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Neuraminidasehemmer in der Therapie und

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1. 131 Tabelle 36 Sonstige Beobachtungsstudien nene 132 Tabelle 37 Fallberichte und serien 132 Tabelle 38 bersichtsarbeiten ohne gepoolten Sch tzer sss 133 Tabelle 39 Kommentare Editorials Det 136 Tabelle 40 Empfehlungen Meinungen Notzen 137 Tabelle 41 Pharmakokinetik Assa ob Sege eie eere ea TE eal es ahaa 139 Ttabelle 42 Vakzlrie one te dot ee ren 140 Tabelle 43 Laborst di6en 2 ort Cte that king d tee 141 Tabelle 44 Tierexperimentelle Untersuchungen em emm eene 142 Tabelle 45 Fokus auf anderem Arzneimittel als NI 143 Tabelle 46 Influenza Surveillance ssseseeeenn nennen ene memrrnnn nennen 143 Tabelle 47 Influenza Schnelltests A 144 Tabelle 48 konomische Evaluationen tentent ertet 144 Tabelle 49 Fokus auf anderer Erkrankung sss nennen ennemis 145 Tabelle 50 Sonstige Ausschlussgr nde sssssssssseeee nennen ennemis 145 6 3 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Entscheidungsbaum zum Modell von Burls et al 82 Abbildung 2 Entscheidungsbaum zum Modell von Reisinger et al 91 Abbildung 3 Entscheidungsbaum zum Modell von Rothberg et a 94 Abbildung 4 Entscheidungsbaum zum Modell von Sander et a 100 Abbildung 5 Entscheidungsbaum zum Modell von Smith et a 105 Abbildung 6 Ablauf des Behandlungsmodells nach Turner et al ssseese 108 6 4 Suchstrategie Die Suchstr
2. 77 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Die Dokumentation der methodischen Qualit t erfolgte anhand der Checkliste zur Beurteilung der methodischen Qualit t gesundheits konomischer Verfahren der German Scientific Working Group Technology Assessment for Health Care Die zu ber cksichtigenden Kriterien bei der Beurteilung der gesundheits konomischen Publikationen verlangen pr zise Angaben zu den Themen Fragestellung Evaluationsrahmen Analysemethoden und Modellierung Gesundheitseffekte Kosten Diskontierung Ergebnispr sentation Behandlung von Unsicherheiten Diskussion Schlussfolgerungen Ausgeschlossen von der Beurteilung wurden Studien die die oben genannten Kriterien nicht erf llten oder aber keinen ad quaten Themenbezug aufwiesen Die Resultatsdarstellung erfolgt gesondert f r jede einzelne eingeschlossene Publikation Im Diskussionsteil werden die Einzelergebnisse zusam mengef hrt und im Kontext zu den Forschungsfragen behandelt 5 4 2 Ergebnisse Auf Basis der Suchstrategie ergaben sich f r die Kombination der medizinischen Fragestellung und dem konomiemodul insgesamt 395 Recherchetreffer Zus tzlich lieferte die Suche in den Cochrane Datenbanken 49 Treffer Von diesen wurden anhand der Titeldaten und Zusammenfassungen insge samt 40 gesundheits konomische Literaturquellen ausgew hlt und als Volltexte bestellt Die Handsuche
3. 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 Kawakami C Shimizu H Watanabe S Saikusa M Munemura T Mitamura K et al Evaluation of immunochromatography method for rapid detection of influenza A and B viruses In Kansenshogaku Zasshi 75 2001 Nr 9 S 792 799 Keyser LA Karl M Nafziger AN Bertino JS Jr Comparison of central nervous system adverse effects of amantadine and rimantadine used as sequential prophylaxis of influenza A in elderly nursing home patients In Arch Intern Med 160 2000 Nr 10 S 1485 1488 Kimm Breschkin J Trivedi T Hampson A Hay A Klimov A Tashiro M et al Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir In Antimicrob Agents Chemother 47 2003 Nr 7 S 2264 2272 Kiso M Mitamura K Sakai Tagawa Y Shiraishi K Kawakami C Kimura K et al Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir descriptive study In Lancet 364 2004 Nr 9436 S 759 765 Ksiazek TG Olson JG Irving GS Settle CS White R Petrusso R An influenza outbreak due to A USSR 77 like H1N1 virus aboard a US Navy ship In Am J Epidemiol 112 1980 Nr 4 S 487 494 Lalezari J Campion K Keene O Silagy C Zanamivir for the treatment of influenza A and B infection in high risk patients A pooled analysis of randomized controlled trials In Arch Int
4. Die bewerteten konomischen Evaluationen bem hen sich weitgehend genau diese Versorgungs praxis zu modellieren Bei der Bestimmung der Kosteneffektivit t spielt die in medizinischen Studien h ufig untersch tzte bzw vernachl ssigte Diagnoseunsicherheit eine entscheidende Rolle Gleiches gilt f r die rechtzeitige Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt Bei der Population der Senioren und Hochrisikopatienten h ngt die Kosteneffektivit t der NI besonders stark von einer Verringerung der Komplikationen und damit verbundener Krankenhaus aufenthalte sowie Todesf lle ab Auch bez glich dieses Punkts hat die medizinische Bewertung eine mangelnde Evidenzlage gezeigt Zus tzlich zu dieser mit der medizinischen Bewertung korrelierenden Problematik kommt es innerhalb der konomischen Evaluation zu Schwierigkeiten bei der bertragung der Ergebnisse internationaler 12 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Studien auf das deutsche Gesundheitssystem Daher lassen sich anhand der Schlussfolgerungen aus internationalen Evaluationen nur tendenzielle Aussagen zur Kosteneffektivit t machen Die Kosteneffektivit t in der PEP l sst sich anhand der vorhandenen Evidenz schwer beurteilen da f r Deutschland bislang keine konomischen Modellierungen existieren und auch international nur eine in der Ver ffentlichung befindliche Studie identifiziert werden konnte 4 5 Z
5. Eine aktuelle Studie von Barbieri et al besch ftigt sich mit der gleichen Problematik Ein Ziel war es die bertragbarkeit gesundheits konomischer Evaluationen innerhalb Westeuropas zu analysieren Als Ergebnis konnten ebenfalls starke Unterschiede in der Kosteneffektivit t aber keine l nder spezifische Systematik festgestellt werden Folglich k nnen politische Entscheidungstr ger anhand ausl ndischer Studien keine konkreten Aussagen treffen ob die evaluierte Gesundheitstechnologie in ihrem Land mehr oder weniger kosteneffektiv ist Ob die Technologie allerdings berhaupt kosteneffektiv ist wird innerhalb von Kosten Nutzwert Ana lysen h ufig anhand der Zahlungsbereitschaft pro zus tzlichem QALY bewertet Liegt der ermittelte Wert f r die Kosteneffektivit t unter einer landestypischen Grenze so wird die Technologie als kosteneffektiv bezeichnet Die Untersuchungen von Barbieri et al belegen dass bei einer Grenze von US 50 000 pro QALY die geschlussfolgerte Kosteneffektivit t in den allermeisten F llen auch f r andere L nder gilt Beide Ergebnisse in Kombination best tigen f r diesen HTA Bericht dass anhand der ausl ndischen Studien zwar keine wertm ige Bestimmung der Kosteneffektivit t f r den deutschen Kontext m glich ist wohl aber eine Tendenzaussage aus den einzelnen Schlussfolgerungen Dieses trifft insbesondere Zu da es sich bei allen konomische Evaluationen bis auf die Publikationen von Armstrong et al
6. Experimentelle Infektion nur Zusammenfassung 129 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 34 Hayden et al 2004 Li et al 2001 Ison et al 2001 Kashiwagi et al 2000 Kashiwagi et al 2000 Markovski et al 2002 Monto et al 1999 Peters et al 2001 Tan et al 2002 Management of Influenza in Households a Prospective Randomised Comparison of Oseltamivir Treatment With or Without Postexposure Prophylaxis A Multicenter Study of Efficacy and Safety of Oseltamivir in Treatment of Naturally Acquired Influenza Phase II Study of the Safety and Efficacy of Nebulized Zanamivir in Patients With Serious Influenza Virus Infections Efficacy and Safety of the Selective Oral Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir for Prophylaxis Against Influenza Clinical Efficacy and Safety of the Selective Oral Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir in Treating Acute Influenza Clinical Experience in the Treatment of Flu Patients with Oseltamivir During the Interpandemic Period Zanamivir in the Prevention of Influenza Among Healthy Adults a Randomised controlled Trial Long Term Use of Oseltamivir for the Prophylaxis of Influenza in a Vaccinated Frail Older Population A Randomized Double Blinded and Controlled Clinical Evaluation of Oseltamivir in the Treatment of Influenza Nicht verblindet Chinesisch se
7. und Smith et al um nicht auf Deutschland bezogene Kosten Nutzwert Analysen handelt Zurzeit ist die konomische Evaluation im Rahmen des HTA Berichts von Turner et al die komplexeste und aufwendigste entscheidungsanalytische Modellierung zur Bestimmung der Kosteneffektivit t von antiviraler Influenzatherapie Der vom NICE in Auftrag gegebene Bericht eignet sich besonders f r die weitere Diskussion da neben der hohen methodischen Qualit t und Transparenz auch alle relevanten Studienpopulationen untersucht werden Bis auf die PEP k nnen anhand dieser Bewertung alle konomischen Fragestellungen diskutiert werden Die Ergebnisse des Prophylaxemodells sind f r die Themenstellung dieses HTA Berichts von untergeordneter Rolle da Turner et al in ihrem Bericht eine allgemeine antivirale Prophylaxe ber einen Einnahmezeitraum von sechs Wochen modellieren Analog zu Scuffham et ab best tigt sich jedoch auch hier die Annahme dass f r die allgemeine Prophylaxe nur die Schutzimpfung kosteneffektiv ist Die durchschnittlichen Ergebnisse der Basisanalyse deuten auf eine relativ g nstige Kosteneffektivit t von NI hin Bei den gesunden Erwachsenen und Kindern ist Oseltamivir kosteneffektiver als Zanamivir Die Oseltamivirtherapie ist sogar die dominante Strategie da sie mit gr erem inkrementellen Nutzen und geringeren Mehrkosten einhergeht Die Kosteneffektivit ts Akzeptanz kurven zeigen dass Oseltamivir bei einer Zahlungsbereitschaf
8. 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 Hamilton G Hawker J Tocque K Mayon White D Quarterly communicable disease review October to December 1999 In J Publ Health Med 2000 22 2 S 239 244 Hampson AW Influenza Developments in its prevention and control In Med Today 2002 3 5 S 55 59 Handa R Teo S Booy R Influenza Current evidence and informed predictions In Exp Review Vacc 2004 3 4 S 443 451 Hansen L Commentary We need to determine who benefits most from flu treatments In BMJ 2003 326 7401 S 1239 1240 H rtl A Sauerbrei A Stelzner A Wutzler P Influenza Infection of the Embryonated Hen s Egg An alternative model for in vivo evaluation of antiviral compounds In Arneimittelforschung 2004 54 2 S 130 134 Hayden FG Advances in the prophylaxis and treatment of influenza illness In Am J Manag Care 2000 6 5 S 8247 8254 Herlocher ML Truscon R Fenton R et al Assessment of Development of Resistance to Antivirals in the Ferret Model of Influenza Virus Infection In J Infect Dis 2003 188 9 S 1355 1361 Hicks KL Chemaly RF Kontoyiannis DP Common community respiratory viruses in patients with cancer More than just common colds In Cancer 2003 97 10 S 2576 2587 Tran TH Hien TT Liem NT Dung NT et al Avian Influenza A H5N1 in 10 Patients in Vietnam In N Engl J Med 2004 350 12 S 1179 1188 Hill G Cihlar T O
9. 2 Zusammenfassung 2 1 Einleitung Die Influenza ist eine virale respiratorische Infektion die durch Tr pfcheninfektion bertragen wird und sich als akut fiebrige Erkrankung pr sentiert Die Symptome dauern blicherweise zwischen drei und sieben Tagen an und gehen mit einer deutlich eingeschr nkten Aktivit t bei den Erkrankten einher Die klinische Diagnose einer Influenza hat anhand der klinischen Befunde w hrend einer Influenzavirus Zirkulation in der entsprechenden Region einen hohen Evidenzgrad Die definitive Diagnose einer Infektion mit dem Influenzavirus ist jedoch nur per Laboranalyse zu stellen Etwa 20 aller Kinder und 5 der Erwachsenen weltweit entwickeln jedes Jahr eine sympto matische Influenzainfektion mit den Serotypen A oder B Typische Komplikationen der Influenza umfassen virale bzw bakteriell superinfizierte Infektionen sowie Verschlechterungen einer bestehenden kardiovaskul ren oder respiratorischen Erkrankung die mit einer erh hten Zahl von Krankenhauseinweisungen und Todesf llen einhergehen F r Personen mit einem erh hten Risiko f r komplizierte Krankheitsverl ufe Erkrankte ber 60 Jahre Patienten mit chronischen Erkrankungen sowie Personen mit direktem Kontakt zu Risikopatienten z B Pflegepersonal in st ndigen Wohn und Pflegeeinrichtungen wird daher die j hrliche Vakzinierung mit inaktivierten Influenzast mmen empfohlen Zur pharmazeutischen Behandlung und Prophylaxe der Influenza sind versc
10. Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza f r f nf Tage randomisiert 739 30 Patienten waren ber 65 Jahre alt oder hatten eine chronische Grunderkrankung mit einem erh hten Risiko f r Influenzakomplikationen 12 N 284 waren mit Influenza B infiziert Nach Einnahme von Oseltamivir war die Dauer der Symptome um 23 9 Stunden reduziert 124 5 vs 100 6 Stunden p lt 0 0001 Die Dauer bis zur Symptomlinderung ohne Einnahme zus tzlicher Medikamente war um 30 6 Stunden 143 5 vs 112 9 Stunden p lt 0 0001 verk rzt Unterschiede in der Symptomdauer ergaben sich auch in Subgruppenanalysen nach jungen bzw lteren Patienten gt 50 Jahre Frauen und M nnern vakzinierten und unvakzinierten Patienten Verk rzungen der Dauer bis zu einem normalen Gesundheitszustand 128 vs 104 3 Stunden p lt 0 0001 zu normalem Schlaf 174 3 vs 132 Stunden p lt 0 001 und allt glichen Aktivit ten 198 8 vs 152 4 Stunden p lt 0 001 wurden bei Einnahme von Oseltamivir beobachtet Fieber und Husten verschwanden in der Gruppe der Oseltamivirpatienten um 24 7 Stunden bzw 25 4 Stunden schneller als unter Placebo p lt 0 0001 obwohl die Placebopatienten mehr Paracetamol eingenommen hatten Dieses Ergebnis galt auch f r alle anderen Krankheitssymptome der Grippeinfektion Die unerw nschten Ereignisse bei Einnahme von Oseltamivir 14 3 96 gegen ber 8 3 bei Placeboeinnahme waren milde vor berg
11. Unerw nschte Wirkungen Differenz 3 96 p gt 0 05 2 p gt 0 05 1 p gt 0 05 Placebo Verum p Wert OR Odds Ratio 95 KI 95 Konfidenzintervall Hayden FG Gubareva LV Monto AS et al Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families In N Engl J Med 2000 343 18 S 1282 1289 Design Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte placebokontrollierte doppeltblinde Studie zur Wirksamkeit von Zanamivir bei der PEP in Haushalten mit einer influenzaerkrankten Person 60 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Indexfall Die Studie wurde in 15 Zentren in den USA Kanada Finnland und Gro britannien im Winter 1998 1999 durchgef hrt Ein zweiter Teil umfasste die Behandlung des Indexfalls mit Zanamivir s o Die Auswertungspopulation f r den Behandlungsteil war die Gruppe der Patienten mit positiver Influenzadiagnose Teilnehmer An der Studie nahmen 1 158 Personen aus 337 Familien teil Jede Familie hatte zwei bis f nf Familienmitglieder darunter mindestens ein Kind im Alter von f nf bis 17 Jahren Von der Teilnahme ausgeschlossen waren Schwangere stillende Frauen und Personen mit geschw chter Immunabwehr einer berempfindlichkeit gegen ber Zanamivir oder einer k rzlichen Anwendung antiviraler Medikamente gegen Influenza Frauen im geb rf higen Alter mussten einen negativen Schwangerschaftstest und die Anwendung
12. Uyeki TM Influenza diagnosis and treatment in children a review of studies on clinically useful tests and antiviral treatment for influenza In Pediatr Infect Dis J 22 2003 Nr 2 S 164 177 Van Elden LJ Van Essen GA Boucher CA Van Loon AM Nijhuis M Schipper P et al Clinical diagnosis of influenza virus infection evaluation of diagnostic tools in general practice In Br J Gen Pract 51 2001 Nr 469 S 630 634 Van Voris LP Betts RF Hayden FG Christmas WA Douglas RG Jr Successful treatment of naturally occurring influenza A USSR 77 H1N1 In JAMA 245 1981 Nr 11 S 1128 1131 Verel D Warrack AJ Potter CW Ward C Rickards DF Observations on the A2 England influenza epidemic a clinicopathological study In Am Heart J 92 1976 Nr 3 S 290 296 Vogel G Lange W Influenza neue diagnostische und therapeutische Chancen Stuttgart Thieme 2000 Watanabe A Kobayashi M Socioeconomic analysis of oseltamivir for influenza patients In Japanese Journal of Chemotherapy 49 2001 Nr 2 S 95 102 Welliver R Monto AS Carewicz O Schatteman E Hassman M Hedrick J et al Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts a randomized controlled trial In JAMA 285 2001 Nr 6 S 748 754 Wheeler JG New modalities for preventing and treating influenza In Seminars in pediatric infectious diseases 12 2001 Nr 3 S 235 245 Whitley RJ Hayden FG Reisinger KS Young N Dut
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14. Ausschlussgrund Bender 1999 Review Amantadine Brydak und Denys 1999 The evaluation of humoral Denys und Siewierska Efficacy of preoperative 1999 Reusser 2002 Challenges and Options Amantadin Hom opathisches Grippemittel Hom opathisches Mittel Nicht systematisch Fokus nicht auf NI NI Neuradiminasehemmer Tabelle 46 Influenza Surveillance Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Ferguson et al 2001 Population Dynamic Model Model zur Influenza ausbreitung Tran et al 2004 Avian Influenza Fallbericht Outbreaksurveillance Koopmans et al 2004 Transmission of H7N7 Outbreaksurveillance Lange und Sch ttler 2002 Real Time Influenza Influenzasurveillance Surveillance Strausbaugh et al 2002 Influenza Prevention Survey Disease Surveillance Sung et al 2004 Severe acute respiratory Prospektive Beobachtungsstudie SARS Van Genugten et al 2003 Pandemic Influenza Ausbruchssimulation 143 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 47 Influenzaschnelltests Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Cram et al 1999 Diagnostic testing bersichtsarbeit Influenzatests Gavin und Thomson 2003 Review of Rapid Diagnostic Schnelltest Poehling et al 2002 Bedside Diagnosis of Schnelltest Uyeki 2003 Influenza Diagnosis Systematische bersichtsarbeit Schnelltest
15. Intervention Die Patienten wurden auf folgende Behandlungsarme randomisiert 16 mg inhaliertes Zanamivir mit Salin 20 Patienten oder Placebo reines Salin 21 Patienten viermal t glich f r f nf Tage Alle Patienten erhielten zudem 2 x t glich 100 mg Rimantadin oral bzw 1 x 100 mg t glich f r Personen im Alter von gt 65 Jahren oder Patienten mit hepatischer Dysfunktion oder Nierenversagen Die randomisierte Zuteilung erfolgte mittels eines internen Computercodes Die Beobachtungsdauer der Studie betrug 28 Tage Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Abwesenheit der Virenfreisetzung nach den ersten drei Tagen der Behandlung Sekund re Endpunkte umfassten Dauer der Freisetzung und Menge der freigesetzten Viren die Ausbildung von resistenten St mmen Fieberdauer Dauer des Krankenhausaufenthalts zus tzlicher Sauerstoffverbrauch Zeit bis zur Normalisierung der Sauerstoffs ttigung Schweregrad des Hustens Komplikationen und die Zeit bis zur Wiederaufnahme allt glicher Routinet tigkeiten Die Teilnehmer wurden t glich aufgrund klinischer Parameter untersucht K rpertemperatur Atem frequenz arterielle Sauerstoffs ttigung Sauerstoffverbrauch Medikationen zwischenzeitliche Infektionen Schweregrad des Hustens auf einer vierstufigen Skala und klinische Labordaten wurden t glich erfasst Das Aktivit tsmuster des Virus wurde w hrend und nach der Behandlung wenn der Patient hospitalisiert blieb gemessen Zudem wurde der PEF
16. Salgado CD Farr BM Hall KK Hayden FG Influenza in the acute hospital setting In Lancet Infect Dis 2002 2 N3 S 145 155 Sandhu SK Mossad SB Influenza in the older adult Indications for the use of vaccine and antiviral therapy In Geriatrics 2001 56 N1 S 43 Schmidt AC Antiviral therapy for influenza a clinical and economic comparative review In Drugs 2004 64 18 S 2031 2046 Scuffham PA West PA Economic evaluation of strategies for the control and management of influenza in Europe In Vaccine 2002 20 19 20 S 2562 2578 Shijubo N Yamada G Takahashi M Tokunoh T Suzuki T Abe S Experience with oseltamivir in the control of nursing home influenza a outbreak In Intern Med 2002 41 5 S 366 370 Shinya K Fujii Y Ito H Ito T Kawaoka Y Characterization of a Neuraminidase Deficient Influenza A Virus as a Potential Gene Delivery Vector and a Live Vaccine In J Virol 2004 78 6 S 3083 3088 Shoji Y Shimada J Mizushima Y Drug delivery system to control infectious diseases In Curr Pharmac Design 2002 8 6 S 455 465 Sidwell RW Smee DF In vitro and in vivo assay systems for study of influenza virus inhibitors In Antivir Res 2000 48 1 S 1 16 Sidwell RW Smee DF Peramivir BCX 1812 RWJ 270201 Potential new therapy for influenza In Exp Opin Invest Drugs 2002 11 6 S 859 869 Sidwell RW Smee DF Huffman JH et al In vivo influenza virus inhibitory effects of t
17. medizinwissen HTA Bericht 25 Neuraminidasehemmer in der Thera pie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Sebastian Braun Thomas Behrens Werner Kulp Andrea Eberle Wolfgang Greiner Wolfgang Ahrens Johann Matthias Graf von der Schulenburg Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprohylaxe der Influenza Health Technology Assessment Herausgeber Deutsche Agentur f r Health Technology Assessment des Deutschen Instituts f r Medizinische Dokumentation und Information DAHTA DIMDI In der elektronischen Zeitschrift gms Health Technology Assessment der Deutschen Agentur fur Health Technology Assessment des Deutschen Instituts fur Medizinische Dokumentation und Information DAHTA DIMDI werden Forschungsbeitr ge Untersuchungen Umfragen usw als Diskussionsbeitr ge im Auftrag des Bundesministeriums f r Gesundheit und Soziale Sicherung ver ffentlicht Die Verantwortung f r den Inhalt obliegt den jeweiligen Autoren bzw der jeweiligen Autorin Autor Deutsche Agentur f r Health Technology Assessment des Deutschen Instituts f r Medizinische Dokumentation und Information DAHTA DIMDI Informationssystem Health Technology Assessment HTA in der Bundesrepublik Deutschland Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza S Braun T Behrens W Kulp A Eberle W Greiner W Ahrens JM Graf von der Schulenburg Schriftenreihe Health Technology Assessm
18. schaftlichen Perspektive und den damit verbundenen indirekten Kosten von US 177 f r einen durch Influenza verlorenen Arbeitstag Rothberg MB Bellantonio S Rose DN Management of influenza in adults older than 65 years of age cost effectiveness of rapid testing and antiviral therapy Zielsetzung Nachdem die Kosteneffektivit t einer antiviralen Therapie bei j ngeren Erwachsenen in einigen Studien best tigt wurde untersuchen die Autoren nun ob eine antivirale Therapie auch bei lteren Patienten mit typischen Influenzasymptomen kosteneffektiv ist und ob die Behandlung empirisch oder schnelltestbasiert durchgef hrt werden sollte Die Kosteneffektivit t h ngt bei dieser Patientengruppe nicht von den gewonnen Arbeitstagen sondern eher von verringerter Morbidit t und Mortalit t ab Methodik Da die Evidenz bez glich des tats chlichen Effekts der antiviralen Therapie auf die Morbidit t bzw auf die Krankenhauseinweisungen sehr schlecht ist konstruieren die Autoren ein computergest tztes Entscheidungsmodell um die folgenden drei Basisstrategien vergleichen zu k nnen 1 Keine antivirale Therapie 2 Empirische antivirale Therapie mit Amantadin Rimantadin Oseltamivir oder Zanamivir 3 Schnelltest und anschlie ende Behandlung mit den jeweils indizierten Wirkstoffen Der zugrunde liegende Entscheidungsbaum entspricht weitgehend der Abbildung 3 aus der zuvor bewerteten Publikation Die einzige Erweiterung betrifft den m glichen Ab
19. 241 Roche Pharmaceuticals Tamiflu Oseltamivir phosphate Capsules and for oral suspension 2004 Roche Laboratories Inc Rohde G Schultze Werninghaus G Bauer TT Therapie viraler Atemwegsinfekte Wirkprinzipien Strategien und Ausblicke In Internist 2004 45 4 S 468 475 Rothberg MB Bellantonio S Rose DN Management of influenza in adults older than 65 years of age Cost effectiveness of rapid testing and antiviral therapy In Ann Intern Med 2003 139 N5 P1 S 321 329 Rothberg MB He S Rose DN Management of Influenza Symptoms in Healthy Adults Cost effectiveness of Rapid Testing and Antiviral Therapy In J Gen Intern Med 2003 18 10 S 808 815 Ruoff GE Zanamivir for the management of influenza In Curr Ther Res 2000 61 11 S 752 769 Rychlik R Heinen Kammerer T Rusche H Piercy J Scuffham P Z llner Y Kosteneffektivit t der Prophylaxe und Behandlung von Influenza In DMW 2003 128 43 S 2267 2270 Saavedra E Herrera M Gao W Uemura H Pereira MA The Trypanosoma cruzi trans sialidase through its COOH terminal tandem repeat upregulates interleukin 6 secretion in normal human intestinal microvascular endothelial cells and peripheral blood mononuclear cells In J Exper Med 1999 190 12 S 1825 1836 Safatov AS Sergeev AN Shishkina LN et al Effect of intramuscularly injected polyprenols on influenza virus infection in mice In Antivir Chem Chemother 2000 11 3 S 239 246
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21. Die Compliance mit der Medikamenteneinnahme lag in allen klinischen Studien bei ber 90 96 Als klinisch bedeutsame UW von Zanamivir k nnen vor bergehendes Giemen und eine verminderte Lungenfunktion bei Patienten mit hyperreagiblen Luftwegen angesehen werden In Einzelf llen wurde unter der Inhalation von Zanamivir sogar ber das Auftreten von respiratorischem Distress und Hypoxie bei Patienten mit und ohne Asthma bzw COPD berichtet Eine doppeltblinde RCT bei Patienten mit mildem bzw moderatem Asthma die Zanamivir inhalierten zeigte im Verlauf der Behandlung keinen Unterschied in der Lungenfunktion gegen ber Placebo Eine zweite kontrollierte Studie zur Behandlung der Influenza mit Zanamivir bei Asthmatikern und Patienten mit COPD zeigte ebenfalls eine gute Vertr glichkeit des Medikaments ohne Auswirkungen auf die Lungen funktion Dennoch wird Zanamivir generell nicht f r Patienten mit Erkrankungen der oberen Atemwege empfohlen da bisher keine Reduktion von Exzerbationen von Asthma oder COPD unter Zanamivir beobachtet wurde Auch f r Oseltamivir wurden vorwiegend leichte und vor bergehende UW beschrieben die sich in der Placebo und der Verumgruppe nicht signifikant unterschieden Unter Oseltamivir 75 mg pro Tag kam es jedoch unter Oseltamivir mit einer H ufigkeit von 10 zu einem Anstieg gastrointestinaler Nebenwirkungen haupts chlich belkeit und Erbrechen Die gastrointestinalen Wirkungen traten jedoch nur
22. Dies f hrt m glicherweise zu einer bersch tzung der gewonnenen QALY Folglich w re der Kosteneffektivit tsquotient bei Befragung der eigentlichen Zielpopulation h her und die Kosten effektivit t somit schlechter als von den Autoren berechnet Ein weiterer Ankn pfungspunkt ist die gesch tzte Reduktion der Krankenhauseinweisungen von 33 Sollte sich diese Annahme in klinischen Studien nicht best tigen so ist f r Oseltamivir keine Kosteneffektivit t gegeben Insgesamt wirken die in der Basisanalyse verwendeten Modellparameter vergleichsweise optimistisch und die direkte bertragbarkeit der Studienergebnisse auf andere Versorgungszusammenh nge scheint eingeschr nkt Dennoch verdeutlicht auch diese konomische Studie dass Influenzaschnell tests h chstens bei einer Diagnosesicherheit von unter 14 kosteneffektiv sind Sander B Gyldmark M Bergemann R Garrison L Post exposure influenza prophylaxis with oseltamivir Cost effectiveness and cost utility in families in the UK Zielsetzung Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Kosteneffektivit t von Oseltamivir in der PEP der Influenza aus Sicht des Kostentr gers in Gro britannien Methodik Um die Kosteneffektivit t zu bestimmen erweitern die Autoren ein Modell das urspr nglich f r einen Vergleich zwischen Oseltamivir und anderen Influenzatherapien entwickelt worden ist um die PEP innerhalb von Familien Alle Familienmitglieder sind dabei lter als zw lf Jahre D
23. In einem anschlie enden kritischen Kommentar soll die Methodik und Vergleichbarkeit jeder konomischen Evaluation beurteilt werden Die Ergebnisse der Studien bewertungen werden im Abschnitt Diskussion zusammengefasst und unter Beachtung der konomischen Fragestellung diskutiert 5 4 1 1 Zielpopulation Die Zielpopulation umfasst Patienten aller Altersgruppen Aufgrund des unterschiedlichen Krankheitsverlaufs der Influenza und der damit verbundenen Kosten wird jedoch die Kosteneffektivit t der NI f r verschiedene Subpopulationen separat untersucht Diese sind Kinder Erwachsene und Personen mit erh htem Risiko zu denen auch die Persongruppe der Senioren geh rt 5 4 1 2 Literaturrecherche Zur Identifikation aller weltweiten HTA Institutionen die Projekte auf dem Gesundheitssektor bearbeiten wurde auf ein Verzeichnis vom International Network of Agencies for Health Technology Assessment INAHTA zur ckgegriffen In diesem Verzeichnis sind europ ische kanadische US amerikanische australische und weitere HTA Institutionen aufgelistet Die Homepages dieser Institutionen wurden soweit m glich hinsichtlich relevanter Publikationen und laufender Projekte durchsucht Daraufhin wurde eine breit angelegte und systematische Recherche in den Datenbanken NHS CRD DARE CDAR94 Cochrane Library Central CCTR93 MEDLINE ME90 MEDLINE Alert MEOA Somed SM78 CATLINE CA66 AMED CB85 Biosis Previews BA93 EMBASE EM90 EMBAS
24. Myalgie Kopfschmerzen Krankheitsgef hl M digkeit oder Schwitzen Fr steln Das Alter der Studienteilnehmer betrug im Mittel zwischen 32 und 33 Jahren Bei 374 Patienten 59 6 wurde nachtr glich im Labor die Diagnose einer Influenzainfektion gesichert 92 Influenza A H3N2 und 1 4 Influenza B Grundlegende Eigenschaften der Population verteilten sich zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme Ausschlusskriterien umfassten eine Influenzaimpfung in den vorange gangen zw lf Monaten aktive chronische Erkrankungen oder eine Infektion mit HIV die systemische Einnahme von Steroiden oder Immunsuppressiva und die Vorgeschichte eines Alkohol oder Drogen missbrauchs Frauen mussten einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen Intervention Die Patienten wurden stratifiziert nach Zentrum und Rauchstatus auf einen von drei Behandlungsarmen randomisiert 75 mg Oseltamivir p o 211 Patienten 150 mg Oseltamivir p o 209 Patienten oder Placebo 209 Patienten 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage Die randomisierte Zuteilung erfolgte mittels eines automatisierten Telefonkontakts der als einziger Zugang zum Zuteilungsschl ssel besa Die Studienmedikationen waren von identischer Beschaffenheit und alle 53 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza an der Studie beteiligten Personen blieben bis zum Ende gegen ber der Zuteilung verblindet Die Beobach
25. PCR PEF PEP p o PPV QALD QALY RCT RKI RNA RR SM78 STIKO UW VAS ZNS Neuraminidase National Health Service Neuraminidasehemmer National Institute for Clinical Excellence Nationale Influenza Referenzzentren Negativ pradiktiver Wert Okulorespiratorisches Syndrom Odds Ratio Polymerase Chain Reaction dt Plymerase Kettenreaktion Peak Expiratory Flow Postexpositionsprophylaxe Per os Positiv pradiktiver Wert Qualitatskorrigierter Lebenstag Qualitatskorrigiertes Lebensjahr Randomisierte kontrollierte Studien Robert Koch Institut Ribonucleins ure Relatives Risiko Somed St ndige Impfkommission am Robert Koch Institut Unerw nschte Arzneimittelwirkungen Visuelle Analogskala Zentrale Nervensystem 6 2 Tabellenverzeichnis Tabelle 1 Volkswirtschaftliche Kosten der Influenza 1006 26 Tabelle 2 Einschlusskriterien f r medizinische Studien 30 Tabelle 3 Ergebnisse zu Hayden et al 1997 10 mg inhaliertes Zanamivir 2x Tag vs Placebo 34 Tabelle 4 Ergebnisse zu MIST 1998 10 mg inhaliertes Zanamivir 2 x Tag vs Placebo 36 Tabelle 5 Ergebnisse zu Matsumoto et al 1999 beide Zanamivirarme vs Placebo 37 Tabelle 6 Ergebnisse zu Monto et al 1999 10 mg inhaliertes Zanamivir 2 x Tag vs Placebo 39 Tabelle 7 Ergebnisse zu M kel et al 2000 10 mg inhaliertes Zanamivir 2 x Tag vs Placeb
26. Postexpositionsprophylaxe Beobachtungsstudie historischer Vergleich nach NI Anwendung NI Neuraminidasehemmer DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 36 Sonstige Beobachtungsstudien Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Bricaire et al 2002 Curnock und Wynne 2002 Hippisley Cox et al 2003 Monto et al 2000 Silagy und Watts 2000 Wathen und Dean 2004 Zambon et al 2001 Patient perspective Older People s View The Use of Patient Group Clinical Signs and Symptoms Zanamivir a new targeted therapy An Evaluation of the Diagnosis of Influenza in Patientensurvey Patientensurvey Querschnittstudie zur Leitlinienimplementation Retrospektive Analyse der Aussagekraft von klinischen Symptomen Patientensurvey Querschnittsstudie bei rzten zur Leitliniencompliance Beobachtungsstudie zur Diagnosestellung der Influenza Tabelle 37 Fallberichte und serien Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Alagiriswami und Cheeseman 2001 Bowles et al 2002 Drinka et al 2000 Johny et al 2002 Kurowski et al 2004 Oliveira et al 2001 Peiris et al 2004 Influenza and HIV Use of oseltamivir Reintroduction of Influenza The use of Zanamivir Oseltamivir Distributes Influenza Pneumonia Re Emergence of Fatal Fal
27. Safety and efficacy of once daily intranasal zanamivir in preventing experimental human influenza A infection In Antivir Ther 1999 4 3 S 143 149 Cass LM Gunawardena KA Macmahon MM Bye A Pulmonary function and airway responsiveness in mild to moderate asthmatics given repeated inhaled doses of zanamivir In Respir Med 2000 94 2 S 166 173 Demicheli V Jefferson T Rivetti D Deeks J Prevention and early treatment of influenza in healthy adults In Vaccine 2000 18 11 12 S 957 1030 Diggory P Fernandez C Humphrey A Jones V Murphy M Comparison of elderly people s technique in using two dry powder inhalers to deliver zanamivir randomised controlled trial In BMJ 2001 322 7286 S 577 579 Fritz RS Hayden FG Calfee DP et al Nasal cytokine and chemokine responses in experimental influenza A virus infection results of a placebo controlled trial of intravenous zanamivir treatment In J Infect Dis 1999 180 3 S 586 593 Gravenstein S Drinka P Osterweil D et al A multicenter prospective double blind randomized controlled trial comparing the relative safety and efficacy of zanamivir to rimantadine for nursing home influenza outbreak control Abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000 40 S 270 Hayden FG Treanor JJ Betts RF Lobo M Esinhart JD Hussey EK Safety and efficacy of the neuraminidase inhibitor GG167 in experimental human influenza In JAMA 1
28. Stewart T Preston C Bryan S Jefferson T Fry Smith A Zanamivir for the treatment of influenza in adults a systematic review and economic evaluation Zielsetzung Der konomische Teil des vorliegenden HTA Berichts im Auftrag d Anhand einer systematischen Literatur bersichtsarbeit treffen die Autoren im ersten Teil ihres Berichts Aussagen zur medizinischen Effektivit t des Wirkstoffs Gesucht worden ist in den Datenbanken MEDLINE PubMed EMBASE Science Citation Index Cochrane Library und dem Glaxo Wellcome Clinical Trails Register bis einschlie lich M rz 2000 Die Suchstrategie und die genauen Einschluss kriterien werden in der bersichtsarbeit dargestellt Insgesamt haben elf Prim rstudien die Kriterien erf llt Von diesen liefern zehn Untersuchungen mit einer Gesamtpopulation von 4 772 Teilnehmern Ergebnisse f r die ansonsten gesunden Erwachsenen Aus sieben der elf Quellen mit einer Gesamtzahl von 4 244 Teilnehmern sind die Effektivit tsdaten f r Erwachsene mit erh htem Risiko gewonnen worden Wenn m glich sind alle Ergebnisse der medizinischen Studien auf Basis einer Population in der eine Therapie beabsichtigt ist analysiert worden Beabsichtigt ist die Therapie annahmegem bei allen Teilnehmern mit typischen Influenzasymptomen und nicht nur bei denjenigen mit testbest tigter Influenza Kombiniert haben die Verfasser die Daten in einer gepoolten Analyse indem ein Random Effects Modell eingesetzt worden ist Dieses V
29. Suppl 1 S 21 31 Cass LM Efthymiopoulos C Bye A Pharmacokinetics of zanamivir after intravenous oral inhaled or intranasal administration to healthy volunteers In Clin Pharmacokinetics 1999 36 Suppl 1 S 1 11 Chapple KJ Hendrick AE McCarthy MW Zanamivir in the treatment and prevention of influenza In Ann Pharmacother 2000 34 6 S 798 801 Cheer SM Wagstaff AJ Spotlight on zanamivir in influenza American journal of respiratory medicine drugs devices and other interventions 2002 1 2 S 147 152 Cheer SM Wagstaff AJ Zanamivir an update of its use in influenza In Drugs 2002 62 1 S 71 106 Chen Z Matsuo K Asanuma H et al Enhanced protection against a lethal influenza virus challenge by immunization with both hemagglutinin and neuraminidase expressing DNAs In Vaccine 1999 17 7 8 S 653 659 Chen Z Kadowaki SE Hagiwara Y et al Cross protection against a lethal influenza virus infection by DNA vaccine to neuraminidase In Vaccine 2000 18 28 S 3214 3222 Chen Z Kadowaki SE Hagiwara Y et al Protection against influenza B virus infection by immunization with DNA vaccines In Vaccine 2001 19 11 12 S 1446 1455 Chik KW Li CK Chan PK et al Oseltamivir prophylaxis during the influenza season in a paediatric cancer centre prospective observational study In Hong Kong Med J 2004 10 2 S 103 106 Cody M CME review article Influenza Emerging control of an old dise
30. and B virus infections In Lancet 1998 352 9144 S 1877 1881 Boivin G Goyette N Hardy I Aoki F Wagner A Trottier S Rapid antiviral effect of inhaled zanamivir in the treatment of naturally occurring influenza in otherwise healthy adults In J Infect Dis 2000 181 4 S 1471 1474 Burls A Clark W Stewart T et al Zanamivir for the treatment of influenza in adults A systematic review and economic evaluation HTA 2002 6 9 77p 157 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 10 11 19 20 21 22 Cooper NJ Sutton AJ Abrams KR Wailoo A Turner D Nicholson KG Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B systematic review and meta analyses of randomised controlled trials In BMJ 2003 326 7401 S 1235 1240 Hayden FG Osterhaus AD Treanor JJ et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections GG167 Influenza Study Group In N Engl J Med 1997 337 13 S 874 880 Hayden FG Gubareva LV Monto AS et al Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families In N Engl J Med 2000a 343 18 S 1282 1289 Hedrick JA Barzilai A Behre U et al Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age a randomized controlled trial In Pediatr Infect Dis J 2000 19 5
31. der Antibiotikaverbrauch und die freiverk uflichen Arzneimittel ber cksichtigt Indirekte Kosten werden nicht einbezogen Alle Preise stammen aus dem Jahr 1999 und sind in britischen Pfund angegeben Der Ressourcenverbrauch pro Patient ist von den Kosten getrennt aufgef hrt Das Ergebnis der Kostenanalyse zeigt pro mit Zanamivir behandeltem Influenzapatienten Mehrkosten von 44 94 gegen ber dem Placebo inklusive aller Krankenhauseinweisungen Der vergleichsweise hohe Wert resultiert aus der Tatsache dass ein Patient 24 Stunden nach der Auswahl f r die Studie aufgrund einer Lungenentz ndung ins Krankenhaus eingewiesen wurde Da sich die dieser Er krankung zugrunde liegende Pathologie bereits fr her entwickelt haben muss k nnen daraus nach Ansicht der Autoren schlecht R ckschl sse auf die Wirksamkeit von Zanamivir gezogen werden Folglich ergeben sich bei Ausschluss dieser Patienten wesentlich niedrigere inkrementelle Kosten von 21 67 Ohne Ber cksichtigung s mtlicher Krankenhauskosten liegt dieser Wert bei 23 52 Um die ermittelten Nutzen und Kosten zu kombinieren f hren die Autoren eine inkrementelle Kosten effektivit tsanalyse durch Ebenfalls mit Bootstrap Methoden generierte Kosteneffektivit ts Akzeptanzkurven zeigen die Wahrscheinlichkeit dass Zanamivir kosteneffektiv ist in Abh ngigkeit von der Zahlungsbereitschaft der Entscheidungstr ger Ergebnisse Die inkrementelle Kosteneffektivit tsanalyse ergibt wenn man
32. lteren Bev lkerung lt 65 Jahre nur ca 50 bis 60 Hinzu kommt dass nur wenige Personen f r die eine Impfung empfohlen wird diese Pr ventionsma nahme in Anspruch nehmen 199 Zwei Klassen von Chemotherapeutika die f r die Behandlung bzw Pr vention der Influenza geeignet sind werden zurzeit vermarktet die M2 Inhibitoren Rimantadin und in der EU ausschlie lich Amantadin sowie die NI Zanamivir und Oseltamivir In einer Metaanalyse von doppeltblinden klinischen Studien zur Wirksamkeit von Amantadin bei der Behandlung der Influenza insgesamt 506 Personen 230 in der Amantadin 276 in der Placebogruppe wurde eine Verk rzung der Fieberdauer von einem Tag 95 KI 0 73 1 29 gegen ber Placebo festgestellt Der Effekt von Rimantadin auf die Fieberdauer war auch im direkten Vergleich mit Amantadin vergleichbar hoch In einer Studie war Aspirin jedoch effektiver als Amantadin bei der Reduktion von Fieber Verk rzung der Fieberdauer um 0 47 Tage 95 KI 0 17 0 76 Effektiv sind die M2 Inhibitoren auch wenn sie zur Prophylaxe einer Influenzainfektion eingenommen werden Amantadin RR 0 39 95 KI 0 31 0 49 und Rimantadin RR 0 28 95 KI 0 08 1 08 gegen ber Placebo Belastend bei der Einnahme von M2 Inhibitoren sind jedoch die zentralverv sen und gastrointestinalen Nebenwirkungen die v a bei der lteren Bev lkerung in hohem Ma e auftreten Von medikamentenbedingten Nebenwirkungen wird nach Anwendung von Aman
33. 11 S 732 735 Dumyati G Falsey AR Antivirals for influenza What is their role in the older patient In Drugs Aging 2002 19 N10 S 777 786 Dunn CJ Goa KL Zanamivir a review of its use in influenza In Drugs 1999 58 4 S 761 784 Dutkowski R Thakrar B Froehlich E Suter P Oo C Ward P Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use In Drug Saftey 2003 26 N11 S 787 801 Efferson CL Schickli J Ko BK et al Activation of tumor antigen specific cytotoxic T lymphocytes CTLs by human dendritic cells infected with an attenuated influenza A virus expressing a CTL epitope derived from the HER 2 neu proto oncogene In J Virol 2003 77 13 S 7411 7424 Ehlers M Silagy C Fleming D Freeman D New approaches for managing influenza in primary care In Clin Drug Invest 2001 21 N6 S 443 452 Enger C Nordstrom BL Thakrar B Sacks S Rothman KJ Health outcomes among patients receiving oseltamivir In Pharmacoepidemiol Drug Safety 2004 13 4 S 227 23T Fenton RJ Morley PJ Owens IJ et al Chemoprophylaxis of influenza A virus infections with single doses of zanamivir demonstrates that zanamivir is cleared slowly from the respiratory tract In Antimicrob Agents Chemother 1999 43 11 S 2642 2647 Ferguson NM Mallett S Jackson H Roberts N Ward P A population dynamic model for evaluating the potential spread of drug resistant influenza virus infections during community based use
34. 21 Tage In den ersten f nf Tagen vermerkten die Teilnehmer auf einer zehnstufigen visuellen Analogskala VAS zudem die Qualit t ihres Schlafs und ihre F higkeit normalen Aktivit ten nachzugehen Nasopharyngeale Abstriche an den Tagen 2 4 6 und 8 wurden zum Nachweis des Influenzavirus verwandt Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Sieben von 726 Patienten nahmen keine Studienmedikation ein nachgewiesen durch Z hlung der Kapseln und wurden deshalb bereits vorher aus der Auswertung ausgeschlossen 38 weitere Patienten schieden vorzeitig aus Davon beendeten 15 Patienten sechs Placebo drei Oseltamivir 75 mg sechs Oseltamivir 150 mg die Studie aufgrund UW vorzeitig 23 Patienten wurden nicht bis zum Ende der Studie beobachtet Drei mit Oseltamivir 150 mg waren Lost To Follow Up Die weiteren schieden aus pers nlichen Gr nden aus f nf Placebo einer Oseltamivir 75 mg vier Oseltamivir 150 mg verletzten das Studienprotokoll vier Placebo vier Oseltamivir 75 mg einer Oseltamivir 150 mg oder zeigten eine fr hzeitige Besserung einer Oseltamivir 150 mg Diese Patienten standen nur f r die Analyse der Sicherheit von Oseltamivir zur Verf gung Ergebnisse Sowohl in der ITT Population als auch in der Gruppe der Patienten mit best tigter Influenzadiagnose wurde eine Reduktion der Dauer der Influenzainfektion unter Oseltamivir beobachtet In der Gruppe der IPP betrug der Unterschied 29 1 Stunden p 0 02 f r Oseltamivir 75 mg und 3
35. 3 Sozio konomischer Hintergrund Auch wenn die Influenza h ufig als eine vergleichsweise unproblematische und sich selbst limitierende Erkrankung angesehen wird verlangt ihre hohe sozio konomische Bedeutung die besondere Aufmerksamkeit der politischen Entscheidungstr ger In der Influenzasaison 2003 2004 erfolgten in Deutschland etwa 1 1 bis 1 4 Millionen Arztkonsultationen aufgrund typischer Influenzasymptomatik Damit war diese Influenzasaison noch deutlich schw cher als die Saison 2002 2003 mit etwa 4 5 bis 5 Millionen gesch tzten Influenza assoziierten Konsultationen Aus den Arztbesuchen in der Saison 2003 2004 resultierten zwischen 600 000 und 1 Million Arbeitsunf higkeiten und 14 000 bis 17 000 Krankenhauseinweisungen Von der Morbiditat besonders betroffen waren in dieser Saison Sauglinge und Kleinkinder mit einem hochgerechneten Anteil von mehr als 600 000 der Influenza assoziierten Arztbesuche und mehr als 9 000 der damit verbundenen Krankenhauseinweisungen Die Daten zur Influenza assoziierten Mortalit t liegen f r die Wintersaison 2003 2004 noch nicht vor W hrend einer blichen Influenzawelle ist in Deutschland mit 5 000 bis 8 000 zus tzlichen Todesf llen zu rechnen Innerhalb einer besonders starken Influenzasaison wie z B 1995 1996 wird diese Zahl deutlich berschritten und kann auf ber 20 000 Todesf lle ansteigen Die mit diesen Zahlen verbundenen volkswirtschaftlichen Kosten werden in einer Stud
36. A und B analysiert Die bewerteten medizinischen Studien zeigten gegen ber Placebo bereinstimmend einen Nutzen von Zanamivir 10 mg bzw Oseltamivir 75 mg zweimal t glich wenn die Studienmedikation innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen wurde In der ansonsten gesunden erwachsenen Population wurde in Metaanalysen eine statistisch signifikante Reduktion der Krankheitsdauer um ca einen Tag gegen ber Placebo berechnet F r andere Subgruppen wie z B bei Risikopatienten f r komplizierte Influenzaverl ufe nicht jedoch bei Kindern unter zw lf Jahren war die Reduktion der Symptome zum Teil noch st rker ausgepr gt 118 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Der Anteil schwerer Infektionsverl ufe die zu Hospitalisierungen bzw Todesf llen f hrten war in den kontrollierten Studien jedoch nur sehr gering Tendenzen f r einen m glichen Benefit von NI mit Bezug auf die Hospitalisierungsrate wurden jedoch in einigen gepoolten Analysen gezeigt Vorteile ergaben sich auch im Hinblick auf das Auftreten bakterieller Superinfektionen der Influenza bzw den Verbrauch von Antibiotika in der Gruppe der mit NI behandelten Patienten Die Aussagekraft der kontrollierten Studien ist jedoch beschr nkt da alle Patienten innerhalb einer begrenzten Zeitperiode meist innerhalb von 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn einge schlossen wurden In der Routinepraxis ist davon auszu
37. Anwendung des Inhalators angenommen wurden Bei der Betrachtung von geimpften Personen muss beachtet werden dass weit weniger Krankenhauseinweisungen und Todesf lle auftreten Gleichzeitig ist die Wahrscheinlichkeit bei typischen Influenzasymptomen tats chlich Influenza zu haben gering Folglich verschlechtert sich die Kosteneffektivit t f r die empirische Oseltamivirtherapie signifikant auf US 70 300 pro QALY Weiterhin zeigt die Sensitivit tsanalyse dass die Modellergebnisse stark auf eine Variation der Wahrscheinlichkeit bei aufgetretenen Symptomen tats chlich Influenza zu haben reagieren Nimmt man beispielsweise eine Grenze von US 50 000 pro QALY an so ist der empirische Oseltamivireinsatz bei ungeimpften Patienten ab einer Influenzwahrscheinlichkeit von 14 kosteneffektiv Ein vorheriger Schnelltest ist nur bei Wahrscheinlichkeiten zwischen 5 und 14 konomisch sinnvoll F r geimpfte Patienten muss die Influenzawahrscheinlichkeit 41 96 ber Schreiten damit empirische Oseltamivirgabe kosteneffektiv ist Schlussfolgerungen der Autoren Antivirale Wirkstoffe in der Influenzatherapie von Patienten im Alter ber 65 Jahren sind kosteneffektiv In den meisten realistischen F llen unterliegen die Teststrategien der empirischen Behandlung Zu beachten ist dass die Kosteneffektivit t der NI von der Verringerung der Kranken hauseinweisungen abh ngt Sollte sich in RCT herausstellen dass Oseltamivir auf dieses Outcome keinen E
38. Ber cksichtigte Literatur bewerteten Publikation von Scuffham et al von zentraler Bedeutung f r die Beantwortung der konomischen Fragestellungen Diese Kosteneffektivit tsstudie ist die einzige in die Bewertung eingeschlossene Evidenz die eine separate Analyse f r Deutschland beinhaltet Das Ziel der Studie ist es mit Hilfe eines analytischen Entscheidungsmodells die Kosteneffektivit t verschiedener Behandlungs und Prophylaxestrategien f r Influenza bei lteren Menschen zu bewerten Es werden separate Modellierungen f r Deutschland Frankreich und Gro britannien durchgef hrt Im Folgenden soll diskutiert werden inwieweit die Ergebnisse dieser Evaluation zur Beantwortung der konomischen Fragestellungen beitragen k nnen Im Hinblick auf die Kosteneffektivit t der NI im Vergleich zu anderen Therapiema nahmen kommt die Studie zu dem Ergebnis dass pro vermiedenem Krankheitstag gegen ber keiner Intervention inkrementelle Kosten von 371 10 entstehen 114 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Der von den Autoren durchgef hrte Vergleich zur Schutzimpfung ist in diesem Zusammenhang unbedeutend da er keine Therapiemaknahme ist Die berlegende Kosteneffektivit t von 4 80 best tigt jedoch die der Fragestellung zugrunde liegende Erkenntnis dass die NI kein Ersatz f r die Schutzimpfung sind Eine weitere antivirale Therapieoption stellt der in Deutschland ebenfa
39. Da sich die beiden Zanamivirgruppen in Bezug auf die Studienendpunkte nicht unterschieden wurden sie zu einer Interventionsgruppe kombiniert Die Zeit bis zur Abnahme bzw bis zum Verschwinden der drei untersuchten Hauptsymptome betrug im Median ein Tag p 0 0017 in der ITT Population Placebo vier Tage vs inhaliertes Zanamivir drei Tage und jeweils vier Tage in der Gruppe der Teilnehmer mit gesicherter Influenzadiagnose Obwohl die Einschlusskriterien eine Symptomdauer von max 36 Stunden vorgesehen hatten wurden einige Patienten n 27 sp ter als 36 Stunden mit der Studienmedikation behandelt Diese Patienten zeigten ebenfalls einen Unterschied von einem Tag in der Dauer bis zur Abnahme der Symptome der jedoch nicht statistisch signifikant war p 0 2 Patienten unter Zanamivir kehrten ber den gesamten Verlauf der Studie schneller zu normalen Aktivit ten zur ck hatten nach subjektiver Einsch tzung weniger N chte mit Schlafst rungen und weniger Fieber M digkeit nasale Beschwerden Kopfschmerzen und Myalgien Die Zanamivir patienten zeigten jedoch keine Unterschiede f r Halsentz ndungen und in der Hustensymptomatik Das Auftreten von UW die potentiell auf die Studienmedikation zur ckzuf hren waren war in allen Gruppen vergleichbar hoch 22 5 in der Zanamivirinhalation nasaler Applikation 16 2 in der Gruppe mit ausschlie lich inhaliertem Zanamivir 20 5 unter Placebo und 19 5 in der gepoolten Verumgruppe Die beobac
40. Diagnose Tabelle 48 konomische Evaluationen Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Armstrong et al 2000 The cost effectiveness konomische Evaluation Brown et al 2002 Change and stability konomische Analyse Cooper et al 2004 Comprehensive decision analytical konomisches Modell modelling Lee et al 2002 Economic Analysis of Influenza konomische Analyse Vaccination Mauskopf et al 2000 Cost effectiveness Okonomische Evaluation O Brien et al 2003 Oseltamivir for treatment of konomische Evaluation Reisinger et al 2004 Effect of Influenza treatment konomisches Modell Rothberg et al 2001 Management of Influenza konomische Evaluation Symptoms Rothberg et al 2003 Management of Influenza in konomische Evaluation Adults Rychlik et al 2003 Kosteneffektivit t konomische Evaluation Scuffham und West 2002 Economic Evaluation of konomische Evaluation Smith und Roberts 2002 Cost Effectiveness konomische Evaluation Szucs 1999 The socio economic burden Haupts chlich konomische Evaluation Taylor 2000 NICE Technology Appraisals konomische Evaluation Watanabe und Kobayashi Socioeconomic Analysis 2001 konomische Evaluation 144 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 49 Fokus auf anderer Erkrankung Autor Jahr Titel Aussc
41. Dollar angegeben Das Ergebnis der Kostenanalyse zeigt pro mit Zanamivir behandeltem Influenzapatienten Mehrkosten von Can 20 50 gegen ber dem Placebo Um Kosten und Nutzen zu kombinieren f hren die Autoren eine inkrementelle Kosteneffektivit ts analyse durch Die Pr zision der Kosteneffektivit tsquotienten wird durch eine Monte Carlo Simulation mit 1 000 Wiederholungen bestimmt Diese wahrscheinlichkeitstheoretische Sensitivit tsanalyse er laubt die Bildung von 95 prozentigen KI um die Ergebnisse Zus tzlich wird f r unsichere Modellparameter f r die keine ausreichende Evidenz ber die Wahrscheinlichkeitsverteilung gegeben ist eine bliche deterministische Sensitivit tsanalyse durchgef hrt Die meisten Informationen liefert eine zweidimensionale Analyse Hierbei wird der Anteil der Patienten die bei typischen Symptomen tats chlich an Influenza erkrankt sind und der Anteil von Patienten die Oseltamivir erhalten obwohl sie erst sp ter als 48 Stunden nach Symptomeintritt einen Arzt aufsuchen gleichzeitig variiert Ergebnisse Die inkrementelle Kosteneffektivit t von Oseltamivir betr gt f r den Basisfal Can 48 52 pro vermiedenem Krankheitstag und Can 57 863 pro QALY Die zweidimensionale Sensitivit tsanalyse liefert beispielsweise bei einem Absinken der Influenzapr valenz von 69 auf 25 und gleichzeitigem Anstieg der versp teten Oseltamivirtherapie von 0 auf 50 eine Verschlechterung der Kosteneffektivit t auf Can 1
42. Effektivit t von NI bei der Therapie der Influenza l sst sich anhand der vorliegenden Evidenz schlussfolgern dass NI als neuartige Medikamentenklasse eine Alternative zu den M2 Inhibitoren sind NI zeigen eine vergleichbar hohe Effektivit t bei der Reduktion der Krankheitsdauer im Rahmen einer Infektion mit Influenza A besitzen dar ber hinaus ein erweitertes Wirkungsspektrum auch gegen ber Influenza B und zeigen im Gegensatz zu den oft zum Therapieabbruch f hrenden UW von Amantadin ein vergleichbar g nstiges Nebenwirkungsprofil mit leichten und transienten gastrointestinalen Nebenwirkungen nach Einnahme von Oseltamivir Die Frage nach der klinischen Relevanz von NI l sst sich dagegen nur schwer beurteilen Die gepoolten Auswertungen der publizierten kontrollierten Studien belegen einen moderaten Therapiebenefit der NI f r die Dauer subjektiv eingesch tzter Symptome von ca einem Tag in einer berwiegend jungen und ansonsten gesunden Population von Patienten Dieser Effekt ein Tag weniger Fieber Kopfschmerzen oder Krankheitsgef hl ist vernachl ssigbar und rechtfertigt eine allgemeine Verschreibung von NI nicht Dieses gilt vor allem vor dem Hintergrund dass eine schnelle 120 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza und zuverl ssige Influenzadiagnose die eine Vorraussetzung f r die Effektivit t der NI ist in der Praxis nicht immer m glich sein d rfte und dar b
43. Infektionen k rzliche Einnahme antiviraler Medikamente k rzliche Teilnahme an einer klinischen Studie oder mit Drogenmissbrauch wurden aus der Studie ausgeschlossen Intervention Die Patienten wurden 1 1 auf eine Behandlung mit 10 mg inhaliertem Zanamivir 227 Patienten oder Placebo 228 Patienten randomisiert Die randomisierte Zuteilung erfolgte mittels eines internen Computercodes Verpackung und Beschaffenheit von Zanamivir bzw Placebo waren identisch 20 mg Laktose 5 mg Zanamivir bzw 25 mg Laktose 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage Die gesamte Beobachtungsdauer der Studie betrug 28 Tage Zielgr en Als prim rer Endpunkt wurde die Dauer in Tagen bis zum Nachlassen der typischen Influenzasymptome f r mindestens 24 Stunden festgelegt Ein Nachlassen der Symptome wurde als Verschwinden oder lediglich leichtes Vorliegen definiert Sekund re Endpunkte waren die Zeit bis zur Wiederaufnahme allt glicher Aktivit ten in Tagen sowie Schweregrad der Symptome 34 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Schlafst rungen Gebrauch von symptomlindernden Medikamenten bzw von Antibiotika und das Auftreten von Komplikationen Der Schweregrad der Symptome eingesch tzt auf einer vierstufigen Skala die H he des Fiebers Abnahme der Symptome Wiederaufnahme t glicher Aktivit ten und andere Endpunkte wurden von den Studienteilnehmern t glich in einem Protokoll vermerk
44. Influenza in the Southern Hemisphere Trials Matsumoto K Ogawa N Nerome K et al Safety and Efficacy of the Neuraminidase Inhibitor Zanamivir in Treating Influenza Virus Infection in Adults Results From Japan In Antivir Ther 1999 4 2 S 61 68 Design Diese Studie war eine gepoolte Auswertung von einer multizentrischen doppeltblinden RCT mit insgesamt 28 japanischen Studienzentren zur Wirksamkeit von Zanamivir bei der Therapie der Influenza A H3N2 und B w hrend der Influenzasaison Januar bis M rz 1995 Die Ergebnisse wurden f r die ITT Population und die Subgruppe der IPP berechnet Teilnehmer In die Studie aufgenommen wurden insgesamt 116 ansonsten gesunde Patienten mit typischer Influenzasymptomatik von lt 36 Stunden Dauer 24 6 bis 26 6 Stunden im arithmetischen Mittel Eine Influenzainfektion wurde vermutet wenn Fieber gt 37 5 C und mindestens zwei der folgenden Symptome vorlagen Myalgie Kopfschmerzen Husten Halsentz ndung Das Alter der Teilnehmenden betrug in den drei Behandlungsarmen zwischen 16 und 65 Jahren im Mittel 29 bis 30 3 Jahre Bei 62 9 war die Influenzadiagnose im Labor gesichert Grundlegende Eigenschaften der Population waren zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme verteilt Schwangere und stillende Frauen wurden ausgeschlossen Intervention Die Patienten wurden auf einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert 10 mg inhaliertes Zanamivir 6 4 mg nasales Z
45. Influenzast mme isoliert 64 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Komplikationen der Influenza Komplikationen der Influenzainfektion wurden von 6 der Placebo und 2 der Zanamivirpatienten berichtet P 0 01 Kommentar Die Studie wird als randomisiert beschrieben jedoch wurden keine Details zur Methode der Randomisierung und Verblindung sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Studienende gegeben JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 3 Kategorie C Tabelle 21 Ergebnisse zu Monto et al 2002 inhaliertes Zanamivir vs Placebo N 1 291 Teilnehmer aus 487 Familien JADAD Score 3 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 59 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 15 9 Influenzapositiv 58 96 Intention To Treat Influenzapositive Population Population RR 95 Kl 0 19 0 21 0 10 0 36 0 11 0 43 Unerw nschte Wirkungen Differenz 7 96 p gt 0 05 Placebo Verum p Wert RR Relative Risiko 95 96 KI 95 Konfidenzintervall 5 3 2 2 4 Metaanalysen und quantitative HTA Berichte Quantitative bersichtsarbeiten und gepoolte Analysen Zanamivir Eine fr he quantitative bersichtsarbeit klinisch kontrollierter Studien verglich alle bis Anfang 1999 abgeschlossenen RCT zur Effektivit t der Behandlung mit Zanamivir bei einer nat rlich erworbenen oder im Labor erzeugten Influenzainfektion F r die nat rlich erworbe
46. JADAD Score 5 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 7 Vorzeitiger Abbruch N 24 Influenzapositiv 60 5 Intention ToTreat Influenzapositive Population Population Zeit h bis zum Nachlassen der Grippesymptome 4 2 p gt 0 05 3 4 p gt 0 05 Diff Median Placebo Verum p Wert Antibiotikaeinnahme Differenz Placebo Verum 0 1 96 p gt 0 05 kombiniert p Wert Unerw nschte Wirkungen aufgrund der 1 6 96 p gt 0 05 Studienmedikation 96 Differenz Placebo Verum p Wert h Stunde 5 3 2 2 3 Wirksamkeit der Neuraminidasehemmer in der Postexpositionsprophylaxe Kaiser L Henry D Flack NP Keene O Hayden FG Short term treatment with zanamivir to prevent influenza results of a placebo controlled study In Clin Infect Dis 2000 30 3 S 587 589 Design Randomisierte placebokontrollierte multizentrische doppeltblinde Studie zur Wirksamkeit von Zanamivir in der PEP Diese 2 x 2 faktorielle Untersuchung zur prophylaktischen Kurzzeitbehandlung von Personen die einen engen Kontakt zu Personen mit typischer Influenzasymptomatik hatten wurde in Nordamerika und Europa im Winter 1995 1996 durchgef hrt Teilnehmer An der Studie nahmen 575 Personen teil die innerhalb der letzten vier Tage einen engen Kontakt zu einem Indexfall Person mit influenzatypischen Krankheitssymptomen hatten Als typische Symptome galten das Vorliegen von Fieber 2 37 8 C oder Fiebrigkeit und von mindeste
47. Kriterien wurden mit folgenden Fragen eingesch tzt 1 Methode der Zuteilung zu den Behandlungsgruppen Verwendung von Zufallszahlentabellen ja nein Computergenerierten Zufallszahlen ja nein Wurf einer M nze ja nein Gemischten Zuteilungskarten ja nein Anderer Methode die Zuf lligkeit sicherstellt ja nein 2 Ma nahmen zur zuf lligen und verblindeten Zuteilung zu einer Behandlungsgruppe Zentrales Randomisierungsschema au erhalb der Forschungseinrichtung ja nein 30 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Zuteilung auf einem gesperrten Computerfile der erst nach Eingabe aller Details der Studienteilnehmer zug nglich ist ja nein Nummerierte und identisch aussehende Medikamentenpackungen die den Teilnehmern in vorher festgelegter Reihenfolge gegeben wurden ja nein Undurchsichtige versiegelte und nummerierte Umschl ge zur Zuteilung ja nein Eine Mischung aus den oben erw hnten oder vergleichbare Methoden ja nein 3 Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Sind Ausschl sse von Studienteilnehmern nach Behandlungsallokation ausdr cklich erw hnt ja nein Werden Ausschlussgr nde Gr nde f r vorzeitiges Ausscheiden genannt ja nein 4 Ma nahmen zur Sicherstellung der Verblindung Wurden Ma nahmen zur Ergreifung und Sicherstellung der doppelten Verblindung ergriffen ja nein Wird erw hnt dass die Studienmedikationen
48. Massarella et al 2000 Oo et al 2003 Oo et al 2001 Peng et al 2000 Peng et al 2000 Snell et al 2002 Pharmacokinetics of Zanamivir Pharmacoscintigraphic evaluation The anti influenza drug oseltamivir Population analysis Variation in the divalent The pharmacokinetics and tolerability Pharmacokinetics and Delivery Pharmacokinetics and Dosage A Population Pharmakokinetic Analysis Direct Measurement of the Lack of Pharmacokinetic Interaction between Oseltamivir Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik Enzymkinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik 139 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 42 Vakzine Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Ben Yehuda et al 2003 Ben Yehuda et al 2003 Brydak et al 2001 Chen et al 2001 Cox et al 2001 Di Valserra et al 2002 Gluck et al 1999 Gross 2001 Gysling 2000 Hak et al 2002 Hall 2002 Hampson 2002 Handa et al 2004 Lee et al 2004 Liddle und Jennings 2001 Noble et al 2004 Operschall et al 2000 Webster et al 1999 Wyzgal et al 2002 Xu et al 2004 Immunogenicity and Safety Immunogenicity and Safety of a Nov
49. Med 161 2001 Nr 2 S 212 217 Lalezari J Klein T Stapleton J et al The efficacy and safety of inhaled zanamivir in the treatment of influenza in otherwise healthy and high risk individuals in North America In J Antimicrob Chemother 44 1999 Nr Suppl A S 42 P8 Lange W Heckler R Was leisten die Grippe Fr hwarnsysteme In MMW 146 2004 Nr 3 4 S 40 42 Lasky T Terracciano GJ Magder L Koski CL Ballesteros M Nash D et al The Guillain Barre syndrome and the 1993 and 1993 1994 influenza vaccines In New England Journal of Medicine 339 1998 Nr 25 S 1797 1802 Lee C Loeb M Phillips A Nesbitt J Smith K Fearon M et al Zanamivir use during transmission of amantadine resistant influenza A in a nursing home In Infect Contr Hosp Epidemiol 21 2000 Nr 11 S 700 704 Lee PP Prevention and control of influenza In South Med J 96 2003 Nr 8 S 751 757 Lee PY Matchar DB Clements DA Huber J Peterson ED et al Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults In Annals of Internal Medicine USA 137 2002 Nr 4 S 225 231 Li L Cai B Wang M Zhu Y A double blind randomized placebo controlled multicenter study of oseltamivir phosphate for treatment of influenza infection in China In Chin Med J 116 2003 Nr 1 S 44 48 Lin JC Nichol KL Excess mortality due to pneumonia or influenza during influenza Seasons among persons with acquired immunode
50. NI vier doppeltblinde RCT zur PEP und zw lf quantitative systematische Ubersichtsarbeiten Nicht eingeschlossen wurden 85 narrative bersichtsarbeiten 20 Beobachtungsstudien sieben Fallstudien 17 Kommentare Editorials oder Briefe 40 Empfehlungen Meinungen oder subjektive Anmerkungen zu NI 24 Studien zu Influenzavakzinen bzw anderen Wirkstoffen als NI 55 Publikationen mit Ergebnissen aus Labor oder Tierversuchen elf Studien zur Pharmakokinetik 15 gesundheits konomische Studien sieben Studien zur Influenzasurveillance vier Studien zu Influenzaschnelltests und zw lf Artikel mit sonstigen Ausschlussgr nden s Tabelle 2 Alle eingeschlossenen kontrollierten Studien sind im Anhang aufgef hrt Beobachtungs bzw nicht randomisierte Interventionsstudien die ber Anwendung von NI w hrend eines Grippeausbruchs berichteten wurden nur vereinzelt identifiziert n 12 Eine doppeltblinde RCT die die Wirkung von Zanamivir auf die Lungenfunktion von Asthmatikern untersuchte wurde wegen ihres unterschiedlichen Fokus ebenfalls nicht in der prim ren Bewertung ber cksichtigt Unter den kontrollierten Studien wurde eine Arbeit identifiziert die nur als Zusammenfassung publiziert 31 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza wurde Zwei weitere Studien lagen im Volltext ausschlie lich in japanischer Sprache vor Sie wurden nicht in die zu bewertende Literatur aufgenommen In Anlehnun
51. Nachlassen klinisch relevanter Influenzasymptome um 1 25 Tage 95 KI 0 5 2 0 5 25 Tage vs 4 Tage Unter der zus tzlichen Bedingung dass die Patienten keine zus tzlichen Arzneien zur Linderung der Influenzasymptome eingenommen hatten betrug der Unterschied zwischen Zanamivir und Placebo 1 5 Tage 6 5 vs 5 Tage 95 KI 0 5 2 25 Die korrespondierenden Ergebnisse in diesen beiden Populationen waren f r eine Influenza A Infektion ein Tag Reduktion 0 1 5 bzw 0 75 Tage 0 5 2 und f r eine Influenza B Infektion zwei Tage 1 5 3 5 und 2 25 Tage 1 0 3 5 In der ITT Population fiel der Nutzen einer Zanamivirbehandlung Influenza A und B etwas geringer aus als in der Population der Teilnehmer mit kulturell gesicherter Diagnose 0 5 Tage 95 KI 0 1 5 bzw einem Tag 95 KI 0 1 75 Differenz bis zum Nachlassen der Symptome mit und ohne zus tzliche Einnahme symptomlindernder Medikamente Zanamivirpatienten kehrten eher zu allt glichen Routineaktivit ten mit einem Gewinn von einem Tag p 0 02 in der ITT d influenzapositiven Population zur ck Sie verbrauchten signifikant weniger Begleitmedikation hatten weniger schweren Husten 53 vs 69 p 0 003 45 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza moderaten oder schweren Husten am zweiten Tag nach Beginn der Behandlung und zeigten weniger Komplikationen im Verlauf der Influenza 16 vs 23 p gt 0 05 Der Verbrauch v
52. Parameter zur klinischen Effektivit t gr tenteils nur aus einer Studie stammen Au erdem erscheinen die Annahmen einer Diagnosesicherheit von 70 und eines Nutzwertgewinns von 0 4421 pro symptomfreien Tag im Vergleich zu anderen konomischen Evaluationen sehr optimi stisch Alle Kostenkategorien die f r die angenommene Perspektive relevant sind ber cksichtigt die konomische Analyse Wichtig f r die Vergleichbarkeit mit anderen Studien ist die Tatsache dass nicht unbedingt eine Kostentr gerperspektive gemeint ist da auch die Kosten f r die freiverk uflichen Symptomlinderer einbezogen wurden Diese werden beispielsweise in Deutschland nicht mehr erstattet Obwohl in einigen F llen gesch tzte Preise verwendet wurden werden nur Mengen in der Sensitivit tsanalyse variiert Der Einfluss der Kosten wird nicht untersucht Das Modell ber cksichtigt nicht dass 60 der Patienten mit typischen Influenzasymptomen in Australien gar keinen Arzt aufsuchen Zus tzlich berschreiten 60 der Patienten die einen Arzt aufsuchen den angenommenen Zeitrahmen von 36 Stunden Folglich ist fraglich ob die Modeller gebnisse f r die tats chliche praktische Anwendung von Zanamivir repr sentativ sind Ein wichtiges Argument gegen diese Kritik das auch von anderen Autoren angef hrt wird ist dass sich diese Modellparameter erst nach dem routinem igen Einsatz einer antiviralen Therapie ab sch tzen lassen Beispielsweise werden sicher w
53. Reduktion um 42 96 bzw 32 96 Eine Stichprobe von Patienten mit einer positiven Influenzadiagnose und Rachenabstrichen an den Tagen 1 3 und 5 N 211 zeigte in allen Behandlungsgruppen einen deutlichen Abfall im mittleren Virustiter wahrend der ersten f nf Tage 54 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza jedoch erreichte der Unterschied zwischen Placebo und den beiden Oseltamivirgruppen keine statistische Signifikanz Der Verbrauch von Paracetamol war niedriger in den beiden Oseltamivir gruppen Median von 4 g bis 4 5 g pro Person im Vergleich zu den Placebopatienten 5 5 g pro Person Oseltamivir wurde generell gut vertragen und schwere UW infolge der Studienmedikation wurden nicht beobachtet UW des oberen Gastrointestinaltrakts belkeit und Erbrechen wurden unter Oseltamivir geh uft festgestellt belkeit wurde von 7 4 96 der Placebopatienten 17 96 der Patienten mit 75 mg Oseltamivir sowie 19 der Patienten mit 150 mg Oseltamivir geschildert p 0 002 bzw p 0 001 Die entsprechenden H ufigkeiten f r Erbrechen waren 3 4 13 1 und 15 1 p lt 0 001 Die gastrointestinalen Wirkungen waren jedoch nur bei einem Patienten der 150 mg OsSeltamivir eingenommen hatte so schwer dass sie zum vorzeitigen Abbruch der Studie f hrten Komplikationen der Influenza Sekund re infekti se Komplikationen Otitis media Sinusitis Pneumonie oder Bronchitis waren in de
54. Rekombination des viralen Genoms humanpathogener St mme in den ebenfalls suszeptiblen H hnerembryos Spalt und Subunitvakzinen rufen kaum Nebenwirkungen oder allergische Reaktionen hervor und werden als sicher bewertet Mit Ausnahme lokaler Reizungen bzw Symptome in der N he der Einstichstelle konnten keine systemischen unerw nschten Wirkungen nach Impfung mit inaktivierten Viren festgestellt werden Kontrollierte klinische Studien haben die Sicherheit der bisher erh ltlichen Vakzinen auch bei Asthmapatienten best tigt 170 208 Die Impfung kann bei Patienten mit kardiovaskul ren Erkrankungen angewandt werden Exazerbationen von Erkrankungen des rheuma toiden Formenkreises oder von Kollagenosen z B rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus erythematosus sind nicht eindeutig festgestellt worden Der Impfstoff ist sicher f r Patienten mit Nierenerkrankungen f r transplantierte Patienten und f r Personen mit HIV Infektion Der in einigen Studien beobachtete geringf gige Anstieg des HIV Titers nach Vakzinierung gegen Influenza war in allen F llen transient und hatte keine klinischen Konsequenzen 7 7 In seltenen F llen wurde ber das Auftreten eines GBS nach Influenzaimpfung berichtet Es wird davon ausgegangen dass v a Personen mit der Vorgeschichte eines GBS von dieser unerw nschten Wirkung betroffen sind Eine neu entdeckte unerw nschte Wirkung das okulorespiratorische Syndrom ORS trat 2000 201 in Kanada auf
