatographie Entsprechend der in der
35. b d 2xjj Xjj b X3j 1 FA Mittelwerte n n La 15 1 patai n n t Werte ta ZA t Bly a b Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 143 A Formeln Ergebnis I tato n 1 gt kein konstanter systematischer Fehler If t Sty n 1 gt kein proportionaler systematischer Fehler Chromatographie Relative Retentionszeit 1 0 R2 0 15252 Ir fo Aufl sung o na 7 fo 7 Cni Rio 1 2 Wi tW Ergebnis If R2 1 5 gt Selektivit t 1 O Ring Experiment Die Berechnungen des Ringversuchs sind mit denen der Robustheit identisch mit folgender Ausnahme Bei der Standardkonfiguration f r den Ringversuch wird f r die Berechnung der Wiederholgrenze r und der Vergleichsgrenze R nach DIN ISO 5725 der Faktor 2 8 verwendet 144 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch oe Anhang Qualifizierungstests MVP kann die folgenden Qualification Prozeduren selbstst ndig durchf hren um einen gesicherten Programmeinsatz zu erm glichen About Method Validation Pack x Method Validation Pack Version 3 055 1206 29 11 2001 13 35 38 Copyright Agilent Technologies Co 2001 land headwork consulting GmbH 1988 2001 Distributed by Agilent Technologies Co Warning This computer program is protected by copyright Ge treat
36. bereits existierende Erweiterte Planung Die Pr fpunktplanung wird durch einige Comboboxen erweitert die Ihre Daten direkt aus der Ergebnisverwaltung von ChemStation Plus beziehen Diese sind Der Datentyp der beim Datenimport benutzt werden soll Zus tzliche Kopfdaten die direkt aus der Study geladen werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 169 F 170 ChemStation Plus Method Validation Pack Planning Data type Height v Additional header info Header line 1 i Method Name Header line 2 Method Text Header line 3 Instrument Name Instrument Modules and Serial Numbers Headerline 4 Run IDs Run IDs Approval Status Headerline5 Run IDs Raw Data File Path All Custom Fields and their Data Entries i Abbildung 63Zus tzliche Kopfdaten r Headers 123456 x Y123456 HPLC Method m Test data Determination method Precision System precision from linearity Nominal value jo Number of values e Y Units Multiple determination Number per value fi E Multiple determination Number per value fi Multiple injection Comment Abbildung 64Erweiterter Planungsdialog OK Cancel Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack ChemStation Plus Method Validation Pack Planning Data type Height 7 Additional header info Headerline1 MethodName d H
37. bzw zentrale SQL Server METHOD VALIDATION PACK benutzt Microsoft JET Datenbanken f r die Ablage von lokalen Daten MS Access Format In Windows 2000 ist bereits ADO in der Version 2 5 enthalten Diese Version ist voll kompatibel zu METHOD VALIDATION PACK Adobe Acrobat Reader Der Adobe Acrobat Reader 4 0 wird zur Anzeige des Onlinehandbuchs ben tigt Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 19 2 20 Benutzer von VALIDAT Versionen Pre MVP Installationen Wenn Sie bisher VALIDAT for Windows 1 31 eingesetzt haben so k nnen Sie Ihre Dateien auch in METHOD VALIDATION PACK A 01 01 laden Die Dateien werden automatisch konvertiert und im neuen Format gespeichert Wenn Sie bisher VALIDAT 99 eingesetzt haben so werden die Dateien beim Laden konvertiert Dateien von VALIDAT 2000 in der Version 1 107 werden nur nach R ckfrage konvertiert Solange die Konvertierung nicht durchgef hrt wurde k nnen die erweiterten Auditfunktionen der Version 2 nicht benutzt werden Administrator Wenn Sie MVP aus dem Programmmen starten wollen so benutzen Sie die folgenden Benutzer ID Passwort Kombination f r das erste Login bennutzen Es wird empfohlen MVP vom ChemStation Plus ChemStore Modul aus aufzurufen W hrend er Installation wird der Administrator admin mit dem Password admin eingerichtet Benutzen Sie diesen Login f r den ersten Programmstart Danach sollten Sie das Passwort sofot ndern und weitere Benutzer ein
38. das Steigungsma der Kalibrierfunktion gebraucht Hier wird eine lineare auch gewichtete Regres sion nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate f r das Modell berechnet Mit dem optionalen Test auf Proportionalit t soll berpr ft werden ob die Verwendung einer Einpunktkalibrierung zul ssig ist Dazu wird an einem vorgegebenen Konzentrationsniveau anhand von echten Mehrfachbestimmungen berpr ft wie sich Abweichungen auf die Gehaltsbestimmung einer Einpunktkalibrierung auswirken Die Methodenf higkeit gibt Aufschluss ber die Beziehung der durch den Messvorgang verursachten Streuung der Messwerte zu einer Forde rung z B Spezifikation Sie nimmt eine Sonderstellung unter den Begriffen der Validierung ein da sie keine ausschlie lich auf die Analysenmethode bezogene Eigenschaft ist Gem ICH Richtlinie kann die Richtigkeit durch den Vergleich mit einer zweiten bereits validierten Methode belegt werden Dabei werden auf verschiedenen Konzentrationen die Differenzen der Messwerte gebildet Falls der Mittelwert der Differenzen kleiner als der Vertrauensbereich ist so wird eine ausreichende Wiederfindung festgestellt Wenn das Konfidenzband 0 enth lt und der VK der der Differenzen kleiner als ein vorgebbarer Sollwert ist so wird das Verfahren als pr zise angesehen Die Nachweisgrenze ist der kleinste mit einer festzulegenden statistischen Wahrscheinlichkeit erkennbare Gehalt eines Stoffes der bei einmaliger Anal
39. den Zulassungsbeh rden erwartet wird und es existieren zahlreiche Regelungen die aber hier aus Platzgr nden nicht dargestellt werden k nnen siehe das Quellenverzeichnis am Ende dieses Abschnitts Aufgaben der Leitung der Pr feinrichtung Die Leitung hat zumindest Verfahren einzuf hren die sicherstellen dass computergest tzte Systeme f r Ihre vorgesehene Anwendung geeignet sind und in bereinstimmung mit diesen Grunds tzen der Guten Laborpraxis validiert betrieben und gewartet werden Aufgaben des Pr fleiters Der Pr fleiter hat sicherzustellen dass im Verlauf einer Pr fung eingesetzte computergest tzte Systeme validiert sind Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 9 1 10 Ubersicht Ger te Materialien und Reagenzien Ger te einschlie lich validierter computergest tzter Systeme die zur Gewinnung Erfassung und Wiedergabe von Daten und zur Kontrolle der f r die Pr fung bedeutsamen Umweltbedingungen verwendet werden sind zweckm ig unterzubringen und m ssen eine geeignete Konstruktion und ausreichende Leistungsf higkeit aufweisen Standardarbeitsanweisungen SOPs Standardarbeitsanweisungen m ssen mindestens f r folgende Bereiche vorhanden sein wobei die unter den jeweiligen Uberschriften angegebenen Einzelheiten als veranschaulichende Beispiele anzusehen sind Ger te Materialien und Reagenzien Computergest tzte Systeme Validierung Betrieb Wartung Sicherheit kontrollie
40. den DMS Button in der Naviagationsleiste oder Taskleiste angezeigt werden DMS Server local Server Current DMS local zl E Demonstration Substance ID Demonstration Substance created b Demonstration 5 D Admin amp v VDB vers 00001 17 39 37 30 11 2001 saved by Admin for Planning finalized Abbildung 14 DMS Fenster Document Name Label Original path Ee Purpose r Properties Version Login E Type Real name Size Reason a Chk Check in Status zi Parent date DMS Info Doce TI Rebuild DMS TOC Entries 3 ke __Listversions __Listversions DMS Status OK Include all documents Fur volle Datensicherheit und integritat werden DMS Eintrage entweder automatisch nach den entsprechenden Aktionen oder aber manuell ber den Toolbareintrag erzeugt 54 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedienung 3 Das DMS speichert wichtige Informationen wie Validierungsrohdaten also Konfiguration und Planung sowie analytische Ergebnisse und Metadaten Zusammen mit diesen Daten werden weitere wichtige Eigenschaften Properties vom DMS abgelegt Name des Eintrags Originalpfad Label Grund des EIntrags manuelle Revision automatische Revision Version Dokumententyp Gr e Pr fsumme e Status normalt ausgecheckt und finalisiert Login mit Benutzer Dom ne und Rech
41. deviation influences the determination of the content by a one point calibration Y Units Multiple determination Multiple injection Number per value Multiple determination Number per value fi Comment OK Cancel Abbildung 21 Linearit tsplanung Bei der Linearit t wird eine lineare Regression nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate f r das Modell y a bx berechnet Die Linearit t kann mit Mehrfachinjektionen und Mehrfachbestimmungen durchgef hrt werden Gewichtung Au erdem kann eine 1 x oder 1 Gewichtung gewahlt werden Proportionalitat Zusatzlich kann die Proportionalitat berechnet werden Dazu wird ein Niveau bestimmt auf dem weitere Me werte eingegeben werden k nnen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 79 4 Planung Kalibrierfunktion Calibration function r Headers xY123456 HPLC Method Comments r Planning data Number of levels 5 Unit of values Curve fit display hc 1 linear 2 quadratic 3 cubic ChemStation Plus Method Validation Pack Planning xi Data type Ht zl Additional header info Header line 1 Header ie Header ie vj Header line 4 7 Header line 5 Multiple determination ibratio The calibration function is the correlation between the expected value of the test characteristic e g the extinction see DIN 55350 part 13 and the content e g a
42. ermittelt werden Neben der linearen Funktion wird zus tzlich eine Kalibrierkurve 2 Grades angepa t die im allgemeinen zu einer Reduzierung der Restvarianz f hrt Linearit t ist dann gegeben wenn sich die Verringerung der Restvarianz auf Basis eines F Tests als nicht signifikant erweist Die Kalibrierfunktion kann mit Mehrfachinjektionen und Mehrfachbestimmungen durchgef hrt werden Es kann au erdem gew hlt werden was der maximale Grad der Regressionsgrafik sein soll Standard ist Grad 1 d h die lineare Ausgleichsgerade maximal Grad 3 kubische Ausgleichskurve Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 81 A 82 Planung Nachweis und Bestimmungsgrenze Limit of detection quantification i Headers ChemStation Plus Method Validation Pack Planning Data type Height XY123458x HPLC Method Additional header info Header line 1 Header line 2 Header line 3 fo Comments Header line 4 Header line 5 m Planning data Determination method Blank value method Limit of Detectio Determinatio Calibration ine method Nominal value d 0 The detection limit is the smallest amount of substance according to ICH Nominal value q fo which can be detected qualitatively during one analysis ERES T with a defined statistical certainty stone c nene one i The determination limit is the smallest amount of a substance which can be detec
43. ger org VSFlex7 ocx ActBar ocx TXAOLE ocx TX32 dll TX htm32 dll TX rtf32 dll TX bmp32 flt TX tif32 flt TX wmf32 flt TX word dl olch2x32 0cx olch3x32 ocx Qualifizierungstests In jedem Fall mu die Performance Qualification ausgef hrt werden um die Validitat der Ergebnisse zu gew hrleisten Performance Qualification 00 PV Support Services Die volle OQ PV der MVP Software deckt die MVP Funktionalitat und die Interaktion mit der ChemStore Datenbank und ChemStation f r die Datenaquisition ab Die Performance qualification des Agilent ChemStation Plus METHOD VALIDATION PACK mu daher von Agilent Servicepersonal durchgef hrt werden Die Performance Qualification garantiert daf das Programm zu denselben Ergebnissen wie bei der Validierung gelangt Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 147 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch Anhang Fehler Meldungen Agilent ChemStation Plus METHOD VALIDATION PACK erkennt die Eignung der verwandten Formeln und Verfahren fiir die anfallenden Daten fangt diesbez gliche Fehler ab und gibt eine entsprechende Meldung aus Da die verwandten Formeln und Verfahren allen blicherweise anfallenden Daten gerecht werden werden Sie diese Fehlermeldungen in der Regel nicht zu sehen bekommen Fehlermeldungen der Funktions bibliothek Bei einigen Pr fpunkten liegen f r die anfallenden Tests nicht die f r ein Urteil no
44. sie als kommerzielle Computer Software gem der Definition in DFAR 252 227 7014 Juni 1955 als kommerzielle Komponente gem der Definition in FAR 2 101 a als nutzungsbeschr nkte Computer Software gem der Definition in FAR 52 227 19 Juni 1987 oder einer vergleichbaren Agentur oder Vertragsregelung ausgeliefert und liz ensiert Nutzung Vervielfaltigung oder Weitergabe von Software unterliegt den standardm igen Bestimmungen f r kom merzielle Lizenzen von Agilent Technolo gies US Regierung und Beh rden au er Verteidigungsministerium erhalten keine Rechte die ber die Rechte an nutzungs beschr nkter Computer Software gem FAR 52 227 19 c 1 2 Juni 1987 hinaus gehen Zur US Regierung z hlende Benutzer erhalten keine Rechte die ber die Rechte an nutzungsbeschr nkter Computer Soft ware gem FAR 52 227 14 Juni 1987 oder DFAR 252 227 7015 b 2 November 1995 hinausgehen soweit in irgendwelchen technischen Daten anwendbar Sicherheitshinweise VORSICHT Ein VORSICHT Hinweis macht auf Arbeitsweisen Anwendungen aufmerksam die bei falscher Aus f hrung zur Besch digung des Produkts oder zum Verlust wich tiger Daten f hren k nnen Wenn eine Prozedur mit dem Hinweis VORSICHT gekennzeichnet ist d rfen Sie erst fortfahren wenn Sie alle angef hrten Bedingungen verstanden haben und diese erf llt sind Ein WARNUNG Hinweis macht auf Arbeitsweisen Anwend u
45. 45 MEDIUM VDB Datenbank MB Anfangsgr e 600 Maximalgr e 1200 Gr enzuwachs 30 Kommentare Anfangsgr e 1400 Maximalgr e 2800 Gr enzuwachs 70 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 35 2 36 Installation DMS LARGE VDB DMS Datenbank Anfangsgr e Maximalgr e Gr enzuwachs BLOBs Anfangsgr e Maximalgr e Gr enzuwachs Datenbank Anfangsgr e Maximalgr e Gr enzuwachs Kommentare Anfangsgr e Maximalgr e Gr enzuwachs Datenbank Anfangsgr e Maximalgr e Gr enzuwachs BLOBs Anfangsgr e Maximalgr e Gr enzuwachs MB 500 1000 25 4500 9000 225 MB 1200 2400 60 2800 5600 140 MB 2000 4000 100 18000 36000 900 Die Datenbankparameter wurden fur den unbeaufsichtigten Betrieb gew hlt Tablespaces und Datenfiles vergr ern sich automatisch bis die jeweilige Maximalgr e erreicht ist Trotzdem mag regelm ige Wartungsarbeit f r korrekte und sichere Arbeit notwendig sein Backup Gr en berpr fungen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 Ihr Datenbankadministrator kann bei Bedarf die Datenbank manuell vergr ern Es gibt kein Limitierung der Datenbankgr e in METHOD VALIDATION PACK Wenn Sie Fragen zum Datenbanklayout der Datenbankinstallation oder zu Performance oder Gr e haben so wenden Sie sich an unseren Support Start des Programm Das das Progra
46. Branchen tibertragbar Validierung und QM Forderungen Je nach QM System werden durchaus unterschiedliche Validierungsforderungen gestellt Beispielhaft sind hier die Validierungsforderungen der ISO 17025 sowie die GLP Gute Laborpraxis zusammengefasst ISO 17025 Hier steht die Zuverlassigkeit und Vergleichbarkeit von Mess und Analysenergebnissen im Vordergrund Eine besondere Bedeutung unter den Pr fpunkten hat bei der Akkreditierung nach ISO 17025 die Mess bzw Ergebnisunsicherheit Sie fasst alle im Rahmen der Validierung ermittelten Daten in einer summarischen Unsicherheitsgr e zusammen die das jeweilige Pr fverfahren charakterisiert und dem Auftraggeber auf Anfrage mitzuteilen ist Validierung von Verfahren Die Validierung ist die Best tigung durch Untersuchung und Bereitstellung eines Nachweises dass die besonderen Anforderungen f r einen speziellen beabsichtigten Gebrauch erf llt werden Wann m ssen Anwender Ihre Methoden validieren Sie m ssen all jene Methoden validieren die nich in einer Richtlinie beschrieben sind z B in einem Richtliniendokument oder einer Pharmakop e nicht in normativen Dokumenten festgelegte Verfahren selbstentwickelte Verfahren Verfahren nach normativen Dokumenten die au erhalb ihres vorgesehenen Anwendungsbereichs angewendet werden und Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 7 1 Ubersicht Erweiterungen von Verfahren nach normativen Dokumenten Sol
47. Doppelseitendruckvorschau angezeigt werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 109 5 X Ausf hrung min Administrator server logi amp Edit Validation Component Checkpoint Report View Security Utilities Window Help a g HSER 22 e d E English report language IE amp amp Pi x E C3 Validation 1 amp v C3 Component 1 Precision Audit amp v Component 2 Precision 7 Demonstration Substance S B Ba Main Peak Method Validation Pack 3 055 1206 gilent Technologies 2001 Linearity MIG Robustness E Impurity A is inm js Agilent Technologies AB Precision repeatabilty Innovating the Way Precision reproducibility same site Precision reproducibility 2nd site Link of etection quantification Precisionirepeatability Precision Recovery by spiking Impurity B Header of validation document x Ai Compound XY 123456 Linearity S Method X 123456HPLC Method Date 30 11 2001 Precision tepeatabili X axis Injnumber Y Unit Sewiw Precision reproducibility same site Comments Precision teproducibilty 2nd site Recovery by spiking Total imps _ Precision tepeatabilly Component impurity A Precision teproducibilty same site Precision teproducibilty 2nd site Default Planning Comment Precision soln stability Unknown Impurity RRT 2 62 values Report Precision sol stability 0 82 settings New 0 78 Precision 95 as Robustness Lab Cap
48. Ergebnisse Statistik und zusatzliche Informationen werden in einem finalen Validierungsreport zusammengefa t MVP bietet vordefinierte Templates von Pr fpunktenzusammenstellungen an die alle wesentlichen Methodenvalidierungsrichtlinien abdecken Die Anforderungen des 21 CFR part 11 f r elektronische Aufzeichnungen und elektronische Unterschriften sind erf llt und erlaubt somit den Einsatz in regulierten Umgebungen Die folgenden f r eine Validierung notwendigen Pr fpunkte k nnen geplant und durchgef hrt werden Pr zision Precision Robustheit Ruggedness Robustness Methodenfahigkeit Lab capability Linearit t Linearity Kalibrierfunktion Calibration function Agilent Technologies 1 1 bersicht Nachweis und Bestimmungsgrenze Detection and Determination Limit Richtigkeit Accuracy Selektivitat Selectivity Specificity Ringversuch Ring Experiment METHOD VALIDATION PACK wertet die eingegebenen Daten statistisch aus und liefert als Ergebnis die zum jeweiligen Pr fpunkt geh rigen Kenndaten wie Standardabweichung Vertrauensintervall Aussagen zur Linearitat Homogenitat systematischen und oder proportionalen Fehlern usw Dabei werden ausgehend von der hierarchischen Planung der Validierung alle Schritte bis zum fertigen Report unterst tzt Der Report kann einschlie lich Grafiken und Inhaltsverzeichnis in eine externe Textverarbeitung exportiert und dort nachbearbeitet werden
49. FS Wilcoxon test checks whether the distribution of values of one measuring row is symmetrical around a nominal Abbildung 24 Planung Richtigkeit Richtigkeit ist ein qualitativer Begriff und beschreibt das Ausma der Ann herung des Erwartungswertes an den richtigen Wert Die Richtigkeit wird vom systematischen Fehler beeinflu t Beim systematischen Fehler unterschiedet man konstante und proportionale systematische Fehler Konstante systematische Fehler liegen vor wenn die Fehler unabh ngig von der Konzentration des zu bestimmenden Stoffes sind Liegt eine Abhangigkeit von der Konzentration vor spricht man von proportionalen systematischen Fehlern Als quantitatives Ma f r die Richtigkeit kann die systematische Ergebnisabweichung angegeben werden 84 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Vergleich mit Sollwert Fur den Vergleich des erhaltenen Analyseergebnisses mit einem Sollwert gibt es zwei statistische Tests den Sollwert t Test und den Wilcoxon Vorzeichenrangtest Der t Test gibt Auskunft dar ber ob der Sollwert innerhalb des Vertrauensbereiches eines Analyseergebnisses liegt w hrend der Wilcoxon Test berpr ft ob die Verteilung der Werte einer Me serie um den Sollwert so symmetrisch ist da sie der Annahme da Sollwert und Mittelwert bereinstimmen nicht widerspricht Als N herungswert f r den Sollwert kann ein Me ergebnis stehen das mit gr enordnungsm ig h herer Ge
50. IDAT about configuration paths and database connects ConfigPath Path for configuration files May be in UNC Path for all help and documentation files May be in UNC or URL format TempDBfFiles Path for temporary database files May be in UNC format HomeServer Name of the installation s home server The home server is used for account checking audit and validation default settings Server type The server type must be specified since Orale and Microsoft SQL servers require diifferent connection strings Defaults This will set above information to useful RN la Welcome Database setup Error logfile Database logfile Configuration fies DMS Archive Variables ConfigPath 0 HelpFiles TempDBFiles tempDB HomeServer voracle 817 Server type de Oracle Microsoft Defaults Update window Load configuration Save configuration r VALIDAT CFG ConfigPath HelpFiles TempDBFiles F DB Installer tempDB Server voracle 81 7 Provider OraO0 LEDB Oracle D ata Source voracle 817 Abbildung 6 Konfiguration der Validat cfg Diese Datei enth lt grundlegende Konfigurationsinformationen zu METHOD VALIDATION PACK ber Konfigurationspfade und Datenbankverbindungen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 ConfigPath Pfad f r die Konfigurationsdatei Kann im UNC Format angegeben werden Standard ist Installationsverzei
