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Systematische Rezepturentwicklung für die Walzenkompaktierung

1. Tabelle 4 8 bersicht ber die Struktur der verwendeten Neuronalen Netze STATISTICA Da sich die Implementierung der Neuronalen Netzsoftware von STATISTICA in die InSilico MAX Software als sehr schwierig herausstellte wurde hierf r auf die Software ANNe 162 zur ckgegriffen Diese Software wurde an der Universit t Heidelberg u a speziell mit dem Ziel entwickelt eine einfache sp tere Vernetzung mit einem wissensbasierten System bzw Expertensystem zu erm glichen Auch hier wurde f r jede vorherzusagende Eigenschaft ein eigenes Neuronales Netz entwickelt Die verwendeten Netze waren wie die von STATISTICA ebenfalls dreilagig allerdings war in manchen F llen die Anzahl der Neuronen in der versteckten Schicht bei den ANNe Netzen gr er So hatte sich bei der Zahl Neuronen Nyjdden in der versteckten Schicht herausgestellt dass die besten Ergebnisse mit der Faustregel Nyjaden Ninput Doutput 2 erzielt werden konnten Auch die Aufteilung der Datens tze und der verwendete Trainingsalgorithmus unterschieden sich von den STATISTICA Netzen Das 62 Material und Methoden Training des Netzes erfolgte mit Dreiviertel der Datens tze das restliche Viertel wurde zur Bewertung der Performance und zur Bestimmung des Endpunktes herangezogen Au erdem erlaubte die ANNe Software nur den Zugriff auf den back propagation Algorithmus 63 Ergebnisse 5 Ergebnisse 5 1 Relative Dichte randrierter Schulpen un
2. ur2uursuerseesneennesnnesnnesnnesnnnsnonsnensnennennnnnnnnnennnen 94 5 2 3 Betrachtung der tern ren Mischungen nur2uursnersnersennnennnnsnesnnernnennnesnnesnnnsnensnennan san 117 5 2 4 Mehrdimensionale Mischungen Tern re Mischungen plus Trockenbindemittel 144 32 9 WEXpertensystemen 3 u ar n a dhaghsdebecs sche E EE aE EERE TE EES e a RE EEA 150 9 1 RELATIVE SCH LPENDICHTE EINFLUSS KOMPAKTORPARAMETER UND METHODENVERGLEICH 164 9 2 BNARE MISCH NGEN coaie e E a E E E n E E E E e 166 9 2 1 Feinanteil lt 100 um und AIO ripide a e an a a i 166 9 2 2 Mischungen F llstoffe mit Kollidon VA 64 uuucnsersersnensnensennnnnnnennnennnernnennnesnnesnnnnnen nn 167 9 3 TERNARE MISCHUNGEN FEINANTEIL lt 100 LM ccesseceseceesceceseeeeseeceeeeeneeceeesenaeceeeeeneecenees 173 9 4 VOLLST NDIGE EXPERTENSYSTEME spino eiii e G K EE E E 174 9 4 1 Expertensystem f r die Rezepturentwicklung ur2uursuenseensesnnernnesnnesnnesnnnnnennnesnnnsnann 174 9 4 2 Expertensystem f r die Rezepturoptimierung essseeeeeeeseeeeeeeerererrrrrrrrrereresrsesreereress 179 II Inhaltsverzeichnis 10 1 LITERATURVERZEICHINIS cccsssssssssssssessrsessessssessessssessessssessessssessessssessssessessssessesersesees STICHWORTVERZEICHNIS Pree rrrrr yy IH Inhaltsverzeichnis IV Einleitung 1 Einleitung Die bis heute beliebteste und am h ufigsten angewendete orale Arzneiform is
3. 4 0 90 A F oc g 3 gt gt 151 0 75 3 2 5 ao C Granulac 140 B Viv apur PH 101 A lbuprof en Schatzung Effekte Absolutwert Abbildung 5 34 Darstellung der relativen Tablettendichte fiir einen Tablettierdruck von 115 MPa in Abh ngigkeit der Zusammensetzung der tern ren Mischung r 0 9891 und das Paretodiagramm mit den dazugeh rigen linearen und quadratischen Effekten 128 Ergebnisse Tablettier Faktor Faktor Faktor Faktor Faktor Faktor R druck Ibuprofen A Vivapur PH Granulac AB AC BC MPa 101 B 140 C 34 0 9108 0 6510 0 7904 0 0131 0 0402 0 0235 0 9845 54 0 9305 0 7223 0 8182 0 0468 0 0124 0 0518 0 9837 84 0 9543 0 7995 0 8500 0 0619 0 0083 0 0413 0 9930 115 0 9704 0 8513 0 8724 0 0813 0 0337 0 0531 0 9891 183 0 9850 0 9058 0 9016 0 1194 0 0468 0 0543 0 9923 Tabelle 5 2 Faktoren und Bestimmtheitsma e der quadratischen Antwortfl chen f r die relative Tablettendichte bei verschiedenen Tablettierdr cken Vom qualitativen Verlauf ergab sich f r alle Dr cke ein hnliches Bild Die niedrigsten Dichten erhielt man f r einen hohen Anteil an Vivapur PH 101 und die h chsten Dichten f r einen hohen Anteil an Ibuprofen F r h here Anteile an Granulac 140 ergaben sich mittlere Dichten Die Antwortfl che zeigte nur eine geringe Kr mmung was auf einen geringen Einfluss der quadratischen Substanzef
4. Br Pschein m Prel V Pwahr schein Pwahr it V r h nun schein Tr Pre relative Tablettendichte Pschein scheinbare Tablettendichte g cm Pwahr wahre Pulverdichte g cm m Tablettenmasse g 57 Material und Methoden V schein scheinbares Volumen der Tablette cm r Tablettenradius cm h H he der Tablette cm 4 7 3 Tablettenbruchfestigkeit Die Bruchfestigkeit wurde ber die Messung der Bruchkraft mit einem Erweka Tablettenbruchfestigkeitstester TBH 30 Erweka Heusenstamm Deutschland ermittelt Die Bruchkraft wurde anschlie end durch Division durch die Bruchfl che normiert und es wurde die Bruchfestigkeit als eine von den Tablettendimensionen unabh ngige und somit vergleichbare Gr e erhalten Pro Tablettierdruck wurde von f nf Tabletten die Bruchfestigkeit bestimmt BF D h BF Bruchfestigkeit N mm F radiale Bruchkraft N D Durchmesser der Tablette mm h H he der Tablette mm Bei dem durchgef hrten Test handelte es sich um einen diametralen Bruchfestigkeitstest bzw Druckfestigkeitstest Dieser Test wurde urspr nglich von zwei brasilianischen Ingenieuren im Zusammenhang mit der Verarbeitung von Beton entwickelt 152 wurde aber in der Pharmazie erst 1968 von Fell und Newton 153 156 als Test f r pharmazeutische Tabletten eingef hrt und n her untersucht Heutzutage ist der Test als Verfahren zur Bruchfestigkeitsbestimmung weit verbreitet und findet routin
5. Bestimmung der tensile strength mit der Dreibalkenmethode bei Sch lpen verwendet werden u Abbildung 4 7 Modifizierter Bruchfestigkeitstester TBH 30 Die tensile strength wurde nach folgender Formel berechnet ES TS 2 wW 2 ors Tensile strength N mm F aufgebrachte Kraft beim Bruch N W Breite der Probe mm S Distanz zwischen den Unterst tzungsbalken 10 mm t H he der Sch lpe mm Bei der praktischen Durchf hrung wurden pro Kompaktoreinstellung bzw Hilfsstoff oder Hilfsstoffmischung 10 Sch lpen analysiert Dazu wurden zuerst aus den zuvor gewonnenen Sch lpenb ndern mit einer hinterschliffenen Bei zange 69 Sch lpenst cke der Lange 20 1 mm und der Breite 25 mm entsprechend der Walzenbreite zugeschnitten Dann wurde die H he der Sch lpen mit einer Mikrometerschraube vermessen und die ben tigte Kraft zum Bruch der Sch lpen mit dem Erweka Bruchfestigkeitstester bestimmt 4 6 5 Gewinnung der Granulate Die Granulation der Sch lpen erfolgte direkt im angeschlossenen Granulator des Mini Pactors In dieser Arbeit wurden ein Sternrotor ein Rotor Siebabstand von 0 5 mm und als Siebeinsatz ein 1 mm Raspelsieb verwendet Bei einem Raspelsieb handelt es sich um ein einseitig angeschliffenes Sieb mit einer Schnittfl che so dass zu den normalen Beanspruchungsarten wie Druck Schlag Reibung und Prall auch noch ein Abscheren und Schnitt der Granulate 55 Material und Methoden hinzukomm
6. Zur Bestimmung des Korrekturvolumens wurden Streifen reinsten Bleis 2 mm Dicke 24 mm H he mit einer randrierten Master und einer glatten Slavewalze und im umgekehrten Verh ltnis bei 10 kN cm walzenkompaktiert Mittels dieses Verfahrens wurden von jeder Walze Negativabdr cke n 14 von verschiedenen Walzenpositionen genommen Wie in oben stehender Abbildung leicht zu erkennen ist unterscheiden sich die Abdr cke wesentlich der Abdruck der Masterseite ist scharf gezeichnet und tief eingepr gt w hrenddessen die Slaveseite eher stumpf und flach ausgepr gt ist Im n chsten Schritt wurde die H he der Negativabdr cke mit einer Mikrometerschraube gemessen und ein zylinderf rmiges St ck 19 9 mm Durchmesser aus der Mitte des Abdrucks mit einem handels blichen Stanzeisen ausgestanzt Abbildung 4 4 Negativabdruck der Walze in Blei links schematischer Verlauf der geometrischen Methode Mitte und der fertige Stanzling rechts 49 Material und Methoden Der erhaltene zylindrische Stanzling wurde anschlie end auf einer Analysenwaage gewogen Die wahre Dichte des Bleis wurde mit einem Heliumpyknometers bestimmt Nun ist das Korrekturvolumen leicht zug nglich wenn man die folgenden Zusammenh nge betrachtet Das Korrekturvolumen Vx stellt das Luftvolumen in den Kavit ten des ausgestanzten Bleiabdruckes dar und kann folgenderma en ausgedr ckt werden 2 Vres zz Vor V Blei m r h m m m P ges s 2 Va
7. 50 4 45 40 35 4 Granulatanteil lt 250 um gemessener Anteil berechneter Anteil relative Dichte 25 Abbildung 5 20 Vergleich der bin ren Mischungen aus Granulac 140 und Vivapur PH 101 hinsichtlich der Sch lpendichte der Sch lpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen 0 20 40 60 80 100 Anteil Granulac 140 2 5 2 0 1 5 1 04 gemessene Sch lpenbruchfestigkeit 05 berechnete Sch lpenbruchfestigkeit 0 20 40 60 80 100 Anteil Granulac 140 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 1 T 1 r 0 35 65 100 Anteil Granulac 140 34 MPa 8 54 MPa v 84 MPa A 115 MPa E 183 MPa assent berechnete Dichte additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Die Beimischung von 35 und 65 Granulac 140 zu Vivapur PH 101 f hrte zu einer niedrigeren Sch lpendichte als der vorhergesagten Auch bei der Sch lpenbruchfestigkeit konnte man eine negative Abweichung von der errechneten Bruchfestigkeit erkennen Aufgrund der generell und hier speziell sehr hohen 99 Ergebnisse Standardabweichungen bei der Bestimmung der Bruchfestigkeit ist eine sichere Aussage aber sehr schwer m glich Beim Granulatanteil lt 250 um entsprachen die gemessenen Werte f r Zusatz von 35 Granulac 1
8. E 00 05 00 A en a g amp g pt 8 00 00 00 nn 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Abbildung 5 10 Vivapur PH 101 relative Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit und Zerfallszeit in Abh ngigkeit von der Walzenkompaktierkraft zum Vergleich sind die Tabletteneigenschaften des direktverpressten Ausgangspulvers aufgef hrt Die Pressdruck Dichte Kurven f r die verschiedenen Kompaktierkr fte und die Direktverpressung zeigten alle einen sehr hnlichen Verlauf Man sieht keinen Einfluss der Vorbehandlung Die Anfangsdichten waren sehr niedrig erfuhren aber mit steigendem Pressdruck einen steilen Anstieg Die Pressdruck Bruchfestigkeit Kurven zeigten eine starke Abh ngigkeit von der eingesetzten Walzenkompaktierkraft Mit zunehmender Walzenkompaktierkraft nahm die Bruchfestigkeit der Tabletten ab Die h chste Bruchkraft zeigten die direktverpressten Tabletten Der Abfall in der Bruchfestigkeit zwischen direktverpresstem Pulver und dem bei 3 KN cm hergestellten Granulat war besonders stark ausgepr gt die Unterschiede zwischen 3 und 5 kN cm und 5 und 7 kN cm 81 Ergebnisse waren wesentlich kleiner aber immer noch erheblich Die Bruchkraft nahm im untersuchten Bereich mit dem Pressdruck sehr stark zu Auch beim h chsten eingesetzten Pressdruck von 183 MPa war noch kein Abflachen der Kurve zu erkennen Die Zerfallszeiten nahmen mit zunehmendem Pressdruck zu Die Zerfallszeiten f r direktt
9. Proc 3rd World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics Pharmaceutical Technology Berlin 3rd to 6th April 2000 2000 67 68 P W Heng L W Chan C V Liew S N Chee J L Soh S M Ooi Roller compaction of crude plant material influence of process variables polyvinylpyrrolidone and co milling Pharm Dev Technol 9 2004 135 144 K A Khan P Musikabhumma Effect of slugging pressure on the properties of granules and tablets prepared from potassium phenethicillin J Pharm Pharmacol 33 1981 627 631 S Malkowska K A Khan Effect of re compression on the properties of tablets prepared by dry granulation Drug Dev Ind Pharm 9 1983 331 347 S K Kochhar M H Rubinstein Barnes David The effects of slugging and recompression on pharmaceutical excipients Int J Pharm 115 1995 35 43 S Kumar Kochhar M H Rubinstein D Barnes Slugging and recompression characterisation of some blends of pharmaceutical excipients Int J Pharm 112 1994 225 231 L C Li GE Peck The effect of agglomeration methods on the micromeritic properties of a maltodextrin product Maltrin 150 Drug Dev Ind Pharm 16 1990 1491 1503 F Freitag P Kleinebudde How do roll compaction dry granulation affect the tableting behaviour of inorganic materials Comparison of four magnesium carbonates Eur J Pharm Sci 19 2003 281 289 B Rambali L Baert E Jans D L Massart Influence of the roll compactor parameter settings
10. Schmiermittel Magnesiumstearat pflanzlich Phosphat Puffer pH 7 2 Kaliumdihydrogenphosphat Natiumhydroxid Demineralisiertes Wasser Pulverpyknometrie Graphitbeschichtete Glask gelchen Granulac 140 Pearlitol SD 200 Vivapur PH 101 mit Prosolv SMCC 50 PEG 6000 Kollidon VA 64 Kollidon CL Ibuprofen 90 Granu Pearli VP 101 Prosolv PEG Kolli VA64 Kolli CL Mg Stearat KH PO NaOH Aqua dem Tabelle 4 1 bersicht ber die verwendeten Materialien 38 Meggle D Wasserburg Roquette F Lestrem J Rettenmaier amp S hne Pharma D Rosenberg J Rettenmaier amp S hne Pharma D Rosenberg Clariant Produkte D Sulzbach BASF D Ludwigshafen BASF D Ludwigshafen BASF D Ludwigshafen Baerlocher AG D Unterschlei heim Gr ssing GmbH D Filsum J T Baker NL Deventer Hauseigene Aqua dem Leitung Micromeritics Norcross Georgia USA Material und Methoden 4 2 Ger te Ger te Hersteller Pulvermischungen Oberschalige Waage 1006 MP9 Sartorius D G ttingen Planetenmischer MP 20 Collette B Wommelgem Herstellung und Charakterisierung der Sch lpen Walzenkompaktor Mini Pactor M 1144 Messb gelschraube Etalon Microrapid 226 Stanzeisen D 20 0 mm Analysenwaage Mettler AE 240 Hinterschliffene Bei zange Knipex 50 210 Bruchfestigkeitstester TBH 30 Quecksilberporosimeter Poresizer 9320 Pulverpyknometer GeoPyc 1360 GMP Gerteis Maschinen Processengin
11. tbl emass 100 HS1 ex HS1 mass tbl emass 100 HS2 ex HS2 mass tbl emass 100 askfor Zerfallszeit Zerfallszeit der Tabletten in min 0 5 tbl desint if tol desint lt 2 then message Tablettierdruck Empfohlener Pressdruckbereich 30 80 MPa askfor Tablettierdruck W hlen Sie einen beliebigen Tablettierdruck zwischen 30 80 MPa tbl PD else if tbl desint lt 4 then message Tablettierdruck Empfohlener Pressdruckbereich 80 115 MPa askfor Tablettierdruck W hlen Sie einen beliebigen Tablettierdruck zwischen 80 115 MPa tbl PD else if tol desint gt 4 then message Tablettierdruck Empfohlener Pressdruckbereich 115 200 MPa askfor Tablettierdruck W hlen Sie einen beliebigen Tablettierdruck zwischen 115 200 MPa tbl PD endif endif endif gotocell 8 No 5 Root 2 Question Soll ein neuer Arzneistoff oder ein neuer Hilfsstoff eingegeben werden Comment KEYTEXT Arzneistoff Hilfsstoff Branches Key A branch to cell nr 6 Key H branch to cell nr 7 No 6 Root 5 Question Soll eine weitere Substanz eingegeben werden oder m chten Sie mit der Entwicklung starten Comment KEYTEXT Weitere Substanz Entwicklung starten Bitte geben Sie die erforderlichen Daten ein Liegen nicht f r alle Eigenschaften die entsprechenden Daten vor lassen Sie die entsprechenden Felder leer Branches Key W branch to cell nr 5 Key E branch to cell nr 4 Commandfile askfo
12. 120 121 122 123 R C Rowe Intelligent software systems for pharmaceutical product formulation Pharm Tech 21 1997 178 188 R C Rowe N G Upjohn An expert system for the identification and solution of film coating defects Pharm Tech 17 1993 130 132 136 138 J M Bultmann AXS www jmbnet de A XSde html 2007 J M Bultmann S Schmitt and F C Lintz Use of the self learning expert system AXS in roller compaction troubleshooting 2002 81 82 F C Lintz J M Bultmann Use of the self learning expert system AXS for the optimization of nebuliser formulations Proc 4th World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology Florence 8th to 11th April 2002 2002 1045 J M Bultmann MAX www jmbnet de MAXde html 2007 J M Bultmann J Farrenkopf Experts In The Palm Of Your Hand 2005 AAPS Annual Meeting and Exposition November 6 10 2005 Nashville TN 2005 A Raposo Systematic Development Of Nebuliser Formulations Dissertation Universitat Heidelberg Heidelberg 2006 A S Hussain P Shivanand R D Johnson Application of neural computing in pharmaceutical product development computer aided formulation design Drug Dev Ind Pharm 20 1994 1739 1752 E Murtoniemi P Merkku P Kinnunen K Leiviska J Yliruusi Effect of neural network topology and training end point in modelling the fluidized bed granulation process Int J Pharm 110 1994 101 1
13. A Practical Introduction Camelot Press 1985 D Partridge and K M Hussain Knowledge Based Information Systems McGraw Hill 1994 R C Rowe Expert systems in solid dosage development Pharmazeutische Industrie 55 1993 1040 1045 H Stricker S Fuchs R Haux R Rossler B Rupprecht V Schmelmer S Wiegel The Galenic Development System Heidelberg Systematic development of dosage forms Pharmazeutische Industrie 56 1994 641 647 H Stricker R Haux T Wetter G Mann L Oberhammer J Flister S Fuchs V Schmelmer The Galenical Development System Heidelberg Pharmazeutische Industrie 53 1991 571 578 K V Ramani M R Patel S K Patel An expert system for drug preformulation in a pharmaceutical company Interfaces 22 1992 101 108 S Lai An expert system to aid the development of capsule formulations Pharm Tech Europe 8 1996 60 68 Capsugel Expert system Homepage Capsugel 2007 J Turner Product formulation expert system DTI Manufacturing Intelligence Newsletter 8 1991 12 14 S D Bateman J Verlin M Russo M Guillot S M Laughlin The Development and Validation of a Capsule Formulation Knowledge Based System Pharm Tech 20 1996 174 184 R C Rowe J Hall R J Roberts Film coating formulation using an expert system Pharm Tech Europe 10 1998 72 82 189 Literaturverzeichnis 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119
14. Die Auswahl der Substanzen erfolgte in Anlehnung an die Direkttablettierung da erwartet wurde dass Substanzen die sich in der Direktverpressung bew hrt haben beim Prozess des Walzenkompaktierens hnlich gut verhalten sollten Es wurden drei verschiedene F llstoffe betrachtet n mlich mikrokristalline Cellulose Lactose und Mannitol ferner wurden zwei 17 Theoretische Grundlagen verschiedene Trockenbindemittel untersucht n mlich ein Vinylpyrrolidon Vinylacetat Copolymerisat und ein Polyethylenglykol Das eingesetzte Gleitmittel bzw Schmiermittel war in allen F llen Magnesiumstearat das Sprengmittel f r die mehrdimensionalen Versuche quervernetztes Polyvinylpyrrolidon 2 2 2 Direktverpressung und Verpressung von Trockengranulaten Tabletten die aus direktverpressten Pulvern hergestellt werden und Tabletten die aus Granulaten hergestellt werden weisen zwar viele Gemeinsamkeiten auf aber auch viele Unterschiede So unterscheiden sie sich in ihrem Aufbau ihrer inneren Struktur und ihrem Zusammenhalt Auf diese Unterschiede soll in diesem Abschnitt n her eingegangen werden Direktverpresste Tabletten zeigen aufgrund ihrer Herstellung aus Pulvern eine unimodale Porengr enverteilung die Verteilung ist au erdem sehr einheitlich und weist einen kleinen mittleren Porendurchmesser aus 78 Dies kann einfach ber den Mechanismus beim Tablettieren erkl rt werden Der Mechanismus des Verdichtens ist hnlich dem schon o
15. M ller Comparison of ibuprofen containing preparations Pharmazeutische Zeitung 147 2002 26 28 30 C D Herzfeldt R Kuemmel Dissociation constants solubilities and dissolution rates of some selected nonsteroidal antiinflammatories Drug Dev Ind Pharm 9 1983 767 793 C C Collins R R Nair Comparative evaluation of mixing dynamics in USP Apparatus 2 using standard USP vessels and PEAK vessels Dissolution Technologies 5 1998 17 21 A H Beckett T T Quach G S Kurs Improved Hydrodynamics for USP Apparatus 2 Dissolution Technologies 3 1996 7 18 P G King Altered Dynamics for USP Apparatus 2 Dissolution Technologies 3 1996 8 13 194 11 Stichwortverzeichnis Abbaugranulation 6 Algorithmus back propagation 62 conjugate gradient descent 62 Levenberg Marquardt 62 Antwortflache 37 bin re Mischungen 94 Bindemittel 16 Bruchfestigkeit Sch lpen 54 Tabletten 58 Direktverpressung 18 Expertensysteme 24 150 Aufbau 60 Formulierungsentwicklung 26 InSilico MAX 27 Rezepturentwicklung 150 Troubleshooting 153 Feinanteil 7 Freisetzung 117 136 mehrdimensional 144 Trockenbindemittel 144 FST Komplex Siehe Gleitmittel F llstoffe 16 38 92 bin re Mischungen 95 Gleitmittel 17 Granulac 140 bin r 95 98 104 mehrdimensional 144 Reinstoff 72 tern r 117 Granulate 43 Herstellung 55 mehrdimensional 144 Siebanalyse 56 tern r 123 125 Heckel Gleichung 20 66 Heliumpyknometrie 43 Hilfsstoffe 15 Ibuprofen
16. Magnesiumstearat versetzt dann auf einem Tablettenpressensimulator Presster tablettiert und die Bruchfestigkeit der Tabletten ermittelt Ein Kritikpunkt an diesem Vorgehen ist die Auswahl der Siebfraktionen Bei der Siebfraktion von 44 106 um d rfte es sich zumindest zu einem gr eren Teil um unkompaktiertes Ausgangsmaterial oder sogar zerkleinerte Prim rpartikel handeln da der mittlere Partikeldurchmesser von Avicel PH 105 ca 20 um und der von PH 200 ca 180 um betr gt 46 Der andere Kritikpunkt ist die Zugabe des Magnesiumstearats erst nach der eigentlichen Kompaktierung zu den einzelnen Granulatfraktionen Da die gr beren Granulatpartikel eine geringere volumenbezogene spezifische Oberfl che haben sind sie empfindlicher gegen ber dem Zusatz von Magnesiumstearat Das Magnesiumstearat belegt die Oberfl che der groben Partikel besetzt die schon in geringer Zahl vorhandenen m glichen Bindungsstellen und erniedrigt den Zusammenhalt der Tabletten Somit werden schon alleine deswegen die gr beren Granulate eine niedrigere Bruchfestigkeit aufweisen als die feineren Granulate Abschlie end l sst sich sagen dass die Auswahl einer geeigneten Formulierung und der richtigen Hilfsstoffe enorm wichtig ist f r die zu erwartende Wiederverpressbarkeit Wenn man sich die in der Walzenkompaktierung verwendeten Hilfsstoffe anschaut so wird man schnell feststellen dass es sich dabei sehr oft um Substanzen handelt die auch in der Direkttablettier
17. Pharmaceutical Powder Compaction Technology Marcel Dekker New York 1996 1 15 R W Miller Roller Compaction Theory in D M Parikh Ed Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology Marcel Dekker New York 1997 99 148 E L Parrott Pharmaceutical Dosage Forms Marcel Dekker New York 1990 W A Ritschel and A Bauer Brandl Mahlen Zerkleinern Brechen Die Tablette Handbuch der Entwicklung Herstellung und Qualit tssicherung ECV Aulendorf 2002 207 230 J M Bultmann Influence of sieve size and rotor sieve distance in the roller compaction process on granule size distribution Proc 4th World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology Florence 8th to 11th April 2002 2002 175 176 Y Funakoshi T Asogawa E Satake The use of a novel roller compactor with a concavo convex roller pair to obtain uniform compaction pressure Drug Dev Ind Pharm 3 1977 555 573 E L Parrott Densification of powders by concavo convex roller compactor J Pharm Sci 70 1981 288 291 H Busies Dichteverteilung in Sch lpen Dissertation Universit t Bonn Bonn 2006 P Guigon O Simon Roll press design influence of force feed systems on compaction Powder Technol 130 2003 41 48 O Simon P Guigon Correlation between powder packing properties and roll press compact heterogeneity Powder Technol 130 2003 257 264 R W Miller Instrumentation and Key Design Advances of Pharmac
18. ca 20 g entnommen und mit der ben tigten Menge Magnesiumstearat mit einem L ffel per Hand in einem Becherglas vorgemischt dann zur ck in das Mischgef berf hrt manuell vermengt und f r weitere 2 Minuten auf Stufe 3 gemischt Die zugesetzte Menge an Magnesiumstearat betrug bei allen Versuchen 0 5 Die Pulvermischungen wurden immer am Versuchstag frisch hergestellt und direkt im Anschluss weiterverarbeitet Die Masse der Ans tze variierte je nach Sch ttvolumen der zu verarbeitenden Stoffe zwischen 2 0 und 3 0 kg Damit konnte jeweils ein optimales Bef llungsvolumen des Mischers sichergestellt werden 4 6 Herstellung und Charakterisierung der Sch lpen und Granulate 4 6 1 Aufbau des Gerteis Mini Pactors Der Gerteis Mini Pactor Gerteis Mini Pactor M 1144 GMP Gerteis Maschinen Processengineering AG Jona Schweiz besteht aus drei gro en Einheiten einer F rdereinheit der eigentlichen Kompaktiereinheit und dem nachschalteten Granulator 43 Material und Methoden Ar yyy ah u RL Abbildung 4 1 Mini Pactor der Firma Gerteis a offengelegter Kompaktierbereich nach Entfernen der Abdichtungen b Kompaktiereinheit c randrierte Sch lpe d Granuliereinheit e Kompaktier und Austrittsbereich Presswalzen mit Abstreifern Die F rdereinheit umfasst einen F lltrichter einen Auflockerer und zwei F rderschnecken Dosierschnecke Stopfschnecke Das Pulver wird zun chst ber den F lltrichter aufgege
19. dass er stets ein offenes Ohr f r meine Belange hatte Vielen Dank Martin An dieser Stelle sei Dank an allerlei Menschen ohne deren Hilfe diese Arbeit nie zu stande gekommen w re Der Firma Gerteis Maschinen Processengineering AG f r die gro z gige Bereitstel lung des Walzenkompaktors Der Firma Micromeritics f r die Leihgabe des Pulverpyknometers Der Firma Abbott Ludwigshafen f r das Erm glichen der Messungen mit dem Helium pyknometer Den Firmen BASF Clariant J Rettenmaier amp S hne Meggle Roquette f r die Spenden der Arznei und Hilfsstoffe Frau Dr Gabriele Betz Universit t Basel Schweiz f r das Erm glichen der Quecksil berporosimetermessungen und die nette Zeit in ihrem Arbeitskreis Die Diskussionen an den allt glichen Kaffeerunden haben mir neue Horizonte er ffnet und viele Denkanst s se gegeben In diesem Zusammenhang gilt vor allem Go Kimura mein besonderer Dank der jederzeit mit Rat und Tat bei den Messungen mit dem Quecksilberporosime ter zur Seite stand und auch einen gro en Anteil an der Auswertung hatte All meinen Kollegen und ehemaligen Kollegen vom Erdgeschoss f r manchen fachli chen Rat st ndige Hilfsbereitschaft und all die privaten Aktivit ten Christoph Dir vor allem f r das L sen verschiedenster Computerprobleme und f r die anregenden Diskussionen auch jenseits der Pharmazie Hendrik Dir f r die Annahme der Telefonate und die Hilfe bei schwierigen Kompakto rarbeite
20. der relativen Dichte mit zunehmender Kompaktierkraft beobachtet Die f r die verschiedenen Kompaktierkr fte gemessenen tensile strength Werte waren sehr hoch Auch hier wurde ein gro er hoch signifikanter Anstieg p lt 0 001 zwischen den einzelnen Kr ften beobachtet Die Bruchfestigkeit nahm im betrachteten Bereich ann hernd linear mit steigender Kompaktierkraft zu Bei der Partikelgr enverteilung ergab sich eine deutliche Zunahme des Grobanteils und Abnahme des Feinanteils mit zunehmender Kompaktierkraft Auffallend war f r alle Kr fte der sehr hohe Granulatanteil der gr er als 500 um war und ein ausgepr gt geringer Feinanteil Die Reduktion des Feinanteils und die Erh hung des Grobanteils waren am st rksten ausgepr gt zwischen 3 und 5 KN cm Der Unterschied zwischen 5 und 7 kN cm war schw cher ausgepr gt aber immer noch deutlich sichtbar 80 Ergebnisse 1 00 20 0 95 4 187 a 16 4 0 90 a T a 2 oss 4 5 ka 5 So 12 a 080 X 10 u cal uw 5 075 8 84 So amp E a g 3 6 m 0 70 4 3kN cm i 5kN cm 4 an 3kN cm 0 65 v 7kN cm P 5kN cm A direktverpresst 8 v 7 kN em 0 60 pp nn 0 an pe re hverpreset 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Pressdruck MPa 3kN cm A 00 15 00 5kN cm 7 v 7kNcm L A direkt verpresst my E anono _ 3 00 10 00 u A g
21. eine f r seine Bed rfnisse ma geschneiderte Formulierung zu finden 153 Diskussion 6 Diskussion In der pharmazeutischen Praxis ist Ibuprofen sowohl in Form von schnell freisetzenden als auch langsam freisetzenden Tabletten auf dem Markt F r schnell freisetzende Tabletten die Gegenstand der Betrachtung dieser Arbeit waren liegt die Dosis Ibuprofen pro einzeldosierte Arzneiform bei den Markpr paraten zwischen 200 400 mg Da die fertigen Tabletten von den Dimensionen nicht zu gro werden d rfen bedeutet dies f r die Formulierungsentwicklung dass Formulierungen mit einem hohen Arzneistoffanteil und einem geringen Hilfsstoffanteil angestrebt werden m ssen Bei den untersuchten tern ren Mischungen d rften also vor allem die Mischungen mit einem h heren Anteil an Ibuprofen 66 85 f r die Praxis interessant sein Die ermittelten Werte f r die einzelnen Eigenschaften der Mischungen mit 66 und 85 Ibuprofen waren mit Ausnahme der Freisetzung alle sehr gut Der Feinanteil und der Granulatanteil lt 250 um waren schon f r 66 Arzneistoffanteil sehr klein und reduzierten sich sogar zu h heren Gehalten hin Die Bruchfestigkeit der Tabletten lag f r Arzneistoffkonzentrationen gr er 60 und einen mittleren Tablettierdruck von 115 MPa innerhalb des allgemein blichen Normwertes von 1 5 2 5 N mm Auch der Zerfall der Tabletten war mit unter 5 Minuten durchwegs sehr gut und erf llte die Anforderungen des EuAB 158
22. en intergranul ren Poren eindringen kann und der Zusammenhang zwischen den Granulatk rnern sehr schlecht ist aber je nach gew hlter Walzenkompaktierkraft sehr lange braucht um wieder in die individuellen Pulverbestandteile zu zerfallen Hier spielt die oben erw hnte Verteilung von Sprengmitteln in den Granula bzw au erhalb der Granula eine ma gebende Rolle 2 2 3 Zusammenh nge zwischen Pressdruck und relativer Dichte In der Literatur lassen sich eine Vielzahl von empirischen Gleichungen finden die versuchen die relative Dichte in Abh ngigkeit des eingesetzten Pressdruckes zu beschreiben Einen guten berblick hier ber geben Ritschel et al 82 Paronen et al 83 und Schmitt 84 Im Folgenden wird nur n her auf die sehr h ufig angewandte Heckel Gleichung n her eingegangen Heckel Gleichung l In _ kP A 1 Prel Prel relative Dichte k Heckelkonstante P Pressdruck MPa A Heckelkonstante 20 Theoretische Grundlagen In dieser Arbeit wurde die Heckel Gleichung zur Beschreibung der relativen Sch lpendichte in Abh ngigkeit der Kompaktierkraft herangezogen 2 2 4 Zusammenh nge zwischen relativer Dichte und Bruchfestigkeit Auch f r die Beziehung zwischen relativer Tablettendichte und Tablettenbruchfestigkeit sind in der Literatur verschiedene empirische Zusammenh nge beschrieben Es sei in diesem Abschnitt nur die in der Pharmazie h ufig angewandte Beziehung nach Ryshkewitch Duckwort
23. fiir einen guten Pulvereinzug die glatte Masterwalze verhindert ein allzu leichtes Anhaften der zu kompaktierenden Mischung an der Masterwalze Sollten dennoch Reste an der Masterwalze anhaften so ist es ein Leichtes f r den Abstreifer die Sch lpenreste vollst ndig zu entfernen was bei einer randrierten Masterwalze so leicht nicht m glich w re da immer R ckst nde in der Randrierung verbleiben Der Durchmesser der Walzen betrug 250 mm und die Walzenbreite 25 mm Zur Abdichtung wurde in allen F llen eine Kragenabdichtung eingesetzt Der Walzenkompaktor wurde im automatischen Modus gefahren und der Spalt wurde durch einen PID proportional integral differential Regler konstant gehalten Die Geschwindigkeit des Auflockerers wurde in allen Versuchen auf 40 UpM eingestellt Das Sammeln der Sch lpen erfolgte jeweils nach Erreichen des steady state bez glich der Spaltbreite Der Spalt wurde als konstant angesehen wenn er maximal 0 1 mm um den Soll Wert schwankte Die Gewinnung intakter Sch lpen gestaltete sich aufgrund der Verwendung der Kragenabdichtung aufwendig Zur Gewinnung musste der hinterstechende Abstreifer bei laufendem Betrieb ein St ck von der Walzenoberfl che weggedreht werden damit die zwischen den Kr gen eingeklemmten Sch lpen unter ihm hindurchlaufen konnten ohne besch digt zu werden Nach einer halben bis dreiviertel Walzenumdrehung wurde der Prozess angehalten der vordere Kragen entfernt und die Sch lpen in Form von g
24. glich ist f ge als Sprengmittel 4 Kollidon CL hinzu No 17 Root 4 Answer Zeit t 80 zu hoch Erniedrige Pressdruck oder Gehalt an Ibuprofen falls nicht m glich f ge 4 Kollidon CL hinzu 181 Literaturverzeichnis 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Literaturverzeichnis W A Ritschel and A Bauer Brandl Trockene Granulation Die Tablette Handbuch der Entwicklung Herstellung und Qualit tssicherung ECV Aulendorf 2002 260 266 W Pietsch Agglomeration Processes Phenomena Technologies Equipment Wiley VCH Verlag GmbH Weinheim 2002 Y A Yusof A C Smith B J Briscoe Roll compaction of maize powder Chem Eng Sci 60 2005 3919 3931 V P Katashinskii M B Shtern Stress strain state of powder being rolled in the densification zone Part 1 Soviet Powder Metallurgy and Metal Ceramics 22 1983 882 885 V P Katashinskii M B Shtern Stress strain state of powder being rolled in the densification zone Part 2 Soviet Powder Metallurgy and Metal Ceramics 22 1983 972 976 R T Dec A Zavaliangos J C Cunningham Comparison of various modeling methods for analysis of powder compaction in roller press Powder Technol 130 2003 265 271 A Zavaliangos R T Dec R K Komarek Analysis Of Powder Processing In The Roller Press Using Finite Element Modeling XXII International Mineral Processing Congress will be held from 28 Septemb
25. hlt Bei den Trockenbindemitteln fiel die Wahl auf Polyethylenglykol und Kollidon VA 64 beide plastisch In der Literatur finden sich Hinweise auf einen m glichen positiven Effekt der Beimischung einer spr dbr chigen Substanz zu einer plastischen Substanz 89 deswegen wurde auch eine Substanz mit Spr dbruch ausgew hlt Des Weiteren wurde eine Methode zur Charakterisierung der Dichte von randrierten Sch lpen entwickelt und etabliert Daf r wurde auf eine geometrische Methode zur ckgegriffen die f r die Gegebenheiten bei randrierten Sch lpen entsprechend angepasst wurde Die modifizierte geometrische Methode wurde mit zwei etablierten Verfahren zur Dichtebestimmung n mlich Pulverpyknometrie und Quecksilberporosimetrie verglichen Im n chsten Schritt wurde der Einfluss der wichtigsten Walzenkompaktiergr en Kraft Spaltbreite und Walzengeschwindigkeit auf die Dichte randrierter Sch lpen untersucht Diese Untersuchungen wurden alle mit dem gut plastischen Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose durchgef hrt Auf die Untersuchung der anderen Hilfsstoffe wurde einerseits aus Zeitgr nden und andererseits aus der berlegung heraus dass die Betrachtung der mikrokristallinen Cellulose eine Art worst case Szenario darstellt verzichtet Plastische Deformation braucht Zeit und MCC ist bekannt f r sein 36 Zielsetzung und Vorgehensweise stark zeitabh ngiges plastisches Deformationsverhalten daher ist der gr te Einfluss d
26. lpendichte hatte die Dichte nahm mit steigender Kraft stark zu Auch eine nderung der Spaltbreite wirkte sich auf die Sch lpendichte aus Eine Erh hung der Spaltbreite f hrte zu einem signifikanten Abfall der Sch lpendichte Die Gr enordnung der nderung war aber wesentlich kleiner als bei der Kompaktierkraft Der Einfluss der Walzengeschwindigkeit auf die Sch lpendichte war nur schwach ausgepr gt eine Steigerung der Walzengeschwindigkeit f hrte nur zu einer minimalen Abnahme der Schiilpendichte Auf Basis der gewonnen Ergebnisse wurden die Herstellungsparameter f r die weiteren Untersuchungen festgelegt so fiel die Wahl auf eine Kompaktierkraft von 5 kN cm eine Spaltbreite von 3 mm und eine Walzengeschwindigkeit von 2 UpM Bei der eigentlichen Formulierungsentwicklung wurde eine Auswahl in der Direkttablettierung blicher Hilfsstoffe zuerst alleine und dann in Mischung walzenkompaktiert granuliert und auf einer Tablettenpresse verpresst Um die Eignung f r die Walzenkompaktierung beurteilen zu k nnen wurde eine ganze Serie von Eigenschaften analysiert so die Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit Partikelgr enverteilung der Granulate Tablettendichte Tabletten bruchfestigkeit und Tablettenzerfall Bei den Einzelsubstanzen zeigte Vivapur PH 101 eine mikrokristalline Cellulose die besten Gesamteigenschaften f r die Walzenkompaktierung So war die Bruchfestigkeit der Sch lpen sehr hoch der Feinanteil des Granulates se
27. nf Punkte wurde jeweils die bestm gliche Ausgleichsfunktion gesucht wobei auch hier ein Augenmerk auf m glichst einfache Funktionen gelegt wurde Als am besten 129 Ergebnisse geeignet daf r stellten sich Funktionen aus der Gruppe der Potenzfunktionen heraus Die genauen Funktionen sind in oben stehender Tabelle aufgelistet Im n chsten Schritt wurde eine einzige empirische Gleichung aufgestellt die sowohl den Einfluss des Pressdruckes ber die verschiedenen Potenzfunktionen ber cksichtigte als auch den Einfluss der drei Substanzen ber die lineare Ebenengleichung Die erhaltene Gleichung hatte folgende Form rel Dichte a 1 PD b Xput 1 1 1 a2 PD b2 xypjo1 a3 PD b3 ZGranu rel Dichte a 1 PD x I 5 Yvpio1 43 PD Zaranu 1 a PD rel Dichte relative Tablettendichte a1 An a3 b bo b3 Konstanten PD Tablettierdruck MPa XIbu Massenanteil Ibuprofen Yvpi01 Massenanteil Vivapur PH 101 ZGranu Massenanteil Granulac 140 Die sechs Koeffizienten der oben stehenden Gleichung wurden mit Hilfe des Levenberg Marquardt Algorithmus berechnet 138 139 Dieser Algorithmus bestimmt die Werte f r die Koeffizienten ber eine Minimierung der Summe der Abweichungsquadrate zwischen den beobachteten und vorhergesagten Werten Bei der Regression ergab sich ein sehr gutes Bestimmtheitsma von r 0 9871 und auch die Analyse der Residuen zeigte keinerlei systematische Abweichu
28. r einen Gehalt von 66 Ibuprofen entsprach nur noch die Mischung mit dem Hilfsstoffverh ltnis Vivapur Granulac von 35 65 f r alle Pressdr cke der Forderung des Arzneibuchs Bei einem Gehalt von 66 Ibuprofen und einem Verh ltnis von 65 35 erf llten nur noch die bei 34 und 115 MPa gepressten Tabletten die Anforderungen des USP die bei 183 MPa hergestellten Tabletten lagen mit tso 73 1 min au erhalb des geforderten Rahmens 139 Ergebnisse Ibuprofen Vivapur Granulac Tablettier tgo R R PH 101 140 druck Quadratisches Neuronales Netz MPa min Modell ANNe STATISTICA 33 22 575 41 925 34 3 8 0 9929 0 9401 0 9439 33 41 925 22 575 4 9 66 11 025 20 475 7 3 66 20 475 11 025 9 9 85 4 375 8 125 23 3 33 22 575 41 925 115 5 3 0 9834 33 41 925 22 575 9 1 66 11 025 20 475 29 2 66 20 475 11 025 35 1 85 4 375 8 125 114 9 33 22 575 41 925 183 ded 0 9258 33 41 925 22 575 22 8 66 11 025 20 475 49 3 66 20 475 11 025 73 1 85 4 375 8 125 294 2 Tabelle 5 6 bersicht ber die ben tigte Zeit tso f r eine 80 ige Freisetzung des Arzneistoffes und die Bestimmtheitsma e f r die aufgestellten Modelle zur Vorhersage der tgoy Zus tzlich zu den o g Substanzen wurden jeweils 2 Kollidon CL und 0 5 Magnesiumstearat hinzugef gt Eine Modellierung der Freisetzung in Abh ngigkeit vom Tablettierdr
29. 0 Pearlitol SD 200 90 Kollidon VA 6410 15 29 0 96 384 6 20 1 Pearlitol SD 200 65 Kollidon VA 6435 18 76 2 42 397 2 63 6 Vivapur PH 101 90 Kollidon VA 64 10 20 61 1 27 482 7 10 9 Vivapur PH 101 65 Kollidon VA 64 35 14 01 1 42 540 9 7 1 Tabelle 9 3 Bin re Mischungen Feinanteil lt 100 um und mittlerer Granulatdurchmesser d50 166 Anhang 9 2 2 Mischungen Fullstoffe mit Kollidon VA 64 9 2 2 1 Granulac 140 Kollidon VA 64 0 80 2 0 0 75 4 E15 Z a E 0 70 2 104 2 S T D 2 2 7 0 65 4 5 05 gemessene Dichte gemessene Bruchfestigkeit erasa berechnete Dichte berechnete Bruchfestigkeit 0 60 T T T T T T 0 0 T T T T T 7 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 Anteil Kollidon VA 64 50 1 0 _ 45 4 3 0 9 4 40 o 2 Ye lt N 35 2 ke Q as o 7 2 o D 25 J e 34 MPa S 0 7 54 MPa 5 y 84 MPa 20 4 gemessener Anteil 115 MPa senak berechneter Anteil E 183 MPa 15 mr 0 6 gerechnete Dichte _ 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 Anteil Kollidon VA 64 Abbildung 9 1 Vergleich der bin ren Mischungen aus Granulac 140 und Kollidon VA 64 hinsichtlich der Schiilpendichte der Schiilpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen di
30. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Bruchfestigkeit N mm 25 20 5 0 3 KN cm 5 KN cm 7 kN cm direktverpresst ct bee 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Abbildung 5 12 Prosolv SMCC 50 relative Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit und Zerfallszeit in Abh ngigkeit von der Walzenkompaktierkraft zum Vergleich sind die Tabletteneigenschaften des direktverpressten Ausgangspulvers aufgef hrt Auch f r die Pressdruck Dichte Kurven f r die verschiedenen Kompaktierkr fte und die Direktverpressung ergab sich das gleiche Bild wie bei Vivapur PH 101 Die Dichten zeigten einen nahezu identischen Verlauf Man konnte keinen Einfluss der Vorbehandlung erkennen Die Anfangsdichten waren sehr niedrig daf r war ein starker Anstieg der Tablettendichte mit zunehmendem Pressdruck zu verzeichnen 84 Ergebnisse Die Bruchfestigkeit der Tabletten nahm mit zunehmendem Pressdruck stark zu Die Bruchfestigkeiten waren extrem hoch vor allem fir das direkttablettierte Pulver und waren von allen untersuchten Hilfsstoffen die h chsten Die Pressdruck Bruchfestigkeit Kurven zeigten jedoch eine starke Abh ngigkeit von der eingesetzten Walzenkompaktierkraft Mit zunehmender Walzenkompaktierkraft nahm die Bruchfestigkeit der Tabletten ab Die h chste Bruchkraft zeigten die direktverpressten Tabletten Die Bruchfestigkeiten f r Prosolv SMCC 50 lagen durchwegs ber den entsprechenden Bruchf
31. 0 5 7 l 0 65 v 7 kN cm Nachweisgrenze A direktverpresst 0 60 ap ap a a a 0 0 IS 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Pressdruck MPa 00 02 00 4 3kN cm 00 01 40 7 5kNicm v 7kNcm 7 00 01 20 A direktverpresst 00 01 00 F 1 N 8 00 00 40 I t A ML 00 00 20 00 00 00 e a a 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Abbildung 5 6 Granulac 140 relative Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit und Zerfallszeit in Abh ngigkeit von der Walzenkompaktierkraft zum Vergleich sind die Tabletteneigenschaften des direktverpressten Ausgangspulvers aufgef hrt Die Pressdruck Dichte Kurven f r die verschiedenen Walzenkompaktierkr fte und f r die Direktverpressung zeigten alle einen sehr hnlichen Verlauf es konnte kein Einfluss der ersten Verdichtung beim Prozess der Walzenkompaktierung auf die relative Dichte der Tabletten festgestellt werden Die Lactosetabletten zeigten schon eine hohe relative Dichte bei geringen Pressdr cken Daf r war der Anstieg der Dichte mit zunehmendem Pressdruck wenig ausgepr gt und die Kurve verlief sehr flach Die Bruchfestigkeit der Tabletten nahm mit 74 Ergebnisse steigendem Tablettierdruck zu und mit steigender Kompaktierkraft bei der Trockengranulation leicht ab Die direktverpressten Tabletten zeigten in allen Fallen die h chste Bruchfestigkeit Die Tabletten zeigten allgemein ein
32. 00 20 00 E y 5 4 N 4 00 10 00 co soe 2 0 l 00 00 00 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 34 MPa 54 MPa vy 84MPa A 115 MPa E 183 MPa berechnete Bruchfestigkeit 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 34 MPa 54 MPa v 84 MPa A 115 MPa E 183 MPa berechnete Zerfallszeit Abbildung 5 29 Vergleich der bin ren Mischungen aus Vivapur PH 101 und PEG 6000 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Hinsichtlich der Bruchfestigkeiten der Tabletten ergab sich ein differenziertes Bild in Abh ngigkeit vom eingesetzten Tablettierdruck und der zugesetzten Konzentration an PEG Der Zusatz von 10 PEG wirkte sich f r alle Dr cke negativ auf die Tablettenbruchfestigkeit aus wobei die negativen Abweichungen vom erwarteten Wert f r h here Tablettierdr cke gr er waren als f r kleine Bei Zusatz von 35 PEG ergab sich folgendes Bild F r 34 MPa entsprach die gemessene Bruchfestigkeit der berechneten f r 54 MPa lag sie leicht dar ber und f r 84 MPa lag sie sogar weit dar ber F r 115 MPa entsprach sie wieder dem berechneten Wert und f r 183 MPa lag sie sogar weit unter dem erwarteten Wert Dieses Verhaltensmuster kann dur
33. 117 136 Kollidon VA 64 144 bin r 114 Reinstoff 86 Lactose Siehe Granulac 140 Mannitol Siehe Pearlitol SD 200 Mikrokristalline CelluloseSiehe Vivapur PH 101 SiO beschichtet Siehe Prosolv SMCC 50 Mischungen bin r 21 94 115 mehrdimensional 21 144 tern r 21 117 140 Modellierung 117 Antwortfl chen 117 Neuronale Netze 117 Neuronale Netze 28 117 Aufbau 29 Formulierungsentwicklung 32 Funktionsweise 29 Struktur 61 NIR Spektroskopie 13 Partikelgr enverteilung 56 Pearlitol SD 200 bin r 95 101 107 Reinstoff 75 PEG 6000 16 bin r 104 107 110 mehrdimensional 144 Reinstoff 89 Polyethylenglykol Siehe PEG 6000 Prosolv SMCC 50 Reinstoff 82 Pulverpyknometrie 13 38 52 64 69 DryFlo 38 52 Geopyc 39 52 Quecksilberporosimetrie 51 64 response surface Siehe Antwortflache Rezepturentwicklung 72 Ryshkewitch Duckworth Gleichung 21 Schmiermittel 17 38 Sch lpen 43 Analytik 13 Herstellung 46 Sch lpenbruchfestigkeit 13 54 mehrdimensional 144 tern r 121 Sch lpendichte 5 13 48 64 Auftriebsmethode 14 Kompaktierkraft 69 modifizierte geometrische Methode 48 64 69 NIR Spektroskopie 14 Pulverpyknometrie 52 64 69 Quecksilberporosimetrie 51 64 Spaltbreite 69 tern r 119 Walzengeschwindigkeit 69 Sprengmittel 16 38 Tabletten Bruchfestigkeit Freisetzung Herstellung relative Dichte Zerfall Tablettenbruchfestigkeit mehrdimensional ternar Tablettendichte ternar Tablettenzerfall mehrdimensional te
34. 124 Pearlitol SD 200 u 7 o v Vivapur PH 101 4 o Granulac 140 E 19 4 Prosolv SMCC 50 Rd Pearlitol SD 200 m Kollidon VA 64 TF 00 20 00 v Vivapur PH101 z m PEG 6000 W 2 A Prosolv SMCC 50 5 8 4 Nachweisgrenze E m Kollidon VA 64 x a PEG 6000 2 E g l y 1 b i 6 oO a N 00 10 00 a S 44 m 4 a a ei 2 g g e im 1 a 0 ee 00 00 00 Bu F el _ ERROR _ 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Pressdruck MPa Abbildung 5 17 Vergleich der untersuchten F llstoffe und Trockenbindemittel hinsichtlich der Sch lpenbruchfestigkeit des Feinanteils des Granulats der Tablettenbruchfestigkeit und des Tablettenzerfalls bei einer Walzenkompaktierkraft von 5 kN cm F r die Bruchfestigkeit der Sch lpen ergab sich folgendes Bild Die h chste Sch lpenbruchfestigkeit zeigten Vivapur PH 101 und Prosolv SMCC 50 die niedrigste Granulac 140 Der Unterschied der tensile strength zwischen Prosolv SMCC 50 und Vivapur PH 101 war nicht signifikant Von den untersuchten Hilfsstoffen zeigten Pearlitol SD 200 und PEG 6000 den geringsten Granulatanteil unter 100 um den geringsten unter 250 um zeigten die Trockenbindemittel Kollidon VA 64 und PEG 6000 Den h chsten Anteil zeigte jeweils Granulac 140 Der sehr 93 Ergebnisse geringe Anteil kleiner 100 um von Pearlitol SD 200 liegt wie oben bereits erw hnt einerseits in der gr
35. 222 nm mit einem NanoDrop ND 1000 UV Vis Spectrophotometer NanoDrop Technologies Wilmington USA vermessen Zur Erstellung einer Kalibriergerade wurden w ssrige L sungen mit einem Ibuprofengehalt von 1 0 mg 2 7 mg 5 3 mg 10 2 mg 13 4 mg 26 7 mg 49 9 mg 75 8mg 100 8 mg 125 6 mg 151 2 mg 200 8 mg 250 3 mg hergestellt und anschlie end jeweils dreimal mit dem NanoDrop bei einer Wellenl nge von A 222 nm vermessen Die 59 Material und Methoden erhaltene Kalibriergerade mit y als der Absorption bei 4 222 nm und x als Gehalt an Ibuprofen in mg hatte folgende Form y 0 0333x 0 0213 R 0 9994 4 8 Aufbau der verwendeten Expertensysteme Auf Basis der im Rahmen dieser Arbeit gewonnenen Daten und Eigenschaften der Einzelsubstanzen bin ren und tern ren Mischungen wurde mit Hilfe der InSilico MAX Software zuerst ein Expertensystem aufgestellt das dem Entwickler bei der Formulierung von Rezepturen f r die Walzenkompaktierung zur Hand geht Vom praktischen Ablauf her kann der Benutzer als erstes entscheiden ob er eine neue Entwicklung starten will oder eine Anleitung zum Programm erhalten will Im n chsten Schritt wird der Benutzer gefragt ob er eine Entwicklung f r bereits in das System eingepflegte Substanzen oder f r neue Substanzen sei es Hilfsstoff oder Arzneistoff starten m chte Entscheidet sich der Anwender f r die Rezepturentwicklung so legt er als erstes die Zusammensetzung der Rezeptur die
36. 3 8e 3 a 0 97 R 0 990 Pulverpyknometrie GeoPyc A gegen Quecksilberporosimetrie B V yo 2 6e 2 a 0 99 R 0 990 Die Fehlerbalken geben die Standardabweichung wieder 65 Ergebnisse Wie in oben stehender Abbildung zu sehen ist korrelierten die Ergebnisse der verschiedenen Methoden miteinander sehr gut Die Korrelation zwischen der Pulverpyknometrie und der geometrischen Methode ist R 0 998 die zwischen der Quecksilberporosimetrie und den beiden anderen Methoden betr gt jeweils R 0 990 Die statistische Auswertung siehe Anhang f r die einzelnen Kr fte zeigte einen signifikanten Unterschied sowohl zwischen der Pulverpyknometrie und der Quecksilberporosimetrie als auch zwischen der Pulverpyknometrie und der modifizierten geometrischen Methode mit Ausnahme der Dichten bei 10 kN cm Der Unterschied zwischen der geometrischen Methode und der Quecksilberporosimetrie war nur f r die Kompaktierkraft von 3 kN cm signifikant Die modifizierte geometrische Methode die Quecksilberporosimetrie und die Pulverpyknometrie lieferten wie oben erw hnt keine identischen aber vergleichbare Ergebnisse f r die relative Dichte von randrierten Sch lpen Die Resultate f r die relative Dichte waren zwar von Methode zu Methode leicht verschieden aber f r alle drei Methoden konnte die Beziehung zwischen der relativen Sch lpendichte und verwendeten Kompaktierkraft sehr gut mit der Heckel Gleichung siehe Abschnitt 2 2 3
37. 5 0 PEG 6000 auch sehr stark vom Tablettierdruck und dem Hilfsstoffverh ltnis abh ngig Eine Erh hung des Pressdruckes f hrte zu einer berproportionalen Verl ngerung der Zerfallszeit so ergaben sich bei einem Zusatz von 5 0 PEG beim h chsten Pressdruck von 183 MPa Zerfallszeiten von 34 Minuten 65 35 und 57 Minuten 35 65 148 Ergebnisse 45 800 Ibu66_35 65_0 404 Ibu33_35 65_0 700 Ibu66_35 65_2 5 Ibu33_35 65_2 5 v bu66_35 65_5 0 35 4 vw 1Ibu33_65 35_0 600 A lbu66_65 35_0 A Ibu33_65 35_2 5 m Ibu66_65 35_2 5 u 30 4 500 amp 25 amp E w 5 20 4 amp Pa o 300 re 200 4 z 100 re 57 g x _USP Forderung t 60 min amp 0 4 uR 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Pressdruck MPa Abbildung 5 39 Einfluss des Zusatzes von 2 5 oder 5 0 PEG 6000 zu tern ren Mischungen aus Ibuprofen Vivapur und Granulac auf die Arzneistofffreisetzung Wiedergegeben ist die Zeit tso bei der 80 des Soll Gehaltes freigesetzt sind Das USP fordert f r schnell freisetzende Ibuprofentabletten eine Zeit von 60 Minuten Der Ibuprofenanteil betrug 33 bzw 66 Ibuprofen das Hilfsstoffverh ltnis Vivapur zu Granulac 65 35 bzw 35 65 Bei der Freisetzung des Arzneistoffs Ibuprofen ergab sich ein hnliches Bild wie beim Zerfall Die Auswertung der Freisetzungsdaten erfolgte auch hier wieder hinsi