55. Roche Pharmaceutical Inc 2004 Rohde et al 2004 Schmidt 2004 Lower respiratory tract infection in children Update on the National Nosocomial Influenza in Children Oseltamivir A Review of its Use in Influenza Resistance of Influenza Neuraminidase Inhibitors for the treatment Neuraminidase inhibitors Prevention and Treatment of The Role of Antivirals Prophylactic and Symptomatic Influenza Therapy Management of Influenza Influenza Neuraminidase Inhibitors in pediatric Inhaled Antimicrobial Therapy Targeting Influenza Virus Neuraminidase Treatment of Epidemic New Millennium Antivirals Zanamivir A rational New Antiviral Inhalation Drug Antiviral Therapy Tamiflu Therapie viraler Atemwegsinfekte Antiviral Therapy bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer Meinung Nicht systematische bersichtsarbeit bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohn
56. Society of London Series B Biological sciences 356 2001 Nr 1416 S 1899 1903 Besselaar TG Botha L McAnerney JM Schoub BD Antigenic and molecular analysis of influenza A H3N2 virus strains isolated from a localised influenza outbreak in South Africa in 2003 In J Med Virol 73 2004 Nr 1 S 71 78 Biocryst BIOCRYST PHARMACEUTICALS INC announces preliminary phase lll trial results for influenza neuraminidase inhibitor Peramivir In http www shareholder com biocryst news 20020625 83347 cfm 2002 146 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Black N Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care In BMJ 312 1996 Nr 7040 S 1215 1218 Blitz SG Cram P Chernew ME Monto AS Fendrick AM Diagnostic testing or empirical neuraminidase inhibitor therapy for patients with influenza like illness what a difference a day makes In The American journal of managed care 8 2002 Nr 3 S 221 22T Boivin G Goyette N Hardy I Aoki F Wagner A Trottier S Rapid antiviral effect of inhaled zanamivir in the treatment of naturally occurring influenza in otherwise healthy adults In J Infect Dis 181 2000 Nr 4 S 1471 1474 Boivin G Hardy I Kress A Evaluation of a rapid optical immunoassay for influenz
57. Studiendesigns erschwert 7 9 Bei Kindern waren die Ergebnisse uneinheitlich Einige Studien zeigten vergleichbare Resultate wie bei Erwachsenen w hrend andere keinen zus tzlichen Nutzen im Vergleich zur symptomatischen Influenzabehandlung mit Paracetamol feststellten Bisher konnte ein Vorteil der M2 Inhibitoren bei der Verminderung von grippeassoziierten Komplikationen in keiner Studie festgestellt werden Die Anwendbarkeit von Amantadin bei Grippeerkrankungen ist zudem aufgrund hoher Resistenzent wicklung sowie zentralnerv ser und gastrointestinaler UW limitiert Rimantadin zeigt Kreuzresistenzen mit Amantadin jedoch ein weniger schwerwiegendes Nebenwirkungsprofil 91 149 Es ist auf dem deutschen Markt nicht zugelassen Zur Behandlung einer Influenzainfektion wurde mit den NI eine neue Klasse von Medikamenten gegen Influenza entwickelt Im Gegensatz zu Amantadin und Rimantadin ist diese Substanzklasse sowohl gegen Influenza Serotyp A als auch Serotyp B wirksam NA Inhibitoren wirken auf die zweite antigene Hauptkomponente des Influenzavirus und unterbinden somit eine Reihe von Funktionen die f r den Lebenszyklus des Virus und seine Verbreitung erforderlich sind Die virale NA spaltet die glykosidale Bindung des Virus an die sials urehaltigen Rezeptoren der Wirtszellmembran Durch die Hemmung dieser Funktionen wird einerseits die Freisetzung von Virionen aus infizierten Wirtszellen anderseits die Neuinfektion gesunder Zellen verhind
58. Wiederaufnahme t glicher Routinetatigkeiten war der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen in der influenzapositiven Population IPP mit 0 3 95 KI 1 1 0 4 und unter den Patienten mit Fieber zu Beginn der Studie mit 0 6 1 6 0 4 Tagen statistisch nicht signifikant Eine zus tzliche Anwendung von nasalem Zanamivir brachte keinen zus tzlichen Benefit bei der vorzeitigen Abnahme der wichtigsten Influenzasymptome Die Zeit bis zur Wiederaufnahme allt glicher Aktivit ten war in dem Behandlungsarm mit zus tzlichem intranasalen Zanamivir um 0 8 bzw 0 9 Tage etwas st rker verk rzt jedoch mit p Werten von 0 05 und 0 06 nur grenzwertig signifikant Des Weiteren wurde die Dauer bis zum Verschwinden des Influenzavirus in der Gruppe mit gesicherter Influenzadiagnose unter inhaliertem Zanamivir mit und ohne nasale Anwendung mit vier Tagen gegen ber sechs Tagen unter Placebo angegeben Von besonderem Interesse war auch der h here Nutzen der f r Patienten gemessen wurde deren Symptombeginn weniger als 30 Stunden zur ckgelegen hatte Der Unterschied in den beiden Verumgruppen betrug gegen ber Placebo 1 9 95 KI 2 9 0 8 Tage bzw 2 2 95 KI 3 2 1 1 Tage Die Einnahme zus tzlicher Medikamente zur Linderung grippaler Symptome wurde in allen Behandlungsarmen als gleich hoch beschrieben Sicherheit UW bezogen sich auf den oberen Respirationstrakt oder waren gastrointestinaler Natur Sie waren in allen Gruppen vergleichbar hoch 18 Pl
59. al besitzt einen gelungenen Aufbau und ist gut nachvollziehbar Man merkt allerdings deutlich dass der Schwerpunkt auf der Bewertung der medizinischen Effektivit t liegt Allerdings ist die Validit t der im konomischen Modell verwendeten Effektivit tsdaten sehr hoch da die Prim rdaten im medizinischen Teil des HTA Berichts einer gepoolten Analyse unterzogen worden sind Die Autoren machen genaue Angaben zur verwendeten Methodik Folglich sind die Ergebnisse zur medizinischen Effektivit t und Sicherheit glaubw rdig Demgegen ber ist die konomische Modellierung an sich sehr einfach aufgebaut Schon im Entscheidungsbaum werden Szenarien wie beispielsweise Patienten die erst sp ter als 48 Stunden nach Symptomeintritt einen Arzt aufsuchen vernachl ssigt Au erdem beruhen die Nutzwerte nicht auf empirischen Studien sondern werden von den Verfassern anhand des EuroOol Instruments gesch tzt Dieses Vorgehen vernachl ssigt die auch in den Sensitivit tsanalysen zum Ausdruck gekommene gro e Bedeutung der Nutzwerte f r die Modellergebnisse Zun chst verwunderlich ist dass die Autoren aus ihren Ergebnissen keine direkten Schluss folgerungen ber die Kosteneffektivit t von Zanamivir ziehen Dies verlangt dem Leser bzw dem politischen Entscheidungstr ger eine eigene Beurteilung der Ergebnisse ab Besonders die Sensitivit tsanalysen geben Anhaltspunkte zur bertragbarkeit der konomischen Evaluation auf andere L nder So kann be
60. an Arzneimittel die im Respirationstrakt ankommt h ngt im Wesentlichen von der Inhalationstiefe ab Je nach Handhabung gelangen 10 bis 20 des inhalierten Zanamivirs in die Bronchien w hrend der Rest des Arzneimittels im Oropharynx verbleibt Hohe Zanamivirkonzentrationen werden in Trachea und Bronchien gefunden Im Sputum findet sich der Wirkstoff in Dosen die weit ber den zur Inhibition der NA erforderlichen Konzentrationen liegen und ist bis ber 24 Stunden nach Inhalation nachweisbar Nach intranasaler Inhalation kann Zanamivir in intranasalen Lavagen ber zwei bis sieben Tage nachgewiesen werden Zanamivir erreicht nur niedrige Plasmakonzentrationen die mit einer Plasma HWZ von drei bis f nf Stunden renal ausgeschieden werden 10 bis 20 des Stoffs werden unmetabolisiert ber die Nieren ausgeschieden Nicht absorbiertes Zanamivir gelangt in den F zes 9 146 Zanamivir zeigte in klinischen Laborstudien keine unerw nschten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten In menschlichen Leberzellkulturen wurden keine Auswirkungen auf die Cytochrom P 450 Aktivit t festgestellt Die Wirkung von Zanamivir war in Kombination mit Amantadin bzw Rimantadin jedoch additiv bis synergistisch Andere Medikamente die w hrend einer Influenzainfektion eingenommen werden k nnen wie z B Schmerz Fiebermittel Antibiotika etc zeigten keine inhibitorische Wirkung auf die antiviralen Eigenschaften von Zanamivir Oseltamivir hat demgegen
61. anderen Grunds den Arzt aufsucht Pflichtimpfung d h der Arzt bestellt den Patienten zur Grippeimpfung Eine vierw chige Prophylaxe mit NI Eine vierw chige Prophylaxe mit Amantadin oder Rimantadin oR WwW ND Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach dem Auftreten von typischen Influenzasymptomen mit NI 6 Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach dem Auftreten von typischen Influenzasymptomen mit Amantadin oder Rimantadin In ihrer Analyse nehmen die Autoren an dass bei Anwendung jeder Strategie ein bestimmter Anteil der Population typische Influenzasymptome entwickelt Von diesen Patienten konsultieren in Deutschland 33 95 in Frankreich 85 und in Gro britannien weniger als 15 einen Arzt Innerhalb der f r eine antivirale Therapie erforderlichen 48 Stunden nach Symptomeintritt finden in Deutschland 12 5 96 in Frankreich 85 und in Gro britannien 15 8 der genannten Konsultationen statt Die Modellparameter stammen aus ver ffentlichten Studien nationalen unver ffentlichten Studien und Expertenbefragungen Insgesamt sind die Daten von 19 zwischen 1994 und 2002 ver ffentlichten Prim rstudien verwendet worden Zur Suchstrategie zu den Einschlusskriterien identifizierter Literatur sowie zu einer Validit ts berpr fung der genutzten Daten machen die Autoren keine Angaben Die Effektivit t der antiviralen Therapie wurde in den eingeschlossenen Prim rstudien f r eine Population von Patienten bei denen aufgrund typ
62. anwenden k nnen Eine durchgef hrte Literatur bersichtsarbeit deutet daraufhin dass etwa 80 96 der betreffenden Personen mit dem Inhalator umgehen k nnen Das Modell ber cksichtigt diesen Punkt in der Basisanalyse nicht Wichtig f r die Bewertung der Studienergebnisse ist weiterhin die Tatsache dass die Modellierung auf medizinischer Evidenz beruht die bis zum 31 Dezember 2001 vorgelegen hat F r den Vergleich mit den Ergebnissen anderer bewerteter Kosteneffektivit tsstudien ist die im Basisfall angenommene Diagnosesicherheit bzw der Anteil tats chlicher Influenzaf lle von 46 bei den ansonsten gesunden Erwachsenen entscheidend Insgesamt erscheinen die Schlussfolgerungen der Autoren auch unter Ber cksichtigung der heutigen Evidenzlage plausibel Eine direkte bertragung der Ergebnisse auf den deutschen Versorgungs kontext ist jedoch aufgrund anderer Kostenstrukturen nicht m glich Allgemeine Aussagen zur Kosteneffektivit t von NI k nnen aber getroffen werden 111 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 5 4 2 2 Nicht ber cksichtigte Literatur Tabelle 33 Von der Bewertung ausgeschlossene Publikationen Publikation Art der Publikation Grund des Ausschlusses Aoki FY Fleming DM Griffin AD Lacey LA Edmundson S Impact of zanamivir treatment on productivity health status and healthcare resource use in patients with influenza Zanamivir Study Group Arm
63. ber eine hohe orale Bioverf gbarkeit von ber 80 Nach Aufnahme als Kapsel oder Suspension wird das Prodrug Oseltamivir Phosphat durch Leberesterasen in den eigentlichen Wirkstoff Oseltamivir Carboxylat 684071 umgewandelt Die orale Bioverf gbarkeit von GS4071 liegt lediglich bei 5 Der aktive Metabolit kann bereits nach 30 Minuten im Plasma nachgewiesen werden Er erreicht das respiratorische Epithel die Nebenh hlen und das Mittelohr Die Ausscheidung von Oseltamivir Carboxylat erfolgt durch Filtration und tubul re Sekretion mit einer HWZ von sechs bis zehn Stunden ber die Niere Bei stark eingeschr nkter Nierenfunktion ist die HWZ jedoch verl ngert 146 227 was durch eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenerkrankungen ber cksichtigt werden sollte Arzneimittelinteraktionen von Oseltamivir waren aufgrund seiner Spezifit t f r die NA von Influenza A und B auf eine kompetitive Hemmung der renalen Clearance anderer Stoffe die ebenfalls tubul r sezerniert werden beschr nkt Probenicid als ein bekannter Inhibitor der tubul ren Sekretion von Penicillin blockierte die Ausscheidung von Oseltamivir und f hrte zu einem zweifachen Anstieg der systemischen Exposition gegen ber GS4071 Area Under Curve AUC Die klinische Bedeutung dieser Arzneimittelinteraktion ist noch nicht gekl rt Bei der gemeinsamen Gabe von Amoxicillin und Paracetamol nderten die Pharmakokinetik von Oseltamivir oder GS4071 nicht Ein Einfluss auf die metabol
64. comparing zanamivir oseltamivir and standard treatment for prophylaxis of secondary complications in influenza In ASHP Midyear Clinical Meeting 35 Dec 2000 S P 331E Noyola DE Clark B O Donnell FT Atmar RL Greer J Demmler GJ Comparison of a new neuraminidase detection assay with an enzyme immunoassay immunofluorescence and culture for rapid detection of influenza A and B viruses in nasal wash specimens In J Clin Microbiol 38 2000 Nr 3 S 1161 1165 O Brien BJ Goeree R Blackhouse G Smieja M Loeb M Oseltamivir for treatment of influenza in healthy adults pooled trial evidence and cost effectiveness model for Canada In Value in health the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 6 2003 Nr 2 S 116 125 O V Anonymus An assessment of Oseltamivir for the treatment of suspected influenza Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment 2002 Osterhaus ADME Hedrick JA Henrickson KJ Makela MJ Webster A Keene ON Clinical efficacy of inhaled zanamivir for the treatment of patients with influenza B virus infection A pooled analysis of randomised placebo controlled studies In Clin Drug Invest 20 2000 Nr 4 S 223 228 Oswald N Shooter R Curwen M Pneumonia complicating Asian influenza In BMJ 5108 1958 S 1305 1311 Pace IP Talbert RL Trice SK Pharmacoeconomic comparison of novel therapies for the prevention of influenza in high risk popul
65. der Patient Influenza A haben damit die Amantadintherapie wirkt Im unteren linken Quadranten ist die Wahrscheinlichkeit dass der Patient einen Arzt aufsucht der Schl sselparameter Dies sollte m glichst innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn gesche hen da ansonsten angenommen wird dass die antiviralen Wirkstoffe keinen Nutzen bringen Schlie lich beschreibt der untere rechte Quadrant die m glichen Outcomes der Influenzaerkrankung So treten beispielsweise mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit Komplikationen auf die einen erneuten Arztbesuch erforderlich machen und zu einer anschlie enden Krankenhauseinweisung oder zum Tod f hren Das Prophylaxemodell beginnt mit der Entscheidung zwischen acht Strategien Diese sind im Einzelnen keine Prophylaxe Schutzimpfung Amantadin Oseltamivir Zanamivir und Schutzimpfung plus Amantadin Oseltamivir oder Zanamivir Das Outcome f r ein Individuum das einer der acht Prophylaxestrategien folgt ist entweder das Auftreten typischer Influenzasymptome oder aber keine Erkrankung Die Autoren f hren in den vorherigen Kapiteln ihres HTA Berichts eine systematische Literatur bersichtsarbeit durch um die medizinische Effektivit t von Oseltamivir und Zanamivir in der Influenzatherapie zu bestimmen Diese bersichtsarbeit bezieht teilweise auch unpublizierte Studien der Wirkstoffhersteller in die Bewertung ein Zus tzliche Erkenntnisse liefert eine weitere systematische bersichtsarbeit zur Anw
66. der Randomisierung und Verblindung sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Studienende berichtet Aus der Beschreibung fr herer Studien kann eine identische Beschaffenheit der Studien medikation vermutet werden s o JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 3 Kategorie C Tabelle 6 Ergebnisse zu Monto et al 1999 10 mg inhaliertes Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 1 258 JADAD Score 3 Anzahl der beteiligten Studienzentren Nicht angegeben N Vorzeitiger Abbruch N Verum 24 24 Placebo Influenzapositiv 57 96 Intention To Influenzapositive Risikopatienten Treat Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der 1 0 2 0 1 5 0 25 2 1 5 0 5 3 5 Grippesymptome Diff Median Placebo Verum 95 KI Unerw nschte Wirkungen 3 p gt 0 05 Differenz Placebo Verum p Wert 95 96 KI 95 96 Konfidenzintervall M kel MJ Pauksens K Rostila T et al Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza a randomized double blind placebo controlled European study In J Infect 2000 40 1 S 42 48 Design Die Studie war als multizentrische doppeltblinde RCT in 42 Zentren in elf europ ischen L ndern angelegt Untersucht wurde die Wirksamkeit von Zanamivir bei der Behandlung der Influenza w hrend der Influenzasaison 1997 1998 Auswertungspopulationen waren die ITT Population die Gruppe von Patient
67. der Zanamivirgruppe wurden als schwer gewertet davon wurde ein Ereignis retrosternales Brennen mit Dyspnoe potentiell der Einnahme von Zanamivir zugeschrieben Dieser Patient unterbrach die weitere Einnahme der Studienmedikation Kommentar Die Studie wurde 1999 nach der Zulassung von Zanamivir vorzeitig abgebrochen und hatte deswegen keine ausreichende statistische Aussagekraft um signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen nachzuweisen 48 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Die gleiche Beschaffenheit der Studienmedikationen wird nicht explizit erw hnt kann nach Beschreibungen aus fr heren Studien jedoch angenommen werden Es wird explizit darauf hingewiesen dass die Verpackung der Studienmedikation r umlich getrennt von den Untersuchungs zentren erfolgte Die Zuteilung zu den Behandlungsgruppen erfolgte per Computercode und blieb bis zum Ende der Auswertung verblindet JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 4 Kategorie A Tabelle 12 Ergebnisse zu Ison et al 2003 16 mg Zanamivir 4 x Tag vs Placebo Nz41 JADAD Score 4 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 7 Vorzeitiger Abbruch N 20 Influenzapositiv 95 Intention To Treat Influenzapositive Population Population Tage Tage bis zu negativem 2 p gt 0 05 Virennachweis Differenz Placebo Verum p Wert Komplikationen N Verum vs Placebo 2 2 Unerw
68. durch das Vorliegen von mindestens zwei der oben aufgelisteten Symptome an drei aufeinander folgenden Studientagen Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Im Pr ventionsteil der Studie schieden acht Kontaktpersonen des Indexfalls vorzeitig aus drei in der Placebogruppe einer wegen R cknahme der Einverst ndniserkl rung und jeweils zwei als Loss To Follow Up bzw aufgrund von Verletzungen des Studienprotokolls und drei unter Zanamivir jeweils einer aufgrund unerw nschter Wirkungen Loss To Follow Up oder Protokollverletzung Weitere 16 Probanden brachen die Medikation vorzeitig ab sieben in der Placebogruppe je einer aufgrund von UW R cknahme der Einverst ndniserkl rung oder aus sonstigen Gr nden sowie jeweils zwei nach Protokollverletzungen oder als Loss To Follow Up und neun in der Zanamivirgruppe 2 x aufgrund von UW 6 x wegen sonstiger Ursachen sowie einmal nach einer Verletzung des Studienprotokolls Ergebnisse Im Studienzeitraum erkrankten in der ITT Population 19 der Teilnehmer in der Placebo und 4 96 der Teilnehmer in der Zanamivirgruppe Das RR betrug 0 21 95 KI 0 11 0 43 Die ausschlie liche Betrachtung von Familien mit einem Indexfall mit gesicherter Diagnose zeigte eine Inzidenz von 29 96 in der Placebo und 8 in der Zanamivirgruppe also ein RR von 0 28 95 KI 0 13 0 58 Die protektive Wirksamkeit von inhaliertem Zanamivir lag bei 79 Die Wirksamkeit der PEP zeigte sich sowohl gegen Influenza A als au
69. erlitten eine so schwere Komplikation dass sie auf der Intensivstation beatmet werden mussten 5 3 3 Diskussion Obwohl verschiedene Chemotherapeutika bzw Vakzinen zur Behandlung und Pr vention einer Influenzainfektion zur Verf gung stehen ist die Erkrankung nach wie vor eine erhebliche Belastung des Gesundheitssystems und kann nach WHO Sch tzungen in einem durchschnittlichen Jahr bis zu 15 der Bev lkerung betreffen Ausbr che von Influenza gehen mit einer erheblichen Erh hung von Krankenhauseinweisungen einher die v a ltere Patienten ber 65 Jahre und Personen mit chronischen Grundleiden wie kardiovaskul re und pulmonale Erkrankungen betreffen Influenzabedingte Todesf lle k nnen aus Pneumonien bakteriellen Superinfektionen und der 70 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Exazerbation kardiopulmonaler Grunderkrankungen resultieren und das Risiko an einer Pneumonie zu sterben steigt exponentiell mit der Anzahl der zugrunde liegenden chronischen Erkrankungen sowie einem hohen Lebensalter Obwohl die Impfung gegen Influenza als vorrangig bei der Pr vention der Influenza angesehen wird ist ihre Anwendung begrenzt Die F higkeit des Virus zu antigener Variabilit t erschwert eine rechtzeitige Beschaffung von mit den zirkulierenden St mmen bereinstimmenden Impfstoffen und selbst bei guter bereinstimmung betr gt die Effektivit t eines Impfstoffes in der
70. gliche Inhalation von 10 mg Zanamivir N 661 245 Familien oder Placebo N 630 242 Familien ber einen Zeitraum von zehn Tagen randomisiert Die gesamte Beobachtungsdauer der Studie betrug 28 Tage Von allen Teilnehmern wurden am ersten und letzten Studientag Serumproben zur Bestimmung des Antik rpertiters entnommen Ab einem vierfach erh hten Antik rpertiter galt die Diagnose als labordiagnostisch gesichert Von den Teilnehmenden wurde der Schweregrad der aufgetretenen Einzelsymptome zweimal t glich bis zum 14 Studientag protokolliert Zielgr en Prim rer Endpunkt war der Anteil von Familien mit einem symptomatischen labordiagnostisch best tigten Influenzaneuerkrankungsfall im Interventionszeitraum von elf Tagen Eine symptomatische Influenza war durch das Vorliegen von mindestens zwei der oben aufgelisteten Symptome definiert Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie In der Placebogruppe verlie en vier Indexf lle und elf Kontaktpersonen die Studie vorzeitig Drei Indexf lle und sechs Kontaktpersonen der Placebogruppe zogen ihre Einverst ndniserkl rung zur ck Eine Index und eine Kontaktperson waren Lost To Follow Up Drei Kontakte wurden aufgrund von Protokollverletzungen oder anderen Gr nden ausgeschlossen In der Zanamivirgruppe beendeten drei Indexf lle jeweils einer mit R cknahme des Einverst ndnisses Loss to follow up oder Protokollver letzungen und sechs Kontaktpersonen 2 x R cknahme des Einverst ndnisses 2
71. klinisch diagnostizierten Indexf llen wiesen 43 n 163 eine labordiagnostisch best tigte Influenzainfektion auf diese war in 53 der F lle eine Influenza Typ A Infektion Es konnten somit 163 Haushalte mit 415 Personen die Kontakt zu einem Influenzaerkrankten Familienmitglied hatten ausgewertet werden F r die 540 Personen ohne Influenzaerkrankungsfall im Haushalt bestanden Expositionsm glichkeiten im au erfamili ren Bereich Intervention Die Intervention erfolgte in jedem Haushalt innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der ersten Symptome mindestens Husten und Schnupfen beim Indexfall der Familie Die Randomisierung der Intervention erfolgte nach Haushalten und bestand aus einer einmaligen t glichen Einnahme von Oseltamivir 75 mg p o N 493 193 Haushalte oder einer Placebokapsel N 462 178 Haushalte f r alle Familienmitglieder ber einer Zeitraum von sieben Tagen Die gesamte Beobachtungsdauer der Studie betrug 25 Tage Von allen Studienteilnehmern wurden zu Beginn der Studie Blut und Urinproben entnommen Folgeuntersuchungen fanden am achten 17 und 25 Studientag statt Ab einem vierfach erh hten Antik rpertiter lag eine labordiagnostische gesichterte Diagnose vor Indexf lle erhielten keine antivirale Therapie 62 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Zielgr en Prim rer Endpunkt war der Anteil von Studienteilnehmern bzw Haushalten mit einer l
72. lf bis 24 Stunden d h 48 bis 60 Stunden nach Symptombeginn erreicht Die Zeit bis zur letzten positiven Kultur bzw Polymerase Kettenreaktion PCR waren bei Einnahme von Zanamivir um 18 Stunden 96 vs 78 Stunden bzw um zw lf Stunden 108 vs 96 Stunden verk rzt Gegen Zanamivir resistente St mme traten im Verlauf der Studie nicht auf Kommentar Da es sich um eine Teilauswertung der MIST Studie an einer kleinen Stichprobe N 27 IPP handelte wurden nur wenige Informationen zur Methodik gegeben und keine weiteren Ausf hrungen zur Randomisierungs und Verblindungsmethode sowie zum vorzeitigen Ausscheiden von Teilnehmern gemacht Obwohl die Zeit bis zum Nachlassen der wichtigen Influenzasymptome als prim rer Endpunkt genannt wird liegt der Fokus eher auf der viralen Analyse der Rachenabstriche der Patienten Unklar bleibt warum bei der Einzeldarstellung der Ergebnisse der Suszeptibilit tspr fung nur 17 Patienten statt 27 wie in den Methoden erw hnt aufgef hrt werden JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 2 Kategorie C Tabelle 9 Ergebnisse zu Boivin et al 2000 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 35 JADAD Score 2 Anzahl der beteiligten Studienzentren N Unklar Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo Nicht angegeben Influenzapositiv 77 Intention To Treat Population Influenzapositive Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der 4 5 p 0 05 Grippesymptome Diff Median Placebo Verum p
73. nschte Wirkungen Differenz 6 96 p gt 0 05 Placebo Verum p Wert Puhakka T Lehti H Vainionpaa R et al Zanamivir a significant reduction in viral load during treatment in military conscripts with influenza In Scand J Infect Dis 2003 35 1 S 52 58 Design Die Studie wurde als doppeltblinde RCT in sechs finnischen Milit rgarnisonen durchgef hrt Die Rekrutierung der Studienteilnehmer erfolgte w hrend der zwei Influenzasaisons Winter 2000 und Winter 2001 Es wurde die Wirksamkeit von Zanamivir bei der Behandlung der Influenza in dem lokalen Setting einer Kaserne untersucht Die prim re Auswertungspopulation war die Gruppe von Patienten mit einer gesicherten Influenzadiagnose Sekund rpopulation f r einige Auswertungen war die ITT Population Die gesamte Population wurde zur Evaluation der Sicherheitsaspekte bei der Zanamiviranwendung herangezogen Teilnehmer 588 Patienten mit Verdacht auf Influenza wurden in die Studie eingeschlossen Im arithmetischen Mittel betrug die Dauer der Symptome bis zur Einnahme der ersten Dosis der Studienmedikation 23 6 11 4 Stunden in der Zanamivir und 24 5 11 4 Stunden in der Placebogruppe 435 Patienten 74 96 hatten eine im Labor gesicherte Influenzadiagnose 99 Influenza A 1 Influenza B Der vorherrschende Subtyp von Influenza A war im Winter 2000 H3N2 sowie 2001 H1N1 was den jeweils vorherrschenden Typen der entsprechenden Grippesaison in Finnland entsprach Das Alter d
74. of antivirals In J Antimicrob Chemother 2001 51 4 S 977 990 Fladerer P Wenisch C Neuraminidase inhibitors in the therapy of influenza In Acta Med Austr 2000 27 N5 S 133 140 Fleming DM Managing influenza Amantadine rimantadine and beyond In Int J Clin Pract 2001 55 3 S 189 195 Fleming DM The management of influenza in people of working age In Occ Med 2002 52 N5 S 259 263 165 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 Fleming DM Shigeta S Oseltamivir In Drugs 1999 58 5 S 861 862 Fleming DM Zambon M Update on influenza and other viral pneumonias In Curr Opin Infect Dis 2001 14 N2 S 199 204 Fock R Bergmann H Bussmann H et al Conceptional considerations for a German influenza pandemic preparedness plan In Med Microbiol Immunol 2002 191 N3 4 S 191 195 Freund B Gravenstein S Elliott M Miller Zanamivir a review of clinical safety In Drug Safety 1999 21 4 S 267 281 Gavin PJ Thomson J Review of rapid diagnostic tests for influenza In Clin Appl Immunol Reviews 2003 4 3 S 151 172 Gensthaler BM Zanamivir setzt Grippeviren fest In Pharm Z 1999 144 39 S 39 Gillissen A Hoffken G Early therapy with the
75. of studies on clinically useful tests and antiviral treatment for influenza In Pediatr Infect Dis J 2003 22 2 S 164 177 Vallee JP Flu and antiviral agents French In Presse Medicale 2000 29 2 S 84 85 Van G Heijnen MLA Jager JC Pandemic influenza and Healthcare demand in the Netherlands Scenario analysis In Emerging Infect Dis 2003 9 N5 S 531 538 Van Slooten Hayon I Babai et al Immunoadjuvant activity of interferon gamma liposomes co administered with influenza vaccines In Biochim Biophys Acta 2001 1531 1 2 S 99 110 Vogel GE Neuraminidase inhibitors in the management of influenza experience of an outpatient practice In Med Microbiol Immunol 2002 191 3 4 S 161 163 Von Hoersten B Sharland M RSV and influenza Treatment and prevention In Adv Exper Med Biol 2004 549 S 169 175 Wang GT Recent advances in the discovery and development of anti influenza drugs In Exp Opin Ther Pat 2002 12 6 S 845 861 Wasielewski S Neuraminidase Hemmer Oseltamivir bei Grippe Freiwilligen In Deutsche Apotheker Z 2000 140 1 S 31 32 Wat D The common cold A review of the literature In Eur J Intern Med 2004 15 2 S 79 88 Watanabe A Kobayashi M Socioeconomic analysis of oseltamivir for influenza patients In Jap J Chemother 2001 49 2 S 95 102 Watanabe T Watanabe S Neumann G Kida H Kawaoka Y Immunogenicity and protective efficacy of replication
76. r die konomische Analyse nicht aus einer Befragung der in der Effektivit tsbestimmung angenommenen Hochrisikopopulation sondern aus einer allgemeinen Patientengruppe stammen Durch dieses methodische Vorgehen wird die Anzahl der gewonnenen QALY m glicherweise bersch tzt Folglich w re der Kosteneffektivit tsquotient bei Befragung der eigentlichen Zielpopulation h her und die Kosteneffektivit t von Zanamivir damit schlechter als von 85 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza den Verfassern angenommen Ausgesprochen positiv f llt dagegen auf dass die Kosteneffektivit t f r eine Vielzahl von Nutzenma en berechnet wird Die getrennte Auflistung vom Ressourcenverbrauch und von den Kosten pro Patient erleichtert R ckschl sse auf die potentiellen Ergebnisse f r andere europ ische L nder und macht eine Kostenanpassung an ein aktuelles Preisjahr m glich Besonders im Hinblick auf den Vergleich mit anderen konomischen Bewertungen sind zwei Beschr nkungen der vorliegenden Evaluation bedeutsam Die Auswirkungen von Patienten die anstatt einer tats chlichen Influenza eine andere Erkrankung mit hnlicher Symptomatik haben oder sp ter als 48 Stunden nach dem ersten Auftreten der Symptome einen Arzt aufsuchen werden nicht in die Analyse einbezogen Als Grund geben Griffin et al an dass man diese Unsicherheiten erst treffend beurteilen kann wenn Zanamivir routinem ig ein
77. randomisierte doppeltblinde klinische Studie mit insgesamt 13 Zentren in Australien Neuseeland und S dafrika angelegt Untersucht wurde die Wirksamkeit von Zanamivir bei der Therapie der Influenza w hrend der Influenzasaison 1997 1998 Auswertungs populationen waren die ITT Population die Gruppe von Patienten mit gesicherter Influenzadiagnose und eine retrospektiv definierte Gruppe von Hochrisikopatienten die Personen mit chronisch respiratorischen kardiovaskul ren oder metabolischen Erkrankungen Immunkompromittierte und Patienten 65 Jahre die als besonders gef hrdet angesehen wurden Influenzakomplikationen zu erleiden umfasste Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 455 Patienten mit typischer Influenzasymptomatik von lt 36 Stunden Dauer 24 9 Stunden im arithmetischen Mittel Als typische Symptome galten Fieber 237 8 C und mindestens zwei der folgenden Symptome Myalgien Kopfschmerzen Husten Halsentz ndung Das Alter der Studienteilnehmer betrug im Mittel 37 Jahre Minimum zw lf Jahre 321 Patienten 71 96 hatten eine im Labor gesicherte Influenzadiagnose 67 Influenza A berwiegend H3N2 und 33 Influenza B 76 Patienten wurden als Risikogruppe f r Influenzakomplikationen definiert 17 96 Grundlegende Eigenschaften der Population verteilten sich zu Beginn der Studie gleichm ftig auf die einzelnen Behandlungsarme Schwangere und stillende Frauen Frauen ohne Kontrazeption Patienten mit bakteriellen
78. respiratorischem Versagen oder der Notwendigkeit einer Beatmung traten nicht auf Vergleichbare Ergebnisse ergaben sich in einer anderen Datenbankstudie N 43 741 mit Diagnosen und Medikamentenverordnungen aus einer anderen HMO Die Autoren analysierten retrospektiv eine Kohorte von Versicherten und fanden keinen eindeutigen Nutzen f r das Auftreten von Influenzakomplikationen in der Gruppe der Patienten mir Zanamivirinhalation 2 337 Patienten mit einer Influenzadiagnose und einer gleichzeitigen Verschreibung von Zanamivir wurden f r diese Analyse mit der gleichen Anzahl unbehandelter Kontrollen mittels eines Propensity Scores gematcht F r Influenzakomplikationen die eine ambulante Behandlung erforderlich machten zeigte sich ein moderater berschuss in der Gruppe der mit Zanamivir behandelten Patienten RR 1 16 95 KI 1 02 1 33 Insgesamt traten ambulante Komplikationen nur selten auf v a respiratorische Komplikationen mit 11 3 in der Kontroll und 12 9 in der Zanamivirgruppe RR 1 14 95 96 KI 0 98 1 34 Noch seltener waren Komplikationen die zu einer Hospitalisierung f hrten Sie wurden zu 0 6 in der Zanamivir und zu 1 in der Kontrollgruppe beobachtet RR 0 58 95 KI 0 30 1 12 Auch hier waren respiratorische Komplikationen das h ufigste Ereignis 0 4 vs 0 7 RR 0 56 95 KI 0 25 1 27 Eine Hospitalisierung aufgrund einer akuten Manifestation einer Grippekomplikation wurde bei 0 3 der unbehandelten jedoc
79. strain no 17415 Il Biological properties In J Antibiotics 2000 53 12 S 1341 1345 Nishihara Y Tsujii E Yamagishi Y et al FR198248 a new anti influenza agent isolated from Aspergillus terreus No 13830 I Taxonomy fermentation isolation physico chemical properties and biological activities In J Antibiotics 2001 54 2 S 136 143 Noble S McLain L Dimmock NJ Interfering vaccine A novel antiviral that converts a potentially virulent infection into one that is subclinical and immunizing In Vaccine 2004 22 23 24 S 3018 3025 Noyola DE Neuraminidase inhibitors in pediatric patients potential place in influenza therapy In Paediatr Drugs 2003 5 2 S 125 131 O Brien BJ Goeree R Blackhouse G Smieja M Loeb M Oseltamivir for treatment of influenza in healthy adults pooled trial evidence and cost effectiveness model for Canada In Value Health 2003 6 2 S 116 125 O Riordan TG Inhaled antimicrobial therapy from cystic fibrosis to the flu In Respir Care 2000 45 7 S 836 845 Oliveira EC Marik PE Colice G Influenza pneumonia A descriptive study In Chest 2001 119 6 S 1717 1723 Olshaker JS Influenza In Emerg Med Clin N Am 2003 21 N2 S 353 Oo C Barrett J Hill G et al Pharmacokinetics and dosage recommendations for an oseltamivir oral suspension for the treatment of influenza in children Erratum appears in Paediatr Drugs 2001 3 4 S 246 In Paediatr Drugs 200
80. symptomatische Therapie pro Woche 10 5 Behandlung der Komplikationen pro Woche 23 36 Pneumonietherapie pro Woche 4 000 Arztbesuch 40 Indirekte Kosten pro Stunde 13 55 Die Effektivit t ist in vermiedenen Krankheitstagen und in gewonnenen QALD angegeben Die zur Berechnung der QALD verwendeten Nutzwerte befinden sich auf einer Skala von O Tod bis 1 perfekte Gesundheit Die Nutzwerte f r den normalen Gesundheitszustand und f r die Erkrankungen sind der Literatur entnommen Eine Studie zu Oseltamivir gibt eine 38 prozentige Reduktion der Symptomatik an Die Autoren folgern daraus dass sich der Nutzwert f r Influenza bei antiviraler Therapie um den gleichen Anteil verbessert In der Basisanalyse f hrt dieses Vorgehen zu einem Nutzwert von 0 65 bei unbehandelter und zu 0 782 bei behandelter Influenza Der Wert f r den normalen Gesundheitszustand betr gt 0 92 In eindimensionalen Sensitivit tsanalysen werden alle Modellparameter individuell innerhalb bestim mter Bandbreiten variiert Ausgew hlte Parameter werden einer mehrdimensionalen Analyse unterzogen Au erdem testen die Autoren s mtliche getroffene Modellannahmen Zus tzlich generiert eine Monte Carlo Simulation mit 1 000 Wiederholungen Kosteneffektivit ts Akzeptanz Kurven f r die einzelnen Strategien Ergebnisse In der Basisanalyse sind die Teststrategien teurer und weniger effektiv als reine Behandlungsstrategien Amantadin kostet US 9 06 pro vermiedenem Krank
81. the apical membranes and interaction of matrix protein with glycoproteins in the assembly of influenza viruses In Virus Res 2001 77 1 S 61 69 Barnett D Clinical effectiveness and cost effectiveness of zanamivir Relenza translating the evidence into clinical practice a National Institute for Clinical Excellence view In Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001 356 1416 S 1899 1903 Bartlett JG Update in infectious diseases In Ann Intern Med 1999 131 4 S 273 280 Beck LH Update in preventive medicine In Ann Intern Med 2001 134 2 S 128 135 Ben Yehuda A Joseph A Barenholz Y et al Immunogenicity and safety of a novel IL 2 supplemented liposomal influenza vaccine INFLUSOME VAC in nursing home residents In Vaccine 2003 21 23 S 3169 3178 Ben Yehuda A Joseph A Zeira E et al Immunogenicity and safety of a novel liposomal influenza subunit vaccine INFLUSOME VAC in young adults In J Med Virol 2003 69 4 S 560 567 Bender BS Review Amantadine and rimantadine effectively prevent and treat influenza in healthy adults but rimantadine is better tolerated In Evidence Based Med 1999 4 6 S 184 Berard V Lesniewska E Andres C Pertuy D Laroche C Pourcelot Y Dry powder inhaler Influence of humidity on topology and adhesion studied by AFM In Int J Pharm 2002 232 1 2 S 213 224 Boivin G Coulombe Z Wat C Quantification of the influenza virus load by real time polymerase
82. tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer Tabelle 39 Kommentare Editorials Brief Autor Jahr Bower und Slawson 1999 Caserta und Hall 2000 Hansen 2003 Johnson et al 2000 Monto et al 2000 Nguyen Van Tam 1999 Olshaker 2003 Panahloo 2004 Peters 2000 Phillips 2003 Titel Zanamivir Influenza Antiviral agents for influenza Commentary Oseltamivir for Flu Prevention Zanamivir speeds symptoms Zanamivir for Influenza Influenza Data on Neuraminidase Inhibitors were made The impact of influenza Neuraminidase Inhibitors slightly in the Prevention of Ausschlussgrund Kommentar zu Monto et al 1999 Kommentar Kommentar Kommentar Kommentar zu Monto et al 19992 Editorial Kommentar Brief Kommentar Editorial 136 DAHTA DI
83. und 5 der Erwachsenen weltweit entwickeln jedes Jahr eine symptomatische Influenzainfektion mit den Serotypen A oder B Die erh hten Erkrankungsraten bei Kindern leisten einen erheblichen Beitrag bei der Verbreitung der Erkrankung in Familien und in der Gemeinde 777 nfluenzaausbr che verlaufen i d R schnell erreichen ihren H hepunkt nach zwei bis drei Wochen und sind nach f nf bis sechs Wochen wieder beendet doch f hren berlappungen mit neuen Ausbr chen zu einer verl ngerten Dauer der Krankheitsaktivit t Epidemien k nnen bis zu drei Monaten dauern Epidemie und Pandemie Das Genom des Virus ist einer st ndigen genetischen Variabilit t unterworfen Kleinere nderungen durch Akkumulation von Punktmutationen die zu Variationen in der Aminos urensequenz f hren rufen Ver nderungen in der Antigenit t des Virus hervor und lassen so neue Influenzastamme entstehen Antigenic Drift Antigenic Drift kommt bei allen Serotypen vor ist aber am h ufigsten bei Typ A Sie ist das Resultat einer Selektion von mutanten St mmen infolge verbesserter Immunabwehrmechanismen der Wirtsorganismen Gr ere Ver nderungen des HA und der NA Antigenic Shift f hren zu neuen Influenzasubtypen Sie werden ausschlie lich beim Serotyp A beobachtet Bei dieser seltenen erheblichen nderung der viralen Antigenit t fehlen einem gro en Teil der Bev lkerung die zur Immunabwehr erforderlichen Antik rper Hohe Infektions sowie Komplikati
84. und Amantadin einbezogen Somit werden in der Basisanalyse nur die direkten Kosten aus Sicht eines Kostentr gers in der konomischen Bewertung ber cksichtigt Den Einfluss von indirekten Kosten in Form von verlorener Arbeitszeit untersuchen die Autoren mit Hilfe einer Sensitivit tsanalyse Dabei betragen die Kosten eines verlorenen Arbeitstags 39 48 Ein Arbeitstag wird in Abh ngigkeit vom Anteil der Erwerbst tigen und dem durchschnittlichen Wochenlohn in Gro britannien berechnet Alle Preise stammen aus dem Jahr 2001 und sind in britischen Pfund angegeben Nutzen und Kosten der jeweiligen Therapie kombinieren die Autoren in einer inkrementellen Kosten effektivit tsanalyse Alle inkrementellen Werte sind im Vergleich zur Standardtherapie angegeben Um der Unsicherheit in den Daten gerecht zu werden f hren die Autoren mit Hilfe einer Second Order Monte Carlo Simulation eine stochastische Sensitivit tsanalyse durch Dieser Ansatz ordnet den Modellparametern eine Verteilung zu In jedem Simulationslauf werden zuf llige Werte aus dieser Verteilung genutzt um die Kosteneffektivit t zu berechnen Aufgrund der erh hten Unsicherheit einiger Parameter wird die durchschnittliche Kosteneffektivit t erst nach 10 000 Durchl ufen ermittelt Gleichzeitig k nnen 95 prozentige KI um Kosten und Effektivit ten gebildet werden Au erdem werden die Ergebnisse dieser Analyse als Kosteneffektivit ts Akzeptanzkurven dargestellt Diese Kurven zeigen den
85. untersucht Au erdem bezieht sich die Analyse nur auf eine hypothetische Population von 10 000 Senioren im Alter ab 60 Jahren Aussagen zu der Kosteneffektivit t in anderen Populationen k nnen anhand dieser Evidenz nicht getroffen werden Da sich die Fragestellung dieses HTA Berichts eindeutig auf die PEP bezieht sind auch die evaluierten Prophylaxestrategien von geringer Relevanz Die Ergebnisse bekr ftigen jedoch die der Fragestellung zugrunde liegende Annahme dass eine saisonale Langzeitprophylaxe mit NI nicht kosteneffektiv ist Zur weiteren Beantwortung der Forschungsfragen muss folglich auf die Ergebnisse der internationalen Studien zur ckgegriffen werden Gerade die Analyse von Scuffham et al verdeutlicht jedoch die damit verbundene bertragungsproblematik Die Autoren verwenden in ihrer Modellierung landesspezifische Parameter Am Beispiel der Arztkonsultationen lassen sich die gro en Unterschiede zwischen den L ndern demonstrieren So konsultieren in Deutschland 33 in Frankreich 85 und in Gro britannien weniger als 15 der Patienten wegen typischen Influenzasymptomen berhaupt einen Arzt Innerhalb der f r eine antivirale Therapie erforderlichen 48 Stunden nach Symptomeintritt finden in Deutschland 12 5 in Frankreich 85 und in Gro britannien 15 8 96 der genannten Konsultationen statt Auch die Kosten 115 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza der Behandl
86. von Kontrazeptiva nachweisen In der Zanamivirgruppe waren 577 Probanden 169 Familien und in der Placebogruppe 581 Teilnehmer 168 Familien Ein labordiagnostisch gesicherter Indexfall war bei 78 Familien 271 Teilnehmer in der Zanamivir und bei 87 Familien 296 Teilnehmer in der Placebogruppe vorhanden Intervention Die Intervention erfolgte in jeder Familie innerhalb von 36 Stunden nach Auftreten der ersten typischen Symptome beim Indexfall des Haushalts Eine typische Symptomatik wurde beim Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Symptome angenommen Fieber 2 37 8 C Fiebrigkeit Husten Kopfschmerzen Halsentz ndung Myalgien Die randomisierte Intervention bestand aus einer einmal t glichen Inhalation von 10 mg Zanamivir oder Placebo ber einen Zeitraum von insgesamt zehn Tagen Die gesamte Beobachtungsdauer betrug 28 Tage Von allen Teilnehmenden wurden am ersten und letzten Studientag Serumproben zur Bestimmung des Antik rpertiters entnommen Ab einem vierfach erh hten Antik rpertiter galt die Diagnose als gesichert Von den Studienteilnehmern wurde der Schweregrad der aufgetretenen Einzelsymptome auf einer dreistufigen Skala zweimal t glich bis zum 14 Studientag protokolliert Die Messung der K rpertemperatur erfolgte zweimal t glich Zielgr en Prim rer Endpunkt war der Anteil von Familien mit einem symptomatischen labordiagnostisch best tigten Influenzaneuerkrankungsfall Eine symptomatische Influenza war definiert
87. w hrend der ersten zwei Tage der Behandlung auf und waren berwiegend mild In einer Studie mit experimentell durchgef hrter Influenza konnte ihr Auftreten bei Einnahme des Medikaments mit dem Essen von 31 auf 7 gesenkt werden Die Abbruchquote aufgrund von UW war in klinischen Studien niedrig 4 und vergleichbar hoch in der Verum und der Placebogruppe ies 24 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Resistenzen Im Vergleich zu den Adamantanen werden gegen ber Neuraminidaseinhibitoren resistente Viren nur selten beobachtet Resistenz gegen ber Amantadin wird durch eine Punktmutation im M2 Matrixprotein bewirkt Die Mehrzahl der Nl resistenten Viren hat eine Mutation im HA die i d R einer Mutation der NA vorangeht Meistens finden sich Mutationen in der N he der Bindungsstelle f r Sials ure was auf eine verminderte Affinit t des HA zum zellul ren Rezeptor hindeutet Diese Eigenschaft reduziert zwar die Bindung von Viren an die Wirtszelle erleichtert allerdings auch die Freisetzung des Virus aus der Zelle ohne in hohem Ma e auf die NA angewiesen zu sein die die Bindung der zellmembranst ndigen Sials uren zum HA spaltet und damit eine Freisetzung der Viruspartikel erm glicht Ein zweiter Mechanismus der Resistenzentwicklung betrifft nderungen in der Aminos urensequenz der NA Im Rahmen klinischer Studien wurden Nl resistente Influenza A St mme bis
88. with cell culture for direct detection of respiratory viruses In J Clin Microbiol 36 1998 Nr 7 S 2112 2114 Dolin R Reichman RC Madore HP Maynard R Linton PN Webber Jones J A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection In N Engl J Med 307 1982 Nr 10 S 580 584 Doucette KE Aoki FY Oseltamivir a clinical and pharmacological perspective In Expert Opinion Pharmacother 2 2001 Nr 10 S 1671 1683 Doyle WJ Skoner DP Alper CM Allen G Moody SA Seroky JT et al Effect of rimantadine treatment on clinical manifestations and otologic complications in adults experimentally infected with influenza A H1N1 virus In J Infect Dis 177 1998 Nr 5 S 1260 1265 Drinka PJ Gravenstein S Schilling M Krause P Miller BA Shult P Duration of antiviral prophylaxis during nursing home outbreaks of influenza A a comparison of 2 protocols In Arch Intern Med 158 1998 Nr 19 S 2155 2159 Dunn CJ Goa KL Zanamivir a review of its use in influenza In Drugs 58 1999 Nr 4 S 761 784 Dunn CJ Goa KL Zanamivir a review of its use in influenza In Drugs 58 1999 Nr 4 S 761 784 Egger M Smith GD Bias in location and selection of studies In BMJ 316 1998 Nr 7124 S 61 66 Englund JA Antiviral therapy of influenza In Semin Pediatr Infect Dis 13 2002 Nr 2 S 120 128 Englund JA Champlin RE Wyde PR Kantarjian H Atmar RL Tarrand J et al Common em
89. zuverl ssige Influenzadiagnose die eine Vorraussetzung f r die Effektivit t der NI ist in der Praxis nicht immer m glich sein d rfte und dar ber hinaus verschiedene und effektive antipyretische periphere Analgetika seit vielen Jahren zugelassen sind Ein therapeutischer Nutzen der NI f r eine ltere und morbide Bev lkerung mit einer Influenzainfektion wurde in den ver ffentlichten Studien nur unzureichend gezeigt Zwar demonstrierten die bewerteten RCT in Subgruppenanalysen eine st rkere Wirkung der NI auf die Krankheitsdauer und den Schweregrad der Symptome als bei den gesunden Erwachsenen doch waren schwerwiegende Infektionsverl ufe insgesamt seltene Ereignisse Auch gepoolte Analysen und retrospektive Datenbankanalysen dokumentierten seltene und schwerwiegende Komplikationen nicht in einem ausreichenden Ma um einen eindeutigen Vorteil der NI erkennen zu lassen Einige Datenbank studien und gepoolte Analysen lassen jedoch eine Tendenz zu einer niedrigeren Hospitalisierungsrate nach Behandlung mit NI erkennen In der PEP zeigten die bewerteten Studien eine hohe Effektivit t von NI bei der Reduktion der Erkrankungsrate von Influenza A und B Nach der vorliegenden Evidenz k nnen NI als ein geeignetes Adjunkt zur j hrlichen Vakzinierung von Patienten mit einem erh hten Risiko f r Influenzakomplikationen verstanden werden Bei erfolgloser Prim rprophylaxe ist individuell zu entscheiden ob Oseltamivir oder Zanamivir zur Therapie d
90. zwischen 54 und 93 96 sowie auf Spezifit ten zwischen 74 und 97 96 9 96 1 123 191 Die Genauigkeit der Tests war bei Kindern in den oben zitierten Studien h her Erreger und Verbreitung Influenza geh rt zur Familie der Orthomyxoviren Es werden drei Serotypen A B und C unterschieden die Ausl ser f r eine Grippeerkrankung sein k nnen Serotyp A und B sind strukturell sehr hnlich und werden ausschlie lich f r klinisch relevante Grippeerkrankungen verantwortlich gemacht Influenzaviren besitzen ein segmentiertes Genom aus sieben bis acht RNA Abschnitten mit Minuspolarit t Serotyp A und B aus acht Serotyp C aus sieben d h die virale RNA fungiert nicht zugleich als messenger RNA sondern muss transkribiert werden Die RNA bildet zusammen mit einem eng assoziierten Ribonukleoprotein das Nukleokapsid das in ein Matrixprotein eingebettet ist und von einer H lle umgeben wird Das Nukleokapsid ist das typenspezifische Antigen A B oder C Die Virenh lle besteht aus einer Doppelschicht Lipiden mit den eingelagerten Oberflachenglyko proteinen HA und NA Beide Proteine sind elektronenmikroskopisch als spikes auf der Oberfl che des Virus darstellbar ER S 377 dieses Dokuments Hinzu tritt ein lonenkanalprotein das die Virusoberfl che durchdringt Ein wichtiger Unterschied zwischen Serotyp A und B liegt in diesem Membrankanal Bei Influenza A handelt es sich um das M2 Protein das von Amantadin und Rimantadin blockiert wer
91. 02 Nedyalkova et al 2001 Kawaoka Neumann und 1999 Neumann et al 1999 Shoji et al 2002 Sidwell und Smee 2000 Smee et al 2001 Subbarao et al 2003 Sweet et al 2002 Tumpey et al 2002 Tumpey et al 2002 Watanabe et al 2002 Watson et al 2004 Wedemeyer et al 2001 Characterization of 2 Influenza A H3N2 Transport of Viral Proteins Quantification of the Influenza Virus Selection of Influenza Virus Mutants Assessment of Hemagglutinin Influenza Infection Evaluation of BioSar FLU OIA Synthesis and Anti Influenza The H274Y Mutation In Vitro Characterisation Accumulation of Defective Neuraminidase Genetic Engineering of Generation of Influenza A Drug Delivery In Vitro and Systems for in Vivo Assay Cyclopentane Neuraminidase Inhibitors Evaluation of a genetically Oral Administration Existing Antivirals Pathogenicity and Immunogenicity Immunogenicity and Protective Highly Potent and Long acting Trimeric Cross Reactivity In Vitro Studie Laboruntersuchung Laborstudie Experimentelle Infektion Laboruntersuchung Laboruntersuchung In Vivo Laborstudie Schnelltest Arzneimitteldesignstudie In Vitro Studie In Vitro Studie Laborstudie Laborstudie Laborstudie Laborstudie Drug design In Vitro Tierversuch Laborstudie Laborstudie In Vitro Studie Laborstud
92. 06 Levy SB Anon JB Toward optimal health The experts discuss antibiotic therapy in primary care Interview by Jodi Godfrey Meisler In J Womens Health Gend Based Med 2002 11 6 S 493 499 Liddle BJ Jennings R Influenza vaccination in old age In Age Ageing 2001 30 5 S 385 389 Likos AM Neville J Gaydos JC Influenza outbreak and response preparedness in the Air National Guard In Military Med 2001 167 11 S 929 933 Loughlin JE Alfredson TD Ajene AN Cole JA Cook SE Rosenberg DM Walker AM Risk for respiratory events in a cohort of patients receiving inhaled Zanamivir a retrospective study In Clin Ther 2004 24 11 S 1786 1799 Lovatt B Mills F Update on the National Institute for Clinical Excellence NICE In Good Clin Pract J 2001 8 2 S 16 20 Machado CM Boas LSV Mendes AVA et al Use of Oseltamivir to control influenza complications after bone marrow transplantation In Bone Marrow Transpl 2004 34 2 S 111 114 Maltezou HC Drancourt M Nosocomial influenza in children In J Hospital Infect 2003 55 N2 S 83 91 Massarella JW He GZ Dorr A Nieforth K Ward P Brown A The pharmacokinetics and tolerability of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir Ro 64 0796 GS4104 in healthy adult and elderly volunteers In J Clin Pharmacol 2000 40 8 S 836 843 Mauskopf JA Cates SC Griffin AD Neighbors DM Lamb SC Rutherford C Cost effectiveness of zanamivir for the treatmen
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94. 1 Nr 4 S 445 448 150 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 Herold G Innere Medizin 2005 Herrmann B Larsson C Zweygberg BW Simultaneous detection and typing of influenza viruses A and B by a nested reverse transcription PCR comparison to virus isolation and antigen detection by immunofluorescence and optical immunoassay FLU OIA In J Clin Microbiol 39 2001 Nr 1 S 134 138 Hirji Z O Grady S Bonham J Mak M Takata Shewchuk J Hawkins K et al Utility of zanamivir for chemoprophylaxis of concomitant influenza A and B in a complex continuing care population In Infection Contr Hospital Epidemiol 23 2001 Nr 10 S 604 608 Houck P Hemphill M LaCroix S Hirsh D Cox N Amantadine resistant influenza A in nursing homes Identification of a resistant virus prior to drug use In Arch Intern Med 155 1995 Nr 5 S 533 537 Husereau DR Brady B McGeer A Oseltamivir for the treatment of suspected influenza a clinical and economic assessment 2001 Husereau DR Do neuraminidase inhibitors prevent influenza In Issues Emerging Health Technol 2001 Nr 27 S 1 4 Husereau DR Brady B McGeer A Oseltamivir for the treatment of suspected influenza a clinical and economic assessment Technology rep
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96. 17 vs 3 83 Tage Differenz 0 67 Tage 95 KI 0 1 17 Bei den Zanamivirpatienten wurde schneller ein negativer Virennachweis erbracht als bei Placebopatienten Nach 24 Stunden waren bei 34 der Patienten unter Zanamivir gegen ber 27 der Placebopatienten keine Influenzaviren mehr im Rachenabstrich nachweisbar p 0 03 und nach 48 Stunden 56 aus der Placebogruppe gegen ber 29 unter Zanamivir p lt 0 001 Die subjektive Einsch tzung der Probanden nach wie viel Tagen sie sich wie vor der Infektion gef hlt hatten ergab f r die Zanamivirpatienten eine statistisch nicht signifikante Reduktion von 1 83 Tagen p 0 1 Nach Einsch tzung der Untersucher gab es am ersten und am sechsten Tag der Behandlung keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der Gesamtbewertung des Schweregrads der Symptome Zanamivir wurde gut toleriert Das Auftreten von UW war in beiden Gruppen vergleichbar hoch 52 96 Zanamivir vs 51 96 Placebo UW waren mild bis moderat und mit den normalen Folgen einer Influenzainfektion vereinbar Berichtete Ereignisse Zanamivir vs Placebo waren Sinusitis 6 9o vs 10 96 Tonsillitis 4 vs 3 96 Pneumonie 3 96 vs 1 96 Diarrh e je 2 96 H morrhagie im Hals je 2 96 Muskelschmerzen 2 vs 0 96 Fieber 2 vs 0 96 und Husten 1 96 vs 2 Der Gebrauch des Diskhalers wurde von der jungen Bev lkerung in dieser Studie nahezu vollst ndig als leicht bzw sehr leicht beschrieben Kompl
97. 2 Ergebnisse Von den insgesamt 14 internationalen in die Bewertung aufgenommenen Studien untersuchen 13 Publikationen die Kosteneffektivit t der NI in der Therapie der Influenza Nur eine Studie analysiert die Kosteneffektivit t von NI in der PEP der Influenza Zu dem Ergebnis dass Zanamivir bzw Oseltamivir generell nicht kosteneffektiv sind kommen lediglich zwei Evaluationen mit vergleichsweise konservativen Annahmen Alle anderen Analysen geben zumindest Bedingungen an unter denen die jeweils betrachteten Wirkstoffe als kosteneffektiv zu bewerten sind Kosten sparend wirken sich NI nur in einigen wenigen Modellierungen unter bestimmten Annahmen aus Speziell f r den deutschen Versorgungskontext wurde ausschlie lich eine Studie durchgef hrt Auch wenn die Publikationen aufgrund der teilweise sehr heterogenen Annahmen und verwendeten Modellparameter schwer vergleichbar waren lie en sich anhand der Schlussfolgerungen der Autoren folgende Ergebnisse ableiten Bei ansonsten gesunden arbeitenden Erwachsenen sind NI aus gesellschaftlicher Perspektive immer kosteneffektiv und teilweise sogar Kosten sparend Aus Sicht des Kostentr gers h ngt die Kosteneffektivit t stark von der Diagnosesicherheit und dem gewissenhaften Verordnungsverhalten der rzte ab Bei Kindern zeigen die Studien eine eindeutige Kosteneffektivit t der NI f r alle realistischen Annahmen In der Subgruppe der Kinder im Alter zwischen einem und f nf Jahren wirkt sich
98. 2 Wirksamkeit von Neuraminidasehemmern bei der Therapie der Influenza 32 b 9 9 1XDISK SSIODE AE tk citu LAE LLL Sui A Eo ete 70 5 3 3 1 Kritische Betrachtung der Publikationen e m 71 5 3 3 2 Wirksamkeit von NI bei der Behandlung der Influenza A 72 5 3 3 3 Wirksamkeit von NI in der Postexpositionsprophylaxe ssssssssss 75 5 3 3 4 Eelere ebe fe ee heus creo Milos tr ddr 75 5 4 konomische E 77 541 Methodika iaceo LIT IH Lean 77 5 4 1 1 Zielpopulation EE 77 5 4 1 2 Bu Tee 77 5 4 1 3 Bewertung der Information eti n ege ite feel 77 94 2 Ergebnisse iier E e ten mittet n Id dent envi ibi etd dte dede 78 5 4 2 1 Ber cksichtigte Literatur nde atico tre ia aere 78 5 4 2 2 Nicht ber cksichtigte Literatur se nemen 112 5 4 3 DISKUSSION ier Aig ae orth Tanne adidas Mand MIR era 114 5 5 Zusammentassende Diskussion aller Ergebnisse seen 118 5 6 Schl ssftolgerungz i a been ede bei per e dete 120 GB CANMANG RE 122 6 1 Abk rzungsverzeichnis acerina e essen erani nhan nnn h haa inna saa nnns haa nnb had nnb haa ES 122 6 2 Tab llenverzeichinis i di ted f e RAUS ee 123 6 3 Abbildungsverzeichnis u Beheben 124 64 SUchslralegie i i e D o EODD RR REOR OE ER DT 124 6 5 Medizinische LiteraturQUSwahll esee eene nnne nnne nnne 128 6 6 Ausgeschlossene medizinische Literatur 129 7 Literaturverzeichnis eese eene nnne
99. 270201 nach experimenteller Infektion und war zudem nur als Zusammenfassung publiziert worden Sie erf llte die Einschlusskriterien somit nicht Die angeschriebenen Hersteller stellten keine weiteren Publikationen zur Verf gung die nicht bereits zuvor mithilfe der systematischen Datenbankanalyse identifiziert worden waren Auch wurden uns von den Pharmafirmen keine unver ffentlichten klinischen Studien zur Verf gung gestellt 5 3 2 2 Wirksamkeit von Neuraminidasehemmern bei der Therapie der Influenza 5 3 2 2 1 Kontrollierte Studien Zanamivir Hayden FG Osterhaus AD Treanor JJ et al Efficacy and Safety of the Neuraminidase Inhibitor Zanamivir in the Treatment of Influenzavirus Infections GG167 Influenza Study Group In N Engl J Med 1997 337 S 874 880 Design Es handelt sich um die gepoolte Auswertung von zwei multizentrischen doppeltblinden RCT zur Wirksamkeit von Zanamivir bei der Therapie der Influenza w hrend der Influenzasaison 1994 1995 Insgesamt 70 Zentren 38 in Nordamerika 32 in Europa nahmen an der Studie teil Ergebnisse wurden in der ITT Population 7 Population nach urspr nglicher Zuteilung der Behandlung und der Subgruppe von Patienten mit gesicherter Influenzadiagnose dargestellt Teilnehmer Es wurden insgesamt 417 ansonsten gesunde Patienten mit typischer Influenzasymptomatik von lt 48 Stunden Dauer 31 Stunden im arithmetischen Mittel in die Studie eingeschlossen Eine Influenzainfektion war definie
100. 4 7 Stunden p 0 01 f r Oseltamivir 150 mg im Vergleich zu Placebo In der ITT Population waren diese Unterschiede mit 18 5 p 0 05 und 26 7 Stunden p 0 03 nicht ganz so hoch Ein h herer Nutzen wurde f r Oseltamivirpatienten beobachtet die innerhalb der ersten 24 Stunden seit Symptombeginn die Studienmedikation eingenommen hatten 75 mg Oseltamivir 42 5 Stunden p 0 02 150 mg 46 3 Stunden p 0 01 in der Gruppe der IPP und 37 8 Stunden p 0 03 bzw 34 6 Stunden p 0 05 in der ITT Population Oseltamivirpatienten aus der IPP kehrten eher zu normaler Schlafqualit t zur ck 204 Stunden vs 170 Stunden p 0 02 f r Oseltamivir 75 mg und 204 vs 159 Stunden p 0 01 f r Oseltamivir 150 mg In der ITT Population waren die Unterschiede zwischen Placebo und Oseltamivir sogar noch h her 50 Stunden bzw 45 Stunden und ebenfalls statistisch signifikant Eine Behandlung mit Oseltamivir f hrte zu einem besseren Symptomscore einer k rzeren Hustendauer k rzeren Zeit bis zur Fieberlosigkeit und einem geringeren Verbrauch von Paracetamol sowohl in der ITT Population als auch in der IPP Die Unterschiede waren in den beiden Auswertungspopulationen berwiegend statistisch signifikant nicht jedoch bei der Analyse des Paracetamolverbrauchs Die medianen Virustiter waren in den beiden Oseltamivirgruppen w hrend der ersten vier Tage um 30 bis 40 niedriger als in der Gruppe der Placebopatienten Oseltamivir wurde generell gut tole
101. 45 1850 amp Design Die Studie war als doppeltblinde RCT angelegt und umfasste insgesamt 63 Zentren in Europa 51 Zentren Kanada elf und China eins Die Rekrutierung der Studienteilnehmer erfolgte w hrend der Influenzasaison Januar bis M rz 1998 Es wurde die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Behandlung der Influenza untersucht Die prim re Auswertungspopulation bestand aus IPP mit mindestens einer Dosis der Studienmedikation Die sekund re Auswertungspopulation war die Population nach urspr nglicher Randomisierung ITT Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 726 ansonsten gesunde Patienten zwischen 18 und 65 Jahren mit einer typischen Influenzasymptomatik von weniger als 36 Stunden Dauer Als typische Symptome einer Influenza galten das Vorliegen von Fieber 2 38 C von mindestens einem der folgenden respiratorischen Symptome Husten Halsentz ndung oder nasale Beschwerden und mindestens einem der folgenden konstitutionellen Symptome Myalgie Kopfschmerzen Krankheitsgef hl M digkeit oder Schwitzen Fr steln Das Alter der Studienteilnehmer betrug im Mittel zwischen 36 7 und 38 2 Jahren Bei 475 Patienten 66 96 wurde nachtr glich im Labor eine Influenza gesichert zu 92 Influenza A H3N2 2 Influenza B Grundlegende Eigenschaften der Population waren zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme verteilt Ausschlusskriterien umfassten eine Influenzaimpfung in den letzten zw lf Monaten
102. 48 Stunden eingenommen haben Auf die Bedeutung einer fr hen Einnahme von NI ist in mehreren kontrollierten und nicht kontrollierten Studien hingewiesen worden 69 209 Zwei nicht randomisierte Interventionsstudien an 1 246 Patienten mit 75 mg Oseltamivir 2 x t glich zeigten bei einer fr hen Behandlung innerhalb der ersten zw lf Stunden nach Symptombeginn sowohl eine 73 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza um 3 1 Tage 95 KI 2 7 3 6 k rzere Krankheitsdauer als auch eine verk rzte Dauer bis zur R ckkehr zu normalen Aktivit ten und einen verminderten Schweregrad der Krankheitssymptome im Vergleich zu Patienten mit einer verz gerten Behandlung nach 48 Stunden In der zweiten Studie war im Rahmen der Kontrolle eines Ausbruchs von Influenza A in einem Altenpflegeheim bei fr hzei tiger Einnahme von Oseltamivir die Fieberdauer gegen ber Patienten mit einer sp teren Behandlung verk rzt Die sofortige Einnahme nach Symptombeginn war mit einer Fieberdauer von 26 18 Stunden assoziiert 22 Patienten die Einnahme innerhalb von zw lf Stunden nach Symptombeginn mit einer Fieberdauer von 38 21 Stunden vier F lle Einnahme zwischen 13 und 24 Stunden mit einer Fieberdauer von 54 12 Stunden f nf F lle und von 120 Stunden bei Einnahme von seltamivir innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn ein Fall Die Inhalation von Zanamivir kann nach bisherigen Erfahrungen als si
103. 5 0 Tage p lt 0 001 und der Gruppe der Risikopatienten 8 0 vs 5 5 Tage p gt 0 05 gefunden Nach Einschluss der vorher nicht in der Analyse ber cksichtigten Studie war der Unterschied von 2 5 Tagen in der zuletzt genannten Gruppe ebenfalls statistisch signifikant Ein sekund rer Endpunkt wie die Dauer bis zur R ckkehr zu normalen Aktivit ten war in der Gruppe der IPP und der der Risikopatienten signifikant reduziert um einen bzw zwei Tage Der Schwergrad der Symptome war vom ersten Tag der Einnahme von Zanamivir bis zum Ende der Beobachtungsdauer signifikant niedriger als unter Placebo Auch das Auftreten von Influenzakomplikationen gemessen am Verbrauch von Antibiotika war in der ITT Population und IPP signifikant niedriger als in der Placebogruppe um jeweils 5 In der Gruppe der Hochrisikopatienten mit einer positiven Influenzadiagnose erreichte dieser Unterschied jedoch keine statistische Signifikanz 9 p 0 16 Ein Jahr sp ter ver ffentlichten Monto und seine Mitautoren eine weitere gepoolte Analyse der bereits oben erw hnten sechs kontrollierten klinischen Studen Fokus dieser Analyse war die Dauer bis zum Nachlassen der Influenzasymptome ohne zus tzliche Einnahme von symptomlindernden Medikamenten ausschlie lich Paracetamol in einer Studie bzw Paracetamol und Hustensaft in zwei Studien bzw Dauer und Schweregrad der einzelnen Influenzasymptome Drei Phase ll Studien wurden in der Analyse des Medikamentenverbrauchs auf
104. 68 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 Lee CW Senne DA Suarez DL Generation of reassortant influenza vaccines by reverse genetics that allows utilization of a DIVA Differentiating Infected from Vaccinated Animals strategy for the control of avian influenza In Vaccine 2004 22 23 24 S 3175 3181 Lee PP Prevention and control of influenza In Southern Med J 2003 96 N8 S 751 757 Lee PY Matchar DB Clements DA Huber J Hamilton JD Peterson ED Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults In Ann Intern Med 2002 137 4 S 225 231 Leneva IA Goloubeva O Fenton RJ Tisdale M Webster RG Efficacy of zanamivir against avian influenza a viruses that possess genes encoding H5N1 internal proteins and are pathogenic in mammals In Antimicrobial Agents Chemother 2001 45 4 S 1216 1224 Leneva IA Roberts N Govorkova EA Goloubeva OG Webster RG The neuraminidase inhibitor GS4104 oseltamivir phosphate is efficacious against A Hong Kong 156 97 H5N1 and A Hong Kong 1074 99 H9N2 influenza viruses In Antivir Res 2000 48 2 S 101 115 Lerou PH Lower respiratory tract infections in children In Curr Opin Pediatr 2001 13 2 S 200 2
105. 70 370 pro QALY Schlussfolgerungen der Autoren Inkrementelle Kosten von Can 57 863 liegen innerhalb des erstattungsf higen Bereichs von Can 20 000 bis Can 100 000 pro QALY f r eine neue Gesundheitstechnologie Auch ist die Kosteneffektivit t besser als die h ufig verwendete Grenze von 50 000 Dennoch m ssen die in der 89 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Sensitivit tsanalyse zum Ausdruck gekommenen Unsicherheiten von den Kostentr gern im Gesund heitswesen bei ihrer Entscheidung ber cksichtigt werden Weiteren Forschungsbedarf sehen die Autoren in diesem Zusammenhang bez glich der Kosteneffektivit t einer testbest tigten Behandlung mit NI Kritischer Kommentar Die konomische Evaluation von O Brien et al besitzt einen gelungenen Aufbau S mtliche methodischen Schritte lassen sich einfach nachvollziehen Vergleichsweise hoch ist die Validit t der Effektivit tsdaten da die Prim rdaten einer reprodu zierbaren gepoolten Analyse unterzogen wurden Dennoch h tten die Autoren die interne Validit t ihrer Analyse durch genauere Angaben zur Suchstrategie verbessern k nnen Eine gro e St rke der Studie im Vergleich zu anderen Evaluationen ist die hohe Validit t der Nutzwertdaten da diese zeitgleich mit den klinischen Studien aus den Angaben von 2 207 Patienten ermittelt worden sind Gerade im Hinblick der bertragbarkeit auf andere L nder w re alle
106. 96 Acht Patienten 2 4 96 wurden hospitalisiert wobei die Krankenhausaufnahme bei f nf Patienten vier davon aus der Placebogruppe aufgrund einer respiratorischen Komplikation der Grunderkrankung erfolgte Subgruppenanalysen Hochrisikopatienten Patienten mit Fieber 2 38 3 C usw ergaben ebenfalls Unterschiede zwischen inhaliertem bzw kombiniertem Zanamivir und Placebo jedoch waren die Ergebnisse aufgrund kleiner Fallzahlen nicht immer statistisch signifikant Ein weiteres interessantes Resultat dieser Metaanalyse bezog sich auf die Applikationsart von Zanamivir und das Auftreten von Komplikationen des oberen bzw unteren Respirationstrakts Ergebnisse der vier Studien die eine kombinierte Anwendung von inhaliertem und intranasalem Zanamivir untersuchten ergaben dass die kombinierte Behandlung offensichtlich sowohl gegen Infektionen des oberen Respirationstrakts Inzidenz von 4 96 gegen ber 7 unter Placebo RR 0 59 95 KI 0 36 0 97 als auch gegen Infektionen des unteren Respirationstrakts 6 9o vs 4 96 RR 0 64 95 KI 0 38 1 08 sch tzen kann Inhaliertes Zanamivir allein war nur effektiv gegen untere Atemwegsinfektionen 9 vs 5 RR 0 6 95 KI 0 42 0 5 Der Unterschied f r Komplikationen des oberen Respirationstrakts war nicht gro und statistisch nicht signifikant 8 9o vs 7 9o RR 0 9 95 KI 0 63 1 27 Die Berechnungen beruhten insgesamt jedoch auf nur geringen Fallzahlen insgesamt 231 F lle von Komplikati
107. 982 Nr 2 S 140 150 Rothberg MB Bellantonio S Rose DN Management of influenza in adults older than 65 years of age cost effectiveness of rapid testing and antiviral therapy In Annals of Internal Medicine USA 139 2003 Nr 5 Pt 1 S 321 329 Rothberg MB He S Rose DN Management of influenza symptoms in healthy adults In Journal of general internal medicine official journal of the Society for Research and Education in Primary Care Internal Medicine 18 2003 Nr 10 S 808 815 Rychlik R Heinen Kammerer T Rusche H Piercy J Scuffham P Z llner Y Kosteneffektivit t der Prophylaxe und Behandlung von Influenza In Deutsche medizinische Wochenschrift 128 2003 Nr 43 S 2267 2270 Sakamaki H Ikeda S Ikegami N Pharmacoeconomic evaluation of oseltamivir as prophylaxis against influenza infection In Yakugaku Zasshi Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 124 2004 Nr 4 S 207 216 Sander B Gyldmark M Bergemann R Garrison L Post exposure influenza prophylaxis with oseltamivir Cost effectiveness and cost utility in families in the UK In i V 2003 Sander B Gyldmark M Bergemann R Garrison L Post exposure influenza prophylaxis with oseltamivir Cost effectiveness and cost utility in families in the UK In i V 2003 Sander B Gyldmark M Bergemann R Garrison L Post exposure influenza prophylaxis with oseltamivir Cost effectiveness and cost utility in families in the UK In i V 2003 Sander B Gy
108. 996 275 4 S 295 299 Hayden FG Atmar RL Schilling M et al Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza In N Engl J Med 1999 341 18 S 1336 1343 Hayden FG Treanor JJ Fritz RS et al Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza randomized controlled trials for prevention and treatment In JAMA 1999 282 13 S 1240 1246 160 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 20 21 22 23 24 25 26 27 Hayden FG Atmar RL Schilling M Nichol KL Oseltamivir once or twice daily safely prevented influenza Commentary In Evidence Based Med 2000 5 3 S 81 Hayden FG Jennings L Robson R et al Oral oseltamivir in human experimental influenza B infection In Antivir Ther 2000 5 3 S 205 213 Hayden FG Treanor JJ Qu R Fowler C Safety and Efficacy of an Oral Neuraminidase Inhibitor RWJ 270201 in Treating Experimental Influenza A and B in Healthy Adult Volunteers In Abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000 40 S 270 Hayden FG Belshe R Villanueva C et al Management of influenza in households a prospective randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis In J Infect Dis 2004 189 3 S 440 449 Husereau DR Do neuraminidase inhibitors prevent influenza I