51. ION PACK auf einem Netzlaufwerk installiert sein kann und dort auch seine Konfigurations und Validierungsdateien ablegt ber die Datei VALIDAT CFG kann au erdem das Konfigurations vom Installationsverzeichnis getrennt werden VALIDAT CFG In der Datei VALIDAT CFG k nnen zwei Pfadangaben gemacht werden ConfigPath definiert die Ablage der VALUSER BDB der V2KAUDIT BDB und der VALBASE VD HelpFiles definiert die Ablage der Onlinedokumentation Die Angabe f r HelpFiles mu dabei eine g ltige URL darstellen z B auf Ihrem Intranetserver Wenn die Client Server oder DMS Option von METHOD VALIDATION PACK benutzt wird so kann die VALIDAT CFG mit dem DB Installer Hilfsprogramm erzeugt werden Beispiel ConfigPath server Val2000Config HelpFiles http server validat 2000 help Wenn Sie unter HelpFiles keine http Adresse sondern einen Pfad eintragen wollen so benutzen Sie bitte folgende Syntax HelpFiles file NNserverNvalidat 2000 help Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 21 2 Installation Lizenzen METHOD VALIDATION PACK wird f r Einzelplatzmaschinen lizensiert d h es darf gleichzeitig nur auf einer Maschine installiert sein und insbesondere nicht als Concurrent Lizenz bzw Netzwerk Lizenz benutzt werden Bei METHOD VALIDATION PACK Lizenzfragen wenden Sie sich bitte an den Support 22 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 Unterstiitzung von SOL Servern Client Serve
52. Imp 1 100 Dieser Index ist der Kehrwert des Methodeneffektivitatsindex Es bedeuten OSG obere Spezifikationsgrenze USG untere Spezifikationsgrenze sst Kurzzeitstandardabweichung short term standarddeviation Xb Bezugswert f r den Merkmalswert z B analytisch erhaltener Wert an einer als typisch eingestuften Probe Mittelwert aus mehreren Ergebnissen die an mehreren Proben aus der Qualit tspr fung erhalten wurden vom Produzenten geplanter Wert f r das Pr fmerkmal im Produkt Die Methodenfahigkeit kann mit Mehrfachinjektionen durchgef hrt werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Linearitat ChemStation Plus Method Validation Pack Planning 3 123456 Data type Height m XY123458X HPLC Method Additional header info Headerlne1 sl Header ef Header inf rm Planning data Determination method Regression Weighting unweighted Linearity Propottionality Nominal value d 0 e Linearity calculates a linear regression using the Niveau Spec limit 9 0 smallest quare error for the model y a bx With the optional test on proportionality is checked wether a Number of additional values 0 one point calibration is valid For this it is revised at a given concentration by means of real multiple Number of levels e determinations how the
53. Installation Start der Installation 18 Vor der Installation sollten alle Benutzerprogramme geschlossen werden da andernfalls die Installation fehlschlagen kann Terminal Server Fur die Installation von METHOD VALIDATION PACK auf einem Windows NT Terminal Server beachten sie bitte die f r eine solche Installation bliche Vorgehensweise Starten Sie die Installation von METHOD VALIDATION PACK indem Sie das Programm SETUP EXE von der Installations CD starten Falls Ihr CD Laufwerk auf Autostart konfiguriert ist reicht das Einlegen der CD um die Installation zu starten Installation von zus tzlichen Komponenten METHOD VALIDATION PACK ben tigt die folgenden Komponenten f r den korrekten Betrieb Diese Komponenten werden nicht automatisch installiert Bitte stellen Sie sicher da dies vor der METHOD VALIDATION PACK Installation geschieht ChemStation ChemStore ChemStation Plus Rev A 08 04 oder h her mit den folgenden Modulen ChemStation Data Acquisition Software Rev A 08 04 oder h her optional ChemStore C S Rev B 02 01 oder h her zwingend Security Pack Rev B 02 01 optional ADO 2 5 ADO 2 5 Microsoft Data Access Components 2 5 installiert durch ChemStore Adobe Acrobat Reader 4 0 Teil des Standard Bundle Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 Die Microsoft Data Access Components installieren einen Zugriffsschnittstelle f r den Zugriff auf lokale Datenbaken
54. Plus Method Validation Pack 121 6 Utilities Archive 122 METHOD VALIDATION PACK verf gt ber eine Archivierungsfunktion Diese Funktion erlaubt die Speicherung der Validierungdatei des Reports und des Ergebnisses von File Verification und falls verf gbar des Support Services in einem METHOD VALIDATION PACK Archiv VAR Dieses Archiv kann f r das Einfrieren und Weitergeben einer Validierung und ihres aktuellen Standes Validierungsdatei und Report sowie des Systemzustandes verwendet werden Es kann f r die Weitergabe per Mail benutzt werden archive manager Demonstration Substance E x Archive f DriveF Source amp Dev Demo Validation Abbildung 51 Archivmanager Der Archivmanager erlaubt die Anzeige von archivierten Elemente und die Vorschau den Druck und den Export Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch Anhang A Formeln Prazision 124 Robustheit 126 Linearitat 132 Methodenfahigkeit 135 Nachweis und Bestimmungsgrenze 137 Accuracy 139 Recovery 141 Selektivit t 142 Ring Experiment 144 In diesem Kapitel sind die Formeln und Verfahren beschrieben die bei der Berechnung verwandt werden Die angegebenen Signifikanzniveaus und Grenzwerte bei F higkeitsindex sind die Vorgabewerte bei der Erstinstallation des Programms Die f r die Berechnungen und Urteile verwandten Signifikanzniveaus un
55. a MG Component 1 MD Precision MD Linearity 3 ME Component 2 MID Rina experiment und die Planung durch Ausf llen der Planungsdialoge vervollst ndigen Details des Hinzuf gens von Komponenten und der Planung finden Sie unter Planung einer Validierung auf Seite 63 Nun werden Daten eingegeben entweder manuell bei Nicht Agilent Fremdsystemen oder Systemen die nicht PC gest tzt arbeiten durch den Dateimport oder per Study Import siehe unten und Grafiken und Reports k nnen erzeugt werden Nach der Vervollst ndigung der Dateneingabe f r die initiale Validierung und Reporterzeugung finden Sie eventuell die Ergebisse nicht zufriedenstellend Um den Grund f r die nicht zufriedenstellenden Ergebnisse festzustellen dieser kann in der Methode oder der Planung liegen wollen Sie nun einige Vergleiche durchf hren z B Pr zision und Linearit t mit Mehr Datenpr fen Dazu k nnen Sie eine Kopie von Komponente 1 anlegen indem Sie die Komponente auf die Validation 1 Zeile ziehen MVP fragt Sie dann ob Sie die Komponente verschieben die Planung kopieren oder aber eine vollst ndige Kopie inkl der Me daten machen wollen Copy planning Copy all data Cancel Um einen Vergleich mit mehr Daten durchzuf hren w hlen Sie bitte Copy planning MVP erzeugt eine neue Komponente Copy of component 1 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 MO Comp
56. ability Template D Calibration Function wizard O Limit of Detection and Quantification Accuracy Selectivity Ring Experiment D Linearity Characteristics Precision Number of values n 5 Mean value Xm 0 828 Standard deviation s 0 064 Relative standard deviation CV 96 7 727 Repeatability limit r 0 233 Horwitz Value RSD max 2 757 lt RSD it value 2 571 Error of result 0 067 Operator Admin 30 Page 1 of2 Signature NUM Show in external word processor DB4D 3 DMS Server voracie 817 idie 30112001 1805 Abbildung 43 Validierungsreport 110 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Reporterzeugung Der Report enthalt die folgenden Abschnitte V Seitenkopf Standardskopfzeile Method Validation Pack 3 055 1206 Agilent Technologies 200 1 Agilent Technologies Innovating the HP Way Header of validation document V Seitenfu Operator Admin 22 11 2001 Page 10122 Signature V Inhaltsverzeichnis l Precision 2 2 Robustness 4 3 Lab Capability 6 Method Capability 4 Calibration Function 8 5 Limit of Detection and Quantification 10 Limit of Detection Determination B JEUNES r 12 Accuracy comparison with nom value T ACCUERCE a ARAM ERU aa 14 Accuracy extended spiking method BE ARCO jo cco dee
57. ahren zu validieren sind wer legt den Validierungsumfang fest und gibt den Validierungsplan frei wer f hrt die Validierung im Labor durch wer erstellt den Validierungsbericht und gibt ihn frei wer entscheidet ber Revalidierungsma nahmen blicherweise ist die Erstellung und Freigabe des Validierungsplans und des Validierungsberichts Aufgabe des Laborleiters andere Regelungen sind aber selbstverstandlich auch m glich Am besten werden alle Regelungen zur Validierung in einer Verfahrensanweisung zusammengefasst Auch f r die Entwicklung Anderung und Freigabe von Analysenverfahren sind entsprechende Regelungen zu treffen Daraus sollte auch erkennbar sein inwieweit Validierungen bereits f r die Freigabe der Analysenverfahren erforderlich sind und ob und wenn ja welche Validierungsergebnisse in den Analysenverfahren aufgenommen werden Revalidierung Eine Validierung kann nicht unbeschrankt lange als g ltig angesehen werden so dass eine Revalidierung erforderlich wird wenn Anderungen auftreten am Analysenverfahren Bsp anderes L sungsmittel andere Extraktionsbedingungen am Analysenger t Bsp anderer Detektor andere Trenns ule an der Probe Bsp andere Matrix andere Produktzusammensetzung in den Anforderungen des Kunden Bsp neue beh rdliche Vorgaben Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 13 1 bersicht Bei der Revalidierung kann der Aufwand in der Regel reduziert werde
58. anagement von ChemStore durchgef hrt Standard ChemStore Benutzer haben keine Method Validation Erlaubnis F r Deails der MVP User Level siehe Abschnitt Sicherheitskonzept auf Seite 40 Wenn das METHOD VALIDATION PACK direkt vom Review Client oder vom Desktop aus ohne Method Validation Erlaubnis gestartet wird so zeigt es eine Warnmeldung an und terminiert Administer Users en Biintuserprofie Compact database Create batch Administer Change run approval Create Modify studies Delete runs Edit pei field values Edit Save settings Assign Studies to Users Create Edit queries Create Edit advance filters Create Edit report templates Define columns Expressions Abbildung 76ChemStore Benutzerverwaltung Review Client Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 179 F 180 Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack ChemStation ChemStation hat einen neuen Men eintrag Method Validation um den neuen Modus zu aktivieren Die Toolbar wird durch zwei neue Buttons erweitert diese aktivieren den neuen Modus und 6ffnen den Browser fiir die Methodenvalidierungssequenztemplates MVS Dateien Die neuen Icons werden nur im Sequenzmodus der ChemStation angezeigt Dieser Browser ist an das DMS gekoppelt er zeigt all offenen Auftrage f r den aktuellen Benutzer an d h alle geplanten und in eine Study und ein Sequenztemplate expo
59. andardabweichungen Verfahrensstandardabweichungen Kritischer Wert yk Reststandardabweichung zus tzlich bei Kalibrierkurvenverfahren Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 95 A Planung Richtigkeit Output settings for Demonstration Substance x Selectivity Ring experiment Linearity Graphics Tests Precision Robustness Lab Capability Calibration function Limit of detection quantification IV ttest Only for independent samples Only for extended spiking method IV Differences of value pairs IV Test values for a b v Meanvalue and Sy of differences IV Threshold value t distribution Only for nominal value comparison Only for standard addition method v Test according to Wilcoxon IV F test Only for recovery JW Standard deviation for a b Only for method comparison v Residual standard deviation IV Comparison of mean values Method standard deviation IV Test values ta tb t distribution Data formats Table Headers Abbildung 34 Reportinhalt Richtigkeit Urteil t Test Verbundene Proben Differenzen der Wertepaare Mittelwerte und Standardabweichungen der Differenzen Vergleich mit Sollwert Urteil des Test nach Wilcoxon zus tzlich bei Sollwertvergleich Erweitertes Aufstockverfahren Pr fgr f en f r a und b Schwellenwert t Verteilung Standardadditionsverfahren Urteil F Test Urteil t Test Agil
60. bbildung 78 nderungen an ChemStation f r das METHOD VALIDATION PACK 182 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Index A Administrationsebene 41 Adobe Acrobat Reader 19 Agilent Logo 181 Andere variable Gr en 120 Archive 122 Ausreisser 105 B Benutzer von VALIDAT Vorversionen 20 Benutzerebenen 40 D Dateneingabefenster 102 Dokumentation 4 E Ergebnisunsicherheit 131 G Grubbs Test auf Ausrei er 124 Hauptfenster 45 Hauptmen 46 Horwitz Test 130 131 Import 102 Installation Qualification 146 Internet Explorer 16 K Kalibrierfunktion 106 Konfigurationsebene 41 L Z Linearit t 106 Logo Agilent 181 Zus tzliche Reportoptionen 114 M Mehrfachbestimmungen 102 Mehrfachinjektionen 101 Methodenfahigkeit 76 106 Microsoft Data Access Components 19 Nachweis und Bestimmungsgrenze 106 Netzwerk 21 Neue Validierung 63 P Performance Qualification 147 Prazision 105 Pr fpunkte 72 Report 104 109 Requalifizierung 21 Richtigkeit 84 107 Ringversuch 108 Robustheit 106 Selektivitat 88 108 Skalierungsfaktor C 132 Spezifitat 108 Validierungsassistent 43 Vorwort zur Version A 01 01 3 W Willkommens Assistent 43 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 183 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch Literatur http pubs acs org hotartcl ac 96 may may html A Practical Guide to
61. ben per Maus F r Drag und Drop m ssen Sie die Umschalt oder Strg Taste dr cken und gleichzeitig eine Datenmarkierung mehr als eine Zelle zu ihrem neuen Ziel bewegen W hrend der Verschiebeaktion ver ndert der Mauszeiger sein Aussehen um die Aktion zu verdeutlichen Agilent Technologies 99 5 100 Ausf hrung Nicht gewollte Werte Durch Dr cken von Strg und einem gleichzeitigen Klick mit der linken Maustaste k nnen Sie einen nicht gew nschten Datenwert ausmarkieren Er wird dann sowohl in der Dateneingabe wie im Report durchgestrichen dargestellt und nicht bei der Berechnung ber cksichtigt Sie werden dokumentiert Part 11 werden aber nicht in die Berechnungen einbezogen In beiden F llen m ssen Sie elektronisch unterschreiben Fehlende Werte Au erdem k nnen Sie als Me wert MV eingegeben falls kein Wert vorhanden ist z B weil das Mef system keinen Wert liefern konnte In beiden F llen m ssen Sie elektronisch unterschreiben Sign and release Electronic signature Admin Verify Time A Ok Abbildung 37 Dialog der elektronischen Signatur Nullen und negative Werte Unter Validierungseinstellungen Konfiguration kann die Verwendung von Nullwerten und negativen Werten angew hlt erlaubt werden Die Verwendung von negativen Werten schlie t die Verwendung von nicht gew nschten Werten aus Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Ausf hrung 5 Eingabe
62. ccuracy hz v 5 e Auto 7 5 ei Selectivity e Auto IV a IV 5 ei Ring experiment KE kb e a en rd a Auto Auto 7 e i Abbildung 28 Datenformate Als Vorgabe ist berall die Option Automatik angekreuzt Dadurch wird bei der Berechnung automatisch die Anzahl der signifikanten Nachkommatellen der Eingabe festgestellt z B 6 wenn die genaueste Eingabezahl 6 Stellen hinter dem Komma besitzt Diese werden bei der Darstellung der Eingabewerte nach der Berechnung dargestellt F r die abgeleiteten Daten wird eine zus tzliche Nachkommastelle ausgegeben Diese Einstellung wird zur Wahrung der bersichtlichkeit der Ergebnisse f r den Betrieb von METHOD VALIDATION PACK empfohlen Alternativ kann die Automatik durch Anklicken des K stchens deaktiviert und durch eine explizite Angabe der Nachkommastellen ersetzt werden Reportinhalt Au erdem kann angegeben werden welche Kennzahlen in den Report aufgenommen werden sollen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 91 4 92 Planung Output settings for Demonstration Substance M M M M M M Abbildung 29 Reportinhalt Pr zision Pr zision Wiederholgrenze tabellierter t Wert Ergebnisunsicherheit Vertrauensbereich Trendtest nach Neumann Test auf Ausrei er nach Dixon oder Grubbs Agilent ChemStation Plus Method Validation Pa
63. che Methoden m ssen validiert werden um zu best tigen dass die Verfahren f r den beabsichtigten Gebrauch geeignet sind Die Validierung muss in dem Umfang durchgef hrt werden der zur Erf llung der Erfordernisse der beabsichtigten Anwendung oder des betreffenden Anwendungsgebiets notwendig ist Das Laboratorium muss die erhaltenen Ergebnisse und das f r die Validierung verwendete Verfahren aufzeichnen und festlegen ob das Verfahren f r den beabsichtigten Gebrauch geeignet ist Validierung kann Verfahren f r Probenahme Handhabung und Transport umfassen Zur Bestimmung der Verfahrensmerkmale sollte eine der folgenden Methoden oder eine Kombination davon verwendet werden Kalibrierung mit Bezugsnormalen oder Referenzmaterialien Vergleich mit Ergebnissen die mit anderen Verfahren erzielt wurden Vergleiche zwischen Laboratorien Systematische Beurteilung der Faktoren die das Ergebnis beeinflussen Beurteilung der Ergebnisunsicherheit auf der Grundlage wissenschaftlichen Verstehens der theoretischen Grundlagen des Verfahrens und praktischer Erfahrung Wenn einige Anderungen in den validierten nicht genormten Verfahren vorgenommen werden sollte der Einfluss solcher Anderungen dokumentiert werden und sofern angemessen sollte eine neue Validierung vorgenommen werden Der Bereich und die Genauigkeit der mit validierten Verfahren erreichbaren Werte z B Ergebnisunsicherheit Nachweisgrenze Selektivitat des Verfahrens Linearit t
64. chnis HelpFiles Pfad fiir die Hilfsdateien Kann im UNC Format oder URL Format angegeben werden Standard ist Installationsverzeichnis TempDBFiles Pfad f r tempor re Datenbankdateien Kann im UNC Format angegeben werden Standard ist lt Installationsverzeichnis gt tempDB HomeServer Name des Homeservers der Installation Der Homeserver wird f r die Authentifizierung das Audit und die Validierungseinstellungen bennutzt Mu zum konfigurierten NMet8 Alias identisch sein Server type Wenn MVP als C S Anwendung installiert ist so muf der Servertyp als Oracle angegeben werden Defaults Setzt obige Angaben auf die beschriebenen Voreinstellungen ConfigPath und HelpFiles werden auf gesetzt aktuelles Verzeichnis Installationsverzeichnis TempDBFlle wird auf lt Installationsverzeichnis gt tempDB gesetzt e SERVER wird auf den w hrend des DB Setups spezifizierten Server gesetzt Update window Das VALIDAT CFG Fenster wird auf obige auf die oben angegebenen Informationen gesetzt Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 31 2 32 Installation Load configuration Liest die VALIDAT CFG von der Festplatte ein Save configuration Sichert den Inhalt des VALIDAT CFG Fensters auf die Festplatte VALIDAT CFG Enthalt die VALIDAT CFG Informationen DMS Archivierung Method Validation Pack Configuration E ini Help Welcome Database setup Error
65. ck Robustheit Output settings for Demonstration Substance E Data formats Table Headers Selectivity Ring experiment Linearity Graphics Report Texts Precision Lab Capability Calibration function Limit of detection quantification Accuracy Comparison of results IV Trend test according to Neumann IV Outlier test IV Repeatability limit IV Variance homogeneity IV Reproducibility limit v Error of result IV Confidence interval Comparison v Confidence interval Repeatability Test for robustness Comparison against reference test F test Abbildung 30 Reportinhalt Robustheit Robustheit Ergebnisvergleich Trendtest nach Neumann Test auf Ausrei er nach Dixon oder Grubbs Varianzhomogenitat Wiederholgrenze Vergleichsgrenze Ergebnisunsicherheit Vertrauensbereich Wiederholbedingungen Vertrauensbereich Vergleichsbedingungen Robustheit Vergleich gegen Referenz t Test F Test Methodenfahigkeit x Planung Bei der Methodenf higkeit werden alle Berechnungen ausgegeben Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 4 93 A Planung Linearitat Kalibrierfunktion Output settings for Demonstration Substance Precision Robustness Lab Capabilty Calibration function Limit of detection quantification Accuracy Graphics Report Texts Selectivity Ring experimen IV Residual standard deviation IV