38. 9815 0 9933 0 9870 Sch lpenbruchfestigkeit 0 8579 0 7983 0 9104 0 9091 Feinanteil 0 9360 0 9543 0 9646 lt 100 um Granulatanteil 0 9546 0 9706 0 9727 lt 250 um Mittlerer Granulat 0 9443 0 9760 0 9782 durchmesser d50 R Quadratisches R Lineares Modell Modell kombiniert kombiniert mit mit Ausgleichsfunktionen Ausgleichsfunktionen f r den Pressdruck f r den Pressdruck Tablettendichte 0 9941 0 9871 0 9976 0 9873 Tablettenbruch 0 9765 0 9643 0 9911 0 9910 festigkeit Freisetzung tso 0 9439 0 9401 Tabelle 5 1 Bestimmtheitsma e der Vorhersagemodelle Zur Erstellung der Neuronalen Netze wurde sich zweier verschiedener Softwarepakete bedient einerseits des an der Universit t Heidelberg entwickelten Programms ANNe 162 und andererseits der Neuronalen Netz Software von STATISTICA 141 F r jede Eigenschaft wurden immer zwei Neuronale Netze aufgestellt eines mit ANNe und eines mit STATISTICA F r den Aufbau und die Struktur der verschiedenen Neuronalen Netze sei auf das Kapitel Material und Methoden und die dortige Tabelle verwiesen Die Ergebnisse der verschiedenen Modellierungen sind oben stehender Tabelle zu entnehmen 5 2 3 2 Relative Sch lpendichte Die Sch lpendichte zeigte ein fast lineares Verhalten in Abh ngigkeit von der Zusammensetzung der tern ren Mischungen In unten stehender Abbildung ist die quadratische Antwortfl che wiedergegeben F r das Expertenmodell wurd
39. ANNe Modell Zur Vorhersage der Zerfallszeit wurde ein Satz Faustregeln herangezogen und in das 143 Ergebnisse Expertensystem integriert F r die Eigenschaftsprognosen der Freisetzung wurde das entsprechende ANNe Netz in das Expertensystem implementiert Ein rechnerisches Modell zur Vorhersage der Freisetzung konnte nicht implementiert werden da f r eine rechnerische Modellierung zu wenig Datens tze vorhanden waren 5 2 4 Mehrdimensionale Mischungen Tern re Mischungen plus Trockenbindemittel Bei den bin ren Mischungen und den Reinstoffen waren zwei Trockenbindemittel n her untersucht worden PEG 6000 und Kollidon VA 64 Da das Kollidon VA 64 eine Unvertr glichkeit mit dem verwendeten Arzneistoff Ibuprofen aufwies 165 168 wurde das PEG 6000 f r die weiteren Versuche ausgew hlt Das Polyethylenglykol wurde den tern ren Mischungen mit 33 Ibuprofen in Mengen von 2 5 zugesetzt und den Mischungen mit 66 Ibuprofen in Mengen von 2 5 und 5 0 Erhofft wurde sich von dem Zusatz haupts chlich ein geringerer Feinanteil bzw Granulatanteil lt 250 um aber auch eine h here Sch lpen und Tablettenbruchfestigkeit Diese positive Beeinflussung der genannten Eigenschaften sollte m glichst ohne eine allzu gro e Verl ngerung der Zerfallszeit geschehen 144 Ergebnisse 500 400 300 200 tensile strength N mm 100 Mittlerer Granulatdurchmesser d50 um 2 to Q o e fe le 3
40. Anteile der jeweiligen Substanzen das Tablettengewicht und die gew nschte Zerfallszeit der Tabletten fest Als Output bekommt er dann eine Textdatei mit der Zusammensetzung seiner Rezeptur den Herstellungsbedingungen und den zugeh rigen Eigenschaften der Zwischen und Endprodukte Sch lpe Granulat Tablette angezeigt Der Anwender kann bei der Rezepturentwicklung aus zwei F llern mikrokristalline Cellulose Lactose und dem Arzneistoff Ibuprofen ausw hlen wobei jede beliebige Kombination erlaubt ist Folgende Parameter kann das Expertensystem vorhersagen die relative Sch lpendichte die Sch lpenbruchfestigkeit den Feinanteil des Granulates den Granulatanteil lt 250 um den mittleren Granulatdurchmesser d50 die relative Tablettendichte die Tablettenh he die Tablettenbruchfestigkeit den Tablettenzerfall und die Freisetzung des Arzneistoffes aus der Tablette F r die Eigenschaftsprognose von Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit Granulateigenschaften Tablettendichte und Tablettenbruchfestigkeit greift das Expertensystem jeweils auf ein m glichst einfach gehaltenes mathematisches Modell und ein geeignetes Neuronales Netz zur ck Als Output bekommt der Anwender also f r jede der o g genannten Eigenschaften zwei vorhergesagte Werte angezeigt einen der durch das jeweilige mathematische Modell errechnet wurde und einen der durch das jeweilige Neuronale Netz ermittelt wurde F r die Prognose des Zerfalls bedient sich das Exper
41. Erstellung der Faustregeln wurde in einem bestimmten Pressdruckbereich die h chste beobachtete Zerfallszeit f r alle analysierten Mischungen ermittelt und auf diese noch ein gro z giger Sicherheitszuschlag aufaddiert So hatte sich gezeigt dass die Zerfallszeit der Tabletten f r einen Tablettierdruck zwischen 30 und 80 MPa 135 Ergebnisse im schlechtesten Fall bei 2 Minuten lag unabh ngig von der Zusammensetzung der tern ren Mischung Des Weiteren ergab sich egal wie die Zusammensetzung der Mischung war dass die Zerfallszeit f r einen Pressdruck zwischen 80 und 115 MPa zwischen 2 und 4 Minuten lag F r einen Pressdruck zwischen 115 und 200 MPa wurde ermittelt dass die Zerfallszeit unabh ngig von den Anteilen der verschiedenen Stoffe an der tern ren Mischung gr er oder gleich 4 Minuten war aber niemals gr er als 5 Minuten war Da die Zerfallszeiten der Reinstoffe und bin ren Mischungen ohne Zusatz eines Sprengmittels ermittelt worden waren war die h chste beobachtete Zerfallszeit in einer Pressdruckklasse meist einer Reinsubstanz zuzuordnen Da bei der sp teren Pr sentation der Faustregeln im Rahmen des aufgestellten Expertensystems grunds tzlich ein Zusatz von 2 Kollidon CL als Sprengmittel vorausgesetzt wurde stellen die aufgestellten Faustregeln ein worst case Szenario dar Bei der Formulierungsentwicklung mit dem Expertensystem wird der Anwender nach einer Wunschzerfallszeit zwischen 0 und 5 Minuten ge
42. F llstoffen Granulac 140 Pearlitol SD 200 und Vivapur PH 101 mit dem Trockenbindemittel Kollidon VA 64 betrachtet Im Rahmen dieser Arbeit war Ibuprofen als Modellarzneistoff ausgew hlt geworden auf Grundlage von Empfehlungen des Herstellers BASF 164Jund der Analyse von Marktpr paraten waren zwei Trockenbindemittel f r die weitere Analyse herangezogen geworden n mlich PEG 6000 und Kollidon VA 64 Neuere Ver ffentlichungen des Herstellers 165 und andere neuere Publikationen 166 168 vermehrten aber die Hinweise auf eine physikochemische Unvertr glichkeit von gew hnlichem Kollidon Polyvinylpyrrolidon und in geringerem Umfang auch von Kollidon VA 64 Copolymerisat aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat mit dem Arzneistoff Ibuprofen Das Ibuprofen ging in physikalischen Mischungen mit Polyvinylpyrrolidon vom kristallinen in den amorphen Zustand ber und bildete feste L sungen aus Der Kristallinit tsgrad nahm ab und die Freisetzungsrate wurde herabgesetzt Der Effekt war vor allem bei l ngerer Lagerung stark ausgepr gt und f hrte zu einer dramatischen Abnahme der Freisetzung des Wirkstoffes innerhalb der ersten drei Monate Deswegen wurde auf eine weitere Untersuchung von Kollidon VA 64 im Rahmen der tern ren Mischungen zu Gunsten von PEG 6000 verzichtet Der Vollst ndigkeit halber seien an dieser Stelle die Ergebnisse der bin ren Mischungen von Kollidon VA 64 mit den verschiedenen Hilfsstoffen erw hnt die graphische Darstellung der Erg
43. J Pharm Sci 94 2005 2314 2326 J A Ryan S R Brown A J Mills Evaluation of roller compacted ribbons by 3 point beam bending J Pharm Pharmacol 51 1999 271 F W ll Entwicklung von Methoden zur Charakterisierung von Sch lpen Dissertation Halle Wittenberg 2002 F W ll G Shlieout P Kleinebudde Influence of production mode and compaction force of a roller compactor on the properties of ribbons and tablets Proc 3rd World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics Pharmaceutical Technology Berlin 3rd to 6th April 2000 2000 81 82 W A Ritschel and A Bauer Brandl Tablettenbestandteile Die Tablette Handbuch der Entwicklung Herstellung und Qualit tssicherung ECV Aulendorf 2002 60 206 A B Selkirk D Ganderton An investigation of the pore structure of tablets of sucrose and lactose by mercury porosimetry J Pharm Pharmacol 1970 Suppl C Nystr m and P G Karehill The Importance of Intermolecular Bonding Forces and the Concept of Bonding Surface Area in G Alderborn and C Nystr m Eds Pharmaceutical Powder Compaction Technology Marcel Dekker New York 1996 17 53 187 Literaturverzeichnis 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 D Ganderton A B Selkirk The effect of granule properties on the pore structure of tablets of sucrose and lactose J Pharm Pharmacol 22 1970 344 353 A B Selkirk D Ganderton Th
44. Methoden response surface Methode Sie konnten zeigen dass die Neuronalen Netze den statistischen Modellierungsmethoden bei weitem berlegen und weniger empfindlich gegen ber unsystematisch gewonnen Daten waren Die Arbeiten von Murtoniemi et al 119 120 zeigten die Anwendbarkeit Neuronaler Netze in der Wirbelschichtgranulierung auf Sie konnten erfolgreich Modelle zwischen den Inputparametern Zulufttemperatur Luftdruck bei der Zerst ubung Menge Bindemittel und den Outparametern mittlere Partikelgr e Friabilit t Flie f higkeit aufstellen Sie optimierten hierbei auch die Zahl der Neurone in der versteckten Schicht und die Trainingsendpunkte Die Autoren stellten au erdem fest dass die Granulateigenschaften von einem Neuronalen Netz mit einem geringeren Fehler vorhergesagt wurden als von einem gew hnlichen Regressionsmodell Im Zusammenhang mit der Walzenkompaktierung gibt es bisher nur drei Ver ffentlichungen ber die Anwendung Neuronaler Netze Aber gerade hier w rde es sich wegen der Komplexit t des Prozesses und der vielen involvierten Einflussgr en anbieten mit einem Neuronalen Netz zu arbeiten Der Einfluss von vier Walzenkompaktiergr en n mlich Walzengeschwindigkeit Geschwindigkeit der horizontalen und vertikalen F rderschnecke und Kompaktierdruck auf die Partikelgr enverteilung und Friabilit t von Amylopektin Maisst rke Granulaten wurde von Inghelbrecht et al 61 untersucht Zur Korrelatio
45. Mischungen ber dem der einzelnen Reinstoffe Der Zerfall entsprach im Gro en und Ganzen den Erwartungen Der Zusatz von Kollidon VA 64 zu Vivapur PH 101 f hrte zu einer Schw chung der Sch lpen die Werte lagen unter den erwarteten Bei der Bruchfestigkeit der Tabletten zeigte sich ein ausgepr gter beradditiver Effekt vor allem bei der Zugabe von 10 Kollidon VA 64 Das Kollidon VA 64 verklebt wohl hnlich dem PEG die einzelnen Pulver bzw Granulatpartikel aus MCC miteinander und sorgt im Endeffekt f r einen besseren Zusammenhalt der Granulate in der Tablette Der Granulatanteil lt 250 um wurde durch die Zugabe des Kollidon VA 64 praktisch nicht beeinflusst Die Zerfallszeit der Tabletten erfuhr durch die Zugabe von Kollidon VA 64 eine enorme Verl ngerung so lag sie etwa bei dem h chsten Tablettierdruck von 183 MPa bei Zusatz von 10 Kollidon VA 64 bei 1 h 07 min und bei Zusatz von 35 bei 47 min Der Zerfall war au erdem f r die Mischungen sehr stark abh ngig vom verwendeten Pressdruck Der Zusatz von Kollidon VA 64 zu den einzelnen F llstoffen brachte keine nennenswerten Vorteile und es ergaben sich eher Nachteile dadurch Aufgrund dieser Tatsache und der Unvertr glichkeit mit Ibuprofen wurde auf die weitere Untersuchung von Kollidon VA 64 im Rahmen der tern ren Mischungen verzichtet 5 2 2 3 Zusammenfassung und Auswahl einer geeigneten Hilfsstoffkombination f r die tern ren Versuche Bei den untersuchten Kombina
46. New York 1996 165 191 R C Rowe and R J Roberts Mechanical Properties in G Alderborn and C Nystr m Eds Pharmaceutical Powder Compaction Technology Marcel Dekker New York 1996 283 322 192 Literaturverzeichnis 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 F F L Carneiro A Barcellos Tensile strength of concrete RILEM Bull 18 1953 99 107 J T Fell J M Newton The tensile strength of lactose tablets Journal of Pharmacy and Pharmacology 20 1968 657 659 J T Fell J M Newton Determination of tablet strength by the diametral compression test J Pharm Sci 59 1970 688 691 J T Fell J M Newton Prediction of the tensile strength of tablets Journal of Pharmacy and Pharmacology 22 1970 247 248 J M Newton G Rowley J T Fell D G Peacock K Ridgway Computer analysis of the relation between tablet strength and compaction pressure Journal of Pharmacy and Pharmacology 23 1971 195S 201S P Stanley Mechanical strength testing of compacted powders Int J Pharm 227 2001 27 38 Ph Eur Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln Europ isches Arzneibuch 5 Ausgabe Grundwerk 2005 Band 1 2005 283 284 Ph Eur Tabletten Europ isches Arzneibuch 5 Ausgabe Grundwerk 2005 Band 1 2005 857 861 USP 28 NF 23 United States Pharmacopeia National Formulary 2005 H Aronson Correctio
47. Teil zur Faszination Pharmazie beigetragen Miri Dir f r die tolle gemeinsame Zeit und all die Jahre die Du f r mich da warst Du hast es verstanden mich stets wieder von neuem aufzubauen und zu motivieren Ich freue mich auf unsere Zukunft Bedankt for alles Ik verheug me op onze toekomst samen Teile dieser Arbeit wurden ver ffentlicht Bultmann J M Brudy J A Farrenkopf J Schimpf U Infrared Imaging of Microcrystalline Cellulose during Roll Compaction APV World Meeting Genf 2006 Brudy J A Bultmann J M Farrenkopf J Influence Of Roll Compaction Force on Pore Stucture and Surface Structure of MCC Ribbons and Tablets AAPS Annual Meeting and Exposition Nashville Tennessee 2005 Bultmann J M Brudy J A Farrenkopf J Schimpf U Thermal Imaging in Roll Compaction AAPS Annual Meeting and Exposition Nashville Tennessee 2005 Brudy J A Bultmann J M Influence of Roll Compaction Force on Tablet Tensile Strength and Solid Fraction AAPS Annual Meeting and Exposition Baltimore Maryland 2004 Brudy J A Bultmann J M Roll Compaction Influence of Process Parameters on Ribbon Density and Tensile Strength AAPS Annual Meeting and Exposition Baltimore Maryland 2004 Bultmann J M Brudy J A Farrenkopf J Instrumentation of a Gerteis Minipactor s Roll AAPS Annual Meeting and Exposition Baltimore Maryland 2004 Brudy J A Bultmann J M Comparison of Powder Pycnometry and Punch Metho
48. api dose HS1 mass tbl mass AC fx100 api dose HS2 mass tbl mass BC fx100 HS1 mass HS2 mass tbl mass tbl mass form x250 api fx250 api dose HS1 fx250 HS1 mass HS2 fx250 HS2 mass AB fx250 api dose HS1 mass tbl mass AC fx250 api dose HS2 mass tbl mass BC fx250 HS1 mass HS2 mass tbl mass tbl mass form d50 api fd50 api dose HS1 fd50 HS1 mass HS2 fd50 HS2 mass AB fd50 api dose HS1 mass tbl mass AC fd50 api dose HS2 mass tbl mass BC fd50 HS1 mass HS2 mass tbl mass tbl mass form TbID api aTbID 1 tbl PD A neg api bTbID api dose 1 1 1 HS1 aTbID tbl PD HS1 bTbID HS1 mass HS2 aTbID tbl PD HS2 bTbID HS2 mass tbl mass 176 Anhang form TbIBF api cTbIBF api mTbIBF tbl PD exp neg api yOTbIBF api aTbIBF tbl PD api dose tbl mass HS1 yOTbIBF HS1 aTbIBF tbl PD HS1 mass tbl mass HS2 yOTbIBF HS2 aTbIBF tbl PD HS2 mass tbl mass mix rho api ex api rho HS1 ex HS1 rho HS2 ex HS2 rho desint ex desint rho lub ex lub rho 100 form TbIH tbl emass 100 pi 0 8 2 2 form TbID mix rho relativeSch lpendichte form SD Sch lpenbruchfestigkeit form SBF Feinanteil lt 100 form x100 Granulatanteil lt 250 form x250 d50 form d50 relativeTablettendichte form TbID Tablettenbruchfestigkeit form TbIBF api x ap
49. der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar F r die relative Dichte der Sch lpen konnte ein beradditiver Effekt f r die Zugabe von PEG 6000 festgestellt werden Der Zusatz von 10 PEG 6000 zu Vivapur PH 101 st rte den Zusammenhalt der Pulverpartikel und f hrte zu einer geringeren Bruchfestigkeit als erwartet Erst die Beimischung von 35 PEG 6000 ergab einen deutlichen beradditiven Effekt bez glich der Bruchfestigkeit der Sch lpen 111 tensile strength N mm relative Dichte 3 0 2 5 2 0 4 1 55 gemessene Sch lpenbruchfestigkeit berechnete Sch lpenbruchfestigkeit 1 0 T T T T T T 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 1 0 0 9 0 8 34MPa 54MPa grog v 84MPa A 115 MPa u 183 MPa sapita berechnete Dichte 0 6 r 1 r r 1 1 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 Ergebnisse Die St rung des Zusammenhaltes der Pulverpartikel bei geringem Zusatz von PEG 6000 zu Vivapur PH 101 konnte auch beim Granulatanteil lt 250 um beobachtet werden So fiel der Anteil bei Zusatz von 10 PEG weitaus gr er aus als erwartet F r den Zusatz von 35 PEG entsprach er dem erwarteten Wert Die relativen Dichten zeigten f r beide Konzentrationen an PEG und f r alle Pressdr cke einen beradditiven Effekt Dieser Effekt war f r niedrigere Dr cke st rker ausgepr gt als f r h here 12 10 T 00 30 00 E J 8 T a L 6 E
50. der jeweilige substanz und eigenschaftsspezifische Faktor bekannt sein Die ben tigten Faktoren lassen sich leicht experimentell ber die Untersuchung weniger tern rer und oder bin rer Mischungen bestimmen Nach diesem Prinzip kann man eine Datenbank mit den Faktoren der Einzelsubstanzen aufbauen der man modulartig nach und nach immer mehr Substanzen hinzuf gt Diese einfache Bauweise gilt aber wie gesagt nur f r Substanzen die sich gegenseitig nicht nennenswert in ihren Eigenschaften beeinflussen Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein gewisser Verlust an Vorhersagegenauigkeit f r ein einfacheres Modell in Kauf genommen siehe unten stehende Tabelle mit dem erw hnten Vorteil der besseren Allgemeing ltigkeit und Erweiterbarkeit Nur dort wo es nicht anders ging und die Antwortoberfl che eine starke Kr mmung aufwies wurde auch f r das Expertensystem auf eine quadratische Ebenengleichung zur ckgegriffen so geschehen bei der Vorhersage des Feinanteils des Granulatanteils lt 250 um und des mittleren Granulatdurchmessers d50 Ein Sonderfall stellte die Freisetzung dar sie konnte wegen der geringen Anzahl an Datenpunkten nicht zufriedenstellend mit einem quadratischen Modell dargestellt werden und wurde deswegen nur mir einem Neuronalen Netz modelliert 118 Ergebnisse Eigenschaft R Quadratisches R Lineares R Neuronales R Modell Modell Netz Neuronales STATISTICA Netz ANNe Sch lpendichte 0 9929 0
51. eren durchschnittlichen Partikelgr e des Ausgangsmaterials begr ndet andererseits ist Pearlitol sehr adh siv und bleibt an allen Arten von Metalloberfl chen haften Bei der Bruchfestigkeit der Tabletten zeigten alle Substanzen bis auf Kollidon VA 64 und PEG 6000 in dem untersuchten Druckbereich einen mehr oder weniger ausgepr gten linearen Anstieg der Bruchfestigkeit mit dem Pressdruck Die Bruchfestigkeit von PEG 6000 zeigte ab einem Pressdruck von ca 54 MPa Pressdruck ein Plateau Auch bei Kollidon zeigte sich ein Abflachen der Kurve oberhalb von 115 MPa Bemerkenswert ist die hohe Bruchfestigkeit von PEG bei niedrigen Pressdr cken im Vergleich mit den anderen Substanzen die dann aber ab 54 MPa kaum mehr zunimmt Dieses Verhalten liegt im niedrigen Schmelzpunkt des Polyethylenglykols begr ndet so kommt es schon bei niederen Pressdr cken zu einem Sintern der Tabletten und in der Konsequenz zu stabileren festeren Tabletten Die h chste Bruchfestigkeit insgesamt zeigten Prosolv SMCC 50 und Vivapur PH 101 wobei die von Prosolv immer einen Tick h her lag Die niedrigste Tablettenbruchfestigkeit berhaupt wies Granulac 140 auf Der Zerfall lag f r alle Substanzen bis auf Kollidon VA 64 unterhalb der vom EuAB geforderten 15 min Am schnellsten zerfallen die Tabletten aus Granulac 140 und Pearlitol SD 200 alle schneller als 2 Minuten Der Zerfall von reinem PEG 6000 ist mit um die 11 12 Minuten zwar noch Arzneibuchkonform eigentlic
52. et al 143 den Prozess der Walzenkompaktierung mit einem Neuronalen Netz und einem genetischen Algorithmus Hierf r zogen sie als variable Eingangsgr en den Trockenbindemitteltyp die Bindemittelkonzentratration die Zahl der Walzenkompaktierdurchg nge und die Zugabe von extragranul rer mikrokristalliner Cellulose heran Als Ausgangsgr en analysierten sie die Aussto kraft bei der Tablettierung die Tablettenbruchfestigkeit die Friabilit t und die Zerfallszeit der Tabletten Das Neuronale Netz konnte nicht in allen F llen ein befriedigendes Ergebnis liefern so konnte es die Friabilit t und die Aussto kraft recht schlecht vorhersagen Das Modell mit einem genetischen Algorithmus konnte w hrenddessen alle Parameter sehr gut vorhersagen und wurde deshalb f r die weitere Optimierung der Formulierung herangezogen In Anbetracht der vielschichtigen nichtlinearen Zusammenh nge in der Arzneiformenentwicklung dr ngt sich der Einsatz von Neuronalen Netzen geradezu auf Trotzdem ist der Einsatz bisher beschr nkt und noch nicht zum Standard geworden Vor allem im Bereich der trockenen Granulation gibt es wenig Erfahrung dar ber Deswegen und aufgrund der oben beschriebenen Vorteile wurden in dieser Arbeit neben herk mmlichen Auswertemethoden auch verschiedene Neuronale Netze zur Datenanalyse herangezogen 34 Zielsetzung und Vorgehensweise 3 Zielsetzung und Vorgehensweise Die Formulierung von Tabletten ist ein schwieriges und l
53. fur die Rezepturoptimierung No 1 Root 0 Question Hatten Sie Probleme mit den Eigenschaften der Schilpen des Granulats oder der Tabletten Comment KEYTEXT Sch lpen Granulat Tabletten Branches Key S branch to cell nr 2 Key G branch to cell nr 3 Key T branch to cell nr 4 No 2 Root 1 Question Schilpenbruchfestigkeit zu niedrig Comment 2 KEYTEXT Anderung Hilfsstoffanteil Anderung Arzneistoffanteil Branches Key H branch to cell nr 5 Key A branch to cell nr 6 No 3 Root 1 Question Feinanteil oder Anteil lt 250 Mikrometer zu gro bzw Durchmesser d50 zu klein Reduziere den Anteil Granulac 140 Comment KEYTEXT Zielwert erreicht Zielwert nicht erreicht Branches Key E branch to cell nr 1 Key N branch to cell nr 7 No 4 Root 1 Question Mit welcher der folgenden drei Tabletteneigenschaften waren Sie unzufrieden Comment KEYTEXT Tablettenbruchfestigkeit Zerfallszeit Freisetzung Branches Key T branch to cell nr 12 Key Z branch to cell nr 16 Key F branch to cell nr 17 No 5 Root 2 Question Reduziere den Anteil an Granulac 140 und erh he den Anteil an Vivapur PH 101 Comment 179 Anhang KEYTEXT Zielwert erreicht Zielwert nicht erreicht Branches Key E branch to cell nr 1 Key N branch to cell nr 6 No 6 Root 2 Question Erh he den Anteil an Ibuprofen Comment KEYTEXT Zielwert erreicht Zielwert nicht erreicht Branc
54. gen und das Neuronale Netz von Neuem zu trainieren Die oben genannten Punkte zusammengefasst l sst sich sagen dass Neuronale Netze durch eine verbesserte Vorhersageg te zu einer verbesserten Produktqualit t in einer k rzeren Zeit f hren und dass dadurch Entwicklungskosten eingespart werden Ein nicht zu vernachl ssigender Nachteil der Neuronalen Netze ist jedoch dass die wissenschaftliche Begr ndung hinter der Probleml sung nicht oder nicht so leicht ersichtlich ist 2 5 2 Struktur und Funktionsweise Neuronale Netze ahmen die Verarbeitung von Informationen und das Erkennen von Strukturen bzw Mustern im menschlichen Hirn nach Sie greifen daf r genauso wie das menschliche Gehirn auf Neuronen die in diesem Zusammenhang auch Processing elements PE genannt werden zur ck Diese weiterverarbeitenden Elemente bekommen Inputsignale x1 X2 X3 von einem oder mehreren anderen Neuronen und generieren einen Output y Das Basiselement multipliziert die jeweiligen Inputsignale mit einem Gewichtungsfaktor w W2 w3 und bildet die gewichtete Summe aller Inputs Summenfunktion 127 Die Gewichte k nnen vom Neuronalen Netz frei gew hlt werden Anschlie end wird das Signal der Summenfunktion durch eine Transferfunktion Aktivierungsfunktion hindurchgeleitet und erzeugt f r jedes 29 Theoretische Grundlagen Neuron jeweils ein einzelnes Outputsignal F r die Transferfunktion kommen verschiedene Funktionen in Frage
55. m 183 MPa berechnete Bruchfestigkeit 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 34 MPa 54 MPa 84 MPa 115 MPa 183 MPa berechnete Zerfallszeit Abbildung 9 6 Vergleich der bin ren Mischungen aus Vivapur PH 101 und Kollidon VA 64 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis Einzelsubstanzen dar eines linearen additiven 172 Verhaltens der Eigenschaften der Anhang 9 3 Tern re Mischungen Feinanteil lt 100 um g ra a E 30 E 20 2 B 10 S E o E Sch tzung Eff ekte Absolutwert Abbildung 9 7 Darstellung des Feinanteils lt 100 um des Granulates in Abh ngigkeit der Zusammensetzung der tern ren Mischung r 0 9360 und das Paretodiagramm mit den dazugeh rigen linearen und quadratischen Effekten 173 Anhang 9 4 Vollst ndige Expertensysteme 9 4 1 Expertensystem f r die Rezepturentwicklung No 1 Root Question M chten Sie eine neue Entwicklung starten oder einen Blick in das Benutzerhandbuch werfen Comment KEYTEXT Neue Entwicklung Benutzerhandbuch Branches Key N branch to cell nr 2 Key B branch to cell nr 3 No 2 Root 1 Question M chten Sie eine Entwicklung f r bereits eingepflegte Substanzen oder f r neue Substanzen starten Comment KEYTEXT Eingepflegte Substanzen Neue Substanzen Branches Key E branch to cell nr 4 Key N branch to c
56. nur sehr schwer zug nglich Die Vorhersage eines Outputparameters l sst sich somit nur schwer nachvollziehen Neue Substanzen und Datens tze lassen sich einfach einpflegen dennoch m ssen bei jedem Einpflegevorgang die Neuronalen Netze neu berechnet und trainiert werden Der Hauptvorteil der neuronalen Netze liegt in der Darstellung sehr komplexer Vorg nge mit vielen Input und Outputparametern bei denen rechnerische Modelle an ihre Grenzen sto en bzw das Aufstellen eines geeigneten Modells sehr viel Zeit in Anspruch nimmt Dies konnte man schon ansatzweise bei der Darstellung der relativen Tablettendichte und der Tablettenbruchfestigkeit in Abh ngigkeit vom Tablettierdruck erkennen So war es ein recht langwieriger und komplizierter Prozess ein geeignetes rechnerisches Modell f r die Vorhersage der beiden Eigenschaften zu finden und die gefundenen mathematischen Beziehungen waren schon sehr komplex Wenn man sich also vorstellt dass noch ein oder mehrere Einflussfaktoren hinzukommen so wird das System fast un berschaubar und es bietet sich immer mehr der Einsatz eines Neuronalen Netzes an Bez glich des Expertensystems wurde entschieden f r die Eigenschaftsprognosen von Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit Feinanteil lt 100 um Granulatanteil lt 250 um mittlerer Granulatdurchmesser d50 Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit sowohl auf das jeweils einfachste rechnerische Modell zur ckzugreifen als auch auf das entsprechende
57. positive Effekt der Beimischung von PEG 6000 auf die Sch lpenbruchfestigkeit und die Tablettenbruchfestigkeit erst bei h heren Konzentrationen als derjenigen von 10 Der Einsatz von Mischungen die nur aus Granulac 140 und PEG 6000 bestehen ist nicht sehr vielversprechend und scheint nur Sinn zu machen in Verbindung mit weiteren Additiven So bietet sich der Einsatz von Sprengmittel an Diese k nnten je nachdem die negativen Auswirkungen der Beimischung von PEG 6000 zu Granulac 140 aufheben bzw umkehren 5 2 2 2 2 Pearlitol SD 200 PEG 6000 Mannitol hatte sich bei der Untersuchung der Einzelsubstanzen aufgrund des Anhaftens und Belegens von Metalloberfl chen als problematisch erwiesen Durch den Zusatz von Polyethylenglykol sollte dieses Problem in den Hintergrund treten da PEG auch schmierende Eigenschaften besitzt Au erdem wurde ein positiver Einfluss des PEG Zusatzes auf die Sch lpenbruchfestigkeit den Granulatanteil lt 250 um und die Bruchfestigkeit der Tabletten erwartet 107 Ergebnisse 0 95 2 0 1 85 a 165 0 90 E E 144 2 2 7 12 a 0 85 4 2 1 0 4 2 i 5 08 4 2 m 06 0 80 5 gemessene Dichte 0 4 4 gemessene Sch lpenbruchfestigkeit seiri berechnete Dichte 02 2 berechnete Sch lpenbruchfestigkeit 0 75 r r r r r 0 0 r r r r 1 r 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 Anteil PEG 6000 1 00 404 x
58. randrierten Sch lpen entwickelt und mit zwei bereits etablierten analy tischen Verfahren verglichen Anschlie end wurde der Einfluss der wichtigsten Kompaktorpa rameter auf die relative Sch lpendichte untersucht Im n chsten Schritt wurden ausgew hlte Hilfsstoffe alleine in bin ren und tern ren Mischungen walzenkompaktiert und anschlie end zu Tabletten verpresst Verschiedene Eigenschaften der Sch lpen relative Dichte tensile strength der Granulate mittlerer Granulatdurchmesser Anteil lt 100 um Anteil lt 250 um und Tabletten relative Dichte Bruchfestigkeit Zerfallszeit und Freisetzung wurden analysiert und gesam melt Letztendlich wurden die Daten einer tern ren Mischung aus Ibuprofen Granulac 140 und Vivapur PH 101 mit gew hnlichen statistischen Modellen Antwortfl chen Gleichungssysteme und Neuronalen Netzen erfolgreich modelliert Zus tzlich wurde ein Expertensystem f r die Entwicklung von Walzenkompaktierformulierungen programmiert und das gesammelte Wissen darin gespeichert In dieses wissensbasierte System wurden die gefundenen mathematischen Modelle und neuronalen Netze integriert Mit der Hilfe dieses Expertensystems war es m glich verschiedene relevante Eigenschaften von unbekannten Mischungen aus Ibuprofen Granulac 140 und Vivapur PH 101 vorherzusagen Als Input f r das Programm wurde einzig und allein die Menge der eingesetzten Substanzen in mg pro Tablette und die angestrebte Zerfallszeit be n tigt Als O
59. somit nur einen geringen Beitrag an der Gesamtvolumenreduktion liefert 54 Bei einer Erh hung des Tablettierdruckes kommt es dann zu einer Serie von Vorg ngen die alle samt zur Verdichtung der Tablette beitragen Nach Alderborn et al 54 kommt es in der Regel zuerst zu einer plastischen Verformung und einem Auseinanderbrechen der Granulatpartikel wobei man bei einem niedrigen Druck noch deutlich individuelle unzerst rte Granulatpartikel in der Tablette beobachten kann 78 80 81 Die Granulatpartikel f llen die Zwischenr ume weiter auf und es ergibt sich dichtere Packung Wie auch immer mit steigendem Druck kommt es sowohl zu einer intensiven Fragmentierung der Granulate als auch zu einer plastischen Verformung und Brechen der individuellen Pulverpartikel Diese Vorg nge m ssen nicht zwangsweise hintereinander ablaufen sondern k nnen auch alle parallel auftreten 54 Das Ausma der Fragmentierung und Verformung h ngt von dem angewendeten Tablettierdruck der H rte bzw Porosit t der zu verpressenden Granulate und dem verwendeten Verfahren bei der Herstellung der Granulate ab 78 80 81 So zeigte sich z B dass feuchtgranulierte Granulate robuster als trockengranulierte waren und selbst bei sehr hohen Pressdr cken zumindest teilweise intakt blieben 66 Wie oben im Abschnitt Wiederverpressbarkeit ausf hrlich aufgezeigt wurde spielt der Kompaktierdruck bei der trockenen Granulation eine entscheidende Rolle f r die Wiederverp
60. strength der Tabletten primar von der relativen Dichte abhing und unabh ngig von den Dimensionen der Tablette und der Kompressionsgeschwindigkeit war Sie fanden heraus dass der Logarithmus der tensile strength linear von der relativen Dichte abhing Dieser Zusammenhang war aber auch schon fr her in den Arbeiten von Wiegel 96 und Bultmann 97 beschrieben worden Aufbauend auf der oben beschriebenen Rhyshkewitch Duckworth Gleichung entwickelten Wu et al 90 91 basierend auf den Eigenschaften der einzelnen Komponenten f r Tabletten aus bin ren tern ren und mehrdimensionalen Mischungen ein lineares Modell zur Vorhersage der tensile strength in Abh ngigkeit der relativen Dichte Sie konnten f r eine Reihe von Einzelsubstanzen und auch bin ren tern ren und quatern ren Mischungen eine sehr gute bereinstimmung zwischen den mit Hilfe des Modells vorhergesagten tensile strength Werten und tats chlich gemessenen Werten feststellen Die betrachteten Hilfsstoffe waren mikrokristalline Cellulose Hydroxypropylmethylcellulose vorgelatinierte St rke und Lactose Monohydrat Der entscheidende Ansatzpunkt in den Arbeiten von Wu et al 90 91 ist die Ber cksichtigung der relativen Dichte bei der Darstellung der tensile strength Alle anderen oben beschriebenen Arbeiten w hlten eine Darstellungsweise bei der sie die tensile strength direkt gegen die Massenanteile der Substanzen auftrugen Bei dieser Art der Darstellung ergab sich wie oben erw
61. und dem Methodenvergleich zur Bestimmung der relativen Sch lpendichte sowie zur Kl rung des Einflusses der wichtigsten Kompaktorparameter Kraft Spaltbreite Walzengeschwindigkeit Die unten stehende Tabelle soll einen berblick ber die betrachteten Kompaktoreinstellungen und verwendeten Methoden geben Kompaktoreinstellungen Relative Dichte Spezifische Spaltbreite Walzen Modifizierte Pulverpyknometrie Quecksilberporosimetrie Kompaktierkraft mm geschwindigkeit geometrische kN cm UpM Methode n 8 n 3 n 10 3 3 2 x x X 5 3 2 x x X 7 3 2 x x X 10 3 2 x x X 3 2 2 x x 3 4 2 x x 3 5 2 x x 3 6 2 x x 3 3 1 x x 3 3 5 x x 3 3 10 x x Tabelle 4 3 Methodenvergleich und Charakterisierung des Einflusses der verschiedenen Kompaktorparameter Im zweiten Teil der Arbeit der der systematischen Rezepturentwicklung diente wurden folgende Produkteigenschaften untersucht relative Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit Granulateigenschaften Partikelgr enverteilung Feinanteil lt 100 um Anteil lt 250 um mittlerer Granulatdurchmesser relative Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit und Zerfall Bei den bin ren und tern ren Mischungen wurde auf eine Auswertung der Partikelgr enverteilung verzichtet Als zus tzlicher Parameter wurde bei den tern ren Mischungen f r drei ausgew hlte Tablettierdr cke 34 115 183 MPa die Freisetzung des verwendeten Arzneistoffes Ibupr
62. zur Tablette dar Demzufolge hat er entscheidenden Anteil an den Eigenschaften des Endproduktes 2 2 1 Auswahl der Hilfsstoffe und ihre Bedeutung Die Eigenschaften einer Tablette werden von den physikochemischen Eigenschaften sowohl des Wirkstoffes als auch der verwendeten Hilfsstoffe bestimmt Daneben spielen auch die Tablettierparameter insbes Pressdruck eine Rolle Die Auswahl der geeigneten Hilfsstoffe h ngt somit von den gew nschten Produkteigenschaften Bruchfestigkeit Freisetzung Form 15 Theoretische Grundlagen etc der eingesetzten Menge an Arzneistoff und dessen Eigenschaften ab Im Allgemeinen lassen sich die Hilfsstoffe in verschiedene Gruppen wie z B F llmittel Bindemittel Sprengmittel Gleitmittel Adsorptionsmittel Feuchthaltemittel Resorptionsbeschleuniger L sungsverz gerer etc unterteilen Auf die wichtigsten Gruppen wird sofern sie auch Gegenstand der Betrachtung in der vorliegenden Arbeit waren in den folgenden Abschnitten n her eingegangen Als erstes sei die Gruppe der F llmittel erw hnt die dazu dienen die Tablette auf die geforderte Gesamtmasse zu bringen Hier werden meist indifferente Substanzen verwendet die im Idealfall auch zur mechanischen Festigkeit der Tablette beitragen In diesem Zusammenhang gebr uchlich sind verschiedene St rken Monosaccharide Disaccharide Pulvercellulosen mikrokristalline Cellulose und viele andere mehr Zu bemerken ist dass bestimmte Substanzen mehre
63. 0 mm s Der lineare Geschwindigkeitsbereich eines Walzenkompaktors ist deshalb viel kleiner als der der meisten Tablettenpressen Mikrokristalline Cellulose ist zwar bekannt f r ihre plastische und zeitabh ngige Verformbarkeit zeigte in dieser Studie aber f r Druckhaltezeiten zwischen 0 17 s und 0 83 s keine zeitabh ngige Verformung Daraus kann geschlossen werden dass das Komprimat aus mikrokristalliner Cellulose oberhalb einer bestimmten Druckhaltezeit keiner weiteren Ver nderung in seiner relativen Dichte unterworfen war und dass der Hilfsstoff gen gend Zeit gehabt hatte um seine plastische Verformung zu vollenden 5 2 Systematische Rezepturentwicklung 5 2 1 Betrachtung der reinen Hilfsstoffe Im Rahmen der systematischen Rezepturentwicklung wurden zuerst die reinen Hilfsstoffe bez glich ihres Verhaltens bei der Walzenkompaktierung n her untersucht Daf r wurden die Hilfsstoffe bei drei verschiedenen Kompaktierkr ften 3 5 7 kN cm granuliert dann zu Tabletten verarbeitet und schlie lich analysiert Als Eigenschaften wurden die Sch lpendichte die Sch lpenbruchfestigkeit die Granulateigenschaften die Tablettendichte die Tablettenbruchfestigkeit und der Tablettenzerfall untersucht Bei den Granulateigenschaften wird aus Gr nden der Ubersichtlichkeit in den einzelnen Abschnitten nur die Partikelgr enverteilung wiedergegeben Die Werte f r den Feinanteil den Granulatanteil lt 250 um und den mittleren Granulatdurchmesser
64. 0 5 66 10 15 18 85 2 5 2 0 5 66 9 275 17 225 5 2 0 5 85 4 375 8 125 0 2 0 5 Granulac 140 Vivapur PH 101 65 35 33 41 925 22 575 0 2 0 5 33 40 3 21 7 2 5 2 0 5 66 20 475 11 025 0 2 0 5 66 18 85 10 15 2 5 2 0 5 66 17 225 9 275 5 2 0 5 Tabelle 4 6 tern re Mischungen bersicht ber die verwendeten Mischungsverh ltnisse 42 Material und Methoden 4 4 Bestimmung der wahren Dichte der Ausgangssubstanzen und der Pulvermischungen Die wahren Dichten der verwendeten Hilfsstoffe und des Arzneistoffes wurden bei der Firma Abbott Ludwigshafen mittels eines Heliumpyknometers bestimmt Es kam ein Heliumpyknometer des Typs AccuPyc 1330 der Firma Micromeritics Norcross Georgia USA zum Einsatz Die zu vermessenden Proben wurden vor der eigentlichen Messung dreimal mit Helium gesp lt um evtl anhaftende Feuchte zu entfernen Als Referenz f r die Messungen dienten Stahlkugeln bekannter Masse und bekannten Volumens Die wahre Dichte der Pulvermischungen wurde rechnerisch aus den jeweiligen Anteilen an der Gesamtmischung und der mit dem Heliumpyknometer ermittelten wahren Dichten der Einzelsubstanzen ermittelt 4 5 Herstellung der Pulvermischungen Alle Bestandteile der Pulvermischung mit Ausnahme des Magnesiumstearats wurden direkt in das Mischgef des Collette Planetenmischers Type MP 20 Wommelgem Belgien eingewogen und f r 20 Minuten auf Stufe 3 gemischt Anschlie end wurde ein Teil der Pulvermischung
65. 0 95 E o 2 1O 5 0 90 4 A z 2 30 5 3 2 5 0 854 S L 34 MPa 2 20 54 MPa 9 gemessener Anteil A 115 MPa Barmen berechneter Anteil E 183 MPa sia berechnete Dichte 10 r 1 r 1 r r 0 75 1 r r 1 T 1 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 Anteil PEG 6000 Abbildung 5 26 Vergleich der bin ren Mischungen aus Pearlitol SD 200 und PEG 6000 hinsichtlich der Sch lpendichte der Schiilpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Die beobachtete Sch lpendichte zeigte eine schwach ausgepr gte negative Abweichung von der erwarteten Dichte wobei eine Aussage aufgrund der hohen Standardabweichungen schwierig ist F r die Sch lpenbruchfestigkeit ergab sich folgendes Bild Bei einem Zusatz von 10 PEG 6000 dominierte noch der Einfluss von Pearlitol SD 200 und die gefundene Bruchfestigkeit entsprach weitgehend der berechneten Bei einem Zusatz von 35 konnte man einen starken 108 Ergebnisse beradditiven Effekt sehen und die beobachte Bruchfestigkeit war sogar h her als diejenige f r reines PEG 6000 Der Granulatanteil lt 250 um wurde nur in geringem Ma e durch den Zusatz von PEG 6000 beeinflusst und entsprach unter Ber cksichtigung der hohen Standardabweichung mehr oder weniger dem erwart
66. 0 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Beim Verlauf der Bruchfestigkeit gegen die zugesetzte Konzentration an PEG 6000 ergab sich ein sigmoider Kurvenverlauf So dominierte f r den Zusatz von 10 PEG 6000 noch das Verhalten von Granulac 140 und die Tablettenbruchfestigkeit war sogar noch etwas unter der vorhergesagten Bei einer Konzentration von 35 PEG 6000 ergab sich ein starker beradditiver Effekt und es dominierte weitgehend das Verhalten von PEG 6000 Durch den Zusatz von PEG 6000 zu Granulac 140 wurden die Zerfallszeiten extrem verl ngert Dieses Verhalten war auch schon f r die niedrigere Konzentration von 10 PEG stark ausgepr gt Au erdem zeigte sich f r die Mischung mit 10 PEG eine starke Abh ngigkeit der Zerfallszeit vom eingesetzten Tablettierdruck Die Zerfallszeit nahm mit steigendem Druck sehr stark zu 106 Ergebnisse Beurteilt man die erhaltenen Ergebnisse hinsichtlich der Eignung der Gemische fir die Walzenkompaktierung so f llt als erstes die massive Verl ngerung der Zerfallszeiten durch den Zusatz von PEG auf Die Zerfallszeiten lagen ftir die reine Lactose bei unter 1 Minute und verl ngerten sich je nach eingesetztem Pressdruck schon bei einem Zusatz von 10 PEG 6000 auf 3 bis 10 Minuten Andererseits zeigte sich der gew nschte
67. 08 E Murtoniemi J Yliruusi P Kinnunen P Merkku K Leiviska The advantages by the use of neural networks in modelling the fluidized bed granulation process Int J Pharm 108 1994 155 164 J Bourquin H Schmidli P Van Hoogevest H Leuenberger Application of Artificial Neural Networks ANN in the development of solid dosage forms Pharmaceutical Development and Technology 2 1997 111 121 J Bourquin H Schmidli P Van Hoogevest H Leuenberger Comparison of artificial neural networks ANN with classical modelling techniques using different experimental designs and data from a galenical study on a solid dosage form Eur J Pharm Sci 6 1998 287 300 J Bourquin H Schmidli P van Hoogevest H Leuenberger Pitfalls of artificial neural networks ANN modeling technique for data sets containing outlier measurements using a study on mixture properties of a direct compressed dosage form Eur J Pharm Sci 7 1998 17 28 190 Literaturverzeichnis 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 J Bourquin H Schmidli P van Hoogevest H Leuenberger Advantages of Artificial Neural Networks ANNs as alternative modeling technique for data sets showing non linear relationships using data from a galenical study on a solid dosage form Eur J Pharm Sci 7 1998 5 16 A S Hussain X Yu R D Johnson Application of neural com
68. 10 auf Diese ausgepr gte Verl ngerung der Zerfallszeit schlie t eigentlich eine Beimischung dieser Trockenbindemittel zu Formulierungen f r schnell freisetzende Tabletten fast aus oder macht sie zumindest sehr problematisch Dennoch sollte eines der Trockenbindemittel weiterhin bez glich seines Einflusses auf die Eigenschaften der tern ren Mischungen hier vor allem auch auf die Wirkstofffreisetzung analysiert werden Da der Zusatz von Kollidon VA 64 keine nennenswerten Vorteile brachte und au erdem wie bereits oben erw hnt die Gefahr einer Unvertr glichkeit mit dem Modellarzneistoff Ibuprofen bestand fiel die Wahl auf das PEG 6000 Es sollte den Hilfsstoffmischungen aus Granulac 140 und Vivapur PH 101 in verschiedenen Konzentrationen hinzugesetzt werden 116 Ergebnisse 5 2 3 Betrachtung der ternaren Mischungen Aufgrund des guten Abschneidens beziiglich der verschiedenen technologischen Eigenschaften bei der Untersuchung der bin ren Mischungen wurde entschieden Hilfsstoffmischungen aus Vivapur PH 101 und Granulac 140 bei der Betrachtung der tern ren Mischungen zu verwenden Bez glich der dritten Substanz dem Modellarzneistoff wurde sich f r Ibuprofen 90 entschieden Das Verh ltnis der beiden F llstoffe zueinander war das gleiche wie bei den bin ren Mischungen n mlich 65 35 und 35 65 Das Ibuprofen wurde in drei verschiedenen Anteilen hinzugesetzt n mlich 33 66 und 85 Die untersuchten Parameter waren die gleiche
69. 2 bu33_35 65_2 5 Ibu33_65 35_0 bu33_65 35_2 5 Ibu66_35 65_0 bu66_35 65_2 5 bu66_35 65_5 0 Ibu66_65 35_0 bu66_65 35_2 5 bu66_65 35_5 0 Ibu33_35 65_0 bu33_35 65_2 5 Ibu33_65 35_0 bu33_65 35_2 5 Ibu66_35 65_0 bu66_35 65_2 5 bu66_35 65_5 0 Ibu66_65 35_0 bu66_65 35_2 5 bu66_65 35_5 0 70 50 60 u MMM bu66_35 65_0 BEE 1bu33_35 65_0 J 40 5 Ibu66_35 65_2 5 IY 50 llbu33_35 65_ 2 5 BBB Ibu66_35 65_5 0 BREE Ibu33_65 35_0 Ibu66_65 35_0 40 SSS Ibu33_65 35_2 5 30 E Ibu66_65 35_2 5 EN Ibu66_65 35_5 0 Granulatanteil Granulatanteil f lt 100 lt 250 lt 250 um um Abbildung 5 37 Einfluss des Zusatzes von 2 5 oder 5 0 PEG 6000 zu tern ren Mischungen aus Ibuprofen Vivapur und Granulac auf die Sch lpenbruchfestigkeit und die Granulateigenschaften Der Ibuprofenanteil betrug 33 bzw 66 Ibuprofen das Hilfsstoffverh ltnis Vivapur zu Granulac 65 35 bzw 35 65 Bei der Sch lpenbruchfestigkeit ergab sich durch die Beimischung von 2 5 bzw 5 0 PEG 6000 kein positiver Einfluss auf die Bruchfestigkeit Die Bruchfestigkeiten blieben entweder unver ndert oder verschlechterten sich sogar etwas Statistisch signifikant waren einzig und allein der R ckgang der Bruchfestigkeit bei Zusatz von 2 5 PEG zu der Mischung mit 33 Ibuprofen und dem Hilfsstoffverh ltnis 65 35 p lt 0 001 bzw zu der Mischung mit 66 Ibuprof
70. 29 131 132 Ein weiterer kritischer Punkt f r die Leistungsf higkeit eines Neuronalen Netzes ist das Lernen und Trainieren des Netzwerkes mit Hilfe bestimmter Trainingsalgorithmen Die Effizienz eines Trainingsalgorithmus hat auch wieder entscheidenden Einfluss auf die Performance des Netzes 132 133 Das Lernen und das Trainieren des Programms findet mit Hilfe von Beispieldaten 31 Theoretische Grundlagen statt das Netzwerk justiert die Gewichtungsfaktoren so lange neu bis der Vorhersagefehler minimiert ist und der gelieferte Output dem gew nschten sehr nahe kommt F r das Trainieren des Neuronalen Netzes stehen viele verschiedene Algorithmen zur Verf gung der am H ufigsten angewandte ist der back propagation Algorithmus 130 134 135 ferner werden auch der conjugate gradient descent 136 137 und Levenberg Marquardt Algorithmus 136 140 fters gebraucht In dieser Arbeit wurden alle drei Algorithmen angewandt wobei meist jedoch auf die back propagation Methode zur ckgegriffen wurde oder auf eine Kombination aus allen dreien F r weiterf hrende Literatur bez glich der Rechenalgorithmen sei auf die oben angef hrten Literaturstellen das elektronische Benutzerhandbuch der verwendeten Software STATISTICA Neural Network 141 und die Arbeit von Plumb et al 132 verwiesen So verglichen Plumb et al in ihrer Arbeit zwanzig verschiedene Rechenalgorithmen f r Neuronale Netze Von gro er Bedeutung f
71. 40 den errechneten f r 65 Zusatz war der Anteil etwas h her als der vorhergesagte Der Verlauf des Anteils gegen ber der Konzentration an Granulac 140 scheint sigmoid zu sein aber auch hier ist eine Aussage aufgrund der hohen Standardabweichungen nur unter Vorbehalt m glich Der Zusatz von 35 Granulac 140 zu Vivapur PH 101 wirkte sich in einer berproportionalen Steigerung der relativen Dichte aus F r die Beimischung von 65 Granulac 140 ergaben sich je nach verwendetem Tablettierdruck unterschiedliche Ergebnisse F r 34 MPa war die Dichte niedriger als erwartet f r 54 und 84 MPa entsprach sie dem erwarteten Wert und f r 115 und 183 MPa war sie gr er als der erwartete Wert 12 00 05 00 10 4 7 00 04 00 5 a 4 E 8 4 A E 00 03 00 gen 8 00 02 00 ee N 2 J 00 01 00 2 J Nachweisgrenze 7 0 T T T r T 00 00 00 T T T T T T 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Granulac 140 Anteil Granulac 140 34MPa 34MPa 54MPa 54MPa yv 84MPa y 84MPa A 115MPa A 115MPa u 183MPa u 183 MPa berechnete Bruchfestigkeit ttt berechnete Zerfallszeit Abbildung 5 21 Vergleich der bin ren Mischungen aus Granulac 140 und Vivapur PH 101 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen d
72. 48 1999 239 245 R F Lammens C P rtner Control of product quality during dry granulation with roll compactors Proc 3rd World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics Pharmaceutical Technology Berlin 3rd to 6th April 2000 2000 69 70 R F Lammens Control of roll compaction during dry granulation Need for and benefits of a complete instrumentation Proc 20th Pharmaceutical Technology Conference Liverpool 2001 2001 52 G Shlieout R F Lammens P Kleinebudde Dry granulation with a roller compactor Part I The functional units and operation modes Pharm Tech Europe 12 2000 24 35 G Shlieout R F Lammens P Kleinebudde J M Bultmann Dry granulation with a roller compactor Part II Evaluating the operation modes Pharm Tech Europe 14 2002 32 39 G Shlieout R F Lammens P Kleinebudde J M Bultmann Dry granulation with a Gerteis 3 W Polygran roll compactor Evaluation of different operation modes Proc 4th World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology Florence 8th to 11th April 2002 2002 51 52 F Freitag J Runge P Kleinebudde Coprocessing of powdered cellulose and magnesium carbonate Direct tableting versus tableting after roll compaction dry granulation Pharmaceutical Development and Technology 10 2005 353 362 P N Davies and J M Newton Mechanical Strength in G Alderborn and C Nystr m Eds Pharmaceutical Powder Compaction Technology Marcel Dekker
73. 54 MPa 5 v 84 MPa 20 4 gemessener Anteil 115 MPa orient berechneter Anteil 183 MPa 15 J 0 6 berechnete Dichte _ 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 Anteil Kollidon VA 64 Abbildung 9 3 Vergleich der bin ren Mischungen aus Pearlitol SD 200 und Kollidon VA 64 hinsichtlich der Sch lpendichte der Sch lpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar 169 Anhang 8 00 30 00 a g 6 A 00 20 00 Z 9 44 5 Be T 3 o F 00 10 00 J 4 m 27 0 00 00 00 T 1 1 1 1 r 0 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 Anteil Kollidon VA 64 34MPa 34MPa 8 54 MPa e 54 MPa vy 84 MPa v 84MPa 4 115 MPa 4 115 MPa 183 MPa E 183 MPa ieissa berechnete Bruchfestigkeit os berechnete Zerfallszeit Abbildung 9 4 Vergleich der bin ren Mischungen aus Pearlitol SD 200 und Kollidon VA 64 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar 170 Anhang 9 2 2 3 Vivapur PH 101 Kollidon VA 64 Anteil Kollid
74. 59 60 61 62 63 64 65 66 H Seager P J Rue I Burt J Ryder J K Warrack M J Gamlen Choice of method for the manufacture of tablets suitable for film coating International Journal of Pharmaceutical Technology amp Product Manufacture 6 1985 1 20 H Seager P J Rue I Burt J Ryder J K Warrack M J Gamlen Choice of method for the manufacture of tablets suitable for film coating Journal of Powder amp Bulk Solids Technology 6 1982 1 20 H Seager P J Rue I Burt J Ryder J K Warrack The relationship between granule structure process of manufacture and the tabletting properties of a granulated product Part III Tablet structure and biopharmaceutical properties International Journal of Pharmaceutical Technology amp Product Manufacture 2 1981 41 50 H Seager I Burt J Ryder P Rue S Murray N Beal J K Warrack The relationship between granule structure process of manufacture and the tabletting properties of a granulated product Part I Granule structure International Journal of Pharmaceutical Technology amp Product Manufacture 1 1979 36 44 A V Zinchuk M P Mullarney B C Hancock Simulation of roller compaction using a laboratory scale compaction simulator Int J Pharm 269 2004 403 415 S Inghelbrecht J Paul Remon The roller compaction of different types of lactose Int J Pharm 166 1998 135 144 S Inghelbrecht J P Remon P Fernandes de Ag