109. A des DIMDI DAHTA DIMDI im Jahr 2000 geh ren die Entwicklung und Bereitstellung von Informationssystemen speziellen Datenbanken und HTA Berichten zu den Aufgaben des DIMDI Im Rahmen der Forschungsf rderung beauftragt das DIMDI qualifizierte Wissenschaftler mit der Erstellung von HTA Berichten die Aussagen machen zu Nutzen Risiko Kosten und Auswirkungen medizinischer Verfahren und Technologien mit Bezug zur gesundheitlichen Versorgung der Bev lkerung Dabei fallen unter den Begriff Technologie sowohl Medikamente als auch Instrumente Ger te Prozeduren Verfahren sowie Organisationsstrukturen Vorrang haben dabei Themen f r die gesundheitspolitischer Entscheidungsbedarf besteht D TMID Deutsches Institut f r Medizinische Dokumentation und Information
110. ALY bei keiner Erkrankung 0 043 QALY mit Zanamivir 0 045 QALY mit Oseltamivir 0 045 QALY mit Amantadin 0 044 QALY Qualit tskorrigiertes Lebensjahr Als Nutzen bzw Effektivit tsma der jeweiligen Therapie kommen die Anzahl der vermiedenen Krankheitstage und die gewonnene QALY zum Einsatz Die zur Berechnung der QALY erforderlichen Daten entstammen Patientenbefragungen die w hrend verschiedener randomisierter klinischer Studien durchgef hrt worden sind Im Rahmen dieser Befragung haben die Patienten t glich ber einen Zeitraum von 21 Tagen ihren gef hlten Gesundheitszustand auf einer zehnstufigen Skala von Hoffman La Roche markiert Die Null symbolisiert den schlechtesten aller m glichen Gesundheits zust nde Die Zehn steht f r normale Gesundheit im betreffenden Alter In den Studien haben die ansonsten gesunden Erwachsenen nach sieben Tagen nur weitere Angaben gemacht wenn sie noch nicht gesund waren Daher haben die Autoren f r die restliche Zeit angenommen dass die Patienten die Zehn auf der Skala angegeben haben Da es f r die Population der Kinder keine Evidenz aus klinischen Studien gab mussten hier die Ergebnisse der Erwachsenen an die spezifische Erkrankungsdauer von Kindern angepasst werden 109 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza In die Kostenanalyse werden die Preise f r Arztbesuche Krankenhausaufenthalte Antibiotika Zanamivir Oseltamivir
111. Antivirale Therapie und Prophylaxe der Influenza In Chemother J 2003 12 S 1 3 Wyzgal J Brydak LB Zygier D Paczek L Rowinski W Grochowiecki T Study on efficacy of influenza vaccination in renal allograft recipients In Transpl Proc 2002 34 2 S 572 575 Xu X Lindstrom SE Shaw MW et al Reassortment and evolution of current human influenza A and B viruses In Virus Res 2004 103 1 2 S 55 60 Yoshikawa T Suzuki Y Nomoto A Sata T Kurata T Tamura SI Antibody responses and protection against influenza virus infection in different congenic strains of mice immunized intranasally with adjuvant combined A Beijing 262 95 H1N1 virus hemagglutinin or neuraminidase In Vaccine 2002 21 1 2 S 60 66 Zambon M Hays J Webster A Newman R Keene O Diagnosis of influenza in the community relationship of clinical diagnosis to confirmed virological serologic or molecular detection of influenza In Arch Intern Med 2001 161 17 S 2116 2122 Zambon MC Epidemiology and pathogenesis of influenza In J Antimicrob Chemother 1999 44 Suppl B S 3 9 175 DAHTA DIMDI Die systematische Bewertung medizinischer Prozesse und Verfahren Health Technology Assessment HTA ist mittlerweile integrierter Bestandteil der Gesundheitspolitik HTA hat sich als wirksames Mittel zur Sicherung der Qualit t und Wirtschaftlichkeit im deutschen Gesundheitswesen etabliert Seit Einrichtung der Deutschen Agentur f r HT
112. DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza nach Test Die Abbildung 5 zeigt den weiteren Modellablauf nachdem eine dieser Strategien gew hlt wurde Tod Pneumonie Komplikationen Influenza A Nebenwirkungen Keine Komplikationen Keine Nebenwirkungen Influenza Entscheidung zwischen den beschriebenen Strategien Influenza B Keine Nebenwirkungen Influenza Keine Nebenwirkungen gleicher Behandlungsarm 4 Abbildung 5 Entscheidungsbaum zum Modell von Smith et al Es wird angenommen dass die Behandlung von ungeimpften Patienten mit typischen Influenzasymptomen innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten beginnt Eine weitere wichtige Annahme ist dass eine antivirale Therapie keinen Einfluss auf H ufigkeit Dauer und Schweregrad von Komplikationen hat Folglich besteht hinsichtlich Komplikationsrate und Mortalit t kein Unterschied zu der Strategie keiner Intervention Au erdem wird f r die Sensitivit t und Spezifit t der Schnelltests der h chste genannte Wert benutzt Die letzte wichtige Annahme geht von einem hnlichen Nutzen der verschiedenen antiviralen Therapien in Bezug auf Dauer und Symptome der Influenza aus Alle verwendeten Modellparameter beruhen auf den Ergebnissen von 22 Prim rstudien und eigenen Sch tzungen Die Autoren machen keinerlei Angaben auf welche Weise die Studien gefunden ausgew hlt
113. E Alert EA08 Scisearch 1890 Elsevier Biobase EB94 IPA IA70 Cab Health AZ72 CAB abstracts CV72 Gerolit GE79 Heclinet HN69 sowie Ethmed ED93 durchgef hrt Die Suche wurde auf den Zeitraum von 1999 bis 2004 eingeschr nkt Einbezogen wurden Publikationen in englischer und deutscher Sprache Die genaue Suchstrategie ist im Anhang aufgef hrt Zus tzlich wurden bez glich bisher unver ffentlichter konomischer Studien die folgenden Hersteller von NI kontaktiert e GlaxoSmithKline GmbH amp Co KG Theresienh he 11 80339 M nchen Zanamivir e Hoffmann La Roche AG Emil Barell Str 1 79639 Grenzach Wyhlen Oseltamivir Um weitere Quellen zu identifizieren und Literatur zu ber cksichtigen die erst nach Abschluss der elektronischen Recherche ver ffentlicht worden ist wurde im Rahmen der Bearbeitung des Themas au erdem eine manuelle Internetsuche durchgef hrt 5 4 1 3 Bewertung der Information Aus den Treffern der elektronischen Literatursuche wurden manuell zun chst von zwei Mitarbeitern unabh ngig alle Publikationen selektiert die einen konomischen Themenbezug vermuten lassen Neben Ver ffentlichungen die bereits im Titel oder in der Zusammenfassung eindeutig Kosten oder Kosteneffektivit tsaspekte der NI zum Gegenstand der Studie machen wurden hierbei auch bersichts und bersichtsarbeitsartikel ohne eindeutige Kurzfassung ausgew hlt da sie h ufig eine konomische Betrachtung des Themas enthalten
114. Es ist charakterisiert durch eine beidseitige R tung der Augen Gesichts deme und respiratorische Symptome wie Giemen Husten Dyspnoe Engegef hl in der Brust usw Nur wenige F lle wurden au erhalb Kanadas beobachtet und der genaue Pathomechanismus dieser Impfkomplikation bleibt ungekl rt Eine absolute Kontraindikation gegen eine Influenzavakzinierung ist lediglich eine bekannte anaphylaktische Hypersensitivit t gegen ber Eiern Relative Kontraindikationen sind eine hochfiebrige akute Erkrankung eine bekannte Episode eines GBS Alter unter sechs Monaten und eine Schwangerschaft im ersten Trimester Inaktivierte Vakzinen interferieren nicht mit anderen Tot oder Lebendimpfungen Somit k nnen auch Kinder ab dem sechsten Monat gegen Influenza parallel zu anderen Standardvakzinen geimpft werden F r Patienten die unter dem Risiko von Influenzakomplikationen stehen wird die j hrliche Vakzinierung mit inaktivierten Viren empfohlen Die Wirksamkeit eines Impfprogramms h ngt nicht nur von der bereinstimmung mit dem zirkulierenden Virenstamm dem Alter des Patienten und dem Vorliegen chronischer Erkrankungen sondern vor allem auch von der Compliance der rzte und Patienten gegen ber den Impfempfehlungen ab 99 Bei guter bereinstimmung zwischen Virenstamm und Vakzine entwickeln 70 bis 90 der gesunden Erwachsenen einen wirksamen Antik rpertiter gegen das zirkulierende Virus 989 Die Wirksamkeit des Impfschutzes gegen Komplik
115. Fleming DM Cost effectiveness analysis of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B in high risk patients In PARME 2001 19 3 S 293 301 Husereau DR Brady B McGeer A Oseltamivir for the treatment of suspected influenza a clinical and economic assessment Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment 2001 Technology Report Nr 21 Mauskopf JA Cates SC Griffin AD Neighbors DM Lamb SC Rutherford C Cost effectiveness of zanamivir for the treatment of influenza in a high risk population in Australia In PARME 2000 17 6 S 611 620 O Brien BJ Goeree R Blackhouse G Smieja M Loeb M Oseltamivir for treatment of influenza in healthy adults pooled trial evidence and cost effectiveness model for Canada In VIHLFM 2003 6 2 S 116 125 Reisinger K Greene G Aultman R Sander B Gyldmark M Effect of influenza treatment with oseltamivir on health outcome and costs in otherwise healthy children In Clinical Drug Investigation 2004 24 7 S 395 407 159 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Rothberg MB Bellantonio S Rose DN Management of influenza in adults older than 65 years of age cost effectiveness of rapid testing and antiviral therapy In AIMEAS 2003 139 5 Pt 1 S 321 329 Rothberg MB He S Rose DN Management of influenza symptoms in healthy adults In JGIMEJ 2003 18 10 S 808 815 Sander B G
116. Gripp Heel during the influenza epidemic season 1993 94 In Int Rev Allergology Clin Immunol 1999 5 4 S 223 227 163 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 Brydak LB Roszkowska Blaim M Machala M Leszczynska B Sieniawska M Immunological response to influenza vaccination in children with renal failure In Nephrol Dial Transplant 2001 16 3 S 643 644 Burger RA Billingsley JL Huffman JH Bailey KW Kim CU Sidwell RW Immunological effects of the orally administered neuraminidase inhibitor oseltamivir in influenza virus infected and uninfected mice In Immunopharmacol 2000 47 1 S 45 52 Cada DJ Baker DE Levien T Oseltamivir In Hospital Pharm 2000 35 3 S 275 283 Carr J Ives J Kelly L et al Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo In Antivir Res 2002 54 2 S 79 88 Caserta MT Hall CB Antiviral agents for influenza In Pediatr Annals 2000 29 11 S 704 711 Cass LM Brown J Pickford M Fayinka S Bye A et al Pharmacoscintigraphic evaluation of lung deposition of inhaled zanamivir in healthy volunteers In Clin Pharmacokinetics 1999 36
117. IC OR CT SYSTEMATIC REVIEW OR CTG BERSICHTSLITERATUR 54 337032 SYSTEMATI REVIEW OR SYSTEMATI LITERATUR REVIEW OR REVIEW TI OR UEBERSICHTSARBEIT 55 442139 53 OR 54 56 34404 CT META ANALYSIS OR CT META ANALYSIS OR DT META ANALYSIS OR CTG METAANALYSE 57 77285 METAANALY OR META ANALY OR META ANALYSIS 58 77285 56 OR 57 59 3501281 52 OR 55 OR 58 60 1158185 ECONOM OR OEKONOMI OR KONOMI 61 351893 CT DOWN ECONOMICS 62 272363 CTG DOWN KONOMIE 63 280677 COST OR KOSTEN AND ANALYS 64 502571 CT DOWN COST 65 111219 CTG DOWN KOSTEN 66 91 COST CONTROL OR KOSTENZKONTROLLE 67 23556 COST CONTROL 68 104603 CT DOWN COSTZANALYS 69 177194 CT DOWN EFFICIENCY 70 537573 CT DOWN EFFECTIVENESS 71 470952 EFFECTIVENESS 72 662925 EFFICIENC 73 17049 ECONOMIC EVALUATION 74 139377 COST OR KOSTEN AND EFFE T AND ANALYS 75 26469 COST OR KOSTEN AND EFFICIEN OR WIRKSAM AND ANALYS 76 94693 COST BENEFIT 77 31772 KOSTEN NUTZEN ANALYS 78 2516 COST UTILIT AND STUD OR TRIAL 79 2971789 60 TO 78 80 197348 CT D ETHICS OR CT D MORALS OR CT MORALITY OR CT SOCIAL JUSTICE OR CT JUSTICE OR CT HEALTH SERVICES ACCESSIBILITY OR CT HEALTH CARE ACCESS OR CT FREEDOM OR CT ALTRUISM OR CT D INFORMED CONSENT OR CT HUMAN RIGHTS 81 277735 ETHIC OR BIOETHIC OR MORAL OR JUSTICE OR AUTONOMY OR BENEFICENC OR ETHIK OR ETHISCH 82 360499 80 OR 81 83 7907 CT JUSTICE 84 48499 C
118. IZATION OR BOOSTER VACCINATION OR SHOT OR HEMMSTOFF 27 6993453 8 TO 26 28 6913 CT NEURAMINIDASE 29 2953 CTG NEURAMINIDASE 30 2348 FT ZANAMIVIR 31 1166 CT ZANAMIVIR 32 704 CT OSELTAMIVIR 33 1603 FT OSELTAMIVIR 34 1603 FT OSEL TAMIVIR 35 3024 CT ACETAMIDES 36 3749 FT ACETAMIDES 37 13464 28 TO 36 38 8646 CT D TECHNOLOGY ASSESSMENT BIOMEDICAL OR CT D BIOMEDICAL TECHNOLOGY ASSESSMENT 39 6217 HEALTH CARE TECHNOLOGY ASSESS OR HEALTH TECHNOLOGY ASSESS OR HEALTH CARE TECHNOLOGY EVALUAT OR HEALTH TECHNOLOGY EVALUAT OR BIOMEDICAL TECHNOLOGY ASSESS OR HTA OR MEDICAL TECHNOLOGY ASSESS 40 106142 RCT 41 64364 CCT 42 143635 CT RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL 43 15270 CONTROLLED CLINICAL TRIALS 44 34433 CTG DOWN KONTROLLIERTE KLINISCHE STUDIEN 45 14 KONTROLLIERT KLINISCHE VERSUCH 46 32257 RANDOMISIERT KONTROLLIERT STUDIE 125 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 47 25255 CTG RANDOMISIERUNG 48 730709 RANDOMIZED AND TIRAL OR STUD 49 33833 RANDOMISIERT AND VERSUCH OR STUDIE 50 2711908 CONTROLLED AND TRIAL OR STUD 51 36759 KONTROLLIERT AND STUDIE OR VERSUCH 52 3056367 38 TO 51 53 117126 CT D REVIEW LITERATURE OR DT REVIEW LITERATURE OR DT REVIEW ACADEM
119. Influenza B 0 11 0 0 8 erforderlicher Einsatz von Antibiotika 0 27 0 1 0 34 Krankenhauseinweisungen 0 044 Krankheitsverk rzung in Stunden Amantadin 60 24 72 Rimantidin 60 24 72 Oseltamivir 60 24 72 Zanamivir 60 24 72 Verhindert Krankenhauseinweisung Amantadin 0 0 0 45 Oseltamivir 0 33 0 0 45 Korrekte Anwendung des Zanamivir Inhalators 0 5 0 1 Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen Amantadin 0 19 0 0 49 Rimantidine 0 02 0 0 12 Oseltamivir 0 1 0 075 0 11 Zanamivir 0 0 0 1 Tage im Krankenhaus 7 5 Nutzwerte f r einen Tag mit Influenza 0 883 1 0 bei Krankenhauseinweisung 0 983 1 0 bei Nebenwirkungen 0 23 1 0 Kosten Amantadin 1 57 Rimantidin 20 40 Oseltamivir 59 54 Zanamivir 48 02 Arztbesuch 46 Notdienst 214 Krankenhausaufenthalt 4 082 97 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Der Nutzen wird in der konomischen Analyse in Form von QALY berechnet Die entsprechenden Nutzwerte entstammen der Studie von Griffin et al und beruhen folglich ebenfalls auf dem EuroQol Instrument Der Nutzwert f r einen Tag mit Influenza wird auf einer Skala von 1 bis 0 ausgedr ckt Dabei geben die negativen Werte den Lebensqualit tsverlust an Die obige Tabelle zeigt f r den Basisfall einen Verlust von 0 883 Die Autoren nehmen bei der konomischen Betrachtung eine gesellschaftliche Perspektive ei
120. MDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 39 Salgado et al 2002 Sandhu und Mossad 2001 Simoes 2001 Simor 2002 Stilianakis et al 2002 Sturpe und Seaton 2002 Vallee 2000 Influenza in the acute Influenza in the Older Adult Overlap between respiratory Influenza Outbreaks Drug Resistance Is oral effective Oseltamivir safe and Flu and Antiviral Agents Kommentar Kommentar Kommentar Kommentar Brief Brief Kommentar Tabelle 40 Empfehlungen Meinungen Notizen Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Anonymous 2002 Anonymous 2002 Anonymous 2000 Anonymous 1999 Anonymous 2001 Anonymous 2001 Anonymous 2000 Anonymous 2001 Anonymous 2001 Anonymous 2001 Anonymous 2002 Anonymous 2002 Anonymous 2003 Anonymous 2003 Anonymous 2004 Anonymous 1999 New Antiviral Available Get Set for Zanamivir Oseltamivir Das erste orale Medikament zur Zanamivir for Flu prevention Concerns Raised Over A NICE Job and Zanamivir New Preparation Zanamivir a Second Look Quarterly Communicable A Bad Bout of Flu for Zanamivir Quarterly Communicable Disease Review An Eye on the Market Oseltamivir New Preparation Oseltamivir New Preparation An antiviral agent with little impact Opti
121. MR Influenza associated morbidity and mortality in young and middle aged women In JAMA 281 1999 Nr 10 S 901 907 Nguyen van Tam JS Nicholson KG Influenza deaths in Leicestershire during the 1989 90 epidemic implications for prevention In Epidemiol Infect 108 1992 Nr 3 S 537 545 NICE Guidance on the use of oseltamivir and amantadine for the prophylaxis of influenza Technology Appraisal No 67 2003 NICE Guidance on the use of zanamivir oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza Technology Appraisal No 58 2003 Nicholson K Human influenza In Nicholson K Webster RG Hay AJ Hrsg Textbook of influenza Oxford Blackwell Science 1998 S 219 264 Nicholson KG Aoki FY Osterhaus ADME Trottier S Carewicz O Mercier CH et al Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza A randomised controlled trial In Lancet 355 2000 Nr 9218 S 1845 1850 Nicholson KG Kent J Ireland DC Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults In BMJ 307 1993 Nr 6910 S 982 986 Nicholson KG Nguyen van Tam JS Ahmed AH Wiselka MJ Leese J Ayres J et al Randomised placebo controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma In Lancet 351 1998 Nr 9099 S 326 331 Nicholson KG Wood JM Zambon M Influenza In Lancet 362 2003 Nr 9397 S 1733 1745 Nip CS Forde J Ghali N Arias P Cost effectiveness analysis
122. Medizinische Dokumentation und Information DAHTA DIMDI im Auftrag des Bundesministeriums f r Gesundheit und Soziale Sicherung DAHTA DIMDI V Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Inhaltsverzeichnis 1 Gesundheitspolitischer Hintergrund uurrzzus40000H000nnnnannnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnannnnnn nn 1 KN TEE BEE 2 2 1 EINIEIUNG ite BE e tap Pid ra d aud eoi ie ob te 2 22 Fragestellung isch B Oe OB rt ee lestis 2 2 3 7 Methodik nes u Rice nu pe ro PER bte onn 2 pr E Dee EE 3 2 5 DISKUSSION i eau eed dne ati e P orbe p P dp tbv 3 2 6 Schlusstolgerung i d t e uide p Ut i e p ee retire baee 4 A Ae T 5 GE E e EE 5 J 2 Rragestellung io tied o intu ib o I enia Meis 5 3 3 Medizinische Bewertung sss ssis seines einen thin th teen tnn sinh ns sen renean sn nan nn 6 3 3 1 M thiodiK E 6 Rm MEE 6 3 3 9 DISKUSSIOIE E ood e p rege Pate t e e e te Heise 6 3 4 konomische EE 7 9 4 4 Methodik EE 7 9 4 2 Ergebnisse ten eR ade intente veneti d s 7 Uc EMBED 7 3 5 Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse seen 8 3 6 Schl ssfolger ng EE 8 4 Wissenschaftliche Kurzfassung ussnneansnnnnnnnannnnnnnnnnnnnnnnannnnnnnnnnnnnnnnnnnnnannnnnnnnnnnnnnnnannnnnannnnnnnnn 9 4 1 EETU 2 2225 enable snp iiv asked inis 9 4 2 Fragestellung eim he
123. P geeignet ist Allerdings w re ein Vergleich mit Amantadin trotz der Effektivit tsbeschr nkung auf Influenza A denkbar Die Autoren machen hierzu keine Angaben Au erdem w re eine Begr ndung f r die getroffene Einteilung in zwei Szenarien f r das Verst ndnis hilfreich Zumal die Autoren in der Diskussion der Ergebnisse nicht weiter auf die zuvor vorge nommene Unterscheidung eingehen Man k nnte aber daraus folgern dass der zus tzliche Nutzwert zu gering ist wenn man bereits Oseltamivir in der Therapie der Erkrankten einsetzt Dies wirft die Frage auf ob m glicherweise eine Behandlung der Infizierten mit Oseltamivir kosteneffektiver ist als 101 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza die PEP mit dem gleichen Wirkstoff Diese Frage k nnte in einer weiteren Studie ber cksichtigt werden Ein Schwachpunkt der vorliegenden Studie liegt bei der Berechnung der QALY Die Methodik der Nutzwertbestimmung f r einen Tag mit Influenza wird im Text berhaupt nicht besprochen Auch werden keine Annahmen begr ndet Lediglich im Anhang findet sich der Verweis auf die Quellen Au erdem werden diese Parameter streng deterministisch behandelt Eine Variation findet auch in den abschlie enden Sensitivit tsanalysen nicht statt obwohl dieser Modellparameter entscheidenden Einfluss haben d rfte Sehr n tzlich zur eigenen Beurteilung der Kosteneffektivitat sind die Erkl rungen zu den an
124. Patienten ber 65 Jahren sowie beim Vorliegen kardialer und bronchopulmonaler Erkrankungen berichtet Die Hospitalisierungsraten von 93 100 000 Personen stiegen beim Vorliegen chronischer kardiovaskul rer oder pulmonaler Erkrankungen auf 197 100 000 und waren bei Patienten ber 65 Jahren mit chronischen Komorbidit ten mit 875 100 000 am h chsten Bei Asthmatikern k nnen eine Verschlechterung des Peak Expiratory Flow PEF bzw FEV1 sowie Exazerbationen der Grunderkrankung infolge einer influenzabedingten Grippe auftreten Influenzabedingte Todesf lle k nnen aus Pneumonien bakteriellen Superinfektionen und der Exazerbation kardiopulmonaler Erkrankungen resultieren Fast 75 aller lebensbedrohlichen bzw t dlichen Influenza F lle zeigen Anzeichen einer bakteriell superinfizierten Pneumonie In den Influenzaepidemien 1995 und 1996 in Deutschland wurde die Zahl zus tzlicher Todesf lle auf 28 000 bis 30 000 Personen gesch tzt W hrend der mittelschweren Epidemie 2002 2003 wurden ca 12 000 bis 15 000 influenzabedingte zus tzliche Todesf lle gemeldet Obwohl die genaue Quantifi zierung der Auswirkungen von Influenza auf das Gesundheitssystem aufgrund des gemeinsamen Auftretens mit anderen Erregern der Schwierigkeit der Diagnose und unspezifischer Komplikationen 19 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza die die Hauptdiagnose einer Influenzainfek
125. Patienten in der Oseltamivirgruppe ber den gesamten Verlauf der Studie niedriger als unter den Placebopatienten Zu den Messpunkten 36 Stunden 60 Stunden 72 Stunden 96 Stunden 120 Stunden und 132 Stunden nach Einnahme der Studienmedikation wurden jeweils signifikante Unterschiede zwischen Verum und Placebogruppe gemessen In der ITT Population war der Unterschied bzgl der Dauer bis zum Nachlassen aller Influenza symptome mit 4 2 Stunden 87 7 Stunden 95 KI 77 1 97 0 vs 83 5 Stunden 95 KI 72 7 94 0 vergleichbar hoch wie in der Gruppe der IPP Die Unterschiede in der Symptomdauer f r Fieber und Myalgie betrugen 3 8 Stunden p 0 02 bzw 3 3 Stunden p 0 03 Dar ber hinaus ergaben sich in der ITT Population Unterschiede f r die Dauer des Hustens um 2 2 Stunden p 0 04 und der M digkeit um zwei Stunden p 0 007 Der Anteil fiebriger Patienten seit Beginn der Behandlung mit Oseltamivir war nach 60 und 72 Stunden signifikant niedriger als unter Behandlung mit Placebo jeweils p 0 001 Der Menge eingenommenen Paracetamols und der Anteil der Personen mit Paracetamoleinnahme war in beiden Populationen zwischen der Placebo und Verumgruppe vergleichbar hoch Oseltamivir wurde gut toleriert Insgesamt 58 Personen 40 wom glich assoziiert mit Studienmedikation berichteten ber das Auftreten von UW Schwere Nebenwirkungen wurden nach Einnahme der Studienmedikation nicht beobachtet Von gastrointestinalen belkeit und Erbrech
126. Pneumonie war in der Placebogruppe ebenfalls erh ht jedoch ereichten die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen weder statistische Signifikanz in der gesamten Population 8 2 vs 3 9 bzw 8 2 vs 3 9 noch in der Hochrisikogruppe der IPP 15 5 vs 10 3 bzw 2 5 vs 1 9 Vergleichbare Unterschiede wurden auch in den Subgruppenanalysen der Patienten mit Influenza A bzw Influenza B beobachtet F r antibiotikapflichtige Komplikationen des oberen Respirationstrakts ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen Eine Antibiotikaeinnahme aus irgendeinem Grund wurde von 19 der Oseltamivirpatienten gegen ber 14 der Placebopatienten p lt 0 001 berichtet Die Hospitalisierungsrate in den zehn Studien war insgesamt gering jedoch viermal h her in der Risiko 3 2 als in der Gesamtpopulation der Patienten mit gesicherter Influenzadiagnose 0 8 96 Beim Vergleich zwischen Placebo und Oseltamivir wurde in der Oseltamivirgruppe jeweils eine geringere Hospitalisierungsrate beobachtet Influenzapositive 1 7 vs 0 7 p 0 02 Risikopatienten 3 2 vs 1 6 nicht signifikant Hospitalisierungen die vermutlich aufgrund der Influenzaerkrankung erfolgten unterschieden sich sowohl bei den IPP 1 1 vs 0 4 als auch der Gruppe der Risikopatienten 2 2 vs 1 4 96 Der Nutzen von Oseltamivir war jedoch in beiden Analysen nicht statistisch signifikant Insgesamt zwei der 1 341 Patienten die Placebo erhalten hatten
127. S 410 417 Ison MG Gnann JW Jr Nagy Agren S et al Safety and efficacy of nebulized zanamivir in hospitalized patients with serious influenza In Antivir Ther 2003 8 3 S 183 190 Jefferson T Demicheli V Deeks J Rivetti D Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults In Cochrane Database of Systematic Reviews 2003 Issue 4 Art No CD001265 Kaiser L Henry D Flack NP Keene O Hayden FG Short term treatment with zanamivir to prevent influenza results of a placebo controlled study In Clin Infect Dis 2000a 30 3 S 587 589 Kaiser L Keene ON Hammond JM Elliott M Hayden FG Impact of zanamivir on antibiotic use for respiratory events following acute influenza in adolescents and adults In Arch Intern Med 2000b 160 21 S 3234 3240 Kaiser L Wat C Mills T Mahoney P Ward P Hayden F Impact of oseltamivir treatment on influenza related lower respiratory tract complications and hospitalizations In Arch Intern Med 2003 163 14 S 1667 1672 Lalezari J Campion K Keene O Silagy C Zanamivir for the treatment of influenza A and B infection in high risk patients A pooled analysis of randomized controlled trials In Arch Intern Med 2001 161 2 S 212 217 Li L Cai B Wang M Zhu Y A double blind randomized placebo controlled multicenter study of oseltamivir phosphate for treatment of influenza infection in China In Chin Med J 2003 116 1 S 44 48 Li LY C
128. S 743 748 Smith DW Using neuraminidase inhibitors against influenza In Med Today 2001 2 7 S 63 68 Smith KJ Roberts MS Cost effectiveness of newer treatment strategies for influenza In Am J Med 2002 113 N4 S 300 307 Snell NJC The clinical benefits of zanamivir in influenza In Itern J Pharmac Med 1999 13 6 S 333 335 Snell NJC New treatments for viral respiratory tract infections Opportunities and problems In J Antimicrob Chemother 2001 47 3 S 251 259 Snell P Oo C Dorr A Barrett J Lack of pharmacokinetic interaction between the oral anti influenza neuraminidase inhibitor prodrug oseltamivir and antacids In British J Clin Pharmacol 2002 54 4 S 372 37T Stephenson Nicholson KG Influenza Vaccination and treatment In Eur Respir J 2001 17 6 S 1282 1293 Stilianakis NI Perelson AS Hayden FG Drug resistance and influenza pandemics In Lancet 2002 359 9320 S 1862 1863 Stiver G The treatment of influenza with antiviral drugs In CMAJ 2003 168 N1 S 49 57 Strausbaugh LJ Bridges CB Jernigan DB Liedtke LA Influenza Prevention and detection in acute care settings In Infect Med 2002 19 7 S 310 317 Sturpe D Seaton TL Is oral oseltamivir safe and effective for the prevention of influenza and its complications in frail elderly long term care residents who have received influenza vaccine In J Fam Pract 2002 51 1 S 87 Suarez DL Schultz Cherry
129. S Immunology of avian influenza virus A review In Dev Comp Immunol 2000 24 2 3 S 269 283 Subbarao K Chen H Swayne D et al Evaluation of a genetically modified reassortant H5N1 influenza a virus vaccine candidate generated by plasmid based reverse genetics In Virology 2003 305 1 S 192 200 Sung JJY Wu A Joynt GM et al Severe acute respiratory syndrome Report of treatment and outcome after a major outbreak In Thorax 2004 59 5 S 414 420 Sweet C Jakeman KJ Bush K et al Oral administration of cyclopentane neuraminidase inhibitors protects ferrets against influenza virus infection In Antimicrob Agents Chemother 2002 46 4 S 996 1004 Szucs T The socio economic burden of influenza In J Antimicrob Chemother 1999 44 Suppl B S 11 15 Takada A Matsushita S Ninomiya A Kawaoka Y Kida H Intranasal immunization with formalin inactivated virus vaccine induces a broad spectrum of heterosubtypic immunity against influenza A virus infection in mice In Vaccine 2003 21 23 S 3212 3218 Takahashi K Furuta Y Fukuda Y et al In vitro and in vivo activities of T 705 and oseltamivir against influenza virus In Antimcrob Agents Chemother 2003 14 5 S 235 241 173 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278
130. Studien auf das deutsche Gesundheitssystem problematisch Unabh ngig davon treffen die Autoren der bewerteten internationalen konomischen Untersuchungen aufgrund der unsicheren Modellparameter teilweise sehr heterogene Annahmen die zwar begr ndbar aber nicht mit gesicherter Evidenz belegbar sind Dadurch werden die Publikationen untereinander schwer vergleichbar Insgesamt f hren die Schlussfolgerungen zu dem zusammenfassenden Ergebnis Bei ansonsten gesunden arbeitenden Erwachsenen sind NI aus gesellschaftlicher Perspektive immer kosteneffektiv und teilweise sogar Kosten sparend Aus Sicht des Kostentr gers h ngt die Kosteneffektivit t stark von der Diagnosesicherheit und dem gewissenhaften Verordnungsverhalten der rzte ab Bei Kindern zeigen die Studien eine eindeutige Kosteneffektivitat der NI fur alle realistischen Annahmen In der Subgruppe der Kinder im Alter zwischen einem und f nf Jahren wirkt sich die Therapie in einer Modellierung sogar Kosten sparend aus Die Kosteneffektivitat bei Senioren und Hochrisikopatienten kann aufgrund der unvollstandigen Evidenz zur Vermeidung von Krankenhauseinweisungen und Todesfallen nur durch Annahmen begr ndet werden 4 4 3 Diskussion Die medizinische Effektivit t in Bezug auf eine Verk rzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingungen umfassend belegt werden Bei der bertragung der Ergebnisse in die allt gliche Versorgungspraxis bestehen jedoch gro e Unsicherheiten
131. T LAW 85 71730 CT LEGISLATION 86 10 CT LEGAL 87 573335 JUSTICE OR LAW OR LEGISLATION OR LEGAL 88 215048 RECHT OR JUR 89 657029 83 TO 88 90 2542 7 AND 27 AND 37 91 735 90 AND 59 92 596 90 AND 79 93 643 91 AND PY gt 1999 94 618 93 AND LA ENGLISH OR GERMAN 95 366 check duplicates unique in s 94 96 564 92 AND PY gt 1999 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 97 526 96 AND LA ENGLISH OR GERMAN 93 395 check duplicates unique in s 97 109 27 90 AND 82 110 27 109 AND LA ENGLISH OR GERMAN 111 27 110 AND PY gt 1999 112 25 check duplicates unique in s 111 113 14 90 AND 89 114 14 113 AND LA ENGLISH OR GERMAN 115 13 114 AND PY gt 1999 116 13 check duplicates unique in s 115 127 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza he Literaturauswahl IZINISC 6 5 Med L N CN ANWENSSO Jaweuez uesso uoseBur3 ssnjyossny N 8 N AAIWENSSO JINUIEUEZ jeuBieeB jenueyogd ssnjyossny ON N ANWENSSO Ji ueuez uomjeju ejeyueuiedx3 CH CH ANIWENSSO ANIWEUBZ Bunpuamuy Sn JUsneld exejAudoug ajeuosies LEN DN ANWENSSO INWEUEZ yos nap uoou yosi 6ue jne jepew v N 8 N JINWENOSO JINNWEUBZ sjeu apul q yjeddop oyelsiuopueiJ 9jueAeo aJ ENU9JOA ssnjyossny 02 N ueipnis
132. Verum p Wert 9 6 p 0 002 Erbrechen 96 Differenz Placebo Verum p Wert 9 7 p 0 001 hz Stunde Whitley RJ Hayden FG Reisinger KS et al Oral oseltamivir treatment of influenza in children In Pediatr Infect Dis J 2001 20 2 S 127 133 Design Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische doppeltblinde RCT mit 80 nordamerikanischen Zentren 70 in den USA sowie zehn in Kanada w hrend der Influenzasaison 1998 1999 In der Studie wurde die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Behandlung von Kindern mit einer Influenzainfektion untersucht Die prim re Auswertungspopulation bestand aus IPP mit mindestens einer Dosis der Studienmedikation Die sekund re Auswertungspopulation war die gesamte Population mit mindestens einer Dosis der Studienmedikation Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 698 ansonsten gesunde Patienten im Alter von eins bis zw lf Jahren mit einer typischen Influenzasymptomatik von weniger als 48 Stunden Dauer im Mittel 26 7 bis 28 Stunden Als typische Symptome einer Influenzainfektion galten das Vorliegen von Fieber 2 37 8 C und mindestens einem respiratorischen Symptom Husten oder Schnupfen Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug f nf Jahre 452 Patienten 65 96 hatten eine im Labor gesicherte Influenzadiagnose zu 67 Influenza A und 33 Influenza B Grundlegende Eigenschaften der Population waren zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungs
133. Wert Hedrick JA Barzilai A Behre U et al Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age a randomized controlled trial In Pediatr Infect Dis J 2000 19 5 S 410 417 Design Die Studie war als multizentrische doppeltblinde RCT in 67 Zentren aus den USA Kanada sowie Europa Israel angelegt und wurde im Winter 1998 1999 durchgef hrt Untersucht wurde die Wirksamkeit von Zanamivir zur Behandlung der Influenza bei Kindern Als prim re Auswertungspopulation wurde die ITT Population definiert Auswertungen wurden jedoch auch f r die Gruppe der Patienten mit einer gesicherten Influenzadiagnose durchgef hrt Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 471 Kinder mit einer typischen Influenzasymptomatik von lt 36 Stunden Dauer 20 8 9 1 Stunden im arithmetischen Mittel Als typische Krankheitssymptome galten Fieber gt 37 8 C ohne Anzeichen f r eine bakterielle Infektion Das mittlere Alter der 44 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Studienteilnehmer betrug im Mittel 8 8 2 3 Jahre Spannweite vier bis zw lf Jahre Bei 346 Patienten 73 96 war die Influenzadiagnose im Labor gesichert 65 Influenza A und 35 Influenza B Grundlegende Eigenschaften der Population waren zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme verteilt Eine bekannte Hypersensitivit t gegen die S
134. Zanamivir zu behandeln In Hochrisikogruppen k nnte Zanamivir kosteneffektiv sein wenn die Diagnosesicherheit hoch ist und Krankenhauseinweisungen signifikant reduziert werden Die Evidenz hierzu ist jedoch noch unvollst ndig Kritischer Kommentar Der HTA Bericht von Brady et al setzt den Schwerpunkt gezielt auf die konomische Evaluation Trotz umfangreicherer Analysen verwendet die Evaluation allerdings weitgehend dieselbe Methodik wie der zuvor beschriebene NICE HTA Bericht Folglich treffen die erl uterten Einschr nkungen bez glich der einfachen Modellstruktur auch auf diese Publikation zu Negativ auf die Verwendbarkeit der Ergebnisse wirkt sich aus dass die Autoren die Daten zur klinischen Effektivit t von einer lteren Version des NICE Berichts bernommen haben um die Bewertung in einer angemessenen Zeit fertig stellen zu k nnen 2002 hat sich die Evidenzlage bereits ge ndert so dass Burls et al in ihrer gepoolten Analyse etwas andere Effektivit ten ermittelten Folglich w rde auch das vorliegende Modell zu ver nderten Ergebnissen kommen Unabh ngig von dieser Problematik liefern die Resultate der Basisanalyse wenige Anhaltspunkte f r die bertragbarkeit der Kosteneffektivit t auf die Versorgungspraxis Die Autoren best tigen selbst die mit ihrer Modellierung verbundenen Schwierigkeiten und verweisen auf die Ergebnisse ihrer vielf ltigen Sensitivit tsanalysen Eine Kombination der Ergebnisse des Basisfalls mit denen de
135. a A case study in influenza In Drug Inform J 2002 36 3 S 571 579 Kiefel MJ von Itzstein M Influenza virus sialidase a target for drug discovery In Progr Med Chem 1999 36 S 1 28 Kirkbride HA Watson J Review of the use of neuraminidase inhibitors for prophylaxis of influenza In Comm Dis Publ Health 2003 6 2 S 123 127 Klein JO Management of otitis media 2000 and beyond In Pediatr Infect Dis J 2000 19 4 S 383 387 Klumpp K Recent advances in the discovery and development of anti influenza drugs In Exp Opin Ther Pat 2004 14 N8 S 1153 1168 Koopmans M Wilbrink B Conyn M et al Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands In Lancet 2004 363 9409 S 587 593 Kurowski M Oo C Wiltshire H Barrett J Oseltamivir Distributes to Influenza Virus Replication Sites in the Middle Ear and Sinuses In Clin Drug Invest 2004 24 1 S 49 53 Lam CLK Rational prescribing for upper respiratory tract infections URTI In Hong Kong Pract 2002 24 6 S 298 304 Lange W Sch ttler M Real time influenza surveillance in Germany Results of a pilot project In Med Microbiol Immunol 2002 191 3 4 S 139 144 Lee C Loeb M Phillips A et al Zanamivir use during transmission of amantadine resistant influenza A in a nursing home In Infect Control Hospital Epidemiol 2000 21 11 S 700 704 1
136. a viruses FLU OIA test in comparison with cell culture and reverse transcription PCR In J Clin Microbiol 39 2001 Nr 2 S 730 732 Boivin G Hardy I Tellier G Maziade J Predicting influenza infections during epidemics with use of a clinical case definition In Clin Infect Dis 31 2000 Nr 5 S 1166 1169 Bowles SK Lee W Simor AE Vearncombe M Loeb M Tamblyn S et al Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario nursing homes 1999 2000 In J Am Geriatr Soc 50 2002 Nr 4 S 608 616 Brady B McAuley L Shukla VK Economic evaluation of Zanamivir for the treatment of influenza In Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment Technology Report Nr 13 2001 Bridges CB Fukuda K Uyeki TM Cox NJ Singleton JA Prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 51 2002 Nr RR 3 S 1 31 Bridges CB Harper SA Fukuda K Uyeki TM Cox NJ Singleton JA Prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 52 2003 Nr RR 8 S 1 34 Bridges CB Harper SA Fukuda K Uyeki TM Cox NJ Singleton JA Prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 52 2003 Nr RR 8 S 1 34 Bridges CB Harper SA Fukuda K Uyeki TM Cox NJ Singleton JA Prevention and c
137. a in clinical practice Results of the valuable insights from patients study In Clin Drug Invest 20 2000 Nr 5 S 327 336 Kaiser FH Bienz K Eckert J Lindenmann J Medizinische Mikrobiologie g Stuttgart New York Thieme 1993 Kaiser L Henry D Flack NP Keene O Hayden FG Short term treatment with zanamivir to prevent influenza results of a placebo controlled study In Clin Infect Dis 30 2000 Nr 3 S 587 589 Kaiser L Keene ON Hammond JM Elliott M Hayden FG Impact of zanamivir on antibiotic use for respiratory events following acute influenza in adolescents and adults In Archives of Internal Medicine 160 2000 Nr 21 S 3234 3240 Kaiser L Wat C Mills T Mahoney P Ward P Hayden F Impact of oseltamivir treatment on influenza related lower respiratory tract complications and hospitalizations In Arch Int Med 163 2003 Nr 14 S 1667 1672 Karjalainen J Nieminen MS Heikkila J Influenza A1 myocarditis in conscripts In Acta Med Scand 207 1980 Nr 1 2 S 27 30 Kashiwagi S Kudoh S Watanabe A Yoshimura I Clinical efficacy and safety of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza placebo controlled double blind multicenter phase Ill trial Japanese In Kansenshogaku Zasshi J Jap Assoc Infect Dis 74 2000 Nr 12 S 1044 1061 151 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 123 124 125
138. aborgesicherten Influenzadiagnose w hrend des Interventionszeitraums in den beiden Studienarmen Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Drei Teilnehmer aus der Placebo und vier aus der Oseltamivirgruppe nahmen keine Studienmedikation ein und wurden deshalb aus der Auswertung ausgeschlossen Des Weiteren schieden f nf Probanden 1 aus der Oseltamivirgruppe und zwei 0 4 aus dem Placeboarm aufgrund von UW vorzeitig aus Ergebnisse Die Einnahme von Oseltamivir ergab bei Ber cksichtigung aller Indexf lle ITT Population eine protektive Wirkung von 89 95 KI 0 71 0 96 f r Einzelpersonen und von 86 95 KI 0 60 0 95 f r alle Haushalte Bei Betrachtung der Indexf lle mit einer laborgesicherten Influenzadiagnose wurde eine ebenso hohe protektive Wirksamkeit von 89 95 KI 0 67 0 97 f r Einzelpersonen und von 84 95 KI 0 49 0 95 f r Haushalte w hrend des Interventionszeitraums beobachtet In der Placebogruppe erkrankten 12 6 der Studienteilnehmer 26 von insgesamt 206 Teilnehmern und im Oseltamivirarm nur 1 4 3 209 Probanden Von den 540 Personen ohne Influenzaerkrankungsfall im Haushalt erkrankten in der Placebogruppe 3 1 an Influenza und in der Oseltamivirgruppe 0 4 Die protektive Wirkung gegen ber einer Infektion au erhalb der Familie liegt auch hier bei 89 96 95 KI 0 10 0 99 Sicherheit Die Einnahme von 75 mg Oseltamivir einmal t glich ber einen Zeitraum von sieben Tagen wurde gut vertrag
139. acebo 0 78 Tage 95 KI 0 26 1 31 bzw 0 93 Tage 95 KI 0 05 1 9 In der IPP wurden die Unterschiede etwas h her angegeben Sie betrugen 1 3 Tage 95 KI 0 6 1 9 und zwei Tage 95 KI 0 9 3 1 Der Nutzen von Zanamivir betrug in der ITT Population f r die Gesamtheit der Patienten Risikogruppe und Gesunde 0 9 Tage 95 KI 0 65 1 23 und 1 3 Tage 95 KI 0 9 1 6 f r die IPP Die Zeit bis zur Wiederaufnahme allt glicher Aktivit ten war bei den gesunden Erwachsenen unter Zanamivir um einen halben Tag 95 KI ITT 0 02 1 04 bzw IPP 0 02 0 9 und bei den Patienten mit hohem Alter bzw komplizierenden Begleiterkrankungen in der ITT Population um 0 09 Tage 95 96 KI 0 78 0 95 und in der IPP um 0 2 Tage 95 KI 0 8 1 2 verk rzt F r die Gesamtheit der Patienten Risikogruppe und Gesunde betrug der Unterschied in beiden Populationen 0 4 Tage 95 KI jeweils 0 0 7 Die neueste Metaanalyse schloss alle bis Ende 2002 beendeten doppeltblinden kontrollierten klinischen Studien ein die die Wirksamkeit von NI bei Kindern lt zw lf Jahren untersucht hatten Zur Bewertung der Wirksamkeit von Zanamivir wurde wiederum nur eine einzige Studie identifiziert Die Ergebnisse der gepoolten Sch tzer zur Behandlung mit Oseltamivir sind weiter unten dargestellt Quantitative bersichtsarbeiten und gepoolte Analysen Oseltamivir In die Metaanalyse des NICE HTA Berichts wurden insgesamt acht doppeltblinde randomisiert
140. acebogruppe 23 inhaliertes Zanamivir 25 inhaliertes und nasales Zanamivir Kommentar Obwohl die Studie als randomisiert beschrieben wird wurden keine Details zur Randomisierungsmethode und Verblindung gegeben Es wird erw hnt dass die Verblindung bis zur Auswertung nicht aufgedeckt wurde JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 4 Kategorie C 33 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 3 Ergebnisse zu Hayden et al 1997 10 mg inhaliertes Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 417 JADAD Score 4 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 70 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 9 10 Influenzapositiv 63 96 Intention To Treat Influenzapositive Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der Grippesymptome 0 7 0 1 4 0 9 0 1 7 Diff Median Placebo Verum 95 KI Zeit Tage bis zur R ckkehr zu t glichen Aktivit ten 0 3 0 4 1 1 Diff Median Placebo Verum 95 KI Antibiotikaeinnahme Differenz Placebo Verum 4 Unerw nschte Wirkungen Differenz 5 Placebo Verum bzw OR RR 95 KI p Wert 95 KI 95 Konfidenzintervall OR Odds Ratio RR Relatives Risiko MIST Study Group Randomised Trial of Efficacy and Safety of Inhaled Zanamivir in Treatment of Influenza A and B Virus Infections In Lancet 1998 352 9144 S 1877 1881 Design Diese Studie war als multizentrische
141. achtung die PEP im ersten Szenario kosteneffektiver Allerdings ist die Kosteneffektivit t bei einer angenom menen Grenze von 30 000 nur mit etwa 50 prozentiger Wahrscheinlichkeit gegeben Die Sensitivit tsanalyse zeigt dass h here bertragungsraten zu einer besseren Kosteneffektivit t f hren Beispielsweise sinkt der Quotient bei einer Rate von 30 im ersten Szenario auf 5 402 pro QALY Ebenso verh lt es sich wenn die Kosten f r den ersten Arztbesuch zur Verschreibung des Prophylaktikums von der Modellierung ausgeschlossen werden In diesem Fall verbessert sich die Kosteneffektivit t auf 12 816 Aus gesellschaftlicher Perspektive d h bei Erweiterung der Analyse um die indirekten Kosten ist die PEP eine dominante Strategie da sie gleichzeitig weniger kostet und effektiver ist als keine Intervention Allerdings ist der mit dem ersten Arztbesuch verbundene Verlust von Arbeitszeit bei dieser Betrachtung nicht ber cksichtigt Schlussfolgerungen der Autoren Anhand der Kosteneffektivit ts und Kosten Nutzwert Analyse konnte gezeigt werden dass die PEP mit Oseltamivir voraussichtlich eine kosteneffektive Strategie ist Dies gilt besonders wenn die bertragungsrate nach Exposition hoch ist oder die gef hrdete Person auch ohne Arztbesuch Zugang zu Oseltamivir erh lt Kritischer Kommentar Sander et al w hlen bewusst den Vergleich mit keiner Prophylaxe da eine Schutzimpfung aufgrund der Wirksamkeitsverz gerung nicht zur PE
142. ai BQ Wang MZ Zhu YY A multicenter study of efficacy and safety of oseltamivir in treatment of naturally acquired influenza In Chin J Intern Med 2001 40 12 S 838 842 Makela MJ Pauksens K Rostila T et al Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza a randomized double blind placebo controlled European study In J Infect 2000 40 1 S 42 48 Matheson NJ Symmonds Abrahams M Sheikh A Shepperd S Harnden A Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children In Cochrane Database of Systematic Reviews 2003 Issue 2004 3 CD002744 Matsumoto K Ogawa N Nerome K et al Safety and efficacy of the neuraminidase inhibitor zanamivir in treating influenza virus infection in adults results from Japan GG167 Group In Antivir Ther 1999 4 2 S 61 68 Monto AS Fleming DM Henry D et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivirin the treatment of influenza A and B virus infections In J Infect Dis 1999 180 2 S 254 261 Monto AS Webster A Keene O Randomized placebo controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B pooled efficacy analysis In J Antimicrob Ther 1999 44 Suppl B 23 29 Monto AS Moult AB Sharp SJ Effect of zanamivir on duration and resolution of influenza symptoms In Clin Therap 2000 22 11 S 1294 1305 Monto AS Pichichero ME Blanckenberg SJ et al Z
143. aktive chronische Erkrankungen oder eine Infektion mit HIV Einnahme von Steroiden oder Immunsuppressiva und eine Vorgeschichte von Alkohol oder Drogenmissbrauch Frauen mussten einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und Kontrazeptionsma nahmen ergreifen Intervention Die Teilnehmer wurden entweder auf eine Behandlung mit 75 mg Oseltamivir p o per os 243 Patienten 150 mg Oseltamivir p o 244 Patienten oder Placebo 239 Patienten 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage randomisiert Die randomisierte Zuteilung erfolgte mittels eines Computercodes Die Beobachtungsdauer der Studie betrug insgesamt 21 Tage 51 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer von der Einnahme der Studienmedikation bis zum Nachlassen der Grippesymptome in Tagen definiert als Verschwinden bzw lediglich leichtes Vorliegen s mtlicher Grippesymptome f r mindestens 24 Stunden Als sekund re Endpunkte wurden der Schweregrad der Symptome die Schlafqualit t die Freisetzung von Influenzaviren und die Einnahme von Antibiotika infolge typischer Grippekomplikationen Otitis media Bronchitis Sinusitis und Pneumonie festgelegt Die Patienten registrierten ihre K rpertemperatur Schwergrad der Grippesymptome Husten nasale Beschwerden Halsentz ndung M digkeit Kopfschmerzen Fiebergef hl und Myalgie auf einer vierstufigen Skala 2 x t glich f r insgesamt
144. al effect of inhaled zanamivir in the treatment of naturally occurring influenza in otherwise healthy adults In J Infect Dis 2000 81 4 S 1471 1474 Design Bei dieser Studie handelt es sich um eine Teilauswertung der kanadischen MIST Studie MIST Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trials Untersucht wurde die Wirksamkeit von Zanamivir bei der Behandlung der Influenza A in einem Subsample von Erwachsenen w hrend der Influenzasaison 1997 1998 Die Auswertungspopulation war ausschlie lich die Gruppe von IPP Teilnehmer Es wurden 35 Patienten mit typischer Influenzasymptomatik in die Studie eingeschlossen Eine Influenzainfektion wurde beim Vorliegen von Fieber 2 37 8 C oder 2 37 2 C bei Personen 2 65 Jahren und mindestens zwei der folgenden Symptome angenommen Myalgien Kopfschmerzen Husten oder Halsentz ndung Das Alter der Studienteilnehmer betrug mindestens zw lf Jahre Personen mit chronisch respiratorischen kardiovaskul ren oder renalen Erkrankungen konnten in die Studie aufgenommen werden 27 Patienten 77 96 hatten eine im Labor gesicherte Influenzadiagnose von Influenza A H3 Intervention Die IPP erhielten entweder 10 mg inhaliertes Zanamivir 17 Patienten oder Placebo zehn Patienten ber f nf Tage Die gesamte Beobachtungsdauer der Studie betrug 14 Tage 43 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Zielgr en Als prim rer Endpun
145. ales et al 2000 Graul et al 1999 Gravenstein et al 2001 Gravenstein und Davidson 2002 Gubareva et al 2000 Hamilton et al 2000 Hayden 2000 H ffken und Gillissen 2002 Hopkins 2000 Johnson et al 2000 Kandel et al 2001 Kiefel und Itzstein 1999 Kirkbride und Watson 2003 Lee et al 2003 Safety and Pharmacology New approaches for Health Outcomes Among Neuraminidase Inhibitors in the Therapy Managing Influenza The Management of Influenza in Update on Influenza Oseltamivir Zanamivir a review of Early therapy with New Neuraminidase Inhibitors for Oseltamivir Phosphate Anti influenza Zanamivir A Review of Clinical Safety in Individuals at High Risk of Developing Influenza Related Complications Current Strategies Influenza Virus Neuraminidase Inhibitors Quarterly Communicable Advances in the Prophylaxis Efficacy and safety From Antivirals to Hair Loss Zanamivir for the treatment Prophylaxis and Treatment Influenza Virus Sialidase Review of the use of Prevention and Control of bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarb
146. allen Populationen mit fast 60 prozentiger Wahrscheinlichkeit kosteneffektiv ist Die verschiedenen Sensitivit tsanalysen zeigen dass die Ergebnisse sehr sensitiv auf einige Modellparameter reagieren Beispielsweise verbessert sich die Kosteneffektivit t der NI signifikant wenn die Basisanalyse um den Einfluss auf Krankenhauseinweisungen und Todesf lle erweitert wird Dagegen belegt eine zweidimensionale Analyse eine starke Erh hung der Kosten pro QALY wenn gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit eines Arztbesuchs bei Influenzasymptomatik steigt aber die Wahrscheinlichkeit einer tats chlichen Influenza sinkt Weitere kritische Parameter sind die Diagnosesicherheit die Nutzwerte und die Wahrscheinlichkeit einer nutzlosen Therapie nach 48 Stunden Bei Ber cksichtigung der verlorenen Arbeitszeit bzw der indirekten Kosten wirkt die Oseltamivirtherapie Kosten sparend 110 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Schlussfolgerungen der Autoren Die durchschnittlichen Ergebnisse der Basisanalyse deuten auf eine relativ g nstige Kosteneffektivit t von NI hin Allerdings muss die in der wahrscheinlichkeitstheoretischen Sensitivit tsanalyse zum Ausdruck gekommene Unsicherheit bei der Interpretation beachtet werden Au erdem h ngt die Kosteneffektivit t stark von der Diagnosesicherheit der Influenza ab Kritischer Kommentar Zurzeit ist die konomische Evaluation im Rahmen des HTA Beri
147. amivir setzt Grippeviren frei Should Vaccines Common Community Realities and Enigmas of Influenza Oseltamivir Neuraminidase Inhibitoren auch zur Recent advances in the Rational Prescribing for Influenza Outbreak and Toward Optimal Health Oseltamivir Using Neuraminidase Inhibitors Treatment and Prevention Neuraminidase Hemmer Antivirale Prophylaxe Therapie und Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Leitlinie Leitlinie Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Meinung Surveillance Expertendiskussion Empfehlung Empfehlung Meinung Notiz Empfehlung Meinung Leitlinie Empfehlung Empfehlung Meinung Notiz Leitlinie Empfehlung 138 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 41 Pharmakokinetik Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Cass et al 1999 Cass et al 1999 Hill et al 2002 lyer et al 2002 Johansson und Brett 2003
148. anamivir 40 Patienten 10 mg inhaliertes Zanamivir plus Placebospray intranasal 37 Patienten oder Placebo f r beide Applikationsarten 39 Patienten 2 x am Tag f r insgesamt f nf Tage Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer bis zum Nachlassen von drei typischen Influenzasymptomen in Tagen Fieber lt 37 C Abwesenheit von bzw Vorhandensein lediglich leichter Kopfschmerzen und keine bzw leichte Myalgien Als sekund rer Endpunkt wurde die Zeit bis zur Wiederaufnahme t glicher Aktivit ten evaluiert Fieber der Schweregrad der Symptome t gliche Aktivit ten Schlaf st rung Begleitmedikationen und Compliance mit der Einnahme der Studienmedikation wurden von den Studienteilnehmern in einem Protokoll vermerkt Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Vier Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus zwei Placebo zwei mit der kombinierten Zanamiviranwendung Zwei Patienten aus der Placebogruppe sowie ein Patient aus der Gruppe mit inhaliertem und nasalem Zanamivir beendeten die Einnahme der Studienmedikation da sie keine 36 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza positive Wirkung auf die Grippesymptome versp rten Bei einem Patienten mit kombinierter Zanamiviranwendung verschlechterten sich die Symptome so dass er die Medikation abbrach Ein Patient aus dieser Gruppe konnte vor Ende der Studie nicht mehr kontaktiert werden Lost To Follow Up Ergebnisse
149. anamivir prophylaxis an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households In J Infect Dis 2002 186 11 S 1582 1588 158 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 23 24 25 26 2T 28 29 30 31 Murphy KR Eivindson A Pauksens K et al Efficacy and safety of inhaled zanamivir for the treatment of influenza in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease A double blind randomised placebo controlled multicentre study In Clin Drug Invest 2000 20 5 S 337 349 Nicholson KG Aoki FY Osterhaus ADME et al Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza A randomised controlled trial In Lancet 2000 355 9218 S 1845 1850 Osterhaus ADME Hedrick JA Henrickson KJ Makela MJ Webster A Keene ON Clinical efficacy of inhaled zanamivir for the treatment of patients with influenza B virus infection A pooled analysis of randomised placebo controlled studies In Clin Drug Invest 2000 20 4 S 223 228 Puhakka T Lehti H Vainionpaa R et al Zanamivir a significant reduction in viral load during treatment in military conscripts with influenza In Scand J Infect Dis 2003 35 1 S 52 58 Singh S Barghoorn J Bagdonas A et al Clinical benefits with oseltamivir in treating influenza in adult populations Results of a pooled and subgroup analysis In Clin D
150. andam BP O Toole M Metzger DW Intranasal interleukin 12 is a powerful adjuvant for protective mucosal immunity In J Infect Dis 1999 180 4 S 940 949 30 Arulanandam BP Raeder RH Nedrud JG Bucher DJ Le J Metzger DW IgA immunodeficiency leads to inadequate Th cell priming and increased susceptibility to influenza virus infection In J Immunol 2001 166 1 S 226 231 31 Babai Barenholz Y Zakay Rones Z et al A novel liposomal influenza vaccine INFLUSOME VAC containing hemagglutinin neuraminidase and IL 2 or GM CSF induces protective anti neuraminidase antibodies cross reacting with a wide spectrum of influenza A viral strains In Vaccine 2001 20 3 4 S 505 515 162 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 4T 48 49 50 51 Bacon A Makin J Sizer PJ et al Carbohydrate biopolymers enhance antibody responses to mucosally delivered vaccine antigens In Infect Immunity 2000 68 10 S 5764 5770 Bantia S Parker CD Ananth SL et al Comparison of the anti influenza virus activity of RWJ 270201 with those of oseltamivir and zanamivir In Antimicrob Agents Chemother 2001 45 4 S 1162 1167 Bardsley Elliot A Noble S Oseltamivir In Drugs 1999 58 5 S 851 860 Barman S Ali A Hui EW Adhikary L Nayak DP Transport of viral proteins to
151. arameter entstammt jeweils nur einer Quelle Die Autoren liefern beschreibende Begr ndungen warum wann welcher Wert verwendet wird Eine systematische berpr fung der Validit t der Prim rdaten findet nicht statt Als Nutzen bzw Effektivit tsma der PEP kommen die Anzahl der vermiedenen Erkrankungen und die gewonnenen QALY zum Einsatz Die zur Berechnung der QALY erforderlichen Nutzwerte 100 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza entnehmen die Autoren kommentarlos dem HTA Bericht von Turner und einer niederl ndischen Studie von 1997 In die Modellierung werden das allgemeine Arzthonorar das Facharzthonorar und die Kosten f r Symptomlinderer Antibiotika Krankenhauseinweisungen Oseltamivir sowie Tests auf Komplikationen einbezogen Somit werden in der Basisanalyse nur die direkten Kosten aus Sicht eines Kostentr gers in der konomischen Bewertung ber cksichtigt Den Einfluss von indirekten Kosten in Form von verlorener Arbeitszeit untersuchen die Autoren mit Hilfe einer Sensitivit tsanalyse Dabei wird von einem Stundenlohn von 10 53 ausgegangen Alle Preise stammen aus dem Jahr 2002 Nutzen und Kosten der PEP kombinieren die Autoren in einer inkrementellen Kosteneffektivit tsanalyse Um der Unsicherheit der verwendeten Eingangsvariablen gerecht zu werden wird eine gro e Anzahl von 100 000 Kontaktpersonen durch das Modell geschickt Dieser Prozess wird in 1 000 Mont
152. arme verteilt 55 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Ausschlusskriterien umfassten eine Infektion mit RS Viren eine unzureichend kontrollierte systemische Erkrankung Hospitalisierung von mehr als 24 Stunden Dauer Immunsuppression infolge der Einnahme entsprechender Medikamente Organtransplantation einer malignen Er krankung oder einer HIV Infektion eine bekannte Allergie gegen Paracetamol Durchf hrung einer Therapie gegen Influenza w hrend der vorausgegangenen vier Wochen und die Teilnahme an einer klinischen Medikamentenstudie Intervention Die Patienten wurden stratifiziert nach Zentrum auf Placebo 351 Patienten oder fl ssiges Oseltamivir 2 mg kg K rpergewicht Dosis max 100 mg Dosis p o 344 Patienten 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage randomisiert Die Beobachtungsdauer betrug insgesamt 28 Tage Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer bis zum Nachlassen der Grippesymptome in Tagen definiert als Verschwinden oder leichtes Vorliegen von Schnupfen und Husten R ckkehr zu normaler Gesundheit und allt glichen Aktivit ten sowie eine K rpertemperatur lt 37 2 C f r mindestens 24 Stunden Sekund re Endpunkte waren die Inzidenz sekund rer Komplikationen der Influenzainfektion z B Otitis media Schweregrad aller Symptome Symptomscore Schweregrad individueller Grippesymptome Menge der Virenfreisetzung Paracetamol und Antibiotikaverbr
153. as Modell simuliert virtuelle Patienten und liefert Sch tzungen zu den erreichten Gesundheitszust nden und den damit assoziierten Kosten Der in Abbildung 4 dargestellte Entscheidungsbaum veranschaulicht den Ablauf des Modells 99 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza ambulant station r Ohne Komplikation Standard behandlun Eintritt im infiziert Behandlungsmode ambulant station r Ohne Komplikation Phrophylaxe Oseltamivir Mit Komplikation Nicht infiziert Postexpositions d Behandlungsstart gt 48h population ambulant stationar Ohne Komplikation Eintritt im Standard infiziert Behandlungsmodel behandlung Oseltamivir ambulant station r Ohne Komplikation Oseltamivir Nicht infiziert Mit Komplikation Influenza negativ Behandlungsstart gt 48h gleicher Behandlungsarm Abbildung 4 Entscheidungsbaum zum Modell von Sander et al Die angenommene Population hatte vor Modelleintritt Kontakt zu einer Person mit typischen Influenzasymptomen aus seiner unmittelbaren Umgebung und ist lter als zw lf Jahre Zun chst entscheidet ein Allgemeinmediziner ob eine dem Virus ausgesetzte Person prophylaktisch mit Oseltamivir behandelt wird oder nicht Sowohl mit als auch ohne Oseltamivir kann eine betreffende Person entwede
154. ase In Pediatr Emergency Care 2001 17 6 S 465 470 Cole JA Loughlin JE Ajene AN Rosenberg DM Cook SF Walker AM The effect of zanamivir treatment on influenza complications A retrospective cohort study In Clinical Therapeutics 2002 24 11 S 1824 1839 Colman PM Neuraminidase inhibitors as antivirals In Vaccine 2002 20 Suppl S S55 S58 Colman PM A novel approach to antiviral therapy for influenza In J Antimicrob Ther 1999 44 Suppl B S 17 22 Cooper NJ Sutton AJ Abrams KR Turner D Wailoo A Comprehensive decision analytical modelling in economic evaluation a Bayesian approach In Health Economics 2004 13 3 S 203 226 Cordero L Fern ndes Llim s F Cadavid MI Giorgio F Loza MI Protocols for minor ailments of the TESEMED project Cold and flu In Pediatr Emergency Care 2001 3 1 S 5 21 Couch RB Measures for control of influenza In Pharmacoeconomics 1999 16 S1 S 41 45 164 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 Couch RB Drug therapy Prevention and treatment of influenza In N Engl J Med 2000 343 S 1778 1787 Couch RB Influenza Prospects for control In Ann Intern Med 2000 133 N12 S 992 998 Cox RJ Mykkeltvedt E Sjursen H Haaheim LR The effect
155. ategie wurde von den Auftragnehmern erstellt und an das DIMDI bermittelt Die Trefferzahlen beziehen sich auf den Tag der Recherche Durchf hrung 6 September 2004 Alle genutzten Suchvariablen entstammen dem DIMDI Datenbanken Benutzerhandbuch 124 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Such Treffer Suchbefehl schritt 1 C CDAR94 CDSR93 CCTR93 MEOA ME90 CA66 SM78 CB85 BA93 EM90 EA08 1890 EB94 IA70 AZ72 CV72 GE79 HN69 ED93 2 21501 CT INFLUENZA 3 6535 CT INFLUENZA A VIRUS 4 5163 CT INFLUENZA A VIRUS HUMAN 5 2759 CT INFLUENZAB VIRUS 6 125430 FT INFLUENZA 7 125430 2TO6 8 201537 CT D PROPHYLAXIS 9 9130 CT PROPHYLAXE 10 6711 CT PREVENTION AND CONTROL 11 158903 CT D VACCINES 12 794 CT VACCINIA 13 49706 CT VACCINES 14 794 CT D VACCINIA 15 1454592 CT DOWN THERAPY 16 1046600 CTG D THERAPIE 17 253 CT ANTAGONISTS AND INHIBITORS 18 24798 CT IMMUNIZATION SECONDARY 19 27 CT BOOSTER 20 2 CT BOOSTER EFFECT 21 2073 CT BOOSTER IMMUNIZATION 22 42 CT BOOSTER VACCINATION 23 10 CT SHOT 24 894311 PROPHYLAXIS OR PROPHYLAXE OR PREVENTION AND CONTROL OR VACCINES OR VACCINIA 25 5323797 THERAPY OR THERAPIE OR ANTAGONISTS AND INHIBITORS OR IMMUNIZATION SECONDARY 26 47428 BOOSTER OR BOOSTER EFFE T OR BOOSTER IMMUN
156. ationen und Tod innerhalb der lteren Bev lkerung wird auf 50 bis 60 gesch tzt Kinder erzielen mit 80 96 Wirksamkeit den h chsten Schutz vor Influenza F r Personen mit einem erh hten Risiko von Influenzakomplikationen d h Personen ber 60 Jahren Kindern Jugendlichen und Erwachsenen mit chronischen Erkrankungen und f r Personen mit engem 20 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Kontakt zu Hochrisikopatienten wie z B Personal von Wohn oder Pflegeheimen wird daher die j hrliche Vakzinierung mit inaktivierten Influenzast mmen empfohlen 9 In Deutschland wurde 2004 der Durchimpfungsgrad f r die von der STIKO am RKI empfohlenen Zielgruppen auf 36 8 96 gesch tzt Der gesch tzte Vakzinierungsgrad in den USA bei Personen ber 65 Jahren liegt bei ca 70 und bei Personen mit COPD oder Asthma nur bei 34 96 Entwicklung neuer Impfstoffe und Vakzinetechnologien Zellkulturvakzinen werden zurzeit entwickelt Sie haben den Vorteil dass schneller gr ere Mengen von Vakzinen entwickelt werden k nnten ohne von der Verf gbarkeit H hnerembryonen abzuh ngen oder Gefahr zulaufen dass das Virus neue antigene Eigenschaften ausbildet Adjuvantien zu Subunitvakzinen die Eigenschaften der Vakzine verbessern k nnen sind in einigen Studien erfolgreich getestet und auch lizenziert worden Potentielle Adjuvantien enthalten Aluminiumhydroxid Virosomen und MF59 ein
157. ations during flu outbreak using decision tree analysis neuraminidase inhibitors vs influenza vaccine In ASHP Annual Meeting 57 Jun 2000 S P 69 Paisley JW Bruhn FW Lauer BA McIntosh K Type A2 influenza viral infections in children In Am J Dis Child 132 1978 Nr 1 S 34 36 Parker R Loewen N Skowronski D Experience with oseltamivir in the control of a nursing home influenza B outbreak In Canada Communicable Dis Rep 27 2001 Nr 5 S 37 40 Peiris JSM Yu WC Leung CW Cheung CY Ng WF Nicholls JM et al Re emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease In Lancet 363 2004 Nr 9409 S 617 619 Penn CR Inhibitors of influenza virus neuraminidase In Nicholson KG Hay RG Webster AJ Hrsg Textbook of influenza London Blackwell 1988 S 477 487 Peters NL Oboler S Hair C Laxson L Kost J Meiklejohn G Treatment of an influenza A outbreak in a teaching nursing home Effectiveness of a protocol for prevention and control In J Am Geriatr Soc 37 1989 Nr 3 S 210 218 154 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 Peters PH Jr Gravenstein S Norwood P De B V Van C Gibbens M et al Long term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail ol
158. auch Die K rpertemperatur der Schweregrad von 18 typischen Grippesymptomen auf einer vierstufigen Skala die F higkeit Schule Kindergarten zu besuchen eine R ckkehr zum normalen Gesundheitsstatus sowie die Medikamenteinnahme und Compliance mit der Studienmedikation wurden von Pflegekr ften 2 x t glich f r insgesamt zehn Tage und 1 x t glich bis zum 28 Tag in einem Protokoll vermerkt Nasopharyngeale Abstriche wurden an den Tagen 0 2 4 6 und 10 entnommen Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Drei Patienten schieden vor Einnahme der ersten Dosis der Studienmedikation aus Sie wurden nicht in die Analyse eingeschlossen F r zehn Placebopatienten und acht Patienten unter Oseltamivir lagen am Ende der Studie keine Angaben zur Wirksamkeit vor 28 weitere Patienten 13 Placebo 15 Oseltamivir schieden vorzeitig aus der Studie aus und wurden nach dem letzten Datenpunkt zensiert Gr nde f r eine unvollst ndige Datenlage bzw ein vorzeitiges Ausscheiden wurden nicht erw hnt Ergebnisse In der Gruppe der Patienten mit best tigter Influenzadiagnose wurde bei Einnahme von Oseltamivir eine Reduktion der Dauer der Infektion von 36 Stunden p lt 0 0001 beobachtet Dieser Unterschied war 24 Stunden nach Therapiebeginn erkennbar und dauerte an bis zum 20 Tag der Beobachtung In der ITT Population betrug der Unterschied bis zum Nachlassen der Symptome 21 Stunden 105 vs 126 Stunden p 0 0002 Eine Behandlung mit Oseltamivir f hrte zu e
159. ben Ein anderer strittiger Punkt betrifft die Modellierung von Verhaltens nderungen bei den Patienten nach Bekanntwerden der neuen Therapiem glichkeiten Die Publikation von Scuffham et al ist die einzige bewertete Analyse die bereits im Basismodell diesen Einfluss anhand zus tzlicher Arztbesuche ber cksichtigt In Deutschland kommt es nach Einf hrung der antiviralen Therapie annahmegem zu einem Anstieg der Arztkonsultationen um das 1 5 fache Dagegen verzichten beispielsweise Griffin et al bewusst auf derartige Annahmen da ihrer Meinung nach treffende Angaben erst retrospektiv m glich sind Aufserdem bleiben Scuffham et al eine Erkl rung schuldig warum sich das Verhalten nicht auch bez glich des rechtzeitigen Arztbesuchs ndern sollte Die genannten strittigen Studienparameter beeinflussen in den meisten bewerteten Studien aus schlie lich die H he der Kosteneffektivit t Die jeweiligen Sensitivit tsanalysen zeigen dass die Schlussfolgerungen ob die bewerteten NI kosteneffektiv sind recht stabil sind In Verbindung mit den oben erl uterten Untersuchungen von Barbieri et al zur bertragbarkeit internationaler Studien l sst sich aus der Gesamtzahl der eingeschlossenen Publikationen f r den deutschen Versorgungskontext eine deutliche Tendenz zur Kosteneffektivit t der NI in der Therapie der Influenza erkennen Detaillierte Aussagen zur H he der Kosteneffektivit t sind erst m glich wenn in Anlehnung an Turner et al ei
160. benenfalls ihre Validit t berpr ft worden sind fehlen Die Effektivit ts Verbrauchs und Kostendaten aus den heterogenen Quellen werden in narrativer Methodik zusammengefasst Auf m gliche Unterschiede in der Studienmethodik sind die Verfasser dabei nicht eingegangen Demnach betr gt die Rate der Krankenhauseinweisungen 1 09 96 Von den Patienten die typische Influenzasymptome zeigen haben 70 tats chlich eine Influenza Angenom men wird au erdem dass in der Zanamivirgruppe alle Patienten die innerhalb von 36 Stunden einen Arzt aufsuchen auch Zanamivir erhalten Der Anteil von Patienten die entweder beim ersten oder den folgenden Arztbesuchen Antibiotika erhalten hat in der Gruppe mit Zanamivirgabe bei 14 und in der Vergleichsgruppe bei 38 gelegen Zus tzlich hat es in der Zanamivirgruppe 5 55 Tage bis zum Abklingen der wesentlichen Beschwerden gedauert In der Vergleichsgruppe ohne Zanamivireinsatz liegt dieses klinische Outcome bei 8 08 Tagen Die Wahrscheinlichkeit f r das Auftreten von Kompli kationen liegt bei der Zanamivirgruppe bei 14 96 Ohne antivirale Therapie steigt dieser Wert auf 46 96 F r ihre konomische Analyse verwenden Mauskopf et al ein computergest tztes Entscheidungs modell Sie sehen darin den Vorteil dass die f r die unterschiedlichen Behandlungspfade errechneten Kosteneffektivit ten unkompliziert einer Sensitivit tsanalyse unterzogen werden k nnen indem einfach die Modellparameter variiert wer
161. bruch der Therapie bei Auftreten von Nebenwirkungen 96 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza In der Basisanalyse werden zun chst ungeimpfte 75 j hrige Patienten ohne weitere Erkrankungen die w hrend der Influenzasaison mit typischen Symptomen innerhalb von 48 Stunden einen Arzt aufsuchen betrachtet Die Basiswerte f r das Entscheidungsmodell sind anhand einer bersichtsarbeit von 25 zwischen 1980 und 2001 ver ffentlichten Prim rstudien ermittelt worden Zus tzlich haben die Autoren eigene Sch tzungen unternommen und bei dem Schnelltest auf Herstellerinformationen zur ckgegriffen Auswahlkriterien f r die in der bersichtsarbeit verwendeten Studien nennen sie nicht Auch Angaben wie die betreffenden Studien gefunden und gegebenenfalls ihre Validit t berpr ft worden ist fehlen An den Stellen wo zur Ermittlung der Basiswerte mehrere Studien kombiniert werden geben die Verfasser keine Auskunft ber die Methodik Aufgrund der Heterogenit t der Prim rquellen bezogen auf das Studiendesign und die Qutcomemessung sahen sich Rothberg et al nicht in der Lage zu beurteilen welcher Wirkstoff die Grippe am effektivsten verk rzt Tabelle 26 zeigt die wichtigsten im Modell verwendeten Werte Tabelle 26 Modellparameter zum Modell von Rothberg et al Modellparameter Basiswert Sensitivit tsbereich Wahrscheinlichkeiten tats chlich Influenza 0 35 0 05 0 87 davon
162. ch Influenza B RR 0 23 95 96 KI 0 08 0 64 bzw RR 0 32 95 96 KI 0 1 1 0 Unter den Kontaktpersonen die an einer labordiagnostisch gesicherten Influenza erkrankt waren betrug die Krankheitsdauer im Median 5 5 Tage f r sieben Zanamvir und acht Tage f r 40 Placebopatienten p 0 01 Der Anteil von Patienten die Antibiotika einnehmen mussten war gering und betrug 8 in der Placebo vs 5 in der Zanamivirgruppe Sicherheit Unerw nschte Nebenwirkungen traten in dieser Studie relativ selten auf 30 Probanden der Zanamivir und 27 Teilnehmer aus der Placebogruppe berichteten ber leichte Nebenwirkungen von denen 5 61 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza N 20 unter den Placebokontaktpersonen und 6 N 26 unter den Zanamivirkontakten der Studienmedikation zugeschrieben wurden Zanamivirresistente Influenzastamme wurden im Verlauf der Studie nicht beobachtet Komplikationen der Influenza Ein kleiner Anteil von Teilnehmern erlitt eine Asthmaexazerbation 11 unter Placebo und 6 unter Zanamivir in der gesamten Studienpopulation Ein Indexfall mit Zanamivireinnahme entwickelte eine Pneumonie die eine Woche sp ter wieder ausgeheilt war Kommentar Die Studie wird als randomisiert beschrieben jedoch wurden keine Details zur Methode der Randomisierung und Verblindung sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Studienende gegeben JADAD Score Method
163. chain reaction in nasopharyngeal swabs of patients treated with oseltamivir In J Infect Dis 2003 188 4 S 578 580 Boivin G Osterhaus AD Gaudreau A Jackson HC Groen J Ward P Role of picornaviruses in flu like illnesses of adults enrolled in an oseltamivir treatment study who had no evidence of influenza virus infection In J Clin Microbiol 2002 40 2 S 330 334 Bower AC Review of circulars and official publications In Hospital Pharmacist 2001 8 1 S 4 Bower DJ Slawson JG Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults In J Family Pract 1999 48 10 S 748 Bowles SK Lee W Simor AE et al Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario nursing homes 1999 2000 In J Am Geriatr Soc 2002 50 4 S 608 616 Bricaire F Cohen JM Jacquet M Boucot I Nicolas M Patient perspective on zanamivir in the treatment of influenza In Int J Clin Pract 2002 56 1 S 7 10 Brooks MJ Sasadeusz JJ Tannock GA Antiviral chemotherapeutic agents against respiratory viruses where are we now and what s in the pipeline In Curr Opin Pulm Med 2004 10 N3 S 197 203 Brown MG Hicks V Tett S Change and stability in the Canadian healthcare system In Exp Rev Pharmacoeconom Outc Res 2002 2 4 S 309 312 Brydak LB Denys A The evaluation of humoral response and the clinical evaluation of a risk group patients state of health after administration of the homeopathic preparation