66. d Grenzwerte entsprechen den Einstellungen die in MVP unter Utilities Konfiguration getroffen wurde Mittelwert Agilent Technologies 123 A Formeln Pr zision Relative StandardabweichungCV CV 100 s x Dixon Test auf Ausrei er Sortiere alle Werte in aufsteigender Reihenfolge Xa Fay e ee 3070 1 for n lt 6 1 Zi Zu for 7 lt n lt 12 Xm 2 Ergebnis IfQ gt Ausreisser erkannt x nor X Grubbs Test auf Ausrei er Sortiere alle Werte in aufsteigender Reihenfolge Xa SX S Xin 2 max X n XX xay 5 Ergebnis If Pu fa Ausreisser erkannt Lut Srel 124 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Trendtest nach Neumann n 1 2 W Tr x _1 1 n 1 s Ergebnis If W W Trend erkannt Wiederholgrenze tos f n 1 02 8 Ergebnisunsicherheit u A zt 95 f n 1 In Vertrauensbereich obere Grenze untere Grenze X u Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln A 125 A Formeln Robustheit Die Grubbs und Dixon Ausrei ertests und der Neumann Trendtest werden wie bei der Pr zision je Spalte durchgef hrt Dixon Sortiere alle Werte in aufsteigender Reihenfolge Xa Stu PT Ex y Ex n Q mj 70 14 f r n lt 6 rd wi T Dj f r 7 lt n lt 12 KONEEN Ergebnis If Q gt On n Ausreisser erkannt a
67. dten Formeln finden sich im Kapitel Formeln und Verfahren Folgende Signifikanzniveaus lassen sich konfigurieren Ausrei er Tests nach Dixon und Grubbs Pr zision Robustheit Ringversuch Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 einseitig Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Utilities 6 Trend Test nach Neumann Prazision Robustheit Ringversuch Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 einseitig t Werte f r Wiederholgrenze r Ergebnisunsicherheit u und den Vertrauensbereich Prazision Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 zweiseitig Schwellenwert f r partiellen F Test Linearit t Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 einseitig t Wert f r den kritischen Wert yk und f r die Hilfsgr e D Nachweis und Bestimmungsgrenze Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 1 einseitig bzw 1 zweiseitig t Wert f r den t Test und Wilcoxon Test Soll Ist Wert Vergleich Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 zweiseitig t Test f r verbundene Stichprobe Methodenvergleich Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 zweiseitig Homogenitats Tests nach Cochran Bartlett und mit F Test Robustheit Ringversuch Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 einseitig F Test und t Test auf Robustheit Robustheit Ringversuch Die Voreinstellung bei Systeminstallation ist 5 einseitig bzw
68. eaderline2 MethodTet d Header line 3 Instrument Name 7 Header line 4 instrument Name 7 Header line 5 Precision Precision It describes the extent of conformity between results obtained during repeated use of a set analytical method under recurrent and comparable conditions Monitoring the precision will record random errors Repeatibility from linearity For this checkpoint are multiple injections needed a judgement of the results is made with the help of the relative standard deviation Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F Study Erzeugung und Erzeugung des Methodenvalidierungssequenztemplates Nach dem Abschlu der Planung k nnen Sie die ChemStore Study erzeugen und das Methodenvalidierungssequenztemplate ber Create Study and MVS for ChemStore anlegen Create study and MVS for ChemStation plus Validation Study name User Abbildung 65Study Erzeugung MVS Statusleiste Minimierung der Probenzahl durch die Nutzung eines Laufes f r mehrere Pr fpunkte Wenn Sie Pr fpunkte mit identischer Datenstruktur definiert haben z B Linearitat und Kalibrierung so k nnen Sie die Datenmehrfachnutzung auswahlen Die Datenmehrfachnutzung erlaubt die Nutzung eines Aquisitionslaufes f r mehr als einen Pr fpunkt um Zeit und Kosten zu sparen Agilent ChemStation Plus Method Va
69. elete existing Existing VALIDAT DMS databases and VALIDATIDMS logins will be deleted DB Path The DB Path on the server Please be careful when selecting this path since the installation program will not and cannot check the validity of this path Be sure that there is sufficient free space on the specified drive VDB Installation 2 Method Validation Pack Configuration ni x Welcome Database setup Error logfile Database logfile Configuration DMS Archive r Database T ablespace Size Generates the tablespaces and databases for f VALIDAT and the DMS Existing logins can be Alas cs Small deleted There are three size schemes for m C Medium installation small medium and large Please Delete existing Large choose according to the case studies p Databases cing Drace SUL NoDMS explained in the manual Please be careful Tablespace 99 Oracle SQL 817 2009 when selecting the server type and the DB DB path DADBSWMVP Extended Create r Current command You have selected the following options Database MB Initial Size 1200 1 1 Size 2400 File Growth 60 Comments Initial Size 2800 Maximal Size 5600 File Growth Server tune E Abbildung 2 Datenbank Installations Bildschirm Die Installations der Datenbank erzeugt die Tablespaces und Datenbanken f r METHOD VALIDATION PACK und das DMS Existierende Logins k nnen gel
70. en G2184 92000
71. en eine neue Validierung an F gen Sie dieser dann Komponenten hinzu und definieren Sie dann f r diese Komponenten den Pr fpunktumfang Pr fpunkte k nnen mehrfach verwendet werden soda Sie zum Beispiel zwei Pr zisionen eine Systempr zision und eine Methodenpr zision anlegen k nnen Die Namen der Pr fpunkte k nnen in der hierarchischen bersicht ge ndert werden Klicken Sie hierzu bitte zweimal langsam auf den entsprechenden Namenseintrag Die geanderten Namenseintr ge werden nicht in die Pr fpunktreports sondern nur in das Inhaltsverzeichnis der Validierung bernommen METHOD VALIDATION PACK bietet Ihnen bei den Prifpunktumfangen eine Reihe von vordefinierten Zusammenstellungen an Diese k nnen Sie auswahlen oder aber einen benutzerdefinierten Umfang eingeben Die Pr fpunkte m ssen dann im Detail geplant werden dies beinhaltet die eventuelle Auswahl eines Unterverfahrens eines Pr fpunktes die Eingabe von Kopfdaten der Anzahl der Me werte und Dimensionen Eine Validierung im METHOD VALIDATION PACK besteht aus Komponenten und Pr fpunkten Komponenten und Compounds Eine Komponente ist hnlich zu einer ChemStation Compound kann jedoch mehr Eine bliche Validierung k nnte folgenderma en aufgesetzt werden 13 MG Component 1 MGS Component 2 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 63 A 64 Planung Sie k nnen nun Pr fpunkte zu den Komponenten hinzuf gen
72. en Validierungsdateien mit denen Sie gearbeitet haben Sollte ein Eintrag angezeigt aber nicht anw hlbar sein so ist die Validierungsdatei nicht mehr vorhanden Bearbeiten Men Ca Redo Ctrl A Cut Ctrl C E Paste Ctrl y X Delete Del Deactivated Value Mis sing Value Uber das Men Bearbeiten k nnen Sie die Funktionen der Zwischenablage aufrufen Kopieren Ausschneiden und Einf gen Au erdem steht Ihnen die Funktion Undo Redo zur Verf gung um Aktionen zur ckzunehmen Bitte beachten Sie das es nicht m glich ist in den Reportfenstern inhaltliche nderungen vorzunehmen die Reports sind schreibgesch tzt Sie k nnen lediglich die Formatierung ndern und diese dann mit Undo Redo zur cknehmen bzw wiederherstellen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedienung 3 Validierungs Menii amp Close Validation Ctri E of Lock Validation CG Properties ET Add Component Ctrl 4 d validation Auditing Validation Planning Report Show Report Assistent gt Output Settings ber den Men punkt Validierung k nnen Sie Validierungen verwalten d h Komponenten hinzuf gen oder entfernen Reports erzeugen und die Einstellungen der Validierung ndern Zu den Einstellungen einer Validierung geh ren die Konfigurationswerte der statistischen Tests die Ausgabeformate und die Kopftexte Es gibt die M glichkeit Validierungen zu sperren s
73. en Komponenten 18 Requalifizierung 21 Netzwerk 21 Lizenzen 22 Unterst tzung von SQL Servern 23 Client Server 23 DMS Dokumentenmanagementsystem 23 Anzeige des Programmlogfiles 28 Anzeige des Datenbanklogfiles 29 Konfiguration der VALIDAT CFG 30 Datenbankgr en 34 Start des Programm 37 Sicherheitskonzept 40 Benutzerebenen 40 Auditing 41 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack contents vi 4 Planung 5 Ausf hrung Sperren einer Validierung 41 Bedienung 42 Willkommens Assistent 43 Der Validierungsassistent 43 Hauptfenster 45 About 52 DMS Dokumentenmanagementsystem 53 DMS Historie 57 Pr fpunkte und Validierungsumfang 60 Planung einer Validierung 63 Pr fpunkte 67 Konfigurationswerte 69 Externe Dokumente 70 Speichern der Methode 70 Validierungstyp 71 Pr fpunkte 72 Pr zision 72 Robustheit 74 Methodenf higkeit 76 Linearit t 79 Kalibrierfunktion 80 Richtigkeit 84 Selektivit t Spezifizitat 88 Ringversuch 89 Ausgabeeinstellungen 90 Eingabe 101 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Anhange A Utilities Formeln contents Dateneingabefenster 102 Pr zision 105 Robustheit 106 Methodenf higkeit 106 Kalibrierfunktion Linearitat 106 Nachweis und Bestimmungsgrenze 106 Richtigkeit 107 Selektivitat Spezifitat 108 Ringversuch 108 Report 109 Zus tzliche Reportoptionen 114 Grafiken 115 Konfiguration 118 Signifikanzlevel 118 Andere va
74. en Sie die Dateneingaben ffnen Mit einem dunklen Hintergrund hinterlegte Eingabefelder sind gesperrt und f r das automatische F llen aus einer Study Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 177 F 178 Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack vorgesehen Wenn Sie hier unvollstandige Daten sehen so liegt dies an unvollstandigen Study Daten Eingabefelder mit normalem Hintergrund m ssen manuell vervollst ndigt werden The following checkpoints need manual completion Component 2 Robustness Complete Checkpoint OK Abbildung 74Datenvervollstandigungsassistent Sie k nnen das Verhalten bei unvollstandigen Daten ber Validation Properties Configuration Data specification Audit andern Es gibt Einstellungen f r die Benutzung der Null und negativer Eintr ge Reporting Sie k nnen das Reorting Grafik oder Text ber das programmmen oder die Kontextmen s von Komponenten Pr fpunkten oder Validierungen starten In der MVP Integrationleiste gibt es ein zus tzliches Bedienelement f r die Standardfunktionen Gesamtreport Erzeuge Revisio und Export Overall report Generate Revision Export Abbildung 75Reportassistent Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F Benutzerverwaltung Die Benutzerverwaltung von METHOD VALIDATION PACK wird ber das Benutzerm
75. ent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Wiederfindung Standardabweichung f r a und b Reststandardabweichnung Verfahrensstandardabweichnung Pr fgr en ta und tb t Verteilung Ringversuch Output settings for Demonstration Substance E x Precision Robustness Lab Capabilty Calibration function Limit of detection quantification Accuracy Linearity Graphics Report Texts IV Trend test according to Neumann IV Outlier test IV Variance homogeneity IV Repeatability limit IV Reproducibility limit Error of result v Confidence interval Repeatability v Confidence interval Comparison Data formats Table Headers Print OK Cancel Abbildung 35 Reportinhalt Ringversuch Trendtest nach Neumann Test auf Ausrei er nach Dixon oder Grubbs Varianzhomogenitat Wiederholgrenze Vergleichsgrenze Ergebnisunsicherheit Vertrauensbereich Wiederholbedingungen Vertrauensbereich Vergleichsbedingungen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 97 4 Planung Zusammenfassung Alle oben aufgef hrten Einstellungen werden w hrend der Installation auf sinnvolle Standards gesetzt Solange Sie keine speziellen Einstellungen ben tigen k nnen Sie diese Standards unver ndert lassen Die einzige Ausnahme ist der Textabschnitt wo Sie alle wichtigen Texte Ihrer Validierung finden Titel Kommentarseite Header und Footer Defau
76. eporienquese Kw m E SEE X wl x e d Overview 21 Status Create study and MVS for ChemStation plus Load study data Run Data Wizard Reporting Overall report Generate Revision Abbildung 13 Hauptfenster In das Hauptfenster gelangt man nach dem Programmstart der Eingabe eines Pa wortes und der Auswahl oder Neuanlage einer Validierung Im Hauptfenster befindet sich am linken Rand der Navigationsbaum des 46 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedienung 3 Programms Hier werden in einem hierarchischen Baum die geladenen Validierungen mit ihren Komponenten und Pr fpunkten angezeigt Dies erlaubt Ihnen das schnelle Ausw hlen und Ausf hren von Funktionen Je nachdem was Sie ausgewahlt haben sind ber das Kontextmen rechte Maustaste oder das Hauptmen unterschiedliche Funktionen anw hlbar In das Hauptfenster gelangt man nach dem Programmstart der Eingabe eines Pa wortes und der Auswahl oder Neuanlage einer Validierung Im Hauptfenster befindet sich am linken Rand der Navigationsbaum des Programms Hier werden in einem hierarchischen Baum die geladenen Validierungen mit ihren Komponenten und Pr fpunkten angezeigt Dies erlaubt Ihnen das schnelle Ausw hlen und Ausf hren von Funktionen Je nachdem was Sie ausgew hlt haben sind ber das Kontextmen rechte Maustaste oder das Hauptmen unterschiedliche Funktionen anw hlbar Hauptmen Eile
77. erarbeitung Sie haben den Zugriff auf viele Formatierungsm glichkeiten x r Line spacing Alignment Single line Left C One and ahalflines C Right Cancel C Two lines C Centered Free 1 00 lines C Justified f Exact r Indents r Distances Left mm Top 0 0 mm Right mm Bottom 0 0 mm First line mm Abbildung 45 Absatzeinstellungen Grafiken Soweit m glich verf gen die Pr fpunkte ber Grafiken zur Illustration von Daten und Ergebnis Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 115 5 X Ausf hrung A graphic de Yakdstion Compenent egent Report View Secuty e Window Heb Bl BE Necovayty pking 5 E Tamos EN BIS Preciionrecroductit ep 5 937 057 937 057 se 0 0001 0 0002 0 0004 0 0005 0 0006 0 0007 0 0008 0 0009 cone mglml Method Vakdation Pack Agilent Technologies 30 11 2001 18 06 34 User Admin Abbildung 46 Grafikfenster Die Grafiken k nnen ber einen Rechtsklick in der Grafik formatiert werden Geanderte Einstellungen werden mit der Validierung gespeichert Graphic settings x r Line color Symbols r ris ranges m Auto 08 Input data XMax o 001 Otherdata I YMin 2000 22000 p Bos whisker Rlots Au c IV X Ticks o 00005 M YTicks bo
78. eren Zum Ziehen der Daten selektieren Sie die Quelldaten wichtig bei einer mehrzeiligen Auswahl m ssen Sie die Maustaste au erhalb der Zellen loslassen Nun bewegen Sie die Auswahl mit der rechten Maustaste w hrend Sie die Shift Taste der Tastatur gedr ckt halten Lassen Sie die Maustaste auf der ersten Zelle des Zielbereichs los MVP kopiert alle Daten Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 161 F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack Schritt 1 162 Sie k nnen jetzt zus tzliche Werte in das Datengrid eingeben um die Pr zisiondaten von Component 1 with more data zu komplettieren Sie k nnen dann die Reports f r beide Pr fpunkte und oder Komponenten erzeugen um die Ergebnisse zu vergleichen Dies ist der Grund warum MVP nicht den Terminus Compound sondern Komponente benutzt Eine Komponente ist mehr als eine analytische Komponente Der Vorteil des Komponentenprinzips ist die M glichkeit Ihre Methodenvalidierungsexperimente und ergebnisse zu pr fen und zu verbessern bei voller Nachvollziehbarkeit und Datenintegritat Eine andere Anwendung der intelligenten Kopie von MVP ist die Umsortierung der Reihenfolge Dies geschieht genau wie das Kopieren einer Komponente Wahlen Sie Pr fpunkte und oder Komponenten aus und bewegen Sie auf ein anderes Element der Validierung Sie k nnen auch Daten zwischen Validierungen kopieren oder bewegen und damit Gesamtvalidierungen aus einfache
79. erte in das Datengrid eingeben um die Pr zisiondaten von Component 1 with more data zu komplettieren Sie k nnen dann die Reports f r beide Pr fpunkte und oder Komponenten erzeugen um die Ergebnisse zu vergleichen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Dies ist der Grund warum MVP nicht den Terminus Compound sondern Komponente benutzt Eine Komponente ist mehr als eine analytische Komponente Der Vorteil des Komponentenprinzips ist die M glichkeit Ihre Methodenvalidierungsexperimente und ergebnisse zu pr fen und zu verbessern bei voller Nachvollziehbarkeit und Datenintegritat Eine andere Anwendung der intelligenten Kopie von MVP ist die Umsortierung der Reihenfolge Dies geschieht genau wie das Kopieren einer Komponente Wahlen Sie Pr fpunkte und oder Komponenten aus und bewegen Sie auf ein anderes Element der Validierung Sie k nnen auch Daten zwischen Validierungen kopieren oder bewegen und damit Gesamtvalidierungen aus einfachen Einzelvalidierungen erzeugen Pr fpunkte Ein Pr fpunkt ist die Implementation einer Berechnungsmethode in MVP Er enth lt die Planung Festlegung der Datenstruktur die Daten selbst entweder manuell eingegeben oder automatisch importiert und einige Optionen z B grafische Einstellungen Die folgenden Pr fpunkte werden von MVP unterst tzt Prazision Robustheit Methodenfahigkeit Linearit t Kalibrierfunktion Nachweis und Bestimmungsgrenze
80. essen ist auch die folgende Tabelle der ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use hilfreich Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 61 4 Planung Tabelle 1 ICH Aufwandsabsch tzung Zweck der analytischen Untersuchung Identit t Reinheit purity Reinheit purity Gehalt assay qualitativ ja nein quantitativ Spuren quantitativ Grenzwerte qualitativ Gehalt Pr fpunkte 1 Richtigkeit Accuracy Pr zision Precision Wiederholpr zision repeatability Zwischenpr zision intermediate 1 1 precision Vergleichprazision reproducibility 3 3 Spezifitat Specificity 2 2 Nachweisgrenze Detection Limit 3 Bestimmungsgrenze Quantitation Limit Linearitat Linearity Arbeitsbereich Range 62 In der Regel nicht erforderlich Inder Regel erforderlich 1 Sobald die Vergleichprazision ermittelt wird kann die Zwischenpr zision entfallen 2 Mangelhafte Spezifit t eines Verfahrens kann durch andere Analysenverfahren kompensiert werden 3 Kann im Einzelfall erforderlich sein Robustheit kann in fortgeschrittener Entwicklungsphase gepr ft werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Planung einer Validierung Beispiel Die Planung einer Validierung erfordert zumindest Planungsrecht Neue Validierung Legen Sie dazu ber das Datei M
81. etriebssystemaufrufe f r den Zeit Datums und Datenbankzugriff Internet Explorer METHOD VALIDATION PACK ben tigt den Microsoft Internet Explorer 4 01 oder h her f r die Anzeige der Online Hilfe und des Online Handbuchs Netscape Browser Die Verwendung des Netscape Browsers ist ebenfalls m glich jedoch ist der Komfort der Hilfefunktion eingeschrankt da das Browserfenster nicht in METHOD VALIDATION PACK eingebettet werden kann Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 Drucker METHOD VALIDATION PACK ben tigt einen installierten Drucker f r die Anzeige seiner Reports Daher wird falls kein Drucker installiert ist dies gemeldet und das Programm nicht gestartet Dabei ist es ohne Bedeutung ob ein lokaler oder ein Netzwerkdrucker installiert ist Festplattenanforderungen METHOD VALIDATION PACK ben tigt ca 40 MB Festplattenplatz f r die Installation Die Validierungsdateien ben tigen typischerweise 250 1000 KB je Datei Dies h ngt ab von der Gr e eingebetteter Grafiken Wenn m glich sollten nur Vektorgrafiken WMF Format anstelle von Bitmap Grafiken BMP benutzt werden Dies reduziert die Gr e der Validierungsdateien erheblich Die Benutzung von gro en Bitmap Grafiken beeinflu t auch die Gr e des DMS Dokumentenmanagementsystem Die Festplattenforderungen der ORACLE Datenbank werden sp ter in diesem Kapitel diskutiert Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 17 2
82. fikanzeige konfiguriert werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 113 5 X Ausf hrung Zus tzliche Reportoptionen Reportoptionen t RR User Interface Gener Font for reports Arial Validat Background color data Color Show executional comment after input data Line color Symbols A Inputdata_ Otherdata x Graphic display Show confidence intervall size 75 E Show residuals in report 7 Show limit of detection and quantification Comment limit Sort residual by X value al Graphics in reports withour headers and 1024 MM footers Abbildung 44 Zus tzliche Reportoptionen unter Utilities options Benutzerspezifische Einstellungen k nnen unter Utilities Options vorgenommen werden Reportzeichensatz Hintergrundfarbe Grafikgr e normalerweise 75 der Seitenbreite Grafikeinstellungen Die folgenden Einstellungen k nnen per Grafik vorgenommen werden Sie werden mit der Validierung gespeichert Linienfarbe und Symbole der Grafik Anzeige des simultanen Konfidenzintervals Anzeige der Residuen 114 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Ausf hrung 5 Skalierung der Achsen und der Feinunterteilung standardm ig auf auto Formatierung des Reports Sie k nnen alle Teile des Report formatieren METHOD VALIDATION PACK verf gt ber eine vollstandige Textv