75. 6000 relative Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit und Zerfallszeit in Abh ngigkeit von der Walzenkompaktierkraft zum Vergleich sind die Tabletteneigenschaften des direktverpressten Ausgangspulvers aufgef hrt 91 Ergebnisse Die Pressdruck Dichte Kurven f r die verschiedenen Kompaktierkr fte und die Direktverpressung zeigten alle einen sehr hnlichen Verlauf und man konnte keinen Einfluss der Vorbehandlung sehen Die relative Dichte erreichte schon bei Pressdr cken von 80 MPa ein Plateau und ver nderte sich bei weiterer Dr ckerh hung nur noch sehr wenig Bei einem Tablettierdruck von 183 MPa betrug die erreichte relative Dichte ungef hr 0 99 d h die Tabletten waren fast bis auf die wahre Dichte des Polyethylenglykols verdichtet und besa en quasi keine Restporosit t mehr Die Bruchfestigkeit der Tabletten stieg bis zu einem Pressdruck von 84 MPa an danach blieb sie konstant Das direktverpresste PEG zeigte dabei eine leicht h here Bruchfestigkeit als die aus den Granulaten hergestellten Tabletten Der Zerfall der Tabletten war unabh ngig vom Pressdruck und der Vorbehandlung und lag ungef hr bei 11 12 Minuten Aufgrund der erhaltenen Resultate kann geschlossen werden dass auch das PEG sehr gut geeignet ist f r die Walzenkompaktierung Wegen der zerfallsverl ngernden Eigenschaften des PEG gilt aber die gleiche Einschr nkung wie bei Kollidon VA 64 es sollte nur in Verbindung mit anderen Hilfsstoffen eingesetzt wer
76. 71 vorhanden F r die Implementierung in das Expertensystem wurde deswegen das einfachere rechnerische Modell genommen da ein einfaches Modell im Allgemeinen besser in der Lage ist zu generalisieren und auch unbekannte Daten au erhalb des untersuchten Datenbereiches vorherzusagen als ein komplexeres Bei den Neuronalen Netzen wurde aufgrund der vorhandenen Schnittstelle f r den Einbau in das InSilico MAX Programm auf das ANNe Netz zur ckgegriffen 5 2 3 7 Tablettenbruchfestigkeit Eine hnliche Vorgehensweise wie bei der Modellierung der Tablettendichte wurde zur Aufstellung eines rechnerischen Modells f r die Tablettenbruchfestigkeit herangezogen Auch hier wurden f r die einzelnen Tablettierdr cke zuerst quadratische Antwortfl chen aufgestellt und der Einfluss der verschiedenen Inputparameter Substanzen Pressdruck auf die Tablettenbruchfestigkeit analysiert Exemplarisch sei an dieser Stelle die quadratische Antwortfl che bei einem Tablettierdruck von 115 MPa wiedergegeben Tablettier Faktor Faktor Faktor Faktor Faktor Faktor R druck Ibuprofen A Vivapur PH Granulac AB AC BC MPa 101 B 140 C 54 1 6768 2 3769 0 0647 4 0390 0 1256 0 4521 0 9571 84 2 2385 4 6950 0 4572 6 4250 0 7695 1 7243 0 9845 115 2 6168 6 8160 0 6499 7 4681 0 0741 2 2043 0 9870 183 2 7407 10 2878 1 6242 11 1635 0 8347 4 0776 0 9900 Tabelle 5 4 Faktoren und Bestimmtheitsma e der quadrat
77. 8 ER 4 RR FETTE Cc ER PRR RA EEE gt S262602 o EEE 5 PS25250 RER SSS RERRE Berens D Seen 9202S OOOO ESCOLOS REI EEE 09980305028802302 no RER 00903020200 19252029290 Sees eee RRRRETEEN Be ERRERETEN ROR ERS SEREREER EEE ER EREREREEN 00903020200 PERRIS Setetececacererene 0 6 ER A T f Kompaktierkraft KN cm Kompaktierkraft KN cm 3 kN cm Summenverteilung 5 kN cm Summenverteilung 7 kN cm Summenverteilung 3 kN cm normierte Dichteverteilung 5 kN cm normierte Dichteverteilung 7 kN cm normierte Dichteverteilung TET R ckstandssumme normierter Siebr ckstand um 0 100 250815400 500 710 800 1000 Maschenweite um Abbildung 5 15 PEG 6000 Relative Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit und Partikelgr enverteilung des Granulates in Abh ngigkeit der Walzenkompaktierkraft p lt 0 05 p lt 0 001 Schon bei einer Kraft von 3 kN cm war die relative Sch lpendichte sehr hoch 0 83 Eine Erh hung auf 5 kN cm brachte noch einen gr eren Anstieg in der Dichte p lt 0 001 aber schon die Erh hung von 5 auf 7 kN cm resultierte nur noch in einem geringen Dichtezuwachs p lt 0 001 Die relative Sch lpendichte bei 7 kN cm betrug schon 0 92 d h das PEG war hier schon sehr stark verdichtet Es war ein Anstieg der tensile strength mit zunehmender Kompaktierkraft zu verzeichnen wobei derjenige von 3 zu 5 kN cm recht k
78. 9 Ergebnisse sich die Beimischung von PEG nicht ganz so negativ aus wie bei dem 35 65 Verh ltnis nichtsdestotrotz lagen die Werte wie man in oben stehender Abbildung erkennen kann weit jenseits der geforderten 60 Minuten Die Ergebnisse noch einmal zusammengefasst kann man sagen dass der Zusatz von PEG 6000 zu den tern ren Mischungen nicht die gew nschten positiven Effekte brachte So zeigten sich bei Beimischung von 2 5 PEG weder eine signifikante Erh hung des d50 der Sch lpenbruchfestigkeit oder der Tablettenbruchfestigkeit noch eine signifikante Erniedrigung der verschiedenen Granulatanteile Daf r zeigte sich aber schon in dieser niedrigen Konzentration eine deutliche Verl ngerung der Zerfallszeiten und der tso Zeiten Der Zusatz von 5 0 PEG konnte zwar dann den d50 und die Tablettenbruchfestigkeit signifikant erh hen und die beiden Granulatanteile signifikant reduzieren f hrte aber zu einer extrem starken Verl ngerung der Zerfallszeit und einer totalen nderung der Freisetzungscharakteristik hin zu lang freisetzenden Tabletten Der Zusatz von PEG 6000 als Trockenbindemittel zu den tern ren Mischungen ist also abschlie end negativ zu bewerten Der Zusatz von 5 0 PEG oder mehr bietet sich eher f r die Rezepturentwicklung von langsam freisetzenden Tabletten an hier k nnte er wertvolle Dienste leisten Will man auf den Zusatz von PEG 6000 als Trockenbindemittel nicht verzichten so sollte man deutlich mehr Sprengmitt
79. 96 501 515 C Y Wu S M Best A C Bentham B C Hancock W Bonfield A simple predictive model for the tensile strength of binary tablets Eur J Pharm Sci 25 2005 331 336 C Y Wu S M Best A C Bentham B C Hancock W Bonfield Predicting the Tensile Strength of Compacted Multi Component Mixtures of Pharmaceutical Powders Pharm Res 23 2006 1898 1905 H Leuenberger The compressibility and compactibility of powder systems Int J Pharm 12 1982 41 55 W E Jetzer Compaction characteristics of binary mixtures Int J Pharm 31 1986 201 207 188 Literaturverzeichnis 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 J M Newton D T Cook C E Hollebon The strength of tablets of mixed components J Pharm Pharmacol 29 1997 247 248 H Leuenberger Compression of binary powder mixtures and solubility parameters of solids Int J Pharm 27 1985 127 138 S Wiegel Systematik der Entwicklung direktverpresster Tabletten Dissertation Universitat Heidelberg Heidelberg 1996 J M Bultmann Wissensbasierte Entwicklung von Tabletten aus Granulaten Dissertation Universitat Heidelberg Heidelberg 1998 R C Rowe R J Roberts Artificial intelligence in pharmaceutical product formulation knowledge based and expert systems Pharmaceutical Science amp Technology Today 1 1998 153 159 P S Sell Expert systems
80. Antwortfl che zeigte f r die Sch lpenbruchfestigkeit eine starke Kr mmung hin zu h heren Anteilen an Ibuprofen das dazugeh rige Bestimmtheitsma errechnete sich zu r 0 8579 Das gleichzeitig aufgestellte lineare Modell hatte ein Bestimmtheitsma von r 0 7983 Obwohl das quadratische Modell eine Kr mmung aufwies und auf Wechselwirkungen zwischen den Substanzen hinwies zeigte eine Analyse mit einem Paretodiagramm einen sehr starken signifikanten Einfluss der Einzelsubstanzen und nur einen geringen gerade noch signifikanten Effekt der quadratischen Wechselwirkungen Das f r beide Modelle nicht ganz so hohe Bestimmtheitsma l sst sich durch die hohen Standardabweichungen bei der Bestimmung der Sch lpenbruchfestigkeit erkl ren Die Sch lpen neigen dazu kleine nicht sichtbare Mikrorisse zu haben je nachdem ob man eine Sch lpe mit oder ohne Haarriss vermisst erh lt man unterschiedliche Werte Dies kann man auch in unten stehender Abbildung recht gut an der gro en Streuung der einzelnen Werte erkennen 121 Ergebnisse ee ll OO N On fOOOh an RSS MN B Viv apur PH 101 C Granulac 140 A lbuprofen Sch tzung Effekte Absolutwerte Abbildung 5 31 Darstellung der Sch lpenbruchfestigkeit in Abh ngigkeit der Zusammensetzung der tern ren Mischung r 0 8579 und das Paretodiagramm mit den dazugeh rigen linearen und quadratischen Effekten Die zu verzeichnende Kr mmung der Ebene bei h heren I
81. EA T e STEA 7 ZLA Seh lp n nalytik sieni a a E aa a S a EE A E R E AS 13 22 JABLETTIEREN 2er ERIREND HINTEN Te Rewe ee 15 2 2 1 Auswahl der Hilfsstoffe und ihre Bedeutung u2s22402222senserneeseennennennenensennennennnenennennen 15 2 2 2 Direktverpressung und Verpressung von Trockengranulaten soseen 18 2 2 3 Zusammenh nge zwischen Pressdruck und relativer Dichte osese 20 2 2 4 Zusammenh nge zwischen relativer Dichte und Bruchfestigkeit eseeseessesnensesnennennennen 21 2 3 EIGENSCHAFTEN BIN RER UND MEHRDIMENSIONALER SYSTEME ccccssssssssesseseceessesessenesseseens 21 2 4 EXPERTENS YSTEME nenn nl RRRESSRDRIRRUNSEENED testers tisesten 24 241 Einf hrung sassseitndensenhhae sand cu seetu sa cn dans Sekessnlenndsssnpnngedensflenkeenedenislastetts 24 2 4 2 Definition und grundlegender Aufbau uurseesseessessnessnesnnesnnennennnennnesnnnsonsnensnensnnnnennnnnnn 25 2 4 3 Expertensysteme in der pharmazeutischen Formulierungsentwicklung uncenenenee 26 2 5 NEURONALEINETZE aueh eine Phasen e a a E EEE Ee Tae un 28 2 5 1 Allgemeine Bedeutung cccscescceesessesenevsseccestsasevecsesenenacencsevaceccusesasenseneseeeacenceaesaseneeners 28 2 5 2 Struktur und FUNkKtionSwetse cccccscccsssecesnceessecssnceesseeescecseceeacecsaecseaeecaeceeaeecsaeeeeaeecsaeeesaes 29 2 5 3 Neuronale Netze in der galenischen Entwicklung rserserserserseennesnennennersennonnennenensennen 32 ZIELSETZUNG UND VORGE
82. ERSTELLUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER TABLETTEN ccssscesesseseescsseseeeesseseesessesesseneens 56 4 7 1 Aufbau und Funktionsweise der verwendeten Tablettenpresse nuneeneesnesennennensernennennn 56 4 7 2 Relative Tablettendichte cccccscccsseecssscesscecesecesncecusecesaceeseceeacececeeeacecseneeeaaecesneeesaeceseeeenaeees 57 4 7 3 Tablettenbruchjestigkeit 22 inshigngefinaeniEnbielepiaigebinislgeiheie 58 4 7 4 Zerfall 2288 E E E eset sigs geet Metis BU thet 59 4L Freisetzung eaa ees esses esata E E EA N AS Ae Ea Eais 59 4 8 AUFBAU DER VERWENDETEN EXPERTENSYSTEME csccccscssesessessesececnsesesecseesesscessesessssesseeenees 60 4 9 STRUKTUR DER VERWENDETEN NEURONALEN NETZE ueenseseenensesesnnnesennennesennennesennenesennonnene 61 5 1 RELATIVE DICHTE RANDRIERTER SCHULPEN UND EINFLUSS WICHTIGER KOMPAKTORPARAMETER AUF DIE DICHTE arearen eeii SeA ra EA AREE E AEA ANTEA ARA aF 64 5 1 1 Geometrische Methode Quecksilberporosimetrie und Pulverpyknometrie u nnenenen 64 5 1 2 Einfluss der Kompaktierkraft der Spaltbreite und der Walzengeschwindigkeit auf die Dichte der Sch lpen ir ea aA a E E Oa aE i aE EEEa Eaa aaia Naat 69 3 2 SYSTEMATISCHE REZEPTURENTWICKLUNG ssssesessesesesessesesececsesesesesececsenessesesececsenesseseneeeesenes 72 5 2 1 Betrachtung der reinen Hilfsstoffe cccccccccecesscesseeseesecesecesecesecaecaaecaeeeseeeseesaeeseeeneeseenaes 72 5 2 2 Betrachtung der bin ren Mischungen
83. Einzig und allein die Freisetzungszeiten waren f r hohe Ibuprofenkonzentrationen nicht zufriedenstellend und entsprachen teilweise nicht mehr den Anforderungen des USP 28 160 An dieser Stelle sollen deswegen einerseits die Zusammensetzung der Mischung und andererseits die Testbedingungen kritisch hinterfragt werden Um einen guten Zerfall und eine schnelle Freisetzung des Ibuprofens zu erm glichen wurde den tern ren Mischungen 2 Kollidon CL als Sprengmittel hinzugesetzt Bei Ibuprofen handelt es sich nach dem Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem um einen Wirkstoff der Klasse 2 der zwar eine hohe Permeabilitat zeigt daf r aber schwerl slich ist Zus tzlich hatte sich in den Vorversuchen herausgestellt dass das Ibuprofen auch eine geringe L sungsgeschwindigkeit besitzt F r die fertige Tablette bedeutet dies dass sie m glichst schnell in m glichst kleine Partikel zerfallen muss damit das L sungsmittel an vielen Stellen gleichzeitig angreifen kann Da aber sowohl die Zerfalls als auch die Freisetzungsmessung Konventionsmethoden sind stellen die ermittelten Werte keine Absolutwerte dar sondern sind von den jeweiligen Versuchsbedingungen abh ngig So ergaben sich f r die Mischungen ohne PEG Zerfallszeiten von unter 5 Minuten w hrenddessen sich f r die Freisetzung tso Werte von bis zu 294 Minuten ergaben Die Zerfallszeiten waren somit sehr gut und die Freisetzungswerte sehr 154 Diskussion schlecht Dieses Ergebn
84. HENSWEISE s20r00s00n00n00000n00n00000ns0nnsonsnnsnnsnnsnnssnssnnsonsnnsonsnnee 35 MATERIAL UND METHODEN rsesoesorsssossorsnsossorsnsnssorsnsnnsarsnsnssarsesnsnarsenarsesnenarsnsnenarsesnenansennen 38 4 1 SUBSTANZEN Acusa aeite nes tea hs ans E A 38 4 2 GERADE irer tee E E SER E TERROR LTE E ER FR LFERE RE 39 4 3 BERSICHT VERSUCHSPL NE UND MASCHINENEINSTELLUNGEN auenensenensnsenseensenseeennn 40 4 4 BESTIMMUNG DER WAHREN DICHTE DER AUSGANGSSUBSTANZEN UND DER PULVERMISCHUNGEN ER gli esks asien T aa a En a a iee 43 4 5 HERSTELLUNG DERPULVERMISCHUNGEN Senger i aA E Ra R 43 4 6 HERSTELLUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER SCHULPEN UND GRANULATE ccsseeseeeseeeeeees 43 4 6 1 Aufbau des Gerteis Mini Pactors ueeesersersersersersennnesnensennensennorsonnnennenesnorsensansonsnennnsennon 43 4 6 2 Kompaktierung und Gewinnung der Sch lpen urscerseessessesnnesnnesnnesnnesnonsnensnensnnnnennnnnnn 46 4 6 3 Relative Dichte der Sch lpen ur2ursuursuessuessesnnesnnennnesnnesnnesnansnonsnennnnsnansnensnensnnnnnnnnnnnn 48 4 6 4 Bruchfestigkeit der Sch lpen uusuuesseesserseesseesnesnesnnesnnesnnennnesnansnonsnensnensnnnsnnnsnnnensnnnnnnn 54 4 6 5 Gewinnung der Granulate ccesccecesccssseceseesseseceesccsesscseescesecacesecseseeesaeeaeesecaeeseeneeeeeeasnaes 55 Inhaltsverzeichnis 4 6 6 Siebanalyse und Partikelgr enverteilung uesseseensesnensesnersersennensennonnernneneennennensennannenn 56 4 7 H
85. HS2 mass tbl mass 100 nnsetinput HS2 annname nni nngetoutput d50 ann d50 nnload Tablettendichte ann nnclearinputs nni api dose tbl mass 100 177 Anhang nnsetinput api annname nni nni HS1 mass tbl mass 100 nnsetinput HS1 annname nni nni HS2 mass tbl mass 100 nnsetinput HS2 annname nni nnsetinput Tablettierdruck tbl PD nngetoutput rel Dichte ann relativeTablettendichte nnload Tablettenbruchfestigkeit ann nnclearinputs nni api dose tbl mass 100 nnsetinput api annname nni nni HS1 mass tbl mass 100 nnsetinput HS1 annname nni nni HS2 mass tbl mass 100 nnsetinput HS2 annname nni nnsetinput Tablettierdruck tbl PD nngetoutput Tablettenbruchfestigkeit ann Tablettenbruchfestigkeit nnload t80 ann nnclearinputs nni api dose tbl mass 100 nnsetinput api annname nni nni HS1 mass tbl mass 100 nnsetinput HS1 annname nni nni HS2 mass tbl mass 100 nnsetinput HS2 annname nni nnsetinput Tablettierdruck tbl PD nngetoutput Freisetzung ann t80 ann form TbIH tbl emass 100 pi 0 8 2 2 ann relativeTablettendichte mix rho ann Tablettenh he ann form TbIH Tablettenh he form TbIH gotocell 9 No 9 Root 8 Answer Generierung des RTF Dokumentes Commandfile rtfload Formulierung rtf rtfvarreplace rtfview END No 10 Root 3 Answer 178 Anhang 9 4 2 Expertensystem
86. INAUGURAL DISSERTATION zur Erlangung der Doktorwiirde der Naturwissenschaftlich Mathematischen Gesamtfakultat der Ruprecht Karls Universitat Heidelberg vorgelegt von Apotheker Jorg Brudy aus Karlsruhe Tag der m ndlichen Pr fung Systematische Rezepturentwicklung fur die Walzenkompaktierung Anhand bin rer und tern rer Mischungen ausgew hlter Komponenten Gutachter Prof Dr Gert Fricker Prof Dr J rgen Reichling F r Miriam und fiir alle die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben Wissen ist wichtig doch viel wichtiger ist die Art und Weise wie es genutzt wird Das h ngt vom Herzen und vom Geist desjenigen ab der ber dieses Wissen verf gt XIV Dalai Lama Die vorliegende Arbeit wurde am Institut fiir Pharmazie und Molekulare Biotechnologie in der Abteilung Pharmazeutische Technologie und Pharmakologie der Ruprecht Karls Universit t Heidelberg angefertigt Mein Dank gilt Herrn Prof Dr Gert Fricker f r das berlassen des interessanten und spannenden Themas Ferner f r den steten Einsatz f r eine entspannte angenehme und konstruktive Atmosph re am Institut die diese Arbeit berhaupt erst erm glicht hat Ich werde die Zeit am Institut nie vergessen Herrn Prof Dr J rgen Reichling danke ich f r die Anfertigung des Zweitgutachtens Herrn Dr Martin Bultmann m chte ich recht herzlich f r die ausgezeichnete fachliche Betreuung ber all die Jahre danken und daf r
87. Kombination stellt ein Hilfsmittel von unsch tzbarem Wert in der Formulierungsentwicklung dar da sich die verschiedenen Ans tze ideal erg nzen und synergistisch wirken So kann mit 156 Diskussion dem Expertensystem im Idealfall das gesamte gewonnene Wissen gesammelt und fiir die Zukunft gesichert werden Mit den neuronalen Netzen k nnen komplexe nicht lineare Zusammenh nge schnell und leicht ausgewertet werden und Vorhersagemodelle erstellt werden Die rechnerischen Modelle haben den Vorteil dass sie einfach nachvollziehbar und erweiterbar sind Sie k nnen ihre Vorteile vor allem bei linearen nicht zu komplexen Zusammenh ngen ausspielen Ein Computerprogramm dieser Art stellt einen wichtigen Schritt weg von der in der Formulierung g ngigen trial and error Praxis hin zu einer systematischen nachvollziehbaren auf Fakten fu enden Formulierungsentwicklung dar Das f r die Formulierung entwickelte Expertensystem erhebt keinen Anspruch auf Endg ltigkeit oder Vollst ndigkeit und stellt im Prinzip einen Prototyp dar der als Grundlage f r ein weitergehendes gr eres Expertensystem dienen kann So kann das vorliegende Expertensystem jederzeit in einfachster Weise erweitert werden sei es um neue Substanzen oder aber auch um neue Eigenschaften Einmal entwickelt und im Formulierungsprozess etabliert stellt ein solches Expertensystem ein unschlagbares Hilfsmittel bei der galenischen Entwicklung dar und erm glicht eine schnelle z
88. L sungsmittels und es kann pro Zeiteinheit nur ein geringer Arzneistoffanteil in L sung gehen Der im Rahmen der tern ren Mischungen zu untersuchende Arzneistoff Ibuprofen besitzt eine schlechte L slichkeit und zeigt eine stark von der Partikelgr e abh ngige L sungsgeschwindigkeit in Vorversuchen ermittelt Daten hier nicht gezeigt Da eine schnell freisetzende Arzneiform angestrebt wurde war somit ein guter Zerfall der Tabletten in kleinste Bestandteile von elementarer Bedeutung um eine m glichst hohe L sungsgeschwindigkeit und somit Freisetzung des Wirkstoffs zu erzielen F r die weiteren Versuche mit dem Modellarzneistoff Ibuprofen wurde deswegen die Hilfsstoffkombination aus Vivapur PH 101 und Granulac 140 im Verh ltnis 65 35 ausgew hlt Aus systematischen und rechnerischen Gr nden zwecks einer sp teren Modellierung wurde auch das umgekehrte Hilfsstoffverh ltnis 35 65 in der Auswahl ber cksichtigt obwohl es vielleicht schlechtere Eigenschaften als andere F llstoff F llstoff Kombinationen hatte Die Beimischung von Trockenbindemitteln zu den F llstoffen konnte nicht die in sie gesetzten Erwartungen erf llen Die erw nschten Effekte wie eine Reduktion des Feinanteils und eine Erh hung der Bruchfestigkeit von Sch lpen und Tabletten stellten sich wenn berhaupt erst bei Trockenbindemittelkonzentration von ber 10 ein Die negativen Auswirkungen wie der verl ngerte Zerfall traten hingegen schon bei Konzentrationen von
89. MPa Ergebnisse Aus dem Pressdruck Dichte Profil konnte man einen deutlichen Unterschied im Dichteprofil zwischen den aus Granulat hergestellten Tabletten und den direktverpressten Tabletten ablesen Die direkttablettierten Tabletten zeigten eine geringere Einstrichdichte und erreichten erst bei h heren Dr cken die gleiche Dichte wie die aus Granulat hergestellten Dies kann darauf beruhen dass es sich bei Pearlitol SD 200 um spr hgetrocknetes Mannitol handelt das aus vielen kleinen por sen Partikeln besteht Diese Partikel werden zumindest teilweise w hrend der Trockengranulation zerst rt und es entstehen dichtere Granulate die eine h here Einstreichdichte zeigen Die Bruchfestigkeit der Tablette war nahezu unabh ngig von der Vorbehandlung und nahm im untersuchten Bereich mit steigendem Pressdruck linear zu Die Tabletten aus dem 3 kN cm Granulat zeigten die h chste Bruchfestigkeit und die direktverpressten tendenziell die niedrigste wobei der Trend sehr schwach ausgepr gt war Die mittlere Zerfallszeit war bis zu einem Pressdruck von 84 MPa unabh ngig vom verwendeten Pressdruck und nahm danach mit zunehmendem Tablettierdruck zu Die Zerfallszeiten lagen zwischen 30 s und 2 min 30 s und sind ausgezeichnet gut Die hohen Standardabweichungen fallen somit nicht ins Gewicht und m ssen nicht weiter diskutiert werden Die direktverpressten Tabletten zerfielen schneller als die granulierten Bei den aus Granulat hergestellten Ta
90. Massenanteil m m 1 Arzneistoff Ibuprofen 90 120 60 2 Hilfsstoff 1 VivapurPH 101 40 20 3 Hilfsstoff 2 Granulac 140 35 17 5 4 Sprengmittel Kollidon CL 4 2 5 Schmiermittel Magnesiumstearat 1 5 Total 200 100 Herstellungsparameter Kompaktierkraft kN cm 5 Tablettendurchmesser mm 8 Tablettierdruck MPa 110 Eigenschaftsprognosen Eigenschaft Rechnerisches Modell Neuronales Netz Relative Sch lpendichte 81 81 Schiilpenbruchfestigkeit N mm 1 7 1 7 Feinanteil Granulat lt 100 um 24 24 Anteil Granulat lt 250 um 48 49 Mittlerer Granulatdurchmesser d 50 um 273 280 Relative Tablettendichte 92 92 Tablettenbruchfestigkeit N mm 2 2 1 Freisetzung t go min 13 5 Tablettenh he mm 3 38 3 37 Entsprechend eigener Auswahl Tablettenzerfall min lt 3 Hinweise Die Eigenschaftsprognosen erfolgen unter der Annahme eines Zusatzes von 0 5 Magnesiumstearat als Schmiermittel und von 2 Kollidon CL als Zerfallsbeschleuniger zu der oben genannten Formulierung Abbildung 5 40 Struktur und Aufbau des ausgegebenen RTF Dokumentes exemplarisch wiedergegeben f r eine Modellformulierung 152 Ergebnisse 5 2 5 2 Troubleshooting Das Troubleshooting Expertensystem sollte es auch dem unerfahrenen Formulierer erm glichen ausgehend von einer einmal generierten Startformulierung die Rezeptur in K rze zu optimieren Das Programm erkundigt sich als erstes ob der Formulierer ein Problem mit den Sch lpen Granulat oder Tablette
91. Netze r 0 9766 bzw 0 9782 gegen ber dem rechnerischen quadratischen Modell r 0 9443 Nichtsdestotrotz konnten alle Modelle den mittleren Granulatdurchmesser d50 gut vorhersagen Der Unterschied ist f r die Praxis aber nicht so relevant da der mittlere Granulatdurchmesser d50 prozessbedingt gewissen Schwankungen unterworfen ist F r das Expertensystem wurden wie bereits oben erw hnt sowohl das rechnerische als auch das ANNe Modell weiter verwendet 5 2 3 6 Relative Tablettendichte Komplizierter gestaltete sich die Modellierung der relativen Tablettendichte und der Tablettenbruchfestigkeit da man einerseits die drei Substanzen als Inputfaktoren hatte und andererseits aber auch den Tablettierdruck als zus tzlichen vierten Input In diesem Fall konnte nicht mehr mit der klassischen Antwortfl che Methode gearbeitet werden da diese auf drei Einflussfaktoren limitiert ist F r die relative Dichte der Tabletten wurde daher folgende Vorgehensweise eingeschlagen um doch noch ein rechnerisches Modell aufstellen zu k nnen Als erstes wurden um sich einen berblick ber das Verhalten der Mischungen zu verschaffen quadratische Antwortfl chen mit den zugeh rigen Ebenengleichungen separat f r jeden verwendeten Tablettierdruck 34 54 84 115 183 MPa erstellt Faktoren und Bestimmtheitsma s u Graphisch sei beispielhaft die Antwortfl che f r die Tablettendichte bei einem Druck von 115 MPa wiedergegeben 127 Ergebnisse
92. PH 101 wurde sowohl vom eingesetzten Tablettierdruck als auch von der Menge an zugesetztem PEG sehr stark beeinflusst Schon der Zusatz von 10 PEG verl ngerte f r die beiden h chsten Dr cke von 115 MPa und 183 MPa die Zerfallszeit um ein Vielfaches Bei der Beimischung von 35 PEG stieg der Bereich der Zerfallszeit gegen ber reinem Vivapur von 1 4 Minuten auf 14 37 Minuten an Mit zunehmendem Tablettierdruck nahm auch die Zerfallszeit sehr stark zu Die Steigerung der Zerfallszeiten durch Zusatz von PEG kann durch das Schmelzen und Sintern der PEG Partikel unter Druck erkl rt werden Die Partikel verkleben f rmlich die rauen Cellulosepartikel miteinander und flie en in die Hohlr ume zwischen ihnen ein und f llen sie auf Diese Erkl rung begr ndet ebenso die beobachtete berproportionale Zunahme der Tablettendichte bei Zusatz von PEG Abschlie end kann man sagen dass der Zusatz von PEG zu Vivapur keine erkennbaren Vorteile gegen ber reinem Vivapur PH 101 bringt Der Feinanteil steigt bei Zusatz von PEG sogar stark an Die anderen Eigenschaften wie Sch lpen und Tablettenbruchfestigkeit werden wie erwartet negativ beeinflusst Ferner steigt die Zerfallszeit durch die Zugabe von PEG 6000 enorm an Dieses Problem sollte aber durch den Zusatz eines geeigneten Sprengmittels behebbar sein 113 Ergebnisse 5 2 2 2 4 Mischungen der Fullstoffe mit Kollidon VA 64 Des Weiteren wurden Mischungen im Verh ltnis 90 10 und 65 35 von den
93. Reduzierung des Feinanteiles von trockengranuliertem Magnesiumcarbonat vor sie testeten zwei Pulvercellulosen hinsichtlich ihrer Eignung als Trockenbindemittel Schon der Zusatz von nur 5 der Pulvercellulosen f hrte zu einer Reduktion des Feinanteiles von ber 20 Sheskey et al 32 untersuchten verschiedene Trockenbindemittel die auch in der Direkttablettierung eingesetzt werden bez glich ihrer Eignung f r die Walzenkompaktierung Als Bindemittel testeten sie mikrokristalline Cellulose vorgelatinisierte _Maisst rke Hydroxypropylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose Methylcellulose und zwei verschiedenen Variet ten Polyvinylpyrrolidon in Konzentrationen von 6 25 12 5 und 25 0 und bei 3 verschiedenen Walzenkompaktierdr cken Als Zielparameter w hlten sie den mittleren Partikeldurchmesser In Theoretische Grundlagen der Arbeit wurden leider keine Angaben ber den Feinanteil und auch nicht ber die Partikelgr enverteilungen der erhaltenen Granulate bzw der Ausgangsstoffe gemacht so dass eine Beurteilung der Substanzen hinsichtlich ihrer Effektivit t in der Reduktion des Feinanteiles schwer f llt Die Autoren stellten dennoch fest dass der mittlere Partikeldurchmesser mit steigendem Kompaktierdruck im Allgemeinen zunahm und die Beimischung von Hydroxypropylmethylcellulose zu dem gr ten mittleren Partikeldurchmesser f hrte Ferner beschrieb Shlieout 33 in einer Studie dass durch Mitkompaktieren von 5 bzw 10 Cop
94. S1 name askfor HS1 sname Kurzname Arzneistoff HS1 sname askfor HS1 hersteller Hersteller HS1 hersteller askfor HS1 rho Wahre Dichte g cm3 HS1 rho askfor HS1 fSD Faktor f zur Berechnung der Sch lpendichte HS1 fSD askfor HS1 fSBF Faktor f zur Berechnung der Sch lpenbruchfestigkeit HS1 fSBF askfor HS1 fx100 Faktor f zur Berechnung der Feinanteils lt 100 Mikrometer HS1 fx100 askfor HS1 fx250 Faktor f zur Berechnung des Granulatanteils lt 250 Mikrometer HS1 fx250 askfor HS1 fd50 Faktor f zur Berechnung des mittleren Granulatdurchmessers HS1 fd50 askfor HS1 aTbID Faktor a zur Berechnung der relativen Tablettendichte HS1 aTbID askfor HS1 bTbID Faktor b zur Berechnung der relativen Tablettendichte HS1 bTbID askfor HS1 yOTbIBF Faktor yO zur Berechnung der Tablettenbruchfestigkeit HS1 yOTbIBF askfor HS1 aTbIBF Faktor a zur Berechnung der Tablettenbruchfestigkeit HS1 aTbIBF No 8 Root 4 Question Eigenschaftsberechnungen Branches Key branch to cell nr 9 Commandfile tablereadvariables data txt IbuVP101 AB tablereadvariables data txt IbuGranu AC tablereadvariables data txt VP101Granu BC form SD api fSD api dose HS1 fSD HS1 mass HS2 fSD HS2 mass tbl mass form SBF api fSBF api dose HS1 fSBF HSi mass HS2 fSBF HS2 mass tbl mass form x100 api fx100 api dose HS1 fx100 HS1 mass HS2 fx100 HS2 mass AB fx100
95. SOC LC 8 BL T080 Kompaktierkraft KN cm 3 kN cm normierte Dichteverteilung 5kN cm normierte Dichteverteilung y 7 kN cm normierte Dichteverteilung 3 kN cm Summenverteilung 5 kN cm Summenverteilung v 7 kN cm Summenverteilung T T T mM N o wwyn yjGua js Sl sue um puejsyoniqals ayau Ergebnisse Z322 229292002909 kkk Kompaktierkraft kN cm 0 9 5 2 1 3 Vivapur PH 101 Mikrokristalline Cellulose stellt einen weit verbreiteten Hilfsstoff in der Direkttablettierung dar teilweisen Verlust dieser bei der Wiederverpressung 28 37 38 44 45 Dennoch handelt es sich bei mikrokristalliner Cellulose um den am H ufigsten verwendeten Hilfsstoff bei der Die Substanz ist bekannt f r ihre hervorragenden plastischen Eigenschaften aber auch f r den Walzenkompaktierung T T T T oO Sa o o o vr N 0 5 100 y91q an yeja swwunsspuelsyony und Walzenkompaktierkraft Sch lpenbruchfestigkeit der Sch lpendichte Abh ngigkeit in 79 1000 Relative 710 800 101 Maschenweite um PH des Granulates 250315 400 500 100 Abbildung 5 9 Vivapur Partikelgr enverteilung p lt 0 05 p lt 0 001 Ergebnisse Die Anfangsdichte bei einer Kompaktierkraft von 3 kN cm war sehr niedrig daf r wurde aber ein gro er hoch signifikanter Anstieg p lt 0 001
96. VA Holm Unadjusted 1 13E 02 1 03E 03 0 935 Sidak P Methode Critical 0 025 0 017 0 050 Level 10 Kruskal 0 027 Signifikant Ja Nein Nein Wallis One Way Diff of 12 250 4 050 8 200 ANOVA Ranks on Ranks Dunn s Q 2 619 1 443 1 789 Methode Tabelle 9 2 Statistischer Vergleich der modifizierten geometrischen Methode der Pulverpyknometrie und der Quecksilberporosimetrie 165 Anhang 9 2 Bin re Mischungen 9 2 1 Feinanteil lt 100 um und d50 Hilfsstoff 1 Hilfsstof 2 Feinanteil STABW d50 um STABW um Granulac 140 35 Pearlitol SD 200 35 24 91 0 27 313 5 49 1 Granulac 140 65 Pearlitol SD 200 65 26 65 0 28 287 7 42 6 Granulac 140 35 Vivapur PH 101 35 25 12 2 29 422 7 17 7 Granulac 140 65 Vivapur PH 101 65 31 51 1 98 254 3 28 1 Pearlitol SD 200 35 Vivapur PH 10135 30 28 1 81 248 9 14 7 Pearlitol SD 200 65 Vivapur PH 101 65 31 82 2 21 200 8 7 3 Granulac 140 90 PEG 6000 10 27 09 0 29 299 6 4 0 Granulac 140 65 PEG 6000 35 18 72 1 07 451 4 11 5 Pearlitol SD 200 90 PEG 6000 10 16 06 0 26 459 6 13 6 Pearlitol SD 200 65 PEG 6000 35 11 86 1 00 525 3 12 0 Vivapur PH 10190 PEG 6000 10 27 40 1 11 404 7 14 7 Vivapur PH 101 65 PEG 6000 35 16 26 1 09 543 4 26 2 Granulac 140 90 Kollidon VA 6410 26 27 1 58 317 7 22 1 Granulac 140 65 Kollidon VA 6435 25 67 3 05 410 5 65
97. Verfahren betrachtet wurde Bei der Quecksilberporosimetrie konnten wegen der Penetrometergr e nur sehr kleine 66 Ergebnisse Sch lpenbruchst cke 1 0 cm L nge 1 25 cm Breite analysiert werden wohingegen bei der Pulverpyknometrie rechteckige Sch lpenst cke von 1 6 cm L nge und 2 5 cm Breite und bei der geometrischen Methode kreisf rmige Sch lpenst cke mit einem Durchmesser von 1 99 cm untersucht wurden Vor allem bei der Quecksilberporosimetrie unterschied sich der untersuchte Probenk rper doch recht deutlich von der urspr nglichen Sch lpenform Durch das Zuschneiden der Sch lpen im Rahmen der Probenvorbereitung wurden zwei neue seitliche Kanten und Oberfl chen geschaffen Deswegen war das Verh ltnis Oberfl che zu Volumen des Probenk rpers gr er als bei den anderen Methoden und folglich die gemessene relative Dichte kleiner als bei den beiden anderen Methoden Eine andere Erkl rung f r die niedrigeren Dichten ist dass es sich bei Quecksilber um eine nicht benetzende Fl ssigkeit handelt Das Quecksilber ist aufgrund seines Benetzungswinkels von ungef hr 130 Grad nicht in der Lage die scharfen Bruchkanten und Seitenkanten der Sch lpen und das scharf ausgepr gte Randrierungsmuster dicht zu umschlie en Ferner stellen die Quecksilberporosimetrie und die Pulverpyknometrie integrale Messmethoden dar Sie messen die Sch lpendichte ber die gesamte Breite der Sch lpe w hrend die geometrische Methode nur ein krei
98. Vergleich zu den anderen Hilfsstoffen f r die bei 3 kN cm hergestellten Sch lpen zwar eine hohe Ausgangsdichte daf r war aber der Anstieg der Sch lpendichte mit steigender Kompaktierkraft von 3 ber 5 zu 7 kN cm nur schwach ausgepr gt Trotzdem war der Anstieg f r jede Kraft hochsignifikant p lt 0 001 Die Sch lpen sind bei allen drei Kompaktierkr ften sehr instabil und nur schwach verfestigt Bei 3 kN cm sind sie sogar zu weich f r die Bestimmung der Bruchfestigkeit Der gemessene Anstieg der tensile strength von 5 kN cm zu 7 kN cm war hochsignifikant p lt 0 001 F r die Partikelgr enverteilung ergab sich folgendes Bild in Abh ngigkeit von der Kompaktierkraft Es konnte eine deutliche Zunahme des Grobanteils und eine Abnahme des Feinanteils mit gr erer Kompaktierkraft beobachtet werden Die Partikelgr enverteilung war bimodal d h 73 Ergebnisse sie wies zwei Maxima auf eines f r die Prim rpartikel und eines f r die Granulatpartikel Bemerkenswert war der extrem hohe Feinanteil der auch bei der h chsten verwendeten Kompaktierkraft von 7 kN cm immer noch bei ber 40 lt 250 um lag 1 00 2 5 0 95 5 3kN cm 20 5kN cm 0 90 4 Sav T v 7kN cm ne A direktverpresst 4 a i 4 5 0 85 4 r R Z ee a D am g 0 80 4 a o 1 04 T gt 0 75 4 L ao E je 0 70 3kN cm 5 T 5kN cm
99. Vkor 25 Vpiei for on m P Blei V lei PBlei V Rie P oe Vor P en Vlei Vlei Opie we Ik m0 ple i es P ves PBlei P ves Kor 7 Vges ist das gesamte Volumen des Probenk rpers ber alles die Kavit ten mit eingeschlossen Pges Ist die Dichte des Probenk rpers inklusive der Kavit ten ppiei ist die wahre Dichte von Blei Vg das wahre Volumen des Stanzlings V or das Volumen der Vertiefungen m ist die Masse des Formlings r der innere Radius des verwendeten Stanzeisens und h die H he des Probenk rpers ges Abbildung 4 5 Schematische Darstellung einer einseitig randrierten Sch lpe Die Bestimmung der relativen Dichte von echten Sch lpen erfolgte analog der oben beschriebenen Vorgehensweise Erst wurde die H he der Sch lpe mit einer Mikrometerschraube in der Mitte der Sch lpe gemessen dann wurde ein kreisrundes St ck ausgestanzt das 50 Material und Methoden anschlie end gewogen wurde Die scheinbare Sch lpendichte Pschein ist dann ber folgende Gleichungen zug nglich V schein Voss V Kor m m Pschein 7 7 V schein Voes Vor F r jede Kompaktoreinstellung und f r jeden Hilfsstoff bzw jede Mischung wurden zehn Probenk rper hergestellt und analysiert Die Sch lpen f r die Probenk rper wurden zuf llig ber die Sch lpenl nge ausgew hlt Die relative Sch lpendichte p c wurde nach unten stehender Gleichung aus der zuvor bestimmten scheinbaren Dichte und der wahren Pulverdichte b
100. a Pressdruck MPa 00 02 00 5 1Ibu66_35 65_0 ibu33_35 65_0 J TAER ii aE ETES 00 50 00 wv lbu66_35 65_2 5 00 01 40 4 Ibu33_35 65_2 5 m Ibuee 35 65 5 0 vw Ibu33_65 35_0 4 1 tbues 65 35 0 T 00 01 20 1 u 66 35 8 57 ry 00 40 00 A 1Ibu66_65 35_2 5 a J N 1 Ibu66_65 35_5 0 E E i E aanrand SZ 00 30 00 00 01 00 00 30 00 i S z vw 3 1 N 00 00 40 m 00 20 00 a 00 00 20 Y 00 10 00 u M a P J a 2 00 00 00 oS 00 00 00 amp _ a S 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Pressdruck MPa Abbildung 5 38 Einfluss des Zusatzes von 2 5 oder 5 0 PEG 6000 zu tern ren Mischungen aus Ibuprofen Vivapur und Granulac auf die Tablettenbruchfestigkeit und zerfall Der Ibuprofenanteil betrug 33 bzw 66 Ibuprofen das Hilfsstoffverh ltnis Vivapur zu Granulac 65 35 bzw 35 65 F r die Tablettenbruchfestigkeit ergab sich folgendes Bild Bei einem Arzneistoffgehalt von 33 erh hte der Zusatz von 2 5 PEG 6000 die Bruchfestigkeit leicht bis zu einem Tablettierdruck von 115 MPa wohingegen er die Bruchfestigkeit bei einem Druck von 183 MPa leicht erniedrigte Bei einem Arzneistoffgehalt von 66 wirkte sich der Zusatz von PEG 6000 vor allem auf die Mischungen mit dem Hilfsstoffverh ltnis Vivapur zu Granulac 35 65 positiv aus Aber auch hier zeigte sich eine Druckabh ngigkeit vor allem bei den niedrigen
101. a S y 84 MPa 5 A 115 MPa 30 5 gemessener Anteil 0 65 E 183 MPa Lo e berechnete Anteil f TT berechnete l i 0 60 i i Dichte 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Pearlitol SD 200 Anteil Pearlitol SD 200 Abbildung 5 22 Vergleich der bin ren Mischungen aus Pearlitol SD 200 und Vivapur PH 101 hinsichtlich der Sch lpendichte der Sch lpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Die relativen Dichten der beiden betrachteten bin ren Mischungen aus Pearlitol SD 200 und Vivapur PH 101 lagen unter den berechneten Auch die Sch lpenbruchfestigkeit zeigte f r die bin ren Mischungen eine deutliche negative Abweichung von der linearen Funktion die die Werte der Reinsubstanzen beschreiben Am st rksten von allen betrachteten Eigenschaften wurde der Granulatanteil lt 250 um durch den Zusatz von Pearlitol SD 200 zu Vivapur PH 101 oder auch umgekehrt beeinflusst Beide Hilfsstoffe wiesen f r sich alleine einen sehr niedrigen Feinanteil auf der bei ca 31 lag In 102 Ergebnisse Mischung schnellte der Anteil auf 50 fiir 35 Pearlitol SD 200 und auf 59 fiir 65 Pearlitol SD 200 hoch Schon der Zusatz von geringen Mengen des jeweilig anderen Stoffes muss den Zusammenhalt der Sch lpen nachhaltig st ren und bei
102. ablettiertes Vivapur PH 101 t 3 15 min lagen deutlich h her als f r die aus Granulaten hergestellten Tabletten t 1 5 min Die Zerfallszeiten lagen alle noch im vom EuAB geforderten Rahmen von t 15 min wobei jedoch der Zusatz eines Sprengmittels beim Einsatz von MCC bei schnell freisetzenden Tabletten empfehlenswert w re Die Zerfallszeit nahm mit steigender Kompaktierkraft der Trockengranulation ab Dies liegt darin begr ndet dass mit der Granulierung eine Partikelvergr erung eintritt und die Gesamtoberfl che der Partikel abnimmt und somit nur noch wenige Bindungspunkte f r den Zusammenhalt der Partikel in einer Tablette vorliegen die beim Zerfall gel st werden m ssen Dabei l uft der Zerfall in umgekehrter Reiheinfolge wie die Herstellung der Tablette ab Erst zerf llt die Tablette in die Granulatk rner und dann in die prim ren Pulverpartikel Die erhaltenen Ergebnisse ergaben eine sehr gute Eignung von Vivapur PH 101 f r die Walzenkompaktierung Die Sch lpenbruchfestigkeit ist sehr hoch und der Feinanteil des Granulates ist sehr gering Die Bruchfestigkeit der Tabletten ist exzellent obwohl die MCC durch die Granulation stark an ihrer Wiederverpressbarkeit einb t Die Bruchfestigkeit der MCC Tabletten liegt aber trotz dieses markanten Verlustes immer noch deutlich ber der von entsprechenden Lactose oder Mannitoltabletten Der Zerfall der aus dem Granulat hergestellten Tabletten ist sogar dem der direktverpressten Tab
103. adurch erkl rt werden dass sich erst ein koh rentes System ausbilden muss erst dann tr gt das Sintern berproportional viel zu der Bruchfestigkeit bei Die Modellierung der Daten mit den Neuronalen Netzen lieferte ein gleichwertiges Ergebnis f r die beiden verwendeten Programme Das Neuronale Netz von STATISTICA wies ein r von 0 9104 auf das von ANNe eines von 0 9091 Die Anzahl der Neuronen in der hidden layer war in beiden F llen gleich Mhidden 6 Beim Vergleich der vier insgesamt aufgestellten Modelle ergab sich folgendes Bild Die Neuronalen Netze r 0 9104 bzw 0 9091 konnten die Bruchfestigkeit etwas besser vorhersagen als die rechnerischen Modelle 1 0 8579 bzw 0 7983 Trotzdem besa en alle Modelle eine recht gute Vorhersagekraft Die Neuronalen Netze unterschieden sich in sich nicht und es wurde das ANNe Netz f r den Einbau in das Expertensystem verwendet Bei den rechnerischen Modellen wurde f r das Expertensystem trotz des etwas schlechteren Bestimmtheitsma es rt 0 7983 das einfachere lineare Vorhersagemodell favorisiert einerseits wegen der besseren Allgemeing ltigkeit und andererseits wegen der Unsicherheit der Modelle aufgrund der gro en Streuung der Werte bei der Bestimmung der Sch lpenbruchfestigkeit 5 2 3 4 Granulatanteil lt 250 um Bei der Modellierung des Granulatanteils lt 250 um mit einer quadratischen Antwortfl che ergab sich eine sehr stark gekr mmte Fl che Ein lineares Model mac
104. al 90 91 in ihren Arbeiten Die Ver ffentlichungen betrachten allesamt direktverpressbare Mischungen da durch den Prozess der Granulation noch mehr Einflussfaktoren eingef hrt w rden Bei den Ver ffentlichungen lag der Fokus auf der Vorhersage und Analyse der relativen Dichte und Bruchfestigkeit der Tabletten in Abh ngigkeit von den Anteilen der einzelnen Substanzen Wie oben angef hrt herrschen in Tabletten zwischen den einzelnen Partikeln verschiedene Wechselwirkungen und Arten von Bindungen die einerseits vom Prozess und andererseits von den Eigenschaften der Substanz selbst bestimmt werden Wenn man nun eine zweite Substanz B zu einer Substanz A mischt kommt es zu drei gro en Bindungs und Wechselwirkungsgruppen erstens zwischen Substanz A selbst A A zweitens zwischen Substanz A und B A B und drittens zwischen Substanz B selbst B B Die relative Gr e dieser Bindungen bestimmt die Eigenschaften der Tablette wie Dichte und Bruchfestigkeit 89 Der einfachste Fall ist gegeben wenn sich die Substanzen A und B nicht beeinflussen und sich ein lineares Verhalten der Eigenschaften in Abh ngigkeit von den Anteilen an A und B ergibt Eine lineare Abh ngigkeit der Bruchfestigkeit von den Anteilen der jeweiligen Substanzen konnte z B von Leuenberger 92 f r Mischungen aus wasserfreier Lactose und Saccharose und von Jetzer 93 f r Mischungen aus Acetylsalicyls ure und Metamizol und aus Acetylsalicyls ure und Coffein beobachtet we
105. al networks in modelling experimental data of an immediate release tablet formulation Eur J Pharm Sci 28 2006 394 404 L Fausett Fundamentals of Neural Networks Prentice Hall New York 1994 D Patterson Artificial Neural Networks Prentice Hall Singapore 1996 C Bishop Neural Networks for Pattern Recognition University Press Oxford 1995 A J Shepherd Second Order Methods for Neural Networks Springer New York 1997 K Levenberg A method for the solution of certain non linear problems in least squares Quarterly Journal of Applied Mathematics 2 1944 164 168 191 Literaturverzeichnis 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 D W Marquardt An algorithm for least squares estimation of non linear parameters Journal of the Society of Industrial and Applied Mathematics 11 1963 431 441 W H Press S A Teukolsky W T Vetterling and B P Flannery Numerical Recipes in C The Art of Scientific Computing Second ed University Press Cambridge 1992 STATISTICA Neural Network Electronic Manual StatSoft Europe GmbH Hamburg 2007 M Turkoglu R Ozarslan A Sakr Artificial neural network analysis of a direct compression tabletting study Eur J Pharm Biopharm 41 1995 315 322 M Turkoglu I Aydin M Murray A Sakr Modeling of a roller compaction process using neural networks and genetic algorithms Eur J Pharm Biopharm
106. alysieren und falls erforderlich optimieren F r die Optimierung kann der Entwickler entweder auf seinen Erfahrungsschatz zur ckgreifen oder aber auch auf ein zweites zus tzlich entwickeltes Expertensystem Dieses zweite Expertensystem wurde speziell zur reinen Fehlerfindung und behebung entwickelt und gibt im jeweiligen Fall konkrete Hilfestellung und Handlungsanweisungen 2 5 Neuronale Netze K nstliche Neuronale Netze sind biologisch inspirierte Computerprogramme die die Art der Datenverarbeitung des menschlichen Hirns simulieren Sie sind in der Lage auch bei komplexen Problemstellungen die bei weitem nicht mehr linearer Natur sind Verbindungen zwischen Inputparametern z B stoffliche Zusammensetzung Prozessparametern und Outputparametern Produkteigenschaften herzustellen Konfrontiert mit neuen Daten k nnen sie aufbauend auf diesen erkannten Korrelationen Vorhersagen treffen 2 5 1 Allgemeine Bedeutung Der Vorgang der pharmazeutischen Produktentwicklung beinhaltet sowohl die Optimierung der Formulierung als auch die Optimierung der Prozessvariablen Die Schwierigkeit hierbei liegt einerseits in der Menge an Einflussgr en die letzten Endes die Produktqualit t bestimmen und andererseits in der gegenseitigen Beeinflussung der Gr en So lassen sich nie alle Parameter gleichzeitig optimieren sondern es muss immer ein Kompromiss gefunden werden der zu einer 28 Theoretische Grundlagen akzeptierten Pr
107. and the compression pressure on the buccal bio adhesive tablet properties Int J Pharm 220 2001 129 140 GW Gereg M L Cappola Roller Compaction Feasibility for New Drug Candidates Laboratory to Production Scale Pharm Tech 2002 184 Literaturverzeichnis 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 P J Sheskey J Hendren The effects of roll compaction equipment variables granulation technique and HPMC polymer level on a controlled release matrix model drug formulation Pharm Tech Europe 13 1999 90 106 C Q Sun M W Himmelspach Reduced tabletability of roller compacted granules as a result of granule size enlargement J Pharm Sci 95 2006 200 206 D B Beten N Y ksel T Baykara The changes in the mechanic properties of a direct tableting agent microcrystalline cellulose by precompression Drug Dev Ind Pharm 20 1994 2323 2331 R C Rowe C Owen and P J Sheskey Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association 2005 G Alderborn P O Lang A Sagstrom A Kristensen Compression characteristics of granulated materials I Fragmentation propensity and compactibility of some granulations of a high dosage drug Int J Pharm 37 1987 155 161 M Wikberg G Alderborn Compression characteristics of granulated materials II Evaluation of granule fragmentation during compression by tablet permeability and porosity measur
108. angwieriges Unterfangen bei der die gew nschten Produktanforderungen und die durch den Wirkstoff gegebenen physikalischen und chemischen Realit ten in Einklang gebracht werden m ssen mit dem Ziel den bestm glichen Kompromiss zwischen diesen meist kontr ren Punkten zu erreichen Betrachtet man das Endprodukt Tablette so wird es einerseits von den physikochemischen Eigenschaften der Wirk und Hilfsstoffe andererseits von den Prozessparametern beeinflusst Es gibt wie in der Einleitung erw hnt prinzipiell drei verschiedene Wege um zu _ tablettierbaren Grundlagenmassen zu gelangen erstens das direkte Mischen und anschlie ende Verpressen der Ausgangssubstanzen zweitens die feuchte Granulation oder drittens die trockene Granulation Die trockene Granulation mit Hilfe der Walzenkompaktierung ist ein Verfahren das in der pharmazeutischen Entwicklung und Herstellung sehr vielseitig eingesetzt wird Es gibt aber jedoch Faktoren die wie bereits erw hnt den Einsatz einschr nken Hier sind vor allem der je nach eingesetztem Arzneistoff und oder Hilfsstoff hohe Feinanteil und die in der Literatur sehr h ufig berichtete schlechte Wiederverpressbarkeit des hergestellten Granulates zu nennen Au erdem ist die Zahl der Hilfsstoffe die bisher bez glich ihrer Eigenschaften bei der Walzenkompaktierung und ihrer Eignung f r diesen Prozess untersucht wurden noch sehr gering Vor allem ist zu erw hnen dass bei den durchgef hrten Untersuchungen meis
109. anulierung Von der industriellen Seite wird wenn es die Substanzeigenschaften zulassen der Direkttablettierung bei der die verschiedenen Bestandteile erst gemischt und dann direkt verpresst werden aus Kostengr nden der Vorzug gegeben Falls die Direkttablettierung nicht m glich ist z B aufgrund verschiedener Partikelgr en formen dichten oder flie eigenschaften der zu verarbeitenden Bestandteile greift man auf ein Granulierverfahren zur ck Die dabei entstehenden Granulate haben geringere Entmischungstendenzen bessere Flie eigenschaften eine h here Sch ttdichte und lassen sich besser weiterverarbeiten Durch die verbesserten Tablettiereigenschaften werden Tabletten mit h herer Masseneinheitlichkeit und dadurch auch h herer Dosierungsgenauigkeit gewonnen Heutzutage wird meist noch auf die Feuchtgranulierung zur ckgegriffen bei der Granulierfl ssigkeiten eingesetzt werden um die Formung eines Granulates zu erm glichen G ngige Granuliermethoden sind dabei die konventionelle Feuchtgranulierung Eintopfgranulierung high shear granulation sowie die Wirbelschichtgranulierung Dennoch erfreut sich der Prozess der Trockengranulierung steigender Beliebtheit und gewinnt sowohl seitens der Industrie als auch seitens der Einleitung universit ren Forschung immer mehr Aufmerksamkeit Die Vorteile dieses Verfahrens liegen auf der Hand Gegen ber den anderen Granulierverfahren und hier vor allem der Wirbelschichtgranul
110. ar F r den Zusatz von 35 und 65 Granulac 140 ergaben sich f r die Tablettenbruchfestigkeit niedrigere Werte als errechnet d h die Lactose st rte den guten Zusammenhalt der Cellulosepartikel Die Wechselwirkungen zwischen Lactose und Cellulose sind somit schw cher 100 Ergebnisse als zwischen Cellulose und Cellulose Auf die zwei niedrigsten Driicke von 34 und 54 MPa wurde nicht n her eingegangen da hier gro teils Daten f r die Bruchfestigkeit fehlten da sie unter der Nachweisgrenze des verwendeten Ger tes lagen Die Zeit die die Tabletten f r den Zerfall brauchten wurde stark beeinflusst durch den Zusatz von Lactose So nahm die Zerfallszeit sowohl bei einem Anteil von 35 als auch bei einem von 65 Lactose dramatisch ab und lag deutlich unter der jeweils erwarteten Die beiden bin ren Mischungen zeigten somit einen deutlich schnelleren Zerfall als die Reinsubstanzen Dies ist erkl rbar durch die Dochtwirkung der mikrokristallinen Cellulose und die gute L slichkeit der Lactose Durch die Dochtwirkung der MCC kann das Wasser sehr schnell in die Tablette eindringen und die Lactose an vielen Stellen gleichzeitig anl sen Diese beiden Effekte tragen synergistisch zu einem schnellen Zerfall der Tablette bei Abschlie end kann man sagen dass Mischungen aus Granulac 140 und Vivapur PH 101 durchaus f r die Walzenkompaktierung geeignet sind Die Mischungen besitzen zwar eine schlechtere Sch lpenbruchfestigkeit einen