164. cher bewertet werden Nach den Ergebnissen einer doppeltblinden randomisierten placebokontrollierten Studie haben auch Asthma tiker kein erh htes Risiko aufgrund der Medikamenteninhalation einen Asthmaanfall oder eine Verschlechterung der Lungenfunktion zu erleiden In Einzelf llen wurde unter der Inhalation von Zanamivir jedoch ber das Auftreten von respiratorischem Distress und Hypoxie bei Patienten mit und ohne Asthma bzw COPD berichtet Die Ergebnisse dieser und der bewerteten Studie zur Wirksamkeit von Zanamivir bei Patienten mit obstruktiven Lungenerkrankungen sind aufgrund der begrenzten Anzahl von behandelten Patienten mit schwerem Asthma bronchiale oder anderen schweren chronischen Atemwegserkrankungen jedoch nicht ausreichend um die Wirksamkeit und Sicherheit von Zanamivir bei dieser Patientengruppe eindeutig zu belegen Bez glich der Applikationsart von Zanamivir sind Bedenken ge u ert worden dass Schwierigkeiten beim Gebrauch des Diskhalers zu einer ungen genden Applikation des Wirkstoffs f hren k nnen In der Tat berichtete das Personal eines Pflegeheims w hrend eines Influenzaausbruchs ber einen erheblichen Anteil von lteren und schlecht orientierten Patienten die nicht in der Lage waren das Inhalierger t ad quat zu bedienen 30 96 der 80 bis 89 j hrigen und 19 der ber 90 j hrigen Altenheimbewohner Diggory und seine Mitautoren zeigten in einer randomisierten kontrollierten Interventionsstudie da
165. cherche durchgef hrt Hierbei sollten einerseits Publikationen aus internationalen HTA Einrichtungen andererseits Prim rstudien und bersichtsarbeiten bzw entscheidungs analytische Modellierungen identifiziert werden Insbesondere sollten bei der Beurteilung der Evidenz konomische Studien mit Bezug auf den deutschen Versorgungskontext ber cksichtigt werden um die sp tere bertragbarkeit internationaler Studienergebnisse einsch tzen zu k nnen Die Zielpopulation umfasst Patienten aller Altersgruppen Aufgrund des unterschiedlichen Krankheitsverlaufs der Influenza und der damit verbundenen Kosten wird jedoch die Kosteneffektivit t der NI f r verschiedene Subpopulationen separat untersucht Dies sind Kinder Erwachsene und Personen mit erh htem Risiko zu denen auch die Personengruppe der Senioren geh rt Aus den Treffern der elektronischen Literatursuche wurden manuell zun chst von zwei Mitarbeitern unabh ngig alle Publikationen die einen konomischen Themenbezug vermuten lassen selektiert 11 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Neben Ver ffentlichungen die bereits im Titel oder in der Zusammenfassung eindeutig Kosten oder Kosteneffektivit tsaspekte der NI zum Gegenstand der Studie machen wurden hierbei auch bersichts und Reviewartikel ohne eindeutige Kurzfassung ausgew hlt da sie h ufig eine konomische Betrachtung des Themas enthalten Die Dokumentat
166. cherte Influenzadiagnose 91 Influenza A und 9 Influenza B Grundlegende Eigenschaften der Population verteilten sich zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme Schwangere und stillende Frauen Frauen ohne sichere Kontrazeption immun kompromittierte Personen Patienten mit Verdacht auf bakterielle Infektionen der Atemwege k rzliche Anwendung antiviraler Medikamente gegen Influenza k rzliche Teilnahme an einer klinischen Studie Alkohol oder Drogenmissbrauch psychiatrischen Erkrankungen oder einem gesundheitlichem Zustand der eine erfolgreiche Durchf hrung der Studie in Frage stellen k nnte wurden aus der Studie ausgeschlossen Eine COPD aufgrund einer Bronchiektasie zystischen Fibrose oder Bronchiolitis obliterans war ebenfalls ein Ausschlussgrund Intervention Die Patienten erhielten entweder eine Behandlung mit 10 mg inhaliertem Zanamivir 262 Patienten oder Placebo 263 Patienten zweimal t glich f r f nf Tage Die randomisierte Zuteilung erfolgte 41 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza mittels eines internen Computercodes Verpackung und Beschaffenheit von Zanamivir bzw Placebo waren identisch 20 mg Laktose 5 mg Zanamivir bzw 25 mg Laktose 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage Die gesamte Beobachtungsdauer der Studie betrug 28 Tage Zielgr en Als prim rer Endpunkt wurde die Dauer bis zum Nachlassen typischer Influenzasympt
167. ches Konsenspapier empfiehlt NI v a f r die Behandlung von Risikopatienten ltere Personen Personen mit Grundleiden immunkompromittierte Patienten und f r immunkompe tente Personen mit Kontakt zu Risikopatienten Die Behandlung von Kindern oder Erwachsenen wird nur bei Vorliegen von Fieber und zur ckliegendem Symptombeginn von weniger als zwei Tagen empfohlen Zanamivir ab einem Alter von zw lf Jahren und Oseltamivir ab einem Jahn Amantadin wird aufgrund seines eingeschr nkten Wirkungsspektrums prinzipiell als ungeeignete Alternative bewertet 25 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Das US amerikanische Advisory Committee on Immunization Pratices ACIP am CDC empfiehlt die Chemoprophylaxe mit NI f r alle Risikopatienten als potentielle Erg nzung zur j hrlichen Impfung Risikopatienten die nach Beginn eines Influenzaausbruchs und Kinder unter neun Jahren die zum ersten Mal geimpft werden sollten laut ACIP bis zur Entwicklung einer Influenzaimmunit t mit NI behandelt werden Die NI Prophylaxe wird zudem bei unwirksamer oder kontraindizierter Vakzine zur Kontrolle eines Influenzaausbruchs in Wohn und Pflegeheimen und f r ansonsten gesunde Personen die Kontakt zu Risikopatienten haben empfohlen Bez glich der Therapie mit NI enthalten sich sowohl das ACIP als auch die American Lung Association einer konkreten Stellungnahme f r bzw gegen die Vergabe von NIS 5 1
168. chlie lich ein Kosteneffektivit tsquotient ermittelt werden kann In f nf deterministischen Sensitivit tsanalysen wird zus tzlich der Einfluss verschiedener Modellannahmen untersucht So wird die Diagnosesicherheit von 60 erst auf 47 5 und dann auf 10 reduziert In einer weiteren Analyse wird davon ausgegangen dass einige Kinder Oseltamivir erst sp ter als 48 Stunden nach Symptomeintritt erhalten und sich folglich kein Behandlungserfolg einstellt Ein anderes Szenario geht von einer selteneren Krankenhauseinweisung f r Kinder im Alter von eins bis f nf Jahren aus da dieser Wert in der Basisanalyse recht hoch ist Schlie lich werden in einer letzten Sensitivit tsanalyse alle Effekte von Oseltamivir auf Komplikationen Krankenhausein weisungen und die Mortalit t ausgeschlossen sowie gleichzeitig die Diagnosesicherheit auf 47 5 reduziert Ergebnisse Die nachfolgende Ergebnistabelle zeigt in den meisten F llen durchschnittliche Kosteneffektivit ts quotienten von deutlich unter 30 000 pro QALY Dieser Wert ist in Gro britannien die hypothetische Grenze f r die Empfehlung zur Aufnahme in den Leistungskatalog des nationalen Gesundheits systems Tabelle 24 Ergebnistabelle zu Reisinger et al Kosteneffektivit t Kosten pro gewonnenem Kosten pro Tag normaler Aktivit t gewonnenem QALY Jane 7 Je Jahre Basisanalyse 60 Diagnosesicherheit 9 52 OD 11 173 OD Sensitivit tsanalyse 47 5 Diagnosesicher
169. chts von Tuner et al die komplexeste und aufwendigste entscheidungsanalytische Modellierung zur Bestimmung der Kosteneffektivit t von antiviraler Influenzatherapie Die Ergebnisse des Prophylaxemodells sind f r die Themenstellung dieses HTA Berichts von untergeordneter Rolle da Turner et al in ihrem Bericht eine allgemeine antivirale Prophylaxe ber einen Einnahmezeitraum von sechs Wochen modellieren In dieser Bewertung soll jedoch explizit nur die PEP mit NI ber cksichtigt werden Dennoch best tigen die Ergebnisse die Vermutung dass f r die allgemeine Prophylaxe nur die Schutzimpfung kosteneffektiv ist Es werden alle relevanten Zielpopulationen getrennt untersucht Die Validit t der verwendeten Modellparameter ist auf einem sehr hohen Niveau anzusetzen da sie f r jede Population getrennt in systematischen Literatur bersichtsarbeit mit anschlie enden gepoolten Analyseverfahren ermittelt worden ist Die gesamte Methodik ist von der Literatursuche ber die Quellenauswahl bis zum Kombinationsverfahren der Prim rdaten hervorragend nachvollziehbar Trotz dieser methodischen St rken weisen die Autoren zum Teil selbst auf einige Limitationen des Entscheidungsmodells hin So hat es zum Zeitpunkt der Studie keine randomisierte Evidenz in der die verschiedenen im Modell evaluierten antiviralen Strategien direkt verglichen werden gegeben Folglich ist die im Entscheidungsmodell verwendete Evidenz indirekter Natur und die Ergebnisse m ssen mi
170. d Oseltamivir f r jede Patientengruppe Den Aufbau des Modells zeigt Abbildung 6 107 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Politische Entscheidung Hat der Patient Influenza Keine anti Behandlungs virale Behand Patient hat optionen gt lung m glich typische Influen zasymptome Aufnahme von antiviralen Medika menten in den Leistungskatalog Tats chliche Keine i Influenza Influenza Neuramini Amantadin i dasehemmer erh ltlich Hat erh ltlich a Hat TE Influenza A Influenza B Zanamivir Oseltamiv erh ltlich erh ltlich Entscheidung einen Arzt auszusuchen Outcomes der Erkrankung Besucht Patient mit Patient Nein typischen Arzt Symptomen Erholt sich ohne Komplikationen mit Innerhalb si weitere erforderlicher von 48h spater Behandlung j Nachbehandlung durch Arz Arzt verschreibt antivirale Therapie Krankenhaus Ja Nein einweisung Tod Abbildung 6 Ablauf des Behandlungsmodells nach Turner et al Die Quadranten verdeutlichen den Ablauf des Modells Der obere rechte Quadrant zeigt die Abh ngigkeit von der Wahrscheinlichkeit ob ein Patient mit typischen Influenzasymptomen tats chlich Influenza hat Annahmegem kann nur in diesem Fall ein Nutzen aus der antiviralen Behandlung entstehen Au erdem muss
171. da S Arai M Masuda T Yamashita M Synthesis and anti influenza evaluation of polyvalent sialidase inhibitors bearing 4 guanidino Neu5Ac2en derivatives In Bioorg Med Chem Letters 2002 12 15 S 1929 1932 Hopkins S From antivirals to hair loss Drug review of 1999 In Manufact Chemist 2000 71 4 S 12 14 Ives JAL Carr JA Mendel DB et al The H274Y mutation in the influenza A H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo In Antivir Res 2002 55 2 S 307 317 lyer GR Liao S Massarella J Population analysis of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of RWJ 270201 BCX 1812 in treating experimental influenza A and B virus in healthy volunteers In Aaps Pharmsci 2002 4 4 S 22 167 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 Johansson BE Brett IC Variation in the Divalent Cation Requirements of Influenza A Virus N2 Neuraminidases In J Biochemist 2003 134 3 S 345 352 Johnson JM Force RW Oseltamivir for flu prevention In J Fam Pract 2000 49 2 S 183 184 Johnson R Schweinle JE Burroughs S Zanamivir for the treatment of clinically diagnosed influenza in clinical practice Results of the valuable insight
172. den Als Nutzenma e dienen die Anzahl der Tage bis zum Abklingen der wesentlichen Symptome und QALY Der angenommene Nutzwert f r einen Tag mit Influenzasymptomatik betr gt 0 5579 auf einer Skala von 0 bis 1 Die Vermeidung der Symptome bringt folglich 0 4421 qualit tskorrigierte Tage 87 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Die Autoren f hren die Ressourcenverbr uche und die Kosten in ihrer Studie getrennt auf Hierbei wird die Perspektive des Gesundheitswesens gew hlt Somit sind in die weitergehende Analyse keine indirekten Kosten eingeschlossen Die direkten Kosten bestehen aus den Preisen f r die Medika mente den Kosten eines Arztbesuchs und den Krankenhauskosten Bei den Medikamenten werden die Kosten f r Zanamivir Antibiotika und freiverk ufliche Symptomlinderer einbezogen Die Ab sch tzungen der Ressourcenverbr uche basieren auf statistischen Ermittlungen f r Australien Alle Preise stammen aus dem Jahr 1998 und sind in australischen Dollar Aus angegeben Die Standardtherapie verursacht demnach durchschnittliche Kosten von Aus 112 Dagegen kostet die Behandlung mit Zanamivir in der Vergleichsgruppe durchschnittlich Aus 148 Folglich betragen die Mehrkosten zur blichen Therapie bei Zanamivir Aus 36 Um Kosten und Nutzen zu kombinieren f hren die Verfasser eine inkrementelle Kosteneffektivit ts analyse durch Zus tzlich werden die Modelparameter Ver
173. den Gruppen gleich h ufig auf zu 7 bzw 5 Neun Patienten 3 in der Zanamivirgruppe verglichen mit 26 10 unter Placebo erlitten eine Bronchitis Komplikationen der Influenzainfektion die zu einer nderung des Verbrauchs respiratorischer Medikamente bzw zur Einnahme von Antibiotika f hrten waren in der Verumgruppe um 58 reduziert RR 0 42 95 KI 0 18 0 96 doch war das Auftreten derartiger Komplikationen ein seltenes Ereignis in 4 in der Zanamivirgruppe vs 10 unter Placebo Als schwere Komplikation wurden drei 1 96 bzw sieben 3 96 Ereignisse gewertet Drei 1 96 vs sechs Patienten 2 96 in der Placebogruppe mussten im Verlauf der Studie hospitalisiert werden Sicherheit Zanamivir wurde gut toleriert Es zeigten sich keine h matologischen Abnormalit ten in der Zanamivirgruppe Sechs Patienten 2 96 in der Zanamivir vs 0 in der Placebogruppe hatten erh hte Leberwerte Bei drei dieser Patienten waren erh hte Werte jedoch schon zu Beginn der Studie gemessen worden 23 UW 9 96 in beiden Gruppen wurden von den Versuchsleitern als potentielle Folge der Studienmedikation gewertet Lediglich ein Fall mit akutem Asthma wurde auf die 42 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Einnahme von Zanamivir zur ckgef hrt Schwere Komplikationen in den Behandlungsgruppen wurden nicht der Medikation mit Zanamivir zugeschrieben Bez glich der Lungenfunktion
174. den kann Influenza B tr gt das NB Protein Dieser strukturelle Unterschied ist ausschlaggebend f r die verschiedene Suszeptibilit t der beiden Influenza Serotypen gegen ber den M2 Inhibitoren Influenza A Viren werden basierend auf strukturellen Unterschieden des HA und NA in weitere Subtypen unterteilt Die meisten dieser Subtypen wurden in Wasserv geln dem nat rlichen Reservoir des Influenzavirus identifiziert Nur wenige antigene Subtypen werden auch bei anderen Spezies haupts chlich Menschen Schweinen und Pferden gefunden Influenza B ist ein ausschlie lich humanpathogenes Virus Antigenkomponenten HA erleichtert den Eintritt des Virus in die Wirtszelle durch Bindung an sials urehaltige Rezeptoren der Epithelzellen des Respirationstrakts und initiiert die Fusion des Viruspartikels mit der Zellmembran Das Virus kann daraufhin via Endozytose in die Zelle eintreten Der M2 lonenkanal in der Virusmembran bewirkt einen Einstrom von H lonen in das Endosom der in einem Abfall des pH resultiert Der niedrige pH veranlasst eine Struktur nderung im HA der eine Dissoziation des Nukleokapsids verursacht die es der viralen RNA erm glicht in den Zellkern der Wirtszelle einzudringen Die virale RNA kann nun transkribiert werden Reife Virionen werden gebildet F r ihre Freisetzung ist die NA als zweite Antigenkomponente des Virus erforderlich indem sie die Bindung des HA zu terminalen Neuramins uren des Rezeptors spaltet und die die vom HA er
175. der Infektion Sch tzungen f r die Influenzaepidemie 1989 bis 1990 in Leicestershire ergaben eine bev lkerungsbezogene Mortalit t von ca 7 100 000 unter den gesunden lteren Personen und 11 6 bzw 23 1 100 000 f r Personen mit Lungen bzw Herzerkrankungen Die entsprechenden Raten f r Personen in Pflegeeinrichtungen beliefen sich auf 343 100 000 Todesf lle f r Personen mit einer Vorerkrankung 499 100 000 f r Patienten mit zwei Erkrankungen und 2 703 100 000 beim Vorliegen von drei Vorerkrankungen Mehr als die H lfte aller Todesf lle w hrend dieser Influenzasaison betraf Patienten in Wohneinrichtungen bei einem Anteil von ca 5 der lteren Bev lkerung in England die in vergleichbaren Einrichtungen leben Neuere Beobachtungen einer Kohorte von Kindern unter 15 Jahren ber einen Zeitraum von insgesamt 19 Jahren zeigten w hrend einer Influenzasaison hohe Hospitalisierungsraten f r kardiopulmonale Erkrankungen v a in der Gruppe der Kinder unter einem Jahr 0 bis lt 6 Monate 104 10 000 und 6 Monate bis lt zw lf Monate 50 10 000 Der Verlauf einer Infektion wird somit vom Alter der Patienten dem Immunstatus Rauchstatus Vorliegen chronischer Komorbidit ten kardiopulmonaler Erkrankungen Diabetes COPD usw sowie dem Vorliegen einer Schwangerschaft bestimmt In den USA wurde von einem Anstieg der Rate von Krankenhauseinweisungen infolge von influenzabedingten Komplikationen bei Kleinkindern bzw
176. der population In J Am Geriatr Soc 49 2001 Nr 8 S 1025 1031 Podosin R Felton W The clinical picture of Far East influenza occurring at the Fourth National Boy Scout Jamboree report of 616 cases In N Engl J Med 258 1958 Nr 16 S 778 782 Poulios NS Song J Ackermann SP Armstrong EP Khan ZM Perry AS et al Zanamivir vs Oseltamivir Which drug is more cost effective In Formulary 36 2001 Nr 5 S 383 384 S 387 Puhakka T Lehti H Vainionpaa R Jormanainen V Pulkkinen M Sharp S et al Zanamivir a significant reduction in viral load during treatment in military conscripts with influenza In Scand J Infect Dis 35 2003 Nr 1 S 52 58 Reisinger K Greene G Aultman R Sander B Gyldmark M Effect of influenza treatment with oseltamivir on health outcome and costs in otherwise healthy children In Clinical Drug Investigation 24 2004 Nr 7 S 395 407 RKI Saisonabschlussbericht der Arbeitsgemeinschaft Influenza AGI 2002 2003 2002 www influenza rki de agi SaisonBerichtArchiv 2002 pdf RKI Influenza Schutzimpfung Impfstatus der erwachsenen Bev lkerung Deutschlands In Epidemiol Bulletin 14 2004 S 113 117 Rodriguez WJ Schwartz RH Thorne MM Evaluation of diagnostic tests for influenza in a pediatric practice In Pediatr Infect Dis J 21 2002 Nr 3 S 193 196 Roldaan AC Masural N Viral respiratory infections in asthmatic children staying in a mountain resort In Eur J Respir Dis 63 1
177. die Therapie in einer Modellierung sogar Kosten sparend aus Die Kosteneffektivit t bei Senioren und Hochrisikopatienten kann aufgrund der unvollst ndigen Evidenz zur Vermeidung von Krankenhauseinweisungen und Todesf llen nur durch Annahmen begr ndet werden 3 4 3 Diskussion Die medizinische Effektivit t in Bezug auf eine Verk rzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingung umfassend belegt werden Bei der bertragung der Ergebnisse in die allt gliche Versorgungspraxis bestehen jedoch gro e Unsicherheiten Die bewerteten konomischen Evaluationen bem hen sich weitgehend genau diese Versor gungspraxis zu modellieren Bei der Bestimmung der Kosteneffektivit t spielt die in medizinischen Studien h ufig untersch tzte bzw vernachl ssigte Diagnoseunsicherheit eine entscheidende Rolle Gleiches gilt f r die rechtzeitige Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt 7 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Bei der Population der Senioren und Hochrisikopatienten h ngt die Kosteneffektivit t der NI zus tzlich besonders stark von einer Verringerung der Komplikationen und damit verbundener Krankenhausauf enthalte und Todesf lle ab Auch bez glich dieses Punkts hat die medizinische Bewertung eine mangelnde Evidezlage gezeigt Die Kosteneffektivit t in der PEP l sst sich anhand der vorhandenen Evidenz schwer beurteilen da f r Deutschland bislang
178. die gewonnen qualit tskorrigierten Lebensjahre QALY Der angenommene Nutzwert f r einen Tag mit Influenzasymptomatik betr gt 0 516 Dieser Wert wurde in Anlehnung an die f nf Dimensionen des EuroQol Fragebogens gesch tzt Ohne Influenza steigt die gesundheitsbezogene Lebensqualit t im Modell auf 0 8 Die Autoren ber cksichtigen in ihrer Analyse die Kosten f r Arztbesuche Krankenhauseinweisung Antibiotika und Zanamivir Somit werden nur die direkten Kosten aus Sicht eines Kostentr gers in der konomischen Bewertung ber cksichtigt Auf indirekte Kosten und auf die m glichen Einsparungen an freiverk uflichen Arzneien gehen die Autoren nicht ein Alle Preise stammen aus dem Jahr 2000 und sind in britischen Pfund angegeben Eine Diskontierung findet aufgrund der unterj hrigen Zeitspanne dieser Studie nicht statt Die Kostenanalyse zeigt f r die allgemeine Population erwartete Kosten von 78 11 pro Patient bei Zanamivireinsatz und 54 36 ohne antivirale Therapie Bei den Risikopatienten entstehen wegen der h heren Wahrscheinlichkeit einer Krankenhauseinweisung erwartete Kosten von 96 12 mit bzw 72 42 ohne Zanamivir Um Kosten und Nutzen zu kombinieren f hren Burls et al eine inkrementelle Kosteneffektivit ts analyse durch Anschlie end werden eindimensionale Sensitivit tsanalysen durchgef hrt indem die unsicheren Modelparameter variiert werden Ergebnisse Die inkrementellen Kosten pro vermiedenem Tag mit Krankheitssy
179. die seltenen Hospitalisierungen ausschlie t Kosten von 9 50 pro zus tzlichem Tag normaler Aktivit t 11 56 pro symptomfreien Tag und 262 pro vermiedener Komplikation bei Zanamivireinsatz Pro gewonnenem QALY entstehen Kosten von 3900 bzw 7490 bei Ber cksichtigung der Krankenhauskosten Anhand der Kosteneffektivit ts Akzeptanzkurven wird deutlich dass bei einer Obergrenze von 8000 pro QALY der Zanamivireinsatz immerhin mit 90 prozentiger Wahrscheinlichkeit kosteneffektiv ist Schlussfolgerungen der Autoren Die konomische Evaluation zeigt dass Zanamivir in der Influenzabehandlung von Hochrisiko patienten einen signifikanten Gesundheitsvorteil zu vergleichsweise geringen Kosten bringen kann Mit Hilfe der Kosteneffektivit ts Akzeptanzanalyse konnte zum einen die Unsicherheit der Ergebnisse und zum anderen die Zahlungsbereitschaft der Entscheidungstr ger ber cksichtigt werden Ein Resultat von 8000 pro QALY mit 90 prozentiger Wahrscheinlichkeit ist im Vergleich zu anderen akzeptierten medizinischen Interventionen als kosteneffektiv zu betrachten Kritischer Kommentar Die Validit t der Effektivit tsdaten ist vergleichsweise hoch da die Prim rdaten einer gepoolten Ana lyse unterzogen wurden Dennoch h tten die Autoren die interne Validit t ihrer Analyse durch genauere Angaben zur Suchstrategie und zu den Unterschieden zwischen den identifizierten Studien st rken k nnen Problematisch ist dass die Nutzwerte f
180. dmark M Bergemann R Garrison L Post exposure influenza prophylaxis with oseltamivir Cost effectiveness and cost utility in families in the UK Scuffham PA West PA Economic evaluation of strategies for the control and management of influenza in Europe Smith KJ Roberts MS Cost effectiveness of newer treatment strategies for influenza Turner D Wailoo A Nicholson K Cooper N Sutton A Abrams K Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse HTA Bericht im Auftrag des NICE Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivitat von Zanamivir im Vergleich zu einem Placebo bei der Infuenzabehandlung von Hochrisikopatienten Kosteneffektivit t von Oseltamivir im Vergleich zur symptomatischen Therapie Kosteneffektivit t von Zanamivir im Vergleich zur symptomatischen Therapie bei der Influenzabehandlung von Hochrisikopatie
181. e lI Wasser Emulsion Intranasal applizierte Lebendimpfstoffe ahmen eine nat rliche Infektion nach und haben eine vergleichbare Wirksamkeit zu intramuskul ren Impfstoffen gezeigt Attenuierte Lebendimpfstoffe k nnen eine breitere immunologische Antwort und dauerhafteren Schutz vor Influenza bewirken als inaktivierte Impfstoffe Subunitvakzinen aus rekombi nanten HA und NA Antigenen sind an jungen Probanden mit guten Anfangserfolgen getestet worden Weitere potentielle zuk nftige Strategien sind die direkte Manipulation genetischer Produkte des Influenzavirus und die Entwicklung von DNA Vakzinen 5 1 2 Beschreibung der Technologie Medikament se Therapie der Influenza Zur Behandlung der Influenza sind verschiedene Substanzen zugelassen Amantadin und Rimantadin wirken lediglich gegen den Influenza Serotypus A Sie blockieren den M2 Protein lonenkanal in der Virenmatrix der die f r das das Uncoating der viralen RNA erforderliche Azidifizierung des Virus und somit die Replikation der viralen RNA in der Wirtszelle reguliert In klinischen Studien wurde eine Reduktion der Dauer von Fieber um einen Tag bei Einnahme von 200 mg Amantadin Tag innerhalb von 48 Stunden seit Symptombeginn im Vergleich zu Placebo beobachtet Rimantadin zeigte in klinischen Studien eine hnliche Wirksamkeit wie Amantadin Insgesamt liegen jedoch weniger Untersuchungen vor und die Vergleichbarkeit zu den Studien mit Amantadin wird durch unterschied liche
182. e 5 5 vs 7 Tage p 0 001 eher wieder auf als Patienten unter Placebo Unterschied Influenza A 0 5 Tage Auch die Inzidenz von Komplikationen mit Antibiotikagebrauch war in der Gruppe der Patienten unter Zanamivir geringer Sie betrug 14 bei Patienten mit Influenza B und 12 bei den Influenza A Patienten vs 17 unter Placebo Eine andere gepoolte Analyse von sechs dieser acht Studien bezog sich auf die Hochrisikogruppe der Patienten mit einer chronischen Erkrankung bzw einem Alter ber 65 Jahre Alle eingeschlossenen Studien wurden bis zur Wintersaison 1998 1999 beendet Die Patienten wurden innerhalb von 36 bis 48 Stunden nach Beginn der Krankheitssymptome entweder auf 10 mg inhaliertes Zanamivir oder Placebo f r f nf Tage randomisiert Insgesamt nahmen 2 751 Patienten an diesen sechs Studien teil von denen 321 12 96 als Gruppe mit einem besonderen Risiko f r schwere und komplikationsreiche Influenzaverl ufe klassifiziert wurden Von diesen 321 Patienten hatten 227 71 96 eine im Labor best tigte Influenzadiagnose 105 in der Zanamivir und 122 in der Placebogruppe In der IPP betrug 67 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza die Dauer bis zum Nachlassen der relevanten Symptome f nf Tage unter Zanamivir und 7 5 Tage unter Placebo p 0 015 F r die ITT Population waren die Ergebnisse hnlich Unterschied von 1 5 Tagen p 0 046 F r die Dauer bis zur R ckk
183. e Forschungsfragen beziehen sich auf zwei bisher erforschte Indikationen der Anwendung der NI den Einsatz der Medikamente bei bereits infizierten Personen und ihr Einsatz als Prophylaktikum bei Personen die Kontakt mit einem an Influenza erkrankten Indexfall gehabt haben Die Analyse der Wirksamkeit von NI in der saisonalen Prophylaxe d h die Gabe des Arzneimittels an gesunde Personen w hrend eines Influenzaausbruchs in der Gemeinde ist nicht Teil dieses HTA Berichts Die untersuchten Forschungsfragen lauten somit Sind NI wirksam bei der Therapie der Influenza Sind NI effizient beim Schutz vor einer Infektion nach Kontakt mit einem Indexfall Welche Wertigkeit besitzen sie gegen ber bestehender Therapien z B Amantadin sowie der Schutzimpfung Des Weiteren werden die Wirksamkeit der NI in Abh ngigkeit vom Zeitpunkt des Beginns der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten von Komplikationen bei Nichteinnahme des Medikaments untersucht In die berlegungen sollen auch Sicherheitsaspekte bei der Einnahme der Medikamente einbezogen werden 27 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 5 2 2 Gesundheits konomische Effizienz Vor dem Hintergrund der Finanzierungsproblematik im deutschen Gesundheitssystem ist neben der medizinischen Effektivit t die konomische Effizienz des Ressourceneinsatzes von gro er Bedeutung f r die politischen Entscheidungstr ger Aus gesundh
184. e gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer 135 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 38 Silagy et al 1999 Snell 1999 Snell 2001 Stephenson und Nicholson 2001 Stiver 2003 Suarez und Schultz Cherry 2000 Treanor und Falsley 1999 Treanor et al 2002 Uyeki und Winquist 2002 Von Hoersten et al 2004 Wang 2002 Wat 2004 Wilson und von Itzstein 2003 Zambon 1999 The Role of Zanamivir in the Treatment of Influenza A and B Viral Infections A Review of Efficacy and Safety The Clinical Benefits of New Treatments for Influenza Vaccination The Treatment of Influenza Immunology of Avian Influenza Respiratory Viral Influenza New Options for Prevention and Influenza RSV and Influenza Recent Advances in the The Common Cold Recent Strategies Epidemiology and Pathogenesis bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch
185. e klinische Studien zur Wirksamkeit von Oseltamivir bei Erwachsenen bei einer Dosis von 75 mg 2 x t glich f r f nf Tage und eine Studie zur Wirksamkeit bei Kindern eingeschlossen Die folgende Ergebnisdarstellung bezieht sich deshalb wiederum nur auf die gepoolten Ergebnisse bei Erwachsenen Nur drei der Studien wurden im Volltext ver ffentlicht 29 257 In den ITT Populationen gesunde Erwachsene Hochrisikogruppe betrug der Unterschied zwischen Oseltamivir und Placebo bis zum Nachlassen der Influenzasymptomatik 20 7 Stunden 95 96 KI 7 4 34 bzw 8 3 Stunden 95 KI 17 33 7 In der IPP betrug der Unterschied 33 1 Stunden in der gesunden Erwachsenen population 95 96 KI 19 1 47 1 und 10 9 Stunden 95 KI 23 2 45 in der Hochrisikogruppe Die Zeit bis zur Wiederaufnahme allt glicher Aktivit ten war bei den gesunden Erwachsenen der ITT Population unter Oseltamivir um 31 9 Stunden 95 96 KI 16 9 47 und bei der Risikogruppe um 58 9 Stunden 95 KI 1 1 116 6 gegen ber Placebo reduziert In der IPP ergaben sich Unterschiede von 39 3 Stunden 95 KI 16 1 62 bzw 72 Stunden 95 KI 3 141 Die oben bereits erw hnte Metaanalyse von Matheson und seinen Koautoren untersuchte die Wirksamkeit von Oseltamivir 2 mg kg K rpergewicht 2 x t glich f r f nf Tage bei Kindern zw lf Jahren mit Fieber gt 37 8 C plus Husten oder Schnupfen f r weniger als 48 Stunden Drei Studien wurden in die Analyse eingeschlossen zw
186. e Carlo Simulationen wiederholt so dass aus 1 000 Werten der inkrementellen Kosten und Nutzen schlie lich ein durchschnittlicher Kosteneffektivit tsquotient ermittelt werden kann Zus tzlich werden mehrere deterministische Sensitivit tsanalysen durchgef hrt In diesen wird der Einfluss von nderungen hinsichtlich bertragungsrate Ressourcenbeanspruchung durch die PEP und Diagnosesicherheit bei der Therapie mit Oseltamivir untersucht In einer weiteren Analyse bleibt der anf ngliche Arztbesuch f r Kontaktpersonen unber cksichtigt Dies w re beispielsweise der Fall wenn der Indexfall gleich ein Rezept f r seine Familienmitglieder bek me oder die betroffenen Personen das Prophylaktikum direkt von dem Apotheker erhielten Eine letzte Analyse nimmt eine gesellschaftliche Perspektive ein indem der Produktivit tsverlust mit dem Humankapitalansatz bewertet wird Dabei wird die aus epidemiologischen und klinischen Studien abgeleitete Dauer bis zur Erreichung der normalen Aktivit t mit dem durchschnittlichen Bruttoeinkommen in Gro britannien bewertet Ergebnisse In beiden Szenarien entwickeln sich nach der PEP mit Oseltamivir weniger Influenzaf lle Anstatt den 8 000 F llen ohne Prophylaxe erkranken nur 880 Kontaktpersonen an einer vermeintlichen Influenza Die Kosten pro vermiedenem Fall liegen bei 467 im ersten und 451 im zweiten Szenario Pro gewonnenem QALY entstehen Kosten von 29 938 bzw 52 202 Folglich ist bei dieser Betr
187. e RCT aus sieben US Zentren Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit Zanamivir die mit schweren Influenzainfektionen hospitalisiert wurden Ihre Aufnahme erfolgte zwischen Januar 1998 und April 1999 Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 41 Patienten die aufgrund einer schweren Influenzainfektion und einer Influenzasymptomatik von maximal vier Tagen Dauer hospitalisiert worden waren Das Alter der Studienteilnehmer betrug im Mittel zwischen 61 und 67 Jahren mindestens zehn Jahre 39 Patienten 95 1 96 hatten eine im Labor gesicherte Influenzadiagnose Influenza A mit Ausnahme 4T DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza eines Falls Grundlegende Eigenschaften der Population waren zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme verteilt Die Teilnehmer mussten mindestens einen der folgenden klinischen Befunde zeigen ein neues Infiltrat auf der R ntgen Thorax Aufnahme neu eingetretener respiratorischer Distress Dyspnoe oder schwerer Husten ein Abfall im alveolar arteriellen Sauerstoffgradienten von mindestens 15 mm Hg und oder eine arterielle O S ttigung von lt 90 nach transkutaner Oximetrie bei Raumtemperatur Ausschlussgr nde f r die Studie waren Schwangerschaft oder Stillen bekannte Hypersensitivit t gegen NI Zustand nach Intubation oder ein klinischer Zustand mit vermutetem baldigem Exitus
188. e Weise die Studien gefunden ausgew hlt und gegebenenfalls kombiniert wurden Au erdem ist die Methodik der Nutzwertbestimmung fragw rdig Die Autoren folgern aus nur einer Studie in der Oseltamivir die Symptomatik der Grippe um 38 verringern konnte dass sich der Nutzwert f r Influenza bei antiviraler Therapie generell um den gleichen Anteil verbessert Allerdings wird die Unsicherheit der Parameter ber cksichtigt indem vielen Monte Carlo Simulationsl ufe und deterministische Sensitivit tsanalysen durchgef hrt werden Ein weiterer Kritikpunkt betrifft die Ber cksichtigung der indirekten Kosten innerhalb der Basisanalyse Die Autoren setzen hier nicht wie in den anderen Studien mit gesellschaftlicher Perspektive blich indirekte Kosten f r Produktivit tsverluste an sondern kalkulieren lediglich eine Stunde zu US 13 55 f r Arztbesuch und Behandlung ein Eine Begr ndung f r diese Methodik wird nicht genannt Insgesamt ist die Vergleichbarkeit der Ergebnisse der Basisanalyse mit den Ergebnissen anderer Studien eingeschr nkt da die Beurteilung der Autoren schwerpunktm ig anhand der ausgiebigen Sensitivit tsanalysen durchgef hrt wird Au erdem merkt man der Studie an dass nicht unbedingt die f r diesen Bericht durchaus relevante Frage welche antivirale Therapie sinnvoll ist im Vordergrund steht Vielmehr wird dargelegt dass Schnellteststrategien und keine Intervention aus gesellschaftlicher Perspektive nicht kosteneff
189. e Wirkstoffe die zur Therapie und Postexpositions prophylaxe von Influenza A und B eingesetzt werden Sie sollen eine bessere Effektivit t als die bisherige Chemotherapie mit Amantadin besitzen und auch in der Postexpositions prophylaxe wirksam sein Ein Ersatz f r die Prim rprophylaxe in Form der Influenza schutzimpfung scheinen NI nicht zu sein Ihr Einsatz in Erg nzung zur Schutzimpfung wird jedoch vorgeschlagen Allerdings stehen die vergleichsweise hohen Arzneimittelpreise einem fl chendeckenden Einsatz der NI in der gesamten Bev lkerung entgegen Damit ergeben sich f r diesen HTA Bericht folgende zentrale Fragestellungen 1 Welche medizinische Effektivit t efficacy und effectiveness besitzen NI in Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Welche Wertigkeit besitzen sie gegen ber bestehenden Therapien z B Amantadin symptomatische Behandlung sowie der Schutzimpfung ber welche konomische Effizienz in Bezug auf das deutsche Gesundheitssystem verf gen die NI Die aufgeworfene Fragestellung soll anhand einer systematischen Literatur bersicht beantwortet werden Anhand der Ergebnisse wird von den Autoren eine Einsch tzung gegeben inwieweit die bisher vorhandene medizinische und konomische Evidenz Grundlage f r gesundheitspolitische Entscheidungen liefern kann und wo weiterer Forschungsbedarf besteht 1 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza
190. e allt gliche Versorgungspraxis bestehen jedoch gro e Unsicherheiten Die bewerteten konomischen Evaluationen bem hen sich weitgehend genau diese Versorgungs praxis zu modellieren So hat die Diskussion gezeigt dass bei der Bewertung der Kosteneffektivit t die in medizinischen Studien h ufig untersch tzte bzw vernachl ssigte Diagnoseunsicherheit eine entscheidende Rolle spielt Gleiches gilt f r die rechtzeitige Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt Bei der Population der Senioren und Hochrisikopatienten h ngt die Kosteneffektivit t der NI besonders stark von einer Verringerung der Komplikationen und damit verbundener Kranken hausaufenthalte und Todesf lle ab Auch bez glich dieses Punkts hat die medizinische Bewertung eine mangelnde Evidenzlage gezeigt 119 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Die Konsequenz aus diesen unsicheren Parametern ist dass die Autoren der konomischen Studien teilweise sehr heterogene Annahmen treffen die zwar begr ndbar aber nicht mit gesicherter Evidenz belegbar sind Dadurch werden die Publikationen untereinander schwer vergleichbar Zus tzlich zu dieser mit der medizinischen Bewertung korrelierenden Problematik kommt es innerhalb der konomischen Evaluation zu Schwierigkeiten bei der bertragung der Ergebnisse internationaler Studien auf das deutsche Gesundheitssystem W hrend die medizinische Effektivit t
191. e der Randomisierung JADAD 3 Kategorie C Tabelle 19 Ergebnisse zu Hayden et al 2000 inhaliertes Zanamivir vs Placebo N 1 158 Teilnehmer aus 337 Familien JADAD Score 3 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 15 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 15 14 Influenzapositiv 49 Intention To Treat Influenzapositive Population Population RR 95 Kl 0 21 0 28 0 11 0 43 0 13 0 58 Unerw nschte Wirkungen Kontaktperso nen 1 96 p gt 0 05 Differenz Placebo Verum p Wert RR Relatives Risiko Welliver R Monto AS Carewicz O et al Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts a randomized controlled trial In JAMA 2001 285 6 S 748 754 Design Es handelt sich um eine multizentrische cluster randomisierte placebokontrollierte doppeltblinde Studie zur Wirksamkeit von Oseltamivir bei der PEP in Haushalten mit einer influenzaerkrankten Person Indexfall Die Studie wurde in 76 Zentren in Nordamerika und Europa im Winter 1998 1999 durchgef hrt Teilnehmer An der Studie nahmen 955 Personen aus 371 Haushalten teil Das Alter lag zwischen zw lf und 85 Jahren im Mittel 33 Jahre Kinder unter zw lf Jahren wurden nur als Indexfall zur Studie zugelassen Haushalte mit Schwangeren stillenden Frauen Krebskranken HIV Infizierten sowie Personen mit chronischen Leber oder Nierenerkrankungen wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen Von den
192. e developments In BMJ 316 1998 Nr 7126 S 221 225 Smith KJ Roberts MS Cost effectiveness of newer treatment strategies for influenza In The American journal of medicine 113 2002 Nr 4 S 300 307 Stange KC Little DW Blatnik B Adverse reactions to amantadine prophylaxis of influenza in a retirement home In J Am Geriatr Soc 39 1991 Nr 7 S 700 705 Stange KC Little DW Blatnik B Adverse reactions to amantadine prophylaxis of influenza in a retirement home In J Am Geriatr Soc 39 1991 Nr 7 S 700 705 Staynor K Foster G McArthur M McGeer A Petric M Simor AE Influenza A outbreak in a nursing home the value of early diagnosis and the use of amantadine hydrochloride In Can J Infect Control 9 1994 Nr 4 S 109 111 Stephenson Nicholson KG Influenza vaccination and treatment In Eur Respir J 17 2001 Nr 6 S 1282 1293 Sugaya N Nerome K Ishida M Nerome R Nagae M Takeuchi Y et al Impact of influenza virus infection as a cause of pediatric hospitalization In J Infect Dis 165 1992 Nr 2 S 373 375 Sullivan Bolyai JZ Corey L Epidemiology of Reye syndrome In Epidemiol Rev 3 1981 S 1 26 Szucs T The socio economic burden of influenza In The Journal of antimicrobial chemotherapy 44 Suppl B 1999 S 11 15 Szucs T Behrens M Volmer T Costs of influenza in Germany 1996 a cost of illness study In Medizinische Klinik 96 2001 Nr N2 S 63 70 Thompson WW Shay DK Weint
193. e einer Handrecherche extrahiert Die strukturierte Datenbankanalyse erfolgte mithilfe des DIMDI in den Datenbanken MEDLINE HealthStar Current Contents Clinical Medicine EMBASE DA RA Cochrane Library CancerLit sowie Dissertation Abstracts f r die Jahre 1999 September 2004 anhand vorab definierter Schlagw rter und ihrer Verkn pfungen mit AND OR Operatoren Eine Handrecherche fand im Cochrane Register f r klinische Studien f r den Zeitraum vor September 1999 sowie in verschiedenen gro en medizinischen Fachzeitschriften von Januar bis November 2004 statt Dabei wurden doppeltblinde RCT zur Wirksamkeit von NI gegen eine nat rlich erworbene Influenza sowie Arbeiten die Daten in Form einer quantitativen Literatur bersichtsarbeit aufbereitet haben in die enge Literaturauswahl aufgenommen Relevante Sprachen waren englisch und deutsch 3 3 2 Ergebnisse Von den insgesamt 361 identifizierten Treffern f r den medizinischen Teil des HTA Berichts wurden 15 randomisierte doppeltblinde klinische Studien zur Therapie der Influenza vier doppeltblinde randomisierte klinische Studien zur PEP und zw lf quantitative systematische bersichtsarbeiten oder gepoolte Analysen im Rahmen des HTA Berichts bewertet Beobachtungs bzw nicht randomisierte Interventionsstudien die ber die Anwendung von NI w hrend eines Grippeausbruchs berichteten wurden nur vereinzelt identifiziert Die bewerteten Studien zeigten gegen ber Placebo bereinstimmend ein
194. e treatment of influenza A and B pooled efficacy analysis In J Antimicrob Chemother 44 Suppl B 1999 S 23 29 Moscona A Oseltamivir resistant influenza In Lancet 364 2004 Nr 9436 S 733 734 Moss SE Klein R Klein BE Cause specific mortality in a population based study of diabetes In Am J Public Health 81 1991 Nr 9 S 1158 1162 Muennig PA Khan K Cost effectiveness of vaccination versus treatment of influenza in healthy adolescents and adults In Clinical infectious diseases an official publication of the Infectious Diseases Society of America 33 2001 Nr 11 S 1879 1885 Murphy KR Eivindson A Pauksens K Stein WJ Tellier G Watts R et al Efficacy and safety of inhaled zanamivir for the treatment of influenza in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease A double blind randomised placebo controlled multicentre study In Clin Drug Invest 20 2000 Nr 5 S 337 349 Neuzil KM Mellen BG Wright PF Mitchel EF Jr Griffin MR The effect of influenza on hospitalizations outpatient visits and courses of antibiotics in children In N Engl J Med 342 2000 Nr 4 S 225 231 153 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 Neuzil KM Reed GW Mitchel EF Jr Griffin
195. eben ist Bei Einnahme der gesellschaftlichen Perspektive kommt es teilweise sogar zu Kostenersparnissen Um eine eindeutige Empfehlung abgeben zu k nnen sind weitere Untersuchungen speziell f r Deutschland erforderlich Gleiches gilt f r die PEP der Influenza mit NI Hier ist die konomische Bewertung insgesamt nicht m glich da auch international differenzierte Studien fehlen Die Ergebnisse einer aus Sicht des National Health Service NHS durchgef hrten Modellierung reichen f r eine Empfehlung zur Erstattung der NI in der PEP innerhalb der GKV nicht aus Es gibt aber erste Anhaltspunkte f r eine m gliche Kosteneffektivit t Insgesamt hat sich gezeigt dass zur Beantwortung aller aufgeworfenen medizinischen und konomischen Fragestellungen und zur anschlie enden Ableitung konkreter Empfehlungen weiterer Forschungsbedarf besteht 14 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 5 Hauptdokument 5 1 Einleitung 5 1 1 Beschreibung der Zielkondition Pr sentation und Diagnose der Influenza Die Influenza ist eine virale respiratorische Infektion die durch Tr pfcheninfektion bertragen wird und sich als akut fiebrige Erkrankung mit Husten Schnupfen Myalgien Gelenk und Kopfschmerzen pr sentiert Die Krankheitssymptome dauern blicherweise zwischen drei sowie sieben Tagen an und gehen mit einer deutlich eingeschr nkten Aktivit t bei Erkrankten einher die zu krankheitsbedi
196. ehandlung 35 Personen Lost To Follow Up 29 Personen und sonstige Gr nde zehn Personen Die einzelnen Gr nde f r ein Ausscheiden waren gleichm ig zwischen den drei Behandlungsgruppen verteilt Aus der Analyse ausgeschlossen wurden auch jene 75 Patienten 24 aus der Placebogruppe 30 aus der Gruppe mit zweimaliger und 21 aus der Gruppe mit viermaliger Zanamiviranwendung die ihre Protokolle nicht an das Studienzentrum zur ckgaben Insgesamt beendeten 94 aller Teilnehmer die Studie Ergebnisse In der ITT Population wurde eine Reduktion klinisch relevanter Symptome von einem Tag 95 KI 0 2 0 nach Inhalation von Zanamivir beobachtet sieben Tage unter Placebo vs sechs Tage in den beiden Zanamivirgruppen In der Gruppe der Personen mit gesicherter Influenzadiagnose betrug der Unterschied 1 5 Tage 5 5 vs 7 Tage p 0 11 f r Zanamivir zweimal und p 0 06 f r Zanamivir viermal pro Tag Patienten mit Fieber 2 37 8 C hatten einen gr eren Nutzen als Patienten ohne erh hte Temperatur bei Studieneintritt 1 5 Tage 0 2 5 bzw 0 75 1 0 2 0 f r 2 x Zanamivir und zwei Tage 0 2 5 bzw 0 5 Tage 1 0 2 0 f r Zanamivir 4 x am Tag Der Unterschied in der Gruppe der Patienten mit Risikofaktoren war bei zweimaliger Zanamiviranwendung nicht statistisch signifikant 1 5 Tage p 0 14 nach viermaliger Einnahme jedoch besonders ausgepr gt 7 75 vs 5 Tage p 0 04 Die sekund ren Endpunkte waren unter Zanamivir in der ITT Pop
197. ehend und berwiegend gastrointestinaler Natur jeweils Placebo vs Oseltamivir belkeit 10 7 96 vs 6 8 96 Erbrechen 8 96 vs 3 Diarrh e 5 5 vs 8 96 Weitere Analysen von zehn gepoolten Phase lll Studien f nf davon unver ffentlicht drei nur in Form einer Zusammenfassung ver ffentlicht beschrieben die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Verhinderung von antibiotikapflichtigen Komplikationen des unteren Respirationstrakts Alle zehn Studien wurden zwischen 1997 sowie 2000 durchgef hrt und schlossen Jugendliche sowie Erwachsene ber zw lf Jahren ein Patienten gt 65 Jahre und Patienten mit chronischen Erkrankungen bildeten die Gruppe der Risikopatienten Innerhalb von 36 Stunden nach Symptom beginn erhielten insgesamt 3 564 Patienten entweder 75 mg Oseltamivir N 2 023 oder Placebo N 1 541 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage 68 der Teilnehmer hatten eine positive Influenzadiagnose davon 88 Influenza A und 12 Influenza B In der Gruppe der Patienten mit einer im Labor best tigten Influenzadiagnose war die Inzidenz von Komplikationen die eine antibiotische Behandlung erforderlich machten h her in der Placebo als in der Oseltamivirgruppe 10 3 vs 6 7 p 0 03 In der Hochrisikogruppe der IPP war die Inzidenz von Komplikationen des unteren Respirationstrakts besonders hoch 18 5 in der Placebo gegen ber 12 2 in der Oseltamivirgruppe p 0 02 Das Auftreten einer antibiosepflichtigen Bronchitis oder
198. ehr zu normalen Aktivit ten wurde in der ITT ein Unterschied von zwei Tagen 95 96 KI 0 5 4 5 und in der IPP ein Unterschied von drei Tagen 95 KI 0 8 beobachtet Der Gebrauch von Antibiotika infolge von Influenzakomplikationen war in beiden Untersuchungspopulationen in der Gruppe die Zanamivir erhalten hatte geringer als in der Gruppe der Placebopatienten ITT RR 0 63 95 96 KI 0 41 0 98 IPP RR 0 57 95 KI 0 33 0 99 Influenzakomplikationen traten insgesamt bei 72 164 43 96 Placebopatienten und 39 154 39 der Patienten mit Zanamivireinnahme auf Die h ufigsten Komplikationen waren eine Exazerbation einer bestehenden asthmatischen Erkrankung Placebo 14 96 Zanamivir 7 96 und eine Bronchitis 7 96 vs 5 96 Burls und seine Mitautoren identifizierten 16 randomisierte doppeltblinde placebokontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Zanamivir bei nat rlich erworbener und experimenteller Influenza f r ihre Metaanalyse Da den Autoren keine Originaldaten zur Verf gung standen mussten sie drei Studien mit potentiell relevanten Daten f r die sie keine Publikationen vorliegen hatten aus der Analyse ausschlie en Insgesamt sechs Studien waren in zwei Ver ffentlichungen zusammengefasst und konnten deshalb nicht als Einzelpublikationen in die Analyse eingehen Somit standen insgesamt zehn Artikel f r die Metaanalyse zur Verf gung von denen drei bisher nicht ver ffentlicht jedoch vom Hersteller in Zusammenfassungsform bereit
199. ei Inhalationen mit je 20 mg Laktose 5 mg Zanamivir bzw Inhalation von reiner Laktose ohne Wirkstoff Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer bis zum Nachlassen der typischen Kardinalsymptome einer Influenzainfektion Abwesenheit von Fieber und Abwesenheit bzw lediglich leichtes Vorliegen der oben erw hnten Symptome f r mindestens 24 Stunden in Tagen Als sekund re Endpunkte wurden die Zeit bis zur Wiederaufnahme allt glicher Aktivit ten und die Zeit bis zum Ausbleiben eines positiven Virennachweises jeweils in Tagen evaluiert Die Pr senz der Grippesymptome Fieber und die Verrichtung t glicher Aktivit ten wurden von den Studienteilnehmern zweimal pro Tag gemessen und in einem Studienprotokoll vermerkt Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Neun Placebopatienten und jeweils zehn Patienten aus den Behandlungsarmen mit inhaliertem Zanamivir schieden vorzeitig aus der Studie aus da sie sich nicht zu einem der vereinbarten Nachuntersuchungstermine einfanden Loss To Follow Up Ergebnisse In der ITT Population wurde ein Reduktion von 0 7 Tagen bis zum Nachlassen bzw Verschwinden der Influenzakardinalsymptome bei Anwendung von inhaliertem Zanamivir beobachtet Placebo vs inhaliertes Zanamivir 6 2 9 vs 5 3 2 6 Tage p 0 04 In der Gruppe der Personen mit einer im Labor best tigten Influenzadiagnose war dieser Unterschied mit 0 9 Tagen p 0 05 vergleichbar hoch 6 3 2 9 vs 5 4 2 7 Tage F r die Zeit bis zur
200. ei davon sind unver ffentlicht Unver ffentlichte Daten standen den Autoren nur in form einer Zusammenfassung zur Verf gung Die zusammengefassten Ergebnisse f r die beiden unver ffentlichten Studien N 178 Kinder zeigten einen statistisch nicht signifikanten Unterschied von 10 3 Stunden 134 3 vs 123 9 Stunden p 0 5 in der Gruppe der influenzapositiven Kinder Andere Ergebnisse zum Behandlungserfolg wurden nicht berichtet Gepool te Resultate aller drei Studien wurden nur f r das Auftreten von Komplikationen der Influenza berichtet F r das Auftreten einer UW war der Unterschied zwischen Placebo und Oseltamivir nicht signifikant OR 0 87 95 KI 0 68 1 12 Schwere UW wurden eher bei den Oseltamivirpatienten beobachtet OR 2 95 KI 0 6 6 7 und beruhten v a auf einer erh hten Inzidenz von Erbrechen bei den Patienten mit Oseltamivireinnahme OR 1 68 95 96 KI 1 15 2 47 belkeit und Diarrh e traten dagegen eher etwas h ufiger in der Placebogruppe auf ohne dass die Unterschiede jedoch statistische Signifikanz erreichten Schwere Nebenwirkungen die zum Abbruch der Studie f hrten waren in beiden Gruppen gleich h ufig Eine aktuelle gepoolte Analyse von zehn Phase lll Studien schloss die gepoolten Daten der gesamten IPP aus zehn doppeltblinden RCT ei 2 413 influenzapositive Patienten wurden innerhalb von 36 Stunden nach Symptombeginn auf Oseltamivir 75 mg N 1 350 bzw Placebo N 1 063 2 x t glich 69 DAHTA DIMDI
201. ei der Evaluation der Ergebnisse der klinischen Studien stellt ihre bertragbarkeit auf die medizinische Versorgung in der Routinepraxis dar Eine rechtzeitige Diagnose innerhalb des erforderlichen Zeitfensters kann unter Praxisbedingungen nicht immer sichergestellt werden Au erdem gelang es den bisher durchgef hrten klinischen Studien aufgrund der Auswahl berwiegend junger und ansonsten gesunder Teilnehmer nicht einen eindeutigen Vorteil der NI bei der Verh tung seltener aber schwerer Influenzakomplikationen zu belegen Auch in retrospektiven Datenbankanalysen gro er Versicherungskohorten im Rahmen der Surveillance nach dem Marktzugang die eine gr ere statistische Aussagekraft besitzen waren Influenzakomplikationen seltene Ereignisse und Vergleiche von Patienten mit und ohne Zanamivirtherapie zeigten ebenfalls keinen eindeutigen Hinweis der Effektivit t von NI auf schwerwiegende Infektionsverl ufe Eine gro e Datenbankstudie an Versicherten der zweitgr ten US Managed Care Organisation demonstrierte eine geringe und statistisch nicht signifikante Wirkung von Zanamivir auf die Senkung der Hospitalisierungsrate w hrend auf die Inzidenz ambulanter Komplikationen kein protektiver Effekt beobachtet werden konnte 4 4 konomische Bewertung 4 4 1 Methodik Analog zum Vorgehen bei der Bewertung der medizinischen Effektivit t wurde zur Beantwortung der aufgeworfenen konomischen Fragestellungen zun chst eine systematische Literaturre
202. eich zwischen Can 55 000 und Can 61 000 Die Kosteneffektivit t der Oseltamivirtherapie in der Population mit erh htem Risiko f r Komplikationen zeigt ein hnliches Niveau Allerdings ist die Unsicherheit aufgrund der unzureichen den klinischen Evidenz gr er 86 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Schlussfolgerungen der Autoren Die Autoren ziehen aus ihren Ergebnissen den Schluss dass eine Oseltamivirbehandlung gesunder Erwachsener aus Sicht eines staatlichen Kostentr gers im Gesundheitswesen vermutlich nicht kosteneffektiv ist Ebenso unwahrscheinlich erscheint die Kosteneffektivit t bei Patienten mit erh htem Risiko Kritischer Kommentar Die methodische Kritik zu der Evaluation von Brady et al trifft auch auf diesen HTA Bericht zu Allerdings ist die Validit t der Effektivit tsdaten vergleichsweise h her da die Autoren eine gut nachvollziehbare gepoolte Analyse der vorhandenen Evidenz durchgef hrt haben Die gro e Relevanz der Anzahl von Patienten die sp ter als 48 Stunden nach Symptomeintritt einen Arzt aufsuchen ist trotz der Nichtber cksichtigung im Modellaufbau in mehreren Sensitivit tsanalysen untersucht worden Die Ergebnisse f r die Population der ansonsten gesunden Erwachsenen sind bei Beachtung der Modelleinschr nkungen mit denen anderer konomischer Studien vergleichbar Die Schluss folgerungen bez glich der Kosteneffektivit t bei Ri
203. eiligen Therapie Outcomes Standardtherapie Zanamivir Oseltamivir Zus tzliche Arztbesuche 0 237 0 218 0 218 Antibiotikaverschreibung 0 173 0 134 0 073 Nebenwirkungen 0 0 0 Keine Komplikationen 0 746 0 814 0 82 Krankenhauseinweisung 0 01 0 0064 0 0079 Zus tzlich verschafft die Verabreichung von Zanamivir den Influenzapatienten 1 5 symptomfreie Tage mehr gegen ber einem Placebo Mit Oseltamivir k nnen dagegen nur 1 3 Tage gewonnen werden In der konomischen Analyse werden zwei Nutzenma e verwendet Zum einen die Anzahl der erfolgreich behandelten Patienten zum anderen die Zahl der symptomfreien Tage Die Anzahl erfolgreich behandelter Patienten ist hierbei quivalent zu der Zahl vermiedener Komplikationen Armstrong et al berechnen die zus tzliche Zahl erfolgreich behandelter Patienten bei Einsatz der NI jeweils als die Differenz der Komplikationsrate von antiviraler Behandlung und der Standardtherapie multipliziert mit der Wahrscheinlichkeit f r den Nichteintritt von Nebenwirkungen F r Zanamivir ergibt sich folglich 0 068 0 814 minus 0 746 und f r Oseltamivir 0 074 Die Werte f r die zus tzlichen symptomfreien Tage k nnen direkt aus der Effektivit tsanalyse bernommen werden Die Autoren schlie en aufgrund der Perspektive einer Managed Care Organisation nur die direkten Kosten in ihre Kostenanalyse ein Eingeschlossen sind die Krankenhauskosten die ambulanten Behandlungskosten und die Arzneimittelpreise Die Daten bas
204. eine gr ere statistische Aussagekraft besitzen waren Influenzakomplikationen seltene Ereignisse und Vergleiche von Patienten mit sowie ohne Zanamivirtherapie zeigten ebenfalls keinen eindeutigen Hinweis der Effektivit t von NI auf schwerwiegende Infektionsverl ufe Eine Datenbankanalyse von Versicherten der zweitgr ten US amerikanischen Health Maintainance Organization HMO zeigte eine leichte Tendenz hinsichtlich eines Nutzens von Zanamivir zur Verhinderung von Krankenhauseinweisungen nicht signifikant Auf das Auftreten ambulanter Komplikationen wurde dagegen kein protektiver Effekt beobachtet 3 4 konomische Bewertung 3 4 1 Methodik Analog zum Vorgehen bei der Bewertung der medizinischen Effektivit t wurde zur Beantwortung der aufgeworfenen konomischen Fragestellungen zun chst eine systematische Literaturrecherche durchgef hrt Insbesondere sollten bei der Beurteilung der Evidenz konomische Studien mit Bezug auf den deutschen Versorgungskontext ber cksichtigt werden um die sp tere bertragbarkeit internationaler Studienergebnisse einsch tzen zu k nnen Die Zielpopulation umfasst Patienten aller Altersgruppen Aufgrund des unterschiedlichen Krankheitsverlaufs der Influenza und der damit verbundenen Kosten wird jedoch die Kosteneffektivit t der NI f r verschiedene Subpopulationen separat untersucht Diese sind Kinder Erwachsene und Personen mit erh htem Risiko zu denen auch die Persongruppe der Senioren geh rt 3 4
205. eit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer 134 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 38 Lerou 2001 Lovatt und Mills 2001 Maltezou und Drancourt 2003 McClellan und Perry 2001 McKimm Breschkin 2000 McKimm Breschkin 2002 McNicholl und McNicholl 2001 Mintzes et al 2001 Monto et al 2003 Mossad 2001 Myers 2003 Nathan et al 2001 Nicholson et al 2003 Noyola 2003 O Riordan 2000 Oxford und Lambkin 1999 Oxford et al 2003 Oxford et al 2002 Penn und Osterhaus 2001 Portyansky 1999 Reusser 2000
206. eits konomischer Sicht stehen folgende Fragen im Mittelpunkt der Effizienzbetrachtung von NI in der Therapie und PEP der Influenza e Sind Nl im Vergleich zu anderen Therapiema nahmen als kosteneffektiv zu bewerten e Welche Unterschiede bez glich der Kosteneffektivit t liegen bei gezielter Analyse verschie denen Studienpopulationen vor e Gibt es wirkstoffbezogene Unterschiede in der Kosteneffektivit t von NI e Ist der Einsatz von NI in der PEP kosteneffektiv In diesem Zusammenhang muss zun chst untersucht werden ob anhand der bislang vorliegenden konomischen Studienevidenz eine eindeutige Beantwortung dieser Fragen m glich ist Dabei ist insbesondere die methodische Transparenz und Qualit t der einzelnen Publikationen kritisch zu bewerten Au erdem muss hinterfragt werden ob die bertragbarkeit relevanter internationaler Studien auf das deutsche Gesundheitssystem gegeben ist Erst danach kann gekl rt werden inwieweit die bisher vorliegenden Informationen zur Kosteneffektivit t von NI eine Grundlage f r gesundheitspolitische Entscheidungen liefern k nnen und wo weiterer gesundheits konomischer Forschungsbedarf besteht 5 3 Medizinische Bewertung 5 3 1 Methodik 5 3 1 1 Quellen und Recherche 5 3 1 1 1 Konzeption der Recherche Die Recherche der Literaturangaben bezog sich auf eine vollst ndige Erfassung der klinischen Informationen zur Wirksamkeit von NI in der Therapie und PEP der Influenza f r den Zeitraum 1999 bis S
207. ektiv sind Dennoch k nnen auch die brigen Ergebnisse wichtige Anhaltspunkte zur Kosteneffektivit t von NI beitragen Turner D Wailoo A Nicholson K Cooper N Sutton A Abrams K Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B Zielsetzung Die Autoren bestimmen die Kosteneffektivit t von Amantadin Oseltamivir sowie Zanamivir in der Prophylaxe und in der Therapie von Influenza bei Patienten aller Altersgruppen Die Prophylaxe wird im Vergleich zu keiner Intervention betrachtet Zus tzlich wird hier die Grippeschutzimpfung betrachtet Die antivirale Therapie wird mit der Standardbehandlung verglichen Methodik Mit Hilfe eines analytischen Entscheidungsmodells wird die Kosteneffektivit t verschiedener Behandlungs und Prophylaxestrategien f r vier getrennte Patientengruppen bestimmt Im Einzelnen sind dies ansonsten gesunde Erwachsene erwachsene Hochrisikopatienten Kinder und Altenheim bewohner Zur Population der gesunden Erwachsenen z hlen alle Patienten im Alter zwischen zw lf und 65 Jahren ohne weitere Erkrankungen Die Hochrisikopatienten kennzeichnet eine bereits bestehende Erkrankung die schwer genug ist um regelm ig medizinische Leistungen oder Krankenhausaufenthalte zu erfordern Au erdem werden Personen im Alter ber 65 Jahren zu dieser Population gez hlt Das Therapiemodell vergleicht die vier alternative Strategien Standardbehandlung Amantadin Zanamivir un
208. el IL 2 Immunological response Protection against Influenza B The effect of Zanamivir An open label comparison of the Phase 1 Evaluation Vaccines for Pneumonia and New Neue Influenzaimpfstoffe Influenza Vaccination Influenza Immunisation Influenza Developments Influenza Current evidence Generation of Reassortant Influenza Influenza Vaccination Interfering Vaccine Mechanism of Protection against Influenza Coadministration of Orally Inhaled Zanamivir With Inactivated Trivalent Influenza Vaccine Does Not Adversely Affect the Production of Antihaemagglutinin Antibodies in the Serum of Healthy Volunteers Study on Efficacy of Reassortment and Evolution Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Vakzine Nicht systematische bersichtsarbeit Vakzine Vakzine Vakzine Antik rper Response nach Vakzine bei Gabe von Zanamivir bzw Placebo Trial Vakzine Vakzine 140 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 43 Laborstudien Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Abed et al 2002 Barman et al 2001 Boivin et al 2003 Gubareva et al 2001 Gubareva et al 2001 H rtl et al 2004 Hindiyeh et al 2000 Honda et al 2002 Ives et al 2002 Kati et al 20
209. em von ansonsten gesunden Erwachsenen entspricht Begr ndet wird diese Annahme mit der Tatsache dass die Dauer der Influenza bei Kindern eher mit dieser Gruppe vergleichbar ist da bei Hochrisikopatienten und Senioren h ufiger eine Bronchitis oder eine Lungenentz ndung entsteht In die Kostenanalyse werden das allgemeine Arzthonorar das Facharzthonorar und die Kosten f r Antibiotika Krankenhauseinweisungen Oseltamivir sowie Tests auf Komplikationen einbezogen So mit werden nur die direkten Kosten aus Sicht eines Kostentr gers in der konomischen Bewertung 91 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza ber cksichtigt Auf indirekte Kosten und auf die m glichen Einsparungen an freiverk uflichen Arzneien Paracetamol gehen die Autoren nicht ein Alle Preise stammen aus dem Jahr 2002 und sind in britischen Pfund angegeben Eine Diskontierung findet aufgrund der unterj hrigen Zeitspanne dieser Studie nicht statt Das Ergebnis der Kostenanalyse ist in der Studie nicht getrennt von der Kosten effektivit t angegeben Therapienutzen und kosten kombinieren die Autoren in einer inkrementellen Kosteneffektivit ts analyse Um der Unsicherheit der verwendeten Eingangsvariablen gerecht zu werden wird eine gro e Anzahl von 1 000 Patienten durch das Modell geschickt Dieser Prozess wird in 100 Monte Carlo Simulationen wiederholt so dass aus 100 Werten der inkrementellen Kosten und Nutzen s
210. en sowie neurologischen Symptomen Schwindel Schlaflosigkeit und Ausschlag wurde h ufiger in der Oseltamivirgruppe berichtet jedoch erreichten die Unterschiede keine statistische Signifikanz Komplikationen der Influenza Sekund re Komplikationen der Influenza definiert als Bronchitis Sinusitis Tonsillitis Pneumonie oder Otitis media waren seltene Ereignisse und ereigneten sich in beiden Untersuchungsgruppen mit vergleichbarer H ufigkeit zu 5 2 in der Oseltamivir und zu 5 in der Placebogruppe Der Anteil von Personen die aufgrund einer Influenzakomplikation Antibiotika eingenommen hatten war in den beiden Behandlungsgruppen mit 3 7 und 3 6 ebenfalls gleich hoch Auch in der ITT Population wurden keine Unterschiede im Hinblick auf sekund re Influenzakomplikationen oder Antibiotikage brauch gefunden Kommentar F r die Randomisierung wurden sequentielle Umschl ge die die randomisierte Zuteilung nach einem vom Hersteller extern entworfenen Randomisierungskode festlegten von diesem zur Verf gung gestellt Der Kodeschl ssel wurde erst am Ende der Studie aufgedeckt Die gleiche Verpackung und Beschaffenheit der Studienmedikationen wurden explizit erw hnt JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 5 Kategorie A 58 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 17 Ergebnisse zu Li et al 2003 75 mg Oseltamivir 2 x Tag vs Placebo N 478
211. en Gastrointestinale Nebenwirkungen traten bei 9 3 der Teilnehmenden in der Behandlungsgruppe und bei 7 2 96 der Placeboteilnehmer auf Von belkeit wurde von 5 5 96 der Teilnehmenden unter Oseltamivir und 2 6 unter Placebo berichtet Komplikationen der Influenza Es wurde ber keine schweren Influenzakomplikationen berichtet Kommentar Obwohl die Studie als randomisiert beschrieben wird wurden keine Details zur Methode der Randomisierung und Verblindung sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Studienende gegeben JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 4 Kategorie C Tabelle 20 Ergebnisse zu Welliver et al 2001 75 mg orale Einnahme von Oseltamivir vs Placebo N 955 Teilnehmer aus 371 Familien JADAD Score 4 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 76 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 5 2 Influenzapositiv 44 96 Intention To Treat Influenzapositive Population Population OR 95 KI 0 11 0 04 0 29 0 11 0 03 0 33 Unerw nschte Wirkungen Differenz 2 1 p gt 0 05 Placebo Verum p Wert OR Odds Ratio 95 96 KI 95 96 Konfidenzintervall Monto AS Pichichero ME Blanckenberg SJ et al Zanamivir prophylaxis an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households In J Infect Dis 2002 186 11 S 1582 1588 Design Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte placebokontrollierte doppeltblinde Studie zur Wirksamkeit von Za
212. en ber Placebo berechnet F r andere Subgruppen wie Risikopatienten f r komplizierte Influenzaverl ufe nicht jedoch bei Kindern unter zw lf Jahren war die Reduktion der Symptome zum Teil st rker ausgepr gt Der Anteil schwerer Infektionsverl ufe die zu Hospitalisierungen bzw Todesf llen f hrten war in den kontrollierten Studien jedoch nur sehr gering Tendenzen f r einen m glichen Nutzen von NI mit Bezug auf die Hospitalisierungsrate wurden jedoch in einigen gepoolten Analysen gezeigt Vorteile f r die Gruppe der mit NI behandelten Patienten ergaben sich jedoch im Hinblick auf das Auftreten bakterieller Superinfektionen der Influenza bzw bzgl des Verbrauchs von Antibiotika Die Auswertung der RCT hinsichtlich anderer Zielparameter wie Dauer bis zur R ckkehr zu allt glichen Aktivit ten die subjektive Einsch tzung des Schweregrads 10 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza einzelner Symptome oder die H he des Virentiters zu verschiedenen Zeitpunkten nach Einnahme der Studienmedikation demonstrierten ebenfalls eine berlegenheit von NI gegen ber Placebo Die bewerteten Studien zur PEP in Haushalten mit einem Influenzaerkrankungsfall zeigen bereinstimmend einen prophylaktischen Effekt bei Inhalation von Zanamivir 10 mg t glich oder Einnahme von Oseltamivir 75 mg t glich wenn die Chemoprophylaxe innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer erkrankten Person e
213. en Nutzen von Zanamivir 10 mg bzw Oseltamivir 75 mg zweimal t glich wenn die Studienmedikation innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen wurde In der ansonsten gesunden erwachsenen Population wurde in Metaanalysen eine statistisch signifikante Reduktion der Krankheitsdauer um ca einen Tag gegen ber Placebo berechnet F r andere Subgruppen wie z B bei Risikopatienten f r komplizierte Influenzaverl ufe nicht jedoch bei Kindern unter zw lf Jahren war die Reduktion der Symptome zum Teil noch st rker ausgepr gt Der Anteil schwerer Infektionsverl ufe die zu Hospitalisierungen bzw Todesf llen f hrten war in den kontrollierten Studien nur sehr gering Tendenzen f r einen m glichen Nutzen von NI mit Bezug auf die Hospitalisierungsrate wurden jedoch in einigen gepoolten Analysen gezeigt Vorteile ergaben sich auch im Hinblick auf das Auftreten bakterieller Superinfektionen der Influenza bzw den Verbrauch von Antibiotika in der Gruppe der mit NI behandelten Patienten Die Auswertung der RCT hinsichtlich anderer Zielparameter wie Dauer bis zur R ckkehr zu allt glichen Aktivit ten die subjektive Einsch tzung des Schweregrads einzelner Symptome oder die H he des Virentiters zu verschiedenen Zeitpunkten nach Einnahme der Studienmedikation demonstrierten ebenfalls eine berlegenheit von NI gegen ber Placebo Die bewerteten Studien zur PEP in Haushalten mit einem Influenzaerkrankungsfall zeigen bereinstimmend einen prophyla
214. en Patienten haben 69 tats chlich eine Influenza gehabt Sowohl f r die Oseltamivir als auch f r die Placebogruppe ist die durchschnittliche Zeit bis zum Abklingen der Grippe mit der Kaplan Meier Methode berechnet worden Die Differenz der Durchschnitte von beiden Gruppen ergibt 1 08 vermiedene Grippetage Die Nutzwerte f r die Berechnung der gewonnenen QALY ergeben sich aus den mit Hilfe einer VAS gewonnen Patientenangaben 2 207 Patienten von den insgesamt 2 288 Patienten haben ber sieben Tage ihren Gesundheitszustand auf der Skala bewertet Die Autoren bestimmen mit diesen Daten f r jeden Tag einen durchschnittlichen Nutzwert Die Summe der Werte f r die sieben Krankheitstage ergibt durchschnittlich 4 59 qualit tskorrigierte Lebenstage QALD in der Oseltamivirgruppe In der Placebogruppe ergibt diese Summe durchschnittlich 4 24 Nach Umrechnung der Differenz zeigt sich dass die mit Oseltamivir behandelten Patienten 0 00035 QALY gewinnen In die Kostenanalyse werden der Preis f r Oseltamivir und Antibiotika inklusive Apothekenaufschlag das allgemeine Arzthonorar das Honorar f r einen Zweitbesuch bei sekund ren Komplikationen und die Kosten f r eine Krankenhauseinweisung wegen einer Lungenentz ndung einbezogen Somit werden nur die direkten Kosten aus Sicht eines Kostentr gers ber cksichtigt Auf die Kosten f r symptomlindernde Arzneimittel gehen die Autoren nicht ein Alle Preise stammen aus dem Jahr 1999 und sind in kanadischen
215. en Patientenanteil von 85 die aufgrund typischer Symptomatik einen Arzt aufsuchen Au erdem modellieren die Autoren keine Reduktion von Komplikationen da es ihrer Ansicht nach nicht evidenzbasiert erscheint allein aus einer selteneren Antibiotikaverordnung auf eine geringere Inzidenz von Komplikationen zu schlie en In die l nderspezifische Kostenanalyse werden aufgrund der Perspektive des jeweiligen Kosten tr gers nur die direkten Kosten einbezogen Alle Preise stammen aus dem Jahr 2000 Die Kosten f r die freiverk uflichen Medikamente sind nicht in die Analyse eingeschlossen S mtliche Kosten sind in Euro angegeben Die Tabelle 28 veranschaulicht dass die angenommenen Kosten f r England und Deutschland teilweise stark voneinander abweichen Tabelle 28 Kostenparameter f r England und Deutschland im Vergleich England Deutschland Frankreich Arztbesuch 28 6 41 9 17 5 au erhalb der normalen Praxiszeiten 47 7 58 3 17 5 Hausbesuch des Arztes 71 6 182 0 22 1 Antibiotikabehandlung 7 8 2 7 12 1 Krankenhauseinweisungen 3 585 2 359 3 262 wegen anderer Atemwegserkrankungen 3 362 3 295 2 809 Influenzaimpfstoff 8 6 8 0 6 8 Durchf hrung der Impfung 3 1 4 7 17 5 5 Tage Behandlung mit 38 2 29 8 22 9 Neuraminidasehemmern 7 Tage Behandlung mit Amantadin bzw 6 1 4 8 5 6 Rimantadin Die Daten f r Deutschland stammen aus dem einheitlichen Bewertungsma stab von der Deutschen Krankenhausgesellschaft und aus der R