83. g 16 Eigenschaften einer Validierung Beim Erstellen einer neuen Validierung werden f r die Konfigurationswerte und Ausgabeeinstellungen der Validierung die Voreinstellungs und Ausgabeformate f r neue Validierungen benutzt Diese Einstellungen k nnen global nur vom Administrator ge ndert werden Auf der Validierungsebene k nnen von einem Benutzer mit Konfigurationsrecht erweitertes Planungsrecht diese Werte f r die jeweilige Validierung ge ndert werden siehe Kapitel 6 Konfiguration Um die aktuell g ltigen Werte anzuzeigen kann ein Komponenten oder Gesamtreport generiert werden Dieser listet auf seiner letzten Seite alle konfigurierten Werte auf Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 69 4 Planung Externe Dokumente Sie k nnen eine Liste von externen Dokumenten definieren die dann zusammen mit Ihrer Validierung gedruckt werden Die Anhange haben den selben Kopf und Fu bereich wie die Validierung und sind in die Seitenumerierung einbezogen Somit ist die gesamt wichtige Information Daten SOPs Methoden beschreibung Grafiken Berechnungen und Reports in einem einzigen Dokument enthalten Fa External documents Remove Formulas Down 89 Save in DMS i 3 Cancel Abbildung 17 Externe Dokumente m Speichern der Methode Mit dieser Funktion k nnen Sie eine Methodenbeschreibungsdatei in das DMS zu Archivierungs und Dokumentationszwecken aufnehmen Es wird empfohlen die vollstandige Be
84. grad Divisor Wiederholstandardabweichung 1 ta s H ae Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 129 A Formeln F Test auf Varianzhomogenitat Test auf Varianzhomogenitat mit dem F Test f r die selbe oder eine verschiedene Anzahl von Proben je Reihe Anzahl Reihen gt 2 F Test f r k gt 2 a 196 Ss N N F ta No Ergebnis Robustheit wenn F lt t Test auf Robustheit t Test auf Robustheit f r die selbe oder verschiedene Anzahl von Proben je Reihe Anzahl Reihen 2 t Test f r k 2 1 iz 1 nyn 2 2Nn n don Ds in 03 n n 2 Ergebnis Robustheit OK wenn Siet y Horwitz Test Wenn die relative Standardabweichung kleiner ist als die ber Horwitz definierte maximale so ist das Verfahren robust Bei der Berechnung des Horwitz Tests werden die Eingabewerte als prozentual vorausgesetzt Wenn der Mittelwert der Eingabewerte 90 3 ist so wird als Mittelwert 0 903 f r die Horwitz Berechnungen angenommen 130 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln Horwitz test Wiederholgrenze R R 15 pL N KC 2 sp Vergleichsgrenze r r tos f N k 42s Ergebnisunsicherheit Ergebnisunsicherheit bei Wiederholbedingungen S S 1959 W Ergebnisunsicherheit bei Vergleichsbedingungen SR oR UR 195 2 N k N Mittelwert aller Mittelwerte Vertrauensbereiche Wiederholbedin
85. gungen x u Vergleichsbedingungen x up Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack A 131 A Formeln Linearitat Zunachst werden die X und Y Werte in x und y Werte transformiert bessere numerische Stabilitat MAX Maximumder X MIN Minimum der X Skalierungsfaktor C 2 k 8k 0 t 8k 1 8 2 8p KX 2 MAX MIN _ MAN MIN 2 lt 1 Matrix X 1 23 4 Ag E 1 1 9 23 9r ska iy sa 1 3 X3 X3 X3 X3 N w gt Vektor y 2 132 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln Umkehrmatrizen 1 Ky wobei t die Transposition der Maxtrix ist k 1 2 3 4 Polynomkoeffizienten g fiir Grad k 51 EI Ek s 18 k n Quadratsumme der Residuen SSDR yy g Xy k 1 2 3 4 Reststandardabweichungen SSDR Syk n k 1 Varianzen der Polynomkoeffizienten VARGQ S E 1 2 3 4 Varianzendifferenzen AS SSDR SSDR _ k 1 2 3 Pr fgr e PG T EE z n k SSDR nn Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 133 A A Formeln Schwellenwert der F Verteilung PG tab 1gsy n k 2 1 2 3 Urteil des F Tests PG S PG Qh und r 295 Funktion ist linear PG S PG ap und r lt 95 Funktion ist bedingt linear PG gt PGi gp und PG S Paus Funktion ist quadratisch gt PG ita f r i 1 2 and lt Funktion ist kubisch 1 2 3 Funktion ist h
86. hod Demo 1 MV SF Set MY Componert Component 1 Mu SF Set MV Checkpoint Precision MV SF Set SampleN Precision Mu SE Set IniVial SF Set MV RunlD MY SampleE nd MV SampleE nd MV SampleStart MV Study Demo 1 MV SF SET Method Demo 1 MV_SF_Set MV_Checkpoii MV_SF_Set SampleName MV_SF_Set IriVial MV SF Set MY Runl MV SampleE nd MY SampleStart MV Study Demo 1 MV SF SET Method Demo MV SF Set MY Componei MV SF Set MV Checkpoint MV SF Set SampleName Rob results MV SF Set IrjVial MV SF Set MV Runl MV SampleE nd MY SampleStart MY Study Demo 1 MV SF SET Method Dem MV SF Set MV Componert Comporert 2 MV SF Set MVY Checkpoint MV SF Set SampleName MV SF Set lrjVial MV SF Set MV Bu MY SampleE nd MV SampleStart MV Study Demo 1 Rob results Abbildung 71Vorschau der MVS Datei im DMS Nachdem die Study erzeugt wurde k nnen Sie diese in ChemStore sehen Eine Methodenvaliderungsstudy wird mit MV markiert 174 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F Assign studies to users B All studies Users and their assigned studies E Studies E admin 111 MV 123123 MV asdfafasd MV ASDFASF MV fts test fts val2 MV test MV test2 MY test3 MY test MY Print Allusers C Se
87. ibt der Ausreif er in den Eingabedaten und wird dementsprechend bei der Datenausgabe vermerkt Der Ausrei er wird eliminiert so da die Ergebnisse der Me reihe so berechnet werden als seien statt z B 6 nur 5 Werte eingegeben worden Dementsprechend werden dann die Daten ausgegeben Au erdem wird die Planung automatisch so korrigiert daf die Anzahl der f r die Mef2reihe geplanten Werte um 1 verringert wird Dazu mu der eliminieren Knopf angeklickt werden Ausrei er sind nur eliminierbar wenn dadurch die in der Konfiguration vgl Kapitel Utilities Konfiguration festgelegte Mindestanzahl von Werten um nicht mehr als einen Wert unterschritten wird In der Regel ist also in einer Reihe nur ein Ausrei er eliminierbar 105 5 Ausf hrung Der Ausrei er kann durch drei neue Werte ersetzt werden Dazu m ssen zun chst in den drei dazu vorgesehenen Feldern drei neue Werte eingegeben werden Dann mu der durch 3 neue Werte ersetzen Knopf angeklickt werden Dann werden die Ergebnisse der Me reihe so berechnet als seien statt z B 6 dann 8 Werte eingegeben worden Dementsprechend werden die Daten ausgegeben Au erdem wird die Planung automatisch so korrigiert daf die Anzahl der f r die Mef2reihe geplanten Werte um 2 erh ht wird Der erste der drei neu eingegebenen Werte nimmt dann den Platz des Ausrei ers ein die anderen beiden werden hinten angeh ngt Robustheit Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl vo
88. idierungstyp Sie k nnen zwischen einer Entwicklungs und einer 21 CFR Part 11 Validierung w hlen Eine Entwicklungsvalidierung ist weniger strikt in Bezug auf Sicherheitssettings d h es werden weniger DMS Eintr ge geschrieben und der Audit Level kann tiefer als Alles gesetzt werden Eine Part 11 Validierung erf llt die Anforderungen 21 CFR Part 11 d h der Audit Level ist Alles und alle wichtigen Schritte der Valdierung werden im DMS revisioniert Validierungsdaten Gesamt und Komponentenreport sowie MVS Dateien Sie k nnen eine Part 11 Valdierung zu einer Entwicklungsvalidierung herabstufen jedoch nicht umgekehrt Die finale Validierung einer Methode mu immer im Part 11 Modus durchgef hrt werden Dasselbe gilt f r die Arbeit in regulierten Umgebungen Speichern der Methode Sie k nnen eine Methodenbeschreibungsdatei im Dokumentenmanagementsystem speichern Da die ChemStation Verzeichnisse f r die Methoden benutzt k nnen Sie diese nicht direkt speichern Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 167 F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack Bitte benutzen Sie daher eine einzelne Datei f r die Methodenbeschreibung die Sie ber den Export der ChemStation erzeugen k nnen oder ein benutzererzeugtes Dokument daf die detaillierte Beschreibung der analytischen Method enh lt Properties of validation x Name Demonstration Substance Path Components Valida
89. ies Bee BE or Eile Verification g istribution of this program or any portion of it may be prosecuted by the maximum extend possible under law System Info Support Services 124 icensed to AG issued 11 10 2001 valid until no expiry date icense type AGILENT Technologies ent Server JET Access Installed ORACLE SQL Installed IMS Installed xtensions Importer Installed Planning reports Installed neryption Installed oadable validation vendors Abbildung 52About Dialog mit IQ und OQ PV Funktionen Agilent Technologies 145 Qualifizierungstests File Verification Installation Qualification IO 146 Die Installation Qualification stellt sicher da das Programm korrekt installiert ist d h alle notwendigen Programmkomponenten in den korrekten Versionen vorhanden sind METHOD VALIDATION PACK exe ValMathGer dll ValMathEng dll ValMathGerS dll ValMathEngs dll ValKonv dll V2KUtilities dll DMS ocx V2KAddon ocx MVPatch exe MVClient exe MV macro MVSetup exe Bei nicht exakter Ubereinstimmung schlagt die File Verification fehl Die folgenden Dateien werden ebenfalls berpr ft nicht exakte Ubereinstimmung f hrt aber lediglich zu einer Warnung ValMathGer dll ValMathEng dll ValMathGerS dll ValMathEngs dll ValKonv dll V2KUtilities dll DMS ocx V2KAddon ocx prg ico Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack splash bmp oder default bp Auto req eng Org Auto req
90. iple determination Number per value fi Comment OK Cancel zug ChemStation Plus Method Validation Pack Planning Data type ue zl Additional header info Header line 1 Header line 2 Header line 3 Header line 4 Header line 5 Result comparison Ruggedness is defined as the independence of an analytical result changes in other parameters which could influence the result Ruggedness is given if the spread of the lab mean values has no significant influence on the total spread of all measured values Comparison to a reference Here the ruggedness is tested with the help of t test F test and the nominal value standard deviation typically the result of precision Abbildung 60Beispiel Planungsdialog Robustheit Schritt 2 Dateneingabe oder Import Nach erfolgter Definition der Pr fpunkte k nnen Sie die Daten eingeben siehe oben oder aber MVP f r den Datentransfer mit Chemstation ChemStore vorbereiten siehe unten Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 165 F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack ChemStation Plus Module und ihre Funktionen im Methodenvalidierungsproze 166 Der Validierungsworkflow von METHOD VALIDATION PACK mit ChemStation Plus ist wie folgt METHOD VALIDATION PACK Start von METHOD VALIDATION PACK entweder Standalone oder vom Review Client aus Bitte stellen Sie die korrekte Anmeldung Login sicher ein lokaler L
91. ision der Historie Da die bisher aktuelle Validierungsversion als Version n 1 weiter besteht haben Sie nat rlich keinen Datenverlust 1 Nam JDestei fb Creationdate LastEdt B Demonstration Substance Older Version of Validat 00 00 00 30 11 2001 17 47 20 Admin New validation Admin 30 11 2001 17 48 07 30 11 2001 17 48 07 Admin gt l History Cancel Abbildung 15 Validierungshistorie Eine ber History geladenen Validierung wird immer schreibgesch tzt ge ffnet um versehentliche Anderungen zu verhindern Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch 4 Planung Pr fpunkte und Validierungsumfang 60 Planung einer Validierung 63 Pr fpunkte 67 Konfigurationswerte 69 Ausgabeeinstellungen 90 Bei der Planung einer Validierung werden wichtige Grunddaten ftir diese Validierung festgesetzt wie beispielsweise das Produkt das verwendete Gerat die Komponenten des Produkts und f r jede Komponente die Pr fpunkte Agilent Technologies 59 A Pr fpunkte und Validierungsumfang 60 Eine Validierung setzt sich aus unterschiedlichen Pr fpunkten zusammen oft auch als Validierungselemente oder Validierungsparameter bezeichnet die Ergebnisse werden manchmal auch als Verfahrenskenndaten bezeichnet Eine Pr fpunkt ist der Schl sselbegriff in MVP Ein Pr fpunkt definiert eine Menge von Versuchen typischerweise zumindest 6
92. j or Xin j Grubbs Sortiere alle Werte in aufsteigender Reihenfolge Ee aus _ max mj e x 7X0 jl 5j Ergebnis If Pap S fa Ausreisser erkannt Lu or Xin j 126 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln A Neumann Trendtest F r alle Serien Mittelwert W PEG Xj44 j 4 1 8 s Ergebnis Wenn W gt Qm Trend erkannt Standardabweichung Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 127 A Formeln Cochran Test f r Varianzhomogenitat Test auf Cochran Varianzhomogenitat f r die selbe Anzahl von Proben n per Reihe Anzahl der Reihen gt 2 Ergebnis Wenn gt Pun keine Varianzhomogenit t Bartlett Test auf Varianzhomogenitat Test auf Bartlett Varianzhomogenitat f r die selbe oder verschiedene Anzahl von Proben per Reihe Anzahl der Reihen k gt 2 k 1 2 2 Ye 1 23026 as Y 9 1 logs Zei Ms 5 L n 1l N k sial 41 3 k 1 E 2 nj Ds sssi 05 N k Ergebnis 2 2 p Wenn x gt X pP k 1 gt keine Varianzhomogenit t 128 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln A F Test auf Varianzhomogenitat Test auf Varianzhomogenitat mit dem F Test for die selbe oder eine verschiedene Anzahl von Proben je Reihe Anzahl der Reihen 2 52 52 q 72 82 51 Ergebnis Wenn F gt F keine Varianzhomogenitat n m n Freiheitsgrad Dividend m 7 Freiheits
93. k nnen Steigung und Linearit t der mit matrixfreien Proben erstellten Kalibrierfunktion durch die Probenmatrix verandert werden Solche Effekte lassen sich durch Standardaddition des Analyten zu einer matrixbehafteten Realprobe erkennen Konstante systematische Fehler k nnen so allerdings nicht erkannt werden Richtigkeit durch Wiederfindung Gem ICH Richtlinie kann die Richtigkeit durch Wiederfindungsexperimente belegt werden Dies wird durch den Vergleich der Ergebnisse eines Analyten gegen eine Analytprobe in Gegenwart der Matrix Wirkstoff andere Verunreinigungen Pr parat Hilfsstoffe sichergestellt Sinnvoll in diesem Zusammenhang ist es die Wiederfindung f r unterschiedliche Konzentrationsniveaus sicherzustellen In der Regel decken 3 Niveaus z B 70 100 und 130 des zu erwartenden Wertes den Arbeitsbereich ab Methodenvergleich Gem ICH Richtlinie kann die Richtigkeit durch den Vergleich mit einer zweiten bereits validierten Methode belegt werden Dabei wird die Ubereinstimmung der Mittelwerte und der Varianzen mit F und t Test gepr ft Wiederfindung Der Soll Ist Vergleich dient zur Ermittlung konstanter und proportionaler systematischer Fehler Es m ssen eine Reihe Proben mit unterschiedlichem Gehalt zur Verf gung stehen und es mu Linearit t gegeben sein Die Gehaltswerte m ssen dabei mit gr enordnungsm ig h herer Genauigkeit bekannt sein als die zu pr fende Analysenmethode erwarten l t Opti
94. ktionen die METHOD VALIDATION PACK durchgef hrt hat soda die Programmnutzung inklusive der Kenndaten wie Zeit Bearbeiter und Aktion nachgehalten werden k nnen Das Audit ist aufgeteilt in die Bereiche Validierungsaudit Voreinstellungsaudit und Programmaudit F r n here Informationen siehe Kapitel Utilities auf Seite 117 Sperren einer Validierung Es gibt die M glichkeit Validierungen zu sperren so da ihre Daten nicht mehr ver ndert werden k nnen Sie k nnen dann nur noch Reports und Grafiken ausgeben und diese nat rlich auch exportieren Au erdem k nnen in der Version 2 einzelne Pr fpunkte gesperrt werden Dies erleichtert die sequentielle Abarbeitung einer Validierung ber einen l ngeren Zeitraum Das Sperren eines Pr fpunktes kann ber das Kontextmen vorgenommen werden rechte Maustaste Nur ein Administrator kann eine gesperrte Validierung unter einem neuen Dateinamen speichern und dabei entsperren Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 41 3 Bedienung Bedienung 42 METHOD VALIDATION PACK ist ein Standard Windows Programm und kann mit Mausklicks und der Tastatur nach dem Windows Standard bedient werden Wer schon mit Windows Programmen gearbeitet hat wird mit der Bedienung von METHOD VALIDATION PACK keine Schwierigkeiten haben Kontextmen Bei der Arbeit mit METHOD VALIDATION PACK ist insbesondere die Benutzung der rechten Maustaste sinnvoll da mit ihr das Kontextmen der ak
95. ld des Problem bekommt Anzeige des Datenbanklogfiles BER Help Welcome Database setup Error logfil Configuration fies DMS Archive View the DB logfile r Database logfile The database logfile contains information about DB Setup runs information Method Validation Pack Configuration rev 1 0 66 09 d Database setup 23 11 2001 14 55 49 Alle DB Setup and DMS archive runs are logged to this protocol file You h lected the followi tions Ifthe database is not running properly or not DU ave Opeions running at all please checkthis file and contact VALIDAT Database customer support Initial Size 30 Maximal Size 300 File Growth 15 Comments Initial Size Maximal Size File Growth Database Initial Size Maximal Size File Growth BLOBs Initial Size Maximal Size File Growth Abbildung 5 Datenbanklogfile Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 29 2 30 Installation Das Datenbanklogfile enthalt Informationen zu DB Installationslaufen Information Alle DB Setup und DMS Archivierungslaufe werden in dieses Logfile geschrieben Wenn die Datenbank nicht korrekt oder gar nicht lauft so pr fen Sie dieses Logfile und wenden sich an Agilent Technologies Method alidation Pack Configuration Konfiguration der VALIDAT CFG r Help Edit the config file file contains basic information for VAL
96. lected user Print Cancel Help Abbildung 72 Assign study Dialog im Review Client Das Methodenvalidierungstemplate kann jetzt in der ChemStation geladen werden siehe unten aktivierter Methodenvalidierungsmodus und kann den analytischen Anforderungen gem verfeinert Kalibrierl ufe Standards etc Wenn Sie das ChemStation Plus ChemStore Modul f r das Datenmanagement benutzen so berzeugen Sie sich da der Datentransfer nach jeder Analyse in den Transfereinstellungen aktiviert ist siehe auch ChemStore Concepts guide W hrend der Aquisition werden die Daten wie blich in die Study transferiert Die Daten werden mit einer eindeutigen ID markiert die Lauf ID f r die Methodenvalidierung Diese Lauf IDs werden sp ter f r den automatischen Datenimport verwendet Die Lauf IDs werden als ChemStore Custom Fields gespeichert Sie k nnen in der ChemStation Plus ChemStore Datenbank inkl ihrer Revisionshistorie angezeigt werden Mehr Informationen zu MVP Custom Fields finden Sie im n chsten Abschnitt Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 175 F 176 Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack Die Verwaltung von MVP Daten als ChemStation Plus Custom Fields Nach Beendigung der Aquisition k nnen Sie die Validierungsdaten aus der ChemStore Datenbank importieren Die Daten werden ber die Lauf ID identifiziert die bei der Erzeugung des Methodenvalidierungssequenztemplates erzeugt u
97. lidation Pack Validierung Komponenten and Priifpunkte Validierung ist der formale und systematische Nachweis da eine Analysenmethode mit gen gender und definierter Zuverl ssigkeit die beabsichtigte Bewertung von Qualit tsmerkmalen des gepr ften Produktes erm glicht Dies wird in verschiedenen Richtlinien definiert ICH DIN ISO Validierte Methoden sind eine notwendige Voraussetzung f r erfolgreiche Audits in regulierten Umgebungen z B FDA Eine Validierung im METHOD VALIDATION PACK besteht aus Komponenten und Pr fpunkten Komponenten und Compounds Beim Datentransfer aus ChemStation Plus vergleicht der MVP client den Komponentennamen aus MVP mit dem Compound Namen aus der Kalibrierung Wenn es keine bereinstimmung zwischen dem Compound Namen und dem Komponentennamen aus MVP gibt so werden Sie aufgefordert eine manuelle Zuordnung vorzunehmen egal ob es sich um kalibrierte oder unkalibrierte Peaks handelt Das folgende Beispiel illustriert den Unterschied zwischen einem ChemStation Plus Compound und einer MVP Komponente Eine Komponente ist hnlich zu einer ChemStation Compound kann jedoch mehr Eine bliche Validierung k nnte folgenderma en aufgesetzt werden MG Component 1 ME Component 2 Abbildung 53Grundlegende Validierungsstruktur mit 2 Komponenten Sie k nnen nun Pr fpunkte zu den Komponenten hinzuf gen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit v
98. lidation Pack 171 F 172 Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack Multiple Data Usage EB Source checkpoint Rows Multiple Injections Columns MainPeak Linearty E bh Available Checkpoints destination Checkpoints to be data shared with checkpoint with similar data format available lt Previous Next gt Cancel Abbildung 66Definition der Datenmehrfachnutzung Sie k nnen w hlen ob Sie eine Sequenz per Validierungskomponente oder eine Sequenz f r die gesamte Validierung erzeugen m chten Die Benutzung eines Templates f r die gesamte Validierung erlaubt die unbeaufsichtigte Erzeugung der gesamten Daten in einen Lauf Ein Template pro Komponente erlaubt k rzere und damit schnellere Sequenzen und damit schnellere Teilergebnisse im MVP Select Type of M S Dou you want to export the validation to one MVS file or do you want to create one MYS file per component Ze per Validation per Component Cancel Abbildung 67Validierungsexport als Methodenvalidierungssequenz Nach Abschlu aller Definitionen wird das Methodenvalidierungssequenztemplate im Dokumentenmanagementsystem gespeichert Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F 1 Study created updated Abbildung 68Die Study wurde erfolgreich angelegt oder aktualisiert Saving Demo 1 M S Demo 1