111. ar Die relative Dichte der Tabletten blieb unbeeinflusst von einer ersten Verpressung und es wurden Dichten hnlich denen bei der Direktverpressung gefunden Die Abnahme der Wiederverpressbarkeit des Ausgangsmaterials in Abh ngigkeit der eingesetzten Kompaktierkraft wurde von vielen nachfolgenden Publikationen 28 37 45 f r verschiedene Hilfsstoffe und Formulierungen best tigt So wurden als reine Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose 28 37 38 44 45 basisches Dicalciumphosphat 37 38 spr hgetrocknete Lactose 38 Lactose Monohydrat 42 Starch 1500 37 Maltodextrin 39 und Magnesiumcarbonat 40 betrachtet Kochhar et al 37 38 betrachteten zus tzlich bin re Mischungen aus mikrokristalliner Cellulose basischem Dicalciumphosphat spr hgetrockneter Lactose und Starch 1500 Sheskey et al 43 konnten eine schlechtere Wiederverpressbarkeit f r eine Formulierung aus Theophyllin Hydroxypropylmethylcellulose Lactose und Magnesiumstearat beobachten Rambali et al f r eine Formulierung aus Miconazolnitrat Amylopektin St rke und Carbopol Sheskey et al 32 untersuchten die Eignung von mikrokristalliner Cellulose vorgelatinisierter Maisst rke Hydroxypropylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose Methylcellulose und zweier verschiedener Variet ten Polyvinylpyrrolidon als Trockenbindemittel anhand einer Niacinamid Formulierung und konnten auch hier den allgemeinen Trend feststellen dass die Tablettenbruchfestigkeit mit zunehmende
112. ass sich kein richtiger Konzentrationsgradient mehr um die Tablette ausbilden kann da das gel ste Ibuprofen nicht mehr abtransportiert wird Das Ganze resultiert dann in einer niedrigeren Freisetzungsgeschwindigkeit Somit d rfte es sich bei den hohen Freisetzungszeiten um durch die Versuchbedingungen hervorgebrachte Artefakte handeln Solche Artefakte sind auch in der Literatur beschrieben und es werden deswegen vom USP 28 abweichende Versuchsbedingungen vorgeschlagen 172 174 So schl gt die Word Health Organisation WHO vor eine Blattr hrergeschwindigkeit von 75 UpM zu verwenden und nur 500 ml Puffer pH 6 8 einzusetzen F r unseren konkreten Fall bedeutet dies die R hrgeschwindigkeit auf 75 100 UpM einzustellen Dies w rde laut Literatur auch mehr den Bedingungen im K rper entsprechen Die ermittelten Freisetzungszeiten d rften sich dabei erheblich verk rzen Ein anderer Weg die schlechte Freisetzung in den Griff zu bekommen f hrt ber eine Erh hung des Sprengmittelanteils In dieser Arbeit wurde ein Anteil von 2 Kollidon CL verwendet in der Literatur sind aber auch durchaus Konzentrationen zwischen 4 5 77 164 beschrieben Eine Verdopplung des Sprengmittelanteils von 2 auf 4 sollte eine wesentlich schnellere Freisetzung f r die Mischungen mit und ohne PEG erlauben In Kombination mit den oben vorgeschlagenen nderungen der Freisetzungsbedingungen sollten sich zumindest f r die Mischungen ohne PEG tgo Werte ergeben die unterhal
113. au bei einem sehr hohen Granulatanteil lt 250 um aus d h dieses Verh ltnis sollte m glichst bei der Rezepturentwicklung vermieden werden und entweder ein h herer Anteil an Vivapur PH 101 oder an Ibuprofen gew hlt werden um den Granulatanteil lt 250 um zu reduzieren F r die Praxis von Bedeutung ist vor allem der abnehmende Granulatanteil lt 250 um mit zunehmenden Massenanteilen an Ibuprofen d h das problemlos auch Granulate mit h heren Gehalten an Ibuprofen trockengranuliert werden k nnen Der h chste betrachtete Gehalt in dieser Arbeit war 85 bei diesem Wert lag der Granulatanteil lt 250 um bei nur 27 6 und die Verarbeitbarkeit auf dem Walzenkompaktor war noch m helos gegeben Bei h heren Gehalten an Ibuprofen k nnte es aber evtl passieren dass die Mischungen zu adh siv werden und zu sehr dazu neigen aufgrund des vermehrten Schmelzens an den Metallfl chen anzuhaften mit der Konsequenz dass die Steuerung des Walzenkompaktors die effektive Spaltbreite nicht mehr konstant halten kann Auch die Neuronalen Netze waren in der Lage den Granulatanteil lt 250 um zu modellieren so ergab die ANNe Software ein Netz mit einem r von 0 9727 und die STATISTICA Software von 0 9706 Die beiden erhaltenen Netze waren vom Bestimmtheitsma gleichwertig und auch die Anzahl Neuronen in der hidden layer war gleich gro Ny dden 6 Kurz zusammengefasst kann man sagen dass alle Modelle ein sehr gutes Bestimmtheitsma aufwiesen un
114. b von 60 Minuten liegen Ob die tso Werte f r die Mischungen mit PEG unter die 60 Minuten Grenze fallen ist 155 Diskussion fraglich Wie auch immer um auf Nummer sicher zu gehen miissten in beiden Fallen die Freisetzungsversuche wiederholt werden und die jeweiligen tso Werte bestimmt werden Im Rahmen dieser Arbeit wurden zum ersten Mal eine gro e Anzahl relevanter Gr en f r die Formulierung einer Tablette aus Trockengranulaten zusammenh ngend und systematisch analysiert und zur Optimierung einer Modellformulierung genutzt Es gelang f r alle Eigenschaften Vorhersagemodelle basierend auf einfachen rechnerischen Modellen und Neuronalen Netzen aufzustellen und diese in ein selbstentwickeltes Expertensystem zu implementieren Manche Eigenschaften zeigten ein lineares Verhalten andere ein quadratisches oder ein zusammengesetztes Verhalten Wie schon eingangs in der Einf hrung erw hnt und in der Literatur beschrieben 89 gibt es bisher noch keine einfachen allgemeing ltigen Regeln zur Vorhersage von Eigenschaften von Substanzen in Mischung Auch in dieser Arbeit konnten keine allgemeing ltigen Regeln gefunden werden Es gelang aber sehr wohl einfache Modelle aufzustellen deren G ltigkeit im Moment noch auf ein Dreikomponentengemisch aus Ibuprofen Vivapur und Granulac beschr nkt ist Diese Modelle k nnen aber jederzeit erweitert werden und eine breitere Geltung erlangen Die drei untersuchten Substanzen beeinflussten sich geg
115. bbildung entnehmen kann zeigte sich f r die Beimischung von PEG 6000 ein deutlich beradditiver Effekt bez glich der relativen Dichte der Sch lpen Hinsichtlich der Bruchfestigkeit der Sch lpen zeigte sich folgendes Bild Bei einer Konzentration von 10 PEG 6000 entsprach die ermittelte Sch lpenbruchfestigkeit der erwarteten erst bei einer h heren Konzentration ergab sich ein ausgepr gter beradditiver Effekt So beobachtete man f r den Zusatz von 35 PEG 6000 sogar eine Bruchfestigkeit die ber der von reinem PEG 6000 lag 105 Ergebnisse Auch auf den Granulatanteil lt 250 um wirkte sich die Beimischung von PEG 6000 positiv aus fiir beide Konzentrationen konnte gezeigt werden dass der Anteil signifikant abnahm Bei der relativen Dichte konnte man beobachten dass die erhaltenen Dichten beider Mischungsverh ltnisse oberhalb der berechneten Dichten lagen 5 4 J E 10 00 00 10 00 E x S 2 Z N 2 7 2 00 05 00 4 19 00 05 5 J a 1 P Nachweisgrenze 4 0 oe i i i 00 00 00 i i i i i 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 Anteil PEG 6000 34MPa 34 MPa 54MPa e 54 MPa y 84MPa vy 84 MPa A 115MPa A 115 MPa m 183MPa 183 MPa seriis berechnete Bruchfestigkeit s berechnete Zerfallszeit Abbildung 5 25 Vergleich der bin ren Mischungen aus Granulac 140 und PEG 600
116. ben dann vom Auflockerer erfasst und fluidisiert Der Auflockerer dient dazu evtl vorhandene Pulverbr cken aufzubrechen und f r eine gleichm ige Dichteverteilung im Pulver zu sorgen Dies ist vor allem wichtig hinsichtlich des nachgeschalteten Pulvertransportes mit den Schnecken da der Transport volumenbezogen erfolgt und gro e Schwankungen in der Pulverdichte zu gro en Schwankungen in der pro Zeiteinheit gef rderten Masse f hren w rden Im n chsten Schritt wird das Pulver von der Dosierschnecke erfasst und der Stopfschnecke zugef hrt Diese transportiert schlie lich das Material der Kompaktiereinheit bzw dem Spalt zu und hat zus tzlich je nach gew hlter Kompaktoreinstellung die Aufgabe das Pulver ggf leicht vorzuverdichten 44 Material und Methoden Agitator Auflockerer Dosierschnecke e Kraft Stopfschnecke e Spaltbreite e Geschwindigkeit Rollen l jj yy I 7a e Siebgr e CEE E 1 Rotor Sieb Abstand e Rotorgeschwindigkeit Granulator Abbildung 4 2 Schematische Darstellung des Aufbaus und der Funktionsweise des Mini Pactors Die Kompaktiereinheit besteht aus zwei in einem Winkel von 30 Grad zur Horizontalen angeordneten Walzen wobei man Master und Slavewalze unterscheidet Die Masterwalze ist wenn man die oben stehende Abbildung betrachtet diejenige die etwas tiefer und weiter links angeordnet ist und zeichnet sich dadurch aus dass sie fest gelagert ist Im Gegensatz dazu is
117. ben beschriebenen bei der Walzenkompaktierung und wird hier nur noch kurz beleuchtet In der ersten Phase kommt es zu einer Volumenreduktion durch Neuorientierung der Pulverpartikel Im n chsten Schritt k nnen die Partikel aufgrund von Verhaken und erh hter Reibung nicht mehr aneinander vorbeigleiten ohne deformiert zu werden Zuerst tritt eine elastische reversible Deformierung der Prim rpartikel ein bei weiterer Krafterh hung werden die Partikel ganz oder teilweise irreversibel plastisch verformt Je nach Deformationsmechanismus des Materials kommt es dann in unterschiedlichem Ausma zu einem Bruch der Prim rpartikel in kleinere Teilchen bei plastisch verformbaren Substanzen weniger bei spr dbr chigen mehr Diese Teilchen k nnen sich dann wieder neu orientieren kleinere Hohlr ume auff llen selbst elastisch und plastisch verformt werden und wieder brechen Diese Zyklen k nnen sich im Laufe der Tablettierung wenn der aufgebrachte Druck immer gr er wird einige Male wiederholen und f hren zu einer immer gr eren Volumenreduktion des urspr nglichen Pulverbettes 79 Als Folge der Verdichtung und des Brechens der Teile kommen sich die Partikel einerseits immer n her und bilden andererseits immer neue Oberfl chen aus Dies erh ht beides die Wahrscheinlichkeit von interpartikul ren Wechselwirkungen und es kommt infolgedessen zu immer mehr und stabileren Bindungen zwischen den Partikeln Bei der Direktverpressung sind die Prim r
118. beschrieben werden Die folgenden Heckel Konstanten wurden erhalten GeoPyc k 0 0858 a 0 553 geometrische Methode k 0 0841 a 0 521 Quecksilberporosimetrie k 0 0815 a 0 499 Die Ausgleichskurven zeigten alle ein sehr gutes Bestimmtheitsma GeoPyc r 0 968 geometrische Methode r 0 990 Quecksilberporosimetrie r 0 982 und auch eine Analyse der Residuen zeigte keine systematische Abweichung und best tigte somit das Modell Die drei Heckelkurven weisen fast dieselbe Form auf und sind nur parallel verschoben Die mRSD unterschieden sich leicht von Methode zu Methode die Quecksilberporosimetrie zeigte eine mRSD von 0 88 die Pulverpyknometrie von 1 59 und die geometrische Methode von 1 03 Bei dem paarweise statistischen Vergleich der drei Methoden zeigte sich wie bereits oben erw hnt ein signifikanter Unterschied zwischen der Pulverpyknometrie und der Quecksilberporosimetrie und zwischen der Pulverpyknometrie und der geometrischen Methode Ein signifikanter Unterschied zwischen der geometrischen Methode und der Quecksilberporosimetrie zeigte sich hingegen nur bei einer Kraft von 3 kN cm Trotzdem konnte bei den Heckel Ausgleichskurven ein Unterschied zwischen der geometrischen Methode und der Quecksilberporosimetrie festgestellt werden Ein m glicher Grund f r die Unterschiede in den mit den verschiedenen Methoden erhaltenen Dichten k nnte an der unterschiedlichen Sch lpengr e liegen die bei den jeweiligen
119. bgesetzt und es entstehen neue intergranul re Kontaktfl chen die neue Bindungen erm glichen Ebenso spielt die intragranul re Bindemittelverteilung eine sehr gro e Rolle 53 umso homogener sie ist umso gr er ist der Zusammenhalt des resultierenden Kompaktates bertragen auf die Walzenkompaktierung bedeutet dies dass die Kompaktierkraft m glichst gering sein sollte um m glichst weiche hochpor se und fragmentierbare Granulate herzustellen die sich durch gute Wiederverpressbarkeit auszeichnen Ferner sollten die Granulatpartikel nicht zu gro sein sonst ergibt sich ein schlechtes Oberfl chen Volumen Verh ltnis und somit ein schlechter Zusammenhalt zwischen den Granulatpartikeln bei der Tablettierung Falls ein Bindemittel f r die Walzenkompaktierung ben tigt wird sollte es nach oben stehender Theorie schon vor dem eigentlichen Kompaktieren zugegeben werden und nicht erst vor dem Tablettierschritt Diese Hypothese wird von Seager et al in einer Serie von Artikeln 55 58 best tigt Sie verglichen Walzenkompaktierung Feuchtgranulierung und Wirbelschichtgranulierung anhand einer Modellrezeptur aus Paracetamol und Gelatine miteinander und fanden eine stark unterschiedliche Verteilung des Bindemittels bei den verschiedenen Methoden Bei der Walzenkompaktierung war die Gelatine sehr schlecht verteilt und war nur auf bestimmte Punkte beschr nkt bei der Feuchtgranulierung bildete sich ein koh rentes Netz in den Granulatk rnern aus und b
120. bhing Sie beobachten eine kontinuierliche Abnahme der Bruchfestigkeit mit zunehmendem Pressdruck der ersten Verdichtung Ferner berpr ften sie ob die Abnahme durch unterschiedliche Partikelgr enverteilungen bedingt war und betrachteten eine einzelne Siebfraktion Auch hier konnte eine Abnahme der Tablettenbruchfestigkeit mit steigendem Pressdruck bei der ersten Verdichtung festgestellt werden Als m gliche Gr nde f r das beobachtete Verhalten mutma ten sie unterschiedliche Porosit ten und Unterschiede im Zusammenhalt der Granulate h rtere Granulate lie en sich schwerer verformen und fragmentierten unter Druck weniger d h sie bildeten weniger neue Fl chen als weichere Granulate und bildeten somit auch weniger neue Bindungen aus Die Autoren Malkowska et al untersuchten definierte Siebfraktionen mikrokristalliner Cellulose Avicel PH 102 plastisch Theoretische Grundlagen vorgelatinierter St rke Starch 1500 zeitabh ngig plastisch verformbar und von Dicalciumphoshat Dihydrat Emcompress spr dbr chig bez glich ihres Wiederverpressungspotentials Erstaunlicherweise waren trotz unterschiedlicher Verformungsmechanismen alle drei Substanzen empfindlich gegen ber einer ersten Verpressung Bei allen drei Hilfsstoffen konnte eine Abnahme der Bruchfestigkeit der Tabletten gegen ber der Direkttablettierung beobachtet werden Diese Abnahme war umso st rker ausgepr gt je h her der Pressdruck bei der ersten Verpressung gewesen w
121. bin ren Mischungen erfolgen Zus tzlich sollte bei den tern ren Mischungen die Freisetzung analysiert werden und der Nutzen bzw der Einfluss der Beimischung eines Trockenbindemittels gekl rt werden Im letzten Schritt sollte ein Expertensystem auf Grundlage des gewonnen Wissens aufgestellt werden das auch den unerfahrenen Laien in die Lage versetzen soll Formulierungen f r die Walzenkompaktierung zu entwickeln In der Praxis wurde folgende Vorgehensweise eingeschlagen als erstes erfolgte die Auswahl und Festlegung der zu untersuchenden Hilfsstoffe und des Arzneistoffes Bei den Hilfsstoffen wurden Substanzen gew hlt die auch bei der Direkttablettierung h ufig eingesetzt werden Diese Auswahl erfolgte aus der berlegung heraus dass sich direktverpressbare Hilfsstoffe von einigen Ausnahmen abgesehen in der Regel auch f r zweimaliges Verpressen d h zuerst Walzenkompaktierung und dann Tablettierung eignen Ziel war es mit einer entsprechenden Auswahl der Hilfsstoffe einen m glichst geringen Feinanteil bei der Granulierung zu erreichen und eine m glichst hohe Wiederverpressbarkeit der Granulate zu erzielen Ein anderer wichtiger Punkt bei der Auswahl der Substanzen war der Deformationsmechanismus der Hilfsstoffe und die Zugeh rigkeit zu einer bestimmten Hilfsstoffgruppe F llstoff Trockenbindemittel So wurden als F llstoffe mikrokristalline Cellulose plastisch Mannitol berwiegend plastisch und Lactose spr dbr chig ausgew
122. bination bei der Walzenkompaktierung und der anschlie enden Tablettierung untersucht werden um das aufgestellte Expertensystem erweitern zu k nnen Ziel sollte es sein eine Datenbank mit den in der Direkttablettierung und Walzenkompaktierung g ngigsten Hilfsstoffen zu schaffen Wichtig ist es dabei auf die Diversifikation zu achten und Hilfsstoffe aus verschiedenen Substanzklassen zu betrachten Insgesamt sollten nicht zu viele Hilfsstoffe in das Modell mit aufgenommen werden da es sonst zu komplex und un berschaubar w rde Stattdessen sollte versucht werden die unterschiedlichen Hilfsstoffe durch spezifische Parameter zu charakterisieren Diese Parameter sollten dann losgel st von dem zugeh rigen Hilfsstoff f r das weitere Vorgehen betrachtet werden Im Allgemeinen wird eine Zahl von acht Standardhilfsstoffen ausreichend sein um den Gro teil aller Formulierungsprobleme zu l sen Nach und nach k nnte man dann die wichtigsten generischen Arzneistoffe aufnehmen oder falls gew nscht auch neue Forschungssubstanzen Solch ein Entwicklungsprogramm d rfte daher sowohl f r die Generikahersteller als auch f r die forschenden Hersteller von gro em Interesse sein einerseits wegen der m glichen Zeit und Kostenersparnis bei der Routineentwicklung und andererseits wegen dem hohen Durchsatz bei der Walzenkompaktierung Wie bereits in der Diskussion erw hnt sollten die Freisetzungsversuche der tern ren Mischungen ohne und mit Polyethylengly
123. bis mittleren Pressdr cken 34 115 MPa erh hte der Zusatz von 2 5 bzw 5 0 PEG 6000 die Bruchfestigkeit bei einem Pressdruck von 183 MPa zeigten alle Mischungen die gleiche 147 Ergebnisse Bruchfestigkeit Bei der Mischung mit 66 Ibuprofen und einem Verh ltnis Vivapur zu Granulac von 65 35 ergab sich nur eine Erh hung f r die Pressdr cke 54 und 84 MPa und diese war auch nicht so stark ausgepr gt wie bei dem Verh ltnis 35 65 F r die beiden h chsten Dr cke 115 und 183 MPa ergaben sich unabh ngig vom PEG Zusatz fast identische Bruchfestigkeiten Die gemachten Beobachtungen best tigten die Ergebnisse der bin ren Mischungen mit PEG Ein Zusatz von PEG macht sich vor allem bei niederen bis mittleren Pressdr cken positiv bemerkbar Das Ausma der positiven Beeinflussung h ngt zus tzlich noch vom Verh ltnis der Hilfsstoffe zueinander ab Die Zerfallszeit der Tabletten bei Zusatz von PEG hing stark vom Arzneistoffanteil ab so zerfielen die Tabletten mit 33 Ibuprofen und 2 5 PEG trotz des PEG Zusatzes sehr schnell Der Zusatz von PEG verl ngerte zwar die Zerfallszeit nichtsdestotrotz lag sie aber in allen F llen unter zwei Minuten Bei einem Arzneistoffanteil von 66 ergab sich ein ganz anderes Bild der Zusatz von 2 5 PEG erh hte schon die Zerfallszeit in st rkerem Ausma aber der Zusatz von 5 0 PEG f hrte zu einer enorm starken Verl ngerung der Zerfallszeit Ferner war die Zerfallszeit bei einem Zusatz von
124. blemstellung zu finden Theoretische Grundlagen 2 Theoretische Grundlagen 2 1 Trockene Granulation Die Trockene Granulierung kann auf zwei verschiedenen Wegen erfolgen entweder als Brikettierung bei der gro e Presslinge definierter Form auf Exzenterpressen hergestellt werden oder als Kompaktierung von Pulver zwischen Walzen mit anschlie ender Abbaugranulation 1 Der Fokus dieser Arbeit liegt auf der Walzenkompaktierung 2 1 1 Walzenkompaktierung Bei der Walzenkompaktierung wird Pulver ber eine F rdereinheit die je nach Kompaktormodell aus ein oder zwei Schnecken bestehen kann zwei gegenl ufig rotierenden Presswalzen zugef hrt Das Pulver wird dann zwischen den Rollen verdichtet und zu so genannten Sch lpen verpresst Die Sch lpen k nnen entweder aufgefangen werden und in einem externen Granulator weiterverarbeitet werden oder wie in unserem Fall direkt in einem angeschlossenen Granulator zerkleinert und durch ein Sieb entsprechender Maschenweite gezwungen werden Das Prinzip der Walzenkompaktierung ist recht alt und wurde Mitte des 19 Jahrhunderts zum ersten Mal eingesetzt um Feinkohle zu Briketts zu verpressen 2 Inzwischen findet diese Technik Anwendung in der Lebensmittelindustrie 3 metallverarbeitenden Industrie 4 5 chemischen Verfahrenstechnik 6 11 Bergbauindustrie 12 und der pharmazeutischen Industrie 13 Obwohl das Verfahren somit seit mehreren Dekaden angewendet wird ist der Prozess der Walzenkompak
125. bletten konnte man keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Granulaten bez glich der Zerfallszeiten sehen Zusammenfassend ist folgendes Ergebnis festzuhalten Das Pearlitol zeichnet sich durch einen extrem niedrigen Feinanteil und eine exzellente Wiederverpressbarkeit aus Es ist praktisch kein Verlust an Wiederverpressbarkeit durch eine h here Kompaktierkraft zu verzeichnen Auch die Sch lpenbruchfestigkeit ist hoch genug Positiv war auch der durchwegs gute Zerfall der Tabletten Was aber bei der Walzenkompaktierung auffiel und als gravierender Nachteil zu werten ist war dass das Mannitol die Eigenschaft hatte alle Arten von Metalloberfl chen zu belegen Das Mannitol setzte sich sowohl an den Kragenabdichtungen fest als auch in den Vertiefungen der Randrierung Der Abstreifer war nicht in der Lage diese R ckst nde vollst ndig zu entfernen und es kam mit der Zeit zu immer gr eren Bel gen auf den Walzen Als Folge dieser Bel ge konnte der Spaltregler den Spalt nicht mehr richtig konstant halten und es kam ber die Zeit zu einem vermehrten Schwanken der Spaltbreite und im Endeffekt zu einem nicht konstanten Walzenkompaktierprozess Daraus folgt dass das Pearlitol SD 200 sehr wohl gut geeignet ist f r die Walzenkompaktierung aber nur in Kombination mit anderen Hilfsstoffen eingesetzt werden sollte um das Anhaften an den metallischen Kompaktorteilen zu verringern 78 EL SEEEREREEEEREREREEEEEEREEEEEEREREEERT RR
126. buprofen Konzentrationen ist durch einen beradditiven Beitrag des Ibuprofens zur Sch lpenbruchfestigkeit zu erkl ren und bedingt durch ein Schmelzen der Ibuprofenpartikel zu erkl ren Schon bei der Auswertung der Sch lpendichte im vorherigen Kapitel gab es Anzeichen f r ein Sintern bzw Schmelzen des Ibuprofens bei der Walzenkompaktierung Der Einfluss des Sinterns l sst sich deutlich erkennen wenn man das Gesamtverhalten der tern ren Mischungen bez glich der 122 Ergebnisse Sch lpenbruchfestigkeit betrachtet Granulac 140 ist eine spr dbr chige Substanz und weist generell einen geringen Zusammenhalt dies ist auch hier erkennbar an der niedrigen Sch lpenbruchfestigkeit hin zu hohen Anteilen an Granulac Vivapur PH 101 ist dahingegen eine gut bindende plastische Substanz wahrnehmbar an der starken Zunahme der Sch lpenbruchfestigkeit hin zu gr eren Anteilen an Vivapur Die guten Bindungseigenschaften der MCC kommen aber wie bei der Untersuchung der Reinsubstanzen gezeigt werden konnte erst richtig bei h heren Kompaktierkr ften zum Tragen Bei Ibuprofen verh lt es sich gerade umgekehrt da es schon bei geringen Pressdr cken zu sintern beginnt kann es schon bei niedrigen Kompaktierkr ften stabile Sch lpen ausbilden Der Einfluss des Sinterns macht sich erst ab einer bestimmten Konzentration an Ibuprofen bemerkbar im Schaubild ist dies an der beginnenden Abweichung vom linearen Verhalten erkennbar Dieses Verhalten kann d
127. ch lpendichte eine mRSD von 1 4 f r die Pulverpyknometrie und eine von 4 6 f r die verwendete geometrische Methode Die in unserem Fall gefundene mRSD f r die Pulverpyknometrie von 1 59 ist in guter bereinstimmung mit Zinchuk wohingegen die in unserem Fall beobachtete mRSD f r die geometrische Methode von 1 03 weitaus niedriger ist als die von Zinchuk et al wiedergegebene In ihrer Arbeit analysierten sie die Dichte der Sch lpen folgenderma en erst schnitten sie die Sch lpen rechteckig zu dann ma en sie die H he mit einer Schiebelehre Die rechteckigen Sch lpenst cke stellten sie mit einer Tischs ge her Dadurch ergaben sich Proben mit rauen unebenen Kanten Seitenfl chen und einer relativ unregelm igen Geometrie In unserem Fall wurden dahingegen wohl definierte zylinderf rmige Probenk rper aus der Sch lpenmitte mit einem Stanzeisen gewonnen und vermessen Diese Art der Probenvorbereitung scheint derjenigen von Zinchuk et al berlegen zu sein Der Hauptunterschied zwischen den drei Methoden besteht in der Toxizit t dem Zeitverbrauch f r eine einzelne Messung dem Aufwand f r die Probenvorbereitung den Anschaffungskosten f r die ben tigten Ger te der Zuverl ssigkeit und der Standardabweichung Messungen mit einem Quecksilberporosimeter sind sehr m hsam und aufwendig wegen der notwendigen Sicherheits und Vorsichtsma nahmen aufgrund der Toxizit t des verwendeten Quecksilbers Au erdem m ssen die mit Que
128. ch den niedrigen Schmelzpunkt von PEG und die Neigung zum Sintern unter Druck erkl rt 112 Ergebnisse werden Der Zusatz von PEG zu Vivapur PH 101 st rt den guten Zusammenhalt der MCC Partikel nachhaltig F r niedrige Konzentration kann dieser Verlust an Zusammenhalt noch nicht durch das Sintern der PEG Partikel ausgeglichen werden Bei einer Konzentration von 35 PEG kommt es vermehrt zu einem Schmelzen der PEG Partikel die Sch lpen werden glasig und durchscheinend Durch das Schmelzen verklebt das PEG quasi die MCC Partikel Dieser Effekt kommt aber erst ab einem Druck von ca 84 MPa zum tragen Bei 84 MPa ist dieser beradditive Effekt am st rksten sichtbar Wie oben bei der Untersuchung der einzelnen Substanzen aufgezeigt wurde erreicht PEG sehr schnell ein Plateau bez glich der Bruchfestigkeit in Abh ngigkeit vom eingesetzten Tablettierdruck F r die Mischung mit 35 PEG bedeutet das konsequenterweise dass die Bruchfestigkeit oberhalb eines bestimmten Pressdruckes nicht mehr gro steigen kann So ist der Anstieg der Bruchfestigkeit von 84 MPa zu 183 MPa nur noch sehr gering MCC erreicht in dem untersuchten Druckbereich noch lange kein Plateau und die Bruchfestigkeit nimmt noch sehr stark mit zunehmendem Druck zu Deswegen ergibt sich auch f r die Mischung mit 35 PEG und einem Pressdruck von 183 MPa eine so deutliche negative Abweichung vom erwarteten Wert Die Tablettenzerfallszeit f r Mischungen aus PEG 6000 und Vivapur
129. chfestigkeit der Tabletten ergeben sich trotz des negativen Einflusses der Wiederverpressung exzellente Werte Die Zerfallszeiten liegen jedoch mit Werten zwischen 20 und 30 min viel zu hoch Au erdem ist Kollidon VA 64 sehr elektrostatisch und adh siv Der bei der Verarbeitung entstehende feine Staub verklebt aufgrund der Hygroskopizit t und Klebrigkeit des Kollidon VA 64 alle Gegenst nde in Sekundenschnelle Zusammengefasst l sst sich somit sagen dass Kollidon VA 64 als Monosubstanz bei der Walzenkompaktierung nicht zu empfehlen ist und m glichst in Mischung mit anderen Hilfsstoffen eingesetzt werden sollte 5 2 1 6 PEG 6000 Polyethylenglykol wird wegen seiner hervorragenden plastischen Eigenschaften in der Direkttablettierung als Trockenbindemittel eingesetzt Auch l sst es sich als Beimischung in einigen auf dem Markt befindlichen schnellfreisetzenden Ibuprofen Tablettenformulierungen mit Film berzug wiederfinden meist wurde hier dann das PEG 4000 oder 6000 verwendet Interessant waren auch hier wieder der Aspekt der Wiederverpressbarkeit und der sich ergebende Feinanteil nach erfolgter Walzenkompaktierung 89 Ergebnisse 1 0 4 Z SER SO _ BEER RR 2 0 9 SER 34 ee RREREER RL EEE 4 TER E 3 EEE Sel ese 3 1832828209 zZ 2 ineens si x BESEEEEERT 3 EREREERN aces LEER 0 8 EEE Do
130. chnet sich durch seine extrem niedrigen Anschaffungskosten aus Die geometrische Methode ist die bei weitem schnellste g nstigste und zuverl ssigste Methode von den untersuchten drei 5 1 2 Einfluss der Kompaktierkraft der Spaltbreite und der Walzengeschwindigkeit auf die Dichte der Sch lpen Im vorherigen Abschnitt wurden im Rahmen des Methodenvergleiches schon die Ergebnisse der Untersuchung der relativen Dichte in Abh ngigkeit von der Kompaktierkraft pr sentiert und teilweise diskutiert F r eine bersicht ber die erhaltenen Resultate sei auf den dort angef hrten Graphen verwiesen der die relative Sch lpendichte in Abh ngigkeit von der Kompaktierkraft darstellt Der Einfluss der Spaltbreite auf die relative Dichte randrierter Sch lpen ist in unten stehender Abbildung gezeigt Es wurde die Dichte bei f nf verschiedenen Spaltbreiten betrachtet die Dichte variierte dabei zwischen 0 4893 und 0 5617 mRSD 1 09 f r die geometrischen Methode und zwischen 0 5113 und 0 5940 mRSD 1 41 f r die pulverpyknometrische Bestimmung Bei beiden Methoden konnte ein Abfall der relativen Dichte mit zunehmender Spaltbreite beobachtet werden Die Korrelation zwischen den beiden Methoden war R 0 980 69 Ergebnisse 0 62 0 60 0 58 0 56 0 54 relative Dichte 0 52 0 50 Pulverpyknometrie geometrische Methode 0 48 0 46 Spaltbreite mm Abbildung 5 3 Relative Dichte in Abh ngigkeit von de
131. chtlich der Entwicklung schnell freisetzender Tabletten als Richtgr e hierf r diente die USP Forderung dass schnell freisetzende Ibuprofentabletten innerhalb von 60 Minuten mindestens 80 des deklarierten Arzneistoffgehalts freigesetzt haben m ssen 160 Die Mischungen mit 33 Ibuprofen setzten in weniger als 40 Minuten 80 des Sollgehaltes an Ibuprofen frei und erf llten somit trotz des Zusatzes von 2 5 PEG die USP Forderung Betrachtet man sich aber die Ergebnisse der Mischungen mit 33 Ibuprofen n her so kann man doch eine deutliche Verl ngerung der tgo f r einen Zusatz von 2 5 PEG erkennen Diese Verl ngerung nahm hin zu hohen Pressdr cken berproportional zu Die Freisetzung der Mischungen mit 66 Arzneistoff wurde in wesentlich gr erem Ausma durch den Zusatz von PEG beeinflusst Die tso Werte verl ngerten sich extrem und es fand eine Ver nderung des Freisetzungsverhaltens hin zu einer verz gerten Wirkstofffreisetzung statt So ergaben sich beispielsweise je nach Hilfsstoffverh ltnis f r einen Zusatz von 5 0 PEG und einen Pressdruck von 183 MPa tso Zeiten von 658 bzw 568 Minuten Allein f r den niedrigsten Pressdruck von 34 MPa konnten die Mischungen die Anforderung des USP erf llen Eine Ausnahme gab es aber auch hier der tso Wert f r die Mischung mit dem Hilfsstoffverh ltnis 35 65 und 5 PEG Zusatz lag schon jenseits der geforderten 60 Minuten Bei dem 65 35 Verh ltnis von Vivapur zu Granulac wirkte 14
132. cklung schneller und leistungsstarker Rechner andererseits durch die Entwicklung anwenderfreundlicher Software zu erkl ren die 32 Theoretische Grundlagen nicht mehr intensive Programmiertechnik wie friher erfordert Erste Anwendungen gehen auf Hussain et al 118 125 Anfang der 90er Jahre zur ck Im Folgenden wird ein kurzer berblick ber die Anwendungsgebiete Neuronaler Netze in der Formulierungsentwicklung gegeben So wird in der Literatur die Anwendung Neuronaler Netze zur Vorhersage der Freisetzung aus hydrophilen Matrixsystemen Kapseln Tabletten beschrieben 118 125 ber die weitere Anwendung bei Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung geben Sun et al 131 in ihrem bersichtsartikel ausf hrlich Auskunft Ferner ist der Einsatz von Neuronalen Netzen in der Direktverpressung gut dokumentiert Turkoglu et al 142 untersuchten bei einer Hydrochlorothiazid haltigen Formulierung mit Hilfe eines Neuronalen Netzes den Einfluss des eingesetzten Schmiermittels des Pressdruckes und der Mischdauer nach Zusatz des Schmiermittels auf die Freisetzung und die Bruchfestigkeit direkttablettierter Tabletten In einer Serie von Artikeln betrachteten Bourquin et al 122 124 die Bedeutung der eingesetzten Hilfsstoffe f r die Bruchfestigkeit die Friabilit t das Freisetzungsprofil die Aussto kraft und die Restkraft bei der Direkttablettierung Hierzu verwendeten sie Neuronale Netze und verglichen sie mit etablierten statistischen
133. cksilber kontaminierten Proben separat entsorgt werden Obwohl die Probenvorbereitung sehr kurz ist und nur ein Schneiden der Sch lpen in zwei gleich gro e St cke erfordert ist die Quecksilberporosimetrie die bei weitem Zeitaufwendigste der beschriebenen Methoden Auch von den Anschaffungskosten her ist es die teuerste Methode 68 Ergebnisse Die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und die Zuverl ssigkeit der Methode waren ausgezeichnet k nnten aber sogar noch besser sein bei der Verwendung von Penetrometern mit gr eren Volumina als die eingesetzten Volumina von 3 648 cm Der Vorteil der Pulverpyknometrie ist dass es eine ungiftige Methode ist die als Ersatz f r das toxische Quecksilber auf graphitbeschichtete Glask gelchen zur ckgreift Obwohl eine gewisse Zeit f r die Probenvorbereitung ben tigt wird ist die Gesamtzeit f r eine Messung wesentlich k rzer als bei der Quecksilberporosimetrie Ferner sind die Anschaffungskosten des GeoPyc wesentlich niedriger als die eines Quecksilberporosimeters Die geometrische Methode schnitt bez glich der oben genannten Faktoren am besten ab und kristallisierte sich als die Methode der Wahl zur Bestimmung der relativen Sch lpendichte heraus Die Methode kommt ohne Quecksilber aus ist wenig fehleranf llig bei der Durchf hrung da sie nur ein paar Arbeitsschritte ben tigt und zeigt eine sehr niedrige Standardabweichung Das ben tigte Stanzeisen ist problemlos k uflich erwerbbar und zei
134. d Einfluss wichtiger Kompaktorparameter auf die Dichte 5 1 1 Geometrische Methode Quecksilberporosimetrie und Pulverpyknometrie Die bei vier unterschiedlichen spezifischen Kompaktorkr ften 3 5 7 10 kN cm hergestellten randrierten Sch lpen wurden mit allen drei Methoden bez glich ihrer relativen Dichte analysiert Die gemessenen Sch lpendichten in Abh ngigkeit von der Kompaktierkraft sind in unten stehender Abbildung wiedergegeben Es konnte mit allen drei Methoden ein deutlicher Anstieg der relativen Dichte mit steigender Kraft festgestellt werden 0 80 0 75 0 70 2 2 0 65 O 2 tw 0 60 0 55 Pulverpyknometrie geometrische Methode 9 30 v Quecksilberporosimetrie Heckel Fit 0 45 2 4 6 8 10 12 spezifische Kompaktierkraft KN cm Abbildung 5 1 Relative Dichte in Abhangigkeit der spezifischen Kompaktierkraft gemessen mit der Pulverpyknometrie GeoPyc 1 0 968 n 8 der geometrischen Methode 0 1 0 990 n 10 und der Quecksilberporosimetrie V 0 982 n 3 Die Fehlerbalken geben die Standardabweichung wieder Die Quecksilberporosimetrie ergab im Vergleich mit den beiden anderen Methoden die niedrigsten Werte f r die relative Dichte 0 5184 0 7179 mittlere relative Standardabweichung 64 Ergebnisse mRSD 0 88 Die pulverpyknometrischen Messungen mit dem GeoPyc lieferten die h chsten relativen Dichtewerte 0 5510 0 7614 mRSD 1 77 Der kalkuliert
135. d Vivapur PH 101 The input needed by the system was only the amount of the different substances in mg per tablet and the desired disintegration time As output automatically an RTF document with various parameters concerning the process roll compaction force tableting pressure the composition of the for mulation and the properties of ribbons granules and tablets was generated Furthermore the admixture of dry binders to selected excipients and roll compaction formula tions was investigated The admixing resulted even for low concentrations of the dry binder in a distinct elongation of the disintegration and dissolution times The positive aspects of the addi tion like the decrease of the amount of fines or the increase of the crushing strength of ribbons and tablets were only observed at high concentrations Inhaltsverzeichnis 1 2 EINLEITUNG cscssssserssssrsersessrsesscsersessrserscssssessessssssesensesscsessessesessesscsensesscsessesscsensesessssseseneesees 1 THEORETISCHE GRUNDLAGEN csssssssssssssssssessssessessssessessssssesessessessssessessssessesessessesessesees 4 2 1 TROCKENE GRANULATION orod i E E E E E E ET EE O ETRA 4 ZLI Walzenkompaktierunng uesseesnesnnesnersensnensnennonnnnnnnnnnnesnnernnennnennnesnonsensnensnnnnnnnsnnnnnnnnernennne 4 2 1 2 ADDAUSTONUIGTON oi oren naeia Gavia sess iu a E O SRE en 6 2 13 Probleme vsriccisaccacectincaeesteis E REEE aE aa ETNE eKA ar en E EERE iN U e KN EE O
136. d anschlie end modelliert 140 Ergebnisse werden In dieser Arbeit gelang es alle Eigenschaften bis auf die Freisetzung und den Zerfall sowohl rechnerisch als auch tiber ein Neuronales Netz zu modellieren Die Freisetzung konnte mit einem Neuronalen Netz und der Zerfall mit Faustregeln dargestellt werden Die aufgestellten Modelle zeigten alle durchwegs ein gutes Bestimmtheitsma und konnten die untersuchten Eigenschaften exzellent vorhersagen Im Rahmen der rechnerischen Modellierung wurden quadratische und dort wo es die Vorhersagegenauigkeit zulie auch lineare Antwortfl chen aufgestellt Ziel war es m glichst einfache rechnerische Modelle f r den Einbau in das Expertensystem zu finden F r die untersuchten Parameter Sch lpendichte und Sch lpenbruchfestigkeit konnten sowohl ein quadratisches als auch ein lineares Modell aufgestellt werden Die linearen Modelle waren erwartungsgem etwas ungenauer in der Vorhersage und wiesen ein geringf gig kleineres r als die quadratischen Modelle auf Das wichtigste Ergebnis der Modellierung aber war dass einfache lineare Antwortfl chen trotz der Vielzahl an prozessbedingten und substanzspezifischen Einflussm glichkeiten und der Vielzahl an Interaktionsm glichkeiten der Substanzen untereinander sehr gut in der Lage waren die Bruchfestigkeit und die relative Dichte der Sch lpen zu beschreiben und vorherzusagen Bei der Modellierung der Granulateigenschaften ergaben sich dahingege
137. d dass das rechnerische Modell r 0 9546 etwas schlechter abschnitt als die beiden Neuronalen Netze 0 9706 bzw 0 9727 Der Unterschied f llt in der Praxis aber nicht ins Gewicht da der Granulatanteil lt 250 um gewissen Schwankungen unterworfen ist F r das Expertensystem wurden wie bereits oben erw hnt sowohl das rechnerische als auch das ANNe Modell weiter verwendet 5 2 3 5 Mittlerer Granulatdurchmesser d50 F r den mittleren Granulatdurchmesser d50 ergab sich das umgekehrte Bild wie f r den Granulatanteil lt 250 um Ein hoher Anteil an Ibuprofen oder an Vivapur PH 101 f hrte zu einem gro en mittleren Granulatdurchmesser d50 hnlich wie beim Granulatanteil lt 250 um zeigte sich ein Plateau f r ein Verh ltnis von 50 50 von Ibuprofen zu Vivapur PH 101 dieses Mal aber f r einen niedrigen mittleren Granulatdurchmesser 125 Ergebnisse d50 um 587 61 29 x 529 5953 y 220 5254 z 1353 6507 x y 531 7153 x Z 187 127 7 y z B Viv apur PH 101 A lbuprof en C Granulac 140 Schatzung Effekte Absolutwert 5 33 Darstellung des mittleren Granulatdurchmessers in Abh ngigkeit Zusammensetzung der tern ren Mischung r 0 9443 und das Paretodiagramm mit den dazugeh rigen linearen und quadratischen Effekten Das Bestimmtheitsma des quadratischen Modells lag bei r 0 9443 Der Einfluss der Substanzen und ihrer quadratischen Effekte unterschied sich ein klein wenig vom Bild beim Granulatan
138. d to Determine Knurled Ribbon Density DPhG Jahrestagung Regensburg 2004 Brudy J A Bultmann J M Roll compaction Development and comparison of methods determining porosity of knurled ribbons DPhG Jahrestagung W rzburg 2003 Brudy J A Bultmann J M Applying the punch method for knurled ribbons AAPS Annual Meeting and Exposition Salt Lake City Utah 2003 Zusammenfassung J rg Andreas Brudy Apotheker Tag der m ndlichen Pr fung xx xx 2007 Systematische Rezepturentwicklung fiir die Walzenkompaktierung Anhand bin rer und tern rer Mischungen ausgew hlter Komponenten Referent Prof Dr Gert Fricker Coreferent Prof Dr J rgen Reichling Die vorliegende Arbeit besch ftigt sich mit der Optimierung von Tabletten die aus walzenkom paktiertem Material hergestellt werden Obwohl die Walzenkompaktierung immer mehr Interes se seitens der pharmazeutischen Industrie erf hrt sind der Prozess und die Einsatzm glichkeiten noch nicht komplett verstanden Vor allem die Formulierungsentwicklung ist noch nicht syste matisch untersucht und basiert bisher auf trial and error Methoden Ziel dieser Dissertation war es zwei Expertensysteme zu erstellen die es auch einen unerfahrenen Entwickler erlauben sollten Formulierungen f r die Walzenkompaktierung innerhalb kurzer Zeit zu entwickeln und zu optimieren Folgender Ansatz wurde verfolgt Als erstes wurde eine geometrische Methode zur Bestimmung der relativen Dichte von
139. delliert Einmal mit klassischen statistischen Methoden ber das Erstellen von Antwortfl chen response surfaces bzw polynomischen Gleichungen und auf der anderen Seite ber das Erstellen von Neuronalen Netzen Bei der Modellierung der Eigenschaften mit Hilfe der Antwortfl chen wurden als erstes quadratische Gleichungen aufgestellt Bei diesen Gleichungen wurden also nicht nur die Effekte der Einzelsubstanzen Ibuprofen A Vivapur PH 101 B Granulac 140 C sondern auch die 117 Ergebnisse Effekte der Substanzen untereinander AB AC BC auf die Outputparameter beriicksichtigt Mit diesen Gleichungen lassen sich folglich auch gekr mmte Antwortfl chen darstellen und man erh lt in der Regel eine bessere Vorhersage als mit einem rein linearen Modell Nichtsdestotrotz wurden dort wo es die Vorhersagequalit t zulie zus tzlich auch lineare Modelle aufgestellt Dieses Vorgehen erfolgte vor allem hinsichtlich des sp teren Einbaus in ein Expertensystem aber auch hinsichtlich einer in die Zukunft gedachten systematischen Rezepturentwicklung nach dem Baukastenprinzip Bei linearen Vorhersagemodellen ist der Einfluss der jeweiligen Substanzen in Mischung auf die zu betrachtende Eigenschaft ber einen einzigen substanzspezifischen Faktor charakterisiert d h eine Dreikomponentenmischung wird ber nur drei Faktoren definiert In diesem Fall l sst sich eine Komponente leicht durch eine andere Komponente ersetzen es muss nur
140. den Der Feinanteil ist extrem niedrig und best tigt die Eignung von PEG als Trockenbindemittel Die Sch lpenbruchfestigkeit ist vor allem f r die h heren Kompaktierkr fte sehr gut Bez glich der Wiederverpressbarkeit der Granulate bei der Tablettierung kann man sagen dass das Polyethylenglykol recht unempfindlich gegen ber dem Einfluss der Kompaktierkraft bei der ersten Verpressung ist Es ergeben sich quasi keine Unterschiede in der Bruchfestigkeit in Abh ngigkeit von der Vorbehandlung 5 2 1 7 Vergleich der F llstoffe und Trockenbindemittel untereinander Die oben aufgelisteten Substanzen sollen an dieser Stelle exemplarisch f r die im weiteren Verlauf der Arbeit verwendete Kraft von 5 kN cm gegenseitig verglichen werden Der bersichtlichkeit halber werden als Eigenschaften nur die Sch lpenbruchfestigkeit der Feinanteil lt 100 um der Granulatanteil lt 250 um die Tablettenbruchfestigkeit und der Tablettenzerfall betrachtet 92 Ergebnisse 60 Bg E lt 100 um lt 250 um N E Z z 7 x Dean 5 m D 2 ao I B Cc g 10 4 0 T T T T T i oO Q z O st Q oO oO oO st Q a 2 2 2 8 x a 8 3 2 8 09 29 EL o gt jata pa Ww 3 L E S hm Z O 5 n Re nu Z 5 no 2 a 5 oc aen fs 22 53 ep 2 5 EEE oO 14 00 30 00 Granulac 140 H a 4
141. der rechnerischen Modelle aus Der Zerfall konnte aber ber einen Satz einfacher Faustregeln 141 Ergebnisse beschrieben werdenn und die Freisetzung lies sich tiber ein Neuronales Netz darstellen Insgesamt konnten somit bis auf die Freisetzung und den Zerfall der Tabletten fiir alle Eigenschaften ein rechnerisches Modell erstellt werden Die BestimmtheitsmaBe waren dabei mit Ausnahme der Modellierung der Sch lpenbruchfestigkeit r 0 7983 durchwegs sehr gut und lagen zwischen r 0 7983 und 0 9941 Bei der Modellierung mit den Neuronalen Netzen wurden zwei verschiedene Programme betrachtet eine handels bliche kommerziell erh ltliche Software von STATISTICA und eine an der Universit t Heidelberg selbstentwickelte Neuronale Netz Software namens ANNe Das Netz von STATISTICA hatte Zugriff auf verschiedenste Rechenalgorithmen war von der Netzwerkarchitektur sehr flexibel bot eine Vielzahl an Einteilungsm glichkeiten der Testdatens tze und an Auswertem glichkeiten der Ergebnisse Die ANNe Software erlaubte nur einen einzigen Trainingsalgorithmus und auch die Einteilung der Testdatens tze konnte nicht so flexibel gehandhabt werden wie bei dem Netz von STATISTICA Bei der ANNe Software konnte in einem Durchgang immer nur f r eine Netzwerkstruktur ein Modell aufgestellt werden und es musste manuell in mehreren Durchg ngen die optimale Netzwerkstruktur bestimmt werden Dies war insgesamt ein zeitraubender und m hsamer Prozess Be
142. der Granulierung den Feinanteil in die H he treiben Das bedeutet dass gar keine oder nur extrem schwache Wechselwirkungen zwischen Mannitol und Cellulose vorhanden sein k nnen Bei der relativen Dichte zeigte sich fiir den Zusatz von 35 Pearlitol SD 200 eine positive Abweichung von der berechneten Tablettendichte ftir 65 Pearlitol konnte eine negative Abweichung beobachtet werden die mit zunehmendem Pressdruck abnahm und schlie lich bei 115 und 183 MPa ganz verschwand 12 00 05 00 00 04 00 T N a E T Z A 00 03 00 E A AR 00 02 00 4 G l J u 00 01 00 4 00 00 00 7 7 T 7 T T 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Pearlitol SD 200 Anteil Pearlitol SD 200 e 34MPa 54 MPa v 84 MPa 54 MPa 84 MPa A 115 MPa m 183 MPa berechnete Bruchfestigkeit 115 MPa 183 MPa berechnete Zerfallszeit Abbildung 5 23 Vergleich der bin ren Mischungen aus Pearlitol SD 200 und Vivapur PH 101 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Bei der Bruchfestigkeit der Tabletten wirkte sich die Beimischung von Pearlitol SD 200 negativ aus die erzielten Bruchfestigkeiten lagen alle unter den berechneten Positiv wirkte sich die Beimischung von Pearlitol SD 200 auf den Zerfa
143. der Lage die Bruchfestigkeit der Tabletten im untersuchten Bereich exzellent vorherzusagen Bei den rechnerischen Modellen wurde aufgrund der besseren F higkeit zu generalisieren und Daten auch au erhalb des betrachteten Bereiches vorherzusagen das einfachere Modell f r die Implementierung in das Expertensystem ausgew hlt Die Neuronalen Netze waren untereinander gleichwertig und es wurde aus den schon beschriebenen Gr nden das ANNe Netz f r die Vernetzung mit dem Expertensystem ausgesucht 5 2 3 8 Tablettenzerfall Bei der Auswertung der Zerfallszeiten der reinen Hilfsstoffe der bin ren Mischungen und der tern ren Mischungen stellte sich folgende Problematik Die Zerfallszeiten der Reinstoffe und der bin ren Mischungen waren ohne Zusatz eines Sprengmittels bestimmt worden wohingegen die Zerfallszeiten der tern ren Mischungen unter Zusatz von 2 Kollidon CL als Sprengmittel ermittelt worden waren Folglich wiesen die Tabletten die aus den tern ren Mischungen hergestellt wurden einen wesentlich schnelleren Zerfall auf als die aus den Reinstoffen und bin ren Mischung hergestellten Die Daten der tern ren Mischungen waren somit nicht mit den restlichen Daten vergleichbar und es konnte kein rechnerisches Modell oder Neuronales Netz zur Modellierung des Zerfalls erstellt werden Dennoch war es ausgehend von den gewonnenen Daten m glich gewisse allgemeing ltige Faustregeln aufzustellen und diese in das Expertensystem zu implementieren Zur
144. deutlich negativ beeinflusst 5 2 2 2 F llstoff Trockenbindemittel Mischungen 5 2 2 2 1 Granulac 140 PEG 6000 Da die Eigenschaften von Granulac 140 bei der Walzenkompaktierung f r sich alleine recht schlecht waren wurde durch einen Zusatz von PEG eine Verbesserung erwartet vor allem bei der Sch lpenbruchfestigkeit dem Granulatanteil lt 250 um und der Bruchfestigkeit der Tabletten 104 Ergebnisse 0 95 2 0 0 90 154 E 2 3 a 0 85 4 2 104 2 5 7 u O 0 80 4 5 05 gemessene Dichte gemessene Sch lpenbruchfestigkeit no berechnete Dichte berechnete Sch lpenbruchfestigkeit 0 75 T T T T T T 0 0 T T T T T T 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 Anteil PEG 6000 60 1 0 X 504 E 09 3 o g g wo 5 y Q os E s g 304 5 34MPa T 2 54MPa 2 0 7 v 84MPa g 20 5 A 115 MPa o gemessener Anteil m 183 MPa nn berechneter Anteil berechnete Dichte 10 T T T T T T 0 6 T T T f T i 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 Anteil PEG 6000 Abbildung 5 24 Vergleich der bin ren Mischungen aus Granulac 140 und PEG 6000 hinsichtlich der Sch lpendichte der Sch lpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Wie man oben stehender A
145. die am h ufigsten und auch in unserem Fall verwendete ist die sigmoidale Funktion der Form 1 y te mit y als dem Output des Neurons 118 Die Transferfunktion stellt somit die nichtlineare Komponente des Systems dar X A W 0 Transformation W X Gewichtung Input Abbildung 2 3 Aufbau eines k nstlichen Neurons modifiziert nach Agatonovic Kustrin 127 Man kann Neuronale Netze nach der Organisationsstruktur und Anordnung der einzelnen Neuronen der sogenannten Netzwerkarchitektur network architecture unterscheiden Die erfolgreichste und popul rste Architektur ist die des forward multi layer perceptron MLP 128 Diese Art Netzwerk besteht aus vielen miteinander verbundenen identischen Basiselementen die organisiert sind in verschiedenen Schichten bzw Ebenen bei denen die Information in einer Art Vorw rtsmodus von Neuron zu Neuron durchgeleitet wird Es existiert kein R ckkopplungsmechanismus deshalb die Bezeichnung forward Bei der Gesamtstruktur unterscheidet man drei verschiedene Schichten die Input Schicht input layer die versteckte Schicht hidden layer mit einer oder mehrere Lagen und die Output Schicht output layer 30 Theoretische Grundlagen O U Ox T O O P OH U T Abbildung 2 4 Schematische Darstellung eines dreilagigen forward multi layer perceptron mit drei Inputs einer ver
146. e Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar 167 Anhang 8 00 30 00 a g 6 A 00 20 00 Z 9 E L244 D T 3 o 2 D 5 N 00 10 00 5 J 4 m 27 0 00 00 00 1 1 1 1 1 1 0 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 Anteil Kollidon VA 64 e 34MPa 34MPa 8 54 MPa e 54 MPa v 84 MPa v 84MPa 4 115 MPa 4 115 MPa E 183 MPa E 183 MPa sense berechnete Bruchfestigkeit berechnete Zerfallszeit Abbildung 9 2 Vergleich der bin ren Mischungen aus Granulac 140 und Kollidon VA 64 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar 168 Anhang 9 2 2 2 Pearlitol SD 200 Kollidon VA 64 0 80 2 0 0 75 154 a T S 0 70 D194 2 S T D D D 0 65 5 05 gemessene Dichte gemessene Bruchfestigkeit mapesa berechnete Dichte berechnete Bruchfestigkeit 0 60 T 1 7 T 7 7 0 0 T 7 1 T 1 1 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 Anteil Kollidon VA 64 50 1 0 454 T 3 0 9 4 E 40 n D E N 35 4 2 E z 0 8 o 07 2 9 3 g E 25 u 34 MPA S 0 7
147. e aus Granulaten hergestellten Tabletten t 1 5 min Die Zerfallszeit nahm mit steigender Kompaktierkraft der Trockengranulation ab Dies kann ber den schlechteren Zusammenhalt der Granulatk rner untereinander mit zunehmender Walzenkompaktierkraft erkl rt werden Auch hier war der Verlauf hnlich dem bei Vivapur PH 101 F r das Prosolv SMCC 50 gilt das gleiche wie f r das Vivapur PH 101 es stellt fast die ideale Substanz f r die Walzenkompaktierung dar mit geringen Abstrichen bei der Wiederverpressbarkeit und beim Zerfall der Tabletten Als nicht zu vernachl ssigender Faktor kommt beim Prosolv SMCC 50 der recht hohe Preis hinzu der weit ber dem von gew hnlicher MCC liegt Die geringen Vorteile die Prosolv gegen ber gew hnlicher MCC bietet rechtfertigen eigentlich nicht diesen Aufschlag dennoch kann nat rlich Prosolv SMCC 50 f r die Walzenkompaktierung eingesetzt werden Interessant w re der Vergleich Prosolv zu einer 85 Ergebnisse physikalischen Mischung aus MCC und SiO gewesen Hierauf wurde aber zugunsten anderer deutlich unterschiedlicher Substanzen verzichtet 5 2 1 5 Kollidon VA 64 Die Substanz Kollidon VA 64 ist ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat und wird in der Direkttablettierung h ufig als Trockenbindemittel eingesetzt Die Substanz ist sehr gut plastisch verformbar deswegen auch der Einsatz als Trockenbindemittel Aufgrund der Gemeinsamkeiten von Direkttablettierung und Walzenkompakti