216. en mit gesicherter Influenzadiagnose und eine retrospektiv definierte Gruppe von Risikopatienten Personen mit chronisch respiratorischen oder kardiovaskul ren Erkrankungen und Patienten gt 65 Jahre Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 356 Patienten mit typischer Influenzasymptomatik von weniger als zwei Tagen Dauer Als typische Symptome einer Influenza galten das Vorliegen von Fieber gt 37 8 C f r Personen unter 65 Jahren und gt 37 2 C f r Personen gt 65 Jahre und von mindestens zwei der folgenden Symptome Myalgien Kopfschmerzen Husten Halsentz ndung Das Alter der Studienteilnehmer betrug im Mittel 37 2 Jahre Spannweite 12 bis 81 Jahre Beide Behandlungsgruppen waren bez glich des Alters des Anteils influenzapositiver Patienten und des Rauchstatus vergleichbar 277 Patienten 78 hatten eine im Labor gesicherte Influenzadiagnose 39 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 96 Influenza A H3N2 und 4 Influenza B 32 Patienten 9 wurden als Hochrisikogruppe f r Influenzakomplikationen definiert Schwangere und Frauen mit potentieller Schwangerschaft w hrend des Verlaufs der Studie wurden vorher ausgeschlossen Intervention Die Patienten wurden entweder auf eine Behandlung mit 10 mg inhaliertem Zanamivir oder Placebo 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage randomisiert 174 Patienten erhielten Zanamivir und 182 Placebo Die randomisierte Zu
217. endung von Amantadin bei Kindern und lteren Patienten Die Ergebnisse dieser und vorheriger systematischer bersichtsarbeiten in anderen relevanten Themenbereichen bilden die Datengrundlage f r die konomischen Entscheidungsmodelle Tabelle 31 108 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza zeigt exemplarisch die wichtigsten im Behandlungsmodell f r die Population der gesunden Erwachsenen verwendeten Parameter Tabelle 31 Wichtige Modellparameter im Behandlungsmodell der ansonsten gesunden Erwachsenen Parameter Durchschnittlicher Wert Wahrscheinlichkeiten tats chliche Influenza 0 460 Influenza A 0 684 Patient besucht Arzt 0 282 Patient erscheint innerhalb von 48 Stunden 0 178 Komplikationen bei keiner Behandlung 0 371 Komplikationen mit Zanamivir 0 275 Komplikationen mit Oseltamivir 0 157 Komplikationen mit Amantadin 0 371 Krankenhauseinweisung bei keiner Behandlung 0 00025 Krankenhauseinweisung mit Zanamivir 0 00009 Krankenhauseinweisung mit Oseltamivir 0 00004 Krankenhauseinweisung mit Amantadin 0 00025 Kosten Arztbesuch 21 380 Krankenhausaufenthalt 3503 Zanamivir 24 98 Oseltamivir 19 16 Amantadin 3 38 Antibiotika 4 05 Outcomes L nge der Erkrankung bei keiner Behandlung 7 69 L nge der Erkrankung mit Zanamivir 6 01 L nge der Erkrankung mit Oseltamivir 5 77 L nge der Erkrankung mit Amantadin 6 35 Q
218. ent Bd 25 ISSN 1864 9645 1 Auflage 2005 DAHTA DIMDI Alle Rechte auch die des Nachdrucks von Ausz gen der photomechanischen Wiedergabe und der bersetzung vorbehalten DIMDI Waisenhausgasse 36 38a 50676 K ln Telefon 0221 4724 1 Telefax 0221 4724 444 Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Vorbemerkungen Die Deutsche Agentur f r Health Technology Assessment beim Deutschen Institut f r Medizinische Dokumentation und Information DAHTA DIMDI hat die Forschungsstelle f r Gesundheits konomie und Gesundheitssystemforschung der Universit t Hannover mit dem HTA Bericht Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza beauftragt Nachdem im Dezember 2004 ein vorl ufiger Endbericht vorgelegt wurde wird mit der vorliegen den Arbeit eine endg ltige Version nach der Einarbeitung der Kommentare des Gutachterverfahrens eingereicht Das interne Gutachten eine inhaltliche und eine formale Kontrolle der Arbeit wurde von Mitarbeitern von DAHTA DIMDI durchgef hrt Die externe Begutachtung erfolgte durch Prof Dr Bernhard R Ruf St dtisches Klinikum St Georg Leipzig Klinikum Interne Medizin Die Basis der Finanzierung des Gesamtberichts bildet der gesetzliche Auftrag nach Artikel 19 des GKV Gesundheitsreformgesetzes 2000 und erfolgte durch die Deutsche Agentur f r Health Technology Assessment des Deutschen Instituts f r
219. epersonal das nicht geimpft wurde werden kann e ltere Personen die gegen ber Influenza exponiert waren unabh ngig von ihrem Impfstatus e Personen mit eingeschr nkter Immunabwehr Pharmakokinetik Amantadin und Rimantadin das a Methyl Derivat von Amantadin haben eine gute orale Bioverf gbarkeit zwischen 62 und 93 in der jungen sowie 53 bis 100 in der lteren Bev lkerung Die Verteilung der beiden Mittel erfolgt in den einzelnen K rperkompartimenten unterschiedlich Obwohl Rimantadin niedrigere Plasmakonzentrationen als Amantadin erzielt ist seine Konzentration in respiratorischem Sekret vergleichbar hoch Amantadin wird nach einer Halbwertszeit HWZ von zw lf bis 18 Stunden unmetabolisiert fast vollst ndig mit dem Urin ausgeschieden w hrend Rimantadin zun chst zu ca 65 in der Leber metabolisiert wird bevor es ber die Nieren ausgeschieden wird HWZ 24 bis 36 Stunden Bei Patienten mit eingeschr nkter Nierenfunktion muss daher besonders darauf geachtet werden die Dosierung von Amantadin zu reduzieren Aufgrund seiner schlechten oralen Bioverf gbarkeit ca 2 muss Zanamivir inhaliert werden Es wirkt somit topisch am Ort des Vireneintritts im Respirationstrakt Die Inhalation erfolgt in Pulverform mit Hilfe eines Inhalationsger ts Diskhaler dessen korrekte Handhabung eine gewisse Geschicklichkeit verlangt Seine Nutzung kann deshalb sehr alten bzw sehr jungen Patienten Probleme bereiten Die Menge
220. eptember 2004 Dabei zielte die Recherche in erster Linie auf Quellen die systematische Studien oder eine Aufbereitung von Studiendaten in Form einer Literatur bersichtsarbeit enthalten Reine Laborstudien tierexperimentelle Untersuchungen und Studien die die Therapie der Influenza nur am Rande behandeln wurden jedoch in der Prim rrecherche zun chst miterfasst Nach Sichtung der identifizierten Publikationen zeigte sich dass die berwiegende Zahl der Datenquellen aus nicht systematischen Literatur bersichtsarbeiten und Kommentaren bestand Gleichzeitig fand sich auch ein hoher Anteil kontrollierter randomisierter Studien und quantitativer systematischer Literatur berblicke d h solcher die einen gepoolten Sch tzer errechnet haben Daraufhin wurden folgende Ausschlusskriterien definiert e Publikationen die nur tierexperimentelle Daten enthalten e Publikationen die ausschlie lich grundlagenwissenschaftliche und pathophysiologische bzw In vitro Labordaten enthalten e Publikationen zur Pharmakokinetik der NI e Publikationen zur Diagnosesicherung der Influenza e Publikationen zur Surveillance von Influenzaausbr chen e Zusammenfassungen die nicht im Rahmen eines vollst ndigen Artikels publiziert wurden e Nicht systematische Literatur bersichten bzw nicht quantitative bersichtsarbeiten die keinen gepoolten Sch tzer errechnet haben e Kommentare Editorials und Publikationen die lediglich pers nliche Meinungs
221. er Influenzainfektion verschrieben werden sollen Eine generelle Anwendung von NI in der Therapie oder PEP von jungen und ansonsten gesunden Patienten kann nicht empfohlen werden was auch durch die Haltung des Bundesausschusses der rzte und Krankenkassen dokumentiert wird Die vorsichtige Haltung gegen ber NI wird auch durch die aktuellen Behandlungsempfehlungen der Paul Ehrlich Gesellschaft und der Deutschen Vereinigung zur Bek mpfung der Viruskrankheiten zum Ausdruck gebracht die in erster Linie de Behandlung von Risikopatienten und Personen mit Kontakt zu Risikopatienten empfehlen die Behandlung von jungen immunkompetenten Patienten dagegen nur beim Vorliegen einer fieberhaften Erkrankung als sinnvoll ansehen Eine prophylaktische Gabe von NI an Besch ftigte von Einrichtungen mit institutionalisierten Personen die ein hohes Risiko f r schwere Verl ufe einer Influenza haben z B in Krankenh usern Alten oder Pflegeheimen ist dagegen angezeigt Zuk nftige Forschungsschwerpunkte sollten sich auf ein prospektives Monitoring schwerer Influenzakomplikationen und resistenter Virenst mme in Abh ngigkeit vom Impfstatus der Patienten oder der Einnahme zus tzlicher Medikamente konzentrieren Zuk nftige klinische Studien sollten zudem die Wirksamkeit aller zugelassenen Chemotherapeutika im direkten Vergleich evaluieren Von besonderer Bedeutung ist jedoch die Untersuchung der Validit t einer Influenzadiagnose in der Routinepraxis da ein Erfo
222. er Medikamente gegen Influenza immunkompromittierter Zustand Stillen und Alter unter f nf Jahren waren Ausschlussgr nde Frauen und M dchen im geb rf higen Alter mussten einen negativen Schwangerschaftstest und die Einnahme von Kontrazeptiva nachweisen Intervention Die Patienten wurden entweder auf 10 mg inhaliertes Zanamivir 78 Patienten oder Placebo 79 Patienten zweimal t glich f r f nf Tage randomisiert Die gesamte Beobachtungsdauer der Studie betrug 28 Tage 46 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Zielgr en F r den Behandlungsteil der Studie war die Dauer bis zum Nachlassen typischer Influenzasymptome in Tagen der einzige untersuchte Endpunkt Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Zwei Teilnehmer einer Zanamivir einer Placebo unterbrachen die Einnahme der Studienmedikation Drei Patienten aus der Zanamivir und drei aus der Placebogruppe brachen die Studie vorzeitig ab Eine Person aus der Placebogruppe widerrief nachtr glich ihr Einverst ndnis Ein Placebo und ein Zanamivirpatient waren Lost To Follow Up Je ein Patient aus jeder Gruppe verletzte das Protokoll und ein Teilnehmer aus der Zanamivirgruppe unterbrach die Studie aufgrund von UW Ergebnisse Bei der Behandlung der influenzapositiven Indexf lle reduzierte Zanamivir die Zeit bis zum Nachlassen klinisch relevanter Influenzasymptome um 2 5 Tage 5 vs 7 5 Tage p 0 01 Sicherheit UW wurden
223. er Studienteilnehmer betrug im Mittel ca 19 Jahre Die Teilnehmer waren fast ausschlie lich m nnlich und hatten zu 98 keine weiteren chronischen Erkrankungen Grundlegende Eigenschaften der Population verteilten sich zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme Ausschlusskriterien f r die Teilnahme an der Studie wurden nicht explizit definiert Intervention Die Patienten wurden 1 1 auf eine Behandlung mit 10 mg inhaliertem Zanamivir 293 Patienten oder Placebo 295 Patienten zweimal t glich f r insgesamt f nf Tage randomisiert Die randomisierte Zuteilung erfolgte mittels eines internen Computercodes Die Beschaffenheit von Zanamivir bzw Placebo wurde als identisch bezeichnet 5 mg Zanamivir in Laktose oder reine Laktose Die Beobachtungsdauer der Studie betrug insgesamt 28 Tage Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Zeit bis zum Nachlassen der typischen Influenzasymptome in Tagen Als Nachlassen typischer Symptome wurde definiert Fieber lt 37 8 C und das Fehlen bzw die Pr senz 49 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza nur leichter Krankheitssymptome f r mindestens 24 Stunden Kopf Muskel und Gelenkschmerzen Husten Halsentz ndung Als sekund re Endpunkte wurden die Zeit bis zum Nachlassen der Symptome ohne Einnahme symptomlindernder Begleitmedikamente ein negativer Virennachweis im Labor nach 8 24 und 48 Stunden Komplikationen d
224. er 2004 statt Dabei wurden doppeltblinde RCT zur Wirksamkeit der NI gegen eine nat rlich erworbene Influenza sowie Studien die Daten in Form einer quantitativen Literatur bersicht aufbereitet haben in die enge Literaturauswahl aufgenommen Relevante Sprachen waren englisch und deutsch In berein stimmung mit einem fr heren HTA Bericht wurde eine niedrige Qualit t der kontrollierten Studien in Form eines niedrigen JADAD Scores nicht als Ausschlusskriterium f r die Gesamtbewertung ber cksichtigt solange eine kontrollierte Studie als randomisiert und doppeltblind beschrieben war 4 3 2 Ergebnisse Von den insgesamt 361 identifizierten Treffern f r den medizinischen Teil des HTA Berichts wurden 15 doppeltblinde RCT zur Therapie der Influenza vier doppeltblinde RCT zur PEP und zw lf quantitative systematische bersichtsarbeiten oder gepoolte Analysen im Rahmen des HTA Berichts ausgewertet Beobachtungs bzw nicht randomisierte Interventionsstudien die ber die Anwendung von NI w hrend eines Grippeausbruchs berichteten wurden nur vereinzelt identifiziert Die bewerteten Studien kommen gegen ber Placebo bereinstimmend zu einem Nutzen von Zanamivir 10 mg bzw Oseltamivir 75 mg zweimal t glich wenn die Studienmedikation innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen wurde In der ansonsten gesunden erwachsenen Population wurde in Metaanalysen eine statistisch signifikante Reduktion der Krankheitsdauer um ca einen Tag geg
225. er Gruppe der IPP war die Otitis media mit einer Inzidenz von 12 in der Verum und 21 in der Placebogruppe RR 0 56 95 96 KI 0 36 0 87 Die Inzidenz einer Otitis mit einer per Tympanometrie verifizierten Diagnose betrug 18 5 vs 9 3 Risikoreduktion um 50 96 Ebenso war der Verbrauch von Antibiotika infolge einer infekti sen 56 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Komplikation in der Oseltamivirgruppe um 40 niedriger 17 Oseltamivir 28 Placebo Zwei Patienten in der Placebogruppe mussten hospitalisiert werden von denen sich ein Kind in einem dehydrierten Zustand befand und das zweite eine tzende Substanz zu sich genommen hatte Kommentar Ma nahmen zur Durchf hrung der Randomisierung wurden nicht erw hnt Auch zur Verpackung und Beschaffenheit der Studienmedikationen sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Ende der Studie wurden keine expliziten Angaben gemacht Es wurden keine detaillierten Gr nde genannt warum 46 Patienten die Studie nicht vollst ndig beendete bzw unvollst ndige Daten vorliegen hatten JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 2 Kategorie C Tabelle 16 Ergebnisse zu Whitley et al 2001 2 mg kg KG Oseltamivir 2 x Tag vs Placebo N 698 JADAD Score 2 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 80 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 23123 Influenzapositiv 65 Intention To Treat Influenzapos
226. er Influenza und Einnahme von Antibiotika infolge von Komplikationen festgelegt Die subjektive Einsch tzung des Schweregrads von Influenza symptomen Kopfschmerzen Halsentz ndung Husten Myalgien nasale Symptome Schw che Fiebrigkeit Appetitverlust und Gesamtbild wurde von den Studienteilnehmern auf einer vierstufigen Skala viermal t glich in den ersten drei Tagen und zweimal t glich bis zum Ende der Studie in einem Protokoll vermerkt Au erdem wurden von den Untersuchern das Auftreten von Komplikationen und der Verbrauch von Antibiotika und anderen Medikamenten registriert Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Neun Placebopatienten und f nf Patienten aus der Zanamivirgruppe beendeten die Studie vorzeitig Gr nde f r ein Ausscheiden waren UW ein Placebopatient R cknahme der Einverst ndniserkl rung drei Placebo ein Zanamivir Loss To Follow Up vier Placebo ein Zanamivir und sonstige Gr nde ein Placebo drei Zanamivir Ergebnisse In der Gruppe der Patienten mit best tigter Influenzadiagnose wurde eine Reduktion klinisch relevanter Symptome um 0 33 Tage 95 KI 0 17 1 0 nach Inhalation von Zanamivir gemessen 2 Tage vs 2 33 Tage Das korrespondierende Ergebnis f r ein Nachlassen klinisch relevanter Symptome ohne zus tzliche Einnahme von Medikamenten betrug 0 83 Tage 95 KI 0 33 1 5 In der ITT Population waren die Ergebnisse vergleichbar hoch 2 17 vs 2 67 Tage Differenz 0 5 Tage 95 96 KI 0 0 83 bzw 3
227. er Postexpositionsprophylaxe Bei der Analyse zur Wirksamkeit von NI in der PEP der Infektion mit Influenza A und B wurden vier Studien die die Einschlusskriterien des Berichts erf llten ber cksichtigt Diese Studien untersuchten die Prophylaxe in Haushalten mit einem influenzaerkrankten Familienmitglied Influenzapr vention in Haushalten bzw Familien gilt als eine geeignete Ma nahme zur Verhinderung einer weiteren Ausbreitung der Erkrankung In drei Studien wurden die Wirksamkeit der t glichen Inhalation von 10 mg Zanamivir untersucht eine Studie analysierte zus tzlich noch die intranasale Anwendung von Zanamivir Nur eine Studie behandelte die PEP mit Oseltamivir Zur Wirksamkeit der NI in der saisonalen Prophylaxe w hrend eines Grippeausbruchs in der Gemeinde sind mehrere affirmative Studien ver ffentlicht worden 7 92 100 18 In Deutschland sind zur medikament sen Prophylaxe der Influenza nur Oseltamivir und Amantadin zugelassen Ein entsprechendes Zulassungsverfahren f r Zanamivir ist jedoch in Vorbereitung F r die Wirksamkeit von Zanamivir und Oseltamivir ist entscheidend dass innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer erkrankten Person mit der Postprophylaxe begonnen wird Die Dauer der Medikamenteneinnahme lag in den ausgewerteten Studien zur PEP bei f nf bis zehn Tagen Die PEP mit inhaliertem Zanamivir zeigte in allen drei Studien einen protektiven Effekt Statistische Signifikanz auf dem 5 Niveau
228. er gesund sind 92 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Kritischer Kommentar Die Studie von Reisinger et al ist die bisher einzige Ver ffentlichung in der die Kosteneffektivit t eines NI in der Influenzatherapie speziell bei Kindern untersucht wird Ein Ansatzpunkt f r Kritik an der Validit t der Modellparameter ist dass zur Ermittlung der klinischen Effektivit t nur eine klinische Studie verwendet wird Allerdings wird die Unsicherheit in den Modellparametern durch die 100 Monte Carlo Simulationen ber cksichtigt Fragen wirft die Bestimmung der im Modell verwendeten Nutzwerte auf Sie sind nicht empirisch ermittelt worden sondern eine Kombination aus Literaturangaben und eigenen Annahmen Die Autoren machen zwar Angaben zur Methodik ihrer Nutzwertabsch tzung geben aber nicht an wie die Nutzwerte konkret aussehen Dies wirkt sich negativ auf die Nachvollziehbarkeit der QALY Berechnung aus Auch fehlen Ausf hrungen auf welche Weise mit der Unsicherheit dieser Sch tzungen umgegangen worden ist Weitere methodische M ngel zeigt die Kostenanalyse Ihre Ergebnisse werden nicht getrennt von der eigentlichen Kosteneffektivit t angegeben Dies macht eine Reproduzierbarkeit der Resultate unm glich Auch ist eine Absch tzung der Ergebnisse bei anderen Kostenstrukturen und folglich die bertragbarkeit auf andere L nder eingeschr nkt Au erdem stellt sich die Frage wa
229. er hinaus verschiedene und effektive antipyretische periphere Analgetika seit vielen Jahren zugelassen sind Nach der vorliegenden Evidenz k nnen NI als ein geeignetes Adjunkt zur j hrlichen Vakzinierung von Patienten mit einem erh hten Risiko f r Influenzakomplikationen verstanden werden Bei erfolgloser Prim rprophylaxe durch eine Influenzaschutzimpfung ist individuell zu entscheiden ob Oseltamivir oder Zanamivir zur Therapie der Influenzainfektion verschrieben werden sollen Eine generelle Anwendung von NI in der Therapie oder PEP von jungen und ansonsten gesunden Patienten kann aus medizinischer Sicht nicht empfohlen werden Nahezu alle bewerteten konomischen Studien kommen zu einem positiven Ergebnis hinsichtlich der Kosteneffektivit t von NI in allen betrachteten Populationen Unter Ber cksichtigung der in der Diskussion deutlich gewordenen Einschr nkungen ist mit einem vergleichbaren Ergebnis f r den deutschen Versorgungskontext zu rechnen Umfassende Modellierungen speziell f r Deutschland m ssen diese These jedoch erst noch belegen Dennoch scheint die Schlussfolgerung gerechtfertigt dass die konomische Effizienz der NI zumindest in der Therapie gegeben ist In Ankn pfung an die medizinische Schlussfolgerung sollte zun chst individuell entschieden werden ob die Verordnung von NI in der betreffenden Situation eine effektive Therapiemaknahme ist Solange vom behandelnden Arzt eine geringe Diagnoseunsicherheit dokumentierbar is
230. erfahren ist aufgrund der statistischen Heterogenit t der Studien erforderlich Auf die statistische Heterogenit t ist mit dem Chi Quadrat Test gepr ft worden Mit Hilfe der Medianwerte k nnen 95 prozentige Konfidenzintervalle KI gesch tzt werden 81 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza F r ihre konomische Analyse verwenden Burls et al ein Entscheidungsmodell Den zugrunde liegenden Entscheidungsbaum zeigt die Abbildung Krankenhauseinweisung Antibiotika Keine Krankenhauseinweisung Influenza Krankenhauseinweisung Keine Antibiotika Keine Krankenhauseinweisung Zanamivir Krankenhauseinweisung Antibiotika Patient mit typischen Keine Krankenhauseinweisung Influenzasymptomen Keine Influenza Krankenhauseinweisung Keine Antibiotika 7 Keine Krankenhauseinweisung Keine Zanamivir 1 gleicher Behandlungsarm Abbildung 1 Entscheidungsbaum zum Modell von Burls et al Die Effektivit tsdaten f r beide Populationen stammen aus der zuvor beschriebenen Metaanalyse der in die bersichtsarbeit eingeschlossenen klinischen Studien Allerdings werden die Daten der tats chlich IPP gew hlt In dem Modell kann dann festgelegt werden wie viele Patienten mit typischen Symptomen wirklich an Influenza erkrankt sind Die Autoren nehmen hier f r den Basisfall einen Wert von 14 an Als Nutzenma e dienen die Anzahl der vermiedenen Tage mit Influenzasymptomatik und
231. ergence of amantadine and rimantadine resistant influenza A viruses in symptomatic immunocompromised adults In Clin Infect Dis 26 1998 Nr 6 S 1418 1424 Fleming DM The management of influenza in people of working age In Occup Med 52 2002 Nr 5 S 259 263 Frank AL Taber LH Wells JM Comparison of infection rats and severity of illness for influenza A subtypes H1N1 and H3N2 In J Infect Dis 151 1985 Nr 1 S 73 80 Freund B Gravenstein S Elliott M Miller I Zanamivir a review of clinical safety In Drug safety 21 1999 Nr 4 S 267 281 Gaydos JC Hodder RA Top FH Jr Soden VJ Allen RG Bartley JD et al Swine influenza A at Fort Dix New Jersey January February 1976 I Case finding and clinical study of cases In J Infect Dis 136 Suppl 1977 S S356 S362 Gbadero DA Johnson AW Aderele WI Olaleye OD Microbial inciters of acute asthma in urban Nigerian children In Thorax 50 1995 Nr 7 S 739 745 German Working Group for Technology Assessment in Health Care Deutsche Empfehlungen zur gesundheits konomischen Evaluation revidierte Fassung des Hannover Konsens In Gesundheits konomie und Qualit tsmanagement 4 1999 S 62 65 Glezen WP Decker M Perrotta DM Survey of underlying conditions of persons hospitalized with acute respiratory disease during influenza epidemics in Houston 1978 1981 In Am Rev Respir Dis 136 1987 Nr 3 S 550 555 149 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer i
232. erreichten nur die Ergebnisse von zwei dieser drei Studien Eine Metaanalyse der Studien von Hayden et al und Kaiser et ab s ergab ein gesch tztes OR von 0 19 95 KI 0 09 0 38 Die intranasale Anwendung von Zanamivir f hrte zu keiner Reduktion der Influenzaneuerkrankungsrate Die PEP mit Oseltamivir wurde nur in einer Studie beurteilt Hier zeigte auch die t gliche orale Einnahme von 75 mg Oseltamivir ber einen Zeitraum von sieben Tagen einen prophylaktischen Effekt OR 0 10 95 KI 0 03 0 34 Protektive Effekte mit einer Infektionsverringerung von 68 in der Gruppe der Patienten mit positivem Indexfall bzw 73 in der ITT Population zeigten sich auch in einer aktuellen randomisierten jedoch nicht verblindeten Interventionsstudie zur PEP in Familien Diese Studie berechnete einen protek tiven Effekt von 55 96 95 KI 13 82 in der influenzapositiven und von 49 95 KI 16 85 in der ITT Population f r Kinder lt zw lf Jahre Bei der zusammenfassenden Beurteilung der Studien muss ber cksichtigt werden dass sich die Untersuchungen teilweise auf ausgew hlte Bev lkerungsgruppen beziehen bei denen aufgrund der Ausschlusskriterien u a der Anteil der Personen mit schweren Grunderkrankungen relativ niedrig ist Des Weiteren erfolgte in den analysierten Studien keine getrennte Auswertung nach Altersgruppen Es k nnen somit keine Aussagen ber die spezielle Wirksamkeit f r die Risikogruppe der lteren Pe
233. erschied zum Vergleich mit einem Szenario keiner Intervention Die unsystematische Kombination der Daten aus den Prim rstudien wirkt sich negativ auf die Validit t der Modellparameter aus Au erdem ist fraglich ob die von den Verfassern festgestellte Heterogenit t der in die bersichtsarbeit einbezogenen Studien nicht mehr h tte ber cksichtigt werden m ssen Allerdings variieren die Autoren viele unsichere Modellparameter in ihren Sensitivit tsanalysen Bei Anwendung von mehrdimensionalen Analysen h tte hier jedoch eine bessere Aussagef higkeit erreicht werden k nnen Bei der Beurteilung der Studienergebnisse sollte beachtet werden dass die Daten zur medizinischen Effektivit t nicht aus Studien stammen die beide Wirkstoffe direkt vergleichen Folglich beruht die Schlussfolgerung der Autoren ausschlie lich auf einem indirekten Vergleich Die vergleichsweise geringen inkrementellen Kosten pro symptomfreien Tag resultieren aus der Annahme einer Population mit best tigter Influenza da in diesem Fall die in der Versorgungspraxis relevante Diagnoseunsicherheit wegf llt Aus diesem Grund sind die Studienergebnisse schlecht mit denen der anderen bewerteten Publikationen vergleichbar In Verbindung mit den aufgezeigten methodischen M ngeln kommt es zu einer deutlichen Einschr nkung der Aussagekraft f r die Bewertung der NI Daher spielen die Studienergebnisse in der weiteren Betrachtung eine untergeordnete Rolle Burls A Clark W
234. ersichtsarbeitsartikel Deskriptive Darstellung Krankheitskostenstudie Kostenstudie Kosten Nutzen Analyse Krankheitskostenstudie bersichtsarbeitsartikel Titel der Publikation deutet auf konomische Betrachtungen hin aber keine Kosteninformationen im Text Nur eine Modellbeschreibung keine konkreten Berechnungen der Kosteneffektivit t Nur eine Beschreibung des NICE HTA Verfahrens am Beispiel von Zanamivir Entscheidungsmodell mit Kostenvergleichsrechnungen und Ans tzen zur Nutzenberechnung keine Informationen zur genauen Berechnung der angegebenen Mehrkosten einer antiviralen Therapie Nur Beschreibung und Bewertung konomischer Studien Beschreibung von auf Entscheidungsmodellen basierenden konomischen Evaluationen am Beispiel der Neuraminidasehemmer Bezug zu Blitz et al aber keine eigene konomische Bewertung Nur eine Studie zu den Folgekosten der NICE Richtlinie zu Zanamivir Schwerpunkt auf Vergleich zur Schutzimpfung keine Berechnung der Kosteneffektivit t Krankheitskosten der Influenza kein Bezug zu Neuraminidasehemmern Ausschlie lich medizinische Bewertung 112 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 33 Monto AS Fendrick AM Developments in influenza prevention and treatment A managed care perspective Muennig PA Khan K Cost effectiveness of vaccination vers
235. ert Ein weiterer Effekt der NA ist es die Verklumpung der Virionen zu verhindern Verklumpte Virionen k nnen nicht mehr als unabh ngige Infektionseinheiten agieren was ihre Infektiosit t weiter beschr nkt Eine Hemmung des Enzyms in der Fr hphase der Virenreplikation f hrt also zu einer Unterbrechung der Ausbreitung des Erregers im Organismus sowie der Verhinderung einer weiteren Infektion gesunder Zellen und erm glicht dem Immunsystem genug Zeit das Virus zu bek mpfen 9 2 Zwei Vertreter dieser Substanzklasse Zanamivir Relenza und Oseltamivir Tamiflu repr sentieren die zweite und dritte Generation dieser Wirkstoffklasse Sie sind seit 1999 bzw 2002 21 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza f r den deutschen Markt zur Behandlung der Influenza zugelassen Zanamivir f r Patienten ab zw lf Jahren sowie Oseltamivir f r Erwachsene und Kinder ab einem Jahr Oseltamivir ist zudem f r die Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren lizenziert Ein dritter oral verf gbarer NI RWJ 270201 Peramivir wurde in klinischen Studien von der Firma Biocryst getestet In Phase I und Il Studien an Freiwilligen die experimentell mit Influenza infiziert wurden kam es unter Behandlung mit RWJ 270201 zu einer Reduktion des Virustiters von Influenza A und Influenza B St mmen Vorl ufige Ergebnisse einer Phase lll Studie die keine si
236. esentlich mehr Influenzapatienten rechtzeitig zum Arzt gehen wenn bekannt ist dass Zanamivir erfolgreich in der Influenzatherapie angewandt wird 88 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza O Brien BJ Goeree R Blackhouse G Smieja M Loeb M Oseltamivir for treatment of influenza in healthy adults pooled trial evidence and cost effectiveness model for Canada Zielsetzung Die Autoren bestimmen die Kosteneffektivit t von Oseltamivir in der Influenzatherapie bei Erwachsenen ohne weitere Erkrankungen f r Kanada Methodik Mit Hilfe eines Entscheidungsmodells werden die Kosten und Effektivit ten f r zwei Behandlungs szenarien berechnet Im ersten Szenario ist Oseltamivir zugelassen und kann verschrieben werden im zweiten gibt es diese M glichkeit nicht Die Modelldaten stammen aus einer gepoolten Analyse von zwei ver ffentlichten und zwei unver ffentlichten RCT kontrollierten klinischen Studien die Oseltamivir mit einem Placebo vergleichen Die untersuchte Population umfasste in allen Studien ungeimpfte Erwachsene im Alter von unter 65 Jahren ohne weitere Erkrankungen die w hrend der Influenzasaison mit typischen Symptomen innerhalb von 48 Stunden einen Arzt aufsuchen Insgesamt haben 2 288 Patienten zwischen 16 und 64 Jahren f r die gepoolte Analyse zur Verf gung gestanden Von diesen haben 1 368 Oseltamivir und 920 ein Placebo erhalten Von den zuf llig eingeteilt
237. eser Arbeiten sind bisher nicht vollst ndig publiziert worden Die Daten aller Studien wurden den Verfassern jedoch vom Hersteller zur Verf gung gestellt Da die Beobachtungsdauer in einer Studie nur f nf Tage betrug in den anderen f nf Studien mindestens zehn Tage wurden nur diese f nf Studien in der Analyse der Dauer bis zum Nachlassen aller Grippesymptome ber cksichtigt Auswertungen bezogen sich auf die IPP prim re Auswertungspopulation 73 aller eingeschlossenen Personen die ITT Population Patienten mit Fieber Patienten ber 50 Jahre und die Gruppe der Hochrisikopatienten definiert als Alter gt 65 Jahre chronische kardiovaskul re respiratorische metabolische oder endokrine Grunderkrankung oder immunkompromittierter Status 65 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Insgesamt wurden 2 235 Patienten 1 133 Zanamivir 1 102 Placebo in der Analyse aus sechs klinischen Studien ber cksichtigt In den f nf prim r gepoolten Studien wurde gegen ber Placebo eine Reduktion von einem Tag sowohl in der Gruppe der IPP als auch der ITT Population gemessen jeweils 6 0 vs 5 0 Tage p lt 0 001 Unter den fiebrigen Patienten war der Unterschied mit 1 5 Tagen etwas gr er Besonders hohe Unterschiede wurden in der Gruppe der Patienten ber 50 Jahre 7 5 vs 4 5 Tage p 0 003 der Patienten mit schweren initialen Symptomen nach Einsch tzung der Studienleiter 8 0 vs
238. eten neuer St mme zu berwachen Mittlerweile sind diesem Netzwerk vier internationale Collaborative Centers in Atlanta London Melbourne Japan und 110 nationale Zentren aus 83 L ndern angeschlossen Diese Einrichtungen haben sich als internationales Surveillance system mit dem Ziel zusammengeschlossen rechtzeitig neue Subtypen der Influenza A mit der F higkeit zur Initiierung einer Pandemie und neue St mme mit unterschiedlicher Antigenit t die eine Anpassung der Impfstoffe erforderlich machen zu identifizieren Neben das WHO Netzwerk treten regionale Surveillance Einrichtungen in Europa wie das European Influenza Surveillance System EISS und EuroGrog sowie nationale Influenza Referenzzentren NIRC die lokale Surveillance systeme zur berwachung von Influenzaaktivit ten ber das ganze Jahr aufgebaut haben und ihre Daten an die WHO Collaborative Centers bermitteln In Deutschland erfolgt die Bewertung der Influenza Aktivitat durch die Arbeitsgemeinschaft Influenza AGI in Kooperation mit dem RKI dem Deutschen Gr nen Kreuz DGK und dem Nationalen Referenzzentrum f r Influenza am RKI in Berlin und am Nieders chsischen Landesgesundheitsamt in Hannover Etwa 600 Sentinelpraxen berichten von Oktober bis April eines Jahres w chentlich anhand eines Fragebogens ber die beobachteten akuten respiratorischen Erkrankungen Zus tzliche Daten werden von Laboratorien und Arztpraxen geliefert Die Firma Roche hat 2002 ein Fr hwarnsystem zur
239. f hrte zu drei weiteren Treffern ber den Kontakt zu Hoffmann La Roche AG konnte eine f r die PEP relevante Publikation die ansonsten nur als Zusammenfassung erh ltlich war als Volltext angefordert werden Das entsprechende Manuskript wurde vom European Journal of Health Econo mics bereits zur Ver ffentlichung angenommen Von den insgesamt 43 potentiell relevanten Publikationen waren 14 konomische Evaluationen methodisch und thematisch geeignet die aufgeworfenen Fragestellungen zu beantworten Eine bersicht der von der weiteren Bewertung ausgeschlossenen Publikationen sowie der einzelnen Ausschlussgr nde findet sich in Kapitel Nicht ber cksichtigte Literatur 5 4 2 1 Ber cksichtigte Literatur Tabelle 22 In der Bewertung ber cksichtigte Publikationen Publikation Art der Publikation Gegenstand der Publikation Armstrong EP Khan ZM Perry AS Kosteneffektivit tsstudie Kosteneffektivit t von Zanamivir und Hons MA Perri LR The cost Oseltamivir in der Influenzabehandlung effectiveness of zanamivir and von Erwachsenen ohne weitere oseltamivir for influenza treatment Erkrankungen Brady B McAuley L Shukla VK HTA Bericht im Auftrag des Kosteneffektivit t von Zanamivir in der Economic evaluation of Zanamivir for CCOHTA Behandlung von Influenza bei the treatment of influenza Kosteneffektivitatsstudie Erwachsenen Kosten Nutzwert Analyse Burls A Clark W Stewart T Preston C HTA Bericht im Auftrag des Kostenef
240. fektivitat von Zanamivir in der Bryan S Jefferson T Fry Smith A NICE Behandlung von Influenza bei Zanamivir for the treatment of Kosteneffektivitatsstudie Erwachsenen influenza in adults a systematic Kosten Nutzwert Analyse review and economic evaluation 78 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 22 Griffin AD Perry AS Fleming DM Cost effectiveness analysis of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B in high risk patients Husereau DR Brady B McGeer A Oseltamivir for the treatment of suspected influenza a clinical and economic assessment Mauskopf JA Cates SC Griffin AD Neighbors DM Lamb SC Rutherford C Cost effectiveness of zanamivir for the treatment of influenza in a high risk population in Australia O Brien BJ Goeree R Blackhouse G Smieja M Loeb M Oseltamivir for treatment of influenza in healthy adults pooled trial evidence and cost effectiveness model for Canada Reisinger K Greene G Aultman R Sander B Gyldmark M Effect of influenza treatment with oseltamivir on health outcome and costs in otherwise healthy children Rothberg MB He S Rose DN Management of influenza symptoms in healthy adults Rothberg MB Bellantonio S Rose DN Management of influenza in adults older than 65 years of age cost effectiveness of rapid testing and antiviral therapy Sander B Gyl
241. fety in individuals at high risk of developing influenza related complications In Drug Safety 2001 24 15 S 1113 1125 Gravenstein S Davidson HE Current strategies for management of influenza in the elderly population In Clin Infect Dis 2002 35 N6 S 729 737 Griffiths PD Should vaccines and antiviral therapy for influenza now be deployed strategically In Reviews Med Virol 2004 14 N3 S 137 139 Gross PA Vaccines for pneumonia and new antiviral therapies In Med Clin N Am 2001 85 N6 S 1531 Gubareva LV Influenza virus neuraminidase inhibitors In Lancet 2000 355 S 827 835 Gubareva LV Kaiser L Matrosovich MN Soo Hoo Y Hayden FG Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir In J Infect Dis 2001 183 4 S 523 531 Gubareva LV Novikov DV Hayden FG Assessment of hemagglutinin sequence heterogeneity during influenza virus transmission in families In J Infect Dis 2002 186 11 S 1575 1581 Gysling E Neue Influenzaimpfstoffe In Pharmakritik 2000 22 6 S 23 24 Hak E Hoes AW Verheij TJM Influenza vaccinations Who needs them and when In Drugs 2002 62 N17 S 2413 2420 Hall R Influenza immunisation In Austr Prescriber 2002 25 1 S 5 7 166 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127
242. ffe als kosteneffektiv zu bewerten sind Kosten sparend wirken sich NI nur in einigen wenigen Modellierungen unter bestimmten Annahmen aus Speziell f r den deutschen Versorgungskontext wurde ausschlie lich eine Studie durchgef hrt 2 5 Diskussion Die medizinische Effektivit t in Bezug auf eine Verk rzung der Krankheitsdauer konnte unter Studien bedingungen umfassend belegt werden Bei der bertragung der Ergebnisse in die allt gliche Ver sorgungspraxis bestehen jedoch gro e Unsicherheiten Die bewerteten konomischen Evaluationen bem hen sich weitgehend genau diese Versorgungs praxis zu modellieren Bei der Bestimmung der Kosteneffektivit t spielt die in medizinischen Studien h ufig untersch tzte bzw vernachl ssigte Diagnoseunsicherheit eine entscheidende Rolle Gleiches gilt f r die rechtzeitige Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt Bei der Population der Senioren und Hochrisikopatienten h ngt die Kosteneffektivit t der NI be sonders stark von einer Verringerung der Komplikationen und damit verbundener Krankenhaus aufenthalte sowie Todesf lle ab Auch bez glich dieses Punkts hat die medizinische Bewertung eine mangelnde Evidenzlage gezeigt Zus tzlich zu dieser mit der medizinischen Bewertung korrelierenden Problematik kommt es innerhalb der konomischen Evaluation zu Schwierigkeiten bei der bertragung der Ergebnisse internationaler Studien auf das deutsche Gesundheitssystem Daher lassen sich anha
243. ficiency syndrome In Arch Intern Med 161 2001 Nr 3 S 441 446 Loughlin JE Alfredson TD Ajene AN Cole JA Cook SE Rosenberg DM et al Risk for respiratory events in a cohort of patients receiving inhaled zanamivir a retrospective study In Clin Ther 24 2002 Nr 11 S 1786 1799 Makela MJ Pauksens K Rostila T Fleming DM Man CY Keene ON et al Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza a randomized double blind placebo controlled European study In J Infect 40 2000 Nr 1 S 42 48 Matheson NJ Symmonds Abrahams M Sheikh A Shepperd S Harnden A Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children In The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003 Nr Issue 2004 3 S CD002744 Mathur U Bentley DW Hall CB Concurrent respiratory syncytial virus and influenza A infections in the institutionalized elderly and chronically ill In Ann Intern Med 93 1980 Nr 1 S 49 52 Matsumoto K Ogawa N Nerome K Numazaki Y Kawakami Y Shirato K et al Safety and efficacy of the neuraminidase inhibitor zanamivir in treating influenza virus infection in adults results from Japan GG167 Group In Antiviral Therapy 4 1999 Nr 2 S 61 68 152 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151
244. fluenza Deskriptive Darstellung Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzwert Analyse Kosteneffektivit tsstudie bersicht Zusammenfassung Kostenvergleichsstudie Kritischer Beitrag Deskriptive Darstellung einer Studie aus deutscher Sicht Kosteneffektivit tsstudie Kosten Nutzen Analyse bersichtsarbeitsartikel bersichtsarbeitsartikel Es werden nur neue Behandlungsm glichkeiten beschrieben Schwerpunkt liegt auf Vergleich zur Schutzimpfung bezogen auf die gesamte US Bev lkerung von 1997 gesellschaftliche Perspektive schlecht mit anderen Studien vergleichbar Nur als Abstract vorhanden berblick zum HTA Bericht von Husereau et al im Auftrag des CCOHTA Zusammenfassung der konomischen Studie von Lee et al f r Patienten Nur als Abstract ver ffentlicht keine Berechnung der Kosteneffektivit t Kritik an Armstrong et al und dessen Antwort Thematisch ungeeignet da der Schwerpunkt auf der Impfung liegt Beschreibung l ckenhaft Nur englischer Abstract vorhanden Volltext liegt auf japanisch vor Nur als Abstract ver ffentlicht Nur Beschreibung und Bewertung vorhandener Evidenz Volltext nicht zu beschaffen keine eigene Evalution 113 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 33 Szucs T The socio economic Krankheitskostenstudie burden of inf
245. funde relativiert wird ist nicht auszuschlie en dass die zus tzlich eingeschlossenen Studien nicht repr sentativ f r alle unpubli zierten Untersuchungen sind und weitere mit negativen Resultaten durchgef hrt wurden die nicht in die gepoolten Auswertungen einbezogen werden konnten Hinweise f r einen m glichen Publikationsbias ergeben sich aus der Mitteilung des Bundesministeriums f r Gesundheit und Soziale Sicherung BMGS vom 24 M rz 2003 die auf negative Ergebnisse von zwei unver ffentlichten Studien zur Therapie der Influenza mit Oseltamivir bei Patienten mit chronischen kardialen und respiratorischen Erkrankungen sowie bei Kindern mit Asthma verweist Ein besonderer Fall des Publikationsbias liegt vor wenn Ver ffentlichungen nicht in systematischen Analysen ber cksichtigt werden wenn sie nicht auf Englisch oder einer den Autoren einer bersichtsarbeit verst ndlichen Sprache verfasst wurden Language Bias F r diesen HTA Bericht wurde eine Studie zur Wirksamkeit von Oseltamivir identifiziert die im Volltext auf Japanisch ver ffentlicht wurden Die englischsprachige Zusammenfassung der Studie zur Therapie der Influenza berichtete ber eine Verk rzung der Dauer der Grippesymptome um 23 3 Stunden und best tigte somit die Ergebnisse der englischsprachigen Publikationen 74 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 5 3 3 3 Wirksamkeit von Neuraminidasehemmern in d
246. g Die Influenza ist eine virale respiratorische Infektion die durch Tr pfcheninfektion bertragen wird und sich als akut fiebrige Erkrankung mit eher unspezifischen Symptomen wie Husten Schnupfen Myalgien Gelenk und Kopfschmerzen pr sentiert Die Symptome dauern blicherweise zwischen drei sowie sieben Tagen an und gehen mit einer deutlich eingeschr nkten Aktivit t bei den Erkrankten einher Die klinische Diagnose einer Influenza hat anhand der klinischen Befunde w hrend einer Influenzavirus Zirkulation in der entsprechenden Region einen hohen Evidenzgrad Die definitive Diagnose einer Infektion mit dem Influenzavirus ist nur per Laboranalyse zu stellen Das Genom des Virus ist einer st ndigen genetischen Variabilit t unterworfen Kleinere nderungen rufen Modifikationen in der Antigenitat des Virus hervor und lassen so neue Influenzastamme entstehen Antigenic Drift Gr ere Ver nderungen Antigenic Shift f hren zu neuen Influenzasubtypen die f r die periodisch auftretenden Pandemien und Epidemien der Grippe verantwortlich zeichnen Etwa 20 aller Kinder und 5 der Erwachsenen weltweit entwickeln jedes Jahr eine symptomatische Influenzainfektion mit den Serotypen A oder B Typische Komplikationen der Influenza umfassen virale bzw bakteriell superinfizierte Infektionen Verschlechterungen einer bestehenden kardiovaskul ren oder respiratorischen Erkrankung sind ebenfalls typisch und f hren zusammen mit den infekti sen Komplikatio
247. g an den HTA Bericht von Turner wurden auch jene kontrollierten Studien nicht eingeschlossen die lediglich die Wirksamkeit von NI nach experimenteller Infektion der Studienteilnehmer im Labor untersuchten da experimentell durchgef hrte Infektionen sich nicht auf die Wirksamkeit von NI in der klinischen Praxis beziehen sieben Studien Zwei kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit von Oseltamivir wurden nicht in die Bewertung eingeschlossen da sie mit der prim ren Literaturbestellung nicht geliefert wurden Auch der Versuch einer eigenen Fernleihe f hrte nicht zum Erfolg Vier der kontrollierten Studien besch ftigten sich mit der Wirksamkeit von NI nicht im Sinn der Forschungsfrage In diesen Studien wurden NI in der Prim rpr vention d h als saisonale Prophylaxe nach Ausbruch einer Grippewelle in der Gemeinde eingesetzt Die manuelle Suche nach Artikeln in den oben erw hnten Zeitschriften ergab keine weiteren Treffer die in die systematische Bewertung der Literatur aufgenommen wurden Drei Studien zur Wirksamkeit von Zanamivir die vor 1999 publiziert und im Cochrane Central Register f r kontrollierte Studien identifiziert wurden wurden nachtr glich in die systematische Analyse aufgenommen Zur Wirksamkeit des oralen NI RWJ 270201 dessen klinische Pr fung bis auf weiters ausgesetzt wurde wurde eine Phase ll Studie nachtr glich aus einer anderen bersichtsarbeit identifiziert Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von RWJ
248. gegen ber Placebo In einer kontrollierten klinischen Studie doppeltblind randomisiert an Patienten mit nat rlich erworbener Infektion war Oseltamivir gegen ber Placebo bei der Verhinderung einer Infektion zu 74 effektiv In einem Studienzentrum mit hoher Influenzapr valenz lag die prophylaktische Wirksamkeit sogar bei 82 In einer weiteren doppeltblinden RCT an einer lteren in Seniorenwohnheimen wohnhaften Population zeigte Oseltamivir gegen ber Placebo eine 92 prozentige Reduktion neuer Influenzainfektionen 0 4 vs 4 4 96 Bei den gegen Influenza geimpften Personen war die prophylaktische Wirksamkeit mit 91 vergleichbar hoch 0 5 96 vs 5 96 18 In Kanada hatten Einwohner von Pflegeheimen im Vergleich zu Personen ohne medikament se Prophylaxe bzw Prophylaxe mit Amantadin in einer Fallserie eine statistisch niedrigere Wahrschein lichkeit Antibiotika einnehmen zu m ssen hospitalisiert zu werden bzw zu sterben Die Chemoprophylaxe mit Oseltamivir war auch in einem p diatrischen Krebszentrum in Hong Kong Median Alter 14 3 Jahre w hrend der Influenzasaison 2001 erfolgreich Nach Gabe von 75 mg Oseltamivir an 32 immunkompromittierte Patienten mit Chemotherapie oder Knochenmarkstrans plantation konnte kein Fall von Influenza beobachtet werden Obwohl Zanamivir in Deutschland und anderen europ ischen L ndern nicht zur Chemoprophylaxe zugelassen ist weisen mehrere Studien auf seine Wirksamkeit in der Pr vention e
249. gehen dass eine verl ssliche Influenzadiagnose innerhalb dieses Zeitfensters nicht immer sichergestellt werden kann Au erdem gelang es den bisher durchgef hrten klinischen Studien aufgrund der Auswahl berwiegend junger und ansonsten gesunder Studienteilnehmer nicht einen eindeutigen Vorteil der NI bei der Verh tung seltener aber schwerer Influenzakomplikationen zu belegen Auch in retrospektiven Datenbankanalysen gro er Versicherungskohorten im Rahmen der Surveillance nach dem Marktzugang die eine gr ere statistische Aussagekraft besitzen waren Influenzakompli kationen seltene Ereignisse und Vergleiche von Patienten mit und ohne Zanamivirtherapie zeigten ebenfalls keinen eindeutigen Hinweis der Effektivit t von NI auf schwerwiegende Infektionsverl ufe Eine gro e Datenbankstudie an Versicherten der zweitgr ten US Managed Care Organisation demonstrierte eine geringe und statistisch nicht signifikante Wirkung von Zanamivir auf die Senkung der Hospitalisierungsrate w hrend auf die Inzidenz ambulanter Komplikationen kein protektiver Effekt beobachtet werden konnte Die Inhalation von Zanamivir kann nach bisherigen Erfahrungen als sicher bewertet werden Nach den Ergebnissen einer doppeltblinden randomisierten placebokontrollierten Studie haben auch Asthmatiker kein erh htes Risiko aufgrund der Medikamenteninhalation einen Asthmaanfall oder eine Verschlechterung der Lungenfunktion zu erleiden Hinweise f r einen m glichen Publika
250. genommenen Verteilungen innerhalb der Monte Carlo Simulationen und die umfassenden Modellvariationen im Rahmen der deterministischen Sensitivit tsanalysen auch wenn die Variationen h ufig zu optimistischen Einsch tzungen tendieren Insgesamt liefert die konomische Evaluation zur PEP mit Oseltamivir von Sander et al dank der vielen Sensitivit tsanalysen eine m gliche Grundlage sowohl f r konservative als auch optimistische Einsch tzungen der Kosteneffektivit t in verschiedenen Situationen Scuffham PA West PA Economic evaluation of strategies for the control and management of influenza in Europe Zielsetzung Das Ziel der Studie ist es die Kosteneffektivit t verschiedener Behandlungs und Prophylaxestrategien f r Influenza bei lteren Menschen zu bewerten Es werden Populationen aus Deutschland Frankreich England und Wales untersucht Methodik Die Autoren verwenden ein analytisches Entscheidungsmodell um die Kosteneffektivit t von sechs Strategien w hrend einer typischen Influenzasaison f r eine hypothetische Population von 10 000 lteren Menschen zu bestimmen In Frankreich und dem Vereinigten K nigreich z hlen Personen im Alter ab 65 Jahren zur relevanten Population Dagegen bezieht sich die Betrachtung f r Deutschland bereits auf Senioren im Alter ab 60 Jahren Die sechs Behandlungs und Prophylaxestrategien sind im Einzelnen 1 Gelegenheitsimpfung d h die Impfung wird durchgef hrt wenn der Patient wegen eines
251. gesetzt wird Dennoch h tte die Sensitivit t der Ergebnisse auf diese Parameter zumindest au erhalb der Basisanalyse gepr ft werden k nnen Insgesamt scheinen die Schlussfolgerungen der Autoren insbesondere vor dem Hintergrund der Kosteneffektivit ts Akzeptanzanalyse gerechtfertigt zu sein Aufgrund der Nichtber cksichtigung der Diagnoseunsicherheit sind die bertragbarkeit auf die Versorgungspraxis sowie der Vergleich mit anderen konomischen Studien jedoch stark eingeschr nkt Au erdem beziehen sich die Ergebnisse auf eine relativ kleine Gesamtpopulation von 321 Patienten Husereau DR Brady B McGeer A Oseltamivir for the treatment of suspected influenza a clinical and economic assessment Zielsetzung Im konomischen Teil des HTA Berichts von Husereau et al wird die Kosteneffektivit t von Oseltamivir im Vergleich zu keiner antiviralen Influenzatherapie bei erwachsenen Patienten in Kanada bewertet Methodik Anhand einer systematischen Literatur bersichtsarbeit treffen die Autoren im ersten Teil ihres Berichts Aussagen zur medizinischen Effektivit t des Wirkstoffs Gesucht worden ist in den Datenbanken MEDLINE EMBASE HealthSTAR Pascal SciSearch und Toxline Die Suchstrategie und die genauen Einschlusskriterien werden in der bersichtsarbeit vorgestellt Von den 117 auf diese Weise identifizierten Literaturquellen haben sechs medizinische Studien mit insgesamt 1 735 Teilnehmern von denen 469 Individuen einem erh hten Kom
252. gestellt wurden F r die Analyse der Wirksamkeit von Zanamivir bei Risikopatienten wurden sieben RCT herangezogen Alle Studien wurden bis 2000 abgeschlossen Aufgenommen wurden eine Phase I Studie f nf Phase Il und vier Phase Ill Studien mit inhaliertem bzw intranasalem Zanamivir unterschiedlicher Konzentrationen f r insgesamt f nf Tage Die berichteten Ergebnisse betreffen wenn nicht explizit erw hnt die Einnahme von 10 mg Zanamivir gegen ber Placebo Alle Auswertungen bezogen sich auf die ITT Population prim re Auswertungspopulation die IPP und die Gruppe der Hochrisikopatienten Alter 2 65 Jahre Vorliegen einer chronischen Grunderkrankung oder immunkompromittierter Status und wurden mithilfe eines Random Effects Modell durchgef hrt Das Alter der Teilnehmer lag in den meisten Studien 2 zw lf Jahren F r die Dauer bis zur Abnahme klinisch relevanter Grippesymptome wurde in der ITT Population ein gepoolter Sch tzer von einem Tag Unterschied 6 vs 5 Tage zwischen 10 mg inhaliertem Zanamivir und Placebo berechnet 95 96 KI 0 4 1 7 In der IPP war der Unterschied etwas h her 1 4 Tage 95 KI 0 8 1 9 Der Unterschied zwischen Placebo und Zanamivir bis zum Verschwinden des Fiebers betrug 0 4 Tage 95 KI 0 07 0 95 Diese Differenz wurde nach Zusammenfassung aller Zanamivirbehandlungsarme statistisch signifikant 0 5 Tage 95 KI 0 04 1 F r die IPP wurden praktisch identische Ergebnisse beobachtet Der Unterschied in de
253. gnifikanten Effekte auf Influenzasymptome feststellen konnte f hrten 2002 jedoch dazu dass die weitere klinische Pr fung des Wirkstoffs ausgesetzt wurde Adamantane und NI wirken nur in der fr hen Phase der Influenzainfektion d h haupts chlich w hrend der ersten 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn bevor die Replikation und die Ausbreitung des Virus erfolgen Keine der beiden Substanzklassen ist auch gegen andere virale Infektionen des Respirationstrakts wirksam Chemoprophylaxe der Influenza Die Chemoprophylaxe der Influenza wird nicht als Ersatz f r eine Vakzinierung gegen Influenza angesehen kann in bestimmten Situationen jedoch eine sinnvolle Erg nzung zur Impfung sein Amantadin ist in Deutschland zur Chemoprophylaxe der Influenza A zugelassen Es war bis zu 90 96 bei der Pr vention der Influenza A wirksam Da Amantadin keinen Einfluss auf die Antik rperantwort nach einer Impfung hat kann es in Erg nzung zur Vakzine angewandt werden Bei der PEP in Pflegeheimen hat Amantadin effektiv eine weitere Ausbreitung eines Grippeausbruchs gehemmt Von den NI ist nur Oseltamivir fur die Prophylaxe der Influenza zugelassen Die Wirksamkeit von Oseltamivir in der saisonalen Prophylaxe der Influenza A und B wurde zun chst in klinischen kontrollierten Studien mit experimenteller Infektion nachgewiesen Oseltamivir zeigte sich in diesen Studien sowohl bei Einnahme vor als auch nach einer Infektion im Labor als effektiv
254. gnose wurde unter Oseltamivir eine Reduktion der Dauer der Influenzainfektion beobachtet In der Gruppe der IPP betrug dieser Unterschied 31 8 Stunden p 0 001 f r Oseltamivir 75 mg und 33 4 Stunden p 0 006 f r Oseltamivir 150 mg im Vergleich zu Placebo In der ITT Population waren die Unterschiede mit 20 7 Stunden p 0 004 und 22 7 Stunden p 0 004 nicht ganz so hoch Oseltamivirpatienten aus der IPP kehrten eher zu normalen Aktivit ten zur ck Differenz von 68 Stunden p 0 02 f r Oseltamivir 75 mg und von 45 Stunden p 0 05 f r Oseltamivir 150 mg In der ITT Population betrugen die Unterschiede zwischen Placebo und Oseltamivir 57 Stunden p 0 01 bzw 28 Stunden p 7 0 1 Eine Behandlung mit Oseltamivir f hrte zu einem niedrigeren Gesamtscore f r den Schweregrad von Influenzasymptomen und einer schnelleren R ckkehr zu einem normalen Gesundheitsstatus 178 vs 132 vs 154 Stunden in der IPP und 178 vs 134 vs 155 Stunden in der ITT Population Der von den Teilnehmern berichtete Schweregrad die Dauer der Influenzasymptome und die H he des Fiebers waren in den Verumgruppen niedriger als unter Placebo keine Berechnung von statistischen Tests Die Dauer von Husten und Myalgien zeigte in der IPP unter Oseltamivir eine deutliche Verk rzung angegeben als Placebo vs 75 mg Oseltamivir vs 150 mg Oseltamivir 55 Stunden vs 31 Stunden vs 40 Stunden entspricht einer Reduktion um 43 96 bzw 27 sowie 28 vs 16 vs 19 Stunden
255. gr tenteils generalisiert werden kann werden in den konomischen Modellierungen viele landestypische Parameter verwendet In einer bewerteten Studie kam es zu signifikanten Unterschieden bez glich der Kosteneffektivit t von NI in drei europ ischen L ndern Somit k nnen die in ausl ndischen Studien angegebenen Werte f r die Kosteneffektivit t nicht evidenzbasiert auf den deutschen Kontext bertragen werden Alle Versuche zus tzlich zu der deutschen Evidenz Wertangaben zu machen w ren reine Spekulationen Allerdings lassen sich anhand der Schlussfolgerungen aus internationalen Evaluationen tendenzielle Aussagen machen ob NI unter Kosten Nutzwert Betrachtungen berhaupt kosteneffektiv sind Bei ansonsten gesunden arbeitenden Erwachsenen sind NI aus gesellschaftlicher Perspektive immer kosteneffektiv und teilweise sogar Kosten sparend Aus Sicht des Kostentr gers h ngt die Kosten effektivit t stark von der Diagnosesicherheit und dem gewissenhaften Verordnungsverhalten der rzte ab Bei Kindern zeigen die Studien eine eindeutige Kosteneffektivit t der NI f r alle realistischen Annahmen In der Subgruppe der Kinder im Alter zwischen einem und f nf Jahren wirkt sich die Therapie in einer Modellierung sogar Kosten sparend aus Die Kosteneffektivit t bei Senioren und Hochrisikopatienten kann aufgrund der unvollst ndigen Evidenz zur Vermeidung von Krankenhauseinweisungen und Todesf llen nur durch Annahmen begr ndet werden Erste
256. grund unterschiedlicher Erfassungsmethoden nicht ber cksichtigt Die Auswertungen bezogen sich auf die IPP prim re Auswertungspopulation IPP mit Fieber gt 37 8 C bzw gt 38 3 C Patienten ber 50 Jahre Patienten mit schweren initialen Symptomen nach Einsch tzung der Studienleiter und die Gruppe der Risikopatienten Alter gt 65 Jahre chronische kardiovaskul re respiratorische metabolische oder endokrine Grunderkrankung oder immunkompromittierter Status Insgesamt 1 572 Patienten mit positiver Influenzadiagnose wurden in die gepoolte Analyse eingeschlossen 1 357 hatten zu Beginn der Studie eine K rpertemperatur 37 8 C Der Anteil von Patienten mit schnellem bzw fr hem Nachlassen der Symptome definiert als ein Abfall der K rpertemperatur unter 37 8 C und eine Verringerung des Symptomscores auf 50 des Ausgangwerts innerhalb von 24 bzw 36 Stunden betrug bei den Patienten mit einer positiven Influenzadiagnose 16 in der Zanamivir und 11 in der Placebogruppe bzw 72 vs 64 f r einen Temperaturabfall innerhalb von 36 Stunden nach Beginn der Medikamenteneinnahme p lt 0 001 In der Gruppe der Patienten mit Fieber ber 37 8 C zu Beginn der Studie betrug der Anteil der fr h geheilten Patienten 68 vs 57 p lt 0 001 bzw 15 vs 9 f r ein schnelles Nachlassen der Symptome Die Patienten mit hohem Fieber zu Beginn der Studie brauchten im Mittel erwartungsgem eine l ngere Zeit bis zum Nachlassen der Sym
257. gten ein verst rktes Auftreten einer Vielzahl neurologischer UW wie Halluzinationen Angst Schw che Fallsucht Schwindel Ataxie Verwirrung Psychosen Depression M digkeit usw Insgesamt 41 96 aller Einwohner hatten eine oder mehrere Nebenwirkungen nach der Therapie mit Amantadin In weiteren Studien konnte ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil bei der Behandlung von lteren Personen mit Amantadin beobachtet werden Insgesamt wird die Abbruchquote bei der Influenzaprophylaxe mit Amantadin aufgrund von Nebenwirkungen mit ca 12 5 angegeben 12 183 Bei Kindern zeigte das Medikament dagegen ein g nstiges Nebenwirkungsprofil In kontrollierten klinischen Studien waren unerw nschte Wirkungen unter der Behandlung mit Zanamivir i d R mild und vor bergehend und traten mit gleicher H ufigkeit wie in der Placebogruppe auf Die meisten der beobachteten UW waren dar ber hinaus vereinbar mit den Symptomen einer influenzaartigen Erkrankung Nebenwirkungen f hrten i d R nicht zum Absetzen der Studien medikation Das zur Inhalation erforderliche Bindemittel Laktose wird auch bei Patienten mit Laktasedefizienz als nebenwirkungsfrei angesehen Die h ufigste Komplikation nach einer Behandlung mit Zanamivir waren Kopfschmerzen 4 Zanamivir vs 3 Placebo und wurden an einem Kollektiv von ber 3 800 Patienten beobachtet Bei der Gabe von Zanamivir zur Chemoprophylaxe betrug die H ufigkeit von Kopfschmerzen in beiden Gruppen 6 95
258. h ltnis von tats chlicher Influenza zu influenza hnlichen Erkrankungen Anzahl der Krankenhauseinweisungen Dauer der Krankenhaus aufenthalte Nutzwert f r einen Tag mit Influenzasymptomen und Tage bis zum Abklingen der Symptome bei Zanamivireinsatz einer Sensitivit tsanalyse unterzogen um die Robustheit der Basisergebnisse zu pr fen Ergebnisse Die inkrementellen Kosten pro zus tzlichem symptomfreien Tag betragen mit Zanamivir Aus 14 20 Bei der Betrachtung der inkrementellen Kosten pro zus tzlichem QALY ergeben sich Aus 11 715 in der Zanamivirgruppe Die Kosteneffektivit t reagiert besonders sensitiv auf eine Variation der Tage bis zum Abklingen der Symptome bei Zanamivireinsatz und auf den gesch tzten Einfluss von Zanamivir auf die Anzahl der Krankenhauseinweisungen Schlussfolgerungen der Autoren Basierend auf einem Benchmark von Aus 78 000 pro QALY kommen die Autoren zu dem Schluss dass die Influenzatherapie mit Zanamivir in einer Hochrisikogruppe eindeutig kosteneffektiv ist Au erdem k nnte sich die Zanamivirtherapie Kosten sparend auswirken wenn sie die Krankenhaus einweisungen reduziert Kritischer Kommentar Die Autoren geben nicht an eine systematische Literatur bersichtsarbeit durchgef hrt zu haben Mehr Angaben zur Durchf hrung und zum Design ihrer bersichtsarbeit sowie zur Kombinationsmethode der Prim rdaten w ren w nschenswert In diesem Zusammenhang ist kritisch anzumerken dass die verwendeten
259. h bei keinem Patienten in der Zanamivirgruppe beobachtet Bei der Menge des Verbrauchs von Antibiotika wurde wiederum ein leicht h herer Verbrauch in der Zanamivirgruppe festgestellt 16 3 96 vs 14 8 96 RR 1 10 95 KI 0 97 1 26 Eine Schw che dieser Studie liegt sicherlich in ihrem retrospektiven Design das Misklassifikationen zul sst da nicht berpr ft werden konnte ob die Patienten das verschriebene Medikament einge nommen oder alternativ Zanamivir ohne Verschreibung aus einer anderen Quelle bezogen hatten In Sensitivit tsanalysen bei denen die Krankenakten von 189 Patienten nach einer dokumentierten Influenzadiagnose ausgewertet wurden konnte ein h herer Anteil best tigter Diagnosen in der Gruppe der Patienten mit einer Zanamivirverschreibung identifiziert werden 89 4 96 vs 73 9 96 Die Autoren erkl ren diese Beobachtung damit dass die behandelnden rzte die Diagnose m glicher weise sorgf ltiger dokumentierten um eine Zanamivirverschreibung gegen ber der HMO rechtfertigen zu k nnen Doch kann auch hier die M glichkeit einer Misklassifikation der Medikamenteneinnahme nicht vollst ndig ausgeschlossen werden Trotz ihrer methodischen Limitationen spiegeln Datenbankanalysen die Versorgungsrealit t besser wider als kontrollierte Studien In Datenbankanalysen von Versichertenkohorten werden s mtliche Patienten mit einem NI Rezept erfasst also auch jene die das Mittel zu einem sp ten Zeitpunkt z B sp ter als 36 oder
260. haled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections The MIST Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists Study Group In Lancet 352 1998 Nr 9144 S 1877 1881 Monto AS Fendrick AM Developments in influenza prevention and treatment A managed care perspective In Disease Management and Health Outcomes 7 2000 Nr 5 S 235 243 Monto AS Fleming DM Henry D de G Makela M Klein T et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivirin in the treatment of influenza A and B virus infections In J Infect Dis 180 1999 Nr 2 S 254 261 Monto AS Gravenstein S Elliott M Colopy M Schweinle J Clinical signs and symptoms predicting influenza infection In Arch Intern Med 160 2000 Nr 21 S 3243 3247 Monto AS Moult AB Sharp SJ Effect of zanamivir on duration and resolution of influenza symptoms In Clin Ther 22 2000 Nr 11 S 1294 1305 Monto AS Pichichero ME Blanckenberg SJ Ruuskanen O Cooper C Fleming DM et al Zanamivir prophylaxis an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households In J Infect Dis 186 2002 Nr 11 S 1582 1588 Monto AS Robinson DP Herlocher ML Hinson JM Jr Elliott MJ Crisp A Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults a randomized controlled trial In JAMA 282 1999 Nr 1 S 31 35 Monto AS Webster A Keene O Randomized placebo controlled studies of inhaled zanamivir in th
261. he cyclopentane neuraminidase inhibitor RWJ 270201 In Antimicrob Agents Chemother 2001 45 3 S 749 757 Sidwell RW Wong MH Bailey KW Barnard DL Jackson MK Smee DF Utilization of alpha 1 acid glycoprotein levels in the serum as a parameter for in vivo assay of influenza virus inhibitors In Antivir Chem Chemother 2001 12 6 S 359 365 Silagy CA Campion K The role of zanamivir in the treatment of influenza A and B viral infections A review of efficacy and safety In Today Ther Trends 1999 17 4 S 345 357 172 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 242 243 244 245 246 24T 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 Silagy C Watts R Zanamivir a new targeted therapy in the treatment of influenza A patient perspective assessed by questionnaire In Clin Drug Invest 2000 19 2 S 111 121 Simoes EAF Overlap between respiratory syncytial virus infection and influenza In Lancet 2001 358 9291 S 1382 1383 Simor AE Influenza outbreaks in long term care facilities How can we do better In Infect Control Hospital Epidemiol 2002 23 N10 S 564 567 Smee DF Huffman JH Morrison AC Barnard DL Sidwell RW Cyclopentane neuraminidase inhibitors with potent in vitro anti influenza virus activities In Antimicrob Agents Chemother 2001 45 3
262. he weiter unten In die Metaanalyse eingeschlossen wurden insgesamt acht randomisierte placebokontrollierte doppeltblinde Studien zur Wirksamkeit von inhaliertem Zana mivir 10 mg 2 x Tag f r f nf Tage Eingeschlossen wurden alle RCT die bereits analysierten und eine unver ffentlichte Studie DV deren Daten bis zum 31 Dezember 2001 verf gbar waren Die Autoren hatten keine Originaldaten vorliegen bekamen von den beteiligten Pharmaunternehmen jedoch Zusammenfassungen nicht ver ffentlichter Arbeiten zur Verf gung gestellt Teile der Ergebnisse dieses HTA Berichts wurden auch als Originalarbeit im British Medical Journal publiziert 68 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Analysen wurden f r die ITT Population und die IPP in der Gruppe der Kinder lt zw lf Jahren der ansonsten gesunden Erwachsenen zwischen zw lf und 65 Jahren sowie der Hochrisikogruppe von Erwachsenen ber 65 Jahren bzw Personen mit einer Begleiterkrankung die ein erh htes Risiko f r schwere Verl ufe der Influenzainfektion bedingt berechnet und mithilfe eines Random Effects Modells durchgef hrt Die Analyse f r Kinder bezog sich nur auf die Ergebnisse einer Studie H Da diese Untersuchung weiter oben ausf hrlich vorgestellt wurde werden ihre Ergebnisse hier nicht noch einmal beschrieben In den ITT Populationen gesunde Erwachsene Hochrisikogruppe betrug der Unterschied zwischen Zanamivir und Pl
263. heit 13 06 1 61 13 978 3 213 Sensitivit tsanalyse 10 Diagnosesicherheit 78 54 41 16 118 669 52 376 Sensitivit tsanalyse weniger 3 4 19 6 242 Krankenhauseinweisungen Sensitivitatsanalyse keine Komplikationen 26 25 18 94 22 859 19 845 keine Sterblichkeit 47 5 Diagnosesicherheit OD Oseltamivir ist dominante Strategie QALY Qualit tskorrigiertes Lebensjahr Das Basisszenario f hrt zu einem Quotienten von 11 173 pro QALY Bei Kindern im Alter zwischen ein und f nf Jahren ist die Oseltamivirtherapie aufgrund eines h heren Nutzens und geringeren Gesamtkosten sogar die dominante Strategie im Vergleich zur blichen Behandlung Je konservativer die Modellparameter in den Sensitivit tsanalysen werden desto schlechter wird die Kosteneffektivit t Beispielsweise sinkt der Quotient bei der Annahme einer Diagnosesicherheit von 10 auf 118 669 pro QALY Schlussfolgerungen der Autoren Die konomische Analyse aus Sicht des Kostentr gers zeigt dass die Influenzbehandlung von Kindern ohne weitere Erkrankungen mit Oseltamivir kosteneffektiv ist F r die Untergruppe der ein bis f nfj hrigen Kinder ist dies in der Basisanalyse sogar die dominante Strategie Auch unter sehr konservativen Modellannahmen bleibt Oseltamivir kosteneffektiv Zus tzlich ist von einer erheblichen Reduzierung der nicht bewerteten indirekten Kosten auszugehen da die Eltern schneller wieder ihrer normalen Arbeit nachgehen k nnen wenn ihre Kinder eh
264. heitstag oder US 11 60 pro gewonnenem QALD Im Vergleich zu Amantadin kostet Zanamivir US 198 pro vermiedenem Krankheitstag oder US 185 pro gewonnenem QALD Dagegen zeigt der Vergleich zu Oseltamivir einen h heren Kosteneffektivit tsquotienten von US 252 bzw US 235 Die Sensitivit tsanalyse zeigt dass Zanamivir die favorisierte Strategie wird wenn die Pr valenz von Influenza A unter 67 sinkt Teststrategien werden erst kosteneffektiv wenn der Gesamtanteil von tats chlicher Influenza unter 30 liegt Keine Intervention wird vorgezogen sobald der Influenzaanteil unter 32 sinkt und gleichzeitig der Nutzwert bei Influenza gr er als 0 77 ist Bei 106 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza lteren Patienten beeinflusst der Nutzwert f r einen Tag mit unerw nschten Nebenwirkungen die Entscheidung zwischen Rimantadin und Amantadin Schlussfolgerungen der Autoren F r ungeimpfte Patienten ist eine empirische antivirale Therapie im Vergleich zu Schnellteststrategien und keiner Intervention konomisch sinnvoll Welches antivirale Medikament gew hlt werden sollte h ngt von Unterschieden in Preis Nebenwirkungen und der Pr valenz von Influenza A ab Kritischer Kommentar Die konomische Evaluation von Smith et al zeigt hinsichtlich der in der Basisanalyse verwendeten Modellparameter einige methodische Ungenauigkeiten So werden keine Angaben gemacht auf welch
265. her nur in vitro isoliert und konnten auf Zellkulturen erfolgreich repliziert werden Sie zeigten jedoch im Tiermodell eine verminderte Virulenz so dass ihre Bedeutung f r die Behandlung der Influenza beim Menschen ungekl rt bleibt In den klinischen Studien beeinflusste das Auftreten dieser resistenten Viren den klinischen Verlauf der Infektion nicht und war dar ber hinaus transient da nach einem Tag keine Resistenzen gegen ber NI mehr nachgewiesen werden konnten Nach l ngerer Gabe von Zanamivir an einen DEER Jungen konnte ein gegen Influenza B resistenter Stamm isoliert werden Influenza Surveillance Programme fanden bisher keine neuen Resistenzen nach der Behandlung mit NI Eine aktuelle Studie aus Japan berichtete jedoch ber das Vorliegen von Nl resistenten Viren bei 9 50 Kindern die mit Oseltamivir behandelt worden waren Lediglich sechs dieser Mutationen waren bereits zuvor in In vitro Studien beobachtet worden P Die Infektiosit t und bertragbarkeit dieser mutanten Viren ist allerdings noch unklar Leitlinien Nur wenige L nder haben nationale Leitlinien f r den Gebrauch antiviraler Arzneimittel zur Behandlung der Influenza herausgegeben Die Leitlinien aus Gro britannien stammen vom National Institute for Clinical Excellence NICE 168 NICE empfiehlt die Behandlung mit Zanamivir und Oseltamivir f r Hochrisikopatienten also Personen ber 65 Jahre Immunkompromittierte Patienten mit Diabetes mellitus und Pers
266. herapie entscheidend von einer rechtzeitigen und pr zisen Diagnosestellung abh ngen 3 6 Schlussfolgerung Aus medizinischer Sicht sind NI effektiv in der Therapie und PEP der Influenza Die Frage nach ihrer klinischen Relevanz l sst sich dagegen nur schwer beurteilen Eine alleinige Verk rzung der Krankheitsdauer um ca einen Tag rechtfertigt eine generelle Verschreibung von NI nicht Vielmehr ist die rztliche Therapieentscheidung von individuellen Faktoren wie einer erfolglosen Prim rprophylaxe Influenzaschutzimpfung und dem Risiko f r Komplikationen abh ngig Nach der vorliegenden Evidenz k nnen NI als ein geeignetes Adjunkt zur j hrlichen Vakzinierung von Patienten mit einem erh hten Risiko f r Influenzakomplikationen verstanden werden Bei erfolgloser Prim rprophylaxe ist individuell zu entscheiden ob Oseltamivir oder Zanamivir zur Therapie der Influenzainfektion verschrieben werden sollen Eine generelle Anwendung von NI in der Therapie oder PEP von jungen und ansonsten gesunden Patienten kann aus medizinischer Sicht nicht empfohlen werden Die konomische Evidenz belegt dass die Kosteneffektivit t der NI zumindest in der Therapie gegeben ist In Ankn pfung an die medizinische Schlussfolgerung sollte zun chst individuell entschieden werden ob die Verordnung von NI in der betreffenden Situation eine effektive Therapiema nahme ist Solange vom behandelnden Arzt eine geringe Diagnoseunsicherheit dokumentierbar ist spricht i