99. lkommens Assistent Er bietet Ihnen die folgenden Optionen an Anlegen einer neuen Validierung ber den Validierungsassistenten Laden einer vorhandenen Validierung ffnen der letzten Validierung per Benutzer Der Validierungsassistent Der Validierungsassistent dient der vereinfachten Erzeugung einer neuen Validierung oder dem Hinzuf gen einer neuen Komponente Beim Programmstart kann nur der Assistent f r eine neue Validierung angew hlt werden In METHOD VALIDATION PACK selbst kann der Assistent entweder ber das Validierungs oder das Hilfemen aufgerufen werden 44 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedienung 3 GB Search Fi Contents Add validation Add Component About Er f hrt Sie Schritt f r Schritt durch alle wichtigen Konfigurations und Planungsschritte einer Validierung Es wird empfohlen den Assistenten f r alle Benutzer zu verwenden auch wenn erfahrene Benutzer die manuelle Konfiguration von Validierungen vorziehen Wizard Create new x Properties of validation Iu xj felcome to the validation Name Demo2 Path C Program Files Agilent Technologies Method Validation Pack Demo 2 This wizard will help you to Components create new validation by Validation type guiding you step by step through C Development 21 CFR part 11 The new validation Demo 2 was created and saved in C Program Files Agilent Configuration
100. logfile Database logfile Configuration files DMS Archive Archive DMS r Storage of Binary Large Objects m Options The DMS size can be reduced by archiving old G flat fi entries to an external file system and delting Archive all BLOBs Generate flat file structure them in the DB All entries are still accessible Archive BLOBs older than 3 Generate generic names but do not consume space on the database c days gever C Archive until 50 free DMS storage Server Archive all BLOBS voracle 81 7 All BLOBs will be archived Save BLOBs under 34 Archive old BLOBs server blobs s Only BLOBs older than the specified number Stat Archiving of days will be archived Progress Archive until 50 is reached This will archive BLOBs until 50 free space is reached in the DMS Flat file structure This will generate a flat directory structure during the archiving process Normally a descriptive directory structure is generated Generic names Generic names do not contain any information aboutthe contents of the BLOBs they are subsequently numbered Save BLOBs under m Abbildung7 DMS Archivierung Die Gr e des DMS kann durch die Auslagerung von alten Eintr gen in ein externes Dateisystem und L schen in der eigentlichen DMS Datenbank reduziert werden Alle Eintr ge sind sind danach voll zugreifbar be
101. ltkommentare Diese sollte Sie stets bearbeiten um einen optimalen Validierungsreport zu erhalten Precision Robustness Lab Capabilty Calibration function Limit of detection quantification Accuracy Selectivity Ring experiment Linearity Graphics Report Additional footer text pon Title page Comment page Report header Default planning comment Default executional comment Abbildung 36 Konfigurierbare Texte Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch 5 Ausf hrung Eingabe 101 Report 109 Nach dem Abschlu der Planung der Pr fpunkte k nnen Sie mit der Dateneingabe beginnen Dazu k nnen Sie ber das Kontextmen die Dateneingabe aufrufen und mit der Eingabe beginnen Sie haben drei Eingabem glichkeiten 1 Benutzung der Datengrids manuell oder ber Clipboard 2 ber den Importassisten halbautomatischer Datenimport 3 automatisch ber Datentransfer aus einer ChemStore Study optimaler Anhang F auf Seite 157 Es ist nicht immer m glich den automatischen Import zu benutzen W hrend Robustheits oder Ringversuchsexperimenten k nnen Systeme ben tigt werden die nicht von ChemStation ChemStore gesteuert werden die eventuell nicht einmal rechnergekoppelt sind Das Dateneingabespreadsheet von MVP ist an MS Excel angelehnt und unterst tzt Clipboardfunktionen Undo Redo und Drag und Drop Verschie
102. lues Y Units Lab capability is concerned with the relationship between the dispersion of values caused by the Lower specification measuring process and the requirement such as WEE specification Lab capability occupies a special position KE among validation concepts because it does not Gacuatexb x o exclusively refer to the analytical method r Same number of values per TOW Multiple determination Multiple injection Number per value Multiple determination Number per value Comment Abbildung 20 Planung Methodenf higkeit F r eine sichere Bewertung der Proze f higkeit vergleiche DIN 55350 Teile 33 und 11 ist die Kenntnis der Methodenfahigkeit unerl lich Die Methodenfahigkeit gibt Aufschlu ber die Beziehung der durch den Me vorgang verursachten Streuung der Me werte zu einer Forderung z B Spezifikation Sie nimmt eine Sonderstellung unter den Begriffen der Validierung ein da sie keine ausschlie lich auf die Analysenmethode bezogene Eigenschaft darstellt Methodenf higkeitsindex Cm Cm OSG USG 6sst Korrigierter Methodenf higkeitsindex Cmk Cmk min OSG Xb Xb USG 3sst Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 71 A 78 Planung oder Cmk amount SG Xb 3sst Lab Performance Index Pm Pm OSG USG 6slt Korrigierter Lab performance IndexPmk Pmk min OSG Xb Xb USG 3 oder Pmk amount SG Xb 3slt Impact Index
103. lyt und St rsubstanz en beschrieben werden Die so definierte chromatographische Selektivit t beschreibt die Trennfahigkeit des chromatographischen Systems f r die Komponenten 1 und 2 Sollwert F r die Aufl sung R kann ein Sollwert vorgegeben werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Ringversuch Ring experiment ChemStation Plus Method Validation Pack Planning r Headers 123456 Data type Height m x Y123456 HPLC Method Additional header info Header He Headerlined4 e HeaderineS e Planning data Number of rows p r Lab umber of values Y Units Reen Here is tested wether the deviation of the values from the lab mean values is coincidentally and therefore there is delimitation between coincident deviations and not coincident deviations possible r Same number of values per lab Multiple determination Multiple injection Number per value fi E Multiple determination Number per value fi Comment OK Abbildung 26 Planung Ringversuch Beim Ringversuch gelten die gleichen Voraussetzungen wie bei der Berechnung der Robustheit Bei der Berechnung der Wiederhol und Vergleichsgrenzen wird nach DIN ISO 5725 als Faktor 2 8 statt t sqrt 2 verwandt Im Gegensatz zur Robustheit kann eine Mindestzahl von 2 Me werten je Serie angegeben werden In diesem
104. mass concentration Calibration Calibration is the process of analysis of calibrator solutions which are solid or gaseous standards of EEN known content It serves to define the calibration Multiple injection Number per value fi Multiple determination Number per value fi The dependence of the signal y on the unknown variable x can be described by the general curve equation y a bx for the linear case This curve equation contains two E t OK Cancel B ES parameters first the method blank value a determined Abbildung 22 Planung Kalibrierfunktion Die Kalibrierfunktion ist der funktionale Zusammenhang zwischen dem Erwartungswert der Me gr e z B der Extinktion DIN 55350 Teil 13 und dem Gehalt z B einer Massenkonzentration Kalibrierung Unter Kalibrierung versteht man die Analyse von Kalibrierl sungen festen oder gasf rmigen Standards mit als bekannt vorausgesetzten Gehalten zur Ermittlung der Kalibrierfunktion Die Abh ngigkeit des Signals y von der unabh ngigen Variablen x l t sich durch die allgemeine Geradengleichung ot bn 80 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 beschreiben Diese Geradengleichung enth lt zwei Parameter den durch die verwendete Me methode bedingten Methoden Leerwert a als Ordinatenabschnitt und die durch die Steigung der Geraden definierte Empfindlichkeit b Die Werte f r a und b m ssen durch eine Kalibrierung
105. mm zum ersten Mal gestartet wird so werden alle Datenbanken initialisiert und wichtige Voreinstellungen geschrieben Method Validation Pack xj d Startup sequence will initialize databases Abbildung 8 Start des Initialisierungsprozesses Method Validation Pack E xl 4 Startup sequence completed Default validation copied DMS initialized Program must be restarted Abbildung 9 Ende der Initialisierung Neustart des Programms Der Default Login hat den Benutzernamen admin und das Kennwort admin Da MVP das ChemStore Benutzermanagement verwendet mu dort die Method validation permission erteilt werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 37 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch e e e Ge e 3 m Bedienung Sicherheitskonzept 40 Bedienung 42 Willkommens Assistent 43 Hauptfenster 45 Hauptmen 46 DMS Dokumentenmanagementsystem 53 DMS Historie 57 In diesem Kapitel werden das Sicherheitskonzept von METHOD VALIDATION PACK die Bedienung mit der Maus und der Tastatur sowie das Hauptmen beschrieben e Agilent Technologies 39 3 Bedienung Sicherheitskonzept METHOD VALIDATION PACK benutzt ein f nfstufiges Zugangssystem zur Sicherung der Datenkonsistenz der Validierungen Die Zugangslevel werden im ChemStation Plus Benutzermanagement erteilt Details siehe Kapitel 12 Zusammenarbeit von ChemStation Plus und
106. mport die neue Validierungsatei berpr fen und eventuell korrigieren Beim Import einer alten Validierung werden die alten Konfigurationswerte nicht ausgelesen Vielmehr wird die aktuelle globale Konfiguration benutzt und in die konvertierte Validierung bernommen Bitte berpr fen Sie daher auch die Konfigurationswerte Ihrer konvertierten Validierungen Agilent Technologies 151 152 Bekannte Probleme METHOD VALIDATION PACK installiert eine Reihe von Komponenten auf Ihrem Rechner die zum Teil auch von anderen Programmen benutzt werden k nnen Dabei befolgt METHOD VALIDATION PACK bei der Installation dieser Dateien die blichen Konventionen berpr fung der Versionsnummer und des Datums etc Sollte ein Programm nach der Installation von METHOD VALIDATION PACK nicht mehr funktionieren so ist zu vermuten eine eine aktuellere Komponente f r dieses Programm ein Problem darstellt Bitte wenden Sie sich in einem solchen Fall an den Hersteller des entsprechenden Programms Sollte METHOD VALIDATION PACK selbst nach dem Update eines anderen Programms nicht mehr laufen so melden Sie und bitte den Namen dieses Programms und falls m glich welche Dateien von diesem Programm aktualisiert wurden Falls Ihnen Probleme bei der Benutzung von METHOD VALIDATION PACK auffallen so melden Sie uns diese bitte Dabei ist es gleichg ltig ob es sich um Fehler kleine Unstimmigkeiten oder W nsche f r eine neue Version handelt Wi
107. n gegen ber der urspr nglichen Validierung Es m ssen nur die Pr fpunkte validiert werden auf die sich die Anderung des Verfahrens des Ger tes der Probe oder der Kundenforderung nach fachm nnischer Einsch tzung auswirken kann 14 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch 6 ee e Gees A e Installation Vor der Installation 16 Start der Installation 18 Unterst tzung von SQL Servern 23 Dieses Kapitel beschreibt die Installation von METHOD VALIDATION PACK ES Agilent Technologies 15 2 Installation Vor der Installation 16 Hardwareanforderungen Um METHOD VALIDATION PACK zu installieren ben tigen Sie einen unter Windows NT 4 0 oder Windows 2000 laufenden Rechner Mindestens 96 MB RAM werden f r Windows NT und 128 MB f r Windows 2000 ben tigt Lizenznummer Beim ersten Start von METHOD VALIDATION PACK wird die Lizenznummer abgefragt Diese k nnen Sie in der Lizenzvereinbarung nachlesen Bei der Eingabe der Lizenznummer wird zwischen Gro und Kleinschreibung unterschieden Service Packs Service Pack 6a oder h her ist wird f r Microsoft Windows NT 4 0 ben tigt bbzw SP 2 f r Microsoft Windows 2000 Jahr 2000 Es sollten nur Betriebssystemversionen benutzt werden die als Jahr 2000 kompatibel zertifiziert sind METHOD VALIDATION PACK selbst das Programm und seine Komponenten benutzt nur dokumentierte B
108. n tigen jedoch keinen Platz auf dem Datenbankserver Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 W hrend des Archivierungsproze werden die DMS BLOBs Binary Large Objects grof e bin re Objekte vom Oracle Server in das Dateisystem verschoben Diese Verschiebung ist vollstandig transparent f r alle MVP Clients solange auf das Zielverzeichnis dieser Verschiebung zugegriffent werden kann read Erlaubnis mu erteilt sein Bitte stellen Sie sicher da dieses Verzeichnis von allen MVP Clients erreichbar ist Es wird empfohlen UNC Pfade keine Laufwerksverbindungen oder ein DFS distributed file system zu benutzen soda von allen Clients der selbe Zugriff m glich ist Der Archivierungsprozess kann parallel zum normalen MVP betrieb stattfinden er reduziert aber eventuell die Antwortzeiten der Datenbank Archive all BLOBs Alle BLOBs werden archiviert Archive old BLOBs Es werden nur BLOBs Alter als die angegebenen Anzahl von tagen archiviert Archive until 50 is reached Es werden solange BLOBs archiviert bis 50 des Platzes im DMS unbelegt ist Flat file structure Dies erzeugt eine flache Verzeichnisstruktur w hrend des Archivierungsprozesses Normalerweise wird eine hierarchische selbsterklarende Verzeichnisstruktur erzeugt Generic names Generische Namen enthalten keine Informationen ber den Inhalt der BOLBs sie werden lediglich fortlaufend numeriert Save BLOBs under
109. n Einzelvalidierungen erzeugen Schritt f r Schritt Ausf hrung einer Methodenvalidierung Schritt 1 Pr fpunktauswahl und Pr fpunktplanung Schritt 2 Dateneingabe Schritt 3 Ergebniserzeugung Reporterzeugung Pr fpunktauswahl Ein Pr fpunkt ist die Implementation einer Berechnungsmethode in MVP Er enth lt die Planung Festlegung der Datenstruktur die Daten selbst entweder manuell eingegeben oder automatisch importiert und einige Optionen z B grafische Einstellungen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack Die folgenden Pr fpunkte werden von MVP unterst tzt Prazision Robustheit Methodenfahigkeit Linearitat Kalibrierfunktion Nachweis und Bestimmungsgrenze Richtigkeit Selectivitat Spezifitat Ringversuch Einige dieser Pr fpunkte enthalten in bereinstimmung mit den verschiedenen Anforderungen von ICH USP und anderen regulativen Richtlinien mehrere Berechnungsverfahren z B Richtigkeit Der Planungsdialog eines Pr fpunktes zeigt sowohl die zus tzlichen Einstellungen der MVP Integration als auch eine kurze Hilfe f r die Auswahl des richtigen Berechnungsverfahrens an Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack F 163 F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack x m Headers ChemStation Plus Method Validation Pack Planning 123456 XY123458X HPLC Method Data type width Additional heade
110. n Formeln k nnen im Anhang B nachgelesen werden Pr zision Precision XY123455 XY123456 HPLC Method __ E O Abbildung 18 Planung der Pr zision 72 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Pr zision ist ein qualitativer Begriff und beschreibt das Ausma an bereinstimmung zwischen Ergebnissen wie sie bei wiederholter Anwendung einer festgelegten Analysenmethode unter Wiederhol bzw Vergleichsbedingungen gewonnen werden Durch berwachung der Pr zision werden zuf llige Fehler erfa t Als quantitatives Ma f r die Pr zision werden normalerweise die Wiederhol bzw Vergleichsgrenze eventuell der kritische Wiederhol bzw Vergleichsdifferenzbetrag angegeben Genauigkeit ist die qualitative Bezeichnung f r das Ausma der Ann herung von Analyseergebnissen an den Erwartungswert oder den richtigen Wert Die Genauigkeit wird beeinflu t vom systematischen Fehler und vom zuf lligen Fehler eines Me ergebnisses Als quantitatives Ma f r die Genauigkeit wird der unter Wiederhol bzw Vergleichsbedingungen ermittelte Vertrauensbereich angegeben Die Pr zision kann entweder als eigentliche Pr zision oder als Wiederholbarkeit aus der Linearit t geplant werden In beiden Fallen kann der Sollwert des Variationskoeffizienten eingegeben werden Die Pr zision kann mit Mehrfachinjektionen durchgef hrt werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 73 A 74
111. n Reihen und Me werten je Reihe m ssen die Mef werte eingegeben werden Die Anzahl der Me werte kann in den Reihen verschieden sein Behandlung von Ausrei ern Die Handhabung von Ausrei ern wird beim Pr fpunkt Pr zision erl utert Methodenfahigkeit Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl von Proben und Met werten je Probe m ssen die Me werte eingegeben werden Die Anzahle der Me werte kann bei den Proben verschieden sein Kalibrierfunktion Linearitat Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl m ssen die Konzentra tionen und Me werte eingegeben werden Die Anzahl der Konzentrationen und Me werte ist gleich Nachweis und Bestimmungsgrenze Bei der Planung ist entweder das Kalibrierkurvenverfahren oder das Leerwertverfahren vorgesehen worden 106 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Ausf hrung 5 Kalibrierkurvenverfahren Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl m ssen die Konzentrationen und Me werte eingegeben werden Die Anzahl der Konzentrationen und Me werte ist gleich Lerrwertverfahren Entsprechend der in der Planung vorgesehenen Anzahl m ssen die Me werte eingegeben werden Auf3erdem muf in der obersten Zeile der Dateneingabe die Steigung b der linearen Kalibrierfunktion eingegeben werden Richtigkeit Bei der Planung ist entweder der Vergleich mit Sollwert der Vergleich zweier unabhangiger Stichproben das erweiterte Aufstockverfahren oder das
112. n als Vergleichsstandardabweichung oder Vergleichsgrenze angegeben werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Kalibrierfunktion linearity Arbeitsbereich Wiederfindungsrate Spezifitat Selektivitat Robustheit Stabilitat Nachweisgrenze Bestimmungsgrenze Planung 4 Zusammenhang Signal Konzentration z B erster zweiter oder dritterOrdnung ungewichtet oder gewichtet Grund oder Matrixkalibrierung linearer Zusammenhang zwischen Signal und Konzentration mit akzeptabler Genauigkeit abgedeckter Konzentrationsbereich an dessen Enden idealerweise Varianzenhomogenitat nachweisbar ist Aussage ber Verluste durch Probenvorbereitungsschritte oder Matrixeinfluss wenn konzentrationsabh ngig ist die Wiederfindungsfunktion zu ermitteln St rungen durch Begleitstoffe ausschlie en St rungen durch ver nderte Parameter erkennen Proben und Kalibriersubstanzen und deren L sungen meist im Rahmen der Robustheit gepr ft kleinste nachweisbare Menge kleinste quantifizierbare Menge Bei vielen Pr fpunkten gibt es mehrere M glichkeiten der Betrachtung und Zuordnung So kann beispielsweise eine Analytadsorption an der Probenmatrix die Pr fpunkte Richtigkeit Spezifitat Kalibrierfunktion Wiederfindung und Bestimmungsgrenze tangieren so dass es letztlich Nebensache ist unter welchem Pr fpunkt das Thema abgehandelt wird Um den Validierungsaufwand insbesondere bei der Produktanalytik sinnvoll Zu bem
113. n in den Dateneingaben protokolliert werden Dies kann unter Validierungseigenschaften Konfiguration angew hlt werden Bitte beachten Sie da solange das Auditing Fenster ge ffnet ist neue Protokolleintr ge durch andere Funktionen z B Aufruf eines Reports dieses aktualisieren und damit das Programm eventuell erheblich verlangsamen Report Men Show Report A Export ber den Men punkt Report k nnen Sie den Gesamtvalidierungsreport aufrufen und diesen exportieren Als Exportformate stehen Ihnen dabei das DOC Word 97 2000 Format RTF Format einschlie lich Grafiken und das HTML Format ohne Grafiken zur Verf gung Das RTF Format wird von allen blichen Textverarbeitungen unterst tzt und enth lt alle Formatierungen und Grafiken die Sie in den METHOD VALIDATION PACK Reports angezeigt bekommen Anzeigen Men amp Internet Browser 3 Refresh F5 status Bar Zoomin Ctri F3 Zoomout Ctri F2 di Zoom to fit Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedienung 3 Im Men Ansicht k nnen Sie die Statuszeile einblenden die Anzeige aktualisieren und ein Browser Fenster einblenden Au erdem k nnen Sie ber die Funktion Vergr ern Verkleinern den angezeigten Report in 10 Schritten ver ndern minimal 10 maximal 400 der Originalgr e Vergr ern Verkleinern k nnen Sie au erdem ber die Tastenkombination Strg F3 F2 aufrufen Utilities Men te Import Ma