148. e influence of wet and dry granulation methods on the pore structure of lactose tablets J Pharm Pharmacol 22 1970 86 S 94 S W A Ritschel and A Bauer Brandl Komprimieren Die Tablette Handbuch der Entwicklung Herstellung und Qualit tssicherung ECV Aulendorf 2002 375 462 P Paronen and J Iikka Porosity Pressure Functions in G Alderborn and C Nystr m Eds Pharmaceutical Powder Compaction Technology Marcel Dekker New York 1996 55 75 S Schmitt Systematische Rezepturentwicklung von Tabletten aus Lyophilisaten Grundlage fiir ein wissensbasiertes System Dissertation Universitat Heidelberg Heidelberg 2005 E Ryshkewitch Compression strength of porous sintered alumina and zirconia J Am Ceram Soc 36 1953 65 68 J W Duckworth Discussion of Ryshkewitch paper by Winston Duckworth J Am Ceram Soc 36 1953 68 M C Amin J T Fell Tensile strength and bonding in compacts a comparison of diametral compression and three point bending for plastically deforming materials Drug Dev Ind Pharm 28 2002 809 813 V Busignies P Tchoreloff B Leclerc C Hersen G Keller G Couarraze Compaction of crystallographic forms of pharmaceutical granular lactoses II Compacts mechanical properties Eur J Pharm Biopharm 58 2004 577 586 J T Fell Compaction Properties of Binary Mixtures in G Alderborn and C Nystr m Eds Pharmaceutical Powder Compaction Technology Marcel Dekker New York 19
149. e recht hohe L slichkeit zeigen Dies konnte auch durch eigene Vorversuche best tigt werden Bei der Freisetzung eines Arzneistoffes kommt es aber nicht nur auf seine absolute L slichkeit an sondern auch auf die L sungsgeschwindigkeit In den Vorversuchen 136 Ergebnisse hatte sich gezeigt dass die Freisetzung des Ibuprofens enorm von den Zerfallseigenschaften der Tabletten abh ngig war So setzte eine Tablette aus reinem Ibuprofen das eigentlich bei pH 7 2 gut l slich sein m sste ber Stunden hinweg kaum frei w hrend sich unkomprimiertes Ibuprofenpulver in Minutenschnelle aufl ste F r die Formulierungsentwicklung bedeutete dies dass die Arzneiform in m glichst kurzer Zeit in m glichst kleine Partikel zerfallen sollte um eine m glichst gro e Gesamtpartikeloberfl che zu schaffen an der der Arzneistoff freigesetzt werden kann Bei allen Mischungen wurde deswegen 2 Kollidon CL als Sprengmittel hinzugesetzt um einen schnellen Zerfall und somit auch eine schnelle Freisetzung des Arzneistoffes zu erm glichen Die tso Werte f r die einzelnen Mischungen und Dr cke sind in unten stehender Tabelle wiedergegeben Bei der Modellierung wurden als erstes quadratische Antwortfl chen f r die drei Tablettierdr cke erstellt Da alle drei Fl chen stark gekr mmt waren und die Paretodiagramme alle einen starken Effekt der quadratischen Interaktionen aufzeigten wurde auf die Erstellung linearer Modelle verzichtet Im Folgenden se
150. e spezifische Umrechnungsfaktor k f r die verwendete Probenkammer mit einem Durchmesser von 19 1 mm war 0 3155 cm mm Die mit diesem selbst bestimmten Umrechnungsfaktor k erhaltenen relativen Dichten 0 5510 0 7614 waren 9 4 h her als die mit dem nicht angepassten von der Firma Micromeritics ver ffentlichten Wert f r k erhaltenen Dichten 0 5039 0 6962 Die mit der modifizierten geometrischen Methode bestimmten Sch lpendichten 0 5388 0 7462 mRSD 1 10 nahmen eine Mittelstellung zwischen den mittels der Quecksilberporosimetrie und der Pulverpyknometrie ermittelten Dichten ein Das Korrekturvolumen V o f r die Randrierung der Sch lpen wurde mit Hilfe der Bleisch lpen zu 0 06207 cm f r die Randrierung der Masterseite und zu 0 047152 cm3 f r die Randrierung der Slaveseite bestimmt Nach Ber cksichtigung des Volumens der Randrierung waren die Werte f r die relative Sch lpendichte 5 3 h her als ohne Ber cksichtigung 0 8 e geometr Meth A vs Pulverpyknometrie B 0 geometr Meth A vs Hg Porosimetrie B v Pulverpyknometrie A vs Hg Porosimetrie B Lineare Regression 0 74 Winkelhalbierende 0 6 5 relative Dichte Methode B 0 5 0 5 0 6 0 7 relative Dichte Methode A Abbildung 5 2 Korrelation der bestimmten Dichten geometrische Methode A gegen Pulverpyknometrie B GeoPyc yo 3 1e 2 a 0 98 R 0 998 geometrische Methode A gegen Quecksilberporosimetrie B 0 yo
151. e strength genannt wurde hier mittels eines three point beam bending Verfahren bestimmt F r eine Placeboformulierung aus mikrokristalliner Cellulose Lactose quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose und Magnesiumstearat wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der tensile strength der Sch lpen und der Bruchkraft der Tabletten gefunden Mit zunehmender Bruchfestigkeit der Sch lpen sank die Bruchkraft der Tabletten ab 74 Auch die relative Dichte der Sch lpen wurde in verschiedenen Arbeiten experimentell bestimmt so bestimmten Hancock und Zinchuk 14 59 diese mit einem Pulverpyknometer gleichzeitig wandten sie aber auch eine geometrische Methode an Bei dieser geometrischen Methode schnitten sie mit einer Rasierklinge einen rechteckigen Formling definierter Gr e aus den Sch lpen heraus anschlie end ma en sie seine H he mit einer B gelmikrometerschraube und berechneten die relative Dichte aus den geometrischen Abmessungen und der wahren Pulverdichte Eine andere M glichkeit die relative Dichte der Sch lpen zu bestimmen stellte Busies in seiner Diplomarbeit vor 69 Er beschrieb eine Auftriebsmethode basierend auf dem Archimedes Prinzip und untersuchte damit sowohl glatte als auch randrierte Sch lpen In der gleichen Arbeit stellte er auch eine geometrische Methode mit einer B gelmikrometermessschraube vor um randrierte Sch lpen bez glich ihrer relativen Dichte zu untersuchen verwarf diese aber wieder da die erhal
152. e zus tzlich eine lineare Antwortfl che ermittelt die dazugeh rige Gleichung ist dem Anhang zu entnehmen Die quadratische Fl che ist kaum gekr mmt schon dies deutet auf eine geringe gegenseitige Beeinflussung der Substanzen hin Dieser Verdacht wird durch das wiedergegebene Paretodiagramm best tigt Nur die drei Substanzen zeigen einen deutlichen Einfluss der Effekt der Interaktionen ist zwar gerade noch signifikant kann aber guten Gewissens ohne gro en Verlust an Vorhersagegenauigkeit vernachl ssigt werden Dies wird deutlich wenn man sich die 119 Ergebnisse BestimmtheitsmaBe der quadratischen Antwortfl che r 0 9929 und der linearen Antwortfl che r 0 9815 anschaut sie unterscheiden sich kaum E o e E 0 84 E 0 80 0 76 21072 E 0 68 E 0 64 ayorpusdes C Granulac 140 B Viv apur PH 101 A lbuprofen Sch tzung Effekte Absolutwert Abbildung 5 30 Darstellung der relativen Sch lpendichte in Abh ngigkeit der Zusammensetzung der tern ren Mischung r 0 9929 und das Paretodiagramm mit den dazugeh rigen linearen und quadratischen Effekten Die Sch lpendichte nahm ausgehend von reinem Vivapur PH 101 bei Zumischung von Ibuprofen oder Granulac 140 zu Diese Zunahme verlief wie oben gezeigt werden konnte additiv ab und lie sich aus den Anteilen der drei Substanzen mit Hilfe einer linearen Gleichung 120 Ergebnisse berechnen Auffallend waren die hohen relati
153. ebnisse befindet sich im Anhang dieser Arbeit Im Folgenden werden noch einmal die Parameter Granulatanteil lt 250 um Sch lpenbruchfestigkeit und Tablettenbruchfestigkeit der verschiedenen Mischungen etwas n her beleuchtet und die Mischungen hinsichtlich ihrer Eignung bei der Walzenkompaktierung beurteilt Insgesamt ergab sich ein hnliches Bild wie bei der oben beschriebenen Zugabe von PEG Durch den Zusatz von Kollidon VA 64 zu Granulac 140 konnten die Sch lpenbruchfestigkeit und die Tablettenbruchfestigkeit berproportional erh ht werden au erdem ging der Granulatanteil lt 250 um berproportional zur ck Wie auch bei Zusatz von PEG zu Granulac 140 war der Effekt f r den Zusatz von 10 Kollidon VA 64 recht schwach ausgepr gt bei der Sch lpenbruchfestigkeit und der Tablettenbruchfestigkeit war praktisch kein Einfluss feststellbar nur der R ckgang des Granulatanteils lt 250 um war sehr ausgepr gt Die Zerfallszeit fiel bei Zusatz von 10 Kollidon VA 64 h her aus als erwartet f r den Zusatz von 35 entsprach sie den berechneten Werten 114 Ergebnisse F r den Zusatz von Kollidon VA 64 zu Pearlitol SD 200 ergab sich ein recht schlechtes Bild Die Zugabe des Kollidon VA 64 reduzierte die Bruchfestigkeit der Schtilpen und Tabletten berproportional Nur f r einen Pressdruck von 183 MPa und die Zugabe von 35 Kollidon VA 64 ergab sich ein tiberadditiver Effekt Au erdem lag der Granulatanteil lt 250 um der beiden
154. eering AG CH Jona Etalon Pierre Roch S a r l CH Renens Adolf Pfeiffer GmbH D Mannheim Mettler Toledo GmbH CH Greifensee Knipex D Wuppertal Erweka D Heusenstamm Micromeritics Norcross Georgia USA Micromeritics Norcross Georgia USA Herstellung und Charakterisierung der Granulate Walzenkompaktor Mini Pactor M 1144 Siebturm Oberschalige Waage 1264 MP GMP Gerteis Maschinen Processengineering AG CH Jona Fritsch Laborger tebau D Idar Oberstein Sartorius D G ttingen Herstellung und Charakterisierung der Tabletten Pneumatische Tablettenpresse Analysenwaage Mettler AE 240 Messb gelschraube Etalon Microrapid 226 Bruchfestigkeitstester TBH 30 Zerfallstester Freisetzungsapparatur Pharma Test Typ PTW S III Sarstedt Reagiergef e 1 5 ml Biofuge fresco NanoDrop ND 1000 UV Vis Spectrophotometer Feinmechanikwerkstatt Universit t D Heidelberg Mettler Toledo GmbH CH Greifensee Etalon Pierre Roch S a r l CH Renens Heidelberg Erweka D Heusenstamm Apparatebau JEL J Engelsmann D Ludwigshafen Pharma Test Apparatebau GmbH D Hainburg Sarstedt AG und Co D N mbrecht Heraeus Instruments D Osterode NanoDrop Technologies Wilmington USA Tabelle 4 2 bersicht ber die bei den einzelnen Arbeitsschritten verwendeten Ger te 39 Material und Methoden 4 3 bersicht Versuchspl ne und Maschineneinstellungen Der erste Teil der Arbeit diente der Methodenentwicklung
155. egativer Bauch beobachtet oder ein sigmoider Verlauf bei dem zuerst die berschusskomponente das Verhalten der Mischung dominierte und ab einer bestimmten Konzentration der zweiten Substanz sich das Verhalten sprunghaft nderte Des Weiteren wurden tern re Mischungen aus Ibuprofen und Hilfsstoffmischungen aus Vivapur PH 101 und Granulac 140 untersucht Dabei wurde sowohl der Arzneistoffanteil als auch der Hilfsstoffanteil variiert Bei den tern ren Mischungen wurde zus tzlich zu den oben genannten Eigenschaften die Freisetzung analysiert Mit Hilfe der Daten der tern ren Mischungen und der Daten aus den Versuchen mit den Einzelsubstanzen und den bin ren Mischungen gelang es die Eigenschaften der Sch lpen Granulate und Tabletten zu modellieren und f r jede Eigenschaft ein geeignetes Vorhersagemodell zu erstellen Mit Ausnahme des Zerfalls und der Freisetzung wurden f r jede Eigenschaft ein rechnerisches Modell und ein Neuronales Netz aufgestellt F r den Zerfall wurde ein Satz Faustregeln erstellt und die Freisetzung lie sich nur ber ein Neuronales Netz vorhersagen Der rechnerische Weg ging ber das Erstellen von linearen oder quadratischen Antwortfl chen Falls erforderlich wurden die Antwortfl chen modifiziert um den Einfluss einer vierten Einflussgr e in diesem Fall dem Tablettierdruck Rechnung zu tragen oder um den beradditiven Einfluss einer bestimmten Substanz zu ber cksichtigen hier der des Ibuprofens Im Endeffekt ge
156. ei der Wirbelschichtgranulierung konnte man eine hohe Konzentration des Bindemittels an der Granulatoberfl che beobachten Die Festigkeit der Tabletten bei gleicher Porosit t war bei der Wirbelschichtgranulierung am h chsten f r die Walzenkompaktierung am niedrigsten Dieser schlechte mechanische Zusammenhalt der trocken granulierten Granulate l sst sich auf die ungen gende Verteilung des Bindemittels zur ckf hren Deswegen fordert Miller 16 dass Bindemittel vor der Kompaktierung zugesetzt werden m ssen und am besten ein extra Mischungsschritt oder eine Mahlung vorgeschaltet sein sollte um eine m glichst homogene Verteilung des Trockenbindemittels zu garantieren Theoretische Grundlagen 2 1 4 Sch lpenanalytik In der Walzenkompaktierung haben die Eigenschaften der Prim rprodukte der Sch lpen entscheidenden Einfluss auf die Qualit t der weiteren Produkte Granulate und Tabletten 59 Bis zum Moment ist es im Allgemeinen blich den Prozess der Walzenkompaktierung durch die Analytik der sekund ren Produkte der Walzenkompaktierung wie Granulate und Tabletten und nicht durch die Analytik der Prim rprodukte der Sch lpen zu untersuchen und auch zu steuern 41 43 60 65 So wurde schon recht fr h in den 70 er Jahren durch Selkirk et al 66 der Einfluss der Trockengranulierung auf die Porenstruktur und Porengr enverteilung von Lactosetabletten mit Hilfe von Permeabilit tsmessungen mit Luft Penetrationsuntersuchungen mi
157. eiform anzugeben Im n chsten Schritt wird er darum gebeten eine Wunschzerfallszeit der Tabletten einzugeben daraufhin bekommt er einen empfohlenen Pressdruckbereich f r die Tablettierung angezeigt und wird zur Eingabe des Pressdruckes aufgefordert Der Entwickler muss der Empfehlung dabei nicht folgen und kann jeden belieben Pressdruck zwischen 0 und 200 MPa eingeben letzten Endes bleibt es also dem Anwender berlassen ob er diese Empfehlung ber cksichtigt oder nicht Im nun folgenden Schritt berechnet das Expertensystem automatisch die auszugebenden Parameter und generiert ein RTF Dokument Das Dokument beinhaltet als Information die Zusammensetzung der ausgew hlten Formulierung die einzustellenden Maschinenparameter und als wichtigstes die Eigenschaftsprognosen f r die fertige Tablette In unten stehender Abbildung sei beispielhaft f r eine Modellformulierung das ausgegebene RTF Dokument wiedergegeben Die Prognose der Eigenschaften erfolgt parallel auf zwei verschiedenen Wegen einmal mit einem rechnerischen Modell und einmal mit einem Neuronalen Netz Eine Ausnahme hiervon bilden die Freisetzung und der Tablettenzerfall Die Freisetzung wird nur von einem Neuronalen Netz vorhergesagt und die Zerfallszeit wird selbst vom Anwender vorgegeben 151 Ergebnisse Expertensystem Dissertation J rg Brudy Dreikomponentengemisch Ibuprofen Vivapur PH 101 Granulac 140 19 Mrz 2007 Formulierung Zusammensetzung Funktion Name Masse mg
158. el z B 4 Kollidon CL zu der Mischung hinzuf gen um die negativen Effekte des PEG auf den Zerfall und die Freisetzung zu kompensieren 5 2 5 Expertensysteme Mit Hilfe der gewonnen Daten aus der Analyse der reinen Hilfsstoffe der bin ren Mischungen und der tern ren Mischungen wurden insgesamt zwei Expertensysteme f r eine Dreikomponetenmischung aus Ibuprofen Vivapur PH 101 und Granulac 140 erstellt Eines f r die Rezepturentwicklung selbst und das andere zur Probleml sung Troubleshooting bei der Rezepturentwicklung Die vollst ndige Struktur der beiden Expertensysteme ist im Anhang aufgef hrt 5 2 5 1 Rezepturentwicklung Als erstes kann sich der Anwender entscheiden ob er sich ber das Benutzerhandbuch mit dem Programm vertraut machen will oder ob er eine Entwicklung starten m chte Es ist m glich eine Entwicklung f r bereits eingepflegte oder f r neu einzugebende Substanzen zu starten Der Benutzer kann dabei sowohl neue Hilfsstoffe als auch neue Arzneistoffe eingeben Die Eingabe erfolgt ber eine Serie von Fragen seitens des Systems die der Benutzer soweit ihm die Daten 150 Ergebnisse daf r vorliegen beantworten sollte aber nicht muss es sind auch L cken erlaubt Die eigentliche Entwicklung l uft f r neue und eingepflegte Substanzen gleich ab im ersten Schritt wird der Benutzer dazu aufgefordert einen Arzneistoff und zwei Hilfsstoffe auszuw hlen und die dazugeh rigen Massen pro einzeldosierte Arzn
159. ell Zu Vergleichszwecken bez glich des Bestimmtheitsma es eines bestm glichen rechnerischen Modells wurde auch ein vollquadratisches Modells unter Einbeziehung des Pressdruckes erstellt Das Bestimmtheitsma lag erwartungsgem mit r 0 9765 etwas h her wobei bei diesem Modell 16 Koeffizienten zur Modellierung ben tigt wurden Durch die hohe Anzahl an Koeffizienten wird ein 134 Ergebnisse Overfitting der Daten sehr wahrscheinlich das Modell verliert an Vorhersagekraft Das Modell ist somit nicht mehr allgemeing ltig und kann neue unpr sentierte Daten wesentlich schlechter vorhersagen Das selbstentwickelte kombinierte Modell aus linearem und exponentiellem Anteil zeigte ein nur unwesentlich schlechteres Bestimmtheitsma kam mit nur acht Koeffizienten aus und erm glichte zus tzlich eine einfache Implementierung in das Expertensystem Aus all diesen Gr nden wurde das einfachere Modell klar favorisiert Bei der Auswertung der Tablettenbruchfestigkeit mit den Neuronalen Netzen ergaben sich ein Bestimmtheitsma von r 0 9911 f r die STATISTICA Software und eines von r 0 9910 f r die ANNe Software Die Zahl der Neuronen in der hidden layer betrug in beiden F llen sieben Beim Vergleich der Bestimmtheitsma e der rechnerischen Modelle 1 0 9765 bzw 0 9643 und denen der Neuronalen Netze r 0 9911 bzw 0 9910 schnitten die Neuronalen Netze leicht besser ab Nichtsdestotrotz waren alle vier Modelle in
160. ell nr 5 No 3 Root 1 Question Benutzerhandbuch Branches Key branch to cell nr 1 Commandfile rtfload Benutzerhandbuch rtf rtfview gotocell 1 No 4 Root 8 Question Wahlen Sie bitte den Arzneistoff und die Hilfsstoffe aus Branches Key branch to cell nr 8 Commandfile message Soll Tablettenmasse Soll Tablettenmasse sollte im Bereich 150 250 mg liegen Bitte bedenken Sie das bei der nachfolgenden Auswahl der Rezeptur tablechoosefrom Arzneistoff data txt api api name api sname n askfor Dosis Dosis pro einzeldosierte Arzneiform mg api dose concat sect api sname api tablereadvariables data txt sect tablechoosefrom Hilfsstoff 1 data txt HS1 HS1 name HS1 sname n 174 Anhang askfor Masse Masse Hilfsstoff 1 pro einzeldosierte Arzneiform mg HS1 mass concat sect HS1 sname HS1 tablereadvariables data txt sect tablechoosefrom Hilfsstoff 2 data txt HS2 HS2 name HS2 sname n askfor Masse Masse Hilfsstoff 2 pro einzeldosierte Arzneiform mg HS2 mass concat sect HS2 sname HS2 tablereadvariables data txt sect tablereadvariables data txt Kolli desint tablereadvariables data txt MgSt lub tbl mass HS1 mass HS2 mass api dose tbl emass HS1 mass HS2 mass api dose 1 desint ex 100 lub ex 100 desint mass desint ex 100 tbl emass lub mass lub ex 100 tbl emass api ex api dose
161. em ig Anwendung in der Industrie und Forschung Die Tablette wird zwischen zwei flache Testbacken gelegt eine der Backen f hrt mit konstantem Vorschub auf die andere Backe zu und bei Kontakt mit der Tablette wird die Kraft punktf rmig auf zwei diametral gelegene Stellen aufgebracht deswegen auch der im Angels chsischen bliche Name diametral compression test 154 Aus der zum Bruch ben tigten Kraft kann indirekt ber eine mathematische L sung die tensile strength bestimmt werden 153 156 157 In der angels chsischen Literatur findet man deswegen die Tablettenbruchfestigkeit meist als tensile strength angegeben Die in dieser Arbeit verwendete Bruchfestigkeit bzw normierte Bruchkraft und die tensile strength unterscheiden sich aber nur um einen konstanten Faktor von 2 n 58 Material und Methoden 4 7 4 Zerfall Der Zerfall der Tabletten wurde entsprechend dem Europ ischen Arzneibuch durchgef hrt 158 Die Bestimmung der Zerfallszeit erfolgte mit einem dem Ph Eur entsprechenden Zerfallstester J Engelsmann Ludwigshafen Deutschland Als Medium wurde demineralisiertes Wasser der Temperatur 37 0 1 0 C verwendet F r nicht berzogene schnell freisetzende Tabletten ist vom Arzneibuch gefordert dass die Tabletten in h chstens 15 Minuten zerfallen 159 Je Pressdruck wurden 6 Tabletten gepr ft 4 7 5 Freisetzung Die Freisetzung der Tabletten erfolgte nach der Monographie Ibuprofentabletten des Amerikanischen A
162. ements Int J Pharm 62 1990 229 241 M Wikberg G Alderborn Compression characteristics of granulated materials II The relationship between air permeability and mechanical strength of tablets of some lactose granulations Int J Pharm 63 1990 23 27 M Wikberg G Alderborn Compression characteristics of granulated materials IV The effect of granule porosity on the fragmentation propensity and the compatibility of some granulations Int J Pharm 69 1991 239 253 M Wikberg G Alderborn Compression characteristics of granulated materials V Mechanical properties of individual granules assessed by diametral compression in granulations with different volume reduction behavior S T P Pharma Sciences 2 1992 313 319 M Wikberg G Alderborn Compression characteristics of granulated materials VI Pore size distributions assessed by mercury penetration of compacts of two lactose granulations with different fragmentation propensities Int J Pharm 84 1992 191 195 M Wikberg G Alderborn Compression characteristics of granulated materials VII The effect of intragranular binder distribution on the compatibility of some lactose granulations Pharm Res 10 1993 88 94 G Alderborn and M Wikberg Granule Properties in G Alderborn and C Nystr m Eds Pharmaceutical Powder Compaction Technology Marcel Dekker New York 1996 323 373 185 Literaturverzeichnis 55 56 57 58
163. en mit den verschiedenen F llstoffen untersucht Bei der Untersuchung der Reinstoffe ergab sich ein durchaus positives Bild die Trockenbindemittel zeigten einen sehr geringen Feinanteil und Granulatanteil lt 250 um eine sehr hohe Bruchfestigkeit f r Sch lpen und Tabletten Einzig und allein der Zerfall der Tabletten war sehr schlecht Dies war bei reinen Trockenbindemitteln aber auch nicht anders zu erwarten In den Mischungen konnten die Trockenbindemittel ihre positiven Eigenschaften nicht richtig ausspielen so brachte eine 10 ige Beimischung keine nennenswerten Vorteile daf r aber eine berproportional starke Verl ngerung der Zerfallszeit mit sich Eine Zumischung von 35 Trockenbindemittel konnte die Sch lpen Granulat und Tabletteneigenschaften positiv beeinflussen f hrte aber zu einer nicht mehr akzeptablen Verl ngerung der Tablettenzerfallszeit Augrund einer m glichen physikochemischen Unvertr glichkeit von Kollidon VA 64 und Ibuprofen wurde bei den tern ren Mischungen nur der Zusatz von PEG getestet Der Zusatz von 2 5 PEG zu den tern ren Mischungen bewirkte keine positive nderung der Eigenschaften f hrte aber zu einer extremen Verl ngerung der Zerfallszeit und der Freisetzung Bei Zusatz von 5 0 PEG ergab sich zwar der gew nschte positive Einfluss auf die Sch lpen Granulat und Tabletteneigenschaften daf r war die Verl ngerung der Zerfallszeiten und der Freisetzung so stark ausgepr gt dass sich eine nder
164. en sehr schlechten Zusammenhalt und hatten die geringste Bruchfestigkeit von allen untersuchten Hilfsstoffen Bei 34 MPa lie sich die Bruchfestigkeit nur ftir die direkttablettierten Tabletten bestimmen und bei 54 MPa nur fiir die direkttablettierten Tabletten und die aus dem bei 3 kN cm hergestellten Granulat verpressten Tabletten Die anderen Tabletten waren zu weich Erst bei Dr cken von ber 54 MPa lie sich die Bruchfestigkeit von allen Tabletten bestimmen Der Zerfall war f r die Lactosetabletten unabh ngig vom Tablettierdruck Die mittleren Zerfallszeiten lagen zwischen 25 s und 1 min 10 s und lagen alle bis auf eine Ausnahme unter min Die direktverpressten Tabletten zerfielen am schnellsten Die beobachteten Standardabweichungen bei der Bestimmung der Zerfallszeit waren recht hoch Aufgrund des durchwegs guten Zerfalls bestand aber trotz der hohen Standardabweichungen kein weiterer Diskussionsbedarf Resultierend aus den oben ermittelten Ergebnissen ist festzustellen dass Granulac 140 alleine f r sich nicht sehr gut geeignet ist f r die Walzenkompaktierung Der Feinanteil f llt f r alle verwendeten Kr fte sehr hoch aus die Bruchfestigkeiten der Sch lpen und Tabletten sind allgemein sehr gering und um Tabletten mit ausreichenden H rte herzustellen muss ein hoher Pressdruck aufgewendet werden Positiv zu vermerken ist der extrem gute Zerfall auch bei hohen Pressdr cken In puncto Wiederverpressbarkeit ergab sich trotz des spr db
165. en spezifischen Umrechnungsfaktor k durchgef hrt 53 Material und Methoden Das GeoPyc wurde als Vergleichsmethode zur selbst entwickelten geometrischen Methode zur Bestimmung der relativen Dichte von randrierten Schiilpen benutzt Dafiir wurden die Schiilpen aus mikrokristalliner Cellulose mittels einer Tischs ge in St cke von 1 6 cm 0 1 cm L nge und 2 5 cm Breite entsprechend der Walzenbreite zerlegt Die H he der Sch lpen war vorgegeben durch die ausgew hlte Spaltbreite bei der Kompaktierung Alle GeoPyc Messungen wurden auf die gleiche Art und Weise durchgef hrt folgende Parameter wurden konstant gehalten die Menge an DryFlo die Sch lpengr e die Orientierung und die Eintauchtiefe der Sch lpen in der Probenkammer Von den Sch lpen die bei verschiedenen Kr ften Spaltbreiten und Walzengeschwindigkeiten hergestellt worden waren wurden je acht Proben pro Kompaktoreinstellung vermessen Die Sch lpen wurden vor der eigentlichen Vermessung auf einer Analysenwaage Mettler AE240 Mettler Toledo GmbH Greifensee Schweiz gewogen Die relative Dichte p e wurde mittels der wahren Pulverdichte Pwah der Sch lpenmasse Msch pe und des mit Hilfe des GeoPyc bestimmten scheinbaren Volumens Vechein nach folgender Gleichung berechnet Pschein M schiilpe Prel V P wahr schein P wahr 4 6 4 Bruchfestigkeit der Sch lpen Die Bestimmung der Bruchfestigkeit der Sch lpen erfolgte in Form der Biegefestigkeit tensile
166. en und dem Hilfsstoffverh ltnis 35 65 p lt 0 001 145 Ergebnisse Der Zusatz des PEG 6000 machte sich bei den Granulateigenschaften positiv bemerkbar und konnte den Feinanteil bzw den Granulatanteil lt 250 um signifikant verkleinern und den d50 vergr ern Rein vom Zahlenwert konnte man schon in den meisten F llen einen Einfluss bei Zugabe von 2 5 PEG sehen dieser Einfluss war aber in allen F llen nicht signifikant Erst bei Zusatz von 5 0 PEG ergab sich fiir alle Mischungen eine deutliche Erniedrigung der beiden untersuchten Granulatanteile und eine deutliche Erh hung des d50 gegen ber den Mischungen ohne PEG 6000 F r den d50 war die Erh hung hoch signifikant p lt 0 001 Die Erniedrigung der Granulatanteile der Mischungen mit 66 Ibuprofen war f r das Hilfsstoffverh ltnis 35 65 hoch signifikant p lt 0 001 und f r das Hilfsstoffverh ltnis 65 35 signifikant p lt 0 05 146 Ergebnisse 4 4 1Ibu33_35 65_0 F 1bu33_35 65_2 5 T v Ibu83_65 35_0 34 A Ibu83_65 35 2 5 J 34 i l i g i Bruchfestigkeit N mm m 1 Bruchfestigkeit N mm N 1 zZ x N i A amp Ibu66_35 65_0 5 v 1Ibu66_35 65_2 5 14 x 14 m Ibu66_35 65_5 0 3 Ibu66_65 35_0 3 Nachweisgrenze A Ibu66_65 35_2 5 1Ibu66_65 35_5 0 0 orr 0 It at at at tt a y 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MP
167. eneigenschaften des direktverpressten Ausgangspulvers aufgef hrt Die Pressdruck Dichte Kurven f r die verschiedenen Kompaktierkr fte und die Direktverpressung zeigten alle einen sehr hnlichen Verlauf man sah keinen Einfluss der 88 Ergebnisse Vorbehandlung Die Anfangsdichten waren sehr niedrig und die Enddichten sehr hoch d h die Dichte erfahrt einen steilen Anstieg mit zunehmendem Pressdruck Die Bruchfestigkeit stieg mit zunehmendem Pressdruck stark an Die Tabletten aus direkttablettiertem Kollidon VA 64 zeigten die h chste Bruchfestigkeit Der Unterschied zwischen der Bruchfestigkeit der direkttablettierten Tabletten und den Tabletten aus den jeweiligen Granulaten war sehr gro Die Bruchfestigkeit der aus den Granulaten hergestellten Tabletten nahm mit zunehmender Kompaktierkraft beim ersten Verpressen ab Der Zerfall lag zwischen 20 und 30 min und war unabh ngig von der vorherigen Behandlung des Hilfsstoffes Au erdem war die Zerfallszeit der Tabletten fast unabh ngig vom eingesetzten Tablettierdruck nur bei niedrigen Dr cken stieg die Zeit noch an um dann irgendwann eine Art Plateau zu erreichen Auf den ersten Blick scheint Kollidon VA 64 aufgrund der erhaltenen Ergebnisse bei der Untersuchung der Reinsubstanz f r die Walzenkompaktierung recht gut geeignet zu sein Die Sch lpenbruchfestigkeit ist zwar nicht sehr hoch daf r ist aber der Feinanteil des Granulates sehr niedrig F r die Bru
168. enkompaktierung angepasst wurde F r die Einspeisung der Datenbank wurden vorab die Eigenschaften der verwendeten Hilfsstoffe analysiert dann die der bin ren Mischungen der Hilfsstoffe und schlie lich die Eigenschaften von tern ren bzw mehrdimensionalen Hilfsstoff Arzneistoffgemischen Ziel dieser Arbeit war 27 Theoretische Grundlagen es auch einem unerfahrenen Entwickler zu erm glichen mit Hilfe des vorliegenden Expertensystems Entscheidungen hinsichtlich der Zusammensetzung einer neuen Formulierung zu treffen Das Expertensystem gibt ihm insofern Hilfe dabei als dass es in der Lage ist die Eigenschaften der Zwischenprodukte und Endprodukte vorherzusagen So ist das Expertensystem in der Lage die Granulateigenschaften Feinanteil Anteil lt 250 um mittlerer Granulatdurchmesser d50 die Sch lpendichte die Sch lpenbruchfestigkeit die relative Tablettendichte die Tablettenbruchfestigkeit den Zerfall der Tabletten und die Freisetzung des Arzneistoffs f r ein beliebiges Hilfsstoff Arzneistoff Verh ltnis vorherzusagen In das Expertensystem wurden zwei verschiedene Wege f r die Vorhersage der Eigenschaften von bin ren und tern ren Mischungen impliziert der eine Weg greift f r die Eigenschaftsprognose auf m glichst einfach gehaltene mathematische Modelle zur ck der andere bedient sich daf r Neuronaler Netze Aufgrund dieser Daten kann der Formulierer eine erste Formulierung festlegen diese pr fen und an
169. enseitig teilweise recht wenig in ihren Eigenschaften Andere Substanzen und Substanzkombinationen k nnen sich jedoch sehr viel st rker gegenseitig beeinflussen Dies wird offensichtlich wenn man sich die Ergebnisse der bin ren Mischungen n her betrachtet Hier wurden bauchartige positive oder negative Abweichungen von einem linearen Eigenschaftsverhalten beobachtet Die Eigenschaften zeigten zum Teil aber auch sigmoide Verl ufe und Verl ufe die scheinbar keiner Gesetzm igkeit folgten Aufgrund der Vielzahl an m glichen Eigenschaftsverl ufen f r Substanzen in Mischung muss bei einer zuk nftigen Erweiterung der Modelle und Expertensysteme jede neu einzupflegende Substanz in Kombination mit den alten hinterlegten Substanzen analysiert werden Wird z B ein neues Dreikomponentengemisch aus zwei bekannten Substanzen und einer unbekannten Substanz angestrebt so empfiehlt es sich um ein hinreichend genaues Modell zu erhalten zumindest zwei bin re Mischungen und eine tern re Mischung zu untersuchen Falls m glich sollte zus tzlich der neue Stoff allein analysiert werden Generell gilt umso mehr Datenpunkte zur Modellierung zur Verf gung stehen umso genauer werden die Vorhersagemodelle In dieser Arbeit wurden verschiedene Techniken wie ein Basis Expertensystem Neuronale Netze und rechnerische Modelle zur Datenauswertung miteinander vernetzt und zu einem einzigen Computerprogramm bzw Expertensystem zusammengefasst Eine derartige
170. entuell die negativen Effekte des PEG Zusatzes auf die Zerfallszeit aufheben Positiv zu vermerken ist die bessere Verarbeitbarkeit der Mannitol PEG Mischungen auf dem Walzenkompaktor gegen ber reinem Mannitol Es kam bei den Mischungen zu keinem Belegen oder Zusetzen der Metalloberfl chen Das PEG konnte somit seine schmierenden Eigenschaften zur Geltung bringen 5 2 2 2 3 Vivapur PH 101 PEG 6000 Der Zusatz von PEG 6000 zu Vivapur PH 101 erschien besonders hinsichtlich einer Reduktion des Granulatanteils lt 250 um vielversprechend da reines PEG den geringsten Feinanteil von allen untersuchten Substanzen aufwies Hinsichtlich der anderen Parameter war die Erwartungshaltung nicht so hoch da MCC schon f r sich allein exzellente Eigenschaften zeigte 110 Ergebnisse 0 95 0 90 0 85 4 0 80 0 75 4 relative Dichte 0 70 0 65 0 60 gemessene Dichte berechnete Dichte 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 45 40 35 5 30 5 25 4 20 Granulatanteil lt 250 um gemessener Anteil berechneter Anteil Abbildung 5 28 Vergleich der bin ren Mischungen aus Vivapur PH 101 und PEG 6000 hinsichtlich der Schiilpendichte der Schiilpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000
171. er 3 October 2003 in Cape Town S Africa XXII International Mineral Processing Congress from 28 September 3 October 2003 in Cape Town South Africa 2003 J R Johanson Factors influencing the design of roll type briquetting presses 1965 17 31 J R Johanson A rolling theory for granular solidsTransactions of the ASME Dec Journal of Applied Mechanics 32 1965 842 848 G Bindhumadhavan Experimental investigation on the roll compaction of powders 5th UK Particle Technology Forum 24th 25th July 2003 University of Sheffield 2003 T Lecompte P Doremus G Thomas L Perier Camby J C Le Thiesse J C Masteau L Debove Dry granulation of organic powders dependence of pressure 2D distribution on different process parameters Chem Eng Sci 60 2005 3933 3940 U Sander K Schonert Operational conditions of a screw feeder equipped high pressure roller mill Powder Technol 105 1999 282 287 P Kleinebudde Roll compaction dry granulation pharmaceutical applications Eur J Pharm Biopharm 58 2004 317 326 182 Literaturverzeichnis 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 B C Hancock J T Colvin M P Mullarney A V Zinchuk Pharmaceutical powders blends dry granulations and immediate release tablets Pharm Tech 2003 64 80 C F hrer Interparticulate Attraction Mechanisms in G Alderborn and C Nystr m Eds
172. er o g Kompaktierparameter auf die Sch lpendichte bei MCC zu vermuten Als n chstes wurden wie oben beschrieben erst die Einzelsubstanzen dann die bin ren und schlie lich die tern ren Mischungen untersucht Die gesammelten Daten wurden auf zweierlei Weise ausgewertet einerseits mit einem herk mmlichen statistischen Antwortfl chen Modell response surface Methode und andererseits mit einem Neuronalen Netz Bei der response surface Methode wurde dort wo es m glich war auf lineare Modelle zur ckgegriffen um den sp teren Einbau in ein Expertensystem zu erleichtern Auch bei den Neuronalen Netzen wurde angestrebt die Struktur m glichst einfach zu halten Zu guter Letzt wurden aufbauend auf den ermittelten Daten und den bei der Auswertung den gefundenen Regeln und Gesetzm igkeiten insgesamt zwei Expertensysteme aufgestellt Eines diente dabei der Vorhersage der Produkteigenschaften der jeweiligen Mischung und das andere der Fehleranalyse und behebung bei der Formulierungsentwicklung 37 Material und Methoden 4 Material und Methoden 4 1 Substanzen Material Handelsname Abkiirzung Hersteller F llstoffe a Lactose Monohydrat Mannit spr hgetrocknet Mikrokristalline Cellulose Mikrokristalline Cellulose SiO oberfl chenbeschichtet Trockenbindemittel Polyethylenglykol Vinylpyrrolidon Vinylacetat Copolymerisat Sprengmittel Polyvinylpyrrolidon quervernetzt Modellarzneistoff Ibuprofen
173. erechnet P schein Prel wahr Quecksilberporosimetrie Bei der ersten Versuchsserie mit variierender Kompaktierkraft wurden pro Kraft drei Sch lpen mit einem Quecksilberporosimeter Poresizer 9320 Micromeritics Norcross Georgia USA analysiert Das Porosimeter misst dabei das Verh ltnis zwischen in die Probe eingedrungenem Quecksilber und dem aufgebrachten Druck Die Messungen wurden mit der Software V2 05 Micromeritics Norcross Georgia USA durchgef hrt Die Software kalkuliert zu jedem einzelnen Druck den zugeh rigen mittleren Porendurchmesser Das verwendete Penetrometer hatte ein Volumen von 3 648 cm Aufgrund dieser Tatsache mussten die Sch lpen zuerst in Bruchst cke von ungef hr 1 0 cm L nge und 2 5 cm Breite entsprechend der Walzenbreite gebrochen werden und dann zu zwei H lften von ungef hr 1 0 cm L nge und 1 25 cm Breite zugeschnitten werden Das Penetrometer wurde daraufhin bis zu einem Druck von 0 0667 kPa evakuiert und dann mit Quecksilber bef llt Zur Bestimmung der relativen Sch lpendichte reichte ein Niederdruckdurchgang aus Daf r wurde der Druck schrittweise von 3 45 kPa bis 165 5 kPa erh ht Nach dem Niederdruckdurchgang wurde das mit Quecksilber gef llte Probengef zur ckgewogen Durch Subtraktion des Gewichtes des leeren Penetrometers und der Probe erh lt man die Masse des die Probe umgebenden Quecksilbers ber die wahre Dichte des Quecksilbers errechnet man das zugeh rige Volumen an Quecksilbe
174. eren der Gewichte der einzelnen Neuronen verwendet Der Verifikationsdatensatz diente der Anzeige des Endpunktes um ein Ubertrainieren des Neuronalen Netzes zu verhindern und wurde nicht zum Training verwendet Der Testdatensatz der weder ftir das Training noch zum Erkennen des Endpunktes herangezogen wurde stellte einen v llig unabh ngigen Satz zur Bestimmung der Performance des Neuronalen Netzes dar Es wurde eine sigmoidale Transferfunktion verwendet Als Trainingsalgorithmen dienten der back propagation Algorithmus 130 134 135 der conjugate gradient descent 136 137 und _ Levenberg Marquardt Algorithmus 136 140 Meist wurde jedoch auf den back propagation Algorithmus oder auf eine Kombination aus allen drei zur ckgegriffen Zur Bestimmung des Trainingsendpunktes wurde ein separater Verifikationsdatensatz herangezogen Als Endpunkt wurde derjenige Punkt verwendet an dem der Vorhersagefehler wieder zu steigen begann 119 122 124 131 132 Anzahl Neuronen Anzahl Datens tze Outputparameter Inputschicht Versteckte Schicht Outputschicht Training Verifikation Test Sch lpendichte 3 4 1 25 12 13 Sch lpenbruchfestigkeit 3 6 1 35 17 18 Feinanteil lt 100 um 3 5 1 12 6 6 Granulatanteil lt 250 um 3 6 1 12 6 6 Mittlerer Granulat 3 6 1 12 6 6 durchmesser d50 Tablettendichte 4 6 1 248 124 123 Tablettenbruchfestigkeit 4 7 1 102 51 51 Freisetzung tgo 4 4 1 45 22 22
175. erenz und Wissensdatenbank 98 101 102 Benutzerschnittstelle Ze ON Wissensdatenbank Abbildung 2 2 Schematische Darstellung eines Expertensystems modifiziert nach Rowe 101 Die Benutzerschnittstelle dient der Kommunikation sowohl mit dem Anwender als auch dem Wissensverwalter bzw dem Entwickler des Expertensystems Die Kommunikation zwischen Mensch und Maschine kann in beiden Richtungen erfolgen 25 Theoretische Grundlagen In der Wissensdatenbank sind all das Wissen und alle Informationen gespeichert die die Basis f r die Entscheidungsvorschl ge darstellen Die Inferenzkomponente kennzeichnet den Teil des Expertensystems der das Wissen aus der Datenbank extrahiert verarbeitet und letzten Endes einen L sungsvorschlag unter Ber cksichtigung der Benutzereingaben f r ein bestehendes Problem generiert Das Wissen ist in der Wissensbank in Form von Fakten Regeln Faustregeln und Algorithmen gespeichert 98 101 Der Experte zieht aus den Fakten Schlussfolgerungen und stellt damit Regeln und Faustregeln auf Bei den Regeln handelt es sich um immer g ltige wahre und nachvollziehbare Gesetzm igkeiten die Faustregeln m ssen nicht immer g ltig sein sind meist nur unter Einschr nkungen g ltig und beruhen auf Einsch tzungen des Experten Einmal gesammelt gibt es verschiedene Wege das Wissen in der Wissensdatenbank zu pr sentieren Der am h ufigsten verfolgte Ansatz ist der Beziehungen zwischen be
176. erer besser in ein f r sie neues Gebiet eingearbeitet und trainiert werden Im Endeffekt f hrt die Etablierung eines solchen Systems zu einer k rzeren Entwicklungsdauer einem effektiveren Einsatz von Mensch und Material und es werden wieder Formuliererkapazit ten frei f r neue innovative Ans tze Kurz gesagt die Etablierung von Expertensystemen in der Formulierung von pharmazeutischen Produkten spart Kosten und erm glicht eine effektivere schnellere und zielgerichtetere galenische Entwicklung 24 Theoretische Grundlagen 2 4 2 Definition und grundlegender Aufbau Definition In der Literatur gibt es viele Ansichten was ein Expertensystem ausmacht und wie es definiert ist Zwei der am h ufigsten verwendeten Definitionen seien hier exemplarisch wiedergegeben e Ein Expertensystem ist ein wissensbasiertes System das Gedankeng nge von Experten imitiert um bedeutende Probleme in einer bestimmten Wissensdom ne zu l sen Sell 99 e Ein Expertensystem ist ein Computerprogramm das auf dem Wissen von menschlichen Experten aufbaut welches in einer Wissensdatenbank zusammengefasst ist um Probleme zu l sen die normalerweise menschliche F higkeiten erfordern Partridge et al 100 Aufbau Der grundlegende Aufbau ist bei allen Expertensystemen recht hnlich und ist in unten stehendem Schema n her dargestellt Es lassen sich im Wesentlichen drei Hauptkomponenten unterscheiden Benutzerschnittstelle Inf
177. erpartikel und eine leichte Vorverdichtung statt Wenn die Reibung zwischen den Walzen und dem Pulver einen bestimmten Wert berschreitet wird das Material von den Walzen erfasst und zwischen den gegenl ufig rotierenden Walzen verdichtet Diese Kompaktierzone beginnt mit dem Walzenwinkel a dem sogenannten nip angle bei dem die Geschwindigkeit des Pulvers derjenigen der Walzen gleich wird Der Pressdruck erf hrt einen starken Anstieg bis er sein Maximum in der N he des engsten Walzenspalts erreicht In Folge der Verdichtung erh lt man ein kontinuierlich aus dem Spalt austretendes Komprimat das als Sch lpe bezeichnet wird Diese Austrittszone beginnt wenn der Spalt wieder gr er wird In diesem Bereich f llt der Pressdruck wieder sehr steil ab Die L nge der Austrittszone h ngt von den gew hlten Kompaktorparametern Kraft Spalt Walzengeschwindigkeit und den Materialparametern elastische R ckdehnung ab 1 Bez glich der relativen Dichte der Sch lpen ist auszuf hren dass sie gew hnlich eine Zwischenstellung zwischen der Sch ttdichte des Ausgangsmaterials und der relativen Dichte der fertigen Tablette einnimmt Der Rahmen der relativen Sch lpendichte bewegt sich in der pharmazeutischen Industrie laut Hancock et al 14 blicherweise zwischen 0 6 und 0 8 Die Bindungsmechanismen die f r den Zusammenhalt der Theoretische Grundlagen Sch lpen sorgen sind hnlich denen von Tabletten 15 16 So wird bei der Walzenk
178. erung sollte es auch hinsichtlich seiner Eigenschaften bei der Walzenkompaktierung untersucht werden Bei der Walzenkompaktierung stellte sich vor allem die Frage wie sich die Substanz bei der Wiederverpressbarkeit verhalten w rde 86 Ergebnisse kkk T j e Ny o g o x 0 2 oO oO wwyn y 6u 4s s sus RR t T T T Q fo N Ke oO oO oO oO alys q an yea 0 5 Kompaktierkraft KN cm Kompaktierkraft KN cm 3 kN cm normierte Dichteverteilung 5 kN cm normierte Dichteverteilung v 7 kN cm normierte Dichteverteilung 3 kN cm Summenverteilung 8 5 kN cm Summenverteilung v 7kN cm Summenverteilung wri pueysyonigals Jeyelwiou 0 5 0 0 TR oO o o T jo co 100 T T T oO o o oO oO vt N swwunsspuelsyony 1000 710 800 250315 400 500 100 Maschenweite um und Sch lpenbruchfestigkeit Sch lpendichte Kollidon VA 64 Relative Partikelgr enverteilung des Granulates in Abh ngigkeit der Walzenkompaktierkraft p lt 0 001 Abbildung 5 13 Die erhaltenen Sch lpen waren sehr weich und instabil Es haftete sehr viel Staub an den Sch lpen und die Oberfl chen waren stumpf Alle Metallteile des Kompaktors waren mit hoch signifikante Anstiege p lt 0 001 in der Dichte zw
179. essen bed rfen aufgrund ihrer hohen linearen Geschwindigkeiten im Produktionsmodus einer Rezeptur mit sehr guten Flie eigenschaften Es b te sich zuk nftig an die Flie f higkeit der Granulate gleich im Rahmen der systematischen Rezepturentwicklung mit zu bestimmen und in das Expertensystem zu integrieren F r die Charakterisierung des Flie verhaltens k men vor allem moderne Ringscherzellen in Frage Hinsichtlich der Eignung von Trockenbindemitteln f r die Walzenkompaktierung w re die Erforschung weiterer Substanzen erstrebenswert So k men hierf r Polyethylenglykole mit einer geringeren mittleren Molmasse PEG 4000 PEG 3000 oder aber auch quervernetzte Polyacryls urederivate Carbomer Carbopol 971P NF Carbopol 974P NF in Frage Der Vorteil des Zusatzes von PEG w re dass wegen seiner Schmierwirkung auf den Zusatz von Magnesiumstearat verzichtet werden k nnte Auch die Untersuchung von Cellulosederivaten Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropylcellulose Methylcellulose Ethylcellulose oder modifizierter St rke Starch 1500 b te sich an Der Einsatz modifizierter St rke w re speziell wegen der zus tzlichen Sprengwirkung interessant 163 Anhang 9 Anhang 9 1 Relative Schulpendichte Einfluss Kompaktorparameter und Methodenvergleich Kompaktorparameter Relative Dichte Spezifische Spalt Walzengeschwindigkeit Modifizierte Pulverpyknometrie Quecksilberporo
180. estigkeiten von Vivapur PH 101 ansonsten ergab sich qualitativ derselbe Verlauf wie bei Vivapur PH 101 Die h here Bruchfestigkeit h ngt wahrscheinlich mit der etwas geringeren Empfindlichkeit von Prosolv SMCC 50 gegen ber der Beimischung von Magnesiumstearat zusammen Eine m gliche Erkl rung f r diese Beobachtung k nnte sein dass durch die Beschichtung mit SiO schon viele m gliche Bindungsstellen mit SiO belegt sind und nicht mehr von Magnesiumstearat eingenommen werden k nnen Dadurch bleibt mehr Magnesiumstearat ungebunden zwischen den Partikeln brig und die Partikel k nnen besser miteinander binden als wenn eine gr ere Oberfl che mit Magnesiumstearat belegt w re Diese Theorie wird ausf hrlich bei Veen et al 163 diskutiert Ein anderer Erkl rungsansatz w re dass es durch das Co processing mit SiO zu einer Oberfl chenvergr erung der MCC kommt Das SiO ist an der Oberfl che der MCC fest fixiert und bildet viele kleine Unebenheiten und Rauhigkeiten Die Oberfl che der MCC wird dadurch k nstlich vergr ert und das Magnesiumstearat ist gezwungen sich auf einer gr eren Fl che zu verteilen Es bleibt mehr Fl che unbelegt als bei gew hnlicher MCC Das Resultat ist ein besserer Zusammenhalt zwischen den Partikeln und eine etwas h here Tablettenbruchfestigkeit Die Zerfallszeiten nahmen mit zunehmendem Pressdruck zu Die Zerfallszeiten lagen f r direkttablettiertes Prosolv t 2 6 min deutlich h her als f r di
181. eten Bei der Betrachtung der Tablettendichten ergab sich je nach Konzentration an PEG und je nach eingesetztem Druck ein unterschiedliches Bild F r den Zusatz von 10 PEG erhielt man eine negative Abweichung von den vorhergesagten Werten die f r den niedrigsten Druck am st rksten ausgepr gt war und mit zunehmendem Druck abnahm und sich f r den h chsten Druck sogar ins Gegenteil umwandelte Der Zusatz von 35 PEG 6000 resultierte f r einen Druck von 34 MPa in einer negativen Abweichung von der Vorhersage die sich aber schon f r Dr cke von 84 MPa und gr er in eine positive Abweichung umkehrte 5 Se 44 E u 00 10 00 gt 2 3 seceded 105 7 5 N S a 1 0 T 1 7 T 7 7 00 00 00 T T 1 T T 7 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil PEG 6000 Anteil PEG 6000 34 MPa 34MPa e 54 MPa 54MPa vy 84 MPa y 84MPa A 115 MPa A 115MPa E 183 MPa m 183 MPa ae berechnete Bruchfestigkeit berechnete Zerfallszeit Abbildung 5 27 Vergleich der bin ren Mischungen aus Pearlitol SD 200 und PEG 6000 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Auch bei der Bruchfestigkeit gab sich je nach Tablettierdruck und Konzentration an PEG 6000 ein unterschiedliches Ve
182. eutical Roller Compactors 2003 AAPS Annual Meeting and Exposition October 26 30 2003 Salt Lake City Utah 2003 J R Johanson Reducing air entrainment problems in your roll press Powder Bulk Eng 2 1989 43 46 J R Johanson B D Cox Fluid entrainment effects in roll press compaction Proceedings of the 20th Biennial Conference of the Institute for Briquetting and Agglomeration IBA 1987 251 263 J M Bultmann Multiple compaction of microcrystalline cellulose in a roller compactor Eur J Pharm Biopharm 54 2002 59 64 183 Literaturverzeichnis 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 W Habib S Takka A Sakr Effect of roller compaction on nisin raw material Lot to lot variations Pharm Ind 62 2000 914 918 S Inghelbrecht J P Remon Reducing dust and improving granule and tablet quality in the roller compaction process Int J Pharm 171 1998 195 206 F Freitag P Kleinebudde Roll compaction dry granulation of magnesium carbonate Investigation of two binding agents Jahrestagung Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft W rzburg 8 11 Oktober 2003 2003 89 P J Sheskey T P Dasbach Evaluation of various polymers as dry binders in the preparation of an immediate relase tablet formulation by roller compaction Pharm Tech 9 1995 98 112 G Shlieout Influence of different modes of operation and the addition of copolyvidone
183. fekte hindeutete Der gleiche Verlauf konnte auch f r die anderen Tablettierdr cke beobachtet werden Wie man dem Paretodiagramm entnehmen kann hatten nur die Einzelsubstanzen einen signifikanten Einfluss auf die Tablettendichte die Effekte der Substanzen untereinander konnten somit vernachl ssigt werden Das gleiche Bild zeigte sich bei der Analyse der Paretodiagramme der restlichen Dr cke Aufgrund der kaum vorhandenen quadratischen Einfl sse wurde beschlossen die Dichten im n chsten Schritt f r die verschiedenen Dr cke mit linearen Ebenen zu modellieren Tablettier Faktor Faktor Faktor R druck Ibuprofen A Vivapur PH 101 B Granulac 140 C MPa 34 0 9033 0 6530 0 7921 0 9833 54 0 9259 0 7273 0 8244 0 9779 84 0 9450 0 8026 0 8542 0 9830 115 0 9550 0 8550 0 8771 0 9548 183 0 9629 0 9084 0 9058 0 8584 b l b Ausgleichsfunktion A a 1 PD B 1 b C a PD 1 ay PD 2 Tabelle 5 3 Faktoren und Bestimmtheitsma e der linearen Antwortfl chen f r die relative Tablettendichte bei verschiedenen Tablettierdr cken Zus tzlich sind die Ausgleichsfunktionen die die Faktoren in Abh ngigkeit vom Pressdruck PD darstellen wiedergegeben aj a a3 bi bo b3 sind Konstanten Die erhaltenen substanzspezifischen Faktoren der linearen Ebenengleichungen wurden f r jede Substanz gegen den Pressdruck graphisch aufgetragen Je Substanz machte das also f nf Punkte F r diese f