267. hiedene Substanzen zugelassen Amantadin das die virale M2 Protonenpumpe hemmt wirkt lediglich gegen den Influenza Serotypus A Zur Prophylaxe und Behandlung einer Influenza A und B wurde mit den Neuraminidasehemmern NI eine neue Klasse von Medikamenten gegen Influenza entwickelt NI unterbinden eine Reihe von zentralen Funktionen die f r den Lebenszyklus und die Verbreitung des Virus erforderlich sind Zwei Vertreter dieser Substanzklasse Zanamivir Relenza und Oseltamivir Tamiflu sind zur Therapie der Influenza zugelassen Oseltamivir ist zudem f r die Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren lizenziert Zanamivir steht als Pulver das inhaliert werden muss zur Verf gung w hrend Oseltamivir als Kapsel oder Suspension zur oralen Applikation verabreicht wird M2 Inhibtoren und NI wirken nur in der fr hen Phase der Influenzainfektion d h haupts chlich w hrend der ersten 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn bevor die Replikation und Ausbreitung des Virus erfolgen 2 2 Fragestellung Auf Basis des medizinischen und des sozial konomischen Hintergrunds sollen die Effektivit t von NI in der Behandlung und Postexpositionsprophylaxe PEP der Influenzainfektion aus medizinischer und ihre Effizienz aus konomischer Sicht analysiert werden Die Pr fung der Wirksamkeit von NI in der saisonalen Prophylaxe w hrend eines Influenzaausbruchs ist dagegen nicht Teil dieses HTA Berichts In die berlegungen sol
268. hinsichtlich Farbe Geschmack Aussehen Applikationsart identisch wirkten ja nein Die Zuteilung zu einer Behandlungsgruppe wird als ad quat eingestuft Kategorie A wenn mindestens eine der unter 1 erw hnten Ma nahmen ergriffen wurde Die Ma nahmen waren inad quat wenn ein offenes System der Zuteilung gew hlt wurde das eine Zuteilung frei von u erer Einflussnahme oder Vorhersehbarkeit der Behandlungsgruppe nicht sicherstellen konnte z B abwechselnde Zuteilung Zuteilung nach Einweisungsnummer Geburtsdatum Wochentag o Unklare Zuteilungskriterien waren gegeben wenn keine Ma nahme explizit erw hnt wurde z B Teilnehmer wurden randomisiert bzw die Zuteilungsmafsnahme nicht eindeutig bestimmt werden konnte Erw hnung einer Zuteilung nach Listen Tafeln mit verschlossenen Umschl gen etc Folgende Daten wurden aus den Studien gesammelt Charakteristika der Teilnehmer wie Zahl Alter Anteil der Personen mit hohem Risiko S Zeitpunkt der Studie Studienort e Charakteristika der Studienmedikation wie Art des NI Art des Placebos Behandlungsschema Dosierung Dauer der Nachverfolgung Zielgr e n 5 3 2 Ergebnisse 5 3 2 1 Ergebnisse der systematischen Literaturauswahl Nach Ausschluss von doppelt erfassten Publikationen ergaben sich insgesamt 361 Treffer f r den medizinischen Teil des HTA Berichts In die enge Literaturauswahl aufgenommen wurden 15 doppeltblinde RCT zur Behandlung der Influenza mit
269. hl von Krankenhauseinweisungen und Todesf llen Der Verlauf der Infektion wird vom Alter der Patienten dem Vorliegen einer Schwangerschaft Immunstatus Rauchstatus und Vorliegen chronischer Komorbidit ten kardiopulmonaler Erkrankungen Diabetes COPD usw bestimmt F r Personen mit einem erh hten Risiko von Influenzakomplikationen d h Personen ber 60 Jahren sowie Erwachsenen Kindern und Jugendlichen mit chronischen Erkrankungen und f r Personen mit regelm igem Kontakt zu Risikopatienten wie z B Personal in Wohn und Pflegeheimen wird daher die j hrliche Vakzinierung mit inaktivierten Influenzastammen empfohlen Die Wirksamkeit eines Impfprogramms h ngt nicht nur entscheidend von der bereinstimmung mit dem zirkulierenden Virenstamm dem Alter der Patienten und dem Vorliegen chronischer Erkrankungen sondern auch von der Compliance der rzte und Patienten gegen ber den Impfempfehlungen ab Leider ist der Durchimpfungsgrad f r die von der STIKO am RKI empfohlenen Zielgruppen nur sehr gering Zur pharmazeutischen Behandlung und Prophylaxe der Influenza sind verschiedene Substanzen zugelassen Amantadin wirkt lediglich gegen den Influenza Serotypus A Es blockiert den M2 Protein lonenkanal in der Virenmatrix der die Replikation der viralen Ribonucleins ure RNA in der Wirtszelle reguliert Die Anwendbarkeit von Amantadin bei Grippeerkrankungen ist jedoch aufgrund hoher Resistenzentwicklung sowie zentralnerv ser und gastrointestina
270. hlussgrund Boivin et al 2002 Role of Picornavirus Fokus auf anderem Virus Efferson et al 2003 Activation of Tumor Antigen Krebs Vakzine Specific Gonzales et al 2001 Principles of appropriate Akute Bronchitis Gonzales et al 2000 Uncomplicated acute bronchitis Akute Bronchitis Klein 2000 Management of Otitis Media Otitis media Pappas et al 2003 Otitis Media Otitis media Nicht systematische bersichtsarbeit Reichmuth und Meyer 2003 Management of Community Fokus Pneumonie nicht Acquired systematisch Tregoning und Craven 2001 Consortium Management HIV Fokus Whiteside und Whiteside 2002 Acute Bronchitis bersichtsarbeit zur akuten Bronchitis Tabelle 50 Sonstige Ausschlussgr nde Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Kay und Kinnersley 2002 On the use of the accelerated Methodischer Artikel Glezen 2000 Prevention of acute bersichtsarbeit zu unerw nschten Nebenwirkungen der Influenzainfektion bei Kindern Ruoff 2000 Zanamivir for the Management Systematische bersichtsarbeit Patientensurvey 145 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 7 Literaturverzeichnis 7 1 Verwendete Literatur 1 e 10 11 12 13 17 18 20 21 Summaries for patients Influenza vaccination or antiviral treatment for healthy working adults an economic analysis In Annals of Internal Med
271. hteten UW waren insgesamt nicht schwerwiegend berwiegend heisere Stimme Kopfschmerzen und Diarrh e Kommentar Obwohl die Studie als randomisiert beschrieben wird wurden keine Details zur Methode der Randomisierung und Verblindung sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Studienende gegeben Obwohl nicht explizit erw hnt kann eine identische Beschaffenheit der Studienmedikation vermutet werden s o JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 3 Kategorie C Tabelle 5 Ergebnisse zu Matsumoto et al 1999 beide Zanamivirarme vs Placebo N 116 JADAD Score 3 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 28 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 5 4 Influenzapositiv 63 96 Intention To Treat Influenzapositive Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der 1 p 0 002 0 Grippesymptome Diff Median Placebo Verum p Wert Unerw nschte Wirkungen Differenz 1 p gt 0 05 Placebo Verum p Wert Monto AS Fleming DM Henry D et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor Zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections In J Infect Dis 1999 180 2 S 254 261 Design Es handelt sich um die gepoolte Auswertung einer multizentrischen doppeltblinden RCT mit Zentren aus Europa und Nordamerika zur Wirksamkeit von Zanamivir bei der Therapie der Influenza A und B w hrend der Influenzasaison November 1995 bis M rz 1996 Die Ergebnisse wurden in der ITT Popula
272. ials In JAMA 273 1995 Nr 5 S 408 412 Schwarzinger M Lacombe K Carrat F Economic evaluations of neuraminidase inhibitors to control influenza In Expert Review of Pharmacoeconomics and Outcomes Research 3 2003 Nr 2 S 147 158 Scuffham PA West PA Economic evaluation of strategies for the control and management of influenza in Europe In Vaccine 20 2002 S 2562 2578 Sener M Gursel G Turktas H Effects of inactivated influenza virus vaccination on bronchial reactivity symptom scores and peak expiratory flow variability in patients with asthma In J Asthma 36 1999 Nr 2 S 165 169 Shijubo N Yamada G Takahashi M Tokunoh T Suzuki T Abe S Experience with oseltamivir in the control of nursing home influenza a outbreak In Intern Med 41 2002 Nr 5 S 366 370 Simonsen L Clarke MJ Williamson GD Stroup DF Arden NH Schonberger LB The impact of influenza epidemics on mortality introducing a severity index In Am J Public Health 87 1997 Nr 12 S 1944 1950 Simonsen L Fukuda K Schonberger LB Cox NJ The impact of influenza epidemics on hospitalizations In J Infect Dis 181 2000 Nr 3 S 831 837 Singh S Barghoorn J Bagdonas A Adler J Treanor J Kinnersley N et al Clinical benefits with oseltamivir in treating influenza in adult populations Results of a pooled and subgroup analysis In Clin Drug Invest 23 2003 Nr 9 S 561 569 Smith GD Egger M Meta analysis Unresolved issues and futur
273. ices AGI Arbeitsgemeinschaft Influenza AMR Arzneimittelrichtlinien AUC Area under curve AZT2 Cab Health BA93 Biosis Previews BMGS Bundesministerium f r Gesundheit und Soziale Sicherung CA66 CATLINE CB85 AMED CCOHTA Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment CCTR93 Cochrane Library Central CDAR94 NHS CRD DARE CDC Center for Disease Control COPD Chronic obstructive lung disease dt chronisch obstruktive Lungenkrankheit CV72 CAB abstracts DDD Definierte Tagesdosis DGK Deutsches Gr nes Kreuz EA08 EMBASE Alert EB94 Elsevier Biobase EISS European Influenza Surveillance System EKG Elektrodardiogramm ED93 Ethmed EM90 EMBASE EU Europ ische Gemeinschaft FEV1 Forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde GBS Guillain Barr amp Syndrom GE79 Gerolit GKV Gesetzliche Krankenversicherung HA Hamagglutinin HMO Health Maintenance Organisation HN69 Heclinet HUI 3 Health Utilities Index Mark 3 HWZ Halbwertszeit IA7O IPA INAHTA International Network of Health Technology Assessment IPP Influenzapositive Population IS90 SciSearch ITT Intention To Treat Kl Konfidenzintervall MEOA MEDLINE Alert ME90 MEDLINE MIST Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trials 122 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza NA NHS NI NICE NIRC NPV ORS OR
274. ich in Zyklen von vier bis sechs Stunden nach deren Ablauf Virionen aus der Wirtszelle freigesetzt werden Die Freisetzung des Virus erfolgt ein bis zwei Tage vor und f nf bis sieben Tage nach Beginn der Symptome Kleine Kinder und immunkompromittierte Personen zeigen eine Tendenz zu l ngerer Virenfreisetzungsdauer Die hohe Infekti sit t des Virus eine kurze Inkubationszeit von ca zwei Tagen Spannweite Ein bis sieben Tage und die lange Dauer der Virenfreisetzung sorgen f r eine schnelle Verbreitung Das Virus kann sich besonders schnell in Anstalten wie Schulen Altenheimen oder Krankenh usern ausbreiten und f hrt in derartigen Institutionen schnell zu erheblichen Unterbrechungen der t glichen Aktivit ten Personen die in diesen Einrichtungen leben oder arbeiten k nnen in hoher Zahl und in wenigen Tagen infiziert werden 7 J hrliche Grippeausbr che treten regelm ig zwischen November und M rz in der n rdlichen sowie April bis September in der s dlichen Hemisph re durch antigene Variation des Influenzavirus auf Influenza A Subtypen H3N2 und H1N1 sowie Influenza B kozirkulieren seit 1977 und werden weltweit zu jeder Zeit des Jahres entdeckt Gew hnlicherweise dominiert ein Virus jedoch sind Ausbr che mit mehreren Viren gleichzeitig beschrieben worden In den USA sind diese Grippeausbr che f r mehr Todesf lle verantwortlich als jede andere Infektionserkrankung f r die ein Impfstoff verf gbar Jet Etwa 20 aller Kinder
275. icht ausf hrlich genug um eine 71 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza eindeutige Bewertung vornehmen zu k nnen Die Bewertung dieser Kriterien ist jedoch potentiell wichtig da ausreichende Evidenz vorliegt dass eine ungen gende Kontrolle dieser Einflussfaktoren zu f lschlich erh hten Resultaten f hren kant Dieses gilt v a vor dem Hintergrund einer selbst limitierenden und i d R milde verlaufenden Infektionskrankheit die ein hohes Potential f r Placebo effekte beinhaltet Die Definition der Einschlusskriterien und Endpunkte in den meisten Studien beruhte zudem auf klinischen Falldefinitionen bzw subjektiven Einsch tzungen durch die Patienten und nicht auf standardisierten Diagnoseleitlinien was die Gefahr der bersch tzung der Interventions effekte noch vergr ert Unklarheit besteht bei der klinischen Relevanz einiger Endpunkte z B in der Frage wie stark die Einnahme von Antibiotika mit der Inzidenz schwerer bakterieller Komplikationen der Influenza korreliert Einige quantitative bersichtsarbeiten verzichteten auf die Metaanalyse von Endpunkten die als Median z B Median der Symptomdauer berichtet worden waren da eine derartige Analyse ohne Kenntnis der arithmetischen Mittelwerte und ihrer Standardabweichungen zur Gewichtung der Studien nicht m glich ist w hrend andere diese Informationen aus zus tzlichen Angaben der Produkthersteller oder der ver ffentl
276. ichten Studiencharakteristika zu rekonstruieren suchten 5 3 3 2 Wirksamkeit von Neuradiminasehemmern bei der Behandlung der Influenza Der NICE HTA Bericht berechnete f r ansonsten gesunde Erwachsene die 10 mg Zanamivir 2 x t glich innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn inhaliert hatten eine Verk rzung der Symptomdauer um 0 78 Tage gegen ber Placebo In der Gruppe der Risikopatienten und der IPP war dieser Unterschied nur geringf gig h her 0 93 Tage in der Risiko ITT Population nicht signifikant und 1 26 bzw 1 99 Tage in den influenzapositiven Gesamt bzw Risikopopulation Eine ltere Studie die weitere Subgruppenanalysen aus gepoolten Daten berechnete berichtete Unterschiede in der Symptomdauer bis zu drei Tagen f r einige Subgruppen z B Patienten mit Fieber oder Patienten ber 50 Jahre Auch Kinder unter zw lf Jahren hatten nachdem sie Zanamivir inhaliert hatten eine um einen Tag verk rzte Krankheitsdauer gegen ber Placebo Die Unterschiede in der Dauer der Influenzasymptome nach Einnahme von 75 mg Oseltamivir 2 x Tag waren f r ansonsten gesunde Erwachsene bzw Erwachsene mit chronischen Grunder krankungen noch geringf giger Verk rzung der Dauer der Grippesymptome um 0 86 Tage bzw 0 35 Tage in der ITT Population und um 1 38 Tage bzw 0 45 Tage in der IPP 7 Influenzapositive Kinder unter zw lf Jahren zeigen bei Einnahme von Oseltamivir eine Verk rzung der Symptomdauer um ca 1 5 Tage Dabei
277. icine USA 137 2002 Nr 4 S 122 Arzneiverordnungs Report 2004 Schabe U Paffrath D 2004 Rote Liste Rote Liste Service GmbH 2005 Advisory Committee on Immunization Pratices Prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Pratices ACIP In MMWR 53 2004 S 1 40 AGI Arbeitsgemeinschaft Influenza Abschlu bericht der Influenzasaison 2003 04 2004 Ahmed AE Nicholson KG Nguyen Van Tam JS Reduction in mortality associated with influenza vaccine during 1989 90 epidemic In Lancet 346 1995 Nr 8975 S 591 595 Ahmed AH Nicholson KG Nguyen van Tam JS Pearson JC Effectiveness of influenza vaccine in reducing hospital admissions during the 1989 90 epidemic In Epidemiol Infect 118 1997 Nr 1 S 27 33 American Lung Association Guidelines for the prevention and treatment of influenza and common cold 2003 Aoki FY Amantadine and Rimantadine In Nicholson KG Webster RG Hay AJ Hrsg Textbook of Influenza Oxford Blackwell 1998 S 457 476 Aoki FY Fleming DM Griffin AD Lacey LA Edmundson S Impact of zanamivir treatment on productivity health status and healthcare resource use in patients with influenza Zanamivir Study Group In Pharmacoeconomics 17 2000 Nr 2 S 187 195 Aoki FY Macleod MD Paggiaro P Carewicz O El S Wat C et al Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment In J Antimicrob Chemother
278. ie Laborstudie In Vitro Studie Arzneimitteldesign Laborstudie In Vitro Studie 141 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 44 Tierexperimentelle Untersuchungen Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Arulanadam et al 1999 Arulanadam et al 2001 Babai et al 2001 Bacon et al 2000 Bantia et al 2001 Burger et al 2000 Carr et al 2002 Chen et al 1999 Chen et al 2001 Fenton et al 1999 Govorkova et al 2001 Herlocher et al 2001 Joseph et al 2002 Leneva et al 2000 Leneva et al 2001 McCullers 2001 Nishihara et al 2000 Nishihara et al 2001 Ottolini et al 2001 Ramisse et al 2001 Saavedra et al 1999 Safatov et al 2000 Shinya et al 2004 Intranasal Interleukin IgA Immunodeficiency leads to A Novel Vaccine Influenza Liposomal Carbohydrate Biopolymers Comparison of the Anti Influenza Immunological effects Influenza Virus Enhanced Protection against Cross Protection against Chemoprophylaxis of influenza Comparison of Efficacies Assessment of Development Liposomal Immunostimulatory The Neuraminidase Inhibitors Efficacy of Zanamivir Effect of Antiviral Treatment FR191512 a novel anti influenza agent FR198248 a new anti influenza agent Co
279. ie So setzen Sie die neuen Grippemittel richtig ein In MMW Fortschr Med 2003 145 1 2 S 14 20 Zanamivir a second look Still no tangible impact on influenza In Prescrire Intern 2001 10 56 S 175 177 21 Zanamivir for influenza In Drug Therapeutic Bullet 1999 37 11 S 81 84 22 Oseltamivir new preparation An antiviral agent with little impact on influenza In Prescrire Intern 2003 12 65 S 85 88 23 New antiviral available to treat influenza In Pharmac J 2002 269 7223 S 667 24 Quarterly communicable disease review October to December 2000 From the PHLS communicable disease surveillance centre In J Publ Health Med 2001 23 2 S 159 163 25 Abed Y Bourgault AM Fenton RJ et al Characterization of 2 influenza A H3N2 clinical isolates with reduced susceptibility to neuraminidase inhibitors due to mutations in the hemagglutinin gene In J Infect Dis 2002 186 8 S 1074 1080 26 Alagiriswami A Cheeseman SH Influenza and HIV Case report and review of potential interactions In AIDS Pat Care STD 2001 15 11 S 561 565 27 Aoki FY Macleod MD Paggiaro P et al Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment In J Antimicrob Chemother 2003 51 1 S 123 129 28 Armstrong EP Khan ZM Perry AS Hons MA Perri LR The cost effectiveness of zanamivir and oseltamivir for influenza treatment In Formulary 2000 35 12 S 979 989 29 Arulan
280. ie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 6 Zanamivir new preparation No tangible progress against influenza In Prescire Intern 2000 9 45 S 199 202 T Zanamivir no noticeable progress against influenza In Can Fam Phys 2000 46 S 2003 2008 8 2001 USPHS IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus In HIV Clin Trials 2001 2 6 S 493 525 9 A bad bout of flu for zanamivir In Prescrire Intern 2001 10 51 S 2 10 An eye on the markets In Curr Drug Discov Feb 2002 S 49 50 11 Oseltamivir for influenza In Drug Therapeutic Bullet 2002 40 12 S 89 91 12 Quarterly communicable disease review April to June 2002 In J Publ Health Med 2002 24 4 S 334 340 13 Review literature general infectious diseases In Infect Dis Clin Pract 2002 11 2 S 90 97 14 An antiviral agent with little impact on influenza In Pescrire Intern 2003 12 65 S 85 88 15 Options for managing influenza are increasing In Drugs Ther Perspect 2004 17 11 S 12 15 16 Antiviral agent Zanamivir In Manufact Chemist 1999 70 8 S 24 17 Guidance on the use of zanamivir oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza National Institute for Clinical Excellence Great Britain 2003 18 Why not zanamivir In Drug Therapeutic Bullet 2001 39 2 S 9 10 19 Konsensusempfehlungen zur Influenza Therap
281. ie von Szucs et al bezogen auf das Kalenderjahr 1996 analysiert Diese Publikation ist die bislang einzige aktuelle Krankheitskostenstudie der Influenza speziell f r Deutschland die in der Literaturrecherche identifiziert werden konnte Es werden sowohl die direkten als auch die indirekten Kosten der Influenza berechnet Die direkten Kosten bestehen aus den Kosten der Arztbehandlung der medikament sen Therapie des Krankenhausaufenthalts und der Rehabilitation Die indirekten Kosten berechnen sich aus den Kosten f r Arbeits und Erwerbsunf higkeiten sowie den Kosten vorzeitiger Todesf lle Tabelle 1 zeigt die von den Autoren ermittelten Kosten Tabelle 1 Volkswirtschaftliche Kosten der Influenza 1996 Direkte Kosten Millionen DM Indirekte Kosten Millionen DM Ambulante Behandlung 303 8 Arbeitsunf higkeit 4 352 4 Arzneimittel Erwerbsunf higkeit 3 1 Verordnet 180 5 Tod 17 9 Selbstmedikation 33 0 Station re Behandlung 58 1 Rehabilitation 0 1 Summe 575 5 Summe 4 373 4 Gesamt 4 949 0 Aufsummiert belaufen sich die direkten Kosten auf 575 5 Millionen DM Die indirekten Kosten ergeben eine fast achtmal h here Summe von 4 373 4 Millionen DM Insgesamt verursachte die Influenza 1996 folglich volkswirtschaftliche Kosten in H he von rund 5 Milliarden DM Zu beachten ist in diesem Zusammenhang dass die Analyse von Szucs et al von etwa 4 Millionen Influenzaf llen ausgeht da sie nicht auf eine spezielle Wintersaison so
282. ien wurden Nl resistente Influenza A St mme bisher nur in vitro isoliert Das Auftreten dieser Viren war dar ber hinaus transient und beeinflusste den klinischen Verlauf der Infektion nicht 4 2 Fragestellung Auf Basis des medizinischen und sozial konomischen Hintergrunds sollen die Effektivit t von NI in der Behandlung und PEP der Influenzainfektion aus medizinischer und ihre Effizienz aus konomischer Sicht analysiert werden Die Pr fung der Wirksamkeit von NI in der saisonalen Prophylaxe w hrend eines Influenzaausbruchs ist dagegen nicht Teil dieses HTA Berichts In die berlegungen sollen auch Sicherheitsaspekte bei der Einnahme der Medikamente einbezogen werden 4 3 Medizinische Bewertung 4 3 1 Methodik Relevante klinische Informationen zur Wirksamkeit von NI in der Therapie und PEP einer Influenza wurden mittels einer strukturierten Datenbankanalyse sowie einer Handrecherche extrahiert Die strukturierte Datenbankanalyse erfolgte mithilfe des DIMDI in den Datenbanken MEDLINE HealthStar Current Contents Clinical Medicine EMBASE DA RA Cochrane Library CancerLit sowie Dissertation Abstracts f r die Jahre 1999 bis September 2004 Es wurde eine Freitextsuche mit Schlagw rtern und deren Verkn pfungen mit AND OR Operatoren durchgef hrt Die Handrecherche fand im Cochrane Register f r klinische Studien auch f r den Zeitraum vor September 1999 sowie in verschiedenen gro en medizinischen Fachzeitschriften von Januar bis Novemb
283. ieren auf den Erkenntnissen einer ver ffentlichten retrospektiven Studie Demnach wurden die eingesetzten Ressourcen in den Jahren 1997 und 1998 ermittelt Alle Preise stammen aus dem Jahr 2000 Den Arzneimittelpreisen liegt der durchschnittliche Gro handelspreis zugrunde Die Kosten f r die freiverkauflichen Medikamente sind nicht in die Analyse eingeschlossen da diese annahmegem von den Patienten getragen werden S mtliche Kosten sind in US Dollar angegeben und werden aufgrund der unterj hrigen Zeitspanne der Influenzatherapie wie auch in allen weiteren bewerteten Kosteneffektivit tsstudien keiner Diskon tierung unterzogen Demnach kosten die Standardtherapie 53 81 und die antivirale Behandlung 78 15 mit Zanamivir oder mit Oseltamivir 103 87 Folglich betragen die Mehrkosten zur blichen Therapie bei Zanamivir 24 34 und bei Oseltamivir 50 06 Um die ermittelten Kosten und Nutzen zu kombinieren f hren die Autoren eine inkrementelle Kosten effektivit tsanalyse durch In einer anschlie enden Sensitivit tsanalyse werden nacheinander die aus der Literatur bersichtsarbeit und der Kostenanalyse gewonnenen Eingangsparameter des Modells variiert Zus tzlich untersuchen die Verfasser in einer separaten Analyse den Einfluss von Zanamivir auf Hochrisikopatienten Au erdem werden die monatlichen inkrementellen Kosten pro Kopf f r eine fiktive Managed Care Organisation mit 100 000 Mitgliedern berechnet Ergebnisse Die inkremente
284. iew of Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Schatzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Schatzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Schatzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Schatzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Schatzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Schatzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Schatzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Schatzer Ubersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer bersichtsarbeit ohne gepoolten Sch tzer 133 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 38 Dutkowski et al 2003 Ehlers et al 2001 Enger et al 2004 Fladerer und Wenisch 2000 Fleming 2001 Fleming 2002 Fleming und Zambon 2001 Fleming und Shigeta 1999 Freund et al 1999 Gillisen und H ffken 2002 Gonz
285. ige Ergebnisse eingegangen werden Im Bericht von Turner et al wurde weiterer Forschungsbedarf zur Kosteneffektivit t der antiviralen Therapie bei Kindern festgestellt und eine Unterteilung der Population in risikoabh ngige Alters gruppen vorgeschlagen Diese L cke wird durch die in Abschnitt Ber cksichtigte Literatur bewertete Publikation von Reisinger et al 188 geschlossen Es handelt sich um die bisher einzige konomische Evaluation von Oseltamivir in der Influenza therapie bei Kindern im Alter von ein bis zw lf Jahren Eine Untergruppenanalyse f r Kinder im Alter zwischen einem und f nf Jahren wird zus tzlich durchgef hrt da gerade bei j ngeren Kindern h ufiger Komplikationen wie eine Mittelohrentz ndung auftreten Die Bewertung ist auf den Wirkstoff Oseltamivir beschr nkt da bis jetzt nur dieser f r Patienten unter zw lf Jahren zugelassen ist Die Modellierung zeigt eine eindeutige Kosteneffektivit t f r alle realistischen Annahmen In der Subgruppe der Kinder im Alter zwischen einem und f nf Jahren wirkt sich die Therapie teilweise sogar Kosten sparend aus Bei ansonsten gesunden arbeitenden Erwachsenen sind NI aus gesellschaftlicher Perspektive immer kosteneffektiv und teilweise sogar Kosten sparend Aus Sicht des Kostentr gers h ngt die Kosteneffektivit t stark von der Diagnosesicherheit und dem gewissenhaften Verordnungsverhalten der rzte ab Die Kosteneffektivit t bei Senioren und Hochrisi
286. ikaeinnahme Differenz p Wert 3 96 p gt 0 05 Unerw nschte Wirkungen Differenz Placebo 1 Verum 95 96 KI 95 96 Konfidenzintervall Hayden FG Gubareva LV Monto AS et al Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families In N Engl J Med 2000 343 18 S 1282 1289 Design In dieser Studie wurde in erster Linie die Wirksamkeit von Zanamivir bei der Pr vention der Influenza A und B in Familien w hrend der Influenzasaison 1998 1999 untersucht Ein zweiter Teil der Studie umfasste jedoch auch die Behandlung des Indexfalls mit Zanamivir Die Auswertungspopulation f r den Therapieteil war die Gruppe der Patienten mit positiver Influenzadiagnose Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 799 Familien in denen ein Indexfall mit einer typischen Influenzasymptomatik von lt 36 Stunden Dauer aufgetreten war N 321 Eine typische Symptomatik wurde beim Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Symptome angenommen Fieber 37 8 C Fiebrigkeit Husten Kopfschmerzen Halsentz ndung Myalgien Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug im Mittel zwischen 18 9 und 20 Jahren 157 Patienten 48 9 96 hatten eine im Labor gesicherte Influenzadiagnose 66 Influenza A 34 Influenza B Grundlegende Eigenschaften der Population verteilten sich zu Beginn gleichm ig auf die einzelnen Behandlungs arme Eine bekannte Hypersensitivit t gegen die Studienmedikation k rzliche Anwendung antiviral
287. ikationen der Influenza Die Inzidenz von Influenzakomplikationen und von Komplikationen mit zus tzlichem Antibiotika gebrauch war in beiden Gruppen vergleichbar hoch 52 in der Zanamivir und 51 in der Placebogruppe bzw 42 96 vs 39 96 Kommentar Die Studie umfasste eine m nnliche junge und ansonsten gesunde Population von Soldaten in Kasernen also im Rahmen eines lokal begrenzten Settings JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 5 Kategorie A 50 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 13 Ergebnisse zu Puhakka et al 2003 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 588 JADAD Score 5 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 6 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 5 9 Influenzapositiv 74 Intention To Treat Influenzapositive Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der 0 5 0 0 83 0 33 0 17 1 0 Grippesymptome Diff Median Placebo Verum 95 Kl Zeit bis zur R ckkehr zu Zustand wie vor 1 83 p gt 0 05 Infektion Diff Median Placebo Verum p Wert Antibiotikaeinnahme Differenz Placebo 3 Verum Unerw nschte Wirkungen 1 Differenz Placebo Verum 5 3 2 2 2 Kontrollierte Studien Oseltamivir Nicholson KG Aoki FY Osterhaus ADME et al Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza A randomised controlled trial In Lancet 2000 355 9218 S 18
288. incompetent influenza virus like particles In J Virol 2002 76 2 S 767 773 Wathen B Dean T An evaluation of the impact of NICE guidance on GP prescribing In Brit J Gen Pract 2004 54 499 S 103 107 Watson KG Cameron R Fenton RJ et al Highly potent and long acting trimeric and tetrameric inhibitors of influenza virus neuraminidase In Bioorg Med Chemistry Letters 2004 14 6 S 1589 1592 174 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 Webster A Boyce M Edmundson S Miller Coadministration of orally inhaled zanamivir with inactivated trivalent influenza vaccine does not adversely affect the production of antihaemagglutinin antibodies in the serum of healthy volunteers In Clin Pharmacokinetics 1999 36 Suppl 1 S 51 58 Wedemeyer H Mizukoshi E Davis AR Bennink JR Rehermann B Cross reactivity between hepatitis C virus and influenza a virus determinant specific cytotoxic T cells In J Virol 2001 75 23 S 11392 11400 Whiteside JL Whiteside JW Acute bronchitis A review of diagnosis and evidence based management In Prim Care Update Obst Gyn 2002 9 3 S 105 109 Wilson JC von Itzsteon M Recent strategies in the search for new anti influenza therapies In Curr Drug Targets 2003 4 5 S 389 408 Wutzler P Kossow KD Lode H Ruf B Scholz H Vogel GE
289. inem signifikant niedrigerem Gesamtscore f r den Schweregrad der 18 Influenzasymptome und einer k rzeren Dauer bis zu ihrem Verschwinden 100 vs 63 Stunden p lt 0 0001 Auch die individuellen Symptome Fieber Husten und Schnupfen nahmen unter Behandlung mit Oseltamivir signifikant schneller ab jeweils um 23 bis 32 Stunden Vergleichbare Ergebnisse f r die Analyse der Influenzasymptome wurden auch in der Subgruppe der Patienten mit Influenza B Infektion beobachtet Der Verbrauch von Paracetamol war in der Oseltamivirgruppe um 31 40 mg kg vs 59 mg kg niedriger als in der Placebogruppe p 0 002 Die viralen Titer waren ber den gesamten Verlauf der Studie niedriger wenn die Patienten Oseltamivir eingenommen hatten Am vierten Tag der Behandlung wurde bei 55 der Oseltamivir und bei 69 der Placebopatienten ein positiver Virennachweis gef hrt Zehn Patienten zeigten nach der Behandlung In vitro Resistenzen gegen Oseltamivir doch unterschied sich ihr klinischer Verlauf nicht von dem der Patienten ohne Resistenz gegen NI Oseltamivir wurde gut toleriert und die UW waren ber beide Gruppen gleich verteilt Die h ufigste UW Erbrechen wurde h ufiger unter Oseltamivir beobachtet 14 3 vs 8 5 96 Erbrechen f hrte bei 1 96 der Patienten zum vorzeitigen Abbruch der Studie Eine Diarrh e wurde etwas h ufiger unter Placebo beobachtet 10 5 vs 8 8 96 Komplikationen der Influenza Die h ufigste infekti se Komplikation in d
290. inen Arzt aufsuchen Die Basiswerte f r das Entscheidungs modell sind anhand einer bersichtsarbeit von 24 zwischen 1969 und 2002 ver ffentlichten Prim rstudien ermittelt worden Zus tzlich haben die Autoren eigene Sch tzungen unternommen und bei den Schnelltests auf Herstellerinformationen zur ckgegriffen Auswahlkriterien f r die in der bersichtsarbeit verwendeten Studien nennen die Autoren nicht Auch Angaben wie die betreffenden Studien gefunden und gegebenenfalls ihre Validit t berpr ft wurde fehlen An den Stellen wo zur Ermittlung der Basiswerte mehrere Studien kombiniert werden geben die Verfasser keine Auskunft ber die Methodik Aufgrund der Heterogenit t der Prim rquellen bezogen auf das Studiendesign und die Qutcomemessung sahen sich Rothberg et al nicht in der Lage zu beurteilen welcher Wirkstoff die Grippe am effektivsten verk rzt Die folgende Tabelle zeigt die wichtigsten im Modell verwendeten Werte Tabelle 25 Modellparameter von Rothberg et al Modellparameter Basiswert Sensitivit tsbereich Wahrscheinlichkeiten tats chlich Influenza 0 77 0 44 0 87 davon Influenza B 0 11 0 0 7 erforderlicher Einsatz von Antibiotika 0 1 0 05 0 17 Krankenhauseinweisungen 0 004 0 001 0 007 Krankheitsverk rzung in Stunden Amantadin 24 17 5 31 Rimantadin 24 18 5 42 5 Oseltamivir 24 24 72 Zanamivir 24 24 72 94 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsp
291. iner Influenzainfektion hin Intranasal appliziertes Zanamivir reduzierte die Freisetzung von Virionen aus infizierten Zellen nach experimenteller Infektion In einer doppeltblinden RCT verhinderte Zanamivir im Vergleich zu Placebo zu 67 2 vs 6 den Ausbruch einer im Labor festgestellten Influenza und mit einer Wirksamkeit von 84 den Ausbruch einer Influenza mit Fieber lt 1 vs 3 In einer zweiten kontrollierten Studie wurde die Effektivit t der Zanamivirprophylaxe in Pflegeheimen ber drei Influenzasaisons im Vergleich zu einer Standardbehandlung Rimantadin bei einem Ausbruch von Influenza A in der Gemeinde bzw Placebo bei einem Ausbruch von Influenza B gemessen Zanamivir war in der Intention To Treat ITT Population zu 61 2 9 vs 7 4 wirksam gegen eine Infektion mit Influenza In einer nicht randomisierten Studie in einer Rehabilita tionsklinik war Zanamivir im Vergleich mit zeitgleichen bzw historischen Kontrollen zu 82 bzw 91 96 effektiv bei der Pr vention einer Infektion mit Influenza A und BH 109 Die m glichen Indikationen f r eine Influenzachemoprophylaxe werden vom Center for Disease Control CDC genannt e Hochrisikopatienten die erstmals nach Beginn eines Influenzaausbruchs geimpft werden 22 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza e Kinder unter neun Jahren die vor einem Grippeausbruch erstmals geimpft wurden e Pfleg
292. influss hat ist keine Kosteneffektivit t gegeben Dagegen ist Amantadin aufgrund des g nstigen Preises immer kosteneffektiv Hier m ssen aber gerade bei lteren Risikopatienten die Nebenwirkungen beachtet werden Die Entscheidung welche antivirale Therapie eingesetzt werden sollte ist folglich auch von der Zahlungsbereitschaft abh ngig Kritischer Kommentar Die Kosteneffektivit tsstudie von Rothberg et al zur antiviralen Influenzatherapie bei lteren Patienten hnelt in Aufbau und Methodik stark ihrer zuvor beschriebenen Evaluation Folglich betrifft die obige methodische Kritik weitgehend auch die hier beschriebene Studie Wichtigster Unterschied sind die wesentlich geringeren volkswirtschaftlichen Kosten der Influenza da bei lteren Patienten annahmegem keine indirekten Kosten in Form von verlorenen Arbeitstagen entstehen Zus tzlich wird f r die Basisanalyse eine wesentlich niedrigere tats chliche Influenza pr valenz von 38 96 angenommen 98 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Au erdem werden die Nutzwerte zur Berechnung der QALY einfach aus der bereits bewerteten Studie von Griffin et al entnommen Problematisch an dem methodischen Vorgehen dieser Studie ist dass die Nutzwerte f r die konomische Analyse nicht aus einer Befragung der in der Effektivit ts bestimmung angenommenen Hochrisikopopulation sondern aus einer allgemeinen Patientengruppe stammen
293. ion der methodischen Qualit t erfolgte anhand der Checkliste zur Beurteilung der methodischen Qualit t gesundheits konomischer Verfahren der German Scientific Working Group Technology Assessment for Health Care Ausgeschlossen von der Beurteilung wurden Studien die die oben genannten Kriterien nicht erf llten oder keinen ad quaten Themenbezug aufwiesen 4 4 2 Ergebnisse Von den insgesamt 14 internationalen in die Bewertung aufgenommenen Studien untersuchen 13 Publikationen die Kosteneffektivit t der NI in der Therapie der Influenza Nur eine Studie analysiert die Kosteneffektivit t von NI in der PEP der Influenza Zu dem Ergebnis dass Zanamivir bzw Oseltamivir generell nicht kosteneffektiv sind kommen lediglich zwei Evaluationen mit vergleichsweise konserva tiven Annahmen Alle anderen Analysen geben zumindest Bedingungen an unter denen die jeweils betrachteten Wirkstoffe als kosteneffektiv zu bewerten sind Kosten sparend wirken sich NI nur in einigen wenigen Modellierungen unter bestimmten Annahmen aus Speziell f r den deutschen Versorgungskontext wurde ausschlie lich eine Studie durchgef hrt Ihre Bewertung zeigte signifikante Unterschiede bez glich der Kosteneffektivit t von NI in drei europ ischen L ndern W hrend die medizinische Effektivit t gr tenteils generalisiert werden kann werden in den konomischen Modellierungen viele landestypische Parameter verwendet Daher ist eine bertragung der Ergebnisse internationaler
294. ionalen in die Bewertung aufgenommenen Studien untersucht nur die Publikation von Sander et al die Kosteneffektivit t von NI in der PEP der Influenza Auf diese Studie wird im Rahmen der Diskussion noch ausf hrlicher eingegangen Die restlichen 13 Studien untersuchen die Kosteneffektivit t der NI in der Therapie Dabei kommen nur die Analysen von Brady et al und Husereau et al zu dem Ergebnis dass Zanamivir bzw Oseltamivir generell nicht kosteneffektiv sind Alle anderen Analysen geben zumindest Bedingungen an unter denen die jeweils betrachteten Wirkstoffe als kosteneffektiv zu bewerten sind Kosten sparend wirken sich NI nur in einigen wenigen Modellierungen unter bestimmten Annahmen aus 18 7 Bei der Analyse von Populationen ansonsten gesunder Erwachsener muss f r dieses Ergebnis eine gesellschaftliche Perspektive eingenommen werden indem indirekte Kosten in Form von verlorener Arbeitszeit ber cksichtigt werden Bei den brigen betrachteten Populationen der Kinder und Hochrisikopatienten muss dagegen eine signifikante Reduzierung der Komplikationen und der damit verbundenen Krankenhauseinweisungen sowie Todesf lle angenommen werden damit sich der Einsatz von NI Kosten sparend auswirkt 18 Aufgrund der sp ter noch ausf hrlich diskutierten Ergebnisverzerrungen bei der bertragung der in internationalen Evaluationen ermittelten Kosteneffektivit ten auf den deutschen Versorgungskontext sind die Resultate der im Abschnitt
295. ir Chem Chemother 2002 13 4 S 205 217 Panahloo Z Data on neuraminidase inhibitors were made available In BMJ 2004 328 7438 S 523 Pappas DE Owen H Otitis media A scholarly review of the evidence In Minerva Pediatr 2003 55 5 S 407 414 Parker R Loewen N Skowronski D Experience with oseltamivir in the control of a nursing home influenza B outbreak In Can Communic Dis Report 2001 27 5 S 37 40 Peiris JSM Yu WC Leung CW et al Re emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease In Lancet 2004 363 9409 S 617 619 Peng AW Hussey EK Moore KH A population pharmacokinetic analysis of zanamivir in subjects with experimental and naturally occurring influenza effects of formulation and route of administration In J of Clin Pharmacol 2000 40 3 S 242 249 Peng AW Milleri S Stein DS Direct measurement of the anti influenza agent zanamivir in the respiratory tract following inhalation In Antimicrob Agents Chemother 2000 44 7 S 1974 1976 Penn CR Osterhaus A Zanamivir A rational approach to influenza B In Scand J Infect Dis 2001 33 1 S 33 40 Peters PH Jr The impact of influenza on the aging population In Ann Long Term Care 2000 8 SPEC ISS S 16 18 Phillips TG Neuraminidase inhibitors slightly beneficial for shortening flu symptoms In J Fam Pract 2003 52 10 S 747 748 Poehling KA Griffin MR Dittus RS et al Bedside diagnosis of influenzav
296. irus infections in hospitalized children In Pediatrics 2002 110 N1 S 83 88 Portyansky E New antiviral inhalation drug arrives in time for flu season In Drug Topics 1999 143 16 S 24 Ramisse F Lhonneux A Noury J Bazin H Cavallo JD Hernandez E Compared protective effect of nasal immunoprophylaxis using a new human monoclonal IgM antibody human polyclonal antibodies F ab 2 amantadine and zanamivir for prophylaxis of influenza A virus pneumonia in mice In Military Med 2003 168 3 S 246 251 Reichmuth KJ Meyer KC Management of Community Acquired Pneumonia in the Elderly In Ann Long Term Care 2003 11 10 S 19 22 Reisinger K Greene G Aultman R Sander B Gyldmark M Effect of influenza reatment with oseltamivir on health outcome and costs in otherwise healthy children In Clin Drug Invest 2004 24 7 S 395 407 Reusser P Challenges and options in the management of viral infections after stem cell transplantation In Supp Care Cancer 2002 10 N3 S 197 203 Reusser P Antiviral therapy current options and challenges In Schweiz Med Wochenschr 2000 130 4 S 101 112 Ritzmann P Oseltamivir In Pharmakritik 2000 22 6 S 21 22 171 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 23T 238 239 240
297. ische Aktivit t von Cytochrom P 450 Enzymen und daraus resultierender nderung der 23 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Pharmakokinetik von Oseltamivir konnte nach gemeinsamer Gabe mit Cimetidin nicht festgestellt werden Unerw nschte Wirkungen Die h ufigsten unerw nschten Wirkungen die bei Behandlung mit Amantadin auftreten sind zentralnerv ser Natur und waren im Rahmen klinischer Studien der h ufigste Grund f r das Abbrechen der Therapie Die Effekte von Rimantadin auf das zentrale Nervensystem ZNS sind offensichtlich weniger stark ausgepr gt In einer Studie an 450 freiwilligen Probanden zwischen 18 und 45 Jahren waren die Abbruchquoten bei der Behandlung mit Amantadin doppelt so hoch wie f r Teilnehmer die mit Rimantadin bzw Placebo behandelt wurden 22 vs 11 vs 10 SIT Weniger gravierende neurologische Symptome umfassen Schlaflosigkeit Konzentrationsschwierigkeiten Nervosit t Schwindel und Kopfschmerzen Weitere Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur Appetitlosigkeit belkeit Erbrechen Verstopfung trockener Mund und Harnverhalt 96 91 149 Rimantadin zeigt ein vergleichbar ung nstiges Profil gastrointestinaler Nebenwirkungen Die Inzidenz von UW in der lteren Bev lkerung war in verschiedenen Studien besonders stark erh ht Einwohner eines Altenheims Altersdurchschnitt 88 Jahre mit einer um 100 mg reduzierten Tagesdosis zei
298. ischer Symptome eine Therapie beabsichtigt worden war ermittelt Folglich verwenden die Autoren in ihrem Modell eine Effektivit t die von der Treffsicher heit der Diagnose unter klinischen Studienbedingungen abh ngt Auch wenn in der Modellierung kein spezifischer Anteil tats chlicher Influenzaf lle angegeben wird ist die Diagnoseunsicherheit indirekt 102 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza ber die verwendete Effektivit t ber cksichtigt Wie hoch die Treffsicherheit der Diagnose in den klinischen Studien war wird nicht angegeben In Tabelle 27 sind die Effektivit ten f r verschiedene klinische Outcomes dargestellt Tabelle 27 Effektivit t der Neuraminidasehemmer in England Deutschland und Frankreich England Deutschland Frankreich Reduktion der Krankheitsdauer Tage 1 20 1 20 1 20 Reduktion der 0 24 0 24 0 24 Antibiotikaverschreibungsrate Anstieg der Arztkonsultationsrate 2 fach 1 5 fach Konstant Arztkonsultation innerhalb von 48 50 00 50 00 50 00 Stunden Arztbesuch au erhalb der normalen 10 00 10 00 10 00 Praxiszeiten Hausbesuche 38 60 38 60 50 00 Die Tabelle zeigt f r Deutschland nach Einf hrung der antiviralen Therapie einen Anstieg der Arztkonsultationen um das 1 5 fache In England ist von einer Verdoppelung auszugehen Dagegen bleibt die Anzahl der Konsultationen in Frankreich konstant Dies liegt vor allem an dem vergleichsweise hoh
299. it nur 41 wesentlich kosteneffektiver Schlussfolgerungen der Autoren Da die konomische Analyse f r alle drei betrachteten L nder zu dem Ergebnis kommt dass die Kosten pro vermiedenem Krankheitstag bei einem Impfprogramm niedriger als bei den fr hzeitigen Behandlungsstrategien sind scheint der ffentlichen Gesundheit mit einer Influenzaschutzimpfung am besten gedient Kritischer Kommentar Die Resultate der Studie von Scuffham et al sind f r die konomische Bewertung der NI im Rahmen dieses HTA Berichts nur teilweise relevant Besonders die evaluierten Prophylaxestrategien sind f r die Beantwortung der Fragestellung wenig hilfreich Die in Abschnitt Fragestellung aufgeworfene Frage bezieht sich eindeutig auf die Therapie und die PEP Die Langzeitprophylaxe mit NI und die Grippeschutzimpfung sollen hier folglich nicht bewertet werden Die im Entscheidungsmodell verwendeten Werte werden alle schl ssig begr ndet und wenn m glich mit Evidenz belegt Dennoch h tte die Validit t durch eine systematische Recherche und die Kombination mehrer klinischer Studien erh ht werden k nnen In Bezug auf die Kosteneffektivit t der NI ist nicht sichergestellt ob sich die Diagnosesicherheit innerhalb der klinischen Studien auf die Versorgungspraxis bertragen l sst M glicherweise ist die Kosteneffektivit t bersch tzt Die verwendeten Effektivit tsdaten k nnten somit eine methodische Schw che darstellen Weiterhin ist zu be
300. iteratur Tabelle 34 Ausgeschlossene RCT und ausgeschlossene systematische bersichtsarbeiten mit Ausschlussgr nden Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Aoki et al 2000 Belshe et al 2001 Calfee et al 1999 Calfee et al 1999 Cass et al 2000 Diggory et al 2001 Fritz et al 1999 Gravenstein et al 2000 Hayden et al 1996 Hayden et al 1999a Hayden et al 1999b Hayden et al 2000b Hayden et al 2000c Hayden et al 2000d Impact of Zanamivir Treatment on Productivity Health Status and Healthcare Resource Use in Patients with Influenza Effectiveness of Oral Oseltamivir in Preventing Spread of Influenza Like Illness in households With Proven Influenza Safety and Efficacy of Intravenous Zanamivir in Preventing Experimental Human Influenza A Virus Infection Safety and Efficacy of Once Daily Intranasal Zanamivir in Preventing Experimental Human Influenza A Infection Pulmonary Function and Airway Responsiveness in Mild to Moderate Asthmatics Given Repeated Inhaled Doses of Zanamivir Comparison of Elderly People s Technique in Using Two Dry Powder Inhalers to Deliver Zanamivir Randomised Controlled Trial Nasal Cytokine and Chemokine Responses in Experimental Influenza A Virus Infection Results of a Placebo Controlled Trial of Intravenous Zanamivir Treatment A Multicenter Prospective Double Blind Randomized Controlled Trial Comparing
301. itive Population Population Zeit h bis zum Nachlassen der Grippesymptome 21 p 0 0002 36 p lt 0 0001 Diff Median Placebo Verum p Wert Antibiotikaeinnahme Differenz Placebo Verum 11 p 0 005 kombiniert p Wert Diarrh e Differenz Placebo Verum 1 7 96 Erbrechen Differenz Placebo Verum 5 8 96 h Stunde Li L Cai B Wang M Zhu Y A double blind randomized placebo controlled multicenter study of oseltamivir phosphate for treatment of influenza infection in China In Chin Med J 2003 116 1 S 44 48 Design Die Studie war als multizentrische doppeltblinde RCT angelegt und umfasste insgesamt sieben Zentren in China Die Rekrutierung der Studienteilnehmer erfolgte w hrend der Influenzasaison Januar bis April 2001 Die Studie untersuchte die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Therapie der Influenza Prim re Auswertungspopulation war die Gruppe der IPP mit mindestens einer Dosis der Studienmedikation Personen nach urspr nglicher Randomisierung mit mindestens einer Dosis der Studienmedikation und mindestens einer Nachverfolgung bildeten die sekund re Auswertungs population ITT Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 478 ansonsten gesunde Patienten zwischen 18 und 65 Jahren mit einer typischen Influenzasymptomatik von weniger als 36 Stunden Dauer Als typische Symptome einer Influenza galten das Vorliegen von Fieber 2 37 8 C und von mindestens zwei der folgenden Sympto
302. kannten Rezeptoren zerst rt Hierdurch wird auch die Verbreitung des Virus im Respirationstrakt gef rdert da Mukopolysaccharide in den Sekreten der Mukosa Neuramins urereste enthalten an die HA sonst gebunden w rde Somit erleichtert die NA die Infektion weiterer Zellen des Respirationstrakts Die Spaltung wirkt zudem auf benachbarte Viruspartikel die ebenfalls Neuramins urereste tragen an die das HA benachbarter Viruspartikel gebunden werden k nnte Die NA verhindert so die Aggregation der ER Viruspartikel so dass jedes Virion als selbst ndige infekti se Einheit fungieren kann Namensgebung Jedes Influenzavirus wird auf der Basis seines Serotyps A B oder C dem Ursprungswirt Ort der Virusisolation Virenstamm Jahr der Isolation und bei Influenza A dem Subtyp des HA bzw NA Antigens klassifiziert Bei humanpathogenen Stammen wird der Ursprungswirt nicht mehr genannt 16 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Somit ist Influenza A Hong Kong 156 97 H5N1 ein humanpathogener Stamm von Influenza A der in Hong Kong 1997 mit der Stammnummer 156 isoliert wurde und den HA Typ 5 und NA Typ 1 tr gt w hrend Influenza A equine Miami 1 63 H3N8 auf das bei Pferden 1963 in Miami aufgetretene Influenza A Virus Stamm 1 mit den entsprechenden Antigenkomponenten verweist Epidemiologie Influenza wird durch Tr pfcheninfektion bertragen Das Virus repliziert s
303. kation mit freiverk uflichen Arzneimitteln als bliche Standardtherapie gegen bergestellt Methodik Die Studienpopulation umfasst erwachsene Patienten mit best tigter Influenzaerkrankung ohne weitere Erkrankungen Die Effektivit tsdaten sind anhand einer bersichtsarbeit von 1996 bis 1998 79 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza ver ffentlichten Studien ermittelt Um die Kosten und die klinischen Outcomes der drei Behandlungs alternativen bestimmen zu k nnen konstruieren die Autoren ein Entscheidungsmodell Als Eingangsgr en konnten mit Hilfe der Literatur bersichtsarbeit Wahrscheinlichkeiten f r die medizinischen Outcomes zus tzliche erforderliche Arztbesuche Antibiotikaverschreibungen Nebenwirkungen keine Komplikationen symptomfreie Tage und Krankenhauseinweisungen ermittelt werden Einschlusskriterium f r die bersichtsarbeit war nur dass es sich um eine randomisierte klinische Studie handelt Andere Kriterien werden von den Autoren nicht genannt Die Wahrscheinlich keitsabsch tzungen von sieben Prim rstudien wurden in narrativer Methodik kombiniert Die dabei festgestellten Unterschiede bez glich Studienpopulation und Durchf hrungsort haben nach Ansicht der Verfasser keinen Einfluss auf die Analyseergebnisse In Tabelle 23 sind die Resultate der bersichtsarbeit zusammengefasst Tabelle 23 Wahrscheinlichkeiten verschiedener Outcomes entsprechend der jew
304. keine konomischen Modellierungen existieren und auch international nur eine in der Ver ffentlichung befindliche Studie identifiziert werden konnte 3 5 Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse Die Ergebnisse der medizinischen Diskussion korrelieren mit der konomischen Bewertung der NI Die medizinische Effektivit t in Bezug auf eine Verk rzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingungen umfassend belegt werden Bei der bertragung der Ergebnisse in die allt gliche Versorgungspraxis bestehen jedoch gro e Unsicherheiten Die Konsequenz aus diesen Unsicherheiten ist dass die Autoren der konomischen Studien innerhalb ihrer Modellierungen teilweise sehr heterogene Annahmen treffen Dadurch werden die Publikationen untereinander schwer vergleichbar Au erdem k nnen die in ausl ndischen Studien angegebenen Werte f r die Kosteneffektivit t nicht evidenzbasiert auf den deutschen Kontext bertragen werden Alle Versuche zus tzlich zu der deutschen Evidenz genaue Wertangaben zu machen w ren reine Spekulationen Allerdings lassen sich anhand der Schlussfolgerungen aus internationalen Evaluationen tendenzielle Aussagen machen ob NI unter Kosten Nutzwert Betrachtungen berhaupt kosteneffektiv sind Zuk nftige Forschungsarbeiten sollten aus medizinischer und konomischer Sicht besonders die Validit t einer Influenzadiagnose in der Routinepraxis untersuchen da die Effektivit t und die konomische Effizienz der antiviralen T
305. kopatienten kann aufgrund der unvollst ndigen Evidenz zur Vermeidung von Krankenhauseinweisungen und Todesf llen nur durch Annahmen begr ndet werden Erste medizinische Studienergebnisse weisen jedoch in diese Richtung und es ist von einer weiteren Best tigung durch klinische Studien auszugehen Die letzte Fragestellung in Bezug auf die Kosteneffektivit t der NI in der PEP l sst sich anhand der vorhandenen Evidenz schwer beurteilen F r Deutschland existieren bislang keine konomischen Modellierungen Die bewertete Studie von Sander et al analysiert die Kosteneffektivit t von Oseltamivir f r die PEP innerhalb von Familien aus der Perspektive des Kostentr gers in Gro britannien Bei einem angenommenen Benchmark von 30 000 pro gewonnenem QALY ist die PEP im Basisfall mit 50 iger Wahrscheinlichkeit kosteneffektiv Ein wichtiger Modellparameter ist die Infektionsrate nach Exposition die im Basisfall mit 8 konservativ eingesch tzt wird Die Ergebnisse des Modells von Sander et al reichen nicht aus um eine Empfehlung zur Erstattung der PEP mit Oseltamivir innerhalb der GKV geben zu k nnen Es gibt aber Anhaltspunkte f r eine m gliche Kosteneffektivit t 5 5 Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse Unter Verwendung vorhandener Evidenz wurde in diesem HTA Bericht zum einen die medizinische Effektivit t und zum anderen die konomische Effizienz von NI in der Behandlung und PEP der Infektion mit Influenza
306. kowski R Ipe D et al Oral oseltamivir treatment of influenza in children In Pediatr Infect Dis J 20 2001 Nr 2 S 127 133 WHO Influenza Fact sheet N 211 2003 Williamson JC Pegram PS Respiratory distress associated with zanamivir In N Engl J Med 342 2000 Nr 9 S 661 662 Wingfield WL Pollack D Grunert RR Therapeutic efficacy of amantadine HCI and rimantadine HCI in naturally occurring influenza A2 respiratory illness in man In N Engl J Med 281 1969 Nr 11 S 579 584 Wutzler P Kossow KD Lode H Ruf B Scholz H Vogel GE Antivirale Therapie und Prophylaxe der Influenza Empfehlungen der Konsensuskonferenz der Paul Ehrlich Gesellschaft f r Chemotherapie e V PEG und der Deutschen Vereinigung zur Bek mpfung der Viruskrankheiten e V DVV In Chemother J 12 2003 S 1 3 Zambon M Hays J Webster A Newman R Keene O Diagnosis of influenza in the community relationship of clinical diagnosis to confirmed virological serologic or molecular detection of influenza In Arch Intern Med 161 2001 Nr 17 S 2116 2122 Zlydnikov DM Kubar OI Kovaleva TP Kamforin LE Study of rimantadine in the USSR a review of the literature In Rev Infect Dis 3 1981 Nr 3 S 408 421 T 2 Bewertete Literatur Medizinische bewertete Literatur 1 The MIST Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists Study Group Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A
307. kt wurde die Dauer bis zum Verschwinden bzw mildem Vorliegen typischer Influenzasymptome in Tagen festgelegt Die in diesem Artikel untersuchten sekund ren Endpunkte waren die H he des viralen Titers gemessen als AUC und die Zeit bis zur letzten influenzapositiven Virenkultur Rachenabstriche zur kulturellen Untersuchung wurden alle zw lf Stunden vor jeder erneuten Einnahme der Studienmedikation genommen Die H he des Fiebers und die Schwere der Symptome wurden von den Studienteilnehmern viermal t glich in den f nf Tagen der Medikation und zweimal t glich in den folgenden neun Tagen in einem Protokoll registriert Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Diese M glichkeit wurde nicht diskutiert Ergebnisse In der IPP wurde bei Einnahme von Zanamivir eine Reduktion klinisch relevanter Symptome von 9 5 auf f nf Tage beobachtet p 0 35 Nach Adjustierung f r den Zeitpunkt der Zensierung Virentiter zu Beginn der Studie und die Zeit zwischen Symptom und Therapiebeginn betrug dieser Unterschied 11 6 vs 5 3 Tage was einer Verk rzung der Zeit bis zum Nachlassen der Symptome um 54 entspricht p 0 03 ber die gesamte Beobachtungsdauer der Studie war unter Zanamivir eine Reduktion des viralen Titers zu beobachten Der antivirale Effekt setzte bereits nach der ersten Zanamivirdosis ein w hrend die Gruppe der Placebopatienten initial einen Anstieg des viralen Titers verzeichneten In der Placebogruppe wurde der maximale Virentiter nach zw
308. ktischen Effekt bei Inhalation von Zanamivir 10 mg t glich oder Einnahme von Oseltamivir 75 mg t glich wenn die Chemoprophylaxe innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer erkrankten Person erfolgt ist 3 3 3 Diskussion Die Entwicklung von NI zur Therapie der Influenza wird von den Autoren der bewerteten Studien als innovative Alternative zu M2 Inhibitoren angesehen NI zeigten sich als effektiv bei der Behandlung der Influenza A und B Nach vorliegenden Erkenntnissen kann die Einnahme der NI als sicher bewertet werden Vorsicht ist bei Patienten mit chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen COPD geboten da Einzelf lle von respiratorischem Distress nach Inhalation von Zanamivir berichtet wurden Vor bergehende gastrointestinale Nebenwirkungen traten v a nach Einnahme von Oseltamivir auf NI zeigen sich ebenfalls effektiv bei der PEP der Influenza A und B Die Einnahme wird auch hier aufgrund der geringen Nebenwirkungen als sicher bewertet Ein Problem bei der Bewertung der Ergebnisse der klinischen Arbeiten stellt ihre bertragbarkeit auf die medizinische Versorgung in der Routinepraxis dar Die publizierten klinischen Studien konnten 6 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza bisher keinen eindeutigen Vorteil der NI bei der Verh tung seltener aber schwerer Influenzakomplikationen belegen Auch in retrospektiven Datenbankanalysen gro er Versicherungs kohorten die
309. lbe Studie wie Li et al 2003 Nur Zusammenfassung entspricht Volltext Ison et al 2003 Japanisch Japanisch Artikel nicht rechtzeitig geliefert Saisonale Prophylaxe Saisonale Prophylaxe Artikel nicht rechtzeitig geliefert Systematische bersichtsarbeiten Demicheli et al 2000 NHS 2003 NHS 2003 Husereau 2001 Kaiser et al 2001 Prevention and Early Treatment of Influenza in Healthy Adults Oseltamivir for the Treatment of Suspected Influenza a Clinical and Economic Assessment Zanamivir for the Treatment of Influenza in Adults A Systematic Review and Economic Evaluation Do Neuraminidase Inhibitors Prevent Influenza Oral Oseltamivir Reduces Complications and Hospitalizations Resulting from Influenza Infection A Meta Analysis Teilauswertung zu NI entspricht Jefferson et al 2002 Strukturierte Zusammenfassung zu Husereau et al 2001 Strukturierte Zusammenfassung zu Burls et al 2001 um eine Studie erg nzt HTA Bericht Kurzfassung von Burls et al 2001 und Husereau et al 2001 Nur als Zusammenfassung publiziert berschneidung mit Kaiser et al 2003 RCT Randomisierte Klinische Studien DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Sonstige ausgeschlossene Literatur Tabelle 35 Beobachtungsstudien und nicht randomisierte Interventionsstudien Autor Jahr Titel A
310. lbericht Fallserie Fallserie Fallbericht Fallbericht Fallserie Fallbericht 132 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 38 bersichtsarbeiten ohne gepoolten Sch tzer Autor Jahr Titel Ausschlussgrund Anonymous 2000 Anonymous 2002 Bardsley Elliot und Noble 1999 Barnett 2001 Bartlett 1999 Beck 2001 Bower 2001 Brooks et al 2004 Cada et al 2000 Chapple et al 2000 Cheer und Wagstaff 2002 Cheer und Wagstaff 2002 Cody und Meissner 2001 Colman 2002 Colman 1999 Cordero et al 2001 Couch 2000 Couch 2000 Couch 1999 Doucette und Aoki 2001 Drinka 2003 Dumyati und Falsey 2002 Dunn und Goa 1999 Zanamivir No Noticeable Progress Against Influenza Review Literature Oseltamivir Clinical Effectiveness Update in infectious diseases Update in Review of Circulars and Official Publications Antiviral Chemotherapeutic Oseltamivir Zanamivir in the treatment Spotlight on Zanamivir Zanamivir an update CME Review Article Neuraminidase Inhibitors as Antivirals A novel approach Protocols for minor aliments Influenza Prospects for Control Drug Therapy Measures for Control Oseltamivir a clinical and Influenza Vaccination Antivirals for influenza Zanamivir a rev
311. ldmark M Bergemann R Garrison L Post exposure influenza prophylaxis with oseltamivir Cost effectiveness and cost utility in families in the UK In i V 2005 Sander B Gyldmark M Morris J Bergemann R Influenza treatment with oseltamivir Costs and benefits for the individual as well as for society In International Journal of Antimicrobial Agents 19 2002 Nr Supplement 1 S 822 823 Scheifele DW Duval B Russell ML Warrington R DeSerres G Skowronski DM et al Ocular and respiratory symptoms attributable to inactivated split influenza vaccine Evidence from a controlled trial involving adults In Clinical Infectious Diseases 36 2003 Nr 7 S 850 857 Schilling M Povinelli L Krause P Gravenstein M Ambrozaitis A Jones HH et al Efficacy of zanamivir for chemoprophylaxis of nursing home influenza outbreaks In Vaccine 16 1998 Nr 18 S 1771 1774 Schmidt AC Antiviral therapy for influenza a clinical and economic comparative review In Drugs 64 2004 Nr 18 S 2031 2046 155 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 Schulz KF Chalmers Hayes RJ Altman DG Empirical Evidence of Bias Dimensions of Methodological Quality Associated with Estimates of Treatment Effects in Controlled Tr
312. len auch Sicherheitsaspekte bei der Einnahme der Medikamente einbezogen werden 2 3 Methodik F r die Beantwortung der Fragestellung relevante Literaturquellen wurden mittels einer strukturierten Datenbankanalyse sowie einer Handrecherche extrahiert Die strukturierte Datenbankanalyse erfolgte mithilfe des DIMDI in den Datenbanken MEDLINE HealthStar Current Contents Clinical Medicine EMBASE DA RA Cochrane Library CancerLit sowie Dissertation Abstracts f r die Jahre 1999 bis September 2004 anhand vorab definierter Schlagw rter und ihrer Verkn pfungen mit AND OR Operatoren Die Handrecherche fand im Cochrane Register f r den Zeitraum vor September 1999 sowie in verschiedenen Fachzeitschriften von Januar bis November 2004 statt F r die anschlie ende Bewertung wurden aus den Recherchetreffern anhand definierter Einschlusskriterien neben quantitativen Literatur bersichtsarbeiten haupts chlich doppeltblinde randomisierte klinische Studien RCT und Kosten Nutzwert Analysen ausgew hlt 2 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 2 4 Ergebnisse In der ansonsten gesunden erwachsenen Population wurde in Metaanalysen eine statistisch signifikante Reduktion der Krankheitsdauer um ca einen Tag gegen ber Placebo berechnet wenn die NI innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen wurden F r andere Subgruppen wie Risikopatienten f r komplizierte Influenzaverl ufe
313. ler unerw nschter Arzneimittel wirkungen UW limitiert Zur Prophylaxe und Behandlung einer Influenzainfektion wurde mit den NI eine neue Klasse von Medikamenten gegen Influenza entwickelt Im Gegensatz zu Amantadin ist diese Substanzklasse sowohl gegen Influenza Serotyp A als auch B wirksam NI wirken auf die zweite antigene Hauptkomponente des Influenzavirus und unterbinden eine Reihe von Funktionen die f r den Lebenszyklus des Virus und seine Verbreitung erforderlich sind Zwei Vertreter dieser Substanzklasse Zanamivir Relenza und Oseltamivir Tamiflu sind seit 1999 bzw 2002 f r den deutschen Markt zur Behandlung der Influenza zugelassen Oseltamivir ist zudem f r die Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren lizenziert 9 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Aufgrund seiner schlechten Bioverf gbarkeit muss Zanamivir inhaliert werden und wirkt somit topisch am Ort des Vireneintritts im Respirationstrakt Oseltamivir zeigt demgegen ber eine hohe orale Bioverf gbarkeit und wird als Kapsel oder Suspension verabreicht M2 Inhibtoren und NI wirken nur in der fr hen Phase der Influenzainfektion d h haupts chlich w hrend ersten 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn bevor die Replikation und Ausbreitung des Virus erfolgen Im Vergleich zu Amantadin wurden gegen ber NI resistente Viren bisher nur selten beobachtet Im Rahmen klinischer Stud
314. lg der Behandlung mit NI entscheidend von einer rechtzeitigen und pr zisen Diagnosestellung abh ngt Des Weiteren sollte die Anwendung von NI bei der Behandlung potentiell schwerer Verlaufsformen der Influenza z B ihrer Wirksamkeit auf bekannte aggressive Influenza st mme evaluiert werden Hierbei sollte auch die M glichkeit alternativer Applikationsformen wie die Effektivit t von Kombinationsbehandlungen oder die intraven se Gabe von Zanamivir bei schweren akuten Verl ufen n her untersucht werden 76 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 5 4 konomische Bewertung 5 4 1 Methodik Analog zum Vorgehen bei der Bewertung der medizinischen Effektivit t wird zur Beantwortung der in Abschnitt Gesundheits konomische Effizienz aufgeworfenen konomischen Fragestellungen zun chst eine systematische Literaturrecherche durchgef hrt Hierbei sollten einerseits Publikationen aus internationalen HTA Einrichtungen andererseits Prim rstudien und bersichtsarbeiten bzw entscheidungsanalytische Modellierungen identifiziert werden Insbesondere sollen bei der Beurteilung der Evidenz konomische Studien mit Bezug auf den deutschen Versorgungskontext ber cksichtigt werden um die sp tere bertragbarkeit internationaler Studienergebnisse einsch tzen zu k nnen Die einzelnen f r die Bewertung der Kosteneffektivit t von NI genutzten Studien werden zun chst deskriptiv dargestellt
315. llen Kosten pro erfolgreich behandelten Patient zur Standardtherapie betragen mit Zanamivir 358 und mit Oseltamivir 677 Bei der Betrachtung der inkrementellen Kosten pro zus tzlichen symptomfreien Tag ergeben sich 16 f r Zanamivir und 39 f r Oseltamivir 80 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Die Sensitivit tsanalyse zeigt eine gro e Stabilit t der Ergebnisse Nur die Arzneimittelpreise und die Wahrscheinlichkeit f r Krankenhauseinweisungen beeinflussen das Studienergebnis signifikant Bei der Population mit erh htem Risiko kommt es im Vergleich zur Standardtherapie zu Kostener sparnissen von 77 33 pro Patient F r die fiktive Managed Care Organisation ergeben sich bei einer Anzahl von 1 900 bis 9 900 Influenzapatienten pro Mitglied zus tzliche monatliche Kosten von 0 46 bis 2 41 mit Zanamivir und 0 95 bis 4 95 mit Oseltamivir Schlussfolgerungen der Autoren Zanamivir ist in allen Szenarien und bez glich aller betrachteten Outcomes im Vergleich zur Standardtherapie kosteneffektiver als Oseltamivir Kritischer Kommentar Die Autoren w hlen die Selbstmedikation mit freiverk uflichen Arzneimitteln als Vergleichsstrategie weil dieses f r das gew hlte Studiensetting einer amerikanischen Managed Care Organisation sinnvoll scheint Jedoch besteht aufgrund der damit verbundenen Annahme dass keine Kosten f r symptomlindernde Medikamente entstehen kein Unt
316. llierungen speziell f r Deutschland m ssen diese These jedoch erst noch belegen Zuk nftige Forschungsschwerpunkte sollten sich aus medizinischer und konomischer Sicht auf ein prospektives Monitoring schwerer Influenzakomplikationen und resistenter Virenst mme in Abh ngigkeit vom Impfstatus der Patienten oder der Einnahme zus tzlicher Medikamente konzentrieren Weitere klinische Studien sollten zudem die Wirksamkeit aller zugelassenen Chemotherapeutika im direkten Vergleich evaluieren Von besonderer Bedeutung ist jedoch die Untersuchung der Validit t einer Influenzadiagnose in der Routinepraxis da die Effektivit t und die konomische Effizienz der antiviralen Therapie entscheidend von einer rechtzeitigen und pr zisen Diagnosestellung abh ngen F r eine detaillierte Bewertung der Kosteneffektivit t in der Behandlung und PEP der Influenza sind weitere gesundheits konomische Evaluationen die den deutschen Versorgungskontext explizit ber cksichtigen dringend erforderlich 4 6 Schlussfolgerung Aus medizinischer Sicht sind NI effektiv in der Therapie und PEP der Influenza Die Frage nach der klinischen Relevanz von NI l sst sich dagegen nur schwer beurteilen Eine alleinige Verk rzung der Krankheitsdauer um ca einen Tag rechtfertigt keine generelle Verschreibung von NI Vielmehr ist die rztliche Therapieentscheidung von individuellen Faktoren wie einer erfolglosen Primarprophylaxe Influenzaschutzimpfung und dem Risiko f r Komplika
317. lls zugelassene lonenka nalblocker Amantadin dar Im Modell ergibt sich f r Amantadin eine inkrementelle Kosteneffektivit t von 328 30 Diese im Vergleich zu den NI h here Kosteneffektivit t gegen ber keiner Intervention resultiert aus dem wesentlich geringeren Behandlungspreis und der fehlenden Modellierung von Nebenwirkungen Gerade f r die betrachtete Studienpopulation von Patienten im Alter ab 60 Jahren wird die Kosteneffektivit t durch diese Methodik bersch tzt da Amantadin vor allem bei lteren Personen in hohem Ma zentralnerv se und gastrointestinale Nebenwirkungen verursacht Au erdem zeigt sich schon nach kurzer Behandlungsdauer regelm ig eine hohe Anzahl von resistenten Influenza st mmen Hinzu kommt das auf Influenza A limitierte Wirkungsspektrum Aufgrund dieser Nachteile wird Amantadin in der aktuellen Empfehlung der Paul Ehrlich Gesellschaft trotz des Preisvorteils nicht als Therapiealternative zu den NI gesehen Auch in neuerer Fach bzw Lehrliteratur werden als Therapiemahpimen f r Influenza ausschlie lich NI und die symptomatische Behandlung aufge f hrt Folglich kann die in diesem Bericht betrachtete Fragestellung ebenfalls weitgehend auf die Entscheidung zwischen NI und rein symptomatischer Therapie eingeschr nkt werden Die Studie von Scuffham et al berechnet die inkrementellen Kosten von 371 10 pro vermiedenem Krankheitstag im Vergleich zu keiner Intervention Die Kosteneffektivit t der sym
318. llt wurde Die Einnahme von Paracetamol oder Hustens ften war im Zanamivirarm zwar geringer als in der Placebogruppe doch erreichten diese Unterschiede keine statistische Signifikanz Der von den Patienten berichtete Symptomscore war innerhalb der ersten 14 Tage der Beobachtungsdauer signifikant niedriger unter Behandlung mit Zanamivir als unter Placebo nur bei den IPP Im Hinblick auf die beiden wichtigsten Symptome einer Influenzaerkrankung Fieber und Kopfschmerzen wurden statistisch signifikante Reduktionen von den Patienten mit best tigter Influenzadiagnose innerhalb der ersten f nf Tage Kopfschmerzen und innerhalb der ersten 14 Tage der Studie Fieber berichtet Komplikationen der Influenza Die Hochrisikopatienten zeigten unter der Behandlung mit Zanamivir weniger Komplikationen als unter Placebo 46 vs 14 96 p 0 004 Insgesamt war der Verbrauch von Antibiotika infolge bakterieller Superinfektionen in der Zanamivirgruppe deutlich reduziert 38 96 vs 14 96 p 0 025 Die h ufigsten Infektionen ber die berichtet wurde waren Bronchitis 8 Pneumonie 4 96 und andere thorakale Infektionen 7 96 Sicherheit Insgesamt 83 Patienten 37 96 berichteten ber das Auftreten von Nebenwirkungen im Verlauf der Behandlung mit Zanamivir w hrend unter Placebo 98 Patienten 43 96 ber ein derartiges Ereignis berichteten Die meisten UW bezogen sich auf den Respirationstrakt und waren mit den typischen Folgen einer Grippeinfekti
319. lly MG Jr Baughman RP Dohn MN Linnemann CC Jr Recovery of viruses other than cytomegalovirus from bronchoalveolar lavage fluid In Chest 105 1994 Nr 6 S 1775 1781 Conway SP Simmonds EJ Littlewood JM Acute severe deterioration in cystic fibrosis associated with influenza A virus infection In Thorax 47 1992 Nr 2 S 112 114 Cooper NJ Sutton AJ Abrams KR Turner D Wailoo A Comprehensive decision analytical modelling in economic evaluation a Bayesian approach In Health economics 13 2004 Nr 3 S 203 226 Cooper NJ Sutton AJ Abrams KR Wailoo A Turner D Nicholson KG Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B systematic review and meta analyses of randomised controlled trials In BMJ 326 2003 Nr 7401 S 1235 Covalciuc KA Webb KH Carlson CA Comparison of four clinical specimen types for detection of influenza A and B viruses by optical immunoassay FLU OIA test and cell culture methods In J Clin Microbiol 37 1999 Nr 12 S 3971 3974 Cox NJ Subbarao K Influenza In Lancet 354 1999 Nr 9186 S 1277 1282 Cram P Blitz SG Monto A Fendrick AM Influenza Cost of illness and considerations in the economic evaluation of new and emerging therapies In Pharmacoeconomics 19 2001 Nr 3 S 223 230 Da S Nguyen VT Hayward AC Logistic issues and potential prescribing costs associated with use of neuraminidase inhibitors for the treatment of influen