114. nauigkeit bekannt ist als die zu pr fende Analysemethode erwarten l t z bei Proben mit zertifiziertem Gehalt Der Sollwert kann auch die bekannte definiert zugegebene Menge eines Wirkstoffes zu einer den Wirkstoff vorher nicht enthaltenden Formulierung sein Placebo Methode Vergleich zweier unabh ngiger Proben Bestimmt man an einer Reihe von Proben mit jeweils unterschiedlichem Gehalt die Gehaltswerte mit zwei verschiedenen Methoden so k nnen die erhaltenen Ergebnisse mit Hilfe des Differenzen t Tests verglichen werden Man bildet hierzu die Pr fgr e t Der erhaltenen Wert wird mit dem f r die gew nschte Wahrscheinlichkeit tabellierten t Wert verglichen Ist der erhaltene Wert gr er als der Tabellenwert so gilt ein systematischer Unterschied der untersuchten Methoden mit der vorgegebenen Wahrscheinlichkeit als erwiesen Erweitertes Aufstockverfahren Das erweiterte Aufstockverfahren erlaubt die Ermittlung konstanter und proportionaler systematischer Fehler auch dann wenn keine Proben mit bekannten Gehaltswerten vorliegen Es eignet sich f r Analysemethoden die aus den Einzelschritten Einwiegen L sen Messen aufgebaut sind Der nicht fehlerbehaftete Analysewert mu der Einwaage proportional sein und der Analyt mu zur Probe in definierter Menge zudosierbar sein Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 85 A Planung Standardadditionsverfahren Insbesondere bei spurenanalytischen Problemen
115. nd dem Sollwert Standardabweichung typischerweise Ergebnis der Pr zision untersucht Selektivit t ist die F higkeit der Analysenmethode den zu bestimmenden Stoff von anderen in der Probe zu unterscheiden In der Chromatographie kann die Selektivit t ber eine relative Retention von Analyt und St rsubstanzen beschrieben werden Ein Chromatogramm WMF oder BMP Format kann optional importiert werden Nach der ICH Richtlinie kann die Nachweis und Bestimmungsgrenze basierend auf dem Signal Rauschverh ltnis und durch Visual Evaluation ermittelt werden Dazu ist es erforderlich ein Chromatogramm zu importieren im BMP oder WMF Format Insbesondere bei spurenanalytischen Bestimmungen konnen Steigung und Linearit t der mit matrixfreien Proben erstellten Kalibrierfunktion ver ndert werden Solche Effekte lassen sich durch Standaraddition des Analyten zu einer matrixbehafteten Realprobe erkennen Konstante systematische Abweichungen k nnen so allerdings nicht erkannt werden Best tigen aufgrund einer Untersuchung und durch F hrung eines Nachweises daf die besonderen Forderungen f r einen speziellen vorgesehenen Gebrauch erf llt worden sind Der wahre Wert ist der unbekannte tats chliche Merkmalswert Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 155 E Glossar Begriff Definition Wiederfindungsrate Der Soll Ist Vergleich dient zur Ermittlung konstanter und proportionaler systematischer Abweichungen Es m
116. nd in der ChemStore Study gespeichert wurden Es wird immer nur das aktuelle Ergebnis letzte Revision aus ChemStore importiert Ein Punkt ben tigt besondere Aufmerksamkeit mit ChemStation Plus k nnen Sie Ergebnisse erneut analysieren z B Reintegration Wenn dies auftritt so ist die Aussagekraft der zu validierenden Methode in Gefahr da ein zentraler Parameter der analytischen Methode ge ndert wurde F r eine saubere Dokumentation einer jeden Anderung in ChemStation Plus sollten Sie die ChemStore Lauf ID im MVP Report mit ausgeben Die ChemStore Lauf ID ist in den erweiterten Planungsoptionen als zus tzlicher Header verf gbar MVP bertr gt die Methodenvalidierungsdaten nach ChemStation Plus um Methodenvalidierungsdaten eindeutig mit der ChemStation Datenaquisition und dem Ergebnismanagement zu verbinden Diese Daten werden also ChemStore Custom Fields zusammen mit dem Aquisitionslauf gespeichert Eintr ge in diesem Customs Fields k nnen nur vom MVP Client erzeugt werden Alle MVP Custom fields sind in ChemStore schreibgesch tzt MVP verwaltet die MVP verwaltet die folgenden ChemStore Custom Fields exklusiv MV checkpoint speichert die MVP Pr fpunktinformation welcher Test bei diesem Lauf lief MV Component der Name der MVP Komponente in der Validierung vergleichbar mit Chemstation Plus Compound see also Komponenten und Compounds auf Seite 158 MV runID speichert eine eindeutige Lauf ID und erlaubt v
117. ner Name des Benutzers Anzeigename Grund f r die Ablage Ablagedatum Datum des Basiseintrags Alle DMS Eintrage werden in einer hierarchischen Liste angezeigt Zur Anzeige der Eigenschaften mu ein Eintrag angewahlt werden Der DMS Baum kann aus eingeklappt werden ber Rebuild kann der Baum mit den aktuellen Eintragen aufgebaut werden Mit Update wird nur die aktuelle Ansicht aktualisiert Wenn ein Eintrag angeklickt wird werden die Eigenschaften angezeigt Bei einem Doppelklick auf eine Valdiierung VDB Datei oder durch Klick auf das Anwahlfeld wird das Zur ckspeichern der Validierung angeboten Bei Auswahl einer Dokumentendatei wird ein Vorschaufenster angezeigt In diesem Fenster ist Zoom Druck Export und Kopie m glich Die Aktion h ngt vom Eintragstyp ab Dokumente werden in der Vorschau angezeigt Validierungen werden im Dateisystem gespeichert Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 55 3 Bedienung E Preview DMS Preview of Demonstration Substance 83 Pages 9 10 Method Validation Pack 3 094 1206 Agilent Technologies 2001 Method Validation Pack 3 095 1296 Agilent Technologies 2001 ouer ime of confdence internat mor ofresuit 0 Jpper ime of conitdence intereat DCH Technsiogies recen w O an Precision repeatability Precision om pound ECH egent Xv129455XMPLCMethod Date 30 11 2001 Xass number meri ee 1 component impunity
118. ng beschreibt das Ausma der zuf lligen Abweichung von Pr fergebnissen die an ein und derselben Probe unter verschiedenen Bedingungen verschiedene Me ger te verschiedene Labors verschiedene Pr fer verschiedene Zeiten mit demselben Verfahren erwartet werden k nnen Zur Ermittlung der Vergleichsstandardabweichung sind die Ergebnisse von mindestens zwei Pr fern aus mindestens zwei Laboratorien heranzuziehen Zwei Laboratorien k nnen auch zwei Me pl tze innerhalb derselben Abteilung sein Die Proben sind von jedem Pr fer mindestens sechsmal unter Wiederholbedingungen zu analysieren Viele Gr nde f r Fehlfunktionen k nnen durch Standardisierung oder pr zisere Beschreibung der Arbeitsprozeduren elimiert werden Als Ma f r die Robustheit wird die Vergleichsstandardabweichung berechnet und ausgegeben Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 75 A 76 Planung Die Robustheit einer Analysenmethode ist dann gegeben wenn die Streuung der Labormittelwerte keinen signifikanten Beitrag zur Gesamtstreuung aller Me werte liefert Vereinfachte Robustheit Die Robustheit sollte prinzipiell die Verl lichkeit einer Analyse hinsichtlich den Einfluf3 ufSerer Parameter darstellen Angemessene Robustheitstests beinhalten das Durchf hren einer Reihe von Analysen ber einen bestimmten Zeitraum dem Einfluf der Zusammensetzung der mobilen Phase einschlie lich pH Abweichungen unterschiedliche S ulen Temperaturen und Fl
119. ngen aufmerksam die bei falscher Ausf hrung zu Personen sch den u U mit Todesfolge f hren k nnen Wenn eine Prozedur mit dem Hinweis WAR NUNG gekennzeichnet ist d rfen Sie erst fortfahren wenn Sie alle angef hrten Bedingungen ver standen haben und diese erf llt sind Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack In diesem Handbuch Dieses Bedienerhandbuch enth lt Informationen ber die Arbeit mit dem METHOD VALIDATION PACK Version A 01 01 Das Kapitel Installation beschreibt die Installation des METHOD VALIDATION PACK Das Kapitel Bedienung gibt einen berblick ber das Pro gramm einschlie lich einer kurzen Beschreibung der Men ele mente Die Kapitel Planung und Ausf hrung beschreiben die Stan dardschritte einer Validierung Dies beinhaltet die Eingabe der wichtigsten Parameter einer Validierung Planung und f r die Berechnung der Statistik notwendigen Eingabe der Daten Aus f hrung Zus tzliche Optionen von METHOD VALIDATION PACK werden im Kapitel Utilities beschrieben Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack iii Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Inhalt 1 2 3 Ubersicht Installation Bedienung Vorwort zur Version A 01 01 3 Validierung 4 Definition des Begriffs Validierung 6 Validierung und QM Forderungen 7 Vor der Installation 16 Start der Installation 18 Installation von zus tzlich
120. nung 3 Im Men Hilfe finden Sie Funktionen zum Aufruf der Hilfe und zum Aufruf des Assistenten Die Hilfe ist im HTML Format realisiert worden Sie k nnen ber Links sowohl innerhalb der Hilfe navigieren als auch in das Onlinehandbuch ebenfalls im HTML Format verzweigen Au erdem k nnen Sie die Hilfe auf einen Web Server in Ihrem Intranet legen um dort die Dokumentation zentral vorzuhalten Konfigurieren k nnen Sie dies ber die Datei VALIDAT CFG und den Eintrag HelpFiles steuern siehe 2 2 3 About Au erdem k nnen Sie mit About das Programminfo abrufen Seriennummer Programmversion etc Bitte geben Sie bei Supportanfragen die Daten des Programminfos an Ihnen kann dann besser geholfen werden ber System Info k nnen Sie falls auf Ihrem Rechner die MSINFO Komponente von Microsoft installiert ist detaillierte Informationen zur Installation abrufen N heres zu File verification und Support Services siehe Seite 145 Support Services k nnen nur vom Agilent Technologies Support durchgef hrt werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 53 3 Bedienung DMS Dokumentenmanagementsystem METHOD VALIDATION PACK enth lt ein vollst ndiges Dokumenten managementsystem f r die sichere Datenablage in einer Datenbank durch Revisionierung von Validierung Dokumenten und anderen wichtigen Dateien Das DMS wird automatisch beim Programmstart geladen und kann ber einen Klick auf
121. nzen d xj y for i 1 2 n Mittelwert und Standardabweichung 1 2 5 p Ad n d i 1 t Test CH Sq Ergebnis Wenn t gt Sollwert eingehalten Wenn ft zt Sollwert nicht eingehalten a n 1 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln A Recovery Matrizenberechnungen wie bei Linearitat Steigung b C Achsenabschnitt 811 4851 1 Standardabweichung IN IB Ver iu S Vero AV 8 E Teo Methodenstandardabweichung Sac Sy s L relativ V 100 a Xo a Sa Sh Ergebnis If t lt la n 3 gt kein konstanter systematischer Fehler If t lt fa n 3 gt kein proportionaler systematischer Fehler Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 141 A Formeln Selektivitat Standardadditionsverfahren Linearitat ohne Matrix A Bx mit Matrix y Uberpriifung der Standardabweichungen mit dem F Test Sp SB If F lt Fy n 2 m 2 gt Varianzhomogenitat t Test fiir Steigungen B nem 2 2 2 2 n m I GE m 2 8 s Sp e ARTE m n Sai Sya Ergebnis Wenn tSty E kein Unterschied Gehalt Hd P B 142 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Formeln A Standardabweichung Gehalt sy 552 bal hi GEI r L m Y C 27 i l Erweitertes Aufstockverfahren Berechnung von a und
122. o da ihre Daten nicht mehr ver ndert werden k nnen Sie k nnen dann nur noch Reports und Grafiken ausgeben und diese nat rlich auch exportieren Diese Sperrung kann in der Version 2 auch auf einzelne Pr fpunkte angewendet werden ber das Kontextmen des Pr fpunktes Nur noch ein Administrator kann eine gesperrte Validierung unter einem neuen Dateinamen speichern und dabei entsperren Au erdem k nnen Sie den Validierungsassistenten aufrufen der Sie durch die Erstellung einer neuen Validierung oder einer neuen Komponente f hrt Sicherheits Men Change Password Auditing Archive e Relogin 29 pms Hier finden Sie die Funktionen zur Passwort und Benutzerverwaltung In der Benutzerverwaltung k nnen Sie entsprechende Rechte vorausgesetzt neue Benutzer anlegen Rechte vergeben und Benutzer l schen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 49 3 50 Bedienung Die Funktion Auditing zeigt Ihnen alle vom Programm protokollierten Aktionen an wer hat was wann womit gemacht Die Eintr ge des Audit Logs k nnen Sie durch einen Mausklick auf den entsprechenden Kopfzeileneintrag sortieren oder durch Ziehen eines Kopfzeileneintrags auf das freie Feld dar ber gruppieren Diese Gruppierung k nnen Sie mehrfach vornehmen und so die protokollierten Daten strukturieren Das Audit ist aufgeteilt in die Bereiche Validierung Voreinstellung und Programm Au erdem k nnen in Validierungen nun alle nderunge
123. ogin erlaubt den MVS Export in eine lokale ChemStore DB ein Serverlogin Oracle erlaubt den Export in eine ChemStore DB auf einem Server Erzeugung einer neuen Validierung Planung und Speicherung der initialen DMS Revision f r Details der Valdierungsplanung siehe Planung einer Validierung auf Seite 63 Automatische Erzeugung des Sequenztemplates und er Study ChemStation Aufruf des Method Validation Modus Lading einer MVP erzeugten Sequenz Verfeinerung des Sequenzablaufes Standards Kalibrierung etc es ist nicht erlaubt vom Sequenztemplate erzeugte L ufe zu duplizieren oder zu l schen Start der Datenaquisition in Chemstation METHOD VALIDATION PACK Laden der Validierung Laden der Studydaten und Start der Datenvervollstandigung Anzeige der Datendialoge wo n tig um die Dateneingabe zu vervollstandigen z B Koncentrationen Erzeugung des Gesamtreports Erzeugung der DMS Revision Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F Druck des Validierungsreports Anzeige der Grafik Export des Reports Allgemeine Konfiguration In den Validierungseigenschaften k nnen Sie den Standardumfang von Konfigurationseinstellungen Ihrer Validierung finden Konfigurationswerte Ausgabeeinstellungen Vorgabekopfdaten Externe Dokument Anh nge Methoden Validierungstyp development Validierung und Part 11 Validierung siehe unten Val
124. olle Nachvollziehbarkeit von MVP Ergebnissen im ChemStation Plus Ergebnismanagement Dies ist insbesondere n tzlich wenn Sie einen Ausrei er in Ihrer Methodenvalidierung entdecken Um diesen Lauf zu berpr fen oder erneut zu analysieren m ssen Sie nur nach der Lauf ID suchen und erhalten den Lauf mit all seinen Ergebnissen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F Diese Custom Fields sind im Gegensatz zu allen anderen Custom Fields nichts zugreifbar im ChemStation Datenaquisitionssystem unter Sequence ChemStore Setup Custom field values Sie werden f r jeden Lauf im Probeninformationsfenster der Sequenztabelle angezeigt Study Load study data Run Data Wizard Abbildung 731 der Study Data Wizard Datenvervollst ndigungsassistent Nicht alle Daten f r die Pr fpunktberechnung und das Reporting sind bei der Datenaufnahme verf gbar da einige Informationen z B Konzentrationen bei Linearit tswerten erst nach der Datenaufnahme erg nzt werden k nnen MVP hat deswegen einen integrierten data completion wizard Solange ein Pr fpunkt nicht vollstandig ist kann der zugeh rige Report nicht erzeugt werden ode eventuell teilweise und im Inhaltsverzeichnis wird ein invalid data Eintrag angezeigt Benutzen Sie Run Data Wizard im Data Wizard Panel um alle unvollstandigen Pr fpunkte anzuzeigen Mit einem Doppelklick k nn
125. on ChemStation Plus und Method Validation Pack F o 8 Component 1 MID Precision MD Linearity ME Component 2 MG Rina experiment Abbildung 54Vollstandige Validierungsstruktur mit Pr fpunkten und die Planung durch Ausf llen der Planungsdialoge vervollstandigen Details des Hinzuf gens von Komponenten und der Planung finden Sie unter Planung einer Validierung auf Seite 63 Nun werden Daten eingegeben entweder manuell bei Nicht Agilent Fremdsystemen oder Systemen die nicht PC gest tzt arbeiten durch den Dateimport oder per Study Import siehe unten und Grafiken und Reports k nnen erzeugt werden Nach der Vervollstandigung der Dateneingabe f r die initiale Validierung und Reporterzeugung finden Sie eventuell die Ergebisse nicht zufriedenstellend Um den Grund f r die nicht zufriedenstellenden Ergebnisse festzustellen dieser kann in der Methode oder der Planung liegen wollen Sie nun einige Vergleiche durchf hren z B Prazision und Linearitat mit Mehr Datenpr fen Dazu k nnen Sie eine Kopie von Komponente 1 anlegen indem Sie die Komponente auf die Validation 1 Zeile ziehen MVP fragt Sie dann ob Sie die Komponente verschieben die Planung kopieren oder aber eine vollstandige Kopie inkl der Me daten machen wollen Copy planning Copy all data Cancel Abbildung 55Popup Dialog bei der Manipulation der Validierungsstruktur Um einen Vergleich mit mehr Daten durchzuf hren w hlen Sie bitte
126. onen Als Verfahren sind alternativ der Vergleich mit einem Sollwert oder der Vergleich zweier unabhangiger Stichproben anw hlbar Wird der Vergleich mit einem Sollwert gew hlt so muf bei der Planung noch der Sollwert eingegeben werden Wird der Vergleich zweier unabh ngiger Stichproben gew hlt so m ssen bei der Ausf hrung die zwei zu vergleichenden Me reihen eingegeben werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Au erdem kann das erweiterte Aufstockverfahren oder das Standaradditionsverfahren anw hlbar Wird das erweiterte Aufstockverfahren gew hlt so muf bei der Planung noch das Mischungsverh ltnis und die Aufstockmenge eingegeben werden F r das erweiterte Aufstockverfahren m ssen bei der Ausf hrung dann drei Wertereihen eingegeben werden Wird das Standaradditionsverfahren gew hlt so muf in der Planung noch die Anzahl der Werte mit Matrix und bei der Ausf hrung der Gehalt und der Me wert ohne Matrix sowie die Aufstockmenge und der Me wert mit Matrix eingegeben werden Sollwert Beim Methodenvergleich und bei der Richtigkeit durch Wiederfindung kann ein Sollwert f r den Variationskoeffizienten VK angegeben werden Einige Pr fpunkt k nnen Ergebnisse von identischen anderen L ufen benutzen Wenn m glich spart diese Datenmehrfachnutzung Zeit und erh ht die Effizient der Methodenvalidierung F r Details siehe Anhang F Minimierung der Probenzahl durch die Nutzung eines Laufes f r meh
127. onent 1 MD Precision Linearity Component 2 D Ring experiment D O Copy of Component 1 LD Precision D Linearity Sie k nnen alle Eintr ge in der hierarchischen Liste genau wie im Microsoft Windows Explorer umbennen d h klicken Sie auf einen Eintrag und der Editmodus wird aktiviert Sie k nnen den Eintrag umbenennen E 22 Validation 1 ME Component 1 MD Precision MD Linearity E Ma Component 2 MD Ring experiment VIA Component 1 with more data OW Precision OD Linearity Rufen Sie nun die Planungsdialoge der Component 1 with more data Prifpunkte auf und passen Sie die Werteanzahl an e g 8 Vorausgesetzt Sie haben Ihre Daten bereits in der Prazision von Komponente 1 eingegeben so k nnen Sie nun beide Datenfenster 6ffnen und die Daten kopieren Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 65 A Planung ision Data input Comment Sie k nnen die Daten per Clipboard oder ber Ziehen mit der Maus kopieren Zum Ziehen der Daten selektieren Sie die Quelldaten wichtig bei einer mehrzeiligen Auswahl m ssen Sie die Maustaste au erhalb der Zellen loslassen Nun bewegen Sie die Auswahl mit der rechten Maustaste w hrend Sie die Shift Taste der Tastatur gedr ckt halten Lassen Sie die Maustaste auf der ersten Zelle des Zielbereichs los MVP kopiert alle Daten Sie k nnen jetzt zus tzliche W
128. or logfile The error logfile contains all error reports of VALIDAT Detailed tracing information is included View the database logfile The database logfile contains information about DB Setup runs Edit the configuration file Database setup Error logfile Database logfile Configuration files DMS Archive Method Validation Pack Configuration Copyright Agilent Technologies Co 2001 and headwork consulting GmbH 1988 2001 Distributed by Agilent Technologies Co Rev 1 0 67 09 11 2001 00 56 02 ONLY to be used by an administrator r What do you want to do Ze Setup your database C View the error logfile C View the DB logfile C Edit the configuration file Archive the Document Management System Delete logfiles Exit Continue Abbildung 1 DB Installer Hauptbildschirm Die Hauptfunktionen dieses Programms sind Installation der Datenbank f r Validierungen und DMS Anzeige des Programm Logfiles Anzeige des Datenbank Installations Logfiles Konfiguration der VALIDAT CFG Archivierung des DMS Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Name of the server This corresponds to the computer name on Microsoft SQL Server installations or to the net alias name under Oracle SQL Server installations The net alias has to be configured before running DB Setup D