184. flussen und die relative Dichte eine Kerngr e in diesem Zusammenhang darstellt und die Verwendung randrierter Walzen prozesstechnisch oftmals Vorteile hinsichtlich des Pulvereinzugs mit sich bringt war es eines der ersten Ziele dieser Arbeit ein Verfahren zur Bestimmung der relativen Dichte von randrierten Sch lpen zu entwickeln Aufbauend auf den Arbeiten von Busies 69 und W ll 75 wurde daf r eine geometrische Methode entwickelt Im n chsten Schritt wurde dieses Verfahren mit zwei etablierten Methoden n mlich der Quecksilberporosimetrie und der Pulverpyknometrie verglichen Im Vergleich mit den anderen Verfahren schnitt die selbst entwickelte geometrische Methode sehr gut bez glich Standardabweichung Fehleranf lligkeit Zeit f r die Durchf hrung und Kosten ab Aufgrund dieser Ergebnisse wurde entschieden diese geometrische Methode zur weiteren Bestimmung der relativen Dichte der randrierten Sch lpen heranzuziehen Als wichtige Kenngr en von randrierten Sch lpen wurden in dieser Arbeit die relative Dichte und die Sch lpenbruchfestigkeit analysiert und zur systematischen Rezepturentwicklung herangezogen Dies geschah im Fall der relativen Dichte mit einer modifizierten geometrischen Methode und im Fall der Sch lpenbruchfestigkeit mit einem schon in der Literatur 59 70 74 beschriebenen three point beam bending Verfahren 2 2 Tablettieren Der Vorgang des Tablettierens stellt den letzten Schritt auf dem Weg vom Pulver
185. fragt und bekommt in Abh ngigkeit von der eingegebenen Zerfallszeit einen empfohlenen Pressdruckbereich angezeigt in dem diese Vorgabe auf jeden Fall erf llt wird Es handelt sich also um eine konservative Empfehlung und die in der Realit t beobachte Zerfallszeit d rfte in der Regel weit unter der eingegebenen Wunschzerfallszeit liegen 5 2 3 9 Freisetzung Die Durchf hrung der Freisetzungsversuche erfolgte entsprechend dem USP 28 160 in einem Phosphatpuffer pH 7 2 F r jede Mischung wurden f r je drei Tablettierdr cke 34 115 183 MPa Freisetzungsprofile bestimmt Es wurden drei verschiedene Arzneistoffniveaus betrachtet 33 66 und 85 F r einen genauen berblick ber die verschiedenen untersuchten Mischungen siehe Kapitel 4 3 Bei Ibuprofen handelt es sich um eine schwache S ure mit einem pKs Wert zwischen 4 4 und 5 2 169 171 Ibuprofen zeigt eine pH abh ngige L slichkeit die L slichkeit nimmt sehr stark vom Sauren zum Neutralen bzw Alkalischen hin zu So betr gt die L slichkeit bei pH 1 zwischen 0 027 0 038 mg ml wohingegen sie bei pH 6 8 schon zwischen 2 472 3 37 mg ml liegt 169 Nach dem Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem BCS wird Ibuprofen der Klasse 2 zugerechnet 169 170 Zu der Klasse 2 werden Wirkstoffe gerechnet die eine hohe Permeabilit t zeigen und schwerl slich sind Die Freisetzungsversuche wurden wie oben erw hnt bei pH 7 2 durchgef hrt bei diesem pH sollte das Ibuprofen laut Literatur ein
186. g Die Effekte von 138 Ergebnisse den Reinstoffen Vivapur waren signifikant aber im Verh ltnis zu den anderen nicht mehr sehr gro und hatten kaum einen Einfluss auf die Freisetzung F r die Praxis relevant war die starke Verl ngerung der Freisetzungszeiten mit zunehmender Ibuprofenbeladung Die Verl ngerung verlief nicht linear sondern nahm fast exponentiell f r gr ere Ibuprofenkonzentrationen zu So ergab sich f r einen Massenanteil von 85 Ibuprofen eine tso von 115 Minuten Diese starke Verl ngerung war f r alle drei beobachten Pressdr cke zu sehen wobei die Absolutwerte f r 34 MPa noch nicht so hoch waren Dahingegen ergab sich f r eine Konzentration von 85 Ibuprofen bei einem Pressdruck von 183 MPa eine tgo von 294 Minuten Die Freisetzung der Tabletten war entsprechend der Monographie Ibuprofentabletten des Amerikanischen Arzneibuchs USP 28 160 bestimmt worden Das USP fordert f r schnell freisetzende Ibuprofentabletten dass innerhalb von 60 Minuten mindestens 80 des deklarierten Arzneistoffgehalts freigesetzt sein m ssen 160 Diese Forderung war bei dem h chsten betrachteten Arzneistoffgehalt von 85 Ibuprofen nur noch f r den niedrigsten untersuchten Pressdruck von 34 MPa erf llt Bei einer Konzentration von 33 Ibuprofen war die Freisetzung auch f r den h chsten verwendeten Druck von 183 MPa noch unter 23 Minuten Somit entsprachen alle Mischungen mit 33 Ibuprofen der Anforderung des USP F
187. grund der gewonnenen Ergebnisse sollte eine geeignete bin re Mischung f r die weiteren Versuche mit dem Modellarzneistoff Ibuprofen ausgew hlt werden 5 2 2 1 F llstoff F llstoff Mischungen 5 2 2 1 1 Granulac 140 Pearlitol SD 200 Im Folgenden seien die Ergebnisse der bin ren Mischungen im Verh ltnis von 65 35 und 35 65 von Granulac 140 und Pearlitol SD 200 wiedergegeben Aus Vergleichsgr nden sind die Ergebnisse der jeweiligen Reinstoffe ebenfalls mit angegeben Basierend auf den Ergebnissen der Untersuchung der Einzelsubstanzen wurden unter Annahme eines linearen additiven Verhaltens die Eigenschaften f r das jeweilige Mischungsverh ltnis errechnet Diese Eigenschaftsprognosen sind in den Graphen durch eine gepunktete Linie wiedergegeben 95 Ergebnisse 0 90 0 85 0 80 relative Dichte 0 75 gemessene Dichte berechnete Dichte 0 70 20 40 60 80 Anteil Granulac 140 100 60 55 4 50 5 45 40 4 Feinanteil lt 250 um 25 gemessener Feinateil berechneter Feinanteil 20 40 60 80 100 Anteil Granulac tensile strength N mm relative Dichte 2 0 gemessene tensile strength vee berechnete tensile strength 1 54 1 0 4 0 5 4 0 0 1 1 T 1 r r 0 20 40 60 80 100 Anteil Granulac 140 1 0 0 9 0 8 0 7 E 183 MPa base berechnete Dichte 0 6 r 1 r 1 T 1 0 20 40 60 80 Ante
188. gsverh ltnisse 41 Material und Methoden Bei den bin ren Mischungen wurden jeweils Kombinationen aus den drei F llstoffen Granulac 140 Pearlitol SD 200 und Vivapur PH 101 in folgenden Verh ltnissen getestet 35 65 und 65 35 Im n chsten Schritt wurden zwei Trockenbindemittel in Kombination mit den F llstoffen in zwei Verh ltnissen getestet Verh ltnis F llstoff zu Trockenbindemittel 90 10 und 65 35 Bei den tern ren Mischungen wurde Ibuprofen als Modellarzneistoff in Konzentrationen von 33 und 66 zugegeben Auf Basis der Ergebnisse aus den bin ren Mischungen war die Kombination Granulac 140 Vivapur PH 101 f r die weitere Rezepturentwicklung ausgesucht geworden Es wurden hier die gleichen Verh ltnisse von Granulac 140 zu Vivapur PH 101 wie bei den bin ren Mischungen eingesetzt n mlich 35 65 und 65 35 Im Unterschied zu den Reinstoffen und den bin ren Mischungen wurde bei den Versuchen mit den tern ren Mischungen ein Sprengmittel zugesetzt und zwar Kollidon CL in einer Konzentration von 2 Zus tzlich wurde die Beimischung von PEG 6000 als Trockenbindemittel in Konzentrationen von 2 5 bei 33 Ibuprofen und von 2 5 und 5 0 bei 66 Ibuprofen ausgetestet Ibuprofen Granulac 140 Vivapur PH 101 PEG 6000 Kollidon CL Magnesiumstearat Granulac 140 Vivapur PH 101 35 65 33 22 575 41 925 0 2 0 5 33 21 7 40 3 2 5 2 0 5 66 11 025 20 475 0 2
189. h 71 73 85 88 wiedergegeben und erl utert Ryshkewitch Duckworth Gleichung TS TS ye Pre TS tensile strength N mm k Konstante Pra relative Dichte Ryshkewitch und Duckworth 85 86 stellten einen exponentiellen Zusammenhang zwischen der tensile strength TS und der Porosit t 1 p c der Probenk rper fest Diese Gleichung kann leicht linearisiert werden indem man den Logarithmus der tensile strength gegen die Porosit t oder die relative Dichte auftr gt man erh lt dann logTS logTS k l p e bzw ausmultipliziert logTS logTS k kp 2 3 Eigenschaften binarer und mehrdimensionaler Systeme Aufgrund der gro en Komplexit t der Betrachtung und Analyse bin rer oder sogar mehrdimensionaler Mischungen wurden bei der in der Literatur beschriebenen Grundlagenforschung meist m glichst einfache Systeme d h reine Hilfsstoffe oder reine Arzneistoffe betrachtet Da aber Tabletten immer ein Mehrkomponentengemisch darstellen ist es von praktischem Interesse die Eigenschaften der jeweiligen Mischung aus den Eigenschaften der einzelnen Substanzen vorhersagen zu k nnen Dies w re vor allem hinsichtlich einer systematischen Rezepturoptimierung w nschenswert Es gibt einige Ver ffentlichungen und einige theoretische Modelle hierzu Eine aktuelle Literatur bersicht ber die betrachteten 21 Theoretische Grundlagen Substanzen und Mischungen und die erhaltenen Resultate geben Fell 89 und Wu et
190. h heren Granulatanteil lt 250 um und eine geringere Tablettenbruchfestigkeit als reines Vivapur PH 101 trotzdem sind die einzelnen Werte aber sehr gut ferner weisen die Mischungen einen schnellen Zerfall auf 5 2 2 1 3 Pearlitol SD 200 Vivapur PH 101 Mannitol Pearlitol SD 200 und mikrokristalline Cellulose Vivapur PH 101 sind beides Substanzen die sehr h ufig aufgrund ihrer guten plastischen Verformbarkeit in der Direkttablettierung eingesetzt werden Auch bei der Untersuchung der Eigenschaften der Einzelsubstanzen hatten beide Hilfsstoffe sehr gut abgeschnitten Bei Mannitol als Reinsubstanz fiel jedoch das Anhaften an jeglicher Art von Metalloberfl chen negativ auf Diese Tendenz sollte jedoch in Mischungen nicht so stark ausgepr gt sein In diesem Abschnitt wurden die Eigenschaften von Mischungen der beiden Substanzen betrachtet 101 Ergebnisse 0 80 2 5 0 78 5 T 0 76 ron gE 20 4 0 74 ka Z 0 72 Q o 0 70 2 15 4 2 0 68 4 t u 0 66 O 104 0 64 gemessene Dichte iz or sss berechnete Dichte gemessene Sch lpenbruchfestigkeit 0 62 5 P nae berechnete Sch lpenbruchfestigkeit 0 60 T T T T T T 0 5 T T T T T T 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Pearlitol 140 Anteil Pearlitol SD 200 60 0 95 0 90 z 50 0 85 o g a S 0 80 v O g 40 4 075 D 34 MPa 5 0 70 54 MP
191. h aber schon zu lang Auf Basis der erhaltenen Resultate erschienen Kombinationen aus Vivapur PH 101 und Kollidon VA 64 bzw aus Pearlitol SD 200 und Vivapur PH 101 recht vielversprechend hinsichtlich der weiteren Untersuchung im Rahmen der bin ren Mischungen Dennoch sollten alle Kombinationen von den F llstoffen untereinander und auch alle Kombinationen von den F llstoffen mit den Trockenbindemitteln im Rahmen der bin ren Mischungen betrachtet werden Dieses Vorgehen wurde gew hlt um einerseits eine gewisse Systematik zu gew hrleisten und andererseits eventuelle positive oder negative gegenseitige Beeinflussungen der Substanzen aufzudecken Ziel war es eine breitere Basis f r die Entscheidungsfindung bez glich der weiteren Verwendung der untersuchten Hilfsstoffe zu haben 5 2 2 Betrachtung der bin ren Mischungen Bei den bin ren Mischungen wurden jeweils Mischungen aus den F llstoffen im Verh ltnis Masse Masse 65 35 und 35 65 untersucht F r die Untersuchung der Trockenbindemittel als Beimischung zu den F llstoffen wurden Mischungen im Verh ltnis F llstoff Trockenbindemittel 94 Ergebnisse Masse Masse von 65 35 und 90 10 herangezogen Als F llstoffe und Trockenbindemittel dienten die schon im vorigen Abschnitt untersuchten Substanzen Einzig und allein die Substanz Prosolv SMCC 50 wurde nicht mehr weiterverwendet da sie sich wie im vorigen Abschnitt aufgezeigt fast identisch wie das Vivapur PH 101 verhielt Das Pro
192. hes Key E branch to cell nr 1 Key N branch to cell nr 5 No 7 Root 3 Question Wie hoch ist der Anteil an Ibuprofen in Massenprozent Comment Keytext M glichkeit A gt 33 M glichkeit B lt 33 Branches Key A branch to cell nr 8 Key B branch to cell nr 9 No 8 Root 7 Question Erh he den Anteil Ibuprofen Comment KEYTEXT Zielwert erreicht Zielwert nicht erreicht Branches Key E branch to cell nr 1 Key N branch to cell nr 10 No 9 Root 8 Question Erh he den Anteil an Vivapur PH 101 Comment KEYTEXT Zielwert erreicht Zielwert nicht erreicht Branches Key E branch to cell nr 1 Key N branch to cell nr 11 No 10 Root 8 Answer Erh he den Anteil an Ibuprofen so lange bis Zielwert erreicht ist 180 Anhang No 11 Root 9 Answer Erh he den Anteil an Vivapur PH 101 so lange bis Zielwert erreicht ist No 12 Root 4 Question Tablettenbruchfestigkeit zu niedrig Wie hoch war der verwendete Tablettierdruck bei der Herstellung Comment KEYTEXT 30 85 MPa 86 200 MPa Branches Key A branch to cell nr 13 Key B branch to cell nr 14 No 13 Root 12 Answer W hle einen h heren Pressdruck No 14 Root 12 Answer W hle einen h heren Pressdruck oder eine h here Konzentration an Vivapur PH 101 No 15 Root 13 Answer Comment No 16 Root 4 Answer Zerfallszeit zu hoch Erniedriege den Pressdruck falls das nicht m
193. hnerisch erwarteten 3 5 5 00 03 00 3 0 4 a E o5 7 00 02 00 4 a 204 E E 2 D a 157 2 3 5 N 00 01 00 3 104 0 5 4 Nachweisgrenze 0 0 T me m 7 00 00 00 T 7 T 7 1 7 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Granulac 140 Anteil Granulac 140 34MPa 34MPa 54MPa e 54MPa y 84MPa v 84 MPa A 115 MPa 115 MPa m 183 MPa E 183 MPa kasie berechnete Bruchfestigkeit berechnete Zerfallszeit Abbildung 5 19 Vergleich der bin ren Mischungen aus Granulac 140 und Pearlitol SD 200 hinsichtlich der Bruchfestigkeit und des Zerfalls der Tabletten Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Der Zusatz von 35 Granulac 140 zeigte einen starken negativen Einfluss auf die Tablettenbruchfestigkeit der Abfall fiel weitaus st rker aus als rechnerisch erwartet Der negative Einfluss war umso st rker ausgepr gt je h her der Pressdruck war Bei einer Beimischung von 65 Granulac 140 fiel die negative Abweichung vom erwarteten Bruchfestigkeitswert wesentlich geringer aus und entsprach schon wieder fast dem vorhergesagten Wert 97 Ergebnisse Aufgrund der hohen Standardabweichungen der Zerfallszeiten der untersuchten Tabletten war keine eindeutige Aussage hinsichtlich des Einflusses der Beimischung v
194. hnt sehr h ufig eine positive oder negative Abweichung von der Linearit t Dieses Ph nomen l sst sich aufbauend auf den Ergebnissen von Wu et al leicht durch den gleichzeitigen nicht ber cksichtigten Einfluss des Mischungsverh ltnisses auf das Verdichtungsverhalten erkl ren Die bei gleichem Pressdruck resultierende relative Dichte weist n mlich je nach Mischungsverh ltnis auch eine positive oder negative Abweichung von der Linearit t auf Trotzdem wird zur Beschreibung von Zusammenh ngen bei so komplexen Systemen wie bin ren und mehrdimensionalen Mischungen in der Regel auf konventionelle statistische Methoden wie multivariate Datenanalyse Hauptkomponentenanalyse und response surface Modelle oder aber auch auf spezielle Computerprogramme wie Expertensysteme und Neuronale Netze zur ckgegriffen Die hierbei gefundenen Zusammenh nge haben in der Regel keine Allgemeing ltigkeit sondern stehen in enger Verbindung mit den eingesetzten Substanzen den verwendeten Maschinen und Maschinenparametern Es lassen sich aber nach Faktorenreduktion bestimmte allgemeing ltige Muster und Faustregeln ableiten 23 Theoretische Grundlagen 2 4 Expertensysteme Expertensysteme simulieren menschliche Erfahrung und ziehen basierend auf festgelegten Regeln Schlussfolgerungen Sie stellen somit ein hilfreiches Werkzeug in der komplexen Welt der pharmazeutischen Produktentwicklung dar 2 4 1 Einfuhrung Die Formulierungsentwicklung vo
195. hr niedrig und auch die Zerfallszeit der Tabletten war ausgezeichnet Das Vivapur PH 101 war jedoch sehr empfindlich gegen ber einer zweimaligen Verpressung und verlor durch die Walzen 158 Zusammenfassung kompaktierung einen groBen Teil der exzellenten Bindungseigenschaften So zeigten Tabletten aus wiederverpresstem Granulat eine deutlich niedrigere Bruchfestigkeit als Tabletten aus direktverpresstem Vivapur PH 101 Dennoch lagen die Bruchfestigkeiten weit tiber denen der anderen Hilfsstoffe wenn man einmal von Prosolv SMCC 50 absieht bei dem es sich ja selbst um eine modifizierte MCC handelt Im Rahmen der Analyse der bin ren Mischungen stellte sich eine Mischung aus 65 Vivapur PH 101 und 35 Granulac 140 als am besten geeignet f r die Walzenkompaktierung heraus Die Mischung vereinte die Vorteile der beiden Einzelsubstanzen d h die guten Bindungseigenschaften der mikrokristallinen Cellulose die sich in einem geringen Feinanteil und Granulatanteil lt 250 um und in einer hohen Sch lpen und Tablettenbruchfestigkeit bemerkbar machten und die guten Zerfallseigenschaften der Lactose Bez glich des Verhaltens und der gegenseitigen Beeinflussung der Substanzen in Mischung ergab sich kein einheitliches Bild Es wurden je nachdem positive oder negative Abweichungen von einem linearen additiven Verhalten der Einzelsubstanzen beobachtet Die Abweichungen waren von der Form her sehr verschieden es wurde z B eine Art positiver oder n
196. ht bei den bin ren und tern ren Mischungen nur die mittlere Einstellung von 5 kN cm 4 6 3 Relative Dichte der Sch lpen In dieser Arbeit wurden drei verschiedene analytische Verfahren zur Untersuchung der relativen Sch lpendichte eingesetzt Quecksilberporosimetrie Pulverpyknometrie und eine modifizierte geometrische Methode In der Literatur sind verschiedene M glichkeiten zur Untersuchung glatter Sch lpen beschrieben wohingegen randrierte Sch lpen wegen der schwierigeren Analyse meist nicht betrachtet wurden Eines der Ziele dieser Arbeit war es eine geeignete Methode zur Bestimmung der relativen Dichte von randrierten Sch lpen zu entwickeln und anschlie end mit anderen geeigneten Methoden zu vergleichen Im Folgenden sei nun die Entwicklung einer geometrischen Methode und die Anwendung zweier etablierter analytischen Methoden der Quecksilberporosimetrie und der Pulverpyknometrie beschrieben Die Pulverpyknometrie ist bereits in der Literatur als eine M glichkeit zur Bestimmung der relativen Dichte von Sch lpen beschrieben 14 59 w hrend die Quecksilberporosimetrie bisher nur zur Ermittelung der relativen Dichte und Porenstruktur von Tabletten herangezogen wurde 52 68 78 81 149 Beide Methoden wurden den Gegebenheiten bei randrierten Sch lpen angepasst und mit der selbstentwickelten geometrischen Methode verglichen Modifizierte geometrische Methode Es ist ein Leichtes die relative Dichte von glatten Sch lpen die kei
197. hte daher wenig Sinn und es wurde darauf verzichtet eines zu erstellen Die drei st rksten Effekte zeigten laut dem Paretodiagramm das Granulac 140 das Vivapur PH 101 und die quadratische Wechselwirkung zwischen Ibuprofen und Vivapur PH 101 Das Ibuprofen und die Wechselwirkung 123 Ergebnisse Ibuprofen Granulac 140 zeigten auch noch einen signifikanten Einfluss aber schon in einem wesentlich geringeren Umfang Die Interaktion zwischen Vivapur PH 101 und Granulac 140 hatte keinen signifikanten Einfluss auf den Granulatanteil lt 250 um 79 Gy Ri Pe T ivi 3 A E 50 fe E 40 EI 30 E E 20 amp Granulatanteil lt 250 pm 11 28417 4 30 5559 y 54 163372 140 5137 x y 455 4467 x 24 13 002 1 y z C Granulac 140 B Viv apur PH 101 A lbuprof en Schatzung Effekte Absolutwert Abbildung 5 32 Darstellung des Granulatanteils lt 250 um in Abh ngigkeit der Zusammensetzung der tern ren Mischung r 0 9546 und das Paretodiagramm mit den dazugeh rigen linearen und quadratischen Effekten Vom qualitativen Verlauf des Granulatanteils lt 250 um zeigte sich folgendes Bild F r hohe Anteile an Granulac 140 ergab sich ein hoher prozentualer Granulatanteil lt 250 um f r hohe 124 Ergebnisse Anteile an Ibuprofen bzw an Vivapur PH 101 ergaben sich jeweils niedrige Granulatanteile lt 250 um F r ein Verh ltnis von um die 50 50 von Ibuprofen zu Vivapur PH 101 bildete sich ein Plate
198. i beispielhaft die quadratische Antwortfl che f r einen Pressdruck von 115 MPa wiedergegeben Die Freisetzung wurde mit einem vereinfachten quadratischen Modell r 0 9834 modelliert bei dem die quadratische Wechselwirkung zwischen Vivapur und Granulac nicht ber cksichtigt wurde da sich in statistischen Tests gezeigt hatte dass sie keinen signifikanten Einfluss auf die Freisetzung hat Ferner gilt zu beachten dass der Ibuprofengehalt zur besseren Darstellung normiert wurde Die urspr nglichen Konzentrationen lagen zwischen 33 und 85 und wurden auf Werte zwischen 0 und 1 umgerechnet 137 Ergebnisse 14g 129 on 3 ay a 4 40 H 20 So si gt 20 t B Viv apur PH 101 C Granulac 140 Sch tzung Effekte Absolutwert Abbildung 5 36 Darstellung der Freisetzung von Ibuprofen f r einen Tablettierdruck von 115 MPa in Abh ngigkeit der Zusammensetzung der tern ren Mischung und das Paretodiagramm mit den dazugeh rigen linearen und quadratischen Effekten Anmerkung Der Arzneistoffgehalt von 33 bis 85 ist in den Grafiken normiert von 0 bis 1 dargestellt Die Freisetzung wurde wie man den Diagrammen entnehmen kann bei weitem am st rksten durch den Arzneistoffgehalt beeinflusst je gr er die Ibuprofenkonzentration war umso gr er wurde der tso Wert Die quadratischen Effekte von Ibuprofen mit Vivapur PH 101 und Granulac 140 zeigten den zweit und drittst rksten Einfluss auf die Freisetzun
199. i dem Programm von STATISTICA wurden hingegen zur gleichen Zeit verschiedene Netzwerkstrukturen unterschiedliche Anzahl an Inputparametern oder an Neuronen in der hidden layer analysiert und automatisch diejenigen Netze mit der besten Vorhersageg te ausgesucht und dem Anwender pr sentiert Dies alles erledigte das Programm aufgrund eines guten Suchalgorithmus in Sekundenschnelle somit konnte die jeweils beste Netzwerkstruktur innerhalb k rzester Zeit bestimmt werden Daf r ist das ANNe Programm da es weniger Optionen f r die Auswertung und Einflussm glichkeiten auf die Struktur des Neuronalen Netzes hat von der Benutzerfreundlichkeit wesentlich besser geeignet f r den unerfahrenen Laien Das deutlich komplexere Programm von STATISTICA bedarf einer gr eren Einarbeitungszeit bietet daf r aber eben mehr Einflussm glichkeiten Erstaunlich war dass beide Programme bez glich der Vorhersagequalit t gleich gut abschnitten da man im Vorfeld angenommen hatte dass die kommerzielle Software hier gewisse Vorteile ausspielen k nnte Ein kleiner Vorteil ergab sich jedoch trotzdem f r die STATISTICA Software teilweise konnte hier auf einfachere und damit allgemeing ltigere Neuronale Netze zur ckgegriffen werden Insgesamt ergaben sich f r die einzelnen Eigenschaften mit beiden Programmen sehr gute bis exzellente Bestimmtheitsma e f r die erstellten Neuronalen Netze so lagen die Bestimmtheitsma e zwischen r 0 9091 und 0 9976 142 E
200. i dose tbl mass 100 HS1 x HS1 mass tbl mass 100 HS2 x HS2 mass tbl mass 100 nnload Sch lpendichte ann nnclearinputs nni api dose tbl mass 100 nnsetinput api annname nni nni HS1 mass tbl mass 100 nnsetinput HS1 annname nni nni HS2 mass tbl mass 100 nnsetinput HS2 annname nni nngetoutput Sch lpendichte ann relativeSch lpendichte nnload Sch lpenbruchfestigkeit ann nnclearinputs nni api dose tbl mass 100 nnsetinput api annname nni nni HS1 mass tbl mass 100 nnsetinput HS1 annname nni nni HS2 mass tbl mass 100 nnsetinput HS2 annname nni nngetoutput Schilpenbruchfestigkeit ann Sch lpenbruchfestigkeit nnload Feinanteil100 ann nnclearinputs nni api dose tbl mass 100 nnsetinput api annname nni nni HS1 mass tbl mass 100 nnsetinput HS1 annname nni nni HS2 mass tbl mass 100 nnsetinput HS2 annname nni nngetoutput Feinanteil lt 100 mm ann Feinanteil lt 100 nnload Feinanteil250 ann nnclearinputs nni api dose tbl mass 100 nnsetinput api annname nni nni HS1 mass tbl mass 100 nnsetinput HS1 annname nni nni HS2 mass tbl mass 100 nnsetinput HS2 annname nni nngetoutput Feinanteil lt 250 mm ann Granulatanteil lt 250 nnload d50 ann nnclearinputs nni api dose tbl mass 100 nnsetinput api annname nni nni HS1 mass tbl mass 100 nnsetinput HS1 annname nni nni
201. ielgerichtete und effektive Vorgehensweise Es reduziert die Entwicklungszeit immens und setzt somit Entwicklerkapazit ten frei Dadurch k nnen einerseits Personal und Kosten gespart werden andererseits k nnen sich die Entwickler wieder neuen innovativen Ans tzen widmen und m ssen nicht mehr so viel Zeit mit der Routineentwicklung verbringen 157 Zusammenfassung 7 Zusammenfassung Die systematische Entwicklung und Untersuchung von Formulierungen f r die Walzenkompaktierung war Gegenstand dieser Arbeit Zuerst wurde eine geometrische Methode zur Untersuchung der relativen Dichte der Zwischenprodukte bei der Walzenkompaktierung den Sch lpen entwickelt Das Neue an dieser Methode war dass durch die Einf hrung eines Korrekturterms auch die Dichte von randrierten Sch lpen d h von Sch lpen mit einem eingepr gten Oberfl chenmuster untersucht werden konnte Bei dem Vergleich mit zwei etablierten Methoden Quecksilberporosimetrie Pulverpyknometrie schnitt die selbstentwickelte Methode exzellent ab und war den beiden anderen Verfahren berlegen oder zumindest ebenb rtig Gegenstand der Betrachtung war auch der Einfluss der Herstellungsparameter Kompaktierkraft Spaltbreite und Walzengeschwindigkeit bei der Walzenkompaktierung F r diese Untersuchung wurde die relative Dichte von Sch lpen aus mikrokristalliner Cellulose analysiert Hierbei ergab sich dass die Kompaktierkraft bei weitem den st rksten Einfluss auf die Sch
202. ierung halten sich der ger tetechnische Aufwand und die r umlichen Anforderungen aufgrund der Gr e in Grenzen Die trockene Granulation ist ein Prozess der vollkommen ohne Granulierfl ssigkeit auskommt somit kann auch keine Solvolyse der Wirk oder Hilfsstoffe auftreten und es ist kein zus tzlicher Trocknungsschritt erforderlich Die Trockengranulierung kann durch Direkttablettierung und anschlie ende abbauende Granulierung erfolgen oder durch Walzenkompaktierung Der Vorzug der Walzenkompaktierung liegt darin dass es ein kontinuierlicher Prozess ist der leicht automatisiert werden kann Der Hauptvorteil der Walzenkompaktierung ist und bleibt aber der hohe Durchsatz in Relation zum von der Maschine ben tigten Raumbedarf Hierin ist auch der h ufige Einsatz in der pharmazeutischen Produktion begr ndet Zusammenfassend l sst sich sagen dass die Walzenkompaktierung sich durch einen geringen Zeit und Energieverbrauch auszeichnet und ein umweltfreundliches effektives und wirtschaftliches Verfahren zur Granulierung darstellt Als Nachteile der Walzenkompaktierung gelten der im Vergleich zu anderen Granulierverfahren recht hohe Feinanteil und die beobachtete niedrigere Wiederverpressbarkeit im Vergleich zum unkompaktierten Ausgangshilfsstoff Die Herausforderung des Entwicklers liegt nun darin eine geeignete Festlegung der Produktionsparameter zu treffen und die f r den jeweiligen Arzneistoff besten Hilfsstoffe auszuw hlen und sie in den richtige
203. igkeit vom Tablettierdruck durch lineare Geradengleichungen dargestellt werden Tablettier yo Faktor b Faktor Faktor R druck Ibuprofen Vivapur PH 101 Granulac 140 MPa 54 1 6413 37 5601 0 1959 2 5656 0 8384 84 2 0141 50 0886 1 4246 2 6838 0 9556 115 2 1463 49 7759 3 3175 2 7118 0 9684 183 1 9519 64 2599 6 6595 1 7800 0 9596 Tabelle 5 5 Faktoren und Bestimmtheitsma e der modifizierten linearen Antwortfl chen f r die Tablettenbruchfestigkeit bei verschiedenen Tablettierdr cken Als n chstes wurde eine einzige empirische Gleichung aufgestellt die sowohl den Einfluss der Substanzen ber die modifizierte lineare Ebenengleichung einkalkulierte als auch den Einfluss des Pressdrucks ber die verschiedenen linearen Geradengleichungen Im Endeffekt wurde eine Gleichung folgender Form erhalten BF y a PD e7022 PPI y3 a PD yypio Y4 a4 PD gt ZGranu BF Tablettenbruchfestigkeit N mm ai An a3 A4 Y Y2 Y3 Y4 Konstanten PD Tablettierdruck MPa XIbu Massenanteil Ibuprofen Yvp o Massenanteil Vivapur PH 101 ZGranu Massenanteil Granulac 140 Die acht Koeffizienten der Gleichung wurden mit dem Levenberg Marquardt Algorithmus tiber eine Minimierung der Abweichungsquadrate zwischen gemessenen und vorhergesagten Werten berechnet Bei der Modellierung ergab sich ein sehr gutes Bestimmtheitsma von r 0 9643 eine Analyse der Residuen best tigte das Mod
204. il Granulac 140 100 Abbildung 5 18 Vergleich der bin ren Mischungen aus Granulac 140 und Pearlitol hinsichtlich der Sch lpendichte der Sch lpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar Die beiden Mischungen von Granulac 140 und Pearlitol SD 200 zeigten eine negative Abweichung von der erwarteten Sch lpendichte Der negative Bauch war zwar nicht besonders gro aber doch deutlich ausgepr gt Der Verlauf der tensile strength Kurve gegen die Konzentration an Granulac 140 war sigmoidal Bei niedrigen Konzentrationen von Granulac 140 dominierte noch der Einfluss von Pearlitol SD 200 ab ca 65 Zumischung dominierte jedoch der Einfluss von Granulac 140 96 Ergebnisse Beim Granulatanteil lt 250 um ergab sich folgendes Bild Der Zusatz von Granulac 140 zu Pearlitol SD 200 f hrte zu einem viel h heren Anteil als dem rein rechnerisch erwarteten Vermutlich st rte der Zusatz von Granulac 140 den Zusammenhalt der Prim rpartikel in den Granulatk rnern und f hrte bei der Zerkleinerung im Granulator zu einem h heren Granulatanteil Der Anteil bei Zusatz von 65 Granulac 140 war nur mehr leicht erh ht und entsprach fast dem erwarteten Die relativen Dichten der Tabletten aus den bin ren Mischungen entsprachen mehr oder weniger den rec
205. is lasst sich einfach tiber die unterschiedlichen Versuchsbedingungen bei den beiden Methoden erkl ren So herrschen bei der Zerfallsmessung nach EuAB 158 eher schroffe Bedingungen Durch die st ndige Auf und Abbewegung des K rbchens 40 H be min und durch die eingebrachten Disks werden sehr starke Verwirbelungen erzeugt Ferner bringen die Disks durch Ber hrung mit den Tabletten zus tzlich mechanische Energie ein und zerschlagen die Tabletten regelrecht Bei der Freisetzung nach dem USP 28 160 sind die Bedingungen eher mild Die Tablette liegt auf dem Boden eines GlasgefaBes direkt unter einem Blattr hrer der mit 50 UpM rotiert Durch die niedrige Geschwindigkeit des R hrers ergeben sich fast keine Verwirbelungen Au erdem ergibt sich in dem Bereich direkt unter dem R hrer eine Art Totzone in der fast keine Konvektion stattfindet Ein weiterer Unterschied zwischen den beiden Methoden liegt darin dass beim Zerfall unl sliche aber schon zerfallene Bestandteile durch das Gitternetz des Drehkorbes hindurch auf den Gef boden absinken k nnen w hrend sie bei der Freisetzung eine Art Schutzschicht um den verbleibenden Rest der Tablette legen So konnte man in der Praxis beobachten dass sich die schon zerfallene aber unl sliche MCC um den noch intakten Tablettenkern ansammelte und durch den Rotor nicht mehr aufgewirbelt werden konnte Dieses Ph nomen im Angels chsischen auch coning 172 174 bezeichnet f hrt im Endeffekt dazu d
206. ischen Antwortfl chen f r die Tablettenbruchfestigkeit bei verschiedenen Tablettierdr cken 131 Ergebnisse v o A Oo n ww o BAN GEL GHUNNA gong qe N Bruchfestigkeit N mm 115 MPa 2 6168 6 316 y 0 6499 2 7 463 1 x y 0 0741 x 2 2 2043 y 2z B Viv apur PH 101 A lbuprof en Schatzung Effekte Absolutwert Abbildung 5 35 Darstellung der Tablettenbruchfestigkeit fiir einen Tablettierdruck von 115 MPa in Abh ngigkeit der Zusammensetzung der tern ren Mischung und das Paretodiagramm mit den dazugeh rigen linearen und quadratischen Effekten Die Diskussion der Ergebnisse erfolgt f r einen Tablettierdruck von 115 MPa der qualitative Verlauf war aber f r alle Dr cke sehr hnlich und wird deshalb nur einmal diskutiert Die quadratische Antwortfl che der Tablettenbruchfestigkeit wies eine deutliche Kr mmung auf und deutete auf quadratische Effekte zwischen den verschiedenen Substanzen hin Diese Vermutung wurde durch die Analyse der Einflussfaktoren mit Hilfe eines Paretodiagramms best tigt Im Gegensatz zur Tablettendichte zeigten hier nicht nur die Einzelsubstanzen einen signifikanten 132 Ergebnisse Effekt sondern auch Wechselwirkungen zwischen Ibuprofen und Vivapur und zu einem geringeren Anteil auch zwischen Granulac und Vivapur Vom allgemeinen Verlauf der Bruchfestigkeit ergab sich folgendes Bild Die Tablettenbruchfestigkeit nahm hin zu gr eren Anteilen an Vivapur PH 101 sehr
207. ischen den Kompaktierkr ften feinem Kollidonstaub belegt und alle Gegenst nde klebten nach k rzester Zeit Es wurden sehr gro e erhalten Das gleiche Bild ergab sich f r die Sch lpenbruchfestigkeit es wurden sehr gro e hoch signifikante Anstiege p lt 0 001 in der Bruchfestigkeiten mit zunehmender Kompaktierkraft erhalten 87 Ergebnisse Bei der Partikelgr enverteilung sah man eine deutliche Zunahme des Grobanteils und Abnahme des Feinanteils mit gr erer Kompaktierkraft Ferner war der Anteil der Granulatpartikel die gr er als 500 um sind sehr hoch und es war ein geringer Feinanteil zu Bruchfestigkeit N mm verzeichnen 1 00 0 95 ow 0 90 ow 0 85 5 L Q 0 80 4 f 2 w 0 75 0 70 3kN cm 5kN cm H Y 7 kN cm Bes A direktverpresst 0 60 i T T T T T T T T 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa 00 30 00 F i A 4 g 00 20 00 J x 3 J 00 10 00 3kN cm 7 5kN cm v 7kNcm A direktverpresst 00 00 00 T T T T T T T T T 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa 0 M FHH HH a 3kN cm 5kN cm ae Irektverpress p 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Abbildung 5 14 Kollidon VA 64 relative Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit und Zerfallszeit in Abh ngigkeit von der Walzenkompaktierkraft zum Vergleich sind die Tablett
208. kol unter anderen Testbedingungen wiederholt werden Au erdem sollte dabei der Sprengmittelanteil von 2 auf 4 erh ht werden um eine schnellere Freisetzung zu erm glichen Vorstellbar w re auch andere Sprengmittel hinsichtlich ihrer Effektivit t bei der Verbesserung der Freisetzungszeiten auszutesten Hier b ten sich z B St rkederivate quervernetzte Natriumcarboxymethylst rke oder Cellulosederivate quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose quervernetzte Carboxymethylcellulose an Ein anderer Punkt w re die Erforschung der Eigenschaften der untersuchten tern ren Mischungen in Abh ngigkeit verschiedener Walzenkompaktierkr fte In der vorliegenden Arbeit wurde f r die Rezepturentwicklung eine spezifische Kompaktierkraft von 5 kN cm verwendet Von Interesse w ren aber auch h here und niedrigere Kompaktierkr fte um den ganzen gebr uchlichen Herstellungsbereich abzudecken 162 Ausblick In dieser Arbeit wurde zur Herstellung der Tabletten eine pneumatische Tablettenpresse mit einem Matrizendurchmesser von 8 mm verwendet Ein wichtiger Punkt der auch der Kl rung bediirfte w re die bertragbarkeit der Ergebnisse von der Laborpresse auf einen schnell laufenden Rundl ufer wie er blicherweise in der pharmazeutischen Herstellung verwendet wird Au erdem k me bei dieser Art Tablettenpressen ein neuer Aspekt hinzu der bisher au en vor gelassen wurde n mlich die Flie f higkeit des Granulates Moderne Rundl uferpr
209. lang es f r alle Eigenschaften mit Ausnahme der Zerfallszeit und der Freisetzung ein einfaches rechnerisches Modell mit einer guten bis exzellenten Vorhersagequalit t zu finden Beim Erstellen der Neuronalen Netze wurde auf zwei 159 Zusammenfassung verschiedene Programme zur ckgegriffen einerseits auf das an der Universit t Heidelberg entwickelte ANNe und andererseits auf ein Programm von STATISTICA Die beiden Programme wurden bez glich ihrer Eignung zur Modellierung der verschiedenen Eigenschaften untersucht Mit beiden Programmen konnten Modelle mit sehr guten bis ausgezeichneten Bestimmtheitsma en erstellt werden so lagen die Werte f r r zwischen r 0 9091 und 0 9976 Die Neuronalen Netze waren von ihrer Vorhersageg te fast gleich Der einzige Unterschied war dass die handels bliche Software von STATISTICA f r die gleiche Vorhersageg te in manchen F llen auf einfachere Neztwerkstrukturen zur ckgriff Insgesamt wiesen die Neuronalen Netze ein geringf gig besseres Bestimmtheitsma als die rechnerischen Modelle auf Der Unterschied war aber nur schwach ausgepr gt und spielt in der Praxis der Formulierungsentwicklung keine Rolle In dieser Dissertation wurden auch zwei Substanzen n mlich Kollidon VA 64 und PEG 6000 bez glich ihrer Eignung als Trockenbindemittel in der Walzenkompaktierung gepr ft Zu diesem Zweck wurden erst die verschiedenen Eigenschaften der reinen Trockenbindemittel dann die der bin ren Mischung
210. lein war p lt 0 05 und der zwischen 5 und 7 kN cm sehr gro ausfiel p lt 0 001 Die Sch lpenoberfl che war bei allen Sch lpen sehr glatt und 90 Ergebnisse ohne anhaftenden Staub Die Sch lpen begannen bei 5 kN cm glasige Stellen zu bekommen und bei 7 kN cm wurde der Rand fast komplett glasig Beide Beobachtungen deuten daraufhin dass es wahrscheinlich zu einem Anschmelzen bzw Sintern der Substanz kam daher auch der starke Anstieg in der Sch lpenbruchfestigkeit bei der Krafterh hung von 5 auf 7 kN cm Es ergab sich ferner ein extrem hoher und gro k rniger Grobanteil so betrug der Anteil gr er 710 um je nach Kraft zwischen 36 bis 48 Der Feinanteil war dementsprechend f r alle Kr fte sehr gering Im Bereich zwischen 250 um und 710 um war die Verteilung unabh ngig von der angewandten Kompaktierkraft 1 00 6 a Gy Ny A 0 95 2 54 on x 0 90 E z f 44 0 85 4 Z 2 A D 0 80 x 34 D S 075 2 L S 24 3kN cm 9 3 kN cm 0 70 4 5kN cm o 5kN cm Y 7kN cm 14 v 7 kN cm 0 65 4 A direktverpresst A direktverpresst 0 60 4 I 1 E 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Pressdruck MPa veal HY i Ir v E J 9 00 05 00 Ji 3kN cm 5kN cm v 7kN cm A direktverpresst 00 00 00 1 1 1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Abbildung 5 16 PEG
211. letten berlegen Abschlie end kann man sagen dass MCC fast den idealen Hilfsstoff f r die Walzenkompaktierung darstellt wobei aber stets ein Augenmerk auf die Wiederverpressbarkeit und den Zerfall der Tabletten gerichtet werden muss Negativ anzumerken ist dass MCC einen recht teuren Hilfsstoff darstellt und sich deshalb trotzdem die Kombination mit anderen Hilfsstoffen anbietet 5 2 1 4 Prosolv SMCC 50 Beim Prosolv SMCC 50 handelt es sich um eine mikrokristalline Cellulose die mit SiO oberfl chenmodifiziert ist Dadurch soll sie im Vergleich zu herk mmlicher MCC eine h here Bruchfestigkeit beim Tablettieren aufweisen Die Eignung dieser Variet t von MCC f r die Walzenkompaktierung sollte untersucht werden 82 Ergebnisse 0 9 4 0 8 4 Ee 3 2 a s 0 7 4 Dop gt 5 5 2 7 Ss 2 T RSSI en S 1 0 5 0 7 3 5 7 Komapaktierkraft kN cm Kompaktierkraft KN cm lt 5 z 3kN cm Summenverteilung E 5 kN cm Summenverteilung a v 7 kN cm Summenverteilung 3 5 3kN cm normierte Dichteverteilung S 5 5 kN cm normierte Dichteverteilung D v 7 kN cm normierte Dichteverteilung S 5 T E fo Lt Maschenweite um Abbildung 5 11 Prosolv SMCC 50 Relative Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit und Partikelgr enverteilung des Granulates in Abh ngigkeit der Walzenkompaktierkraft p
212. ll aus die Zerfallszeiten der Mischungen waren sehr viel k rzer als die theoretisch erwarteten Diese Beobachtung l sst sich auf jeden Fall zum Teil durch den h heren Granulatanteil lt 250 um und die geringe Tablettenbruchfestigkeit der Mischungen gegen ber den Reinsubstanzen erkl ren das Wasser 103 Ergebnisse kann sehr schnell die schwachen Bindungen zwischen den Partikeln aufheben die Tablette zerf llt in sehr kleine Granulatpartikel die sich wiederum sehr schnell aufl sen Die Ergebnisse noch einmal zusammengefasst l sst sich sagen dass Mischungen aus Pearlitol SD 200 und Vivapur PH 101 nicht so gut geeignet sind f r die Walzenkompaktierung da schon ein geringer Zusatz der jeweilig anderen Substanz den Zusammenhalt der Sch lpen Granulate und Tabletten st rt und zu einem extremen Anstieg des Feinanteils f hrt Au erdem stellte sich heraus dass auch die Mischungen Tendenzen zum Anhaften an Metalloberfl chen zeigten und zus tzlich die Randrierung bei l ngerem Kompaktierbetrieb zusetzten Daten hier nicht gezeigt Vor allem das Zusetzen der Randrierung ist f r einen konstanten Kompaktierbetrieb problematisch Die Steuerung der Pulverzufuhr erfolgt ber einen PID Regler der permanent die Spaltbreite misst und ber eine Anpassung der Schneckengeschwindigkeiten versucht die Spaltbreite konstant zu halten Sobald aber Bel ge auf der Walze anhaften bekommt der Regler Fehlinformationen und die Regeleffizienz wird
213. lsch lpe aus Plastik verwendet wurden Nach der Justierung des Systems bzw des Faktors k ergaben sich mit dem GeoPyc die h chsten relativen Dichten Dies kann durch die Tatsache erkl rt werden dass die Pulverpyknometrie 67 Ergebnisse eine integrale Dichtemessung darstellt und dass die Dichte ber die Sch lpenbreite variieren kann 22 24 69 In dieser Arbeit wurde eine Kragenabdichtung verwendet In diesem Fall ist die Dichte in Richtung der seitlichen Enden der Sch lpen gr er als in der Mitte der Sch lpen Das GeoPyc misst die Dichte ber die ganze Sch lpenbreite und liefert deshalb h here Werte f r die Dichte als eine punctiforme Messung in der Mitte wie es bei der geometrischen Methode geschieht Bei der geometrischen Methode wurde ein kreisf rmiges St ck 1 99 cm Durchmesser aus der Sch lpenmitte ausgestanzt und analysiert Da die mit der Kragenabdichtung produzierten Sch lpen in der Mitte eine niedrigere Dichte aufweisen als am Rand sollten die mit der geometrischen Methode ermittelten Dichten die niedrigsten sein In der Realit t reihen sie sich aber zwischen der Quecksilberporosimetrie und der Pulverpyknometrie ein Wie bereits oben erw hnt kann diese Abweichung vom erwarteten Verhalten durch die zu niedrig bestimmten Dichtewerte bei der Quecksilberporosimetrie bedingt durch die Probenvorbereitung und das Benetzungsverhalten von Quecksilber erkl rt werden Zinchuk et al 59 fanden bei der Bestimmung der S
214. lt 0 001 F r die Sch lpen war ein gro er hoch signifikanter Anstieg p lt 0 001 in der relativen Dichte mit zunehmender Kompaktierkraft zu verzeichnen Die Anfangsdichte bei 3 KN cm war sehr niedrig Der Verlauf hnelte dem des Vivapur PH 101 sehr Die tensile strength Werte waren sehr hoch und zwischen den einzelnen Kompaktierkr ften war ein gro er hoch signifikanter Anstieg p lt 0 001 festzustellen Der Verlauf war fast identisch mit dem von Vivapur PH 101 Bei der Kompaktierung von Prosolv SMCC 50 war eine Zunahme des Grobanteils und eine Abnahme des Feinanteils mit gr er werdender Kompaktierkraft feststellbar Der Anteil gr er 500 um war auffallend hoch und der Feinanteil sehr niedrig Die Reduktion des Feinanteils und 83 Ergebnisse die Erh hung des Grobanteils durch Erh hung der Kompaktierkraft waren am st rksten zwischen 3 und 5 kN cm und etwas schw cher zwischen 5 und 7 kN cm ausgepr gt Alles in allem ergab sich fast das identische Bild wie bei Vivapur PH 101 ss Zeit hh mm 1 00 0 95 4 0 90 4 0 85 0 80 5 relative Dichte 0 75 0 70 4 0 65 0 60 e 3 kN cm 5 kN cm 7 kN cm direktverpresst Pqdeo0e Pressdruck MPa 00 20 00 4 00 15 00 4 00 10 00 00 05 00 3 3 kKN cm 5 KN cm 7 kN cm direktverpresst Pd ee pt 00 00 00 4 Zi i Pressdruck MPa 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
215. m Sch lpenbruchfestigkeit und der Sch lpendichte Abh ngigkeit SD 200 Relative Abbildung 5 7 Pearlitol Walzenkompaktierkraft in Granulates des Partikelgr enverteilung p lt 0 05 p lt 0 001 Bei der Sch lpendichte in Abh ngigkeit von der Kompaktierkraft ergab sich folgendes Bild Es wurde ein hochsignifikanter p lt 0 001 Anstieg in der Dichte zwischen 3 und 5 kN cm gefunden und ein weniger ausgepr gter zwischen 5 und 7 KN cm p lt 0 05 Der Dichteanstieg verlief im betrachteten Bereich nicht linear Auch bei der Sch lpenbruchfestigkeit war ein Anstieg der Bruchfestigkeit mit steigenden Kompaktierkraftniveaus zu erkennen Trotz hoher Standardabweichung waren die Unterschiede zwischen den Sch lpenbruchfestigkeiten bei 3 5 7 kN cm jeweils hochsignifikant p lt 0 001 Bei der Partikelgr enverteilung konnte man eine deutliche Zunahme des Grobanteils und Abnahme des Feinanteils mit steigender Kompaktierkraft beobachten Wie auch bei Granulac 140 war die Gr e der Granulatpartikel 76 Ergebnisse bimodal verteilt Auffallend war jeweils der hohe Anteil der Fraktionen zwischen 500 und 710 um und der sehr geringe Feinanteil So wurde f r 7 KN cm nur ein Feinanteil lt 250 um von lt 27 0 gemessen F r den geringen Feinanteil vor allem f r denjenigen lt 100 um kommen zwei Gr nde in Frage Erstens weist Pearlitol eine enge Partikelgr enverteilung auf Laut Analyse
216. n Andres Dir f r das Korrekturlesen dieser Arbeit und das kritische Hinterfragen des In haltes Ich w nsche Dir von Herzen alles Gute f r die weitere Promotionszeit und dass Du das erreichst was Du Dir vorgenommen hast Ich sage nur Jorge don t be afraid Den Damen Uta Susi Constanze Caroline Stefi Johanna und Anne vom Obergeschoss f r unterhaltsame Kaffeepausen die tolle Stimmung am Institut und die vielen gemein samen au eruniversit ren Unternehmungen Stefi Dir danke ich f r die freundschaftliche Verbundenheit in den letzten elf Jahren w hrend Studium und Promotion Benni Dir sei hier ein ganz besonderer Dank fiir all die gemeinsamen Besuche im Schwimmbadclub und der Destille ohne die ich meine Promotionszeit wohl nie ge schafft hatte In Dir habe ich einen Freund gewonnen und ich werde die Zeit mit Dir missen Allen Diplomanden und Praktikanten die Anteil an dieser Arbeit hatten Allen Freunden fiir den privaten Ausgleich Alexander Triitzschler von Falkenstein fiir die Rechtschreibekorrekturen und die mora lische Unterst tzung Meinen Eltern f r die Geduld mit meinem Werdegang das entgegenbrachte Vertrauen und die stete Unterst tzung w hrend Studium und Promotion Schon mit der Geburt wurde mir durch Euch die Pharmazie quasi mit in die Wiege gelegt Die verschiedenen Streifz ge durch die Hubertus Apotheke die selbstgemachten Pfefferminzbl ttchen und die Farbstudien in Vaters Labor haben gewiss ihren
217. n einerseits bei der Rezepturentwicklung selbst andererseits bei der Fehlerfindung und dem Auffinden von Inkompatibilit ten 114 Ferner wurde aufbauend auf dem AXS ein vollst ndiges Expertensystem f r die Formulierungsentwicklung erstellt das InSilico MAX 115 Dieses Expertensystem zeichnet sich dadurch aus dass es nicht nur im Troubleshooting sondern auch bei der Entwicklung verschiedenster Arzneiformen und zum Erstellen von SOPs verwendet werden kann Es besitzt keine starre Struktur und ist daher sehr flexibel in der Anwendung und l sst sich schnell den jeweiligen Bed rfnissen des Benutzers anpassen Die Kommandostruktur des Expertensystems ist recht einfach gehalten au erdem wurde bei der Programmierung auf eine einfache Anwendung und Wartung des Systems wertgelegt Bisher hat das InSilico MAX Anwendung gefunden bei der Fehlerbehebung in der Walzenkompaktierung 116 bei der Entwicklung von SOP Dokumenten bei der Firma Aventis 115 und bei der systematischen Rezepturentwicklung von Tabletten aus Lyophilisaten 84 Des Weiteren wurde es erfolgreich bei der Entwicklung von inhalativen Formulierungen f r Vernebler eingesetzt 117 Auch in dieser vorliegenden Arbeit wurde auf ein Expertensystem als Hilfsmittel bei der systematischen Rezepturentwicklung zur ckgegriffen Als Basis des eingesetzten Expertensystems diente das oben beschriebene InSilico MAX System das den speziellen Bed rfnissen und Rahmenbedingungen der Walz
218. n wie z B oszillierende Siebe Frewitt Granuliermaschine konische M hlen Quadro Comill Glatt Rotorsieb GS 1 oder die Granulierung findet direkt in der gleichen kontinuierlich arbeitenden Maschine statt wie z B beim Mini Pactor von Gerteis oder beim Chilsonator IR220 von Fitzpatrick Der Mechanismus der Zerkleinerung ist komplex es wirken meist verschiedene mechanische Kr fte gleichzeitig zusammen auf die Partikel ein Die Beanspruchungsarten variieren von Druck Schlag Reibung Prall Abscheren und Schnitt Welche Beanspruchungsart und somit welche M hle am besten geeignet ist h ngt vom zu granulierenden Gut und dessen Stoffeigenschaften ab Die Mahlbarkeit und die am besten geeigneten Maschineneinstellungen sind schlecht vorhersagbar und m ssen deswegen meist empirisch bestimmt werden 18 So untersuchte Bultmann 19 den Einfluss der Siebgr e und des Rotor Sieb Abstandes bei einem Gerteis Walzenkompaktor Die theoretischen Aspekte des Mahlvorganges sind ausf hrlich bei Ritschel und Bauer Brandl 18 beschieben und werden hier nur kurz beleuchtet Die verschiedenen oben beschriebenen Beanspruchungen f hren zu Spannungen im Material Zun chst kann man einen linearen Bereich beobachten indem es zu einer elastischen reversiblen Verformung kommt und das Theoretische Grundlagen Hookesche Gesetz gilt Oberhalb eines bestimmten Punktes yield point tritt irreversible plastische Verformung auf Dies u ert sich da
219. n Siebes Der Kompaktor kann in drei verschiedenen Modi betrieben werden einem vollautomatischen einem automatischen und einem manuellen An dieser Stelle sei nur der verwendete automatische Betrieb kurz erl utert f r Informationen bez glich der Funktionsweise der anderen Modi und f r weitere technische Detailinformationen sei auf folgende Referenzen verwiesen 144 148 Im automatischen Modus wird die Spaltbreite permanent durch einen PID proportional integral differential Regler kontrolliert und innerhalb gewisser Grenzen konstant gehalten Dies geschieht durch eine Anpassung der Geschwindigkeiten der Dosier und Stopfschnecke mit dem Ziel eine konstante F rdermenge pro Zeiteinheit zu erreichen und somit einen gleichbleibenden Spalt zu gew hrleisten 4 6 2 Kompaktierung und Gewinnung der Sch lpen Die Sch lpen wurden unter verschiedenen Bedingungen auf einem voll instrumentierten Walzenkompaktor Mini Pactor M 1144 GMP Gerteis Maschinen Processengineering AG Jona Schweiz hergestellt In dieser Arbeit wurden f r den Methodenvergleich und die Bestimmung des Einflusses der Maschinenparameter eine randrierte Masterwalze und eine glatte Slavewalze verwendet im Rahmen der systematischen Rezepturentwicklung wurde auf 46 Material und Methoden eine Kombination aus glatter Master und randrierter Slavewalze zuriickgegriffen Letztere Anordnung vereint die Vorteile glatter und randrierter Walzen Die randrierte Slavewalze sorgt
220. n Verh ltnissen hinzuzugeben um so die o g negativen Aspekte so gering wie m glich zu halten Dieses Aufsp ren der optimalen Rezeptur findet im Moment meist noch nach einem trial and error Verfahren statt Dies ist auch vor allem darauf zur ckzuf hren dass es zwar verschiedene theoretische Modelle f r die Walzenkompaktierung gibt aber noch keines vollst ndig experimentell belegt ist In diesem Zusammenhang w re eine systematische Rezepturentwicklung basierend auf einem vorher gewonnen und gesammelten Expertenwissen hilfreich In dieser Arbeit werden verschiedene Hilfsstoffe und ihre bin ren Mischungen bez glich ihres Verhaltens bei der Walzenkompaktierung und anschlie ender Tablettierung betrachtet Als Kenngr en dienen die Bruchfestigkeit und die relative Dichte der Sch lpen die Partikel gr enverteilung des Granulates Feinanteil lt 100 um Anteil lt 250 um mittlerer Granulatdurchmesser d50 und die relative Dichte Bruchfestigkeit und Zerfall der Tabletten Des Weiteren werden mehrdimensionale Mischungen mit einem Modellarzneistoff betrachtet und analysiert Das ganze Wissen wird in ein Expertensystem eingebracht das bei Bedarf auch auf ein Neuronales Netz zur ckgreifen kann Ziel der vorliegenden Arbeit ist es mit Hilfe der gewonnenen Daten ein Computerprogramm aufzustellen das es auch dem unerfahrenen Einleitung Formulierer erm glicht ohne gro es Vorwissen eine geeignete Rezeptur f r seine Pro