320. lts and children with asthma In N Engl J Med 345 2001 Nr 21 S 1529 1536 Centers of Disease Control Influenza and Pneumococcal Vaccination Coverage Among Persons Aged gt 65 Years and Persons Aged 18 64 Years with Diabetes or Asthma United States 2003 In MMWR 53 2004 Nr 4 3 S 1007 1012 Chan KH Maldeis N Pope W Yup A Ozinskas A Gill J et al Evaluation of the Directigen FluA B test for rapid diagnosis of influenza virus type A and B infections In J Clin Microbiol 40 2002 Nr 5 S 1675 1680 Chapman LE Tipple MA Folger SG Harmon M Kendal AP Cox NJ et al Influenza United States 1988 89 In MMWR CDC Surveill Summ 42 1993 Nr 1 S 9 22 Cheer SM Wagstaff AJ Zanamivir an update of its use in influenza In Drugs 62 2002 Nr 1 S 71 106 Chik KW Li CK Chan PK Shing MM Lee V Tam JS et al Oseltamivir prophylaxis during the influenza season in a paediatric cancer centre prospective observational study In Hong Kong Med J 10 2004 Nr 2 S 103 106 Cole JA Loughlin JE Ajene AN Rosenberg DM Cook SF Walker AM The effect of zanamivir treatment on influenza complications A retrospective cohort study In Clin Ther 24 2001 Nr 11 S 1824 1839 Connolly AM Salmon RL Lervy B Williams DH What are the complications of influenza and can they be prevented Experience from the 1989 epidemic of H3N2 influenza A in general practice In BMJ 306 1993 Nr 6890 S 1452 1454 Conno
321. luenza Szucs T Behrens M Volmer T Krankheitskostenstudie Costs of influenza in Germany 1996 a cost of illness study Watanabe A Kobayashi M Socioeconomic analysis of oseltamivir for influenza Kostenvergleichsstudie Nur Beschreibung der sozio konomischen Last durch Influenzaerkrankungen kein Bezug zu Neuraminidasehemmern Nur Beschreibung der sozio konomischen Last durch Influenzaerkrankungen Nur englischer Abstract vorhanden Volltext liegt auf japanisch vor patients Wheeler JG New modalities for preventing and treating influenza NICE National Institute for Clinical Excellence CCOHTA Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessmement Deskriptive Darstellung Keine eigene Analyse nur Uberblick und Diskussion 5 4 3 Diskussion Ziel dieses HTA Berichts ist die medizinische und 6konomische Bewertung von NI in der Therapie und PEP der Influenza Wahrend sich die medizinische Bewertung im Abschnitt Medizinische Bewertung an der Wirksamkeit im Rahmen der gestellten Indikationen orientierte konzentrierte sich die konomische Bewertung auf die Kosteneffektivitat Die Evaluation der 14 ber cksichtigten Studien hat gezeigt dass die Autoren je nach gewahlter Studienpopulation Methodik und Studienort zu sehr heterogenen Ergebnissen kommen Eine kurze Zusammenfassung der bisherigen Ergebnisse erleichtert die anschlieRende Diskussion Von den insgesamt 14 internat
322. luenza B F lle die relative Wirksamkeit der verschiedenen Wirkstoffe und auf den Wert eines Arbeitstags Ab einer Wahrscheinlichkeit von gr er als 20 bei Auftreten von typischer Symptomatik tats chlich an Influenza erkrankt zu sein ist eine antivirale 95 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Therapie vorzuziehen Je gr er der Anteil von Influenza B wird desto eher ist Zanamivir der Amantadintherapie vorzuziehen Schlussfolgerungen der Autoren Die empirische antivirale Therapie mit Amantadin oder Zanamivir ist bei erwachsenen Patienten mit typischen Influenzasymptomen w hrend der j hrlichen Grippesaison kosteneffektiv Welcher Wirkstoff eingesetzt werden sollte h ngt ma geblich von der H ufigkeit des Influenzatyps B ab Testbasierte Behandlungsstrategien sind nur bei einer sehr geringen tats chlichen Influenzah ufigkeit von unter 20 und einem gleichzeitigen Anteil von Virustyp B gr er als 50 kosteneffektiv und spielen damit praktisch keine Rolle Kritischer Kommentar Die Studie von Rothberg et al weist einige methodische M ngel auf Es werden keine Informationen zur Suchstrategie nach relevanten Prim rquellen gegeben Die Auswahlkriterien der verwendeten Literatur werden nicht dargelegt Und zus tzlich ist die Kombinationsmethodik an den Stellen wo zur Ermittlung der Modellparameter die Ergebnisse mehrerer Studien genutzt werden nicht nachvoll ziehba
323. m Abschnitt Medizinische Literaturauswahl Tabelle 2 Einschlusskriterien f r medizinische Studien Eingeschlossen werden randomisierte doppeltblinde kontrollierte Studien quantitative systematische Literatur berblicke die einen gepoolten Sch tzer berichten Metaanalysen HTA Berichte systematische bersichtsarbeit zur klinischen Wirksamkeit von NI bei nat rlich erworbener Infektion zu unerw nschten Wirkungen und Risiken bei der Anwendung von NI im Rahmen einer nat rlich erworbenen Infektion zur Postexpositionsprophylaxe der Influenza im Rahmen nat rlich auftretender Infektionen sofern sie auf englisch bzw deutsch verfasst wurden im Rahmen eines vollst ndigen Artikels oder Berichts und nicht nur als Abstrakt publiziert wurden NI Neuraminidasehemmer Die Qualit t von Studien die in die systematische Bewertung eingeschlossen wurden wurde nach folgenden vier Kriterien beurteilt 1 Methoden der Zuteilung zu den Behandlungsarmen 2 Ergreifung von Ma nahmen die eine zuf llige und verdeckte Zuteilung zu einem Studienarm f r alle Studienteilnehmer sicherstellen 3 Beschreibung der H ufigkeit und der Gr nde f r ein vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie 4 Ergreifung von Ma nahmen die eine Verblindung sicherstellen F r die Kriterien 2 4 gibt es Evidenz dass ungen gende Kontrolle dieser Einflussfaktoren zu f lschlich erh hten Resultaten f hren kann Die vier
324. m Fall einer positiven Entscheidung aus konomischer Sicht nichts gegen den Einsatz von NI innerhalb der gesetzlichen Krankenversicherung GKV Insgesamt hat sich gezeigt dass zur Beantwortung aller aufgeworfenen medizinischen und konomischen Fragestellungen sowie zur anschlie enden Ableitung konkreter Empfehlungen weiterer Forschungsbedarf besteht 8 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 4 Wissenschaftliche Kurzfassung 4 1 Einleitung Die Influenza ist eine virale respiratorische Infektion die durch Tr pfcheninfektion bertragen wird und sich als akut fiebrige Erkrankung mit Husten Schnupfen Myalgien Gelenk und Kopfschmerzen pr sentiert Die Krankheitssymptome dauern blicherweise zwischen drei sowie sieben Tagen an und gehen mit einer deutlich eingeschr nkten Aktivit t bei Erkrankten einher die zu krankheitsbedingten Arbeitsausf llen f hren kann Die charakteristischen Influenzasymptome sind allerdings nicht spezifisch f r eine Infektion mit dem Influenzavirus sondern k nnen auch von anderen Organismen ausgel st werden Die klinische Diagnose einer Influenza hat anhand der klinischen Befunde w hrend einer Influenzavirus Zirkulation in der entsprechenden Region einen hohen Evidenzgrad Die definitive Diagnose einer Infektion mit dem Influenzavirus ist nur per Laboranalyse zu stellen Influenza geh rt zur Familie der Orthomyxoviren und wird basierend auf antige
325. m Vergleich zu 2002 entspricht Die durchschnittlichen Kosten je DDD betrugen 6 47 Der Bundesausschuss der rzte und Krankenkassen hat im M rz 2003 die Arzneimittelrichtlinien AMR um einen Therapiehinweis zu Oseltamivir erg nzt Um einer unkontrollierten Verordnung zu Lasten der GKV vorzubeugen wird betont dass Oseltamivir kein Ersatz f r die Schutzimpfung ist und in der Regel als nicht wirtschaftlich anzusehen ist Derzeit kann Oseltamivir aufgrund der 31 und 34 SGB V ohnehin nur f r die Therapie der Influenza A und B zu Lasten der GKV verordnet werden Ein Vergleich zur prophylaktischen Impfung schlie t sich also aus Der Therapiehinweis nach Anlage 4 der AMR erfordert allerdings eine klare Diagnosestellung der Influenza durch den verordnenden Arzt um eine wirtschaftliche Verordnung sicherzustellen F r die ansonsten zugelassenen Indikationen der saisonalen Prophylaxe oder der PEP kann Oseltamivir auf Wunsch des Patienten auf Privatrezept verordnet werden Zurzeit kostet die f nft gige Influenzabehandlung mit dem NI Oseltamivir Tamiflu 33 36 Die Behandlung mit dem Wirkstoff Zanamivir Relenza ber den gleichen Zeitraum ist mit 29 32 etwas preisgiinstiger 5 2 Fragestellung 5 2 1 Medizinische Effektivit t Ziel des medizinischen Teils des HTA Berichts ist es in einer systematischen bersichtsarbeit die Effektivit t von NI in der Behandlung und PEP der Infektion mit Influenza A und B zu analysieren Di
326. mbination Anti Inflammatory Compared protective effect of nasal The Trypanosoma Cruzi Effect of Intramuscularly Characterization of a Neuraminidase Deficient Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch bersichtsarbeit Tierversuche Tierversuch In Vitro Labor und Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch In Vitro Tierversuch In Vitro Tierversuch Tierversuch Tierversuch Nicht Influenza Tierversuch Tierversuch In Vitro Tierversuch 142 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 44 Sidwell und Smee 2000 In Vitro and in Vivo Assay Systems for Sidwell und Smee 2002 Peramivir Sidwell et al 2001 Utilization of alpha 1 Acid Glycoprotein Sidwell und Smee 2001 In vivo Influenza Takada et al 2004 Intranasal Immunization Takahashi et al 2003 In Vitro and in Vivo Thacker 2001 An Everlasting Flu Van Slooten et al 2001 Immunoadjuvant Activity Yoshikawa et al 2002 Antibody Protection Responses and In Vitro Tierversuch Tierversuch Meinung Tierversuch Tierversuch Tierversuch In Vitro Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tierversuch Tabelle 45 Fokus auf anderem Arzneimittel als NI Autor Jahr Titel
327. me Husten Schnupfen Halsentz ndung Myalgie Kopfschmerzen M digkeit oder Schwitzen Fr steln F r die Analyse der Wirksamkeit von Oseltamivir wurden 451 Patienten eingeschlossen in die Sicherheitsanalyse der Oseltamivireinnahme 459 Patienten Das Alter der Teilnehmenden betrug im Mittel zwischen 30 und 32 Jahren Bei 273 Patienten 60 5 96 wurde nachtr glich im Labor eine Influenza gesichert zu ca zwei Dritteln Influenza A und einem Drittel Influenza B Grundlegende Eigenschaften der Population waren zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behand lungsarme verteilt Eine Impfung gegen Influenza in den vorangegangenen zw lf Monaten eine wahrscheinliche bakterielle Infektion und die Einnahme von Steroiden oder Immunsuppressiva waren Ausschlusskriterien f r die Studie Frauen mussten einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und Kontrazeptionsma nahmen ergreifen Intervention Die Patienten wurden auf 75 mg Oseltamivir p o 216 Patienten oder Placebo 235 Patienten 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage randomisiert Die randomisierte Zuteilung erfolgte mithilfe sequentiell nummerierter Kodes die vom Hersteller zur Verf gung gestellt wurden Die Studienmedikationen waren identisch beschaffen und verpackt Alle beteiligten Personen blieben bis zum Ende der Studie gegen ber der Gruppenzuteilung verblindet Die Beobachtungsdauer betrug insgesamt 21 Tage 57 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und P
328. medizinische Studienergebnisse weisen jedoch in diese Richtung und es ist von einer weiteren Best tigung durch klinische Studien auszugehen In klinischen Studien konnte die Effektivit t der NI in der PEP best tigt werden Die Kosteneffektivit t l sst sich anhand der vorhandenen Evidenz jedoch schwer beurteilen da f r Deutschland bislang keine konomischen Modellierungen existieren und auch international nur eine in der Ver ffentlichung befindliche Studie identifiziert werden konnte Zuk nftige Forschungsschwerpunkte sollten sich aus medizinischer und konomischer Sicht auf ein prospektives Monitoring schwerer Influenzakomplikationen und resistenter Virenst mme in Abh ngig keit vom Impfstatus der Patienten oder der Einnahme zus tzlicher Medikamente konzentrieren Weitere klinische Studien sollten zudem die Wirksamkeit aller zugelassenen Chemotherapeutika im direkten Vergleich evaluieren Von besonderer Bedeutung ist jedoch die Untersuchung der Validit t einer Influenzadiagnose in der Routinepraxis da die Effektivit t und die konomische Effizienz der antiviralen Therapie entscheidend von einer rechtzeitigen und pr zisen Diagnosestellung abh ngen F r eine detaillierte Bewertung der Kosteneffektivit t in der Behandlung und PEP der Influenza sind weitere gesundheits konomische Evaluationen die den deutschen Versorgungskontext explizit ber cksichtigen dringend erforderlich 5 6 Schlussfolgerung F r die Forschungsfrage nach der
329. mptomen betragen mit Zanamivir 123 Geht man davon aus dass bei zirkulierendem Influenzavirus der Anteil tats chlicher Erkrankungen 34 96 betr gt so verbessert sich die Kosteneffektivit t auf 50 f r die Population der 82 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza ansonsten gesunden Erwachsenen und auf 42 f r die Patientengruppe mit erh htem Risiko Bei der Betrachtung der inkrementellen Kosten pro gewonnenem QALY ergibt sich eine Kosteneffektivit t von 158 000 Wenn man ebenfalls von einer Influenzazirkulation ausgeht verbessert sich die Kosteneffektivit t auf 65 000 in der ansonsten gesunden Population bzw auf 54 000 in der Risikopopulation Die Kosteneffektivit t reagiert besonders sensitiv auf eine Variation der in der Basisanalyse verwendeten Sch tzungen f r die Diagnosesicherheit Nutzwerte und Therapiekosten Beispielsweise geben die Autoren an dass die Kosteneffektivit t f r die ansonsten gesunden Erwachsenen von 65 000 auf 21 000 pro QALY steigt wenn man beispielsweise den Preis f r Zanamivir in Frankreich im Modell verwendet Schlussfolgerungen der Autoren Insgesamt ist Zanamivir sowohl f r ansonsten gesunde Erwachsene als auch f r Patienten mit erh htem Risiko eine effektive Influenzatherapie Aus dem Ergebnis der konomischen Analyse ziehen die Autoren keine gesonderten Schl sse Kritischer Kommentar Der HTA Bericht von Burls et
330. n Dennoch werden keine indirekten Kosten beispielsweise in Form von verlorenen Arbeitstagen in die Analyse einbezogen Bez glich der verlorenen Arbeitstage liefern die Verfasser die Begr ndung dass bei Patienten im Alter ber 65 Jahren nicht von einer Besch ftigung auszugehen ist Aufgrund des kurzen Zeithorizonts von unter einem Jahr werden die Kosten nicht diskontiert Der Ressourcenverbrauch pro Patient und die Kosten werden nicht getrennt aufgef hrt Alle Preise stammen von 2001 bzw sind auf dieses Jahr aktualisiert worden und sind in US Dollar angegeben Um die Stabilit t der Ergebnisse und ihre Abh ngigkeit von den unsicheren Modellparametern zu pr fen f hren Rothberg et al umfangreiche ein und auch mehrdimensionale Sensitivit tsanalysen durch Die jeweilige Variationsbreite ist der obigen Tabelle zu entnehmen Ergebnisse Durch den empirischen Einsatz von Amantadin werden im Vergleich zu keiner antiviralen Therapie 0 0014 QALY pro Patient gewonnen Bei inkrementellen Kosten von US 1 57 ergibt das einen Kosteneffektivit tsquotienten von US 1 129 Die meisten QALY k nnen durch den empirischen Einsatz von Oseltamivir gewonnen werden Aufgrund der wesentlich h heren Kosten ergibt sich hier ein Kosteneffektivit tsquotient von US 10 296 Dazwischen liegt die testbasierte Oseltamivirtherapie mit US 5 025 pro gewonnenem QALY Zanamivir ist in dieser Analyse weniger effektiv weil bei 50 der Patienten Schwierigkeiten bei der
331. n Antivir Res 46 2000 Nr 1 S A59 Hak E Hoes AW Verheij TJ Influenza vaccinations who needs them and when In Drugs 62 2002 Nr 17 S 2413 2420 Hall R Influenza immunisation In Austr Prescr 25 2002 Nr 1 S 5 7 Harper SA Fukuda K Uyeki TM Cox NJ Bridges CB Prevention and control of influenza recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 53 2004 Nr RR 6 S 1 40 Hayden F Antiviral agents In Hardman JG Limbird LE Hrsg Goodman s and Gilman s the pharmacological basis of therapeutics New York McGraw Hill 2001 S 1313 1348 Hayden FG Atmar RL Schilling M Johnson C Poretz D Paar D et al Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza In N Engl J Med 341 1999 Nr 18 S 1336 1343 Hayden FG Belshe R Villanueva C Lanno R Hughes C Small et al Management of influenza in households a prospective randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis In J Infect Dis 189 2004 Nr 3 S 440 449 Hayden FG Gubareva LV Monto AS Klein TC Elliott MJ Hammond JM et al Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families In N Engl J Med 343 2000 Nr 18 S 1282 1289 Hayden FG Hay AJ Emergence and transmission of influenza A viruses resistant to amantadine and rimantadine In Curr Top Microbiol Immunol 176 1992 S 119 130 Hayden FG Jennings L Robs
332. n Iss Emerging Health Technol 2001 27 S 1 4 Ison MG Gnann J Treanor J et al Phase Il study of the safety and efficacy of nebulized zanamivir in patients with serious influenza virus infections Abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2001 41 S 289 Kaiser L Ward P Mahoney P Hayden FG Oral oseltamivir reduces complications and hospitalizations resulting from influenza infection A meta analysis In Intern J Antimicrob Agents 2001 17 Supplement 1 S 117 Kashiwagi S Kudoh S Watanabe A Yoshimura I Efficacy and safety of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir for prophylaxis against influenza placebo controlled double blind multicenter phase Ill trial Japanese In Kansenshogaku Zasshi J Jap Assoc Infect Dis 2000 74 12 S 1062 1076 Kashiwagi S Kudoh S Watanabe A Yoshimura I Clinical efficacy and safety of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza placebo controlled double blind multicenter phase Ill trial Japanese In Kansenshogaku Zasshi J Jap Assoc Infect Dis 2000 74 12 S 1044 1061 Markovski V Milenkovic Z Dimzova M Tosevski B Clinical experience in the treatment of flu patients with oseltamivir during the interpandemic period In Probl Infect Paras Dis 2002 30 2 S 21 22 Monto AS Robinson DP Herlocher ML Hinson JM Jr Elliott MJ Crisp A Zanamivir in the prevention
333. n befanden sich haupts chlich ltere Personen ber 65 Jahre oder Patienten mit moderaten chronischen kardiopulmonalen oder metabolischen Erkrankungen Patienten mit sehr schweren Grundleiden z B Immunkompromittierte oder Personen mit instabilen Zust nden wurden aus Sicherheitsgr nden in der Mehrzahl der Studien ausgeschlossen Es ist somit nicht berraschend dass die Inzidenz von schweren Influenzakomplikationen in den bewerteten Studien nicht hoch war Einige Untersuchungen verlie en sich zudem auf die Quantifizierung des Verbrauchs von Antibiotika als Surrogat f r komplizierte Krankheitsverl ufe wobei nicht genau gekl rt wurde wie stark dieser Indikator mit dem Auftreten von bakteriellen Superinfektionen der Influenza korreliert Auch in einer 72 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza gepoolten Analyse der Daten von Risikopatienten wurden insgesamt nur sechs Patienten zwei mit Placebo vier mit Zanamivireinnahme aufgrund einer Influenzakomplikation hospitalisiert Eine Studie zur Wirksamkeit von Oseltamivir berichtete zwar von einer um 50 niedrigeren Hospitalisierungsrate unter den Risikopatienten mit Oseltamivireinnahme 1 6 vs 3 2 9e doch war der Verlauf der Infektion nur bei zwei Placebopatienten so schwer dass sie aufgrund ihres Zustands beatmet werden mussten Die Aussagekraft der kontrollierten Studien ist dar ber hinaus beschr nkt da alle Patienten in
334. n Antik rpertiter oder einem 59 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza direkten Virusnachweis wurde die Infektion labordiagnostisch best tigt Sekund re Endpunkte waren die Dauer der Infektion in Tagen und der Schweregrad der aufgetretenen Symptome Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Diese M glichkeit wurde nicht diskutiert Ergebnisse Im Studienzeitraum vom ersten Tag der Prophylaxe bis zum 21 Beobachtungstag erkrankten von den 575 Studienteilnehmern 16 n 92 an einer labordiagnostisch gesicherten Influenza Influenza A 65 96 Influenza B 25 96 unspezifische Influenza 10 96 Innerhalb des f nft gigen Interventions nasalen Zanamiviranwendungsgruppe OR 0 9 9596 KI 0 3 2 72 drei 12 96 in der inhalativen Zanamivirgruppe OR 0 27 95 KI 0 07 1 05 und f nf 20 96 geh rten zur Gruppe mit nasalen und inhalierten Zanamivir OR 0 52 95 Kl 0 17 1 58 Innerhalb der Placebo und nasalen Zanamivirgruppe erkrankten jeweils 6 der Teilnehmer in den beiden Gruppen mit inhalierten Zanamivir lag die Erkrankungsrate bei 2 96 bis 3 Ein Zusammenschluss von allen Teilnehmern mit einer inhalativen Anwendung ergab ein OR von 0 41 95 96 KI 0 16 1 06 Die beobachteten Unterschiede wiesen keine statistische Signifikanz auf Eine Kurzzeitbehandlung mit intranasalen Zanamivirspray erbrachte keine Reduktion der Influenzaerkrankungsrate Die Dauer der relevanten Influen
335. n der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 Govaert TM Dinant GJ Aretz K Knottnerus JA The predictive value of influenza symptomatology in elderly people In Fam Pract 15 1998 Nr 1 S 16 22 Gravenstein S Drinka P Osterweil D Schilling M McElhaney J Elliott M et al A multicenter prospective double blind randomized controlled trial comparing the relative safety and efficacy of zanamivir to rimantadine for nursing home influenza outbreak control In Abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 40 2000 S 270 Griffin AD Perry AS Fleming DM Cost effectiveness analysis of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B in high risk patients In Pharmacoeconomics 19 2001 Nr 3 S 293 301 Gubareva LV Kaiser L Hayden FG Influenza virus neuraminidase inhibitors In Lancet 355 2000 Nr 9206 S 827 835 Gubareva LV Matrosovich MN Brenner MK Bethell RC Webster RG Evidence for zanamivir resistance in an immunocompromised child infected with influenza B virus In J Infect Dis 178 1998 Nr 5 S 1257 1262 Gubareva LV Tai CY Mendel DB lves J Carr J Roberts NA et al Oseltamivir treatment of experimental influenza A Texas 36 91 H1N1 virus infection in humans selection of a novel neuraminidase variant I
336. n eh en UO ei nine 10 43 Medizinische Bewertung 10 4 3 1 Methodik iere enne get eii etude dee ka 10 43 2 Ergebnisse i bnc ees duy 10 4 3 3 DISKUSSION iio t Do eii lei E dL t eid Laden Lane etc dne 11 4 4 konomische Bewertung tete pee Rr rn Don EM ee 11 44 1 GET 11 4 4 2 Ergebnisse inire reino dt eee 12 443 DISKUSSIOT x e eR eet Ute ee Rt a ede e PEG ee t e fte 12 45 Zusammenfassende Diskussion aller Ergebnisse sss enne 13 4 6 SCHIUSSTOIG SMUG as iate tenti eed RN aer eate ed eus ee ease reto adea nd deo 13 5 cHauptdok ment eene EE EE 15 So venen EE 15 5 1 1 Beschreibung der Zelkondmon ene 15 5 1 2 Beschreibung der Technol gle ini umet RUE eumd 21 5 1 3 Sozio konomischer Hmtergorund eee ener 26 5 2 Fragestellung i Ep Rope E Ro RR EE 27 52 1 Medizinische Effektivit t eie tete dh ee nett Beni 27 5 2 2 Gesundheits konomische Effizienz A 28 5 3 Medizinische Bewertung ett oh EDO DE OR EE ee 28 5 3 1 Metal iode etu Hk a dM fea und ege sale 28 DAHTA DIMDI VI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 5 3 1 1 Quellen und Recherche 28 5 3 1 2 Auswahl und Bewertung der Informationen nn nn nnnnnnnnnnnnnn san 29 5 3 1 3 Bewertung der Studienqualit t sse eem 29 5 39 2 Ergebnisse cet ipn e nt etn e e ERE EH 31 5 3 2 1 Ergebnisse der systematischen Literaturauswahl see 31 5 3 2
337. n vergleichen zu k nnen konstruieren die Autoren ein computerge st tztes Entscheidungsmodell Die Abbildung 3 zeigt den weiteren Modellablauf nachdem eine der folgenden Strategien gew hlt worden ist 1 Keine antivirale Therapie 2 Empirische antivirale Therapie mit Amantadin Rimantadin Oseltamivir oder Zanamivir 3 Schnelltest mit einem nicht zwischen Influenza A und B unterscheidenden Verfahren und bei positivem Testergebnis antivirale Therapie mit einem der vier Wirkstoffe 4 Schnelltest mit einen diskriminierenden Verfahren und anschlie ender Behandlung mit den jeweils indizierten Wirkstoffen 93 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Keine Influenza Influenza Keine Influenza Nebenwirkungen Influenza Antivirale Therapie Keine Influenza Keine Nebenwirkungen Influenza Antivirale Therapie Schnelltest Keine Therapie Influenza A Keine Komplikationen Influenza Tod Influenza B Antibotika Q Krankenhauseinweisun Leben Notfallambulanz Nach Hause gleicher Behandlungsarm Abbildung 3 Entscheidungsbaum zum Modell von Rothberg et al In der Basisanalyse umfasst die Studienpopulation ungeimpfte arbeitende Erwachsene ohne weitere Erkrankungen im Alter von 20 bis 50 Jahren die w hrend der Influenzasaison mit typischen Symptomen innerhalb von 48 Stunden e
338. namivir bei der PEP in Haushalten mit einer influenzaerkrankten Person Index 63 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza fall Die Studie wurde in 59 Zentren in elf L ndern in Nordamerika Europa Australien Neuseeland und S dafrika durchgef hrt Sie begann auf der s dlichen Halbkugel im Juni 2000 und endete auf der n rdlichen Halbkugel im April 2001 Teilnehmer An der Studie nahmen 1 291 Personen aus 487 Familien teil Jede Familie hatte zwei bis f nf Familienmitglieder darunter mindestens ein Kind im Alter von f nf bis 17 Jahren und einen Erwachsenen ber 18 Jahren Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren Schwangere stillende Frauen Asthmatiker und Personen mit Influenzasymptomen zu Beginn der Studie Die Intervention erfolgte in jeder Familie innerhalb von 36 Stunden nach Auftreten der ersten typischen Symptome beim Indexfall des Haushalts Eine typische Symptomatik wurde beim Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Symptome angenommen Fieber 2 37 8 C Fiebrigkeit Husten Kopfschmerzen Halsentz ndung Myalgien Ein labordiagnostisch gesicherter Indexfall wurde bei 129 Familien 368 Teilnehmer der Zanamivir und bei 153 Familien 398 Teilnehmer der Placebogruppe festgestellt Die 282 Indexf lle waren zu 64 mit Influenza A und zu 36 mit Influenza B infiziert Intervention Die Randomisierung erfolgte nach Haushalten Diese wurden auf eine einmalige t
339. nd wie z B Pflegepersonal in Krankenh usern und Altenheimen nach Auftreten eines Influenzaindexfalls 5 3 3 4 Fazit F r die Forschungsfrage nach der Effektivit t von NI bei der Therapie der Influenza l sst sich anhand der vorliegenden Evidenz der Schluss ziehen dass NI als neuartige Medikamentenklasse eine 75 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Alternative zu den M2 Inhibitoren sind NI zeigen eine vergleichbar hohe Effektivit t bei der Reduktion der Krankheitsdauer im Rahmen einer Infektion mit Influenza A besitzen dar ber hinaus ein erweitertes Wirkungsspektrum auch gegen ber Influenza B und zeigen im Gegensatz zu den oft zum Therapieabbruch f hrenden UW von Amantadin ein vergleichbar g nstiges Nebenwirkungsprofil mit leichten und transienten gastrointestinalen Nebenwirkungen nach Einnahme von Oseltamivir Die Frage nach der klinischen Relevanz von NI l sst sich dagegen nur schwer beurteilen Die gepoolten Auswertungen der publizierten kontrollierten Studien belegen einen moderaten Therapienutzen der NI f r die Dauer subjektiv eingesch tzter Symptome von ca einem Tag in einer berwiegend jungen und ansonsten gesunden Population von Patienten Dieser Effekt ein Tag weniger Fieber Kopf schmerzen oder Krankheitsgef hl ist vernachl ssigbar und rechtfertigt eine allgemeine Verschreibung von NI nicht Dieses gilt v a vor dem Hintergrund dass eine schnelle und
340. nd der Schlussfolgerungen aus internationalen Evaluationen nur tendenzielle Aussagen zur Kosteneffektivit t machen In klinischen Studien konnte die Effektivit t der NI in der PEP best tigt werden Die Kosteneffektivit t l sst sich anhand der vorhandenen Evidenz jedoch schwer beurteilen da f r Deutschland bislang keine konomischen Modellierungen existieren und auch international nur eine in der Ver ffentlichung befindliche Studie identifiziert werden konnte 3 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 2 6 Schlussfolgerung Aus medizinischer Sicht sind NI effektiv in der Therapie und PEP der Influenza Die Frage nach der klinischen Relevanz von NI l sst sich dagegen nur schwer beurteilen Eine alleinige Verk rzung der Krankheitsdauer um ca einen Tag rechtfertigt keine generelle Verschreibung von NI Vielmehr ist die rztliche Therapieentscheidung von individuellen Faktoren wie einer erfolglosen Prim rprophylaxe Influenzaschutzimpfung und dem Risiko f r Komplikationen abh ngig Die erforderliche kono mische Effizienz der NI scheint zumindest in der Therapie bei ausreichender Diagnosesicherheit gegeben Zur detaillierten Bestimmung der Kosteneffektivit t und zur konomischen Bewertung der PEP sind weitere Forschungsergebnisse erforderlich 4 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 3 Kurzfassung 3 1 Einleitun
341. nd es gleichzeitig keine Evidenz f r eine andere klinische Effektivit t gibt Um die Generalisierbarkeit der Ergebnisse zu untersuchen f hren die Autoren diverse Sensitivit ts analysen durch Die variierten Modelparameter sind die Wahrscheinlichkeit bei typischen Symptomen tats chlich an Influenza erkrankt zu sein die Pr valenz von Influenza B die Wirksamkeit der Behandlung das Auftreten von Nebenwirkungen die Nutzwerte und die Sensitivit t und Spezifit t der Schnelltests Der jeweilige Variationsbereich entstammt ebenfalls der Literatur bersichtsarbeit und ist aus Tabelle 25 ersichtlich Ergebnisse Auf eine antivirale Therapie zu verzichten ist mit Kosten von US 471 die teuerste Strategie Dieses Ergebnis verdeutlicht die hohe konomische Belastung durch j hrliche Influenzaepidemien da die verlorenen Arbeitstage den Gro teil der Kosten verursachen Durch den empirischen Einsatz von Amantadin werden pro Patient US 108 gespart und 0 0014 QALY gewonnen Gegen ber der Amantadintherapie erh ht der empirische Zanamivireinsatz die Kosten um US 31 pro Patient und bringt den Patienten 0 0002 zus tzliche QALY Daraus folgt ein Kosteneffektivit tsquotient von US 133 000 pro QALY Demgegen ber verringern alle testbasierten Behandlungsstrategien den gesundheitlichen Nutzen und erh hen die Kosten Das Modell reagiert sensitiv auf die Wahrscheinlichkeit bei aufgetretenen Symptomen tats chlich Influenza zu haben den Anteil der Inf
342. ndern auf das Kalenderjahr 26 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 1996 bezogen ist Daraus folgt dass die Ergebnisse der Kostenstudie eine normal bzw nicht epidemisch verlaufende Influenzasaison repr sentieren Im Fall einer Epidemie oder gar Pandemie w ren die ohnehin auf konservativen Einsch tzungen beruhenden volkswirtschaftlichen Kosten noch wesentlich h her Die medikament se Therapie der Influenza besteht in der Studie von Szucs et a berwiegend aus diversen symptomlindernden Pr paraten Zus tzlich kommen vor dem Hintergrund behandlungs bed rftiger Sekund rinfektionen Antibiotika zum Einsatz Von den Autoren wird in diesem Zusammenhang die Frage aufgeworfen ob sich die volkswirtschaftlichen Kosten m glicherweise durch den Einsatz von NI verringern lie en Ihrer Ansicht nach k nnten die vergleichsweise hohen Kosten der antiviralen Therapie durch Kostenverschiebungen aufgrund einer niedrigeren Komplikationsrate kompensiert werden NI erscheinen im Arzneiverordnungsreport 2004 neu in der Liste der Verordnungen von Virostatika Angegeben sind in dieser Liste die in 2003 verordneten definierten Tagesdosen DDD die nderungen gegen ber 2002 und die mittleren Kosten je DDD f r 2003 Die Daten betreffen den in Deutschland 2002 zugelassenen oral verabreichbaren NI Oseltamivir Tamiflu Verordnet wurden demnach 800 000 DDD was einem Zuwachs von mehr als 1000 i
343. ndeutig Ein m glicher Effekt von Influenza auf das sp tere Auftreten dieser Erkrankungen ist wenn real als gering zu bewerten 7 Immunkompromittierte Patienten z B Transplantatempf nger oder Personen mit malignen Er krankungen tragen durch ihre h here Suszeptibilit t f r Infektionen ein besonders hohes Risiko f r schwere Verl ufe und fatale Komplikationen der Influenza TT Ergebnisse zu Patienten mit HIV sind dagegen uneinheitlich Aus bronchoalveolaren Lavagen von Patienten mit AIDS konnten keine Influenzaviren isoliert werden Eine retrospektive Kohorte von Frauen mit HIV Infektion zeigte demgegen ber ein erh htes Risiko f r kardiovaskul re Hospitalisierungen w hrend der Influenza saison und das Risiko f r HIV Patientinnen aufgrund einer kardiovaskul ren Komplikation hospitalisiert zu werden war h her als das Risiko f r Frauen mit anderen Risikoerkrankungen 6 Vergleiche von pneumonie und influenzabedingten zus tzlichen Todesf llen au erhalb und w hrend der Influenzasaison zeigten f r AIDS Patienten ein Risiko zwischen 9 4 bis 17 4 10 000 gegen ber 0 09 bis 0 1 pro 10 000 Personen zwischen 25 und 54 bzw 6 4 bis 7 pro 10 000 Personen gt 65 Jahren Personen in Institutionen wie Alten und Pflegeheimen tragen ein hohes Risiko schwerer Infektionen Sie sind lter der Anteil von Personen mit chronischen Krankheiten ist hoch und das enge Zusammenleben der Einwohner erm glicht die schnelle Verbreitung
344. ne Influenzainfektion wurden lediglich Daten aus einer vollst ndig ver ffentlichten Studie und einer Zusammenfassung die sp ter als Volltext ver ffentlicht wurde herangezogen Ein weiteres RCT wurde aus der Analyse ausge schlossen da in dieser Studie nur der Median der Dauer bis zum Nachlassen aller Symptome berichtet wurde und man diesen aus methodischen Gr nden nicht in die Metaanalyse aufnehmen wollte Den Autoren standen keine Originaldaten zur Verf gung F r die Behandlung der Influenza in der ITT Population wurde eine Reduktion der Dauer aller Grippesymptome von einem Tag berichtet 95 KI 1 3 1 6 und von 0 9 Tagen in der IPP 95 KI 1 6 0 1 F r die Zeit bis zur Wiederaufnahme allt glicher Aktivit ten betrug der Unterschied zwischen Zanamivir und Placebo 0 5 Tage 95 96 KI 1 1 0 1 in der Population mit einer positiven Influenzadiagnose Die vorliegende quantitative bersichtsarbeit zu NI wurde sp ter noch einmal als Teil eines gr eren Artikels ver ffentlicht In einer zweiten gepoolten Analyse von kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Zanamivir an Patienten mit einer Symptomdauer von maximal 48 Stunden wurden insgesamt sechs Phase Il und III Studien 1 gt 19 150 mit zweimal t glich inhaliertem Zanamivir 10 mg eingeschlos sen Studien mit einer nasalen Zanamivirapplikation eine Studie wurden nicht bewertet Die gepoolten Studien wurden zwischen 1995 und 1998 durchgef hrt Zwei di
345. ne umfassende konomische Evaluation speziell f r Deutschland durchgef hrt worden ist Die Frage nach wirkstoffbezogenen Unterschieden in der Kosteneffektivit t von NI l sst sich anhand der bewerteten Studien nicht eindeutig beantworten Dies liegt vor allem daran dass es bisher keine klinischen Studien gibt die Oseltamivir und Zanamivir direkt vergleichen Es gibt jedoch Anzeichen f r populationsabh ngige Einflussfaktoren auf die Kosteneffektivit t der einzelnen Wirkstoffe Bereits in der medizinischen Bewertung wurden bez glich der Applikationsart von Zanamivir die Bedenken dass gerade bei Senioren und Kindern Schwierigkeiten beim Gebrauch des Diskhalers zu 117 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza einer ungen genden Applikation des Wirkstoffs f hren k nnen angesprochen Folglich wird beispielsweise in der konomischen Evaluation von Rothberg et al davon ausgegangen dass 50 der lteren Influenzapatienten Schwierigkeiten bei der Anwendung von Zanamivir haben Dies beeinflusst das Modellergebnis dahingehend dass Oseltamivir bei lteren Patienten kosteneffektiver als Zanamivir ist Auf die allgemeinen Unterschiede bez glich der Kosteneffektivit t von NI bei gezielter Analyse verschiedenen Studienpopulationen wurde im Verlauf der Diskussion bereits mehrfach eingegangen Zur gezielten Beantwortung der konomischen Fragestellung soll an dieser Stelle noch auf ein
346. nem typischen Atemwegssymptom einen Arzt aufgesucht haben Klinisch best tigt wurde die Influenza bei 64 von ihnen Nur sie wurden zuf llig in die Therapiegruppen eingeteilt Sowohl in der Placebo als auch die Oseltamivirgruppe wurde das freiverkaufliche Paracetamol zur Symptom linderung angeboten und der Verbrauch festgehalten Als Nutzen bzw Effektivit tsma verwenden die Autoren die gewonnen Tage normaler Aktivit t und QALY Die Dauer bis zur R ckkehr zur normalen Gesundheit und Aktivit t wurde innerhalb der klinischen Studie ermittelt indem die Eltern befragt wurden Im Median trat die R ckkehr zur normalen Aktivit t mit Oseltamivir fast zwei Tage fr her als in der Placebogruppe ein In der Subgruppe der ein bis f nfj hrigen Kinder waren es sogar 2 4 Tage Zus tzlich lag der Median f r die verbrauchte Paracetamolmenge in der Oseltamivirgruppe 31 niedriger Um die jeweiligen QALY zu erhalten wird jedem Gesundheitszustand den der Patient im Modell erreichen kann ein Nutzwert aus einer niederl ndischen Literaturquelle zugeordnet Die Autoren machen keine Angaben wie diese Nutzwerte konkret aussehen Mit Hilfe der Daten aus klinischen Studien wird das Verh ltnis der Lebensqualit tsverbesserung zwischen der blichen Therapie und Oseltamivir w hrend der ersten sieben Grippetage abgesch tzt Da keine Daten explizit f r Kinder vorhanden sind muss die Annahme getroffen werden dass der t gliche Anstieg der Lebensqualit t d
347. nen Unterschieden zwischen den Oberfl chenglykoproteinen Hamagglutinin HA und Neuraminidase NA in drei Serotypen A B und C unterteilt Lediglich Serotyp A und B werden f r klinisch relevante Grippeerkrankungen verantwortlich gemacht HA als Hauptantigendeterminante zur Differenzierung dieser beiden Serotypen erleichtert den Eintritt des Virus in die Wirtszelle Die NA als zweite Antigenkomponente des Virus ist f r die Freisetzung der viralen RNA aus der infizierten Zelle verantwortlich und verhindert die Aggregation freigesetzter Virionen au erhalb der Wirtszelle Das Genom des Virus ist einer st ndigen genetischen Variabilit t unterworfen Kleinere nderungen rufen Ver nderungen in der Antigenit t des Virus hervor und lassen so neue Influenzast mme entstehen Antigenic Drift Gr ere Ver nderungen Antigenic Shift f hren zu neuen Influenzasubtypen die f r die periodisch auftretenden Pandemien und Epidemien der Grippeinfektion verantwortlich zeichnen Etwa 20 aller Kinder und 5 der Erwachsenen weltweit entwickeln jedes Jahr eine symptomatische Influenzainfektion mit den Serotypen A oder B Typische Komplikationen der Influenza umfassen virale bzw bakteriell superinfizierte Infektionen v a Pneumonien Bronchitiden und bei Kindern Otitis media Verschlechterungen einer bestehenden kardiovaskul ren oder respiratorischen Erkrankung sind ebenfalls typisch und f hren w hrend der Influenzasaison regelm ig zu einer erh hten Za
348. nen regelm ig zu einer erh hten Zahl von Krankenhauseinweisungen und Todesf llen w hrend einer Influenzasaison F r Personen mit einem erh hten Risiko f r komplizierte Krankheitsverl ufe Erkrankte ber 60 Jahre Patienten mit chronischen Erkrankungen sowie Personen mit direktem Kontakt zu Risikopatienten z B Pflegepersonal in st ndigen Wohn und Pflegeeinrichtungen wird daher die j hrliche Vakzinierung mit inaktivierten Influenzast mmen empfohlen Leider ist der Durchimpfungsgrad f r die von der St ndigen Impfkommission STIKO am Robert Koch Institut RKI empfohlenen Zielgruppen nur sehr gering Zur pharmazeutischen Behandlung und Prophylaxe der Influenza sind verschiedene Substanzen zugelassen Amantadin das die virale M2 Protonenpumpe hemmt wirkt lediglich gegen den Influenza Serotypus A Die Anwendung zur Therapie und Prophylaxe von Grippeerkrankungen ist jedoch aufgrund hoher Resistenzentwicklung sowie zentralnerv ser Nebenwirkungen limitiert Zur Prophylaxe und Behandlung einer Influenza A und B wurde mit den NI eine neue Klasse von Medikamenten gegen Influenza entwickelt NI unterbinden eine Reihe von zentralen Funktionen die f r Lebenszyklus und Verbreitung des Virus erforderlich sind Zwei Vertreter dieser Substanzklasse Zanamivir Relenza und Oseltamivir Tamiflu sind seit 1999 bzw 2002 fur den deutschen Markt zur Behandlung der Influenza zugelassen Oseltamivir ist zudem fur die Prophylaxe der Influenza bei Er
349. nennen nnne nhan nnn nn nn sn nn nennen nennen nennen 146 7 1 Verwendete Literatur iiie ed e P EHE Ede Dani 146 42 Bewerlete LION ALUM 5s o Eee re ln eoe less 157 73 Ausgeschlossene Literatur eese eese esee tenni inn niin sinn 160 DAHTA DIMDI VII Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 1 Gesundheitspolitischer Hintergrund Auch wenn die Influenza h ufig als eine vergleichsweise unproblematische und sich selbst limitierende Erkrankung angesehen wird verlangt ihre hohe sozio konomische Bedeutung die besondere Aufmerksamkeit der politischen Entscheidungstr ger In der Influenzasaison 2003 2004 erfolgten in Deutschland etwa 1 1 bis 1 4 Millionen Arzt konsultationen aufgrund einer typischen Influenzasymptomatik Damit war diese Influenza saison noch deutlich schw cher als die Saison 2002 2003 mit etwa 4 5 bis 5 Millionen gesch tzten Influenza assoziierten Konsultationen Aus den Arztbesuchen in der Saison 2003 2004 resultierten zwischen 600 000 und 1 Million Arbeitsunf higkeiten und 14 000 bis 17 000 Krankenhauseinweisungen Zus tzlich muss w hrend einer blichen Influenzawelle in Deutschland mit 5 000 bis 8 000 zus tzlichen Todesf llen gerechnet werden Innerhalb einer besonders starken Influenza saison wie z B 1995 1996 wird diese Zahl deutlich berschritten und kann auf ber 20 000 Todesf lle ansteigen Neuraminidasehemmer NI sind antiviral
350. nerhalb einer begrenzten Zeitperiode meist innerhalb von 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn eingeschlossen wurden In der Routinepraxis ist davon auszugehen dass eine verl ssliche Influenzadiagnose innerhalb dieses Zeitfensters nicht immer sichergestellt werden kann Zur genaueren Beurteilung der Effektivit t eines Medikamentes unter realen Versorgungsbedingungen sind deshalb Beobachtungsstudien geeignet die nach Einf hrung des Arzneimittels an gro en Kollektiven durchgef hrt werden k nnen Diese Daten geben die Versorgungsrealit t f r eine normale Patientenpopulation exakter wieder als dieses unter den kontrollierten Versuchsbedingungen einer klinischen Studie m glich ist Beobachtungsanalysen sind zwar von einer niedrigeren metho dischen Qualit t erreichen in der Regel jedoch eine ausreichende statistische Aussagekraft um den Auswirkungen eines Medikaments auf seltene Ereignisse wie z B seltene medikament se Nebenwirkungen oder schwere Influenzakomplikationen im Verlauf einer Behandlung zu beurteilen In einer Datenbankanalyse mit Versicherten der zweitgr ten US Managed Care Organisation war die H ufigkeit von Influenzakomplikationen insgesamt sehr gering Bei 5 450 Patienten mit insgesamt 5 498 Zanamivirverschreibungen wurden 40 respiratorische Komplikationen 31 Pneumonien Bronchi tiden oder Exazerbationen respiratorischer Grunderkrankungen identifiziert was einer Inzidenz von 0 7 entspricht Schwere Verl ufe mit
351. neuraminidase inhibitor oseltamivir maximizes its efficacy in influenza treatment In Med Microbiol Immunol 2002 191 N3 4 S 165 168 Glezen WP Prevention of acute otitis media by prophylaxis and treatment of influenza virus infections In Vaccine 2000 19 Suppl S S56 S58 Gluck U Gebbers JO Gluck R Phase 1 evaluation of intranasal virosomal influenza vaccine with and without Escherichia coli heat labile toxin in adult volunteers In J Virol 1999 73 9 S 7780 7786 Gonzales R Bartlett JG Besser RE et al Principles of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis Background reprinted from Annals of Internal Med March 20 2001 In Ann Emerg Med 2001 37 N6 S 720 727 Gonzales R Sande MA Uncomplicated acute bronchitis In Ann Intern Med 2000 133 12 S 981 991 Gonzalez Ill New neuraminidase inhibitors for influenza Current and potential therapeutic roles In Formulary 2000 35 10 S 812 831 Govorkova EA Leneva IA Goloubeva OG Bush K Webster RG Comparison of efficacies of RWJ 270201 zanamivir and oseltamivir against H5N1 H9N2 and other avian influenza viruses In Antimicrob Agents Chemother 2001 45 10 S 2723 2732 Graul A Leeson PA Castaner J Oseltamivir phosphate Anti influenza neuraminidase sialidase inhibitor In Drugs Future 1999 24 11 S 1189 1202 Gravenstein S Johnston SL Loeschel E Webster A Zanamivir a review of clinical sa
352. ngten Arbeitsausf llen f hren kann Husten und ein allgemeines Krankheitsgef hl k nnen bei einigen Patienten ber Wochen anhalten Die charakteristischen Influenzasymptome sind jedoch nicht spezifisch f r eine Infektion mit dem Influenzavirus sondern k nnen auch von anderen Organismen wie Adeno Rhino Respiratory Syncytial RS Parainfluenzaviren oder bakteriellen Erregern ausgel st werden Atypische Krankheitsverl ufe werden va in der lteren Bev lkerung beobachtet Eine weitere Schwierigkeit bei der Diagnose einer Influenza ist der Umstand dass ltere Patienten mit Demenz ihre Beschwerden oft nicht u ern k nnen bzw dass Exazerbationen bereits bestehender chronischer Erkrankungen z B kardiovaskul re metabolische oder pulmonale Zust nde nicht als influenzabedingt erkannt werden Die Genauigkeit der klinischen Diagnose ist auch w hrend eines Influenzaausbruchs limitiert da die klinischen Symptome nicht typisch f r eine Infektion mit dem Influenzavirus sind Dar ber hinaus k nnen verschiedene Symptome bei den unterschiedlichen Influenzasubtypen dominieren Eine erh hte Temperatur gt 38 2 C Myalgien Rhinorrhoe und Husten waren z B f r Influenza A H3N2 typisch w hrend M digkeit Tr nenfluss oder eine Beteiligung der Konjunktiven bei Abwesenheit einer Myalgie Influenza A H1N1 charakterisieren Die definitive Diagnose einer Infektion mit dem Influenzavirus ist nur per Laboranalyse zu stellen d
353. nicht jedoch bei Kindern unter zw lf Jahren war die Reduktion der Symptome zum Teil st rker ausgepr gt Die Mehrzahl der kontrollierten Studien zeigte in der Verumgruppe eine niedrigere Rate f r bakterielle Infektionen infolge einer Influenza und einen daraus folgenden niedrigeren Verbrauch von Antibiotika als in der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten Der Anteil schwerer Infektionsverl ufe die zu Hospitalisierungen bzw Todes f llen f hrten war in den kontrollierten Studien jedoch nur sehr gering Tendenzen f r einen m g lichen Nutzen von NI mit Bezug auf die Hospitalisierungsrate wurden jedoch in einigen gepoolten Analysen gezeigt Die bewerteten Studien zur PEP in Haushalten mit einem Influenzaerkrankungsfall zeigen berein stimmend einen prophylaktischen Effekt bei Inhalation von Zanamivir oder Einnahme von Oseltamivir wenn die Chemoprophylaxe innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer erkrankten Person erfolgt ist Von den insgesamt 14 internationalen in die Bewertung aufgenommenen Studien untersuchen 13 Publikationen die Kosteneffektivit t der NI in der Therapie der Influenza Nur eine Studie analysiert die Kosteneffektivit t von NI in der PEP der Influenza Zu dem Ergebnis dass Zanamivir bzw Oseltamivir generell nicht kosteneffektiv sind kommen lediglich zwei Evaluationen mit vergleichsweise konser vativen Annahmen Alle anderen Analysen geben zumindest Bedingungen an unter denen die jeweils betrachteten Wirksto
354. nicht separat f r den Therapieteil der Studie dargestellt doch waren diese in der Studie insgesamt gering und moderat Gegen Zanamivir resistente Influenzastamme wurden im Verlauf der Untersuchung nicht beobachtet Kommentar Der Hauptfokus lag auf der Pr vention einer Influenzainfektion in Familien in denen ein Influenzafall aufgetreten war Deswegen f llt die Darstellung des Behandlungserfolgs bei den Indexf llen eher knapp aus Die Studie wird als randomisiert beschrieben jedoch wurden keine Details zur Methode der Randomisierung und Verblindung sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Studienende gegeben Obwohl nicht explizit erw hnt kann eine identische Beschaffenheit der Studienmedikation vermutet werden Sol JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 3 Kategorie C Tabelle 11 Ergebnisse zu Hayden et al 2000 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 321 JADAD Score 3 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 15 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 4 4 Influenzapositiv 49 Intention To Treat Influenzapositive Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der 2 5 p 0 01 Grippesymptome Diff Median Placebo Verum p Wert Ison MG Gnann JW Jr Nagy Agren S et al Safety and efficacy of nebulized zanamivir in hospitalized patients with serious influenza In Antivir Ther 2003 8 3 S 183 190 Design Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische doppeltblind
355. ns zwei der folgenden Symptome Husten Halsentz ndung Myalgie oder Kopfschmerzen Unter einem engen Kontakt wurde ein gemeinsamer Haushalt ein gemeinsames Schlafzimmer oder ein l ngerer Aufenthalt im gleichen Raum definiert Das Alter der Studienteilnehmer lag zwischen 13 und 77 Jahren im Mittel 34 Jahre Keiner der Teilnehmer war gegen Influenza geimpft Intervention Die Studienteilnehmer wurden auf einen der folgenden vier Behandlungsarme randomisiert A Nasales Zanamivirspray 16 mg ml 0 1 ml pro Anwendung und inhaliertes Zanamivir 5 mg pro Inhalation n 146 B Nasales Zanamivirspray 16 mg ml 0 1 ml Anwendung und inhaliertes Placebo n 141 C Nasales Placebospray und inhaliertes Zanamivir 5 mg pro Inhalation n 144 D Nasales Placebospray und inhaliertes Placebo n 144 Die Intervention erfolgte zweimal t glich ber einen Zeitraum von f nf Tagen Die Beobachtungsdauer der Studie betrug 21 Tage Von den Teilnehmern wurde der Schweregrad der aufgetretenen Einzelsymptome auf einer sechsstufigen Skala zweimal t glich bis zum zehnten Studientag proto kolliert Zielgr en Prim rer Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer mit typischer Influenzasymptomatik und einer im Labor gesicherten Diagnose w hrend des Interventionszeitraums von f nf Tagen Von allen Studienteilnehmern wurden am ersten und am 21 Studientag Serumproben f r einen H magglutinations Hemmtest entnommen ab einem vierfach erh hte
356. nten Kosteneffektivit t von Oseltamivir in der Influenzatherapie bei Erwachsenen ohne weitere Erkrankungen Kosteneffektivit t von Oseltamivir in der Influenzatherapie bei Kindern ohne weitere Erkrankungen Vergleich der Kosteneffektivit t von empirischer und testbest tigter antiviraler Influenzatherapie mit der Standardtherapie in einer Population von Erwachsenen ohne weitere Erkrankungen Vergleich der Kosteneffektivit t von empirischer und testbest tigter antiviraler Influenzatherapie mit der Standardtherapie in einer Patientengruppe von ber 65 J hrigen Kosteneffektivit t der Postexpositionsprophylaxe mit Oseltamivir Kosteneffektivit t verschiedener Behandlungs und Prophylaxestrategien bei lteren Patienten Kosteneffektivit t verschiedener Behandlungsstrategien bei Erwachsenen Kosteneffektivit t verschiedener Prophylaxe und Behandlungsstrategien bei Patienten aller Altersgruppen NICE National Institute for Clinical Excellence CCOHTA Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment Armstrong EP Khan ZM Perry AS Hons MA Perri LR The cost effectiveness of zanamivir and oseltamivir for influenza treatment Zielsetzung Das Ziel der Studie von Armstrong et al ist ein Vergleich der Kosteneffektivit t von Zanamivir und Oseltamivir in der Influenzatherapie bei Erwachsenen aus Sicht einer amerikanischen Managed Care Organisation Beide Wirkstoffe werden zudem der Selbstmedi
357. o 41 Tabelle 8 Ergebnisse zu Murphy et al 2000 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo 43 Tabelle 9 Ergebnisse zu Boivin et al 2000 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo 44 Tabelle 10 Ergebnisse zu Hederick et al 2000 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo 46 Tabelle 11 Ergebnisse zu Hayden et al 2000 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo 47 Tabelle 12 Ergebnisse zu Ison et al 2003 16 mg Zanamivir 4 x Tag vs Placebo 49 Tabelle 13 Ergebnisse zu Puhakka et al 2003 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo 51 Tabelle 14 Ergebnisse zu Nicholson et al 2000 75 mg Oseltamivir 2 x Tag vs Placebo 53 Tabelle 15 Ergebnisse zu Treanor et al 2000 75 mg Oseltamivir 2 x Tag vs Placebo 55 Tabelle 16 Ergebnisse zu Whitley et al 2001 2 mg kg KG Oseltamivir 2 x Tag vs Placebo 57 Tabelle 17 Ergebnisse zu Li et al 2003 75 mg Oseltamivir 2 x Tag vs Placebo 59 Tabelle 18 Ergebnisse zu Kaiser et al 2000 intranasales und inhaliertes Zanamivir vs Placebo 60 Tabelle 19 Ergebnisse zu Hayden et al 2000 inhaliertes Zanamivir vs Placebo 62 123 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 20 Ergebnisse zu Welliver et al 2001 75 mg
358. o C et al The anti influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion correlation of in vivo and in vitro studies In Drug Metabol Dispos 2002 30 1 S 13 19 Hileman MR Realities and enigmas of human viral influenza pathogenesis epidemiology and control In Vaccine 2002 20 25 26 S 3068 3087 Hindiyeh M Goulding C Morgan H et al Evaluation of BioStar amp FLU OIA assay for rapid detection of influenza A and B viruses in respiratory specimens In J Clin Virol 2000 17 2 S 119 126 Hippisley Cox J Pringle M Cater R Wynn A Hammersley V Coupland C The use of patient group directions for zanamivir in 2000 2001 Cross sectional survey of primary care organisations in England In Qual Prim Care 2003 11 2 S 97 106 Hiri Z O Grady S Bonham J et al Utility of zanamivir for chemoprophylaxis of concomitant influenza A and B in a complex continuing care population In Can Communic Dis Rep 2001 27 3 S 21 24 Hit Z O Grady S Bonham J et al Utility of zanamivir for chemoprophylaxis of concomitant influenza A and B in a complex continuing care population In Infect Control Hospital Epidemiol 2001 23 10 S 604 608 H ffken G Gillissen A Efficacy and safety of zanamivir in patients with influenza impact of age severity of infections and specific risk factors In Med Microbiol Immunol 2002 191 3 4 S 169 173 Honda T Yoshi
359. och sind verschiedene Tests zur Unterst tzung der klinischen Diagnosesicherung erh ltlich Die Genauigkeit klinischer Tests wird durch die Sensitivit t bzw Spezifit t des Tests also die F higkeit erkrankte bzw gesunde Personen richtig als krank bzw gesund zu identifizieren und den positiven PPV bzw negativen NPV pr diktiven Wert also den Anteil der falsch positiven bzw negativen Testergebnisse beschrieben Der pr diktive Wert h ngt entscheidend von der Pr valenz der Erkrankung ab mit der Konsequenz dass in Zeiten einer zirkulierenden Influenza hohe Pr valenz weniger falsch positive und mehr falsch negative Resultate erwartet werden k nnen als in Zeiten mit niedriger Grippepravalenz Eine franz sische Studie stellte PPV von 27 bis 40 f r verschiedene klinische Definitionen einer Influenza fest Andere Studien berichteten ber PPV der klinischen Diagnose einer Influenza bei Erwachsenen zwischen 18 96 bis 87 9679 9 153 230 242 Bei hoher Pr valenz der Influenza w hrend der Saison erreicht jedoch selbst eine einfache klinische Definition wie z B Fieber ber 37 8 C in Verbindung mit Husten eine hohe Diagnosegenauigkeit PPV Sensitivit t und Spezifit t bei 87 96 78 bzw 55 Tests zur Unterst tzung der Diagnosestellung erlauben eine Diagnose innerhalb von vier Stunden Innerhalb von zwei bis vier Stunden stehen die Ergebnisse von Tests zur Verf gung die direkte und indirekte Immunfluoreszenzverfahren
360. of influenza among healthy adults a randomized controlled trial In JAMA 1999 282 1 S 31 35 NHS Oseltamivir for the treatment of suspected influenza a clinical and economic assessment Structured abstract Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness 2003 Issue 2004 3 DA20028080 NHS Zanamivir for the treatment of influenza in adults a systematic review and economic evaluation Structured abstract Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness 2003 Issue 2004 3 DA20028442 Peters PH Jr Gravenstein S Norwood P et al Long term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population see comment In J Am Geriatr Soc 2001 49 8 S 1025 1031 Tan W Hou J Chen XY Xiong H Li XQ Zhang HL A Randomized Double blinded and Controlled Clinical Evaluation of Oseltamivir in the Treatment of Influenza In Clin Med J China 2002 9 5 S 528 531 b Sonstige 1 2 Get set for zanamivir prescriptions In Pharmac J 2002 268 7184 S 165 Oseltamivir Das erste Medikament zur Behandlung der Grippe In Deutsche Apotheker Z 2000 140 32 S 35 36 Zanamivir for flu prevention A breath of fresh air In Hospital Pract 1999 34 10 S 27 Concerns raised over use of zanamivir In Pharmac J 2001 266 7136 S 242 A NICE job and somebody s got to do it In Pharmac J 2001 267 7171 S 591 592 161 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therap
361. of zanamivir treatment on the early immune response to influenza vaccination In Vaccine 2001 19 32 S 4743 4749 Cram P Blitz SG Monto A Fendrick AM Diagnostic testing for influenza Review of current status and implications of newer treatment options In Am J Manag Care 1999 5 12 S 1555 1563 Curnock E Wynne HA Older people s view on the treatment and prevention of influenza in older people In Age Ageing 2002 31 4 S 322 323 Denys A Siewierska K Efficacy of preoperative immunoprophylaxis in patients with neoplastic diseases Il Estimation of antihaemagglutinin and antineuraminidase antibody titre or influenza viruses A and B In Int Review Allergology Clin Immunol 1999 5 1 S 46 50 Di Valserra Zanasi A Ragusa S Gl ck R Herzog C An open label comparison of the immunogenicity and tolerability of intranasal and intramuscular formulations of virosomal influenza vaccine in healthy adults In Clin Ther 2002 24 1 S 100 111 Doucette KE Aoki FY Oseltamivir a clinical and pharmacological perspective In Expert Opin Pharmacotherapy 2001 2 10 S 1671 1683 Drinka PJ Influenza vaccination and antiviral therapy Is there a role for concurrent administration in the institutionalised elderly In Drugs Aging 2003 20 3 S 165 174 Drinka PJ Gravenstein S Krause P Nest L Dissing M Shult P Reintroduction of influenza A to a nursing building In Infect Control Hospital Epidemiol 2000 21
362. ome in Tagen festgelegt Sekund re Endpunkte waren die Zeit bis zum Nachlassen typischer Influenzasymptome ohne Gebrauch symptomlindernder Medikamente Schweregrad der Symptome t gliche K rpertem peratur w hrend der Behandlung Anzahl der Tage mit Schlafst rungen und das Auftreten von Komplikationen Komplikationen wurden durch den Verbrauch von Antibiotika bzw eine nderung der respiratorischen Medikation gegen Asthma bzw COPD definiert Des Weiteren wurden das FEV1 und der PEF als sekund re Endpunkte verglichen Der Schweregrad der Symptome eingesch tzt auf einer vierstufigen Skala H he des Fiebers Abnahme der Symptome und die Ergebnisse der Lungenfunktionspr fung wurden von den Studienteilnehmern in einem Studienprotokoll vermerkt Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie 37 Patienten unterbrachen vorzeitig die Medikamenteneinnahme Vier Patienten im Placeboarm verweigerten die Beendigung der Studie aufgrund von UW Acht davon f nf in der Verumgruppe widerriefen nachtr glich ihr Einverst ndnis Acht Placebo und sieben Zanamivirpatienten waren Lost To Follow Up Drei davon einer aus der Zanamivirgruppe verletzten das Studienprotokoll und vier bzw drei Patienten aus jeder Gruppe schieden aus anderen Gr nden aus Ergebnisse In der IPP wurde eine Reduktion klinisch relevanter Symptome von 1 5 95 KI 0 5 3 25 Tagen nach Inhalation von Zanamivir beobachtet 7 unter Placebo vs 5 5 Tage bei Behandlung mit Zanamivir Unte
363. on Antibiotika war ebenfalls niedriger unter den Teilnehmern mit Zanmivireinnahme ohne jedoch statistische Signifikanz zu erreichen Sicherheit Zanamivir wurde von den Kindern in der Studie gut toleriert UW wurden von 26 Placebo bzw 21 Zanamivir der Patienten berichtet Nur zw lf Ereignisse f nf Placebo sieben Zanamivir wurden direkt auf die Medikamenteneinnahme zur ckgef hrt Gastrointestinale Nebenwirkungen belkeit Erbrechen Diarrh e traten in beiden Gruppen in lt 1 bis 3 der F lle auf Das Auftreten von Asthma 2 Placebo 1 Zanamivir oder Verschlechterungen eines Asthmazustands 1 Placebo vs lt 1 Zanamivir waren seltene Ereignisse Nur ein Patient brach die Studie aufgrund von UW infolge einer Zanamivireinnahme vorzeitig ab Gegen Zanamivir resistente Influenzast mme wurden im Verlauf der Therapie nicht beobachtet Kommentar Die Zuteilung zu den Behandlungsgruppen per Computercode blieb bis zum Ende der Datenerhebung verblindet JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 5 Kategorie A Tabelle 10 Ergebnisse zu Hederick et al 2000 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 471 JADAD Score 5 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 67 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 5 11 Influenzapositiv 73 Intention To Treat Influenzapositive Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der Grippesymptome 0 5 0 1 5 1 25 0 5 2 0 Diff Median Placebo Verum 95 KI Antibiot
364. on R Schiff G Jackson H Rana B et al Oral oseltamivir in human experimental influenza B infection In Antivir Ther 5 2000 Nr 3 S 205 213 Hayden FG Monto AS Oral rimantadine hydrochloride therapy of influenza A virus H3N2 subtype infection in adults In Antimicrob Agents Chemother 29 1986 Nr 2 S 339 341 Hayden FG Osterhaus AD Treanor JJ Fleming DM Aoki FY Nicholson KG et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections GG167 Influenza Study Group In N Engl J Med 337 1997 Nr 13 S 874 880 Hayden FG Treanor JJ Betts RF Lobo M Esinhart JD Hussey EK Safety and efficacy of the neuraminidase inhibitor GG167 in experimental human influenza In JAMA 275 1996 Nr 4 S 295 299 Hayden FG Treanor JJ Fritz RS Lobo M Betts RF Miller M et al Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza randomized controlled trials for prevention and treatment In JAMA 282 1999 Nr 13 S 1240 1246 Hedrick JA Barzilai A Behre U Henderson FW Hammond J Reilly L et al Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age a randomized controlled trial In Pediatr Infect Dis J 19 2000 Nr 5 S 410 417 Heikkinen T Ruuskanen O Waris M Ziegler T Arola M Halonen P Influenza vaccination in the prevention of acute otitis media in children In Am J Dis Child 145 199
365. on vereinbar Bronchitis Zanamivir vs Placebo 3 96 vs 7 9o Husten 4 96 vs 6 Sinusitis 4 vs 1 96 Infektionen des unteren Respirationstraktes je 3 96 Als gastrointestinale unerw nschte Wirkungen traten Durchfall 1 96 vs 4 96 und belkeit bzw Erbrechen 2 96 vs 4 auf Kommentar Die Zuteilung zu den Behandlungsgruppen per Computercode blieb bis zum Ende der Studie verblindet und wurde in versiegelten Umschl gen in jedem Studiencenter aufbewahrt JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 5 Kategorie A 35 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 4 Ergebnisse zu MIST 1998 10 mg inhaliertes Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 455 JADAD Score 5 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 13 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 18 13 Influenzapositiv 1 Intentio To Influenzapositive Risikopatienten Treat Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der 1 5 0 5 2 25 1 5 0 5 2 25 3 25 1 75 8 5 Grippesymptome Diff Median Placebo Verum 95 KI Zeit Tage bis zur R ckkehr zu t glichen 2 0 0 4 0 2 0 0 25 4 0 Aktivit ten Diff Median Placebo Verum 95 KI Antibiotikaeinnahme 3 96 p gt 0 05 32 96 p 7 0 004 Differenz Placebo Verum 95 KI Unerw nschte Wirkungen Differenz 8 Placebo Verum 18 95 KI 95 96 Konfidenzintervall MIST Management of
366. onen im Vergleich zwischen Placebo und ausschlie lich inhaliertem Zanamivir und 111 F lle in der Subgruppenanalyse zwischen Placebo und Kombinationstherapie Eine weitere Metaanalyse mit gepoolten Studiendaten von 2000 schloss neben den bereits genannten Artikeln zwei weitere Publikationen ein In diesem Artikel wurde die Wirksamkeit von Zanamivir 10 mg 2 x t glich ber f nf Tage bei der Behandlung der Influenza B untersucht Eingeschlossen wurden alle Influenzapatienten N 2 065 mit einer Symptomdauer unter 48 Stunden aus allen bis zur Saison 1998 1999 abgeschlossenen klinischen kontrollierten Studien Die Auswertungen bezogen sich auf die Patienten mit Influenza B prim re Auswertungspopulation und Patienten mit Influenza A zum Vergleich Prim rer Endpunkt war die Zeit bis zum Nachlassen aller Symptome f r mindestens 24 Stunden Sekund re Endpunkte umfassten die Zeit bis zur Wiederauf nahme allt glicher Aktivit ten und das Auftreten von Komplikationen die den Einsatz von Antibiotika erforderlich machten Von den Patienten mit der Diagnose einer Influenza B erhielten 198 Placebo und 196 Zanamivir Bei Influenza B Patienten die Zanamivir erhielten wurde eine Reduktion der Dauer bis zum Nachlassen der Grippesymptome um zwei Tage beobachtet vier vs sechs Tage p lt 0 001 Bei den Influenza A Patienten betrug dieser Unterschied 1 5 Tage Zanamivirpatienten mit einer Influenza B nahmen ihre normalen Aktivit ten 1 5 Tag
367. onen mit chronischen respiratorischen kardiovaskul ren oder renalen Erkrankungen wenn Influenza in der Gemeinde zirkuliert und die Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn begonnen wird Zanamivir wird zudem zur Behandlung von Kindern ber zw lf Jahren mit erh htem Risiko f r Influenzakomplikationen empfohlen Oseltamivir wird als geeignet f r Kinder unter einem Jahr angesehen wenn ein entsprechendes Risikoprofil vorliegt Die Anwendung von NI bei ansonsten gesunden Kindern und Erwachsenen wird dagegen nicht bef rwortet Ebenso wird eine Empfehlung zur PEP mit Oseltamivir nur f r Risikopatienten ab 13 Jahren mit ungen gendem Impfschutz sowie Risikopatienten in Pflegeheimen unabh ngig vom Impfstatus gegeben Oseltamivir zur saisonalen Prophylaxe wird nicht empfohlen NICE gibt auch keine Empfehlung f r die therapeutische oder prophylaktische Einnahme von Amantadin ab In Kanada beurteilte das Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment CCOHTA die Kosteneffektivit t von Zanamivir bei Hochrisikopatienten als nicht schl ssig und gab deshalb keine Empfehlung f r eine Behandlung mit diesem Arzneimittel F r die Anwendung von Oseltamivir wurde ebenfalls kein positives Votum abgegeben IS Auch ein schwedisches Konsenspapier gibt keine generellen Empfehlungen f r NI ab Die Autoren stellen jedoch eine Gabe von NI auf individueller Basis und bei schweren Infektionsverl ufen anheim Ein aktuelles deuts
368. ons for managing influenza Antiviral agent Zanamivir Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Empfehlung Notiz Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung Meinung 137 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 40 Anonymous 2003 Anonymous 2002 Anonymous 1999 Anonymous 2001 Anonymous 2001 Anonymous 2003 Bartlett 1999 Beck 2001 Fock et al 2002 Gensthaler 1999 Griffiths 2004 Hicks et al 2003 Hilleman 2002 Jungmayr 2000 Jungmayr 2000 Klumpp 2004 Lam 2002 Likos et al 2001 Meisler 2002 Ritzmann 2000 Smith 2001 Uhnoo et al 2003 Wasielewski 2000 Wutzler et al 2003 Guidance on the Use of Zanamivir Oseltamivir Oseltamivir for influenza Zanamivir for influenza Why not Zanamivir 2001 USPHS IDSA Guidelines Konsensusempfehlungen Update in infectious diseases Update in Conceptional Consideration Zan
369. onsraten sind eine nachvollziehbare Folge und erkl ren die periodisch auftretenden Epidemien und weltweiten Pandemien der Grippeinfektion insgesamt vier im 20 Jahrhundert wh en Antigenic Drift kann entstehen wenn ein seit langem nicht mehr zirkulierender Stamm erneut auftritt oder wenn Influenzavakzine und zirkulierende St mme eine schlechte bereinstimmung aufweisen In der Regel wird dieses Ph nomen jedoch beobachtet wenn zwei verschiedene Influenzast mme von verschiedenen Spezies z B V gel und Menschen gemeinsam Wirte einer dritten Spezies i d R Schweine infizieren Das Schwein dient dabei als Mischgef f r das virale Genom Das neue Virus kann neue Arten von Oberfl chenproteinen hervorbringen die vom menschlichen Immunsystem nicht erkannt werden und die deshalb mit einer erheblichen Pathogenit t f r den Menschen einhergehen k nnen Das wiederholte Auftreten des aggressiven Influenza A Hong Kong 156 97 H5N1 bei dem Influenzastamme von Menschen und V geln in Schweinen neu kombiniert wurden weist auf die Bedeutung des Antigenic Drift und die Notwendigkeit einer konsequenten Influenzasurveillance sowie die Notwendigkeit effektiver Therapeutika und Impfstoffe gegen Influenzaviren Kine 17 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Die WHO hat 1947 ein internationales Netzwerk von Laboratorien etabliert um die Verbreitung von Influenza und das Auftr
370. ontrol of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 52 2003 Nr RR 8 S 1 34 Bridges CB Harper SA Fukuda K Uyeki TM Cox NJ Singleton JA Prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 52 2003 Nr RR 8 S 1 34 Bridges CB Winquist AG Fukuda K Cox NJ Singleton JA Strikas RA Prevention and control of influenza recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 49 2000 Nr BR 3 S 1 38 Bridges CB Winquist AG Fukuda K Cox NJ Singleton JA Strikas RA Prevention and control of influenza recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 49 2000 Nr BR 3 S 1 38 Bridges CB Winquist AG Fukuda K Cox NJ Singleton JA Strikas RA Prevention and control of influenza recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP In MMWR Recomm Rep 49 2000 Nr BR 3 S 1 38 Brocklebank JT Court SD McQuillin J Gardner PS Influenza A infection in children In Lancet 2 1972 Nr 7776 S 497 500 Bundesministeium f r Gesundheit und Soziales Bekanntmachungen des Bundesausschusses der Arzte und Krankenkassen ber die Verordnung von Arzneimitteln in der vertrags rztlichen Versorgung Arzneimittel Richtlinien 24 03 2003 1188 A 2003 Burls A Clark W Stewar
371. opy M Schweinle J Clinical signs and symptoms predicting influenza infection In Arch Intern Med 2000 160 21 S 3243 3247 Mossad SB Prophylactic and symptomatic treatment of influenza Current and developing options In Postgraduate Med 2001 109 N1 S 97 105 Myers JW Influenza therapy In Southern Med J 2003 96 N8 S 744 750 Nathan RA Geddes D Woodhead M Management of influenza in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease In Ann Allergy Asthma Immunol 2001 87 N6 S 447 454 Nedyalkova MS Hayden FG Webster RG Gubareva LV Accumulation of defective neuraminidase NA genes by influenza A viruses in the presence of NA inhibitors as a marker of reduced dependence on NA In J Infect Dis 2002 185 5 S 591 598 Neumann G Kawaoka Y Genetic engineering of influenza and other negative strand RNA viruses containing segmented genomes In Adv Virus Res 1999 53 S 265 300 Neumann G Watanabe T Ito H et al Generation of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs In Proc Nat Acad Sci United States Am 1999 96 16 S 9345 9350 Nguyen Van Tam JS Zanamivir for influenza a public health perspective Its use will require careful management by GPs In BMJ 1999 319 7211 S 655 656 Nicholson KG Wood JM Zambon M Influenza In Lancet 2003 362 9397 S 1733 1745 Nishihara Y Tsujii E Yamagishi Y et al FR191512 a novel anti influenza agent isolated from a fungus