129. p teren Routinebetrieb nicht eingehalten werden k nnen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 11 1 12 Ubersicht Man erwartet dass falsche Ergebnisse bei validierten Verfahren unm glich sind was nat rlich nicht zutrifft Erstens k nnen Handhabungsfehler oder Ger tedefekte nicht grunds tzlich ausgeschlossen werden und zweitens kann und soll Validierung mit vertretbarem Aufwand ein m glichst hohes Ma an Sicherheit liefern absolute Sicherheit ist weder erreichbar noch bezahlbar Es wird zu sehr auf die Prazision und zu wenig auf die Richtigkeit geachtet denn Pr zisionsangaben lassen sich durch einfache Wiederholmessungen leicht ermitteln Richtigkeitspr fungen erfordern aber immer eine Referenz typischerweise Referenzmaterialien oder Referenzverfahren manchmal auch Referenzlabors Pr zisionsangaben erfolgen ohne Angabe der zugeh rigen Konzentration sowie der Messbedingungen Wiederhol Zwischen oder Vergleichsbedingungen Einzelwerte oder Mittelwerte aus mehreren Messwerten Es wird zu sehr auf die Streubeitrage und Fehlerm glichkeiten bei Messung und Kalibrierung und zu wenig auf die bei Probenahme und Probenaufarbeitung geachtet In Berichten werden Ergebnisangaben mit einer bertriebenen Genauigkeit gemacht die mit den Validierungsergebnissen nicht vereinbar sind Es wird verkannt dass Validierungen Angste bei Mitarbeitern innen verursachen k nnten halt meine Methode was ich immer behau
130. ptet habe Validierung wird zum Innovationshemmnis man scheut den Aufwand die bei Kunden oder Beh rden akzeptierten Verfahren und deren Validierungen dem neuesten Stand anzupassen und bef rchtet R ckfragen obwohl man berzeugt ist nach einem verbesserten Verfahren arbeiten zu k nnen Validierung erfolgt nach dem Zufallsprinzip es wird gemessen was einem gerade so einfallt oder wozu die Zeit reicht ohne dass eine sorgfaltige Planung vorausgeht und ordentlicher Abschlussbericht am Ende steht Die Validierung ist zwar durchgef hrt worden Rohdaten und Dokumentation dazu sind aber so un bersichtlich dass das Vorgehen nicht nachvollzogen werden kann Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack bersicht 1 Gerade die in den letzten beiden Punkten angesprochenen Schwachstellen werden durch METHOD VALIDATION PACK wirksam beseitigt indem zun chst eine Validierungsplanung und am Ende des Projektes ein Validierungsbericht erstellt wird Es ist zu empfehlen diese Dokumente zusammen mit den bei der Validierung anfallenden Rohdaten aufzubewahren bzw zu archivieren Zusammenfassung MVP erlaubt die Speicherung aller validierungsbezogenen Dokumente in seinem DMS und erleichtert tiber diese METHOD VALIDATION PACK Revisionshistorie auch die Revalidierung Verantwortlichkeit Im Rahmen des Qualit tsmanagement Systems eines Unternehmens sind auch die Zustandigkeiten f r die Validierung zu regeln wer entscheidet welche Verf
131. r Optional kann METHOD VALIDATION PACK seine Daten auf einem zentralen SQL Server ablegen Der folgenden SQL server wird z Z unterst tzt ORACLE Server 8 1 7 DMS Dokumentenmanagementsystem METHOD VALIDATION PACK kann Dokumentenrevisionen in seinem optionalen Dokumentenmanagementsystem speichern Dieses DMS kann die Historie aller wichtigen Elemente einer Validierung aufnehmen d h die Validierungsdatenbank Reports IQ OQ Ergebnisse etc Das DMS hilft dem Benutzer GLP Anforderungen bzgl Datenintegritat und sicherheit zu erf llen Alle Validierungsroh und Metadaten werden revisioniert ablegt f r volle Versionskontrolle Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 23 2 24 Installation Installation des SOL Servers mit dem DB Installer METHOD VALIDATION PACK enth lt einHilfsprogramm f r Installation und Wartung des SQL Servers Method Validation Pack Configuration Welcome to the maintenance program of VALIDAT 2000 You can perform the basic configuration tasks with this program without manually editing files or databases The following functions are provided DB Setup Generates the tablespaces and databases for IVALIDAT and the DMS Existing logins can be deleted There are three size schemes for installation small medium and large Please choose according to the case studies explained in the manual Please be careful when selecting the server type and the DB path View the err
132. r info Header line 1 Method Name Header line 2 Method Text 7 Comments Header line 3 Instrument Name 7 Header line 4 Instrument Modules and Serial Numbers Planning data none ines Determination method Comparison with nominal value Nominal value p fo Method comparison with joined sample curacy is a qualitative concept It describes the extent Nominal value 7 of correspondence between the expected value and the C Standard addition Number of values with matrix 0 conventional value Accuracy is influenced by the C Method comparison Br systematic error The systematic error is divided into a Extended spiking method Addition z constant systematic error and a proportional systematic Recovery error A constant systematic error is not influenced by CA b Eet the concentration of the substance to be determined If Ge E the error is influenced by the concentration it is a proportional systematic error Number of samples 6 qualitative measurement for accuracy is the Y Units IT systematic deviation of the result Comparison with the nominal value Multiple determination ere are two tests to compare the results of the Multiple injection Number per value m analysis with the nominal value the nominal value t test and the Wilcoxon Matched Pairs Signed Rank Test E Multiple determination t test tells you
133. r werden uns bem hen alle Anregungen z gig in die neuen Versionen einflie en zu lassen Wenn Mehrfachbestimmungen und Mehrfachinjektionen kombiniert werden k nnen sowohl die Dateneingabegrids als auch die Reportausgaben etwas un bersichtlich werden dies dies nicht vermeidbar und daher auch kein Fehler Die Reportformatierung ist ein fortlaufender Prozess und wird in den weiteren Versionen von METHOD VALIDATION PACK optimiert werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Benutzerhandbuch vi s ep ee AnhangE 05 0 e O s Glossar e e Begriff Definition Nachweis und Bestimmungsgrenze Erweitertes Aufstockverfahren Richtigkeit Die Bestimmungsgrenze ist der kleinste mit einer festzulegenden statistischen Wahrscheinlichkeit erkennbare Gehalt eines Stoffes der bei einmaliger Analyse quantitativ nachgewiesen werden kann Nach der ICH Richtlinie kann die Nachweis und Bestimmungsgrenze basierend auf der Standardabweichung des Signals und der Kalibrierfunktion Steigung ermittelt werden Das erweiterte Aufstockverfahren erlaubt die Ermittlung konstanter und systematischer Abweichungen auch dann wenn keine Proben mit bekannten Gehaltswerten vorliegen im Gegensatz zum Soll Ist Vergleich Es eignet sich f r Analysenmethoden die aus den Einzelschritten Einwiegen L sen Messen aufgebaut sind Der nicht fehlerbehaftete Analy
134. rere Pr fpunkte auf Seite 171 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 87 4 Selektivitat Spezifizitat x teen r ChemStation Plus Method Validation Pack Planning 123456 Data type Height x Y123456 HPLC Method Additional header info Header line 1 4 Header line 2 Header line 3 Comments Header line 4 fo Header nes Planning data Number of values Units Selectiv Nominal value resolution R p e Selectivity means that an analytical method can distinguish the substance to be determiend from other Chromat B SSES GE a substances in the sample Selectivity in iesus chromatography can be described by the relative retention of analyte and interfering substance s Multiple injection Number per value Optional chromatogram BMP WMF format can be Multiple determination Number per value fi imported Comment OK Abbildung 25 Selektivitatsplanung Selektivitat ist die Fahigkeit der Analysenmethode den zu bestimmenden Stoff von anderen in der Probe enthaltenen Substanzen zu unterschieden Dazu k nnen die folgenden Verfahren dienen Selektivit t in der Chromatographie In der Chromatographie spielt die Selektivit t eine wichtige Rolle da diese Technik vor allem bei Mischungen angewandt wird Die Selektivit t kann ber eine relative Retention von Ana
135. riable Gr en 120 Archive 122 Pr zision 124 Relative StandardabweichungCV 124 Dixon Test auf Ausrei er 124 Grubbs Test auf Ausrei er 124 Trendtest nach Neumann 125 Wiederholgrenzer 125 Ergebnisunsicherheitu 125 Vertrauensbereich 125 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack vii contents viii Robustheit 126 Dixon 126 Grubbs 126 Neumann Trendtest 127 Bartlett Test auf Varianzhomogenit t 128 F Test auf Varianzhomogenit t 129 Wiederholstandardabweichung 129 Standardabweichung des Mittelwerts 129 Vergleichsstandardabweichung 129 F Test auf Varianzhomogenitat 130 t Test auf Robustheit 130 Horwitz Test 130 Linearitat 132 Skalierungsfaktor C 132 Urteil des F Tests 134 Methodenf higkeit 135 Kurzzeitstreuung s und Langzeitstreuung Sy 135 Methodenf higkeitsindex 136 Methodeneffektivit tsindex 136 Nachweis und Bestimmungsgrenze 137 Nachweisgrenze Leerwertverfahren 137 Nachweisgrenze Kalibrierkurverfahren 137 Accuracy 139 Sollwertvergleich 139 Wilcoxon Test Vorzeichenrangtest 139 Vergleich zweier unabh ndiger Stichproben 140 Recovery 141 Selektivit t 142 Standardadditionsverfahren 142 Erweitertes Aufstockverfahren 143 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack contents Chromatographie 144 Ring Experiment 144 B Qualifizierungstests File Verification Installation Qualification IQ 146 Performance Qualification OQ PV Support Services 147 C Fehler Meldungen
136. richten VALIDAT CFG enthalt unter ConfigPath den Pfad f r Konfigurationsdateien Standardm ig ist dieser auf d h Installationsverzeichnis eingestellt Falls das Installationsverzeichnis schreibgesch tzt ist so kann unter ConfigPath ein anderer Pfad mit Lese Schreibrechten eingetragen werden Die Dateien VALUSER BDB VALBASE VD und VZkAUDIT BDB m ssen dann in dieses Verzeichnis kopiert werden s u Installationsanforderungen Die folgenden Voraussetzungenm ssen f r den Betrieb vonMETHOD VALIDATION PACK gegeben sein Microsoft Windows NT 4 0 SP 6a oder Microsoft Windows 2000 SP 2 nternet Explorer 4 01 5 00 oder Netscape Browser 4 x Microsoft Data Access Components 2 5 Adobe Acrobat Reader 4 0 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 Requalifizierung METHOD VALIDATION PACK kann die Installation Qualification ausf hren Dateiverifizierung Operation Qualification der ChemStation Plus METHOD VALIDATION PACK Software erfordert die berpr fung der Interfaces zur ChemStation Daten Acquisition und zur ChemStore Datenbank sowie ein Regressionstest der MVP Software MVP OQ ist daher nur m glich mit den Agilent Validierungsprotokollen und kann deshalb nur von Agilent zertifizierten Servicetechnikern ausgef hrt werden Netzwerk Validierungsdateien k nnen gleichzeitig nur von einem Anwender geladen werden Eine Netzwerkinstallation ist insoweit m glich da METHOD VALIDAT
137. rschritten werden Eine Planung mit zu geringen Werten wird von METHOD VALIDATION PACK nicht akzepziert 120 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Utilities 6 Properties for Demonstration Substance E E Homogeneity test Test for robustness Precision Robustness Ring Experiment Systematic errors Calibration function Limit of detection quantification Nom Comparison Method comparison Dutliertests Trend tests Precision Linearity Standard addition Other variables Data specification Audit Precision Accuracy Precision e Comparison with nominal value e Repeatability from Linearity j Method comparison with joined sample e Robustness Comparison with second method Comparison of results B EE E Comparison against reference 6 Extended spiking method BE Lab Capability Je Recovery e Calibration function E by recovery je Limit of detection quantification Blank value method E Selectivity e Calibration line method E Ring experiment e Linearity Reset to default Print OK Cancel Abbildung 50 Probenumf nge Ringversuch Bei der Berechnung der Wiederholgrenze r und der Vergleichsgrenze R wird in der DIN ISO 5725 der Faktor durch 2 8 ersetzt Dementsprechend ndern sich der Vertrauensbereich und die darauf aufbauenden Werte Im brigen sind die Berechnungen des Ringversuchs gleich zu denen der Robustheit Agilent ChemStation
138. rte Systemanderung change control und Datensicherung back up F hren von Aufzeichnungen Berichterstattung Aufbewahrung und Wiederauffindung Validierungsdokumente f r computergest tzte Systeme m ssen mindestens 15 Jahre archiviert werden Validierungsaufwand F r den Anwender im Labor ist die Festlegung eines angemessenen Validierungsaufwandes und Validierungsumfangs wohl die gr te Herausforderung da einer kompletten Validierung aller Verfahren berechtigte wirtschaftliche Interessen im Wege stehen Folgende Regeln k nnen als Orientierungshilfen dienen n Normen und offiziellen Methodensammlungen publizierte Verfahren k nnen als validiert gelten Laborspezifische Abweichungen oder Erweiterungen m ssen aber validiert werden Selbst entwickelte Verfahren Hausmethoden m ssen komplett validiert werden Je h her das gesundheitliche oder kologische Risiko bei falschen Ergebnissen desto h her der Validierungsaufwand Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack bersicht 1 Je h her das wirtschaftliche Risiko Produkthaftung Kundenverlust bei falschen Ergebnissen desto h her der Validierungsaufwand Je weniger Praxiserfahrungen mit einem Verfahren vorliegen desto umfassender muss die Validierung sein Je wichtiger ein Produkt oder ein Pr fverfahren f r das Unternehmen ist desto h her der Validierungsaufwand Je besser die Zuverl ssigkeit durch Qualit tsregelkarten oder Ringversuche
139. rtierten Validierungen Anderungen an der ChemStation Funktionalitat im Methodenvalidierungsmodus Der Methodenvalidierungsmodus ndert einige Funktionen der ChemStation um das Methodenvalidierungskonzept voll zu unterst tzen 4 Der Zugriff auf die blichen Werkzeuge zum Laden und Speichern von Sequenzen und die entsprechenden Smarticons werden unterbunden 5 Ein Defaultname methval s wird f r die Methodenvalidierungssequenz erzeugt Die gesamte Information der Sequenztabelle der Methodenvalidierungssequenz ist verf gbar im DMS von MVP 6 Der Zugriff auf den ChemStore setup Men eintrag im Sequenzmen und im ChemStore Men der ChemStation ist ebenfalls unterbunden 7 Auftrage von MVP werden als anstehende Sequenzen in einem neuen Fenster verwaltet Dieses kann ber das Sequenzimport Icon des ChemStore Mentis angew hlt werden Methodenvalidierungssequenzbrowser Dieser Browser ist mit dem DMS verbunden und zeigt alle offenen Auftrage des aktuellen Benutzers an d h alle geplanten und in eine Study und in ein Sequenztemplate exportierte Auftrage Sie k nnen einen Auftrag laden indem Sie ihn in der Liste der anstehenden Auftr ge markieren und dann Select dr cken Dies markiert den Auftrag als in Beareitung befindlich und er nicht von einem anderen Benutzer verwendet werden Wenn der Auftrag abgearbeitet ist wird er als finalisiert markiert Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemS
140. rzeichnisse m ssen existieren da sie vom DB Installer nicht erzeugt werden F r fortgeschrittene Installationen k nnen separate Pfade f r die jeweiligen Tablespaces definiert werden Dies kann die Performance betrachtlich erh hen Servertyp Der Servertyp ist wichtig f r die korrekte Anpassung der Datenbankinstallationsskripte Jeder Server ben tigt ein individuelles Skript Daher kann die Auswahl eines falschen Servertyps zu Fehlermeldungen oder einer instabilen Datenbank f hren Beim MVP ist die einzige g ltige Auswahl Oracle 8 17 Databankgr e Die Datenbankgr e kann ber das kleine mittlere oder gro e Schema gew hlt werden F r detaillierte Gr enangaben schlagen Sie bitte im Abschnitt Databankgr e auf Seite 26 Das kleine Schema sollte f r eine Demo oder Notebook Installation verwendet werden Das mittlere Schema ist Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Installation 2 f r den normalen Gebrauch geeignet Das gro e Schema ist f r intensive Nutzung des DMS Teils der Datenbank ausgelegt wie sie blicherweise bei 21 CFR part 11 Validierungen auftritt Logfile Das Logfile listet alle vom Server erhaltenen Meldungen und zus tzliche Informationen ber die Installation auf Dieses Logfile wird im Installationsverzeichnis von MVP gespeichert Kommando Dieses Fenster zeigt das aktuell in Abarbeitung befindliche Kommando an Einige Kommandos ben tigen eventuell viel Zeit z B
141. s MVS file for the validation D emo 1 MV SampleStart SF SET Method Demo 1 MV Study Demo 1 Ma SF SET Method Demo 1 MV SF Set MV Componert Comporert 1 Ma SF Set MV Checkpoint Precision MV SF Set SampleName Precisiori MV SF SetlriVial 1 MV SF Se MV Componert Comporert 1 e MV St Set MV Checkpoint Precision MV SF Set SampleName MV SF Set IrjVial MV SF Set MV RunlD MV SampleE nd Mu SampleStart MV SF Set MY Run MV Sample MV SampleStart MV Study Demo 1 MV SF SET Method Demo 1 MV Study Demo 1 MV SF SET Method Dei MV SF Sei Componet MV St Set MV Checkpoi MV SF Set SampleNam MV_SF_Set MV_Componert Comporert 2 MV_SF_Set MV_Checkpoint Robustness MV SF _Set Sam Rob results MV SF Set IriVia MV SF Runll MV_SF_Set Injvial MV SF Set MV RunlD MV SampleE nd MV SampleStart MY Study Demo 1 MV SF SET Method Der MV SF Set MV Componer MV SE Checkpoit MV SF Set SampleNami MV_SF Set IniVial 1 MV_SF_Set MV_RuniD MV SampleE nd Mu SampleStart Mu Study Demo 1 MV SF SET Method Mu SF Compone SF Set MV Checkpoint Mu SF Set SampleName Precisiori MV_SF_Set IniVial 1 MV SF Set MV RunD 4 MV SampleE nd MV SampleStart MV Study Demo 1 MV SF SET Met
142. s Multiple determination Multiple injection Multiple determination Series Se Number per value Number per value Comment Cancel E ChemStation Plus Method Validation Pack Planning Data type zl Additional header info Header line 1 Header line 2 Header line 3 Header line 4 Header line 5 Ruggedness Result comparison Ruggedness is defined as the independence of an analytical result frm changes in other parameters which could influence the result Ruggedness is given if the spread of the lab mean values has no significant influence on the total spread of all measured values Comparison to a reference Here the ruggedness is tested with the help of t test F test and the nominal value standard deviation typically the result of precision Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Nach erfolgter Definition der Pr fpunkte k nnen Sie die Daten eingeben siehe oben oder aber MVP f r den Datentransfer mit Chemstation ChemStore vorbereiten siehe unten Konfigurationswerte Properties of validation x Name Demonstration Substance Path Components Main Peak Validation type Impurity C Development Impurity 21 CFR part 11 Total imp Unknown Impurity RRT 2 62 Configuration Output settings Default header data External documents Store method Cancel Abbildun
143. schreibung der entwickelten Methode vor Beginn der Validierung zu speichern Wenn die Methode aus mehreren Dateien besteht so sollten Sie zuvor ein Archiv erzeugen und dieses speichern Wenn Sie die analytische Methode der ChemStation Plus Datenaufnahme als Textdatei speichern wollen so benutzen Sie das ChemStation print Method Kommando F r Details siehe ChemStation Onlinehilfe und ChemStation Handbuch 70 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Validierungstyp Sie k nnen zwischen einer Entwicklungs und einer 21 CFR Part 11 Validierung wahlen Eine Entwicklungsvalidierung ist weniger strikt in Bezug auf Sicherheitssettings d h es werden weniger DMS Eintr ge geschrieben und der Audit Level kann tiefer als Alles gesetzt werden Eine Part 11 Validierung erf llt die Anforderungen 21 CFR Part 11 d h der Audit Level ist Alles und alle wichtigen Schritte der Valdierung werden im DMS revisioniert Validierungsdaten Gesamt und Komponentenreport sowie MVS Dateien Sie k nnen eine Part 11 Valdierung zu einer Entwicklungsvalidierung herabstufen jedoch nicht umgekehrt Die finale Validierung einer Methode muf immer im Part 11 Modus durchgef hrt werden Dasselbe gilt f r Arbeit in regulierten Umgebungen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 71 4 Planung Pr fpunkte Im folgenden werden die angebotenen Pr fpunkte beschrieben Die mathematischen Verfahren und verwendete
144. scht werden Es gibt drei Gr enschemata bei der Installation Small Medium und Large W hlen Sie das passende Schema anhand der in diesem handbuch beschriebenen Fallstudien aus Vorsicht bei der Auswahl von Servertyp und Datenbankpfad obwohl der DB Installer von jedem Client Computer aus gestartet werden kann mu DB path g ltig f r den Server sein und nicht f r ein bereits vorhadenens Laufwerksmapping auf dem Client Server Name des Servers Dies entspricht dem Net Alias des Oracle SQL Servers Der Net Alias muf mit dem Net8 Konfigurationsassistenten vor dem DB Setup konfiguriert werden blicherweise w hrend des ChemStore Setups Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 25 2 26 Installation L schen vorhandener Logins Datenbanken Bereits existierende VALIDAT DMS Datenbanken und VALIDAT DMS Logins k nnen gel scht werden Dies betrifft nut MVP und nicht ChemStore Seien Sie vorsichtig bei der ANwahl dieser Funktionen da m glicherweise eine existierende Datenbank mit wichtigen Daten gel scht wird Der DB Installer zeigt einen Warnhinweis an wenn diese Funktion ausgewahlt wird DB Path Der Datenbankpfad auf dem Server Seien Sie vorsichtig bei der Auswahl dieses Pfades da das Installationsprogramm die G ltigkeit dieses Pfades nicht berpr ft und dies auch nicht kann Stellen Sie sicher daf gen gend freier Plattenplatz unter dem gew hlten Pfad verf gbar ist Die angegebenen Ve