221. n and compaction of crystalline lactose Int J Pharm 97 1993 29 38 F Freitag K Reincke J Runge W Grellmann P Kleinebudde How do roll compaction dry granulation affect the tableting behaviour of inorganic materials Microhardness of ribbons and mercury porosimetry measurements of tablets Eur J Pharm Sci 22 2004 325 333 H Busies Trockengranulation mit Hilfe der Walzenkompaktierung Diplomarbeit Universit t Bonn 2001 2001 A Gupta G E Peck R W Miller K R Morris Nondestructive measurements of the compact strength and the particle size distribution after milling of roller compacted powders by near infrared spectroscopy J Pharm Sci 93 2004 1047 1053 A Gupta G E Peck R W Miller K R Morris Influence of ambient moisture on the compaction behavior of microcrystalline cellulose powder undergoing uni axial compression and roller compaction A comparative study using near infrared spectroscopy J Pharm Sci 94 2005 2301 2313 A Gupta G E Peck R W Miller K R Morris Real time near infrared monitoring of content uniformity moisture content compact density tensile strength and Young s modulus of roller compacted powder blends J Pharm Sci 94 2005 1589 1597 A Gupta G E Peck R W Miller K R Morris Effect of the variation in the ambient moisture on the compaction behavior of powder undergoing roller compaction and on the characteristics of tablets produced from the post milled granules
222. n der Parameter benutzten sie ein Neuronales Netz und ein quadratisches Modell Da die Friabilit t und die Partikelgr enverteilung linear 33 Theoretische Grundlagen miteinander zusammenhingen modellierten sie nur erstere Das quadratische Modell war nicht in der Lage eine Korrelation zwischen den Einflussgr en zu finden Das Neuronale Netz hingegen konnte das Verhalten der Variablen sehr gut beschreiben Die Optimierung der Tablettenbruchfestigkeit und der Zerfallszeit von pflanzenextrakthaltigen Tabletten war das Ziel der Arbeit von Rocksloh et al 129 Sie betrachteten hierf r eine gro e Anzahl an Prozessparametern Walzenkompaktierkraft Tablettierwerkzeuge etc und an Hilfsstoffen Fillstoffe Sprengmittel Schmiermittel etc Sie stellten sowohl ein Modell mit multivariater Datenanalyse partial least squares als auch mit einem Neuronalen Netz auf Das Neuronale Netz war der konventionellen statischen Modellierung berlegen es konnte die Einflussgr en die Tablettenbruchfestigkeit und Zerfallszeit beeinflussen besser charakterisieren Die Tablettenbruchfestigkeit konnten beide Verfahren sehr gut prognostizieren w hrend die Vorhersagekraft f r den Zerfall der Tabletten f r beide Verfahren recht schlecht war Letzteres erkl rten die Autoren damit dass das Verfahren zur Zerfallszeitbestimmung mit einem h heren Fehler behaftet sei und deswegen Vorhersagen schwer seien In einer anderen Studie modellierten Turkoglu
223. n factors for dissolution profile calculations J Pharm Sci 82 1993 1190 J M Bultmann ANNe www jmbnet de ANNe_de html 2007 V B van G K Bolhuis Y S Wu K Zuurman H W Frijlink Compaction mechanism and tablet strength of unlubricated and lubricated silicified microcrystalline cellulose Eur J Pharm Biopharm 59 2005 133 138 V B hler Generic Drug Formulations BASF 2001 BASF Pharma Solutions Technical Information Ibuprofen BASF 2006 S Bogdanova I Pajeva P Nikolova I Tsakovska B Mueller Interactions of poly vinylpyrrolidone with ibuprofen and naproxen Experimental and modeling studies Pharm Res 22 2005 806 815 H Sekiazaki K Danjo H Eguchi Y Yonezawa H Sunada A Otsuka Solid state interaction of ibuprofen with poly vinylpyrrolidone Chemical amp Pharmaceutical Bulletin 43 1995 988 993 193 Literaturverzeichnis 168 169 170 171 172 173 174 GA G Novoa J Heinaemaeki S Mirza O Antikainen A Iraizoz Colarte A Suzarte Paz J Yliruusi Physical solid state properties and dissolution of sustained release matrices of polyvinylacetate Eur J Pharm Biopharm 59 2005 343 350 H Potthast J B Dressman H E Junginger K K Midha H Oeser V P Shah H Vogelpoel D M Barends Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms Ibuprofen J Pharm Sci 94 2005 2121 2131 H Potthast S Winter B Bastian H
224. n pharmazeutischen Produkten ist ein sehr aufwendiger und langwieriger Prozess und macht einen gro en Anteil an den Gesamtkosten der Produktentwicklung aus Die g ngige Praxis in der pharmazeutischen Industrie basiert oftmals noch auf einem try and error Verfahren Die Pharmaindustrie bedient sich hier des Erfahrungsschatzes einiger hoch spezialisierter Entwickler die oft auf jahrelange Erfahrung zur ckgreifen k nnen Diese menschlichen Experten k nnen a priori schon eine fast optimale Formulierung ausw hlen die dann ber weitere Experimente verbessert wird Dieses Verfahren bringt aber auch sehr viele Nachteile mit sich wie den Verlust von kostbarem Wissen wenn ein Entwickler die Firma verl sst oder eine lange und aufwendige Einarbeitungszeit von jungen Kollegen In diesem Zusammenhang bieten sich Expertensysteme als Hilfsmittel von unsch tzbarem Wert an Das erworbene Wissen der menschlichen Experten kann gesichert gesammelt strukturiert und transformiert werden Dies bringt sehr viele Vorteile mit sich die in einem bersichtsartikel von Rowe 98 beschrieben sind Es seien hier erw hnt die schnelle unkomplizierte Verf gbarkeit von Informationen die Wissenswahrung und vermehrung auch bei Personalwechsel eine einheitliche konsistente und reproduzierbare Vorgehensweise bei der Formulierung und schlie lich die verbesserte Kommunikation zwischen den Experten dem Management etc Ferner k nnen junge als auch erfahrene Formuli
225. n starke quadratische Interaktionen der Substanzen und es musste auf quadratische Modelle zur ckgegriffen werden Die Modellierung der relativen Dichte und der Bruchfestigkeit der Tabletten gestaltete sich etwas aufwendiger da als zus tzlicher Inputparameter der Tablettierdruck zu ber cksichtigen war Das favorisierte Modell bei der Darstellung der relativen Dichte war eine Kombination aus einer linearen Ebenengleichung und Potenzfunktionen f r die Abh ngigkeit vom Pressdruck Dieses Modell kam mit nur sechs substanzspezifischen Koeffizienten aus und konnte trotzdem die Tablettendichte sehr gut vorhersagen es ergab sich ein r von 0 9871 Ein hnliches Modell wurde f r die Bruchfestigkeit der Tabletten erstellt In diesem Fall wurde eine lineare Ebenengleichung verwendet bei der ein exponentieller Korrekturterm f r den Einfluss des Ibuprofens eingef hrt wurde Mit diesem Modell gelang es die Bruchfestigkeit exzellent vorherzusagen es ergab sich ein Bestimmtheitsma von r 0 9643 Zur Darstellung der beiden Tabletteneigenschaften waren auch quadratische Modelle aufgestellt worden diese wurden aber verworfen da die Modelle zu komplex waren und zu viele zu berechnende Koeffizienten aufwiesen Die einzigen zwei Eigenschaften die nicht mit einem rechnerischen Modell dargestellt werden konnten waren die Zerfallszeit und die Freisetzung der Tabletten In diesen beiden F llen reichte die Anzahl an Datens tzen nicht zur Berechnung der Koeffizienten
226. n wie bei den bin ren Mischungen also Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit Feinanteil lt 100 um Granulatantel lt 250 um mittlerer Granulatdurchmesser d50 Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit Tablettenzerfall Zus tzlich kam aber noch die Freisetzung des Modellarzneistoffes Ibuprofen hinzu Ein weiterer Unterschied zu den Reinstoffen und bin ren Mischungen war der Zusatz von 2 Kollidon als Sprengmittel In diesem Kapitel werden der qualitative Verlauf und die Modellierung der einzelnen Eigenschaften besprochen Bei den Granulateigenschaften in Abh ngigkeit von der Zusammensetzung der tern ren Mischungen wurde auf die Besprechung des Feinanteils verzichtet da der Verlauf fast identisch mit dem des Granulatanteils lt 250 um gewesen war Die Daten zum Feinanteil sind daf r im Anhang wiedergegeben 5 2 3 1 Modellierung Ziel dieser Arbeit war eine systematische Rezepturentwicklung Um diese zu erm glichen wurden geeignete Vorhersagemodelle f r die Eigenschaften der Zwischen und Endprodukte ben tigt F r die Modellierung wurden sowohl die Daten der tern ren Mischungen als auch die in den vorherigen Abschnitten gewonnenen Daten herangezogen Die Ergebnisse der tern ren Mischungen der bin ren Mischungen aus Vivapur PH 101 und Granulac 140 und der reinen Hilfsstoffe Vivapur PH 101 und Granulac 140 wurden f r jede Eigenschaft mit Ausnahme des Zerfalls und der Freisetzung auf zwei verschiedene Arten ausgewertet und mo
227. nd der Einschluss von Luft in den Sch lpen bzw eine fehlende Entl ftung bei der Vorverdichtung 16 25 27 angesehen Folgende L sungsans tze werden in der Literatur zur Senkung des Feinanteils vorgestellt Funakoshi et al 20 schlugen den Einsatz von konkav konvex geformten Rollen mit einer Kragenabdichtung vor Sie konnten zeigen dass dadurch sowohl die Dichteverteilung der Sch lpen ber die Breite homogener wurde als auch der Anteil des vorbei rieselnden Pulvers niedriger wurde Ferner optimierten sie den Pulvertransport zur Walze indem sie eine rechteckige schlitzf rmige ffnung f r die Zuf hrung des Pulvers verwendeten In der Studie konnte der Feinanteil nach Optimierung der Abdichtungen und Maschinenparameter bis auf Theoretische Grundlagen 2 5 3 0 gesenkt werden Parrott 21 konnte die gemachten Studien mit seiner Arbeit best tigen Andere M glichkeiten zur baulichen Optimierung der F rdereinheiten und der Kragenabdichtungen und ihre Auswirkungen auf die Dichteverteilung der Sch lpen sind ausf hrlich in der Arbeit von Busies 22 beschrieben Eine andere effektive Methode zur Reduzierung des Feinanteils ist das Anlegen von Vakuum hierbei wird die Entl ftung beim Kompaktiervorgang erleichtert Diese M glichkeit schl gt Miller 16 25 vor und konnte damit Raten von 2 unkompaktiertem Material erreichen Die in der Industrie gebr uchlichste Methode ist das Abtrennen des Feinanteiles und die Wiederzuf hrung des
228. ne nderungen in der Kompaktierkraft f hrten zu gr eren Schwankungen in der relativen Dichte Auch die Spaltbreite beeinflusste die Sch lpendichte aber nicht in dem gleichen Ausma e wie die Kompaktierkraft Eine gr ere Spaltbreite f hrte zu einer geringeren Dichte der Sch lpen Bez glich des Einflusses der Walzengeschwindigkeit auf die Sch lpendichte zeigten die Ergebnisse der geometrischen Methode auf dass kein Einfluss im untersuchten Bereich von 1 UpM bis 10 UpM bestand wohingegen mit dem GeoPyc ein Unterschied in der Dichte festgestellt werden konnte aber nur zwischen der Dichte bei 1 UpM 0 5804 mRSD 1 95 und jeweils den Dichten bei 2 5 10 UpM 0 5517 mRSD 1 61 0 5517 mRSD 0 94 0 5479 mRSD 2 07 Als m glicher Grund f r diesen nicht signifikanten oder sehr geringen Einfluss auf die Dichte k nnten die lange Druckhaltezeit und die langsame lineare Geschwindigkeit in der horizontalen Ebene in Betracht kommen In dieser Arbeit rangierte die 71 Ergebnisse Druckhaltezeit zwischen 1 7 s und 0 17 s f r einen angenommenen nip angle von 10 und die lineare Geschwindigkeit lag zwischen 13 mm s und 130 mm s Die Druckhaltzeit ist somit wesentlich gr er als bei einer Exzenter oder Rundl uferpresse welche eine Druckhaltezeit von ungef hr 100 ms bzw 2 10 ms aufweisen 82 Ein typischer Bereich f r die lineare Geschwindigkeit einer Rundl ufertablettenpresse im Produktionsmodus betr gt 1500 bis 200
229. ne Oberfl chenpr gung besitzen zu bestimmen In diesem Fall wird ein definierter Probenk rper mit bekannter Geometrie ben tigt Dieses Problem wurde in der Literatur auf zwei verschiedene Weisen angegangen Eine beschriebene M glichkeit ist die die Sch lpenbruchst cke mit einem Skalpell zuzuschneiden 59 71 73 die andere ein St ck aus der Sch lpenmitte mit einem Stanzeisen auszustanzen 69 75 76 Bei beiden Vorgehensweisen ist zus tzlich die H he der Sch lpen erforderlich die mittels einer Mikrometerschraube oder einer Schiebelehre ermittelt wurde Die Sch lpenst cke wurden anschlie end auf einer Analysenwaage gewogen und die relative Dichte rechnerisch ermittelt 48 Material und Methoden Bei Sch lpen mit einer Oberfl chenstruktur randriert kordiert f hren die oben beschriebenen Verfahren zur Bestimmung des scheinbaren Volumens zu ungenauen bzw falschen Ergebnissen 69 Eine Volumenkorrektur wird ben tigt um das richtige scheinbare Volumen zu erhalten Wie man unten stehender Abbildung entnehmen kann k nnen die Tiefe und die Sch rfe der Oberfl chenstruktur auch zwischen Walzen gleicher Gr e und des gleichen Herstellers verschieden ausgepr gt sein Deshalb muss das Korrekturvolumen f r jede Walze separat bestimmt werden Abbildung 4 3 a Oberfl chenstruktur der randrierten Master links und Slavewalze rechts b Negativabdruck der Masterwalze in Blei c Negativabdruck der Slavewalze in Blei
230. neigenschaften hatte dann wird der Formulierer gebeten sein Problem n her zu spezifizieren Hatte er z B ein Problem mit den Tabletteneigenschaften so wird er gefragt ob er unzufrieden mit der Bruchfestigkeit dem Zerfall oder der Freisetzung war ber einen Satz von Fragen und Auswahlm glichkeiten wird das Problem konkretisiert und das Expertensystem gibt f r jeden Fall konkrete Handlungsanweisungen Um das Vorgehen zu verdeutlichen seien hier zwei Beispiele wiedergegeben Handelt es sich z B bei dem zu behebenden Problem darum dass die Zeit t 80 zu hoch war dann gibt das Expertensystem die Handlungsanweisung Erniedrige Pressdruck oder Gehalt an Ibuprofen falls nicht m glich f ge 4 Kollidon CL hinzu War z B die Tablettenbruchfestigkeit zu niedrig dann erfolgt die Handlungsanweisung W hle einen h heren Pressdruck oder eine h here Konzentration an Vivapur PH 101 Der Formulierer wird in allen F llen in wenigen Schritten zum Ziel gef hrt und kann so schnell eine Optimierung der einzelnen Produktparameter vornehmen 5 2 5 3 Zusammenfassung Die beiden entwickelten Expertensysteme pr sentieren das gewonnene Wissen aus den praktischen Versuchen in bersichtlicher Form Die erworbenen Erkenntnisse und gefundenen Beziehung werden durch das Expertensystem derart strukturiert und aufbereitet dass es auch einem Anwender ohne Vorwissen in der Entwicklung von Rezepturen f r die Walzenkompaktierung m glich ist
231. ng und best tigte das Modell Das vorgeschlagene rechnerische Modell konnte also sehr gut die relative Tablettendichte vorhersagen Zu Vergleichszwecken wurde auch ein vollquadratisches Modell unter Einbeziehung des Pressdruckes erstellt das Bestimmtheitsma ergab sich zu r 0 9941 F r die Modellierung mussten 21 Koeffizienten berechnet werden Diese hohe Zahl an Koeffizienten birgt aber die gro e Gefahr eines Overfitting der Daten in sich Aus diesem Grunde wurde das einfachere Modell aus linearer Ebenengleichung kombiniert mit Potenzfunktionen f r die Abh ngigkeit vom Pressdruck eindeutig favorisiert und f r den Einbau in das Expertensystem herangezogen Die Modelle die mit den beiden Neuronalen Netz Programmen aufgestellt worden waren ergaben ein Bestimmtheitsma von r 0 9976 STATISTICA und von r 0 9873 ANNe 130 Ergebnisse Die Anzahl der Neuronen in der hidden layer betrug bei dem Netz von STATISTICA nur sechs und bei dem Netz von ANNE sieben Die Ergebnisse der verschiedenen Modellierungen vergleichend ergab sich folgendes Bild Die rechnerischen Modelle und die Neuronalen Netze waren bez glich der Vorhersagekraft alle gleichwertig und ergaben allesamt exzellente Vorhersagemodelle f r den untersuchten Bereich Es war kaum ein Unterschied zwischen dem vollquadratischen Modell mit Ber cksichtigung des Pressdruckes r 0 9941 und dem linearen Modell mit Ber cksichtung des Pressdruckes r 0 98
232. nometrie geometrische Methoden NIR Spektroskopie der Sch lpen So betrachteten Freitag et al 68 die Mikroh rte von glatten Sch lpen die bei vier verschiedenen spezifischen Walzenkompaktierkr ften hergestellt wurden Es konnte gezeigt werden dass die Kompaktierkraft einen starken Einfluss auf die Mikroh rte hat denn sie nahm mit zunehmender Kompaktierkraft f r alle vier Ausgangsqualit ten von Magnesiumcarbonat zu Funakoshi et al 20 und Busies 22 69 betrachteten die H rteverteilung von Sch lpen indem sie die ben tigte Bohrkraft die aufgewendet werden musste um ein Loch definierter Gr e zu 13 Theoretische Grundlagen erhalten ma en Beide Autoren kamen zu dem Ergebnis dass die H rteverteilung ber die Breite inhomogen ist und von der Art der verwendeten Abdichtung und den verwendeten Maschinenparametern abh ngt Aufbauend auf ihren Ergebnissen modifizierten sie die Abdichtungssysteme der jeweiligen Walzenkompaktoren bzw die Pulverzufuhrsysteme und erreichten damit homogenere H rteprofile Zur qualitativen Beurteilung von Sch lpen mit glatter Oberfl che zogen Sheskey et al 65 rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen heran und konnten Unterschiede in der Oberfl chenstruktur in Abh ngigkeit von den eingesetzten Walzenkompaktoren und den verwendeten Maschineneinstellungen feststellen Ferner war die Bruchfestigkeit der Sch lpen Gegenstand verschiedener Arbeiten 59 70 74 Die Bruchfestigkeit auch tensil
233. nzertifikat des Herstellers Roquette sind 91 der Partikel gr er als 75 um und nur 1 6 gr er als 315 um Der mittlere Partikeldurchmesser liegt laut Roquette bei ca 150 um dies entspricht dem ersten Maximum der bimodalen Verteilung in obiger Abbildung Der zweite Grund ist dass das Pearlitol sehr stark an Metalloberfl chen anhaftet Dadurch kann der Feinanteil beim Sieben zu gering ausfallen 1 00 0 95 0 90 alld a 08 4 x a 9 0 80 A gt 5 A 0 75 0 70 3kN cm 5kN cm 0 65 v 7kNcm A direktverpresst 0 60 nn a a S 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa 00 03 00 5 00 02 40 4 00 02 20 4 Pi p 00 02 00 W n J E an ni 4n J _ 00 01 40 E J 00 01 20 4 id 5 J 1 n N 00 01 00 F i I 00 00 40 Fe 3kN om nn 5kN cm 00 00 20 Fklm J A di 00 00 00 l direktverpresst l O 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck MPa Abbildung 5 8 Pearlitol SD 200 relative Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit und Zerfallszeit in Abh ngigkeit von der Walzenkompaktierkraft zum Vergleich sind die Tabletteneigenschaften des direktverpressten Ausgangspulvers aufgef hrt 77 Bruchfestigkeit N mm 4 0 3 5 5 3 0 4 2 5 5 2 0 5 1 5 1 0 4 0 5 0 0 s 3 kN cm 5 kN cm 7 kN cm bee direktverpresst 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pressdruck
234. o develop and optimise roll compaction formulations within a short period of time In order to obtain the necessary knowledge following approach was used First of all a geomet rical method was developed to analyse the relative density of knurled ribbons and to compare this method with two other established analytical methods Subsequently the influence of the most important roll compaction parameters on the relative density of the ribbons was investi gated In the next step selected excipients alone in binary and in ternary mixtures were roll compacted and compressed into tablets afterwards The properties of the ribbons relative den sity tensile strength granules mean particle size amount lt 100 um amount lt 250 um and tablets relative density crushing strength disintegration time and dissolution were analysed and collected Finally the data of a ternary mixture out of Ibuprofen Granulac 140 and Vivapur PH 101 were successfully modelled with common statistical approaches response surfaces systems of equations and artificial neural networks In addition an expert system for the devel opment of roll compaction formulations was programmed and the collected data were stored in it In this knowledge based system the mathematical models and the neural networks were im plemented With the help of this expert system it was possible to predict various relevant proper ties of unknown mixtures consisting of Ibuprofen Granulac 140 an
235. oduktqualit t f hrt In diesem Zusammenhang bietet sich die Anwendung von Neuronalen Netzen an da sie ohne Kenntnis einer zu Grunde liegenden theoretischen Gesetzm igkeit Muster und Korrelationen zwischen fast beliebig vielen Input und Outputparametern erkennen und lernen k nnen Dies zahlt sich vor allem bei mehrdimensionalen nicht linearen Zusammenh ngen aus Hat ein Neuronales Netz erst einmal seine Lernphase abgeschlossen und ist trainiert kann es nach Eingabe der Inputparameter die zugeh rigen Outputparameter vorhersagen 118 Der Vorteil von Neuronalen Netzen gegen ber gew hnlichen statistischen Auswertemethoden besteht unter anderem darin dass sie unempfindlicher gegen ber starkem Rauschen gro er Streuung und L cken in den Datens tzen sind au erdem k nnen sie auf alte schon vorhandene evtl unvollst ndige Daten zur ckgreifen 110 In der Regel k nnen Neuronale Netze auch unsystematisch d h ohne Versuchsplan gewonnene Daten besser verarbeiten als herk mmliche statistische Methoden 119 120 Abgesehen davon liefern Neuronale Netze selbst bei gut strukturierten Datens tzen vergleichbare in den meisten F llen sogar bessere Modelle als multivariate Datenanalyse Response Surface Methode 121 126 Als weitere Vorteile w ren zu nennen die schnelle und einfache Datenanalyse kein m hsames Aufstellen von komplizierten polynomischen Gleichungssystemen und die M glichkeit zu einem sp teren Zeitpunkt Daten hinzuzuf
236. ofen betrachtet Die gew hlten Maschinenparameter Walzenkompaktor Tablettenpresse bei den Untersuchungen sind in unten angef hrter Tabelle wiedergegeben 40 Material und Methoden Hilfsstoff Spezifische Spaltbreite Walzen Direkt Tablettierdruck bzw Kompaktierkraft geschwindigkeit verpressung Mischung KN cm mm UpM MPa Granulac 140 3 5 7 3 2 Ja 34 54 84 115 183 Pearlitol SD 200 3 7 3 2 Ja 34 54 84 115 183 Vivapur PH 101 3 5 7 3 2 Ja 34 54 84 115 183 Prosolv SMCC 50 3 5 7 3 2 Ja 34 54 84 115 183 PEG 6000 3 5 7 3 2 Ja 34 54 84 115 183 Kollidon VA 64 3 gt 7 3 2 Ja 34 54 84 115 183 Bin re 5 3 2 Nein 34 54 84 115 183 Mischungen Tern re 5 3 2 Nein 34 54 84 115 183 Mischungen Tabelle 4 4 bersicht ber die verwendeten Maschinenparameter bei der Untersuchung der reinen Hilfsstoffe und der bin ren und tern ren Mischungen Granulac 140 Pearlitol SD 200 Vivapur PH 101 PEG 6000 Kollidon VA 64 35 65 65 35 35 65 65 35 35 65 65 35 90 10 65 35 90 10 65 35 90 10 65 35 90 10 65 35 90 10 65 35 90 10 z 7 65 35 Tabelle 4 5 bin re Mischungen bersicht ber die verwendeten Mischun
237. olyvidon der Feinanteil von Calciumcarbonatgranulaten gesenkt werden konnte In einer Studie zeigten Heng et al 34 den positiven Einfluss der Beimengung von Polyvinylpyrrolidon zu einer gemahlenen pflanzlichen Droge auf den mittleren Partikeldurchmesser der Granulate bei der Walzenkompaktierung So nahm der mittlere Partikeldurchmesser mit steigendem Anteil an Polyvinylpyrrolidon im Bereich von 1 0 10 0 kontinuierlich zu Die h chsten Durchmesser konnten erzielt werden wenn das Trockenbindemittel und die pflanzliche Droge vor der Granulation zusammen gemahlen wurden Diese Beobachtung f hrten die Autoren auf eine bessere Durchmischung und Verteilung des Trockenbindemittels zur ck Wiederverpressbarkeit Bei der Walzenkompaktierung und der anschlie enden Tablettierung kommt es zu einer zweimaligen Verdichtung und mechanischen Belastung der Ausgangssubstanzen Infolge dieser zweimaligen Beanspruchung ergibt sich im Vergleich zur Direkttablettierung ein schlechterer Zusammenhalt und somit eine niedrigere Bruchfestigkeit der erhaltenen Tabletten Dieses Ph nomen wurde in der Literatur das erste Mal eingehend in den 80 er Jahren durch Khan et al 35 und Malkowska et al 36 beschrieben und wurde als work hardening bezeichnet In ihrer Studie konnten Khan et al zeigen dass f r Natrium Phenethicillin Tabletten die aus Trockengranulaten hergestellt wurden die Bruchfestigkeit stark von dem bei der ersten Verpressung ausge bten Pressdruck a
238. ompaktierung in der Phase der Vorverdichtung erst die interpartikul re Porosit t durch gegenseitiges Verschieben und Neuanordnung verringert im n chsten Schritt kommt es zu einer reversiblen elastischen Deformation der Pulverpartikel Die weitere Erh hung des Pressdruckes f hrt dann zu einer irreversiblen Verformung der Teilchen und je nach Substanzeigenschaft zu einem Spr dbruch oder einer plastischen Verformung Bei der plastischen Verformung kommen sich die Partikel immer n her schaffen neue Kontaktpunkte und gehen neue Bindungen ein Beim Spr dbruch kommt es durch die Fragmentierung der Prim rpartikel zur Ausbildung vieler neuer Partikeloberfl chen und somit auch neuer potentieller Kontaktpunkte die neue Bindungen eingehen Diese Bindungen k nnen auf verschiedenen Bindungsmechanismen beruhen mechanisches Verhaken bzw formschl ssige Bindungen intermolekulare Kr fte van der Waals Kr fte unges ttigte Valenzen Wasserstoffbr cken elektrische Wechselwirkungen magnetische Kr fte Adh sion und Koh sion Feststoffbr cken z B Sintern Parrot 17 identifizierte in seiner Arbeit als einen der wichtigsten Punkte f r den Zusammenhalt von Kompaktaten die Ausbildung eines d nnen sich gegenseitig durchdringenden w ssrigen Oberfl chenfilms zwischen den Pulverpartikeln 2 1 2 Abbaugranulation Bei der sich an den Kompaktierprozess anschlie enden abbauenden Granulation wird in der Regel auf handels bliche M hlen zur ckgegriffe
239. on Granulac 140 zu Pearlitol SD 200 m glich Der Zerfall schien aber recht unbeeinflusst durch den Zusatz von Granulac140 zu sein Ingesamt l sst sich aus den obigen Ergebnissen schlie en dass bin re Mischungen aus Granulac 140 und Pearlitol SD 200 wenig geeignet sind f r die Walzenkompaktierung Mischungen der beiden Hilfsstoffe bringen gegen ber den reinen Einzelsubstanzen keine Vorteile sondern beeinflussen fast alle Eigenschaften der Zwischen und Endprodukte negativ Hervorzuheben sind hier vor allem der berproportional starke Anstieg des Granulatanteils lt 250 um und der stark negative Einfluss auf die Tablettenbruchfestigkeit Vor allem der extrem hohe Granulatanteil lt 250 um ist inakzeptabel und stellt ein Ausschlusskriterium f r die Verwendung in der Walzenkompaktierung dar 5 2 2 1 2 Granulac 140 Vivapur PH 101 Vivapur PH 101 bzw mikrokristalline Cellulose wird sehr h ufig in der Walzenkompaktierung verwendet Auf Grund seines relativ hohen Preises ist man jedoch meist bestrebt eine andere kosteng nstigere Substanz beizumischen Dies wurde in diesem Abschnitt untersucht daf r wurden zwei Mischungen aus Granulac 140 und Vivapur PH 101 betrachtet n mlich im Verh ltnis 65 35 und 35 65 98 Ergebnisse 0 80 0 75 0 70 relative Dichte 0 65 0 60 gemessene Dichte berechnete Dichte tensile strength N mm 60 0 20 40 60 80 100 Anteil Granulac 140 55 4
240. on VA 64 0 70 2 5 0 65 T 204 5 Z o 0 60 4 2 15 4 2 D S 7 BS D 0 55 4 5 10 4 bd gemessene Dichte gemessene Bruchfestigkeit paisaia berechnete Dichte berechnete Bruchfestigkeit 0 50 T T T T T T 0 5 T T T T T 7 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteile Kollidon VA 64 Anteil Kollidon VA 64 45 1 00 40 4 0 95 oF 0 90 35 B 0 8 A 30 y Q 080 o al q 2 254 3 f a 0 754 20 4 S 0 70 4 10 gemessener Anteil Na an berechneter Anteil 0 65 10 T T T T T T 0 60 T T 7 T 7 7 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 34 MPa 54 MPa vy 84 MPa 4 115 MPa E 183 MPa berechnete Dichte Abbildung 9 5 Vergleich der bin ren Mischungen aus Vivapur PH 101 und Kollidon VA 64 hinsichtlich der Sch lpendichte der Sch lpenbruchfestigkeit des Granulatanteils lt 250 um und der Tablettendichte Die gepunkteten Linien stellen die Eigenschaftsprognosen auf Basis eines linearen additiven Verhaltens der Eigenschaften der Einzelsubstanzen dar 171 Anhang 14 01 20 00 12 4 01 00 00 g 10 _ ee Al a Ed 5 00 40 00 D 6 J 7 2 x N 4 S 4 2 00 20 00 m 4 24 0 r r r r 00 00 00 0 20 40 60 80 100 Anteil Kollidon VA 64 34 MPa 54 MPa v 84 MPa A 115 MPa
241. paktierte Produkt tritt in Form von Schiilpen kontinuierlich aus dem Spalt aus im Falle der Herzstiickabdichtung als eine Art Endlosband und im Falle der Kragenabdichtung als kleine Bruchst cke Dieser Unterschied kommt dadurch zustande dass bei der Kragenabdichtung die Schiilpen zwischen den beiden Kragen fest eingekeilt werden und mittels eines hinterstechenden Abstreifers gewaltsam von der Walze gel st werden m ssen Die Sch lpenb nder bzw Sch lpenbruchst cke fallen dann direkt in die angeschlossene Granuliereinheit Bei der Kompaktiereinheit k nnen folgende Maschinenparameter variiert werden die Presskraft die Spaltbreite und die Umdrehungsgeschwindigkeit der Walzen Wie im Abschnitt theoretische Grundlagen bereits erw hnt haben diese Parameter entscheidenden Einfluss auf die Qualit t der Sch lpen Granulate und Tabletten Ferner erlaubt der Kompaktor den Einsatz verschiedener Walzen so k nnen randrierte Walzen d h Walzen mit einer waffelf rmigen Oberfl chenstruktur glatte Walzen oder eine Kombination aus beiden verwendet werden Der Granulator besteht aus zwei fest eingebauten Vorbrechern einem Rotor einer Siebhalterung und einem Sieb Der Rotor kann wahlweise ein Taschenmuldenrotor oder ein Sternrotor sein und kann je nach Modus oszillieren oder rotieren Die Granulatgr e ist beeinflussbar durch die frei w hlbaren Granulatorparameter Rotorgeschwindigkeit Rotor Sieb Abstand und Art und Maschenweite des verwendete
242. partikel schon recht klein und weisen selbst eine enge Partikelgr enverteilung auf Wenn die urspr nglichen Teilchen dann noch unter Druck in kleinere Teilchen gebrochen werden sind sie in der Lage selbst kleinste Hohlr ume auszuf llen und es entsteht ein sehr dichtes kompaktes System fast ohne Hohlr ume und Poren Die 18 Theoretische Grundlagen Teilchen stehen in engem Kontakt miteinander und k nnen sehr viele und starke Wechselwirkungen ausbilden Dies erkl rt die hohe mechanische Festigkeit von direktverpressten Tabletten Tabletten aus Granulaten weisen meist einen gr eren mittleren Porendurchmesser auf ferner eine weitere und oftmals bimodale Porengr enverteilung einen inhomogeneren Tablettenaufbau 78 80 81 und einen schlechteren Zusammenhalt Bei den Poren lassen sich gro e intergranul re Poren und kleine intragranul re Poren unterscheiden Dies l sst sich auf den leicht anderen Ablauf bei der Verdichtung von Granulaten zur ckf hren Wenn Granulate zu Tabletten verpresst werden kommt es im ersten Schritt wie oben beschrieben bei den Pulvern auch wieder zu einer Um und Neuorientierung Die Volumenreduktion aufgrund dieser Neuanordnung der Granulatpartikel ist aber l ngst nicht so ausgepr gt wie bei der Direktverpressung Dies liegt daran dass Granulate normalerweise recht grobe Partikel sind die sich spontan schon eine Packung der geringsten Dichte aussuchen und eine Umorientierung der Granulatpartikel
243. prechende im Benutzerhandbuch ver ffentlichte Wert f r k ist 0 2964 cm mm Dieser Wert f r k stellt einen mittleren justierten Umrechnungsfaktor dar der seitens der Firma experimentell nach Betrachtung verschiedener Probenk rper gefunden wurde Diese Anpassung ist aufgrund der Tatsache erforderlich dass das DryFlo sich nicht wie eine ideale Fl ssigkeit verh lt Der eingebrachte Probenk rper beeinflusst das Verdichtungsverhalten des DryFlo die aufgebrachte Kraft wird nicht mehr wie zuvor gleichm ig in alle Richtungen weitergeleitet F r exakte Resultate empfiehlt der Hersteller daher den Umrechnungsfaktor f r den verwendeten Typus Probenk rper separat mit einer typischen Referenzprobe zu bestimmen Die ideale Referenzprobe in unserem Fall war eine Modellsch lpe der Porosit t null der gleichen Oberfl chenstruktur und der gleichen Dimension wie die untersuchten echten Sch lpen Daher wurde um einen Oberfl chenabdruck der Walzen zu nehmen ein Plastikstreifen bekannter Dichte und der Breite 2 3 cm auf dem Walzenkompaktor mit einer Kraft von 12 kN cm kompaktiert Dieser Plastikstreifen wurde mit einer Tischs ge zu einem St ck gleicher Gr e wie die echten Sch lpen zugeschnitten Die erhaltene Plastiksch lpe wurde anschlie end verwendet um den vom Hersteller des GeoPyc publizierten Umrechnungsfaktor k den Gegebenheiten beim Vermessen von Sch lpen anzupassen Alle Messungen mit dem GeoPyc wurden daraufhin mit diesem neu bestimmt
244. puting in pharmaceutical product development Pharm Res 8 1991 1248 1252 K Takayama M Fujikawa T Nagai Artificial neural network as anovel method to optimize pharmaceutical formulations Pharm Res 16 1999 1 6 S Agatonovic Kustrin R Beresford Basic concepts of artificial neural network ANN modeling and its application in pharmaceutical research Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 22 2000 717 727 R C Rowe R J Roberts Artificial intelligence in pharmaceutical product formulation neural computing and emerging technologies Pharmaceutical Science amp Technology Today 1 1998 200 205 K Rocksloh F R Rapp A S Abu W Muller M Reher G Gauglitz P C Schmidt Optimization of crushing strength and disintegration time of a high dose plant extract tablet by neural networks Drug Dev Ind Pharm 25 1999 1015 1025 R J Erb Introduction to backpropagation neural network computation Pharm Res 10 1993 165 170 Y Sun Y Peng Y Chen A J Shukla Application of artificial neural networks in the design of controlled release drug delivery systems Adv Drug Deliv Rev 55 2003 1201 1215 A P Plumb R C Rowe P York M Brown Optimisation of the predictive ability of artificial neural network ANN models A comparison of three ANN programs and four classes of training algorithm Eur J Pharm Sci 25 2005 395 405 Q Shao R C Rowe P York Comparison of neurofuzzy logic and neur
245. r api name Arzneistoffname api name askfor api sname Kurzname Arzneistoff api sname 175 Anhang askfor api hersteller Hersteller api hersteller askfor api rho Wahre Dichte g cm3 api rho askfor api fSD Faktor f zur Berechnung der Sch lpendichte api fSD askfor api fSBF Faktor f zur Berechnung der Sch lpenbruchfestigkeit api fSBF askfor api fx100 Faktor f zur Berechnung der Feinanteils lt 100 Mikrometer api fx100 askfor api fx250 Faktor f zur Berechnung des Granulatanteils lt 250 Mikrometer api fx250 askfor api fd50 Faktor f zur Berechnung des mittleren Granulatdurchmessers api fd50 askfor api aTbID Faktor a zur Berechnung der relativen Tablettendichte api aTbID askfor api bTbID Faktor b zur Berechnung der relativen Tablettendichte api bTbID askfor api yOTbIBF Faktor yO zur Berechnung der Tablettenbruchfestigkeit api yOTbIBF askfor api aTbIBF Faktor a zur Berechnung der Tablettenbruchfestigkeit api aTbIBF No 7 Root 5 Question Soll eine weitere Substanz eingepflegt werden oder m chten Sie mit der Entwicklung starten Comment KEYTEXT Weitere Substanz Entwicklung starten Bitte geben Sie die erforderlichen Daten ein Liegen nicht f r alle Eigenschaften die entsprechenden Daten vor lassen Sie die entsprechenden Felder leer Branches Key W branch to cell nr 5 Key E branch to cell nr 4 Commandfile askfor HS1 name Hilfsstoffname H
246. r chigen Verhaltens von Lactose eine geringere Bruchfestigkeit f r die aus den Granulaten hergestellten Tabletten gegen ber den direktverpressten Der Verlust an Wiederverpressbarkeit ist nicht sehr gro Da aber die Tablettenbruchfestigkeiten bei Lactose sowieso schon gering sind stellt er dennoch ein Problem dar 5 2 1 2 Pearlitol SD 200 Bei Pearlitol SD 200 handelt es sich um eine spr hgetrocknete Variante von Mannitol Es zeichnet sich durch eine sehr gute plastische Verformbarkeit aus und wird deswegen sehr h ufig in der Direkttablettierung eingesetzt Aufgrund der Parallelen zwischen der Direktverpressung und der Walzenkompaktierung wurden auch sehr gute Eigenschaften bei der Walzenkompaktierung erwartet 75 Ergebnisse kkk se sree 2 ER RER SEE ROSSITER RRR ORRE 1 6 4 1 2 4 0 0 2 2o 9 oO oO oO uwy n yBuens a sus T T T D N o S S S S alyoig anije as 0 5 Kompaktierkraft kN cm Kompaktierkraft kN cm 3 kN cm normierte Dichteverteilung 5kN cm normierte Dichteverteilung v 7 kN cm normierte Dichteverteilung v 7 kN cm Summenverteilung DoD 22 o o ec oo gt gt cc oo EE EE 33 nw EE 22 zZ g an wr pueysyoniqals Jeya m lou T O 100 swwunsspuejsyonH 1000 710 800 250315 400 500 100 Maschenweite u
247. r Spaltbreite f r die Pulverpyknometrie GeoPyc e n 8 und die geometrische Methode n 10 Die Fehlerbalken geben die Standardabweichung wieder Ein berblick ber die Auswirkung der eingesetzten Walzengeschwindigkeit auf die relative Dichte randrierter Sch lpen ist im folgenden Graphen gegeben Die Dichten lagen zwischen 0 5313 und 0 5401 mRSD 0 90 f r die geometrische Methode und zwischen 0 5479 und 0 5804 mRSD 1 41 f r die Pulverpyknometrie Mit beiden Methoden konnte man einen geringf gigen Abfall in der relativen Dichte mit zunehmender Walzengeschwindigkeit entdecken wobei dieser Abfall deutlicher ausgepr gt war f r die Pulverpyknometrie 70 Ergebnisse 0 62 0 60 0 58 0 56 0 54 relative Dichte 0 52 0 50 Pulverpyknometrie O geometrische Methode 0 48 0 46 0 2 4 6 8 10 12 Walzengeschwindigkeit UpM Abbildung 5 4 Relative Dichte in Abh ngigkeit von der Walzengeschwindigkeit f r die Pulverpyknometrie GeoPyc n 8 und die geometrische Methode 0 n 10 Die Fehlerbalken geben die Standardabweichung wieder Der Einfluss der drei verschiedenen Kompaktorparameter Kompaktierkraft Walzengeschwindigkeit und Spaltbreite auf die Sch lpendichte war unterschiedlich stark ausgepr gt Die spezifische Kompaktierkraft hatte bei weitem den st rksten Einfluss auf die Sch lpendichte mit zunehmender Kompaktierkraft nahm die Sch lpendichte stark zu Schon klei
248. r Walzenkompaktierkraft abnimmt Die Theorie hinter der Abnahme der Wiederverpressbarkeit bei zweimaliger Verpressung ist noch nicht zufriedenstellend gekl rt So gibt es widerspr chliche Erkl rungen hierf r in der Literatur Die eine Theorie ist die des work hardening der Ausgangsmaterialien die Malkowska et al 36 als erste aufstellten und auf die sich alle anderen Publikation bis auf Sun et al 44 berufen Die Ausgangsmaterialien w rden durch die mechanische Bearbeitung h rter als zu Beginn work hardening Ursache hierf r seien durch plastische Verformung herbeigef hrte vermehrte Fehlstellen in der Kristallstruktur Bei einer zweiten Verpressung w rde es dadurch schwieriger neue Fehlstellen zu schaffen da schon Fehlstellen auf erh htem Energieniveau vorhanden sind und die Ausgangsmaterialien w rden somit unempfindlicher gegen ber weiterer Verformung Sun et al 44 vertreten die Theorie dass der schw chere Theoretische Grundlagen Tablettenzusammenhalt allein durch die Partikelvergr erung bei der Granulation hervorgerufen wird Die Aussagekraft der zuletzt genannten Arbeit wird aber durch verschiedene Aspekte die die Autoren nicht ber cksichtigt haben herabgesetzt In der Studie wurden zwei verschiedene Variet ten mikrokristalliner Cellulose Avicel PH 105 Avicel PH 200 erst walzenkompaktiert gemahlen und dann gesiebt Zwei ausgew hlte Siebfraktionen 44 106 um 250 500 um wurden daraufhin mit 0 5
249. r die Performance des erstellten Neuronalen Netzes ist der Trainingsendpunkt Zur Bestimmung des Trainingsendpunktes wird im Allgemeinen ein separater Testdatensatz herangezogen Am Anfang des Trainings nimmt der Vorhersagefehler des Testdatensatzes sehr stark ab die F higkeit zur Generalisierung nimmt zu bei weiterem Training erreicht man ein Optimum Danach steigt der Fehler wieder an das Neuronale Netz ist bertrainiert und verliert seine F higkeit zu generalisieren das System ist overfitted und memoriert die Daten nur noch Der allgemein anerkannte und verwendete Trainingsendpunkt ist somit derjenige Punkt an dem der Vorhersagefehler wieder zu steigen beginnt 119 122 124 131 132 Wenn das Netz richtig trainiert ist kann es mit beliebigen Inputparametern konfrontiert werden und liefert die entsprechenden Outputparameter daf r Rekapitulierend kann man sagen dass die F higkeiten eines Neuronalen Netzes durch drei Faktoren ma geblich bestimmt werden 1 durch die Netzwerkarchitektur Zahl der Schichten Zahl der Neuronen 2 durch den Aufbau eines einzelnen Neurons Transferfunktion und 3 durch die Trainingsphase Algorithmus Endpunkt 2 5 3 Neuronale Netze in der galenischen Entwicklung Die Geschichte der Anwendung Neuronaler Netze in der pharmazeutischen Entwicklung ist noch recht jung Dennoch erfreuen sich k nstliche Neuronale Netze wachsender Beliebtheit bei den Anwendern Dies ist einerseits durch die rasante Entwi
250. r optimieren Welchen Weg der Entwickler einschl gt h ngt von ihm selbst seinen Vorlieben und seinem Wissen ab 4 9 Struktur der verwendeten Neuronalen Netze Aufgrund besserer Vorhersagen wurden f r jede einzelne Eigenschaft Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit Feinanteil lt 100 um Anteil lt 250 um mittlerer Granulatdurchmesser d50 relative Tablettendichte Tablettenbruchfestigkeit Freisetzung separate Modelle aufgestellt Die Modellierungen erfolgten mit einer handels blichen Neuronalen Netz Software 141 Bei gleicher Vorhersagekraft wurden einfachere Modelle d h Modelle mit weniger Neuronen in der versteckten Schicht gegen ber komplexeren bevorzugt Dies sollte vermeiden dass das Netz die Daten nur auswendig lernt und nicht mehr in der Lage ist zu generalisieren Die Neuronalen Netze bestanden aus drei Lagen jeweils einer Input einer versteckten und einer Outputschicht In unten stehender Tabelle ist eine bersicht ber den Aufbau der Neuronalen Netze zur Vorhersage der jeweiligen Parameter wiedergegeben Als Inputparameter dienten die Anteile der verschiedenen Substanzen an der Gesamtmischung und bei den Netzen zur Vorhersage der Tabletteneigenschaften zus tzlich der bei der Tablettierung verwendete Pressdruck Die aus den Experimenten gewonnenen Datens tze wurden jeweils in einen Trainings Verifikations und Testdatensatz aufgeteilt Der Trainingsdatensatz wurde zum 61 Material und Methoden Justi
251. r und zieht dieses vom Volumen des Penetrometers ab und erh lt so das scheinbare Volumen Vschein der beiden Sch lpenbruchst cke 51 Material und Methoden Die scheinbare Dichte der Schiilpen Pschein erh lt man indem man das Probengewicht Mgcniiipe durch das scheinbare Volumen dividiert Mit Hilfe der scheinbaren Sch lpendichte und der wahren Pulverdichte Pwah wurde dann ber folgende Gleichung die relative Dichte der Sch lpen berechnet P schein M sch lpe P rel 7 V Pwahr schein Pwahr Pulverpyknometrie Die pulverpyknometrischen Untersuchungen wurden mit dem GeoPyc 1360 der Firma Micromeritics Norcross Georgia USA durchgef hrt Das Ger t erlaubt die direkte Messung des scheinbaren Volumens von unregelm ig geformten K rpern Das scheinbare Volumen wird bei dieser Methode auf hnliche Art und Weise bestimmt wie bei der Quecksilberporosimetrie Auch hier handelt es sich um ein Verdr ngungsverfahren mit dem einzigen Unterschied dass hier keine richtige Fl ssigkeit sondern eine Art Quasifl ssigkeit namens DryFlo Micromeritics Norcross Georgia USA verdr ngt wird Das DryFlo ist ein frei flie endes Pulver das aus kleinen starren Graphit beschichteten Glask gelchen besteht Diese Glask gelchen besitzen eine sehr hohe Flie f higkeit und umschlie en einen eingetauchten K rper in einer sehr dichten Packung DryFlo Sch lpe Abbildung 4 6 Pulverpyknometer GeoPyc 1360 links und schemati
252. ration erfolgreich in der Entwicklung eingesetzt Die Firma Logica UK Ltd Cambridge UK entwickelte ein auf die Produktentwicklung in der pharmazeutischen Industrie ausgerichtetes Basisexpertensystem Product Formulation Expert System PFES 107 dessen Kern wieder verwendbar und 26 Theoretische Grundlagen flexibel den Bed rfnissen des jeweiligen Anwenders anzupassen war Das PFES war die Grundlage vieler weiterer Expertensysteme so auch fiir das der Firma Sanofi das es erlaubte Hartkapseln auf der Basis spezifischer Pr formulierungsdaten des Arzneistoffes zu formulieren 108 Des Weiteren beschieb Rowe 98 101 109 111 verschiedene wissensbasierte Systeme die aufbauend auf dem PFES bei Zeneca erstellt wurden und Hilfestellung bei der Formulierung von Tabletten Parenteralia und Film berz gen leisteten Ferner wurde ein Expertensystem zur Identifizierung von Filmdefekten berzogener Tabletten und Granulate entwickelt das gleichzeitig auch L sungsans tze f r das aufgetretene Problem vorschl gt 111 Auch an der Universit t Heidelberg wurde mit dem Autolearning expert system AXS eine Art Basisexpertensystem entwickelt das eine Anwendung in verschiedensten Bereichen erlauben sollte 112 So beschrieben Bultmann et al 113 den Einsatz des AXS zur Fehlerfindung Troubleshooting in der Walzenkompaktierung Eine weitere Anwendung fand das System als Hilfsmittel bei der Optimierung von inhalativen Formulierunge
253. rden Aber auch ein beradditiver Effekt ist f r die Bruchfestigkeit beschrieben so z B f r Mischungen aus Dicalciumphosphat und Phenacetin 94 und f r Mischungen aus lyophilisierter Lactose und lyophilisiertem Mannit 84 Einen negativen Einfluss auf die Bruchfestigkeit zeigten Leuenberger f r Natriumstearat und Coffein 95 und f r Lactose Monohydrat und Saccharose 92 und Jetzer f r Acetylsalicyls ure und Emcompress 93 Verschiedene Autoren versuchten die gefundenen Zusammenh nge theoretisch zu beschreiben 84 92 95 96 es konnte aber trotz allem keine allgemeing ltige Gleichung gefunden werden die in der Lage war alle beobachteten Effekte zu beschreiben Manche der in der Literatur beschriebenen Daten widersprechen sich sogar und das Verhalten der Mischungen kann nicht generell aus den Eigenschaften der Einzelsubstanzen wie Spr dbruch plastischer und elastischer Verformbarkeit erkl rt werden Die Komplexit t der Systeme und der Einfluss der Maschinenparameter galten als zu gro als dass einfache theoretische Ans tze zum Ziel h tten f hren k nnen 89 Neuere Untersuchungen konnten aber dementgegen zeigen dass es sehr wohl m glich ist bin re tern re und sogar quatern re Systeme aus den Eigenschaften der Einzelsubstanzen vorherzusagen zumindest was die relative Dichte und die tensile strength der Tabletten angeht 22 Theoretische Grundlagen Wt et al 90 91 fanden in ihren Arbeiten dass die tensile
254. rden gewisse Toleranzen f r Abweichungen von dem jeweiligen Zieldruck akzeptiert siehe untenstehende Tabelle Alle Tabletten au erhalb dieser Grenzen wurden verworfen Die Bef llung der Matrize erfolgte manuell daf r wurden die Pulver und Granulate von Hand mit einem Kartenblatt in die Matrize eingestrichen verpresst und die erhaltenen Tabletten gewogen Die F lltiefe der Matrize wurde solange angepasst bis der Sollwert der Tabletten 200 10 mg erreicht wurde Soll Pressdruck Soll Presskraft Ist Presskraft Pressdruck Druckluft bar Bildschirm kN Erlaubter Bereich kN Auswertung MPa 0 7 1 7 1 6 1 8 33 8 5 9 1 0 257 2 6 2 8 53 7 3 7 1 5 4 2 4 0 4 4 83 6 4 8 2 0 5 8 5 5 6 1 115 4 5 2 3 0 9 2 8 7 9 7 183 0 5 4 Tabelle 4 7 Einstellung des Tablettierdruckes und akzeptierte Toleranzen Die Hilfsstoffe wurden sowohl als Pulver als auch als Granulat verpresst die Mischungen nur als Granulat Zur Erstellung eines Pressdruckprofils wurden Tabletten bei 34 54 84 115 und 183 MPa hergestellt Bei jedem Pressdruck wurden mindestens 11 Tabletten gepresst und analysiert 4 7 2 Relative Tablettendichte Zur Bestimmung der relativen Dichte wurden die Tabletten n 11 zuerst entstaubt dann gewogen und abschlie end die H he der Tabletten mit einer Mikrometerschraube gemessen Die relative Dichte lie sich alsdann mit folgender Formel berechnen
255. ren Gruppen zugeordnet werden k nnen so besitzen z B die St rken auch Binde und Sprengwirkung Die zweite gro e Gruppe ist die der Bindemittel wobei hier grunds tzlich zwischen Trockenbindemitteln und Bindemitteln f r die Feuchtgranulierung unterschieden wird Bindemittel sollen die Bruchfestigkeit und die Tablettenh rte erh hen Die verantwortlichen Haupteffekte sind nach Ritschel et al 77 die plastische Verformung beim Verpressen die dabei entstehende Vergr erung der interpartikul ren Bindungsfl chen ein Abfangen der elastischen R ckdehnung der Tablette und ein Abpuffern eventuell entstehender Scherkr fte nach der Tablettierung Im Zusammenhang mit der Walzenkompaktierung erfolgt die Zugabe von Trockenbindemitteln oft auch um den bei der trockenen Granulierung entstehenden Feinanteil zu reduzieren wie bereits oben erl utert wurde Um ihre Wirkung am besten entfalten zu k nnen werden die Bindemittel bei der trockenen Granulierung gleich der zu granulierenden Pulvermischung hinzugesetzt Miller 16 fordert sogar einen vorgeschalteten Mischungs bzw Mahlschritt Als Trockenbindemittel werden u a Cellulosen Pulvercellulosen mikrokristalline Cellulosen Cellulosederivate Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropylcellulose Methylcellulose Ethylcellulose Lactosen modifizierte St rken Starch 1500 Zuckeralkohole Mannit Sorbit Polyvinylpyrrolidone Kollidon 30 Kollidon 90 Vinylpyrrolidon Vinylacetat Copolymeri
256. ressbarkeit der Granulate Umso verdichteter und umso h rter die Granulate sind umso schlechter ist der Zusammenhalt der Tabletten Die Granulate fragmentieren nur zu einem geringen Anteil sie bilden nur wenige neue Bindungsfl chen aus und besitzen somit wenige Bindungspunkte zu anderen Granulatpartikeln Ein anderer Aspekt der verantwortlich gemacht wird f r die schlechte Wiederverpressbarkeit von trockenen 19 Theoretische Grundlagen Granulaten ist der des work hardening 36 F r weitere Ausf hrungen hierzu sei verwiesen auf den Abschnitt Wiederverpressbarkeit In der K rze zusammengefasst direktverpresste Tabletten besitzen eine enge Porengr enverteilung einen kleinen mittleren Porendurchmesser einen hohen Zusammenhalt und sind homogener aufgebaut w hrend Tabletten aus Trockengranulaten eine weite Porengr enverteilung einen gro en mittleren Porendurchmesser einen schlechten Zusammenhalt besitzen und inhomogen aufgebaut sind Dies alles schl gt sich in der Bruchfestigkeit der Tabletten aber auch dem Zerfall der Tabletten nieder So weisen direktverpresste Tabletten zwar eine h here Bruchfestigkeit auf zerfallen daf r aber auch langsamer da das Wasser nur sehr langsam in das enge Porensystem eindringen kann F r Tabletten aus trockenen Granulaten gilt genau das Umgekehrte Wobei hier zu beachten ist dass die Tablette sehr schnell in die Granulatpartikel zerf llt da das Wasser ohne M he in die gro
257. rgebnisse Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden dass sowohl gew hnliche statistische Auswertemethoden wie das Erstellen von linearen oder quadratischen Antwortflachen als auch Neuronale Netze erfolgreich zur Modellierung der wichtigsten Sch lpen Granulat und Tabletteneigenschaften eingesetzt werden k nnen Die Neuronalen Netze waren in der Regel den rechnerischen Modellen von der Vorhersagekraft etwas berlegen In der Praxis wird dieser kleine Unterschied aber eher selten eine Rolle spielen Auf welche Art der Modellierung man nun bei der Auswertung der Daten zur ckgreift bleibt der Vorliebe des Anwenders berlassen beide Arten haben Vor und Nachteile Ein rechnerisches Modell ist klar nachvollziehbar beruht auf einer klar definierten mathematischen Beziehung und kann h ufig zus tzlich graphisch dargestellt werden au erdem lassen sich die Einfl sse der verschiedenen Inputparameter leicht statistisch bestimmen z B mit einem Paretodiagramm Falls lineare Modelle aufgestellt werden kommt noch ein anderer gro er Vorteil hinzu die einfache Erweiterbarkeit des Modells bzw das einfache Austauschen einer Substanz gegen eine andere Die Neuronalen Netze hingegen funktionieren nach dem Prinzip einer black box sie sind zwar sehr gut in der Lage Korrelationen zwischen Input und Outputparametern herzustellen die dahinter stehenden mathematische Verbindungen bleiben aber im Allgemeinen f r den Anwender unsichtbar oder sind
258. rhalten Der Zusatz von 10 PEG 6000 f hrte bei Dr cken von 84 MPa und kleiner zu einer negativen Abweichung von den vorhergesagten Werten f r 115 109 Ergebnisse und 183 MPa ergab sich eine positive Abweichung Bei der Beimischung von 35 PEG 6000 ergab sich nur noch fiir den niedrigsten Pressdruck ein negativer Effekt und ftir alle anderen Pressdriicke ein beradditives Verhalten das mit steigendem Pressdruck umso st rker ausgepr gt war F r den h chsten Pressdruck von 183 MPa wurde sogar eine Bruchfestigkeit erreicht die h her als die von reinem PEG 6000 war Der Zusatz von PEG 6000 machte sich in einer Verl ngerung der Zerfallszeiten bemerkbar Dieser beradditive Effekt war vor allem f r h here Pressdr cke und die Versuche mit 35 PEG 6000 st rker ausgepr gt Zusammengefasst l sst sich sagen dass der Zusatz von PEG 6000 erst oberhalb von Konzentrationen von 10 den gewollten positiven Einfluss auf die Sch lpenbruchfestigkeit und die Tablettenbruchfestigkeit hat Bei einem Zusatz von 10 PEG kommen die positiven Effekte noch nicht zum Tragen sehr wohl aber die negativen Auswirkungen in Form einer starken unerw nschten Verl ngerung der Zerfallszeit der Tabletten Bei Zus tzen gr er 10 verl ngert sich die Zerfallszeit der Tabletten noch einmal erheblich und schlie t somit eigentlich den Einsatz einer Mischung aus Pearlitol und PEG ohne weitere Zus tze aus Der Zusatz eines Sprengmittels k nnte ev
259. riert Es wurden f r die Siebanalyse jeweils Siebe der lichten Maschenweite 800 710 500 400 315 250 100 um verwendet Die Dauer der Siebanalyse betrug 5 Minuten und die Amplitude 1 mm Die einzelnen Siebe wurden ausgewogen und die Masse der Siebr ckst nde bestimmt Mittels der Ergebnisse wurden jeweils der Feinanteil lt 100 um der Anteil lt 250 um und der mittlere Granulatdurchmesser d50 berechnet F r die Einzelsubstanzen wurden zus tzlich eine Summen und Dichteverteilung aufgestellt 4 7 Herstellung und Charakterisierung der Tabletten 4 7 1 Aufbau und Funktionsweise der verwendeten Tablettenpresse Bei der verwendeten Tablettenpresse handelte es sich um eine durch die hauseigene Feinmechanik ma gefertigte pneumatische Tablettenpresse mit einem Matrizendurchmesser von 8 mm In dieser Studie wurde ein biplanes Stempelpaar benutzt wobei der Oberstempel zur Aufzeichnung der Presskraft mit einem Dehnungsmessstreifen versehen war Die bei der Herstellung der einzelnen Tabletten verwendeten Presskr fte und Druckhaltezeiten wurden mit einem angeschlossenen Laptop aufgezeichnet Die Druckhaltezeit betrug 2 Sekunden Da die 56 Material und Methoden Regelung des Pressdruckes bei der Presse tiber einen Druckminderer erfolgte und dieser gewisse Toleranzen hatte und au erdem Schwankungen im Druck der Druckluftleitung auftraten konnte der Druck vorab immer nur ungef hr auf einen angestrebten Zieldruck eingestellt werden Es wu
260. rin dass bei gleicher Zunahme der Belastung die L ngen nderung immer mehr zunimmt Bei stets noch gr er werdender Belastung kommt es dann irgendwann zum Partikelbruch Die Bruchvorg nge verlaufen stochastisch wobei die Gr e und die Anzahl der kleineren Partikel eher von den Eigenschaften des Ausgangsmaterials bestimmt sind und die der gro en Partikel eher von der Art der verwendeten M hle und den Verfahrensparametern 2 1 3 Probleme Als Probleme in der Walzenkompaktierung gelten einerseits der hohe Feinanteil des Granulates und andererseits die schlechte Wiederverpressbarkeit beim zweiten Verpressen w hrend der Tablettierung Feinanteil Der Feinanteil kommt auf zweierlei Weise zustande e auf der einen Seite durch eine nicht vollst ndige seitliche Abdichtung der Walzen nicht kompaktiertes Material rieselt einfach ohne kompaktiert zu sein an den Rollen vorbei e auf der anderen Seite durch einen im Gegensatz zu Feuchtgranuliermethoden schlechteren Zusammenhalt der Prim rprodukte Sch lpen Durch den schlechten Zusammenhalt kommt es bei der abbauenden Granulierung dazu dass das Kompaktat wieder zu einem gro en Teil in seine Prim rpartikel zerf llt und somit den Feinanteil erh ht Abgesehen von einer schlechten Kompaktierbarkeit der Ausgangssubstanzen werden als Gr nde f r den mangelnden Zusammenhalt konstruktive Parameter der Walzenabdichtungen 20 21 die ungleichm ige Pulverzufuhr in den Pressspalt 20 22 24 u
261. rnar tensile strength Sch lpenbruchfestigkeit three point beam bending Sch lpenbruchfestigkeit Trainingsalgorithmus 56 58 59 56 57 59 144 131 127 144 135 Siehe Siehe 62 196 Trockenbindemittel 16 38 86 92 bin r 94 104 mehrdimensional 144 Trockene Granulation 4 Vinylpyrrolidon Vinylacetat Copolymerisate Siehe Kollidon VA 64 Vivapur PH 101 bin r 98 101 110 mehrdimensional 144 Reinstoff 79 tern r 117 wahre Dichte 43 Walzenkompaktierung 4 Feinanteil 7 Maschinenparameter 47 64 69 Wiederverpressbarkeit 9 Wiederverpressbarkeit 9 Zerfallsbeschleuniger Siehe Sprengmittel
262. ro en zusammenh ngenden vollkommen intakten St cken entnommen Danach wurde die Maschine zusammengesetzt gestartet und in Betrieb gehalten bis wieder das steady state erreicht war dann erfolgte das gleiche Procedere wie oben beschrieben Dieser Vorgang wurde mehrere Male wiederholt Die Einstellungen bez glich spezifischer Kompaktierkraft Spaltbreite und Walzengeschwindigkeit wurden je nach Versuchsabschnitt ver ndert Im ersten Teil der Arbeit der der Methodenentwicklung und der Findung der geeigneten Maschinenparameter diente und mit mikrokristalliner Cellulose als Modellhilfsstoff durchgef hrt wurde wurden alle drei Parameter variiert In einer ersten Versuchsserie wurde der Spalt bei 3 mm und die Walzengeschwindigkeit bei 2 UpM gehalten und die spezifische Walzenkompaktierkraft variiert 3 5 7 10 kN cm In einer zweiten Serie wurden ein Spalt von 3 mm eine Kraft von 3 kN cm und verschiedene Walzengeschwindigkeiten 1 2 5 10 UpM verwendet Ferner wurden Sch lpen bei einer Kraft von 3 kN cm und einer Walzengeschwindigkeit von 2 UpM hergestellt wobei jedoch die Spaltbreite variiert wurde 2 3 4 5 6 mm 47 Material und Methoden Im Teil der Arbeit der der systematischen Rezepturentwicklung diente wurden aufgrund der zuvor gewonnenen Resultate eine Spaltbreite von 3 mm und eine Walzengeschwindigkeit von 2 UpM verwendet Bei den Einzelsubstanzen wurden drei verschiedene Kompaktierkrafte 3 5 7 kN cm untersuc
263. rzneibuchs USP 28 160 entsprechend dieser Vorschrift wurde eine Blattr hrer Apparatur eine R hrgeschwindigkeit von 50 UpM und ein Phosphatpuffer pH 7 2 verwendet Zur Herstellung des Puffers wurde entgastes demineralisiertes Wasser verwendet Das USP fordert f r schnell freisetzende Ibuprofentabletten dass innerhalb von 60 Minuten mindestens 80 des deklarierten Arzneistoffgehalts freigesetzt sein m ssen 160 F r die praktische Durchf hrung wurde eine USP konforme Freisetzungsapparatur der Firma Pharmatest Pharma Test Typ PTW S III Pharma Test Apparatebau GmbH Hainburg Deutschland verwendet Die zu vermessenden Tabletten sechs pro Pressdruck wurden jeweils direkt nach der Herstellung f r eine Woche bei Raumtemperatur und einer relativen Luftfeuchte von 32 rF eingelagert und dann direkt in das Freisetzungsmedium gegeben Die Probenzugsabst nde variierten von Fall zu Fall und wurden entsprechend dem Freisetzungsverhalten der jeweiligen zu untersuchenden Mischung festgelegt Es wurde immer so lange gemessen bis sich ein deutliches Plateau bez glich der freigesetzten Arzneistoffmenge ergeben hatte im Regelfall wurde eine fast vollst ndige Freisetzung des Arzneistoffs erreicht Das Probenzugsvolumen betrug 1000 ul Das entnommene Volumen und die entnommene Menge Arzneistoff wurden rechnerisch korrigiert wie es auch Aronson 161 vorschlug Die gezogenen Proben wurden ohne Verd nnung UV metrisch bei einer Wellenl nge von X
264. sate Kollidon VA 64 und Polyethylenglykole PEG 4000 PEG 6000 eingesetzt Die dritte Gruppe ist die der Sprengmittel oder Zerfallsbeschleuniger Sprengmittel sollen den Zerfall einer Tablette erleichtern ohne einen negativen Einfluss auf die Flie f higkeit der Mischung und deren Kompaktibilit t zu haben Wenn sie in gr eren Mengen zugesetzt werden sollten sie zus tzlich gut verpressbar sein d h eine hohe Trockenbindef higkeit besitzen Der 16 Theoretische Grundlagen Zerfall einer aus einem Granulat hergestellten Tablette verl uft nach Ritschel et al 77 in zwei Stufen Erst zerf llt die Tablette in die einzelnen Granulatk rner und dann in ihre Prim rpartikel dieser Vorgang verl uft also in umgekehrter Reihenfolge wie der Vorgang der Aggregierung Dies bedeutet wiederum dass Sprengmittel so eingearbeitet werden m ssen dass sie in beiden Phasen wirken k nnen Meist setzt man deswegen den einen Teil des Sprengmittels vor der Granulation zu und den anderen erst vor dem Tablettierschritt Die Wirkung der Sprengmittel beruht auf verschiedenen Mechanismen als die wichtigsten werden Kapillarit t Dochtwirkung Quellung Deformation und eine Erniedrigung der Kapillarkr fte angesehen 77 Ferner ist f r die korrekte Wirkung eines Zerfallsbeschleunigers die Ausbildung eines koh renten hydrophilen Netzwerkes essentiell H ufig eingesetzte Sprengmittel sind u a St rken St rke Derivate quervernetzte Natriumcarboxymeth
265. scher Ablauf einer pulverpyknometrischen Messung Die praktische Durchf hrung der Messung des scheinbaren Sch lpenvolumens ist in oben stehender Abbildung schematisch dargestellt Zuerst wurde eine bestimmte Menge DryFlo in die 52 Material und Methoden zylinderf rmige Probenkammer eingebracht und das DryFlo Volumen ohne die Sch lpenprobe gemessen Dann wurde die Probe in das DryFlo eingetaucht und das durch den Probenk rper verdr ngte Volumen gemessen Bei den Messungen wurde das DryFlo durch automatische Drehung der Probenkammer immer sachte in Bewegung gehalten und mit einer ber einen Kolben aufgebrachten Kraft von 70 N leicht verdichtet Der Weg den der Kolben vor Eintauchen der Probe ho zur cklegt und der Weg nach Eintauchen der Probe h wurden gemessen Das scheinbare Volumen der Sch lpen wurde dann nach folgender Formel berechnet Vschein Tt D 2 Ah k Ah D ist dabei der Durchmesser der Probenkammer Ah ist die Differenz aus h und hy Der Term z D 2 kann zu einem spezifischen Umrechnungsfaktor k zusammengefasst werden der alleine vom Durchmesser der Probenkammer abh ngt Die Werte f r k die im Benutzerhandbuch des GeoPyc 1360 aufgef hrt sind weichen geringf gig von den rein geometrisch ermittelten ab In dieser Arbeit wurde ein Gef mit einem Durchmesser von 19 1 mm verwendet der f r dieses Gef auf Grundlage der oben genannten Formel berechnete Wert f r k ist 0 2850 cm mm Der ents
266. sen zum Prozess 13 Das Problem hierbei ist dass die Zusammensetzung des abgetrennten Anteils deutlich von derjenigen der Gesamtmischung abweichen kann und dies letzten Endes zu Schwankungen in der Qualit t des Endproduktes f hren kann Au erdem hat man zumindest teilweise mehrfach kompaktiertes Material und dies kann einen starken negativen Einfluss auf die Wiederverpressbarkeit haben 28 Bultmann 28 beschrieb f r mikrokristalline Cellulose eine Abnahme des Feinanteils durch mehrfache hintereinandergeschaltete Walzenkompaktierung des Ausgangsmaterials beobachte aber gleichzeitig auch eine deutliche Abnahme der Bruchfestigkeit der aus den jeweiligen Granulaten hergestellten Tabletten in Abh ngigkeit der Rekompaktierungszyklen Diese Beobachtungen best tigten die Arbeit von Habib et al 29 Ein anderes Konzept schlugen Inghelbrecht et al 30 vor sie unterzogen die zu kompaktierenden Formulierungen die Hydroxypropylmethylcellulose verschiedener Viskosit tskennzahlen als Bindemittel enthielten einer kontrollierten Befeuchtung vor der eigentlichen Trockengranulierung und konnten damit den Feinanteil deutlich reduzieren Abgesehen von der Optimierung der verfahrenstechnischen Seite kann der Feinanteil auch durch eine Optimierung der Formulierung reduziert werden Diese M glichkeit der Reduzierung des Feinanteils hat in der Literatur noch kaum Betrachtung gefunden oder war nur Thema am Rande Freitag et al 31 stellten eine Studie zur
267. sf rmiges St ck 19 9 mm Durchmesser aus der Mitte der Sch lpe betrachtet Das angewendete Prinzip bei der Quecksilberporosimetrie beruht auf der Verdr ngung einer Fl ssigkeit Auch die Pulverpyknometrie greift auf dieses Prinzip zur ck benutzt daf r aber eine Quasifl ssigkeit namens DryFlo Das DryFlo stellt aber keine ideale Fl ssigkeit dar sondern zeigt bei h heren von au en aufgebrachten Dr cken zu einem gewissen Grad Reibung in sich selbst mit der Kammerwand und der eingebrachten Probe Aufgrund dieser Tatsache verdichtet sich das Pulver ungleichm ig und es kommt zu keiner so gleichm igen und engen Packung um die Probe wie bei einer echten idealen Fl ssigkeit Deswegen misst das Pulverpyknometer zu gro e Volumina f r die Sch lpen was gleichzeitig zu niedrige Dichten f r die Sch lpen bedeutet Daher ist wie im Methodenteil erw hnt eine Anpassung des Umrechnungsfaktors k erforderlich Das System wurde justiert mit Hilfe einer Modellsch lpe aus Plastik die die Eigenschaften einer realen Sch lpe simulieren sollte Die Plastiksch lpe konnte sehr wohl die Geometrie die Gr e die Dicke das Gewicht etc von realen Sch lpen simulieren aber nicht die Oberfl chenrauhigkeit von echten Sch lpen aus mikrokristalliner Cellulose Die DryFlo Partikel verdichteten sich aufgrund der unterschiedlichen Reibung zwischen Probe und DryFlo verschieden je nachdem ob echte Sch lpen aus mikrokristalliner Cellulose oder die Model
268. simetrie Kompaktierkraft geometrische n 8 n 3 Methode n 10 kN cm mm UpM MW IRSD MW RSD MW RSD 3 3 2 0 539 0 76 0 552 1 61 0 518 1 35 5 3 2 0 611 1 05 0 635 2 07 0 602 1 23 7 3 2 0 666 1 04 0 677 0 87 0 666 0 27 10 3 2 0 746 1 53 0 757 2 46 0 718 0 67 3 2 2 0 562 1 06 0 594 2 10 3 4 2 0 515 1 29 0 537 0 66 3 5 2 0 504 1 36 0 522 1 59 3 6 2 0 489 0 98 0 511 1 07 3 3 1 0 540 1 05 0 580 1 95 3 3 5 0 533 0 75 0 552 0 95 3 3 10 0 531 1 04 0 548 2 07 Tabelle 9 1 Relative Dichte von Sch lpen aus mikrokristalliner Cellulose bei verschiedenen Kompkatoreinstellungen gemessen mit drei verschiedenen Methoden modifizierte geometrische Methode Pulverpyknometrie und Quecksilberporosimetrie 164 Anhang Spezifische ANOVA Test Ergebnisse Pulverpyknometrie Pulverpyknometrie Modifizierte Kompaktier Paarweiser ergebnisse Paarweiser vs vs geometrische kraft Vergleich ANOVA Vergleich Quecksilber Modifizierte Methode KN cm porosimetrie geometrische vs Methode Quecksilber porosimetrie 3 One Way lt 0 001 Signifikant Ja Ja Ja ANOVA Holm Unadjusted 7 68E 07 6 91E 04 2 05E 04 Sidak P Methode Critical 0 017 0 050 0 025 Level 5 One Way lt 0 001 Signifikant Ja Ja Nein ANOVA Holm Unadjusted 8 40 E 05 5 15E 05 0 181 Sidak P Methode Critical 0 025 0 017 0 050 Level 7 One Way 0 002 Signifikant Ja Ja Ja ANO
269. sind dem Anhang zu entnehmen 5 2 1 1 Granulac 140 Der Hilfsstoff Granulac 140 war unter anderem deswegen ausgew hlt geworden da es sich um eine Substanz a Lactose Monohydrat mit berwiegend spr dbr chigem Verhalten handelt Dieses Verhalten sollte sich vor allem bei der Wiederverpressbarkeit positiv bemerkbar machen Es wurde daher erwartet dass die Lactose keinen oder nur einen geringen Verlust an Festigkeit durch eine h here Walzenkompaktierkraft erfahren sollte 72 Ergebnisse 0 9 1 8 3 kN cm unterhalb der Nachweisgrenze 1 6 5 a 14 4 Hkk 0 8 z E 12 4 3 Z 2 T 3 E 1 0 A 97 Bee a 0 7 EEE e Es S 08 amp Be D S o 06 EEE D 0 6 4 tenses m 0 4 Nachweisgrenze EEE M Ree ER J Ser is 0 5 r a 0 0 r 3 3 spezifische Kompaktierkraft kN cm Kompaktierkraft kN cm a e 3 kN cm Summenverteilung 2 5 kN cm Summenverteilung 2 7 kN cm Summenverteilung 8 5 3 kN cm normierte Dichteverteilung 5 3 5 kN cm normierte Dichteverteilung v 5 v 7kN cm normierte Dichteverteilung S T E fe c 0 100 250315 400 500 710 800 1000 Maschenweite um Abbildung 5 5 Granulac 140 Relative Sch lpendichte Sch lpenbruchfestigkeit und Partikelgr enverteilung des Granulates in Abh ngigkeit der Walzenkompaktierkraft p lt 0 001 Die untersuchte Lactose zeigte im
270. solv wies zwar eine leicht h here Bruchfestigkeit als das Vivapur PH 101 auf verhielt sich aber ansonsten gleich wie das Vivapur PH 101 Als Eigenschaften wurden bei den Mischungen die Sch lpendichte die Sch lpenbruchfestigkeit der Feinanteil lt 100 um der Granulatanteil lt 250 um der mittlere Granulatdurchmesser d50 die Tablettendichte die Tablettenbruchfestigkeit und die Zerfallszeit der Tabletten betrachtet Auf den Feinanteil lt 100 um und den mittleren Granulatdurchmesser d50 wird in diesem Kapitel nicht n her eingegangen Die Ergebnisse befinden sich tabellarisch im Anhang und wurden zum Aufstellen der mathematischen Modelle und der Neuronalen Netze herangezogen Von den Granulateigenschaften wird exemplarisch an dieser Stelle der Anteil lt 250 um besprochen Im Rahmen der systematischen Rezepturentwicklung war es sehr wichtig zu sehen wie sich die Einzelsubstanzen in Mischung verhalten und ob sie ein lineares additives Verhalten entsprechend den Anteilen zeigen oder nicht In der Literatur siehe Abschnitt 2 3 sind viele verschiedene Abweichungsmuster von einem linearen additiven Verhalten der Eigenschaften der Einzelsubstanzen beschrieben so sind negative Abweichungen positive Abweichungen und auch sigmoide Zusammenh nge bekannt Ziel dieses Abschnittes war es die Eigenschaften der bin ren Mischungen zu bestimmen und das Verhalten der Mischungen in Abh ngigkeit vom jeweiligen Mischungsverh ltnis zu charakterisieren Auf
271. stark zu und hin zu gr eren Anteilen an Ibuprofen und Granulac 140 sehr stark ab wobei die Abnahme am Anfang sehr steil verlief und gegen Ende abflachte Die Bruchfestigkeit f r sehr hohe Anteile an Ibuprofen lag etwas h her als die f r sehr hohe Anteile an Granulac Wie man dem Schaubild entnehmen kann nahm die Bruchfestigkeit ab einem bestimmten Punkt hin zu h heren Konzentrationen an Ibuprofen zu Dieses Ph nomen kann durch den niedrigen Schmelzpunkt von Ibuprofen 75 77 C 165 leicht erkl rt werden Bei hohen Anteilen an Ibuprofen kommt es zu einem Schmelzen der Ibuprofenpartikel dies f hrt zu einem Verkleben der Partikel und in Folge zu einem besseren Zusammenhalt und einer h heren Bruchfestigkeit der Tabletten als theoretisch erwartet Dieser Effekt kommt vor allem bei niedrigen Pressdr cken und hohen Anteilen an Ibuprofen zum Tragen Ibuprofen sintert schon bei so niedrigen Pressdr cken und bildet ein koh rentes System aus bei denen andere Substanzen wie z B Granulac noch gar nicht in der Lage sind richtig zu binden und stabile Tabletten auszubilden und tr gt hier berproportional viel zur Bruchfestigkeit bei Mit zunehmender Konzentration der anderen Substanzen k nnen die geschmolzenen Partikel kein koh rentes System mehr ausbilden und der positive Beitrag des Ibuprofenanteils zur Bruchfestigkeit nimmt berproportional ab In Abh ngigkeit vom Pressdruck zeigten die Mischungen mit hohem Ibuprofenanteil schnell eine Platea
272. steckten Schicht mit vier Neuronen und einem Output In der Theorie kann ein Neuronales Netz beliebig viele versteckte Schichten haben im Allgemeinen reicht aber schon eine aus um die meisten Probleme zu beschreiben 128 Au erdem k nnen zu viele Schichten und zu viele Neuronen in einer Schicht zu langsamen Systemen mit langen Trainingszeiten und zu einem bertrainieren der Neuronalen Netze f hren deswegen werden generell m glichst simple Netze bevorzugt Die Zahl der Neuronen kann ein kritischer Faktor f r die Performance des jeweiligen Neuronalen Netzes sein 119 129 Wenn die versteckte Schicht ber zu wenig Neuronen verf gt ist das Netzwerk nicht richtig in der Lage die den Daten zugrunde liegenden Strukturen vollst ndig zu erkennen Wenn die versteckte Schicht ber zu viele Neuronen verf gt lernt das Neuronale Netz vereinfacht gesagt die Daten nur auswendig Es ist dann nicht mehr in der Lage zu generalisieren Das Netzwerk hat zu viele Freiheitsgrade und es hat seine F higkeit zu interpolieren verloren 130 Um die Zahl an ben tigten Neuronen in der versteckten Schicht zu bestimmen wurden viele verschiedene Faustregeln beschrieben bisher gibt es aber keine allgemeing ltige Regel 126 130 131 In der Regel bedient man sich einer der Faustregeln und optimiert ausgehend von dieser Faustregel die Netzwerk Architektur indem man die Zahl der Neuronen variiert und das Modell mit der besten Vorhersage ausw hlt 119 121 125 1
273. stimmten Teilen der Information durch einen definierten Satz von Bedingungen und logischen Verkn pfungen auszudr cken denen eine Aktion folgt Bedingungen werden durch WENN ausgedr ckt logische Verkn pfungen durch UND ODER und die Aktion durch DANN Es k nnen auch Ausnahmen und Begr ndungen eingef gt werden 98 101 2 4 3 Expertensysteme in der pharmazeutischen Formulierungsentwicklung Die Formulierungsentwicklung ist auf Grund der oben beschriebenen Einsparm glichkeiten ein beliebter Ansatzpunkt f r den Einsatz von Expertensystemen So entwickelten Ende der 80er Anfang der 90er Jahre mehrere Forschungsgruppen unabh ngig von einander Expertensysteme f r die Formulierung von pharmazeutischen Produkten Eines der ersten beschriebenen Systeme war das Galenische Entwicklungs System Heidelberg GSH 102 103 das die systematische Entwicklung verschiedener Arzneiformen wie 1 V L sungen Inhalationsl sungen Tabletten Pulver in Kapseln zum Ziel hatte Fast gleichzeitig stellten Ramani et al 104 ein Expertensystem f r die Formulierung von Tabletten in der pharmazeutischen Industrie vor Die Universit t London entwickelte in Zusammenarbeit mit Capsugel und den Universit ten Maryland und Kyoto ein System zur Formulierung von Hartgelatinekapseln 105 Das Programm und die Wissensdatenbank wurden permanent weiterentwickelt und erweitert und wird laut der Firmenhomepage von Capsugel 106 nun in der f nften Gene
274. strength mit einer Dreibalkenmethode three point beam bending method Diese Methode wurde urspr nglich zur Bestimmung der tensile strength von rechteckig geformten Komprimaten entwickelt und ist bei Davies und Rowe im Detail beschrieben 150 151 Auch zur Charakterisierung glatter Sch lpen wurde die Methode schon des fteren verwendet 59 70 74 Als Ger t zur Bestimmung der tensile strength wurde bei diesen Untersuchungen ein texture analyzer verwendet Dieses Ger t erm glicht einen konstanten Vorschub und misst in Abh ngigkeit vom Vorschub die aufgewandte Kraft Als Wert f r die tensile strength wurde die maximale Kraft die f r den Bruch der Sch lpe ben tigt wurde genommen Da im Hause kein texture analyzer zur Verf gung stand wurde ein Erweka Tablettenbruchfestigkeitstester TBH 30 Erweka Heusenstamm Deutschland zur Bestimmung der tensile strength der Sch lpen herangezogen Zur Bestimmung der tensile strength musste der Tester jedoch modifiziert werden Der hauseigene Erweka Tester verf gte nur ber glatte Testbacken da aber speziell geformte Testbacken mit insgesamt drei Balken ben tigt wurden siehe unten stehende Abbildung mussten solche erst nach eigenem Konstruktionsplan bei der hauseigenen Feinmechanik hergestellt werden Somit konnte der TBH 30 durch einfaches Auswechseln der 54 Material und Methoden Testbacken sowohl fiir den diametralen Bruchfestigkeitstest bei Tabletten als auch zur
275. t Die Auswahl des Raspelsiebes erfolgte einerseits wegen dieser schonenden Zerkleinerungsweise und andererseits wegen der gr eren Robustheit gegen ber gew hnlichen Drahtgittersieben In Vorversuchen hatte es sich bei gew hnlichen Drahtgittersieben ergeben dass bei hohen Kompaktierkr ften nach l ngerer Nutzung Maschen aufgebogen waren und dass das Sieb in sich verbogen war d h es war keine einheitliche Maschenweite und kein konstanter Rotor Siebabstand mehr gegeben F r die Einstellung des Rotor Siebabstandes wurde auf Literaturdaten zur ckgegriffen 19 Der Rotor wurde wegen des verwendeten Raspelsiebes im rotierenden Modus verwendet die Umdrehungsgeschwindigkeit betrug 50 UpM Bei der praktischen Durchf hrung der Granulierung wurde darauf geachtet dass sich vor dem Probenziehen der Granulate ein konstanter F llungsgrad des Granulators ergab dies war in der Regel nach 2 5 min der Fall F r jede Kraft jeden Hilfsstoff jede bin re oder tern re Mischung wurden jeweils 4 Granulatproben a ca 55 g direkt am Ausgang des Granulators in einem Gef geeigneter Gr e aufgefangen Das Granulat wurde immer direkt im Anschluss an den Kompaktier und Granulierprozess weiterverarbeitet bzw analysiert 4 6 6 Siebanalyse und Partikelgr enverteilung Drei der bei der Granulierung gewonnenen Granulatproben wurden jeweils quantitativ auf einen Siebturm Fritsch Laborger tebau Idar Oberstein Deutschland mit sieben Siebeins tzen transfe
276. t Cyclohexan und der Quecksilberporosimetrie untersucht Auch Riepma et al 67 verwendeten Quecksilberporosimetrie und Permeabilit tsmessungen mit Luft um Lactosetabletten die aus Trockengranulaten hergestellt wurden zu analysieren Beide Untersuchungen kamen zu dem Ergebnis dass die Porenstruktur haupts chlich vom angewendeten Kompaktierdruck bei der trockenen Granulation abh ngt Eine andere Studie untersuchte Tabletten die jeweils aus Trockengranulaten aus vier verschiedenen Magnesiumcarbonaten hergestellt worden waren indem sie auf BET Brunauer Emmett Teller Oberfl chenmessungen Messungen der Bruchfestigkeit und Quecksilberporosimetrie zur ckgriff 68 In dieser Arbeit konnte gezeigt werden dass das Ausgangmaterial mit der h chsten spezifischen Oberfl che sp ter den h chsten Verdichtungsgrad die kleinsten Poren und die h chste Tablettenbruchfestigkeit besitzt Die Eigenschaften der Sch lpen waren seltener das Ziel von Studien nur wenige Arbeiten besch ftigten sich damit In fast allen F llen wurden Sch lpen mit einer glatten Oberfl che untersucht Diese Tatsache liegt darin begr ndet dass Sch lpen ohne Oberfl chenstruktur viel einfacher analysiert werden k nnen als randrierte siehe Kapitel 4 6 3 Gegenstand der Betrachtung waren die H rte Mikroh rte Bohrh rte die Oberfl chenbeschaffenheit Rasterelektronenmikroskop die Bruchfestigkeit three point beam bending und die relative Dichte Pulverpyk
277. t die obere Walze die Slavewalze beweglich gelagert und kann eventuelle Schwankungen in der zugef hrten Menge an Pulver durch ffnen oder Schlie en des Spaltes ausgleichen Uber die Slavewalze wird die Hydraulikkraft in das Pulver eingeleitet bzw auf das Pulver ausge bt Dieses variable Spaltsystem erm glicht einen konstanten Druck auf das Pulverbett und f hrt im Vergleich zu Kompaktormodellen mit starrem Spalt zu homogeneren Sch lpendichten Als weiterer Bestandteil der Kompaktiereinheit sei die seitliche Abdichtung des Spaltes genannt sie kann beim Mini Pactor auf zweierlei Art und Weise verwirklicht sein entweder als Herzst ckabdichtung oder als Kragenabdichtung Bei der Herzst ckabdichtung handelt sich um zwei Edelstahlplatten die innwandig mit Keramik beschichtet sind oder ber eine innwandige Teflonplatte verf gen Die Edelstahlplatten sind ber eine Konstruktion miteinander verbunden und sind so angebracht dass sie den Bereich des Spaltes und der Pulverzufuhr vollst ndig abdecken und ein Vorbeiflie en des Pulvers am Spalt verhindern Die andere und die in unserem Fall verwendete M glichkeit der Abdichtung des Spaltes ist die Kragenabdichtung bei der zwei Metallkr gen auf die Masterwalze aufgeschraubt werden Die Kr gen rotieren mit der Masterwalze mit und sind so angeordnet dass die Slavewalze genau zwischen die Kr gen passt 45 Material und Methoden und beim Kompaktiervorgang zwischen die Kragen eintaucht Das kom
278. t die der Tablette Aufgrund zahlreicher Vorteile gegen ber den brigen Arzneiformen erfreut sie sich sowohl bei Anwendern als auch bei Herstellern gr ter Beliebtheit Auf Anwenderseite seien nur kurz einige Charakteristika erw hnt wie ansprechendes u eres einfache Einnahme Lagerung und Mitnahme auch unterwegs auf der Herstellerseite sei vor allem hingewiesen auf die merkantilen Vorteile wie die einfache schnelle Herstellung in hohen St ckzahlen niedrige Produktions und Lagerhaltungskosten sowie hohe Lagerstabilit t Eine Rezeptur f r handels bliche Tabletten besteht im allgemeinem nie aus dem Wirkstoff allein sondern stellt immer ein Multikomponentengemisch aus einem oder mehreren Wirkstoffen und verschiedenen Hilfsstoffen dar Zugesetzte Hilfsstoffe k nnen Stoffe sein die z B den Zerfall beschleunigen oder auch hemmen die Bruchfestigkeit und den Abrieb der fertigen Tablette herabsetzen oder die interpartikul re Reibung und die Reibung mit Maschinenteilen herabsetzen Diese Mehrkomponentengemische werden ber mehrere Arbeitsschritte bis hin zur Endform Tablette weiterverarbeitet Einer der ersten Schritte in diesem Zusammenhang ist die Herstellung einer gut verarbeitbaren und verpressbaren Grundlagenmasse f r die Tablettierung Im Gro en und Ganzen lassen sich drei verschiedene Verfahren zur Gewinnung von komprimierbaren Tablettengrundlagenmassen unterscheiden die Direkttablettierung die Feuchtgranulierung und die Trockengr
279. t nur eine Eigenschaft wie z B die Tablettenbruchfestigkeit die Granulatgr e 0 4 betrachtet wurde und nicht eine Kombination verschiedener Parameter Ein weiteres Manko ist dass bei den meisten Studien der Einfachheit halber nur reine Hilfsstoffe oder sehr einfache Mischungen analysiert wurden Es gibt bis zu diesem Zeitpunkt noch keine Arbeiten die den ganzen Prozess der Formulierungsentwicklung von Pulver ber Sch lpe zum Granulat und weiter zur Tablette betrachten Ziel dieser Arbeit war die systematische Entwicklung von Formulierungen f r die Walzenkompaktierung Zu diesem Zweck sollten erst reine Hilfsstoffe dann bin re Mischungen von diesen walzenkompaktiert granuliert und anschlie end tablettiert werden Folgende Gr en sollten analysiert werden die Sch lpendichte die Sch lpenbruchfestigkeit die Partikelgr enverteilung der Granulate die relative Tablettendichte die Tablettenbruchfestigkeit und der Tablettenzerfall Au erdem sollten die Hilfsstoffe auch direktverpresst werden um einen Vergleich der Tabletteneigenschaften zwischen direktverpressten und aus Granulat hergestellten Tabletten und somit eine Aussage bez glich der Wiederverpressbarkeit zu erm glichen Im n chsten Schritt sollten tern re Mischungen aus zwei 35 Zielsetzung und Vorgehensweise schon vorher untersuchten Hilfsstoffen und einem Modellarzneistoff betrachtet werden Die Auswahl der beiden Hilfsstoffe sollte auf Basis der Ergebnisse der
280. teil lt 250 um Den st rksten Effekt zeigte Vivapur den zweitst rksten Ibuprofen und den drittst rksten Granulac Die quadratische Wechselwirkung Ibuprofen Vivapur zeigte auch noch einen deutlichen Effekt wohingegen die Wechselwirkung Ibuprofen Granulac gerade noch signifikant war und die zwischen Vivapur Granulac gerade nicht mehr In der Praxis sollte man 126 Ergebnisse ein Verh ltnis in der N he von 50 50 Ibuprofen zu Vivapur vermeiden da dies zu einem sehr geringen d50 f hrt und entweder einen h heren Anteil an Ibuprofen oder an Vivapur w hlen Allgemein wird man wohl eher den Anteil Ibuprofen erh hen da Ibuprofen meist in h heren Dosen bzw Konzentrationen eingesetzt wird Das wichtigste Fazit bez glich der Rezepturentwicklung ist dass sich im Rahmen der hier durchgef hrten Wirkstoff Hilfsstoff Kombinationen eine Erh hung des Ibuprofenanteils positiv auf die Granulateigenschaften auswirkt und zu einem h heren mittleren Granulatdurchmesser f hrt Bei der Modellierung des mittleren Granulatdurchmessers d50 erhielt man mit dem ANNe Programm ein Neuronales Netz mit einem r von 0 9782 und mit dem STATISTICA Programm eines mit einem r von 0 9760 Die beiden Netze waren somit sowohl von ihrer Struktur beide wiesen in der hidden layer sechs Neuronen auf als auch von ihrer Vorhersagekraft gleichwertig Die Ergebnisse zusammengefasst ergab sich bez glich des Bestimmtheitsma es ein kleiner Vorteil der Neuronalen
281. tenen Dichtewerte systematisch zu hoch waren W ll verwendete in seiner Dissertation 75 76 die oben beschriebene Auftriebsmethode und verglich sie mit einer geometrischen Methode welche die relative Dichte von glatten Sch lpen ber das Vermessen eines definierten Probenk rpers bestimmte der vorher mit einem Stanzeisen gewonnen wurde Au erdem stellte er aufbauend auf die mit der geometrischen Methode gewonnen Datens tze ein NIR Spektroskopie Modell auf das es erm glichte auf die relative Dichte der Sch lpen zur ckzuschlie en In einer Serie anderer Studien 70 73 gelang es Gupta NIR spektroskopische Modelle zur Vorhersage der relativen Dichte und der Sch lpenbruchfestigkeit von glatten Sch lpen aufzustellen Als Referenzmethode f r die Modelle benutzte er einerseits eine geometrische Methode zur 14 Theoretische Grundlagen Bestimmung der Sch lpendichte bei der die Sch lpen mit einem Skalpell vorsichtig in St cke definierter Gr e zerlegt wurden und andererseits eine three point beam bending Methode zur Bestimmung der Bruchfestigkeit Wie auch immer keine der Arbeiten hat randrierte Sch lpen systematisch untersucht da dies aufgrund des vorhandenen Oberfl chenmusters sehr viel schwerer m glich ist Es existierte somit immer noch ein Mangel an geeigneten Methoden um die Eigenschaften von randrierten Sch lpen zu bestimmen Da die Eigenschaften der Sch lpen alle weiteren nachgeschalteten Prozesse beein
282. tensystem bestimmter Faustregeln auf Grundlage der experimentell gewonnenen Daten Aufgrund der Komplexit t der 60 Material und Methoden Arzneistofffreisetzung und der Vielzahl an Einflussfaktoren konnte kein zufriedenstellendes mathematisches Modell f r die Freisetzung gefunden werden deshalb erfolgt die Vorhersage der Freisetzung nur mit einem Neuronalen Netz Die Berechnung der Tablettenh he erfolgt mit Hilfe der wahren Dichte der Mischung der prognostizierten relativen Dichte und der Tablettenmasse Auf diesem Wege kann der Benutzer die Eigenschaften beliebiger Kombinationen aus den drei Substanzen abfragen und kann auf Basis dieser Informationen den Einfluss der nderung der Konzentration eines oder mehrer Bestandteile auf die f r ihn wichtigen Produktparameter absch tzen Zus tzlich wurde ein weiteres Expertensystem entwickelt das dem Anwender Anleitung gibt wie er seine Formulierung optimieren kann So fragt ihn das System nach der Pr sentation der vorhergesagten Produktparameter ob er mit den Eigenschaften zufrieden sei oder nicht W nscht der Formulierer z B eine schnellere Freisetzung oder eine h here Bruchfestigkeit so unterbreitet ihm das System einen Vorschlag wie er dieses Ziel erreichen k nnte Ausgehend von der Ausgangsrezeptur und deren vorhergesagten Eigenschaften kann der Anwender entweder aufbauend auf seinem eigenen Wissen oder aber auch unter der Anleitung des zweiten Expertensystems seine Rezeptu
283. tierung bis heute noch nicht komplett verstanden Es gibt einige theoretische Ans tze 4 6 8 9 so entwickelte Katashinskii 4 5 ein Schichtenmodell slab analysis method zur Vorhersage der Dichteverteilung und der auf die Walzen wirkenden Kr fte Dec et al 6 7 modellierten den Prozess mit finiter Elemente Technik die Grundlage aller Modelle und das am h ufigsten gebrauchte Modell bleibt jedoch das von Johanson 8 9 Johanson geht davon aus dass es drei verschiedene Zonen bei der Walzenkompaktierung gibt eine slip region Gleitzone eine nip region Kompaktierzone und eine release region Austrittszone Die Grenzen zwischen den Zonen sind wie unten stehender Abbildung zu entnehmen ist durch verschiedene Winkel definiert Theoretische Grundlagen Pulver Slip region Hdd En 4 LX Walze Austrittszone Sch lpe Abbildung 2 1 Schematische Darstellung der Verh ltnisse im Presspalt eines Walzenkompaktors 0 Eintrittswinkel a nip angle r Walzenradius Das Pulver wird als erstes von der F rdereinheit den Rollen zugef hrt zun chst werden die Pulverpartikel von der Walze noch nicht erfasst und die Rollen gleiten unter dem Pulver hindurch Der Beginn dieser Gleitzone ist definiert durch den Eintrittswinkel 0 der derjenigen Winkelstellung entspricht bei der ein erster messbarer Anstieg des Druckes auf die Rollen stattfindet In dieser Zone finden eine Umorientierung der Pulv
284. tionen der F llstoffe untereinander stellte sich die Kombination aus 65 Vivapur PH 101 und 35 Granulac als diejenige mit den besten Uber Alles Eigenschaften heraus Die Mischung hatte den geringsten Feinanteil lt 100 um lt 250 um den gr ten mittleren Granulatdurchmesser d50 die h chste Sch lpenbruchfestigkeit und die h chste Tablettenbruchfestigkeit von allen F llstoff F llstoff Kombinationen Die Zerfallszeiten betrugen zwischen 45 s und 1 min 21 s und waren somit auch sehr gut Diese Mischung vereinte die Vorteile der beiden Hilfsstoffe Granulac 140 und Vivapur PH 101 Den guten Zerfall der Lactose und den guten Zusammenhalt der mikrokristallinen Cellulose der sich im geringen Feinanteil und der hohen Bruchfestigkeit der Sch lpen und Tabletten niederschlug Tabletten aus reinem MCC besitzen zwar noch einen besseren Zusammenhalt daf r aber einen 115 Ergebnisse schlechteren Zerfall Ein schneller Tablettenzerfall ist aber gemeinhin eine Grundvorrausetzung fiir die schnelle Freisetzung des Arzneistoffes aus einer Tablette Die Freisetzung des Wirkstoffes h ngt einerseits vom Zerfall der Tablette andererseits von der L slichkeit und L sungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes ab Die L sungsgeschwindigkeit h ngt unter anderem wiederum von der Oberfl che bzw Partikelgr e des Arzneistoffes ab Zerf llt also eine Tablette nicht rasch in kleinere Bestandteile bleibt nur eine geringe Partikeloberfl che zum Angriff des
285. uck mit einem rechnerischen Modell wurde nicht durchgef hrt da zwischen 15 20 Koeffizienten h tten berechnet werden m ssen und daf r zu wenig Datens tze vorlagen Eine Auswertung der Daten mit den beiden Neuronalen Netz Programmen war aber trotzdem m glich Dabei ergaben sich f r das Neuronale Netz der ANNe Software ein Bestimmtheitsma von r 0 9401 und f r das Neuronale Netz der STATISTICA Software eines von r 0 9439 Die Zahl der Neuronen in der hidden layer betrug bei dem Netz von STATISTICA nur vier bei dem Netz mit der ANNe Software sieben Da beide Bestimmtheitsma e ungef hr gleich gut waren w rde man in der Praxis normalerweise auf das vom Aufbau einfachere Neuronale Netz STATISTICA zur ckgreifen Da die Implementierung des STATISTICA Programms in das Expertensystem nicht ohne weiteres m glich war wurde trotz des komplexeren Aufbaus das ANNe Netz f r die Verkn pfung mit dem Expertensystem ausgew hlt 5 2 3 10 Zusammenfassung Mit den Ergebnissen der tern ren Mischungen konnten die Ergebnisse der reinen Hilfsstoffe Granulac und Vivapur und ihrer bin ren Mischungen zu einem schl ssigen Gesamtbild zusammengef gt werden Ziel dieser Arbeit war die systematische Entwicklung einer Formulierung f r die Walzenkompaktierung Um dies zu erreichen mussten die wichtigsten Eigenschaften der Zwischen und Endprodukte zuerst der Reinstoffe dann der bin ren Mischungen und schlie lich der tern ren Mischungen analysiert un
286. uiar B Walczak D Massart F Van De Velde P De Baets H Vermeersch P De Backer Instrumentation of a roll compactor and the evaluation of the parameter settings by neural networks Int J Pharm 148 1997 103 115 GW Skinner W W Harcum P E Barnum J H Guo The evaluation of fine particle hydroxypropylcellulose as a roller compaction binder in pharmaceutical applications Drug Dev Ind Pharm 25 1999 1121 1128 S A Mitchell T D Reynolds T P Dasbach A compaction process to enhance dissolution of poorly water soluble drugs using hydroxypropyl methylcellulose Int J Pharm 250 2003 3 11 A M Falzone G E Peck G P McCabe Effects of changes in roller compactor parameters on granulations produced by compaction Drug Dev Ind Pharm 18 1992 469 489 P J Sheskey K Pacholke G Sackett L Maher J Polli Roll compaction granulation of a controlled release matrix tablet formulation containing HPMC Effect of process scale up on robustness of tablets tablet stability and predicted in vivo performance Pharm Tech 14 2000 30 52 A B Selkirk D Ganderton The influence of wet and dry granulation methods on the pore structure of lactose tablets J Pharm Pharmacol 1970 Suppl 186 Literaturverzeichnis 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 K A Riepma H Vromans K Zuurman C F Lerk The effect of dry granulation on the consolidatio
287. ung des Freisetzungsprofils hin zu langsam freisetzenden Tabletten ergab Abschlie end wurde das gesammelte Wissen strukturiert aufbereitet und in einem selbstentwickelten Expertensystem hinterlegt In das Expertensystem wurden die jeweils 160 Zusammenfassung einfachsten rechnerischen Modelle und die entsprechenden ANNe Netze integriert Das Expertensystem ist somit in der Lage die Eigenschaften einer beliebigen Formulierung aus den drei Substanzen Ibuprofen Vivapur PH 101 und Granulac 140 vorherzusagen Zum Erstellen einer Rezeptur muss der Benutzer nur ein paar Fragen beantworten und bekommt als Ausgabe im Endeffekt ein elektronisches Dokument mit allen wichtigen Daten und Eigenschaftsprognosen f r seine ausgew hlte Formulierung F r den Fall dass der Anwender mit den vorhergesagten Eigenschaften nicht zufrieden ist wurde ein zweites Expertensystem f r die Fehlerbehebung und Rezepturoptimierung geschaffen Auch hier wird der Formulierer ber wenige Fragen hin zu einer Probleml sung geleitet Die Probleml sung besteht dabei aus einer konkreten Handlungsanweisung 161 Ausblick 8 Ausblick Die Formulierungsentwicklung von Rezepturen fiir die Walzenkompaktierung bietet noch sehr viele unerforschte Aspekte An dieser Stelle seien ein paar Gesichtspunkte genannt deren weitere Erforschung in Zusammenhang mit dieser Arbeit lohnenswert ware In Zukunft sollten noch weitere Arznei und Hilfsstoffe allein und in Kom
288. ung eingesetzt werden Dies kommt nicht von ungef hr da man Substanzen ben tigt die ohne das Zutun von in Granulierfl ssigkeit gel sten Klebstoffen den Tabletten Festigkeit verleihen k nnen d h gute Trockenbindeeigenschaften besitzen und auch nach zweimaliger Verpressung noch Tabletten mit ausreichender H rte und Bruchfestigkeit liefern Der Mechanismus hinter der schlechten Wiederverpressbarkeit von Trockengranulaten d rfte irgendwo zwischen den beiden oben vorgestellten Theorien liegen Das Bindungsverhalten von Granulaten die per Feuchtgranulierung gewonnen wurden wird recht ausf hrlich durch Wikberg und Alderborn in einer Serie Artikel beschrieben 47 53 Dort wurden allgemeing ltige Regeln gefunden die sich auch auf die trockene Granulierung bertragen lassen Nach Alderborn et al 54 h ngt der Zusammenhang von Tabletten die aus Granulaten hergestellt wurden berwiegend von drei Faktoren ab 11 Theoretische Grundlagen 1 der Gr e der Granulate 2 der Porosit t und der Bruchfestigkeit der Granulate und 3 der intragranul ren Bindemittelverteilung Diese drei Faktoren bestimmen wiederum inwieweit sich die Granulatk rner verformen lassen und wann und in welchem Ausma sie fragmentieren Ideal f r den Zusammenhalt einer Tablette ist eine hohe plastische Verformbarkeit eine geringe elastische R ckdehnung und oder eine hohe Fragmentierungsrate Denn dadurch wird der Abstand zwischen den Granulatk rnern hera
289. uphase d h eine weitere Steigerung des Pressdruckes brachte keine nennenswerte Erh hung der Bruchfestigkeit mehr Granulac und Vivapur weisen dahingegen wie im Rahmen der Untersuchung der Einzelsubstanzen dargelegt wurde noch kein Plateau bei den verwendeten Dr cken auf F r die tern ren Mischungen bedeutet dies dass je h her der Anteil an Ibuprofen ist umso fr her eine Plateauphase bei der Bruchfestigkeit erreicht wird und eine Erh hung des Pressdruckes bei hohen Anteilen an Ibuprofen nur zu einer geringen Steigerung der Bruchfestigkeit f hrt F r die Modellierung der Bruchfestigkeit wurde nun folgender Ansatz verfolgt Als Basismodell wurde ein modifiziertes lineares Modell postuliert bei dem der lineare Anteil des Ibuprofens an der Ebenengleichung durch einen exponentiellen Term der Form bX Tpu F X Yo e yo b Konstanten Xjbu Massenanteil an Ibuprofen 133 Ergebnisse ersetzt wurde Als n chstes wurden mit diesem Modell f r die vier h chsten Pressdr cke Ebenengleichungen berechnet und die jeweiligen Koeffizienten ermittelt Der Pressdruck von 34 MPa wurde weggelassen da hier die Bruchfestigkeit von einigen Mischungen unter der Nachweisgrenze gelegen war Die ermittelten Koeffizienten wurden gegen den Pressdruck aufgetragen und es wurden jeweils geeignete Ausgleichskurven bestimmt Auch hier war das Ziel m glichst einfache Korrelationen zu finden in diesem Fall konnten die Koeffizienten in Abh ng
290. utput wurde automatisch ein RTF Dokument mit den Prozessparametern Kompak tierkraft Tablettierdruck der Zusammensetzung der Formulierung und den Eigenschaften von Sch lpen Granulat und Tabletten generiert Ferner wurde die Beimischung von Trockenbindemitteln zu ausgew hlten Hilfsstoffen und Wal zenkompaktierformulierungen untersucht Die Beimengung f hrte schon in kleinen Konzentra tionen an Trockenbindemitteln zu einer ausgepr gten Verl ngerung der Zerfalls und Freiset zungszeiten Die positiven Aspekte der Zugabe wie die Reduktion des Feinanteils oder die Zunahme der Bruchfestigkeit von Sch lpen und Tabletten wurden nur bei hohen Konzentratio nen beobachtet Summary J rg Andreas Brudy pharmacist oral examination xx xx 2007 Systematic development of formulations for the roll compaction By means of binary and ternary mixtures of selected components Supervisor Prof Dr Gert Fricker Co Supervisor Prof Dr Jiirgen Reichling The present work describes the optimisation of tablets produced out of roller compacted mate rial Despite the fact that roll compaction is gaining more and more interest within the pharma ceutical industry the process and possibilities are still not fully understood yet Particularly the formulation development is currently based on trial and error methods and not on factual knowledge The aim of this thesis was to establish two expert systems enabling even the inexpe rienced formulator t
291. ven Dichtewerte hin zu gr eren Anteilen Ibuprofen Dieses Verhalten kann eventuell durch ein Schmelzen bzw Sintern des Ibuprofens der Schmelzbereich liegt laut Literatur 165 bei Normaldruck zwischen 75 77 C trotz der milden Pressbedingungen des Kompaktors erkl rt werden Ansonsten entsprach das Verhalten den Erwartungen Die Sch lpendichte in Abh ngigkeit der Zusammensetzung der Mischungen und des Tablettierdruckes konnte auch ohne weiteres durch die Neuronalen Netze dargestellt werden so ergaben sich ein Bestimmtheitsma von r 0 9870 Nnidden 6 f r die ANNe Software und eines von r 0 9933 Nnidden 4 f r die STATISTICA Software Abschlie end l sst sich sagen dass die Sch lpendichte von allen vier Modellen sehr gut dargestellt werden konnte und sich die Modelle in ihrem Bestimmtheitsma nur geringf gig unterschieden F r das Expertenmodell wurde bez glich der Vorhersage der Sch lpendichte auf das einfachere lineare Modell zur ckgegriffen Es war dem quadratischen Modell in Punkto Vorhersagekraft nur geringf gig unterlegen und war daher vorzuziehen Bei den neuronalen Netzen wies das Netz der STATISTICA Software die einfachere Struktur auf und zeigte zus tzlich noch ein geringf gig h heres r als das ANNe Netz Nichtsdestotrotz wurde f r den Einbau in das Expertensystem das ANNe Netz ausgew hlt da es eine Schnittstelle zur InSilico MAX Software besa 5 2 3 3 Sch lpenbruchfestigkeit Die quadratische
292. ylst rke Cellulosen Cellulosederivate quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose quervernetzte Carboxymethylcellulose und quervernetzte Polyvinylpyrrolidone Kollidon CL Eine andere wichtige Gruppe ist die heterogene Gruppe der Gleitmittel Man unterteilt sie blicherweise noch einmal in drei Untergruppen 77 Erstens Flie regulierungsmittel die das Flie en des Pulvers in die Matrize erleichtern sollen zweitens Schmiermittel welche die Reibung Tablette Maschine herabsetzen und drittens Formentrennmittel die das Ankleben an Matrize und Stempel verhindern Die Zuordnung der verschiedenen eingesetzten Substanzen zu den einzelnen Klassen ist recht schwierig da sie meist eine mehr oder weniger ausgepr gte Wirkung in allen drei Klassen haben wie z B Magnesiumstearat Talkum Stearins ure und Calciumstearat Aufgrund dieser Schwierigkeiten ist auch die Bezeichnung FST Flie en Schmieren Trennen Komplex f r die Gleitmittel blich F r weiterf hrende Literatur zu Wirkmechanismen Einteilung und geeigneter Substanzen sei auf Ritschel et al 77 verwiesen In dieser Arbeit wurden zuerst verschiedene Hilfsstoffe aus den Gruppen F llstoff und Trockenbindemittel alleine und in Mischung bez glich ihrer Eignung bei der Walzenkompaktierung untersucht Aufgrund dieser gewonnen Daten wurden diejenigen Hilfsstoffe selektiert die f r die anschlie enden Versuche mit einem Modellarzneistoff besonders vielversprechend erschienen

Systematische Rezepturentwicklung für die Walzenkompaktierung

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