145. sewert muss der Einwaage proportional sein und der Analyt muss zur Probe in definierter Menge zudosierbar sein Richtigkeit ist ein qualitativer Begriff und beschreibt das Ausma der Ann herung des Erwartungswertes an den richtigen Wert Die Richtigkeit wird von systematischen Abweichungen beeinflu t Man unterscheidet zwischen konstanten und proportionalen systematischen Abweichungen Konstante systematische Abweichungen liegen vor wenn die Abweichungen unabh ngig von der Konzentration des zu bestimmenden Stoffes sind z B Blindwerte Liegt eine proportionale Abhangigkeit von der Konzentration vor spricht man von proportionalen systematischen Abweichungen z B Matrixeffekte Als quantitatives Ma f r die Richtigkeit kann die systematische Ergebnisabweichung angegeben werden Agilent Technologies 153 E Glossar Begriff Definition Kalibrierfunktion Kalibrierkurvenverfahren Leerwertverfahren Linearitat Methodenfahigkeit Methodenvergleich Nachweisgrenze Die Kalibrierfunktion ist der funktionale Zusam menhang zwischen dem Erwartungswert einer Me gr e 2 B Extinktion und dem Gehalt 2 B Massenkonzentration bei einer Kalibrierung wird der Standard mit vorausgesetztem Inhalt zur Ermittlung der Kalibrierfunktion analysiert Hier m ssen zur Ermittlung der beiden Werte Konzentration und Messwerte angegeben werden F r die Ausf hrung dieses Verfahrens werden nur die Me werte und
146. sk editor 3 Properties For new validations Output settings For new validations Options Die Funktionen Voreinstellungen und Ausgabeformate f r neue Validierungen erm glichen die Basiseinstellungen f r neue Validierungen anzupassen Die Funktion Optionen erm glicht Ihnen die pers nliche Anpassung des Programms Sie k nnen Zeichensatz Farben und Gr f2e f r Grafiken und Reports angeben und allgemeine Einstellungen f r den Programmstart und die Dateisicherung vornehmen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 51 3 52 Bedienung options User Interface Gener MS cus Font for reports Arial Validat Background color data Color ei Show executional comment after input data Line color Symbols Lo mls aude C mag Graphic display Show confidence intervall size 7 wiz IV Show residuals in report Show limit of detection and quantification Comment limit Sort residual by X value al Graphics in reports withour headers and 1024 p SE footers Fenster Menn m Align Horizontally Align vertically f Cascade Linearity graphic Das Men Fenster erm glicht Ihnen die blichen Funktionen zur Anordnung der Fenster untereinander nebeneinander und berlappend Hilfe Men Fi Search ES Contents Wizard 7p About Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedie
147. ssistent Der Importassistent unterst tzt den Datenimport aus externen Summary Reports Im Normalfall sollten alle wichtigen Datensysteme in der Lage sein einen konfigurierbaren Summary Report zu unterst tzen Der Importassistent zeigt einen Definitionsdialog an der das Laden der Ergebnisdaten in die Dateneingabegrids erlaubt Die folgenden Definitionen sind m glich Name und Beschreibung der Importmaske Quelltyp Dateierweiterung und und Pfad Feldseparator Feldtrenner Zeilenoptionen Datenpositionen mit optionaler Transposition der Daten Spalteninformation X Y Daten Information f r Mehrfachinjektionen und Bestimmungen Nach Beendigung aller Einstellungen kann der Testmodus apply amp test benutzt werden um die Einstellungen der Importmaske zu berpr fen Um zu sehen wir der Importassistent die Daten einliest kann ein Summary Report ausgewahlt werden Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 103 5 Ausf hrung _ import mase x r Masks Created by Creation date _ Lara New mask Admin 30 11 2001 18 03 38 30 11 2001 18 03 40 Admin New mask Delete mask Copy mask m Mask definitions Name New mask Description New mask Source type Separator Row options Data position Column information Default path for such files csv ER C TXT d DriveD Developer Studio 4 C ASC Corel ml c d hpchem
148. tation Plus und Method Validation Pack F Der Browser zeigt nach dem Start alle Auftrage des aktuellen Benutzers und die Auftr ge f r alle Benutzer an Um nur die eigenen Auftr ge zu sehen deselektieren Sie Jobs for all users Show only latest version zeigt nur die aktuellen Versionen der Auftr ge an und nicht die volle History Methodenvalidierungssequenzen Anhalten und Fortsetzen Wenn Sie die Arbeit mit einer MVS Datei unterbrechen oder ChemStation bei geladener Methodenvalidierungssequenz beenden wollen so wird die MVS Datei freigegeben und steht wieder zur Verf gung Wenn eine MVS Datei gel scht werden mu z B bei versehentlicher Erzeugung so kann ein Administrator den Auftrag als finalized markieren Er erscheint dann nicht mehr in der Liste der anstehenden Auftr ge Method Validation Pack Client User Admin Administrator server login Description i Status 12 51 04 14 11 2001 normal 12 05 08 03 11 2001 normal 06 normal normal Admin 00 5 normal normal IV Show jobs for all users Options Operator Show only latest version Abbildung 77MVS Browser Der MVS Browser kann die angezeigten Spalten durch Klick auf die Spaltenheader sortieren Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 181 F Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack Instrument 1 offline 1 Method amp Method and Run Conto D I ISOCRA2 A
149. ted quantatively during one analysis with a statistical certainty to be Number of samples e determinad Y units Calibration curve method For the calculation of those two values the concentration and the slope must be entered Multiple determination Multiple injection Number per value fi Blank value method If you select the blank value Seatac Nase n method you must enter the measured values and the Multiple determination umber per value slope of the calibration function ICH According to the ICH guideline the detection Comment OK Cancel and determination limit be calculated based on tha atandard dauintinn af tha e Lessel and tha Abbildung 23 Planung Nachweis und Bestimmungsgrenze Die Nachweisgrenze E detection limit ist der kleinste mit einer festzulegenden statistischen Wahrscheinlichkeit erkennbare Gehalt eines Stoffes der bei einmaliger Analyse qualitativ nachgewiesen werden kann Die Bestimmungsgrenze ist der kleinste mit einer festzulegenden statistischen Wahrscheinlichkeit erkennbare Gehalt eines Stoffes der bei einmaliger Analyse quantitativ nachgewiesen werden kann Die Bestimmungsgrenze liegt naturgem oberhalb der Nachweisgrenze Zur Berechnung der Bestimmungsgrenze ben tigt man die relative Ergebnisunsicherheit Zur Berechnung der Nachweis und Bestimmungsgrenze dient sowohl die Standardabweichung der Leerwerte Leerwertmethode als auch die Reststandardabweich
150. tion type C Development 21CFR part 11 own Impurity RAT 2 62 Main Peak Impurity A Impui New Configuration Output settings Default header data External documents Abbildung 61Dialog der Validierungseigenschaften Erweiterte Konfiguration Mit der erweiterten Konfiguration unter Utilities options C S Study Configuration k nnen Sie spezielle Integrationsparameter angeben z B Parameter der Study 168 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F Program options 1 x User Interface General Reports and graphics DMS General Study Configuration Study parameter IV Save raw data directory along with the run IV Delete raw data directory after transfer IV Save method along with run IV Save chromatogram pictures along with the run v Save spectra pictures along with the run IV Save sequence file along with the run Save settings Abbildung 62Programmoptionen Diese Einstellungen werden f r Part 11 Validierungen automatisch gesetzt Dar berhinaus k nnen Sie unter Utilities option C S General das Datenhandling einstellen MV missing values fehlende Werte Wenn Sie unter Utilities option C S einen Parameter ge ndert haben so m ssen Sie anschlie end save bet tigen Diese Einstellungen sind nur f r neue Validierungsexporte g ltig und nicht f r
151. tuellen Selektion Auswahl angezeigt wird Dies k nnen zum Beispiel die Funktionen einer ausgew hlten Komponente oder die Eigenschaften der angezeigten Grafik oder eines Report sein Alle Funktionen des Kontextmen s sind auch ber die Hauptmen leiste erreichbar Benutzereinstellungen Alle Einstellungen die ein Benutzer an den Men s und Toolbars vornimmt Aufbau Position werden f r diesen User beim Programmende abgelegt und bei seinem n chsten Login wieder geladen Navigationsleiste Auf der linken Seite des Bildschirms finden Sie die Navigationsleiste mit den wichtigsten Funktionen Sie k nnen diese Navigationsleiste f r die direkte Anwahl von Audit von Programm Voreinstellungen und Validierung DMS Dokumentenmanagementsystem Export Export Dialog Import Importassistent Neue Valdierung ber Assistent Planung ber Planungsassistent Report Reporteinstellungen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Bedienung 3 Sicherheit Sicherheitseinstellungen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 43 3 Bedienung Willkommens Assistent Beim Start von METHOD VALIDATION PACK wird der Assistent angezeigt so Sie ihn nicht unter Extras Optionen deaktiviert haben Der Assistent dient dem schnellen Arbeitsbeginn Create a new validation Assistant I rti Pr i E Mate idein fut pen existing Se i 4 validation pen last used validation Abbildung 11 Wil
152. twendigen Tabellenwerte vor wenn die Zahl der gemessenen Werte zu hoch oder die Konfiguration ungew hnlich ist Dann erfolgt im Reportausgabefenster von Agilent ChemStation Plus METHOD VALIDATION PACK die Meldung The following error occurred during calculation Name of error no table value Error type 10 In sehr seltenen F llen ist die Anzahl oder die Struktur der eingegebenen Daten unvertraglich mit den verwandten Formeln und Verfahren Dies wird durch METHOD VALIDATION PACK erkannt Dann erfolgt im Reportausgabefenster von METHOD VALIDATION PACK eine Fehlermeldung The following error occurred during calculation Name of error error in mathematical library Agilent Technologies 149 C 150 Fehler Meldungen Die folgenden Berechnungsfehler k nnen auftreten 0 Division durch 0 1 Logarithmus einer negativen Zahl 2 Wurzel einer negativen Zahl 3 G ltiger Bereich unterschritten Underflow 4 G ltiger Bereich berschritten Overflow 5 Anderer Fehler 6 Prazisionsverlust 7 Fehlerpuffer voll 8 Singul re Matrix konnte nicht invertiert werden 9 Speicheranforderung fehlgeschlagen Speichermangel 10 Kein Tabellenwert vorhanden Im Falle vonProblemen mit dem User Interaface schreibt METHOD VALIDATION PACK Log Informationen in die Datei method validation pack log Sie k nnen sich diese Datei mit dem DB Installer Programm ansehen oder ber einen Editor z B Notepad Bitte halten Sie diese
153. u raten Eine robuste Methode zeichnet sich dadurch aus da durch Anderungen dieser Parameter in einem angemessenen Bereich kein signifikanter Einflu auf das Me ergebnis resultiert Im Rahmen der statistischen berpr fung kann der F und t Test Anwendung finden Desweiteren k nnen die Ergebnisse mit einem vorgegebenen Sollwert f r die Streuung nach dem Kriterium verglichen werden Typischerweise wird als Sollwert die Streuung aus dem Ergebnis der Pr zision bernommen Jedoch ist prinzipiell die praktische Bedeutung f r das Ergebnis wichtiger als der numerische Vergleich Dies gilt insbesondere bei Methoden zur Quantifizierung von Mengen in der N he der Bestimmungsgrenze Die Stabilitat des Verfahrens hinsichtlich unterschiedlicher Bearbeiter unterschiedlicher Me ger te ber einen l ngeren Zeitraum wird im Rahmen der Intermediate Precision belegt Methodenfahigkeit Dies ist kein Pharma Testkriterium und wird vor allem in Beh rden und Screening Labors verwendet Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Lab Capability r ChemStation Plus Method Validation Pack Planning m Headers E Data type Height XY123458X HPLC Method Additional header info IT e IT v Headerline3 e e Header ins Comments r Planning data Sample data Number of samples 0 Sample Number of va
154. und vom Leiter der Pr feinrichtung oder seinem Stellvertreter bei gr eren Laboratorien vom zust ndigen Abteilungsleiter zu genehmigen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 5 1 Ubersicht Definition des Begriffs Validierung Laut geltender internationaler Qualit tsnormen bedeutet Validierung Best tigen aufgrund einer Untersuchung und durch Bereitstellung eines Nachweises dass die besonderen Forderungen f r einen speziellen beabsichtigten Gebrauch erf llt worden sind Eine Validierung ist also nur m glich wenn der spezielle beabsichtigte Gebrauch feststeht F r ein Analysenverfahren bedeutet dies beispielsweise dass der Anwendungsbereich einschlie lich Arbeitsbereich und Matrixangaben festgelegt sein muss Dass ein Analysenverfahren vollst ndig schriftlich niedergeschrieben sein muss versteht sich von selbst Es ergibt sich daraus auch dass eine Validierung nur mit ausreichender Fachkompetenz m glich ist da nur so der spezielle beabsichtigte Gebrauch beurteilt und geeignete Ma nahmen zur Validierung festgelegt werden k nnen Die obige allgemeine Definition l sst sich auf die Validierung von Mess und Analysenverfahren etwa folgenderma en bertragen Validierung ist der formale und systematische Nachweis dass ein Mess oder Analysenverfahren Ergebnisse mit einer f r den definierten Einsatzbereich geeigneten Zuverl ssigkeit und Genauigkeit liefert F r die Validierung m ssen statistische
155. ung der Pr fmethode in einem Labor bezogen Darunter wird die Handhabung einer Analysenmethode verstanden die sich durch h ufige routinem ige Anwendung bei Qualit tspr fungen ber l ngere Zeit herausbildet F r Details siehe Pr fpunkte auf Seite 72 Dokumentation Die Ergebnisse und s mtliche Rohdaten z B Druckerstreifen Spektren Chromatogramme der zur Methodenvalidierung durchgef hrten Versuche sind entsprechend den Dokumentationsrichtlinien aufzubewahren Eine analytische Methode wird g ltig durch die Unterschrift des Laborleiters oder eines Stellvertreters Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack bersicht 1 Validierung einer analytischen Methode Die Validierung gilt fiir eine genehmigte Analysenmethode ein definiertes Produkt und f r das analytische Laboratorium in dem die Methode angewendet wird Eine zus tzliche Validierung ist erforderlich bei wesentlichen nderungen der Qualit t des Produktes e nderungen der Analysenmethode die das Ergebnis beeinflussen ver nderten Anforderungen des Auftraggebers z B aufgrund von Vorgaben einer Beh rde Der Umfang der zus tzlichen Validierung reicht von einer Valdierungsmodifikation z B eines neuen oder ge nderten Pr fpunkt f r eine oder mehrere Komponenten bis hin zu einer vollen Revalidierung Umfang einer Validierung Der Umfang der Validierung ist auf den Anwendungsbereich und die Art der Analysenmethode abzustimmen
156. ung der Regressionsdaten Kalibrierkurvenmethode Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 Bei vielen praktischen Anwendungen ist nur eine der beiden Methoden anwendbar Beide Methoden sind in Bezug auf die Nachweisgrenze jedoch ann hrend gleichwertig Zur Ermittlung der Bestimmungsgrenze ist die Kalibrierkurvenmethode geeignet Optionen Als Bestimmungsverfahren sind alternativ das Kalibrierkurvenverfahren oder das Leerwertverfahren anw hlbar Wird das Kalibrierkurvenverfahren gew hlt so m ssen bei der Ausf hrung die Konzentration und die Me werte eingegeben werden Wird das Leerwertverfahren gew hlt so m ssen bei der Ausf hrung die Me werte und das Steigungsma der Kalibrierfunktion eingegeben werden ICH Au erdem kann das Berechnungsverfahren nach ICH eingesetzt werden S N Verh ltnis Beim Signal Rausch Verh ltnis werden keine Berechnungen durchgef hrt sondern es kann der Pfadname eines Chromatogramms spezifiert werden Dieses wird dann beim Pr fpunktreport importiert und dargestellt Grafikformate Als Importformate stehen die Formate BMP Microsoft Windows Bitmap WMF Microsoft Windows Metafile zur Verf gung Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack 83 4 Planung Richtigkeit Accuracy m Headers ChemStation Plus Method Validation Pack Planning XY122456X HPLC Method Data type Height Additional header info Header line 1 Header line 2
157. ustheit einer Analysenmethode ist die Voraussetzung daf r da sie auf andere Laboratorien bertragbar und jederzeit durchf hrbar ist Zur St ranf lligkeit einer Analysenmethode k nnen z B folgende Faktoren beitragen Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Planung 4 personenabhangige Faktoren Ger teausstattung Ger teeinstellung Alterung und Qualit tsschwankungen von Trennmaterial Detektoren Qualit tsschwankungen der Reagenzien Stabilit t von Proben und oder Kalibrierl sungen Um eine gute Qualitat der Robustheitsexperimente zu erhalten sollten Sie zuerst eine Beurteilung der relevanten Einflu faktoren vornehmen Wenn Sie beispielsweise ber kein klimatisiertes Labor und keinen TCC verf gen und au erdem in der der N he von GCs arbeiten so sollten Sie Ihre Separation bei verschiedenen Temperaturen pr fen Nachdem Sie diese kritischen Faktoren und Anderungen herausgearbeitet haben k nnen Sie Ihre Planung der Pr fpunkte beginnen und die Versuche starten Bemerkung Nach der erfolgreichen Validierung Ihrer Methode und dem erfolgten Transfer in die Routine sollten Sie die durch die Robustheitstests bekannten potentiellen Fehlerm glichkeiten t glich berwachen Ein einfacher Weg w re die berpr fung dieser Faktoren durch Suitability Test in der Routine und die Anfertigung von taglichen oder w chentlichen Reports Vergleichsstandardabweichung Die Vergleichsstandardabweichu
158. whether the nominal value lies within ithe range of confidence of an analytical result The Comment ilcoxon test checks whether the distribution of values of one measuring row is symmetrical around a nominal zl Abbildung 59Planungsdialog Richtigkeit Abh ngig vom Pr fpunkt k nnen Sie die Datenstruktur wie folgt definieren e Anzahl der Datenpunkte Proben e Definition des Berechnungsverdahrens wo vorhanden e Auswahl der Mehrfachinjektionen z B um ein gemitteltes Ergebnis von zwei oder mehr L ufen je Datenpunkt zu benutzen und oder wenn anwendbar Einheit der Daten Kopfdaten zu Informationszwecken Zus tzliche Daten Sollwerte etc 164 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Zusammenarbeit von ChemStation Plus und Method Validation Pack F Einige Pr fpunkte haben eine komplexere Struktur Ringversuch Robustheit und Methodenf higkeit benutzen mehr als eine Datenspalte Laborspalte Serie f r die Dateneingabe Daher m ssen Sie die Anzahl der Werte je Spalte definieren Robustness m Headers XY123458x HPLC Method Comments r Planning data Determination method Ze Comparison of results C Comparison with reference Nominal value 6 0 Series Number of series 2 Series Number of values Y Units 2 Same number of values per series Multiple determination Multiple injection Number per value fi E Mult
159. yse qualitativ nachgewiesen werden kann Nach der ICH Richtlinie kann die Nachweis und Bestimmungsgrenze basierend auf der Standardabweichung des Signals und der Kalibrier funktion Steigung ermittelt werden Pr zision Pr zision beschreibt das Ausma an bereinstimmung zwischen Ergebnissen wie sie bei wiederholter Anwendung einer festgelegten Analysenmethode gewonnen werden Durch berwachen der Prazision werden zufallige Fehler erfa t 154 Agilent ChemStation Plus Method Validation Pack Glossar E Begriff Definition Proportionale systematische Abweichung Ringversuch Robustheit Selektivitat Signal Rauschverh ltnis Standardadditionsverfahren Validierung Wahre Wert siehe Richtigkeit Hier wird berpr ft ob die Abweichungen der Einzelwerte von den Labormittelwerten rein zufalliger Natur sind und somit eine Abgrenzung zwischen zufallsbedingten Abweichungen und somit unvermeidbar oder nicht zuf lligen Abweichungen z b apparativ methodisch oder personell bedingt m glich ist Hier wird berpr ft ob die Abweichungen der Einzelwerte von den Labormittelwerten rein zufalliger Natur sind und somit eine Abgrenzung zwischen zufallsbedingten Abweichungen und somit unvermeidbar oder nicht zuf lligen Abweichungen z b apparativ methodisch oder personell bedingt m glich ist Vergleich gegen Referenz Bei diesem vereinfachten Verfahren wird die Robustheit mit Hilfe von t Test F Test u

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