372. orale Einnahme von Oseltamivir vs Placebo Kee e uui e cles ie luec ius Ee 63 Tabelle 21 Ergebnisse zu Monto et al 2002 inhaliertes Zanamivir vs Placebo 65 Tabelle 22 In der Bewertung ber cksichtigte Publikationen ssse 78 Tabelle 23 Wahrscheinlichkeiten verschiedener Outcomes entsprechend der jeweiligen Therapie 80 Tabelle 24 Ergebnistabelle zu Reisinger et a 92 Tabelle 25 Modellparameter von Rothberg et a 94 Tabelle 26 Modellparameter zum Modell von Rothberg et al 97 Tabelle 27 Effektivit t der Neuraminidasehemmer in England Deutschland und Frankreich 103 Tabelle 28 Kostenparameter f r England und Deutschland im Vergleich ee 103 Tabelle 29 Modellparamter von Smith et al eene 105 Tabelle 30 Parameter der Kostenanalyse AAA 106 Tabelle 31 Wichtige Modellparameter im Behandlungsmodell der ansonsten gesunden Erwachsenen LEE LET LEHE 109 Tabelle 32 Ergebnistabelle zur Studie von Turner et al sss 110 Tabelle 33 Von der Bewertung ausgeschlossene Publikationen ccccceeeeeeeeeeeeeeeeeeeneeeeeeenaees 112 Tabelle 34 Ausgeschlossene RCT und ausgeschlossene systematische bersichtsarbeiten mit Ausschlussgr riden ie a ae LI lema vb eere nv egen 129 Tabelle 35 Beobachtungsstudien und nicht randomisierte Interventionsstudien
373. ort no 21 2001 Ottawa Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment Irmen KE Kelleher JJ Use of monoclonal antibodies for rapid diagnosis of respiratory viruses in a community hospital In Clin Diagn Lab Immunol 7 2000 Nr 3 S 396 403 Irving WL James DK Stephenson T Laing P Jameson C Oxford JS et al Influenza virus infection in the second and third trimesters of pregnancy a clinical and seroepidemiological study In BJOG 107 2000 Nr 1 S 1282 1289 Ison MG Gnann JW Jr Nagy Agren S Treannor J Paya C Steigbigel R et al Safety and efficacy of nebulized zanamivir in hospitalized patients with serious influenza In Antivir Ther 8 2003 Nr 3 S 183 190 lyer GR Liao S Massarella J Population analysis of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of RWJ 270201 BCX 1812 in treating experimental influenza A and B virus in healthy volunteers In AAPS PharmSci 4 2002 Nr 4 S E22 Jadad AR Moore RA Carroll D Jenkinson C Reynolds DJ Gavaghan DJ et al Assessing the quality of reports of randomized clinical trials is blinding necessary In Control Clin Trials 17 1996 Nr 1 S 1 12 Jefferson T Demicheli V Deeks J Rivetti D Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults In The Cochrane Database of Systematic Reviews Art No CD001265 1999 Nr 4 Johnson R Schweinle JE Burroughs S Zanamivir for the treatment of clinically diagnosed influenz
374. ostexpositionsprophylaxe der Influenza Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer der Erkrankung vom Beginn bis zum Nachlassen der Grippesymptome in Tagen Als sekund re Endpunkte wurden Dauer und Schweregrad der Grippesymptome Verbrauch von Paracetamol das Auftreten sekund rer Influenzakomplikationen und der Gebrauch von Antibiotika aufgrund einer Komplikation festgelegt Die Patienten registrierten ihre K rpertemperatur und den Schweregrad folgender Krankheitssymptome Husten nasale Beschwer den Halsentz ndung M digkeit Kopfschmerzen Myalgie und Schwitzen Fr steln auf einer vierstufigen Skala Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie 16 Teilnehmer 3 35 waren Lost To Follow Up oder lehnten eine Weiterf hrung der Studie ab Acht Personen wurden aufgrund einer Verletzung des Studienprotokolls ausgeschlossen 1 7 Ergebnisse In der Gruppe der IPP war die Dauer der Influenzainfektion unter Oseltamivir um 3 4 Stunden k rzer als in der Gruppe von Patienten die Placebo eingenommen hatten 95 Stunden 95 KI 84 5 105 3 vs 91 6 Stunden 80 2 101 3 Ebenso war die Dauer von Fieber 51 5 Stunden vs 27 9 Stunden p 0 01 und Myalgien 36 vs 35 5 Stunden p 0 04 unter Oseltamivir leicht verk rzt Der Schweregrad von Fieber und Myalgien und der Schweregrad f r den Gesamtscore von Influenza symptomen war unter Oseltamivir im Vergleich zur Placebogruppe signifikant gesenkt Dar ber hinaus war der Anteil fiebriger
375. oten Liste Als Nutzenma dient f r alle sechs Strategien die Anzahl vermiedener Krankheitstage Zus tzlich werden f r die Impf und Prophylaxestrategien die gewonnenen Lebensjahre berechnet Ausgangs basis f r die Rechnung ist jeweils die Population von 10 000 Versicherten Die gewonnenen Lebensjahre werden f r Deutschland mit 5 sowie f r England und Wales mit 1 5 diskontiert Die 103 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Gesamtzahl der vermiedenen Krankheitstage liegt bezogen auf Deutschland f r die Behandlung mit NI bei 27 Tagen Eine inkrementelle Kosteneffektivit tsanalyse vergleicht die sechs Strategien mit dem Szenario keiner Intervention Um die Stabilit t der Ergebnisse zu pr fen werden alle Schl sselparameter des Ent scheidungsmodells in einer eindimensionalen Sensitivit tsanalyse variiert Ergebnisse Das deutsche Modell prognostiziert pro vermiedenem Krankheitstag inkrementelle Kosten von 371 10 bei Einsatz von NI und 328 30 bei Amantadintherapie Die Impfung ist mit inkrementellen Kosten von 4 80 wesentlich kosteneffektiver Der Vergleich mit England und Frankreich zeigt wie verschieden die Ergebnisse bei l nderspezi fischen Modellparametern sein k nnen Pro vermiedenem Krankheitstag entstehen bei Einsatz von Neuraminidasehemmern in England inkrementelle Kosten von 568 30 In Frankreich dagegen ist die gleiche antivirale Therapie m
376. plikationsrisiko ausgesetzt waren die Einschluss kriterien erf llt Bei ausreichender medizinischer Homogenit t der Studien sind die Prim rdaten einer Metaanalyse unterzogen worden Die statistische Heterogenit t bei der Outcomemessung haben die Autoren computergest tzt untersucht und in der weiteren Analyse ber cksichtigt Wenn m glich sind alle Ergebnisse der medizinischen Studien auf Basis einer Population in der eine Therapie beabsichtigt ist analysiert worden Beabsichtigt ist die Therapie annahmegem bei allen Studienteilnehmern mit typischen Influenzasymptomen und nicht nur bei denjenigen mit testbest tigter Influenza F r die konomische Analyse verwenden die Verfasser weitgehend die Methodik von Brady et al Der wichtigste Unterschied besteht darin dass die Modellparameter zur medizinischen Effektivit t auf den eigenen Ergebnissen der gepoolten Analyse beruhen Au erdem wird in der Basisanalyse ausschlie lich eine Diagnosesicherheit von 35 angenommen Eine zentrale Sensitivit tsanalyse erh ht die Diagnosesicherheit auf 68 Dieser Wert stimmt mit der gepoolten Anzahl best tigter Influenzaf lle aus den sechs eingeschlossenen medizinischen Studien berein Ergebnisse Der Einsatz von Oseltamivir bei Erwachsenen ohne weitere Erkrankungen f hrt in der Basisanalyse zu Kosteneffektivit tsquotienten von weit ber Can 100 000 pro QALY Erh ht man die Diagnosesicherheit auf 68 96 liegt dieses Ergebnis in dem Ber
377. prozentualen Anteil der Simulationsl ufe als eine Funktion der Zahlungs bereitschaft f r den inkrementellen Gesundheitsnutzen Zus tzlich werden mehrere ein und zweidimensionale deterministische Sensitivit tsanalysen durch gef hrt um die Auswirkungen von alternativen Modellspezifikationen zu untersuchen Ergebnisse Die wichtigsten Ergebnisse des stochastischen Behandlungsmodells f r den Basisfall sind in Tabelle 32 zusammengefasst Tabelle 32 Ergebnistabelle zur Studie von Turner et al Population Amantadin Oseltamivir Zanamivir Ansonsten gesunde 6 190 pro QALY 19 015 pro QALY 31 529 pro QALY Erwachsene Erwachsene 4 535 pro QALY 22 502 pro QALY 17 289 pro QALY Hochrisikopatienten Altenheimbewohner 5 057 pro QALY 21 781 pro QALY 16 819 pro QALY Kinder 6 117 pro QALY 19 461 pro QALY 30 825 pro QALY QALY Qualit tskorrigiertes Lebensjahr Amantadin weist in allen Populationen den niedrigsten Kosteneffektivit tsquotienten auf Dies liegt an sehr geringen inkrementellen Kosten obwohl Amantadin gleichzeitig den geringsten inkrementellen Nutzen bringt Bei den gesunden Erwachsenen und Kindern ist Oseltamivir kosteneffektiver als Zanamivir Die Oseltamivirtherapie ist sogar die dominante Strategie da sie mit gr erem inkre mentellen Nutzen und geringeren Mehrkosten einhergeht Die Kosteneffektivit ts Akzeptanzkurven zeigen dass Oseltamivir bei einer Zahlungsbereitschaft von 30 000 in
378. ptomatischen Therapie gegen ber keiner Intervention l sst sich auf diese Weise nicht darstellen da eine Symptom behandlung in der Regel zwar die Lebensqualit t verbessert aber nicht die Erkrankung verk rzt In diesem Zusammenhang ist zu ber cksichtigen dass freiverk ufliche Symptomlinderer ohnehin seit der letzten Gesundheitsreform von der Kostenerstattung durch die GKV ausgeschlossen wurden Nur bei einer Verordnung f r die Therapie von Kindern bis zum vollendeten zw lften Lebensjahr und von Jugendlichen bis zum vollendeten 18 Lebensjahr mit Entwicklungsst rungen bernimmt die Krankenkasse die Kosten Wie die in der Studie ermittelte Kosteneffektivit t zu bewerten ist h ngt einerseits von der Zahlungs bereitschaft f r einen vermiedenen Krankheitstag und andererseits von der methodischen Genauigkeit der Modellierung ab Bei der Bewertung wurden einige methodische M ngel festgestellt Besonders die indirekte Ber cksichtigung der in diesem Abschnitt noch ausf hrlich diskutierten Diagnoseun sicherheit erschwert eine Beurteilung der praktischen Relevanz des Ergebnisses Die Fragestellung ob der Einsatz von NI in der Therapie der Influenza als kosteneffektiv einzusch tzen ist l sst sich folglich nicht allein anhand der Analyse von Scuffham et al beurteilen Zur Beantwortung der weiteren Fragestellungen kann die Studie noch weitaus weniger beitragen So werden keine Unterschiede zwischen den Wirkstoffen Oseltamivir und Zanamivir
379. ptome Der Anteil fr her Heilungen betrug 67 vs 52 p lt 0 001 bzw 15 vs 8 f r ein Nachlassen der Symptome innerhalb der ersten 24 Stunden Statistisch signifikante Unterschiede zeigten sich auch in der Gruppe der Patienten die von den Untersuchungsleitern als schwer erkrankt klassifiziert worden waren sowie unter den Patienten ber 50 Jahren und der Hochrisikogruppe von Patienten mit Vorerkrankungen Die Analyse zur Dauer des Nachlassens signifikanter Symptome ohne zus tzliche Einnahme von symptomlindernden Medikamenten brachte vergleichbare Ergebnisse wie in dem fr heren Artikel derselben Autoren der die Einnahme zus tzlicher Medikamente nicht ber cksichtigt hatte hervor In der IPP und der Gruppe der IPP mit Fieber betrug der Unterschied zwei Tage und bei den Patienten mit schwerer Symptomatik drei Tage jeweils p 0 001 Lediglich in der Gruppe der Patienten 2 50 Jahre wurde eine noch deutlichere Reduktion von 13 Tagen p 0 001 gegen ber der Voranalyse beobachtet Die Metaanalyse von Kaiser und seinen Koautoren bezog sich ebenfalls auf die oben erw hnten Artikel und schloss dar ber hinaus eine weitere klinische Studie in die Auswertung ein Der Fokus dieser Arbeit lag jedoch auf dem Auftreten von Komplikationen die eine antibiotische Behandlung erforderlich machten Komplikationen des oberen Respirationstrakts definiert als Sinusitis Pharyngitis oder Otitis bzw des unteren Respirationstrakts definie
380. ptome ohne zus tzlichen Gebrauch von symptomlindernden Medikamenten Zeit bis zur Wiederaufnahme von Routinet tigkeiten Hustensymptomatik zwischen dem zweiten und f nften Tag der Studie Gebrauch von symptomlindernder Medikation Gebrauch von Antibiotika und das Auftreten von Komplikationen Der Schweregrad der Symptome Husten eingesch tzt auf einer vierstufigen Skala alle anderen klassifiziert als pr sent bzw abwesend mild und die H he des Fiebers wurden von den Eltern der Kinder zweimal t glich f r insgesamt 14 Tage in einem Protokoll vermerkt Der Verbrauch von Begleitmedikamenten sowie das Auftreten von UW oder Influenzakomplikationen wurden von den Studienleitern bei jedem Besuch im Studienzentrum registriert Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie 16 Kinder unterbrachen die Studie vorzeitig Jeweils vier Patienten in beiden Studienarmen widerriefen nachtr glich ihr Einverst ndnis Vier Placebopatienten waren Lost To Follow Up Zwei Placebopatienten verletzten das Studienprotokoll und ein Kind aus jeder Gruppe schied aus anderen Gr nden aus 13 Kinder unterbrachen die Einnahme der Studienmedikation aufgrund von UW nur eins davon aus der Zanamivirgruppe Widerruf der Einverst ndniserkl rung je drei Loss To Follow Up eins in der Placebogruppe Verletzungen des Studienprotokolls zwei unter Placebo bzw aus anderen Gr nden zwei Placebo eins Zanamivir Ergebnisse In der IPP reduzierte Zanamivir die Zeit bis zum
381. pulation Zeit h bis zum Nachlassen der Grippesymptome 18 5 p 0 05 29 1 p 0 02 Diff Median Placebo Verum p Wert Antibiotikaeinnahme 1 8 44 Differenz Placebo Verum belkeit Differenz Placebo Verum 8 Erbrechen Differenz Placebo Verum 7 h Stunde Treanor JJ Hayden FG Vrooman PS et al Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza A randomized controlled trial In JAMA 2000 283 8 S 1016 1024 Design Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische doppeltblinde RCT mit 60 Zentren in den USA Die Rekrutierung der Teilnehmenden erfolgte w hrend der Influenzasaison Januar bis M rz 1998 In der Studie wurde die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Behandlung der Influenza untersucht Die prim re Auswertungspopulation bestand aus IPP mit mindestens einer Dosis der Studienmedikation Sekund re Auswertungspopulation war die gesamte Population mit mindestens einer Dosis der Studienmedikation Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 629 ansonsten gesunde Patienten zwischen 18 und 65 Jahren mit einer typischen Influenzasymptomatik von weniger als 36 Stunden Dauer im Mittel 24 bis 27 Stunden Als typische Symptome einer Influenza galten das Vorliegen von Fieber 38 C von mindestens einem respiratorischen Symptom Husten Halsentz ndung oder nasale Beschwerden und mindestens einem der folgenden konstitutionellen Symptome
382. r Au erdem ist die Validit t des f r die Basisanalyse angenommenen Nutzwerts f r einen Tag mit Influenza fraglich Dies liegt vor allem daran dass die entsprechenden Werte anhand zuf llig ausgew hlter Patienten au erhalb der klinischen Studienpopulation ermittelt worden sind Zus tzlich scheint eine Stichprobe von 15 Patienten zu klein um allgemeine Aussagen treffen zu k nnen Nachteilig f r die Vergleichbarkeit mit anderen Studien ist dass der Verfasser angeben aufgrund der Heterogenit t der Prim rquellen bezogen auf das Studiendesign und die Qutcomemessung nicht in der Lage zu sein zu beurteilen welcher Wirkstoff die Grippe am effektivsten verk rzt Die Kosteneffek tivit t von Oseltamivir und Rimantadin wird folglich aufgrund des in den USA h heren Preises nicht weiter untersucht Bei aller Kritik an der Ermittlung der Basisparameter muss jedoch ber cksichtigt werden dass die Autoren die betreffenden Werte in ihren vielf ltigen Sensitivit tsanalysen variieren Der Nutzen der Studie f r die Fragestellung dieses HTA Berichts besteht nicht in der genauen Bestimmung der Kosteneffektivit t von NI sondern eher in der Schlussfolgerung dass eine empi rische antivirale Influenzatherapie den schnelltestbasierten Strategien berlegen ist Die Kosten sparenden Ergebnisse der Basisanalyse resultieren zum einen aus der optimistischen Diagnose sicherheit bzw Influenzapr valenz von 77 zum anderen aus der gew hlten gesamtgesell
383. r Modellvariationen k nnte zu einer groben Absch tzung der Kosteneffektivit t von Zanamivir f r den jeweiligen Versorgungszusammenhang f hren Griffin AD Perry AS Fleming DM Cost effectiveness analysis of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B in high risk patients Zielsetzung Das Ziel der Studie von Griffin et al ist die Bewertung der Kosteneffektivit t von Zanamivir im Vergleich zu einem Placebo in der Influenzatherapie von Hochrisikopatienten Methodik Die Autoren w hlen bewusst den Vergleich mit einem Placebo weil Amantadin zum einen aufgrund der Effektivit tsbeschr nkung auf Influenza A nicht den identischen Wirkungsbereich und zum anderen nicht die erforderliche Akzeptanz als Standardtherapie besitzt Eine Kohorte von Hochrisikopatienten die aus einer Serie von zwischen 1995 und 1999 durchgef hrten klinischen Studien ermittelt worden ist bildet die Studienpopulation Patienten sind der Hochrisikogruppe zugeordnet wenn sie unter einer chronischen Atemwegserkrankung einer signifikanten Herzkreislauferkrankung oder einer schweren Immunschw che leiden Zus tzlich geh ren alle Patienten im Alter ber 65 Jahren zu den Hochrisikopatienten In zwei Studien sind au erdem Personen mit Diabetes zu dieser Gruppe gerechnet worden Die Verfasser haben um die Daten zur klinischen Effektivit t zu erhalten eine bersichtsarbeit der vorhandenen Prim rstudien durchgef hrt Insgesamt sind dabei sechs gro e m
384. r cksichtigen dass Amantadin in der Bewertung vergleichsweise gut abgeschnitten hat da die Autoren die Auswirkungen von UW nicht modellieren Bei einem Vergleich der Kosteneffektivit ten ist diese Einschr nkung zu beachten Insgesamt besitzt die Studie von Scuffham et al den entscheidenden Vorteil dass die inkrementellen Kosteneffektivit tsquotienten speziell f r Deutschland berechnet worden sind Auch wenn die Modellierung der antiviralen Therapiestrategien noch ausbauf hig scheint sind die speziell f r Deutschland ermittelten Effektivitats und Kostendaten wertvolle Informationsquellen f r diesen Bericht Insbesondere kann die aufgezeigte Heterogenit t zwischen den drei L ndern Anhaltspunkte zu der bertragbarkeit der Ergebnisse anderer konomischer Evaluationen auf den deutschen Kontext liefern Smith KJ Roberts MS Cost effectiveness of newer treatment strategies for influenza Zielsetzung Die konomische Studie untersucht die Kosteneffektivit t von NI und Grippeschnelltests im Vergleich zu anderen Strategien im Umgang mit Influenza Methodik Die Autoren verwenden ein computergest tztes Entscheidungsmodell um die inkrementelle Kosteneffektivit t von sieben Strategien zu sch tzen Diese sind keine antivirale Behandlung und kein Test Oseltamivir oder Zanamivirtherapie ohne vorherigen Test Rimantadin ohne Test Amantadin ohne Test Oseltamivir oder Zanamivir nach positivem Test Rimantadin nach Test und Amantadin 104
385. r Dauer bis zur R ckkehr zu normalen Aktivit ten betrug 0 5 Tage p gt 0 05 in der ITT und 0 9 Tage in der IPP 95 KI 0 19 1 6 Die Risikopatienten erzielten insgesamt einen h heren Gewinn von der Behandlung mit Zanamivir Die Dauer der Influenzasymptome war in der ITT Population um 1 16 Tage 95 96 KI 0 13 2 19 und in der IPP um 1 67 Tage 95 KI 0 02 3 37 reduziert In der Analyse aller kombinierten Zanamivirarme waren die Unterschiede mit 1 9 Tagen 95 96 KI 0 76 3 04 und 2 3 Tagen 95 KI 0 75 3 90 etwas ausgepr gter Komplikationen der Influenza waren insgesamt selten und zwischen Placebo und Zanamivirgruppe nicht signifikant verschieden In der IPP traten Komplikationen des oberen Respirationstrakts zu jeweils 13 96 des unteren zu 26 96 bzw 23 96 auf In der ITT Population waren die Raten 15 vs 16 bzw 26 vs 24 Todesf lle wurden nicht berichtet und die Hospitalisierungsrate lag unter 1 96 in allen Behandlungsarmen Der Gebrauch von Antibiotika infolge einer Komplikation war in der Zanamivirgruppe leicht niedriger ITT 13 6 96 vs 17 9 9o IPP 13 1 96 vs 17 7 96 Unter den Hochrisikopatienten wurde ein Unterschied von 8 96 95 96 KI 0 5 0 21 f r die Einnahme von Antibiotika errechnet Ein NICE HTA Bericht zur Wirksamkeit von NI in der Behandlung nat rlich erworbener Influenza infektionen ver ffentlichte Daten zur Influenzabehandlung sowohl mit Zanamivir als auch Oseltamivir Ergebnisse zu Oseltamivir sie
386. r IPP Gruppe seltene Ereignisse insgesamt 36 Vorf lle bei 374 Patienten Sie traten unter Oseltamivir jedoch seltener als unter Placebo auf 15 vs 9 vs 5 mit einem p Wert von 0 03 beim Vergleich Placebo vs Oseltamivir kombiniert Eine Sinusitis wurde bei elf Placebo bzw sechs Oseltamivir 75 mg und vier Patienten Oseltamivir 150 mg beobachtet und eine Bronchitis bei acht f nf und zwei Patienten Otitis media und eine Pneumonie traten nur bei jeweils einem Patienten auf von denen beide Placebo erhalten hatten Der Gebrauch von Antibiotika war unter Oseltamivir reduziert Placebo 11 vs Oseltamivir 75 mg 6 vs Oseltamivir 150 mg 3 p 0 05 f r Placebo vs kombinierte Oseltamiviranwendung JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 5 Kategorie A Tabelle 15 Ergebnisse zu Treanor et al 2000 75 mg Oseltamivir 2 x Tag vs Placebo N 629 JADAD Score 5 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 60 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 16 11 Influenzapositiv 59 6 Intention To Treat Influenzapositive Population Population Zeit h bis zum Nachlassen der Grippesymptome 20 7 p lt 0 004 31 8 p 0 001 Diff Median Placebo Verum p Wert Zeit h bis zur R ckkehr zu t glichen Aktivit ten Diff 57 p 0 01 68 p 0 02 Median Placebo Verum p Wert Antibiotikaeinnahme Differenz Placebo Verum 5 96 p 0 05 kombiniert p Wert belkeit Differenz Placebo
387. r der zus tzlichen Bedingung dass die Patienten keine zus tzliche Medikation zur Linderung der Influenzasymptome eingenommen hatten betrug der Unterschied zwischen Zanamivir und Placebo 2 5 Tage 10 vs 7 5 Tage 95 KI 0 25 5 5 Asthmastatus bzw COPD beeinflussten die Wirksamkeit von Zanamivir nicht In der Gruppe der Patienten die Asthma hatten n 263 84 96 wurde die Wirksamkeit mit einer Reduktion um 1 75 Tage 7 25 vs 5 5 Tage und f r COPD Patienten n 64 20 96 um 1 5 Tage 7 5 vs 6 Tage angegeben Bei den 62 Patienten 20 96 mit einer Immunisierung gegen Influenza betrug der Unterschied zwischen Zanamivir und Placebo 1 25 Tage und bei den nicht geimpften Patienten zwei Tage Die einzelnen Symptome Husten Kopfschmerzen Halsentz ndung Myalgie Fieber nahmen alle schneller ab wenn die Patienten der Zanamivirgruppe zugeteilt worden waren zwischen 0 5 und 2 Tagen und die Schwere der Symptome wurde in dieser Gruppe als geringer bewertet Schlafst rungen waren unter Zanamivir gegen ber Placebo um einen Tag verringert von drei auf zwei Tage p 0 04 Auch die durchschnittliche maximale t gliche Temperatur war in der Zanamivir etwas niedriger als in der Placebogruppe 37 3 0 5 C vs 37 5 0 7 C Komplikationen der Influenza 38 in der Zanamivir und 42 in der Placebogruppe berichteten mindestens eine Komplikation unter der Behandlung mit Zanamivir oder Placebo Ein Asthmaanfall bzw eine Sinusitis traten in bei
388. r erkranken oder gesund bleiben Wenn eine Person erkrankt dann beginnt das Behandlungsmodell Die Standardtherapie besteht dabei aus Bettruhe und freiverk uflichen Symptomlinderern Anhand dieses Modellaufbaus lassen sich zwei Hauptszenarien untersuchen 1 PEP mit Oseltamivir im Vergleich zu keiner Prophylaxe Bei beiden Strategien findet keine anschlie ende antivirale Behandlung statt 2 PEP mit Oseltamivir im Vergleich zur Oseltamivirtherapie ohne vorherige Prophylaxe Als Komplikationen treten im Modell entweder eine Lungenentz ndung oder eine Bronchitis auf da sie in der betrachteten Population sehr h ufig sind und in engem Zusammenhang mit Influenza stehen Die Oseltamivirtherapie hat annahmegem Einfluss auf die H ufigkeit dieser Komplikationen nicht aber auf die Schwere des Verlaufs In der Basisanalyse werden eine bertragungsrate von 8 96 und eine Effektivit t von Oseltamivir in der Reduktion von Influenzaerkrankungen von 89 angenommen Die Diagnosesicherheit innerhalb des Behandlungsarms wird auf 70 gesch tzt Die medizinische Grundlage f r das Entscheidungsmodell stammt haupts chlich aus epidemiologischen Daten und klinischen Studien die von dem Hersteller Roche durchgef hrt worden sind Zuvor haben die Autoren eine systematische Literaturrecherche in der Datenbank MEDLINE unternommen Die so gewonnenen Daten sind durch expertengest tzte Annahmen erg nzt worden Der f r die Verteilung angenommene mittlere Modellp
389. r in Wohneinrichtungen f r Senioren sowie Befragungen von Patienten die ber ihre Zufriedenheit und Erfahrungen bei der Einnahme von NI berichteten nicht ber cksichtigt Eine Zusammenstellung der ausgeschlossenen kontrollierten Studien die Themen au erhalb der Forschungsfragen interessierten findet sich im Anhang dieses HTA Berichts 5 3 1 3 Bewertung der Studienqualit t Fr here bersichtsarbeiten legten einen JADAD Score von mindestens 4 f r den Einschluss in die systematische Analyse der kontrollierten Studien zugrunde 10 109 Ein hoher JADAD Score ist in 29 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza erster Linie ein Anzeichen f r eine hohe Transparenz der Beschreibung der Methoden klinischer Studien und weniger f r ihre methodische Qualit t Beschreibung des Randomisierungs und Verblindungsverfahrens Angabe der Zahl der vor dem Ende der Studie ausgeschiedenen Probanden und der Gr nde f r das Ausscheiden In bereinstimmung mit dem HTA Bericht von Turner et al haben wir die H he des JADAD Scores deshalb nicht als Ausschlusskriterium f r die Gesamtbe wertung ber cksichtigt solange eine kontrollierte Studie als randomisiert und doppeltblind beschrieben war Die Einschlusskriterien bei der Bewertung der medizinischen Studien sind noch einmal in Tabelle 1 zusammengestellt Ein Flussdiagramm zum Vorgehen bei der Auswahl der Literatur findet sich in Abbildung 7 i
390. raub E Brammer L Bridges CB Cox NJ et al Influenza associated hospitalizations in the United States In JAMA 292 2004 Nr 11 S 1333 1340 Thompson WW Shay DK Weintraub E Brammer L Cox N Anderson LJ et al Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States In JAMA 289 2003 Nr 2 S 179 186 Tominack RL Hayden FG Rimantadine hydrochloride and amantadine hydrochloride use in influenza A virus infections In Infect Dis Clin North Am 1 1987 Nr 2 S 459 478 Treanor JJ Hayden FG Vrooman PS Barbarash R Bettis R Riff D et al Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza a randomized controlled trial US Oral Neuraminidase Study Group In JAMA 283 2000 Nr 8 S 1016 1024 156 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 Turner D Wailoo A Nicholson K Cooper N Sutton A Abrams K Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B In Health technology assessment HTA NHS R amp D HTA Programme 7 2003 Nr 35 Uhnoo Linde A Pauksens K Lindberg A Eriksson M Norrby R Treatment and prevention of influenza Swedish recommendations In Scand J Infect Dis 35 2003 Nr 1 S 3 11
391. rdings eine Tabelle mit Angaben zur Berechnung der Kosten innerhalb des Entscheidungsmodells w nschenswert gewesen In diesem Zusammenhang ist auch zu bem ngeln dass der Einfluss einer Ver nderung der Kosten in den Sensitivit tsanalysen nicht untersucht wird da dieses R ckschl sse zur Kosteneffektivit t von Oseltamivir in L ndern mit anderen Kostenstrukturen erm glichen w rde Insgesamt erscheinen die Ergebnisse und Schlussfolgerungen der Autoren zumindest bezogen auf Kanada wissenschaftlich plausibel Allerdings darf man nicht vergessen dass in der Basisanalyse eine sehr hohe Diagnosesicherheit von 69 in Verbindung mit dem rechtzeitigen Arztbesuch aller Patienten angenommen wird Reisinger K Greene G Aultman R Sander B Gyldmark M Effect of influenza treatment with oseltamivir on health outcome and costs in otherwise healthy children Zielsetzung Die Autoren bewerten den Einsatz von Oseltamivir in der Influenzatherapie bei Kindern ohne weitere Erkrankungen hinsichtlich Behandlungserfolg und Therapiekosten Methodik Mit Hilfe eines Entscheidungsmodells werden die Kosten und Effektivit ten von Oseltamivir mit der blichen Therapie in einem Simulationsverfahren verglichen Die Modellpopulation besteht aus Kindern im Alter von ein bis zw lf Jahren Eine Untergruppenanalyse f r Kinder im Alter zwischen einem und f nf Jahren wird zus tzlich durchgef hrt da gerade bei j ngeren Kindern h ufiger Komplikationen wie eine Mit
392. regionalen Influenzaaktivit t zur Information der niedergelassenen rzte etabliert Gem dem Infektionsschutzgesetz vom 1 Januar 2001 ist der Nachweis von Influenzaviren einschlie lich positiver Schnelltests meldepflichtig Komplikationen der Influenzainfektion Typische Komplikationen der Influenza umfassen Bronchitiden virale bzw bakteriell superinfizierte Pneumonien Verschlechterung einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung sowie bei Kindern Fieberkr mpfe und Otitis media Seltenere Komplikationen sind eine influenzabedingte Enzepha lopathie bzw Enzephalitis transverse Myelitis Myositis Guillain Barr Syndrom GBS Nierenver sagen und das Auftreten eines Toxic Shock Syndroms Das Auftreten einer Otitis media wurde in bis zu 67 aller mit Influenza A infizierten ein bis dreij hrigen Kinder gefunden Die akute Bronchitis als zweith ufigste ambulante kindliche Komplikation ist sehr variabel 12 9 76 die aufgrund einer Infektion mit Influenza A Hong Kong hospitalisiert worden waren zeigten laut Beobachtungen von Brocklebank und seinen Koautoren Zeichen einer akuten Bronchitis Das Auftreten einer Laryngotracheobronchitis Croup fand sich bei 5 bis 15 aller hospitalisierten Kinder 1 R ntgenologisch wurde eine Pneumonie bei 5 1 von symptomatischen Kindern mit asiatischer Influenza nachgewiesen Fieberkr mpfe sind eine h ufige Komplikation bei hospitalisierten Kindern unter f nf Jahren und w
393. reits die Annahme des franz sischen Preises f r die Zanamivirtherapie zu einer anderen Beurteilung der Kosteneffektivit t f hren Insgesamt sind die Modellannahmen als vergleichsweise konservativ zu bezeichnen Besonders der Anteil tats chlich an Influenza erkrankter Patienten ist mit 14 in der Basisanalyse sehr gering Brady B McAuley L Shukla VK Economic evaluation of Zanamivir for the treatment of influenza Zielsetzung Das Ziel des HTA Berichts im Auftrag des CCOHTA ist eine Bewertung der Kosteneffektivitat von Zanamivir in der Behandlung von Influenza bei Erwachsenen f r Kanada Dabei sollen neben der allgemeinen Population auch Hochrisikopatienten ber cksichtigt werden Methodik Die konomische Evaluation verwendet ein analytisches Entscheidungsmodell um die Zanamivir behandlung in Bezug auf die gesundheitlichen Outcomes den Ressourcenverbrauch und die Kosten mit der blichen symptomlindernden Therapie zu vergleichen Der Modellaufbau ist mit dem von Burls et al identisch Auch die Daten der klinischen Wirksamkeit stammen aus der Metaanalyse einer fr hen Version des zuvor beschriebenen NICE HTA Berichts Ein Unterschied in der Methodik besteht in der Gewinnung der Nutzwerte Brady et al befragen eine kleine Gruppe von elf erwachsenen Patienten nach ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualit t bei einer Influenzainfektion Dabei verwenden sie das Health Utilities Index Mark 3 Instrument HUI 3 Der durchschnittliche Nut
394. rfolgt ist 4 3 3 Diskussion Die Entwicklung von NI zur Therapie der Influenza wird von den Autoren der eingeschlossenen Studien als innovative Alternative zu den M2 Inhibitoren bewertet die ber ein schmaleres Wirkungsspektrum nur gegen Influenza A ein ung nstigeres Nebenwirkungsprofil und eine h here Anf lligkeit zur Ausbildung resistenter Virenst mme verf gen NI zeigten sich prinzipiell als effektiv bei der Behandlung der Influenza A und B Nach vorliegenden Erkenntnissen kann die Einnahme der NI als sicher bewertet werden Gastrointestinale UW traten v a nach Einnahme von Oseltamivir auf waren i d R jedoch transient und f hrten nicht zum Absetzen der Studienmedikation Obwohl in Deutschland nicht f r Asthmatiker indiziert scheint diese Patientengruppe kein erh htes Risiko f r eine Verschlechterung der Lungenfunktion oder die Ausl sung eines Asthmaanfalls nach Inhalation von Zanamivir zu haben Einzelf lle von respiratorischem Distress nach Zanamivirinhalation sind jedoch berichtet worden Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerem Asthma bronchiale oder anderen schweren chronischen Atemwegserkrankungen die mit Zanamivir behandelt wurden konnte die Sicherheit von Zanamivir f r diese Patientengruppe bisher nicht eindeutig nachge wiesen werden NI zeigen sich ebenfalls effektiv bei der PEP der Influenza A und B Die Einnahme wird auch hier aufgrund der geringen Nebenwirkungen als sicher bewertet Ein Problem b
395. riert UW f hrten im Vergleich zu Placebo nicht zu einem erh hten vorzeitigen Ausscheiden aus der Studie Unerw nschte gastrointestinale Wirkungen wurden in den beiden Gruppen unter Oseltamivir zu Beginn der Behandlung geh uft beobachtet verschwanden i d R jedoch nach ein bis zwei Tagen Gastrointestinale Wirkungen waren belkeit Placebo 4 96 und Oseltamivir 75 mg bzw 150 mg je 12 und Erbrechen 3 96 10 und 9 96 Komplikationen der Influenza Die H ufigkeiten des Antibiotikagebrauchs Placebo vs Oseltamivir 75 mg vs Oseltamivir 150 mg aufgrund einer infekti sen Komplikation der Influenza Otitis media Sinusitis Pneumonie oder Bronchitis betrugen 5 96 0 6 und 3 2 in der IPP sowie 4 3 96 2 5 und 4 9 in der ITT Population p Werte aufgrund unregelm iger Verschreibung nicht berechnet 52 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Kommentar Zur Verpackung und Beschaffenheit der Studienmedikationen sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Ende der Studie wurden keine expliziten Angaben gemacht JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 4 Kategorie C Tabelle 14 Ergebnisse zu Nicholson et al 2000 75 mg Oseltamivir 2 x Tag vs Placebo N 726 JADAD Score 4 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 63 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 15 8 Influenzapositiv 66 Intention To Treat Influenzapositive Population Po
396. rophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 25 Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen Amantadin 0 09 0 0 26 Rimantidine 0 02 0 0 1 Oseltamivir 0 1 0 075 0 11 Zanamivir 0 0 0 1 Verlorene Arbeitstage 3 0 5 5 Tage im Krankenhaus 4 3 2 5 Nutzwert f r einen Tag mit Influenza 0 25 0 1 Kosten Amantadin 1 57 Rimantadin 20 40 Oseltamivir 59 54 Zanamivir 48 02 Arztbesuch 46 Notfallambulanz 160 Krankenhausaufenthalt 3 663 3 663 4 957 Arbeitstag 177 0 500 Der Nutzen wird in der konomischen Analyse in Form von QALY berechnet Um die entsprechenden Nutzwerte f r die Analyse zu erhalten hat man 15 zuf llig ausgew hlten Patienten aufgetragen ihren Gesundheitszustand w hrend ihrer letzten Grippe zu ratifizieren Im Mittel hat die Befragung einen Nutzwert von 0 25 f r einen Tag mit Influenza ergeben Wie auch Tabelle 25 zeigt werden in die Kosteneffektivit tsstudie neben den direkten auch die indirekten Kosten einbezogen Damit wird eine gesellschaftliche Perspektive gew hlt Der Ressourcenverbrauch pro Patient und die Kosten werden nicht getrennt aufgef hrt Alle Preise stam men von 2001 bzw sind auf dieses Jahr aktualisiert worden und sind in US Dollar angegeben In der konomischen Basisanalyse untersuchen die Autoren nur Strategien die Amantadin oder Zanamivir beinhalten Als Grund wird angegeben dass die jeweils vergleichbaren Wirkstoffe Rimantadin und Oseltamivir teurer sind u
397. rsonen und f r Kinder getroffen werden Studien die mit lteren Bewohnern von Pflegeheimen durchgef hrt worden sind 19 23 ermittelten bei Einnahme von Oseltamivir oder Zanamivir sowohl bei der saisonalen als auch der PEP eine verringerte Erkrankungsrate Nebenwirkungen der Medikamenteneinnahme waren vor allem Kopf schmerzen und Beschwerden des oberen Gastrointestinaltrakts wobei diese in den Behandlungs und Placebogruppen in vergleichbarer H ufigkeit auftraten Die PEP mit Zanamivir und Oseltamivir f hrte in diesen Studien gleicherma en zu einem protektiven Effekt In verschiedenen Fallserien die an berwiegend vakzinierten Personen durchgef hrt wurden waren NI in der Lage Influenzaausbr che in Pflegeheimen die Amantadin nicht kontrollieren konnte erfolgreich zu beenden Die Fallserien zeigten zudem eine geringere Hospitalisierungsrate bzw weniger Todesf lle unter den Patienten mit NI Prophylaxe als bei historischen Kontrollen oder Bewohnern von anderen Institutionen die nicht oder mit M2 Inhibitoren behandelt worden waren 13 gt 18 Eine Influenzachemoprophylaxe wird vor allem dann ihren Hauptnutzen entwickeln wenn keine Vakzine zur Verf gung stehen Eine Anwendung erscheint au erdem sinnvoll bei geimpften Perso nen bei denen noch keine Immunantwort auf die Impfung erfolgt ist bei Patienten die eine Impfunvertr glichkeit aufweisen oder f r Personen die kurzfristig einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt si
398. rt als akute Bronchitis oder Pneumonie Alle eingeschlossenen Studien wurden zwischen 1994 und 1998 durchgef hrt Die Patienten waren 66 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza mindestens zw lf Jahre alt hatten eine Krankheitsdauer von lt 48 Stunden Dauer und wurden auf folgende Behandlungsarme randomisiert 2 bzw 4 x t glich 10 mg Placebo 10 mg inhaliertes Zanamivir oder 6 4 mg intranasales und 10 mg zus tzliches inhaliertes Zanamivir f r f nf Tage Insgesamt wurden Studiendaten von 3 815 Patienten 1 005 in der Placebogruppe 807 mit inhaliertem Zanamivir 687 mit inhaliertem und intranasalem Zanamivir in die Metaanalyse einge schossen 2 499 Patienten 66 96 hatten eine im Labor best tigte Influenzadiagnose und 12 96 wurden als Hochrisikogruppe eingestuft definiert als Personen mit einer chronischen Erkrankung oder im Alter von 2 65 Jahren 1 005 17 96 der IPP in der Placebogruppe erlitten eine antibiotisch zu behandelnde Komplikation 43 Bronchitis 25 Sinusitis 10 Pharyngitis 9 Otitis und 8 96 Pneumonie 10 erhielten Antbiotika ohne eine spezifische Diagnosestellung zur Prophylaxe bei sich verschlechternder Grippesymptomatik In der Zanamivirgruppe betrug die Inzidenz von Komplikationen 11 Unterschied von 6 96 p lt 0 001 In der Gruppe der Patienten ohne gesicherte Diagnose wurde kein Unterschied zwischen Placebo und Verum festgestellt Inzidenz je 15
399. rt als das Vorliegen von Fieber mit mindestens zwei der folgenden Symptome Myalgien Kopfschmerzen Husten oder Halsentz ndung Das Alter der Studienteilnehmer betrug in den drei Behandlungsarmen im Schnitt 31 bis 33 Jahre Minimum 13 Jahre in den amerikanischen und 18 Jahre in den europ ischen Zentren 262 Patienten 63 davon 77 in Europa und 50 in Nordamerika hatten eine im Labor gesicherte Influenzadiagnose Von diesen entfielen 56 auf Influenza A H3N2 und 44 auf Influenza B Grundlegende Eigenschaften der Population verteilten sich zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme Schwangere und stillende Frauen Patienten mit bakteriellen Infektionen aktueller Anwendung von intranasalen oder inhalierten Medikamenten aktueller Influenzaimmunisierung oder einem Allgemeinzustand f r den eine Influenzaimpfung empfohlen wird wurden aus der Studie ausge schlossen Intervention Die Patienten wurden auf einen der folgenden drei Behandlungsarme randomisiert 10 mg inhaliertes Zanamivir 6 4 mg nasales Zanamivirspray 141 Patienten 10 mg inhaliertes Zanamivir plus Placebospray intranasal 132 Patienten oder Placebo f r beide Applikationsarten 144 Patienten zweimal am Tag f r insgesamt f nf Tage Obwohl nicht explizit erw hnt ist von einer identischen 32 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Beschaffenheit der Studienmedikation auszugehen zw
400. rug Invest 2003 23 9 S 561 569 Treanor JJ Hayden FG Vrooman PS et al Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza A randomized controlled trial In JAMA 2000 283 8 S 1016 1024 Turner D Wailoo A Nicholson K Cooper N Sutton A Abrams K Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B Health technology assessment HTA NHS R amp D HTA Programme 2003 7 35 S iii iv xi Welliver R Monto AS Carewicz O et al Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts a randomized controlled trial In JAMA 2001 285 6 S 748 754 Whitley RJ Hayden FG Reisinger KS et al Oral oseltamivir treatment of influenza in children In Pediatr J Infect Dis 2001 20 2 S 127 133 Bewertete konomische Literatur 1 Armstrong EP Khan ZM Perry AS Hons MA Perri LR The cost effectiveness of zanamivir and oseltamivir for influenza treatment In Formulary 2000 35 12 S 979 989 Brady B McAuley L Shukla VK Economic evaluation of Zanamivir for the treatment of influenza Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment 2001 Technology Report Nr 13 Burls A Clark W Stewart T Preston C Bryan S Jefferson T et al Zanamivir for the treatment of influenza in adults a systematic review and economic evaluation In HTASF 2002 6 9 S 1 87 Griffin AD Perry AS
401. rum die Kosten f r symptomlindernde Medikamente keine Ber cksichtigung finden obwohl die zugrunde liegende klinische Studie die Einsparungen durch Oseltamivir belegt Eine Begr ndung hierf r k nnte die in der konomischen Evaluation eingenom mene Perspektive des Kostentr gers sein Insgesamt wird zwar der Ablauf des Entscheidungsmodells deutlich die Berechnung der Kosteneffektivit t ist aber ohne weitere Informationen nicht reproduzierbar Besonders die fehlende Angabe der den Berechnungen zugrunde liegenden Nutzwerten macht die Kosten pro gewonnenem QALY schwer mit den Ergebnissen anderer Studien vergleichbar Die Schlussfolgerung der Verfasser dass die Oseltamivirtherapie bei Kindern als kosteneffektiv zu bezeichnen ist erscheint trotz der methodischen Kritik plausibel Die exakten Ergebnisse der Basisanalyse sind dagegen eher vorsichtig zu interpretieren F r den deutschen Versorgungskontext m ssten im Modell die Kosten f r die Symptomlinderer ber cksichtigt werden da diese in der Therapie von Kindern durch die GKV erstattet werden Rothberg MB He S Rose DN Management of influenza symptoms in healthy adults Zielsetzung Rothberg et al untersuchen ob eine antivirale Therapie bei erwachsenen Patienten mit typischen Influenzasymptomen kosteneffektiv ist und ob die Behandlung empirisch d h aufgrund der Beurteilung des Arztes oder schnelltestbasiert durchgef hrt werden sollte Methodik Um die folgenden vier Strategie
402. s from patients study In Clin Drug Invest 2000 20 5 S 327 336 Johny AA Clark A Price N Carrington D Oakhill A Marks DI The use of zanamivir to treat influenza A and B infection after allogeneic stem cell transplantation In Bone Marrow Transplant 2002 29 2 S 113 115 Joseph A Louria Hayon Plis Finarov A et al Liposomal immunostimulatory DNA sequence ISS ODN An efficient parenteral and mucosal adjuvant for influenza and hepatitis B vaccines In Vaccine 2002 20 27 28 S 3342 3354 Jungmayr P Influenza Oseltamivir verk rzt die Grippedauer In Deutsche Apotheker Z 2000 140 37 S 45 47 Jungmayr P Neuraminidase Inhibitoren auch zur Pr vention In Deutsche Apotheker Z 2000 140 4 S 28 29 Kaiser L Fritz RS Straus SE Gubareva L Hayden FG Symptom pathogenesis during acute influenza Interleukin 6 and other cytokine responses In J Med Virol 2001 64 3 S 262 268 Kandel R Hartshorn KL Prophylaxis and treatment of influenza virus infection In Biodrugs 2001 15 N5 S 303 323 Kati WM Montgomery D Carrick R et al In vitro characterization of A 315675 a highly potent inhibitor of A and B strain influenza virus neuraminidases and influenza virus replication In Antimicrobial Agents Chemother 2002 46 4 S 1014 1021 Kay R Kinnersley N On the use of the accelerated failure time model as an alternative to the proportional hazards model in the treatment of time to event dat
403. sBunjuoeqoeg pun seu uauopeyiqnd eyuerzynuepi juesefsu IN Wu exej udoudezuenjul c N eipnis SYEPUNALEA DIN x9 N ueipnjssBunjuoeqoeg uynjo jne jewule Inu ueipnjssBunjuoeqoeg uep leq qieusep ap nm eis uerzijqnd jewiemz WO Jeyerzuipoui ur PINM eipnig eui3 Z A1NWENOSO uejetjeb Ou ny O N LN ANWENSSO ANWEeUBZ U9pUeUJOA eJISqy INN E N JAIUEUEZ Snyo4 1eopuv L N GN AIAIWENSSO SMAIABY Is S uonexiqndyeddoq L N 0 N AIAWENOSO JINWEUEZ yos nap yoou uosi Bue jne Jepew sjen L N z N L N LOZOLZ TMAY Jules AlNIWeUEZ uony ju ejeyueuiuedx3 C N apunlg eBnsuog LC N eyuoueqjjeJ ueipnjssBunjuoeqoeg S8 N Jezyeuog usyjoodeb euuo smainay ZS N us unusyy SIELONPZ eejueuluoy VC N juswWeyIpey seJepue euryeA LL N ANSUMOYEUNEUI GLcN eiuuouoxosyeupunsec GGcN euonsJeAJel pun 10qe7 Z N smelney euosneulejs g v N LL N ANWENSSO JINWeUeZ uessojuoseBur3 4 ssnjyossny Z N smalnay ISAS 9 N CLch INWENSSO AAWEUBZ jeuBieeB ejueyogd ssnjyossny ZL N Sale BYOSeEwWs skS L N OLZN 91 N L02022 FMa Aweso JIAIWeUeZ sjeu eyeisiuopueJ ejue e eJ onue od ssnjyossny LVE N ueuonexiqnd eueiziuepi juesefsu woxyuresyM teraturauswahlverfahren isches Li Medizin Abbildung 7 DAHTA DIMDI 128 Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 6 6 Ausgeschlossene medizinische L
404. se eingeschlossen Infolge eines Fehlers bei der Verteilung der Studienmedikation kam es zu einer nderung der randomisierten Zuteilung Je ein Patient aus der Placebogruppe erhielt 75 mg bzw 150 mg Oseltamivir Ein Teilnehmer aus der Gruppe mit 75 mg Oseltamivir erhielt f lschlicher weise 150 mg und ein anderer Placebo Ein weiterer Patient bekam statt 150 mg nur 75 mg Oseltamivir Die Auswertung der Wirksamkeit von Oseltamivir erfolgte nach urspr nglicher Randomisierung und die Analyse der Sicherheit nach der tats chlich eingenommenen Studien medikation F r jeweils vier Teilnehmer aus jeder Gruppe lagen keine Sicherheitsdaten vor so dass sie in dieser Analyse nicht ber cksichtigt werden konnten 46 weitere Patienten schieden vorzeitig aus 21 Patienten sieben Placebo acht Oseltamivir 75mg sechs Oseltamivir 150 mg kehrten nicht zur Nachuntersuchung ins Studienzentrum zur ck Lost To Follow Up Zw lf verweigerten die weitere Medikamenteneinnahme drei Placebo vier Oseltamivir 75 mg f nf Oseltamivir 150 mg Acht Patienten beendeten die Studie aufgrund UW vorzeitig ein Placebo ein Oseltamivir 75 mg sechs Oseltamivir 150 mg vier verletzten das Studienprotokoll je zwei Patienten aus den beiden Oseltamivirgruppen und ein Teilnehmer aus der Gruppe mit 75 mg Oseltamivir zeigte fr hzeitig eine Besserung seines Krankheitszustands Ergebnisse Sowohl in der ITT Population als auch in der Gruppe der Patienten mit best tigter Influenzadia
405. sikopatienten sind aufgrund der zum Zeitpunkt der Studie unzureichenden klinischen Evidenz f r die weitere Beurteilung ungeeignet Mauskopf JA Cates SC Griffin AD Neighbors DM Lamb SC Rutherford C Cost effectiveness of zanamivir for the treatment of influenza in a high risk population in Australia Zielsetzung Mauskopf et al bestimmen in ihrer Studie die Kosteneffektivit t von Zanamivir in der Influenzatherapie von australischen Hochrisikopatienten Methodik Die Studienpopulation umfasst Hochrisikopatienten die innerhalb von 36 Stunden nach Eintritt von typischen Influenzasymptomen einen Arzt aufsuchen Welche Patienten genau zu der Hochrisiko gruppe z hlen geht aus der Studie nicht hervor Als Behandlungsalternativen stehen die bliche Symptomlinderung oder aber die antivirale Therapie mit dem Wirkstoff Zanamivir zur Auswahl Dementsprechend werden die Patienten in eine Zanamivir und eine Vergleichsgruppe eingeteilt F r beide Patientengruppen sind die Effektivit ts Ressourcenverbrauchs und Kostendaten anhand einer bersichtsarbeit von 1976 bis 1998 ver ffentlichten Studien ermittelt worden Die meisten Effek tivit tsannahmen stammen aus einer randomisierten doppelblinden und placebokontollierten klinischen Studie mit dem Schwerpunkt Australien Neuseeland und S dafrika von 1998 Einschluss kriterien f r die weiteren Prim rstudien nennen die Autoren nicht Auch Angaben wie die eingeschlossenen Studien gefunden und gege
406. spr fung ergaben sich keine Unterschiede im durchschnittlichen FEV1 und PEF am sechsten bzw 28 Tag nach Messung in der Klinik Ein kleiner jedoch statistisch signifikanter Anstieg des Morgen PEF und Abend PEF wurde von den Patienten gemessen 346 1 vs 333 1 I min p 0 01 bzw 357 vs 343 9 min p 0 007 In der ITT Population zeigten 13 der Zanamivir und 14 der Placebopatienten einen Abfall im FEV1 von mehr als 20 sowie 2 der Zanamivir bzw 3 der Placebopatienten einen Abfall von mehr als 40 Ein Abfall im PEF gt 20 wurde von 6 bzw 4 der Patienten berichtet Kommentar Die Zuteilung zu den Behandlungsgruppen per Computercode blieb bis zum Ende der Auswertung verblindet JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 5 Kategorie A Tabelle 8 Ergebnisse zu Murphy et al 2000 10 mg Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 525 JADAD Score 5 Anzahl der beteiligten Studienzentren N 159 Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo 16 21 Influenzapositiv 60 96 Intention To Treat Influenzapositive Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der 1 5 0 5 3 25 Grippesymptome Diff Median Placebo Verum 95 KI Antibiotikaeinnahme Differenz RR 95 696 RR 0 42 0 18 0 96 KI Unerw nschte Wirkungen Differenz 0 Placebo Verum 95 KI 95 Konfidenzintervall RR Relatives Risiko Boivin G Goyette N Hardy I Aoki F Wagner A Trottier S Rapid antivir
407. ss ltere Patienten 2 65 Jahre gegen ber einem einfacheren Inhalierger t Schwierigkeiten beim Laden des Diskhalers und bei der Koordination der Handbewegung und Inspiration zeigten In Befragungen von gr eren Patientenkollektiven N 26 170 wurde der Gebrauch des Diskhalers dagegen von 91 aller Teilnehmer als leicht zu bedienen bewertet Da die Reaktion dieses Surveys mit 54 7 relativ gering war sind Selektionseffekte bez glich der lteren und multimorbiden Population die nach den Erfahrungen der anderen Studien zu Schwierigkeiten beim Gebrauch des Ger ts neigen jedoch nicht auszuschlie en Eine m gliche Gefahr bei der systematischen Bewertung von Studienergebnissen liegt in der M glichkeit eines Publikationsbias Dieser Bias liegt vor wenn Studien mit negativen Ergebnissen nicht oder nur verz gert publiziert werden und somit nicht in eine Metaanalyse einbezogen werden k nnen Die f r diesen Bericht ausgewerteten quantitativen bersichtsarbeiten zur Wirksamkeit von NI schlossen auch unpublizierte Studien der Herstellerfirmen mit ein 7 F r die Analyse der Wirksamkeit von Oseltamivir standen den Autoren die Originaldaten von acht unver ffentlichten Studien f r eine gepoolte Analyse zur Verf gung Der Einschluss unver ffentlichter Studien f hrte in diesen Analysen nicht zu einer nderung der Richtung der Ergebnisse der Einzelpublikationen Obwohl die M glichkeit eines schweren Publikationsbias durch diese Be
408. strong EP Abarca J Pharmacoeconomic model to evaluate new influenza treatments Barnett D Clinical effectiveness and cost effectiveness of zanamivir Relenza translating the evidence into clinical practice a National Institute for Clinical Excellence view Blitz SG Cram P Chernew ME Monto AS Fendrick AM Diagnostic testing or empirical neuraminidase inhibitor therapy for patients with influenza like illness what a difference a day makes Cheer SM Wagstaff AJ Zanamivir an update of its use in influenza Cooper NJ Sutton AJ Abrams KR Turner D Wailoo A Comprehensive decision analytical modelling in economic evaluation a Bayesian approach Cram P Blitz SG Monto A Fendrick AM Influenza Cost of illness and considerations in the economic evaluation of new and emerging therapies Da Silva PR Nguyen Van Tam JS Hayward AC Logistic issues and potential prescribing costs associated with use of neuraminidase inhibitors for the treatment of influenza in primary care Lee PY Matchar DB Clements DA Huber J Peterson ED et al Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults 17 Mauskopf JA Cates SC Griffin AD A pharmacoeconomic model for the treatment of influenza McClellan K Perry CM Oseltamivir A review of its use in influenza Medizinische Studie Modell Deskriptive Darstellung Kosten Vergleichsanalyse b
409. t Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie 31 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus Vier Personen im Placeboarm verweigerten die Beendigung der Studie aufgrund von UW Acht davon f nf in der Verumgruppe widerriefen nachtr glich ihr Einverst ndnis zehn Placebo und sieben Zanamivirpatienten waren Lost To Follow Up und jeweils ein Patient aus jeder Gruppe schied aus anderen Gr nden aus der Studie aus Ergebnisse In der ITT Population wurde eine Reduktion klinisch relevanter Symptome von 1 5 95 KI 0 5 2 25 Tagen nach Inhalation von Zanamivir beobachtet 6 5 Tage unter Placebo vs f nf Tage unter Behandlung mit Zanamivir In der Gruppe der Personen mit gesicherter Influenzadiagnose wurde dieser Unterschied ebenfalls mit 1 5 Tagen 95 KI 0 5 2 25 angegeben 6 vs 4 5 Tage Influenzapositive Patienten mit Fieber hatten einen Nutzen von zwei Tagen 95 KI 1 25 4 5 und Patienten in der Hochrisikogruppe sogar von 3 25 Tagen 8 25 Tage vs 5 Tage jedoch war dieser Unterschied nicht statistisch signifikant 95 KI 1 75 8 5 F r die Zeit bis zur Wiederaufnahme t glicher Routinet tigkeiten wurde der Unterschied in der ITT Population und bei den IPP mit zwei Tagen 95 KI 0 4 0 bzw 0 25 4 0 angegeben Die IPP im Zanamivirarm hatten einen Tag weniger Schlafst rungen als Patienten unter Placebo 2 vs 3 Tage p 0 047 w hrend in der ITT Population keine Differenz in der Anzahl der Tage mit Schlafst rungen festgeste
410. t spricht im Falle einer positiven Entscheidung aus konomischer Sicht nichts gegen den Einsatz von NI innerhalb der GKV Ein Abweichen von dieser Empfehlung kommt nur f r die Population der gesunden Erwachsenen in Betracht Hier scheint eine antivirale Therapie der Influenza aus medizinischer Sicht nicht gerechtfertigt Die konomische Bewertung zeigt jedoch dass bei hoher Diagnosesicht auch f r diese Population die Kosteneffektivit t gegeben ist Bei Einnahme der gesellschaftlichen Perspektive kommt es teilweise sogar zu Kostenersparnissen Um eine eindeutige Empfehlung abgeben zu k nnen sind weitere Untersuchungen speziell f r Deutschland erforderlich Gleiches gilt f r die PEP der Influenza mit NI Hier ist die konomische Bewertung insgesamt nicht m glich da auch international differenzierte Studien fehlen Die Ergebnisse einer aus Sicht des NHS durchgef hrten Modellierung reichen f r eine Empfehlung zur Erstattung der NI in der PEP innerhalb der GKV nicht aus Es gibt aber erste Anhaltspunkte f r eine m gliche Kosteneffektivit t Insgesamt hat sich gezeigt dass zur Beantwortung aller aufgeworfenen medizinischen und konomischen Fragestellungen und zur anschlie enden Ableitung konkreter Empfehlungen weiterer Forschungsbedarf besteht 121 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 6 Anhang 6 1 Abk rzungsverzeichnis ACIP Advisory Committee on Immunization Pract
411. t T Preston C Bryan S Jefferson T et al Zanamivir for the treatment of influenza in adults A systematic review and economic evaluation In Health Technology Assessment 6 2002 Nr 9 S 77p Burls A Clark W Stewart T Preston C Bryan S Jefferson T et al Zanamivir for the treatment of influenza in adults a systematic review and economic evaluation In Health technology assessment HTA NHS R amp D HTA Programme 6 2002 Nr 9 S 1 87 147 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 41 42 43 44 45 46 4T 48 49 50 51 52 53 54 55 56 5T 58 59 60 Calfee DP Peng AW Hussey EK Lobo M Hayden FG Safety and efficacy of once daily intranasal zanamivir in preventing experimental human influenza A infection In Antivir Ther 4 1999 Nr 3 S 143 149 Carrat F Tachet A Rouzioux C Housset B Valleron AJ Evaluation of clinical case definitions of influenza detailed investigation of patients during the 1995 1996 epidemic in France In Clin Infect Dis 28 1999 Nr 2 S 283 290 Cass LM Gunawardena KA Macmahon MM Bye A Pulmonary function and airway responsiveness in mild to moderate asthmatics given repeated inhaled doses of zanamivir In Respir Med 94 2000 Nr 2 S 166 173 Castro M Dozor A Fish J Irvin C Scharf S Scheipeter ME et al The safety of inactivated influenza vaccine in adu
412. t einer gewissen Vorsicht interpretiert werden Au erdem hat es keine direkte Evidenz bez glich einer Reduzierung der Mortalit t durch antivirale Therapie gegeben Die Autoren haben die Daten zu Krankenhauseinweisungen und Pneumonie in einer Sensitivit tsanalyse extrapoliert um diesen Modellparameter zu sch tzen Eine Verbesserung der Datengrundlage durch erg nzende Studien w re aus Sicht der Autoren w nschenswert Im Modell wird angenommen dass eine Person die an Influenza stirbt ansonsten bis zum Ende ihrer durchschnittlichen Lebenserwartung gelebt hatte Diese Annahme k nnte die gewonnenen Lebensjahre bersch tzen da besonders Hochrisikopatienten mit weiteren Erkrankungen h ufig eine k rzere Lebenserwartung als die durchschnittliche Bev lkerung besitzen Ein Schl sselparameter des Modells ist der Anteil an Patienten die innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt einen Arzt aufsuchen und auch tats chlich Influenza haben Wenn die Anwendung von NI in der Therapie der Influenza allgemein blich wird suchen m glicherweise mehr Patienten mit typischen Symptomen rechzeitig ihren Arzt auf Jedoch liegt in diesem Fall die Vermutung nahe dass gleichzeitig der Anteil von tats chlicher Influenza sinkt Die Auswirkungen einer im Vergleich zum Basisfall wesentlich schlechteren Kosteneffektivit t verdeutlicht die beschriebene zweidimensionale Sensitivit tsanalyse Es ist umstritten ob ltere Heimbewohner Zanamivir alleine richtig
413. t of influenza in a high risk population in Australia In Pharmacoeconomics 2000 17 6 S 611 620 McClellan K Perry CM Oseltamivir a review of its use in influenza In Drugs 2001 61 2 S 263 283 McCullers JA Effect of antiviral treatment on the outcome of secondary bacterial pneumonia after influenza In J Infect Dis 2004 190 3 S 519 526 McKimm Breschkin JL Neuraminidase inhibitors for the treatment and prevention of influenza In Expert Opin Pharmacother 2002 3 2 S 103 112 McKimm Breschkin JL Resistance of influenza viruses to neuraminidase inhibitors a review In Antivir Res 2000 47 1 S 1 17 McNicholl IR McNicholl JJ Neuraminidase inhibitors Zanamivir and Oseltamivir In Ann Pharmacother 2001 35 1 S 57 70 169 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 Mintzes B Bassett K Wright J Prevention and treatment of influenza A and B In Can Fam Phys 2001 47 S 2242 2247 Monto AS The role of antivirals in the control of influenza In Vaccine 2003 21 N16 S 1796 1800 Monto AS Fleming DM Henry D Nichol KL Zanamivir speeds symptom relief in influenza Commentary In Evidence Based Med 2000 5 3 S 80 81 Monto AS Gravenstein S Elliott M Col
414. t von 30 000 in allen Populationen mit fast 60 iger Wahrscheinlichkeit kosteneffektiv ist 116 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza In diesem Zusammenhang muss jedoch beachtet werden dass die Daten zur medizinischen Effektivit t nicht aus Studien stammen die beide Wirkstoffe direkt vergleichen Folglich ist jeder Vergleich von Oseltamivir und Zanamivir ausschlie lich indirekter Natur Wie in allen bewerteten Modellierungen ist die angenommene Diagnosesicherheit bzw der Anteil tats chlicher Influenzaf lle entscheidend f r die Kosteneffektivit t der NI Dieser reicht von konservativen 14 96 in der Bewertung von Brady et al bis zu vergleichsweise optimistischen 70 96 in der Publikation von Mauskopf et al Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen von Turner et al beruhen auf einem Anteil influenzapositiver Patienten von 46 96 In Deutschland kann das seit Oktober 2002 ffentlich zug ngliche Influenza Fr hwarnsystem RealFlu die symptombasierte Diagnose der behandelnden rzte verbessern Es liefert tagesaktuelle und regionalisierte Informationen ber die Influenzasituation Bei Vorliegen entsprechender klinischer Symptome kann allein durch diese Information die Diagnosesicherheit von ca 30 auf 80 und mehr erh ht werden Solange sich der praktische Einsatz von NI an typischer Symptomatik und regionaler Influenzaaktivit t orientiert scheint die Kosteneffektivit t a
415. tadin in bis zu gt 40 berichtet Sch tzungen gehen von ca 12 5 von Personen mit Amantadinprophylaxe in Pflegeheimen aus die die Medikation aufgrund UW abge brochen haben 7 Anwendungsbeobachtungen von M2 Inhibitoren zeigten nach kurzer Behandlungsdauer regelm ig eine hohe Rate von resistenten Influenzast mmen P IP Hinzu kommt das eingeschr nkte Wirkungsspektrum nur gegen Influenza A Die NI besitzen Wirkungs mechanismen die gegen Influenza A sowie B St mme gerichtet sind sie besitzen ein geringeres Potential f r die Ausbildung resistenter St mme und zeigen ein vergleichbar g nstigeres Nebenwir kungsprofil Die Medikamentenklasse ist somit eine deutliche Verbesserung gegen ber den M2 Inhibitoren 5 3 3 1 Kritische Betrachtung der Publikationen F r den vorliegenden HTA Bericht wurden alle doppeltblinden RCT und alle quantitativen bersichtsarbeiten zur Wirksamkeit der NI bei der Therapie bzw PEP einer nat rlich erworbenen Influenza ausgewertet sofern sie im Volltext in deutscher oder englischer Sprache publiziert wurden Dieses Vorgehen bei der Auswahl der Artikel produzierte eine hohe negative Selektionsrate die v a durch eine berrepr sentierung nicht systematischer bersichtsartikel und narrativer Literaturzusam menstellungen bedingt war Letztere wurden zur Vervollst ndigung der eigenen systematischen Literaturrecherche benutzt Aus den Literaturlisten anderer Artikel wurden jedoch keine weiteren rele
416. teilung erfolgte mittels eines Computercodes der Herstellerfirma Verpackung und Beschaffenheit von Zanamivir bzw Placebo waren identisch Die Beobachtungsdauer der Studie betrug insgesamt 28 Tage Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer bis zum Nachlassen der typischen Influenzasymptome in Tagen Fieber lt 37 8 C Abwesenheit bzw Pr senz leichter Krankheitssymptome f r mindestens 24 Stunden Kopf Muskel und Gelenkschmerzen Husten Halsentz ndung Als sekund re Endpunkte wurden die Zeit bis zum Nachlassen der Symptome ohne Verbrauch von symptomlindernder Begleitmedikation die Dauer bis zur Wiederaufnahme t glicher Aktivit ten der Schweregrad der Symptome laut Einsch tzung der Studienleiter und die Menge des Verbrauchs von Begleitmedi kamenten definiert Subjektive Einsch tzungen wurden von den Teilnehmenden in einem Protokoll vermerkt Die Untersucher registrierten den Verbrauch von Antibiotika und das Auftreten von Komplikationen Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Drei Placebopatienten zwei aufgrund UW einer aus anderen Gr nden und vier Patienten aus der Zanamivirgruppe zwei aufgrund UW zwei aus anderen Gr nden unterbrachen die Einnahme der Studienmedikation Diese Personen konnten jedoch berzeugt werden in der Studie zu bleiben und die Protokolle weiter zu f hren Drei weitere Patienten unter Placebo waren Lost To Follow Up und wurden deshalb nicht bis zum Ende der Studie beobachtet Dieses traf auch auf
417. telohrentz ndung auftreten Den Ablauf des Modells verdeutlicht die Abbildung 2 90 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza ambulant Ohne Komplikation station r Tod ect Standard at behandlung ampuan Mit Komplikation station r ambulant Tod Entscheidung bei Auftreten Ohne Komplikation station r influenzatypischer Symptome x Tod Tats chliche Influenza Behandlungsstart 48h ambulant Mit Komplikation station r Oseltamivir Keine Influenza Tod Behandlungsstart gt 48h gleicher Behandlungsarm Abbildung 2 Entscheidungsbaum zum Modell von Reisinger et al Die Entscheidung welche Therapie gew hlt wird liegt zun chst beim Arzt Dieser entscheidet ob ein Kind mit influenzatypischen Symptomen Oseltamivir oder aber nur die blichen freiverk uflichen Symptomlinderer und Bettruhe verordnet bekommt Danach folgen die Patienten jeweils einem klinischen Pfad durch das Modell Komplikationen sind dabei als Pneumonie Bronchitis und Otitis media definiert Die klinischen Effektivit tsdaten f r die Simulation stammen aus einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten multizentrischen Studie die w hrend der Influenzasaison 1998 1999 in den USA und Kanada durchgef hrt wurde Teilnehmer waren 698 ansonsten gesunde Kinder im Alter von ein bis zw lf Jahren die innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt mit Fieber und wenigstens ei
418. tet und k nnen ber Monate bzw Jahre persistieren Eine Myo oder Perikarditis findet sich h ufig im Zuge der Infektion Letztere sind jedoch oft asymptomatisch und f hren nicht zu schwerwiegenden kardialen Komplikationen 7 T dliche kardiale Komplikationen umfassen das Auftreten von Arrhythmien Kammerflimmern bzw Herzversagen Patienten mit Diabetes mellitus und einer Influenzainfektion haben ein erh htes Risiko f r t dlich verlaufende Pneumonien 7 Das Risiko an einer Influenza zu versterben ist nach Sch tzungen 18 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza die auf Daten aus einer gro en US amerikanischen HMO beruhten um das vierfache gegen ber Patienten mit ausschlie lich einer kardiovaskul ren Erkrankung erh ht wenn ein Diabetes hinzutritt Schwangere scheinen ein erh htes Risiko f r schwere pulmonale Komplikationen v a w hrend des zweiten und dritten Trimesters zu haben doch ist das absolute Risiko von Schwangeren eine Komplikation zu erleiden offensichtlich gering Das Risiko von Fehlbildungen f r den F tus ist diskutiert worden doch konnten spezifische Fehlbildungen nicht eindeutig mit einer Influenzainfektion in Verbindung gebracht werden Das Risiko f r eine sp tere Leuk mie des Kindes bzw die Entwicklung einer schizophrenen Erkrankung wurde in mehreren Publikationen er rtert jedoch waren die Ergebnisse dieser Studien nicht ei
419. the Relative Safety and Efficacy of Zanamivir to Rimantadine for Nursing Home of Influenza Outbreak Control Safety and Efficacy of the Neuraminidase Inhibitor GG167 in Experimental Human Influenza Use of the Selective Oral Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir to Prevent Influenza Use of the Oral Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir in Experimental Human Influenza Randomised Controlled Trials Oseltamivir Once or Twice Daily Safely Prevented Influenza Oral Oseltamivir in Human Experimental Influenza B Infection Safety and Efficacy of an Oral Neuraminidase Inhibitor RWJ 270201 in Treating Experimental Influenza A and B in Healthy Adult Volunteers Eher konomischer Fokus Outcomes Abwesenheit von der Arbeit Inanspruchnahme medizinischer Leistungen Lebensqualit t Nur als Zusammenfassung publiziert keine Verblindung Vorabergebnisse zu Hayden et al 2004 Experimentelle Infektion pr ventive Anwendung von Zanamivir Experimentelle Infektion pr ventive Anwendung von Zanamivir Endpunkt Lungenfunktion bei Asthmatikern nach Gabe von Zanamivir Randomisierte nicht verblindete Interventions studie mit Fokus auf Inhalationstechnik Experimentelle Infektion pr ventive Anwendung von Zanamivir Saisonale Prophylaxe nur Zusammenfassung Experimentelle Infektion Saisonale Prophylaxe Experimentelle Infektion Zusammenfassung entspricht Hayden et al 1999a Experimentelle Infektion
420. tion und der Subgruppe von Patienten mit gesicherter Influenzadiagnose berechnet Retrospektiv wurde zudem eine Gruppe von Risikopatienten identifiziert die Personen 65 Jahren 37 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza sowie Patienten mit chronischen respiratorischen kardiovaskul ren oder metabolischen Erkrankungen umfasste Teilnehmer Insgesamt 1 258 Personen mit typischer Influenzasymptomatik von lt 48 Stunden Dauer 29 Stunden im arithmetischen Mittel wurden in die Studie aufgenommen Eine Influenzainfektion wurde angenommen wenn Fieber und oder mindestens zwei der folgenden Symptome vorlagen Myalgie Kopfschmerzen Husten Halsentz ndung 1 256 Personen wurden randomisiert und bildeten die Grundlage f r die ITT Population Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 35 Jahre Minimum 13 Jahre Bei 722 Personen 57 96 wurde die Diagnose einer Influenza im Labor gesichert Grundlegende Eigenschaften der Population verteilten sich zu Beginn der Studie gleichm ig auf die einzelnen Behandlungsarme Schwangere Frauen stillende Frauen und Frauen ohne Kontrazeption wurden aus der Studie ausgeschlossen Des weiteren waren Personen mit instabilen chronischen kardiovaskul ren respiratorischen oder metabolischen Erkrankungen bekannter Hypersensibi lisierung gegen Bestandteile der Studienmedikation antiviraler Therapie w hrend der letzten sieben Tage vor Beginn der St
421. tion verschleiern k nnen schwierig ist besteht Einigkeit dass der H3N3 Subtyp der Influenza A einen schwereren Krankheitsverlauf mit mehr Krankenhausein weisungen und Todesf llen verursacht als Influenza A H1 N1 oder Influenza p 992 Vakzine Die Impfung gegen Influenza A und B wird nach wie vor als die zentrale Ma nahme zur Pr vention einer Influenzainfektion angesehen Die zurzeit verwandten Impfstoffe bestehen aus mit Formaldehyd oder Q Propiolacton inaktivierten Viren die auf H hnerembryonen gez chtet werden Sie bestehen entweder aus ganzem Virus Split oder Spalt Vakzinen oder gereinigten HA oder NA Antigen Subunitvakzine Ganzkeimvakzinen enthalten inaktivierte Viruspartikel und wirken st rker immunogen als Subunit oder Spaltvakzinen die lediglich virale Proteine jedoch keine viralen Lipide enthalten Daf r treten unter Behandlung mit Ganzkeimimpfstoffe mehr Nebenwirkungen vor allem Fieber auf Sie sind f r Kinder nicht geeignet und derzeit auf dem deutschen Markt nicht zugelassen Der Vollvirusimpfstoff erzielt jedoch eine h here Ausbeute bei der Herstellung und eine bessere Immunogenit t bei der Impfung Probleme bei der Bereitstellung einer ausreichenden Zahl von Impfstoffen bereitet vor allem die Zeit bis zur Heranz chtung neuer und auf den zirkulierenden Influenzastamm passender Vakzinen die ausreichende Bereitstellung von Eiern fertiler H hner und die Gefahr der Heranz chtung neuer Virusvarianten durch
422. tionen abh ngig Nach der vorliegenden Evidenz k nnen NI als ein geeignetes Adjunkt zur j hrlichen Vakzinierung von Patienten mit einem erh hten Risiko f r Influenzakomplikationen verstanden werden Bei erfolgloser Prim rprophylaxe ist individuell zu entscheiden ob Oseltamivir oder Zanamivir zur Therapie der Influenzainfektion verschrieben werden sollen Eine generelle Anwendung von NI in der Therapie oder PEP von jungen und ansonsten gesunden Patienten kann aus medizinischer Sicht nicht empfohlen werden Die konomische Evidenz belegt dass die Kosteneffektivit t der NI zumindest in der Therapie gegeben ist In Ankn pfung an die medizinische Schlussfolgerung sollte zun chst individuell entschieden werden ob die Verordnung von NI in der betreffenden Situation eine effektive Therapiema nahme ist Solange vom behandelnden Arzt eine geringe Diagnoseunsicherheit dokumentierbar ist spricht im Fall einer positiven Entscheidung aus konomischer Sicht nichts gegen den therapeutischen Einsatz von NI innerhalb der GKV 13 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Ein Abweichen von dieser Empfehlung kommt nur f r die Population der gesunden Erwachsenen in Betracht Hier scheint eine antivirale Therapie der Influenza aus medizinischer Sicht nicht gerechtfertigt Die konomische Bewertung zeigt jedoch dass bei hoher Diagnosesicherheit auch f r diese Population die Kosteneffektivit t geg
423. tionsbias ergeben sich aus der Mitteilung des BMGS vom 24 M rz 2003 die auf negative Ergebnisse von zwei unver ffentlichten Studien zur Therapie der Influenza mit Oseltamivir bei Patienten mit chronischen kardialen und respiratorischen Erkrankungen sowie bei Kindern mit Asthma verweist Die bewerteten Studien zur PEP in Haushalten mit einem Influenza Erkrankungsfall zeigten bereinstimmend einen prophylaktischen Effekt bei Inhalation von Zanamivir 10 mg t glich oder Einnahme von Oseltamivir 75 mg t glich wenn die Chemoprophylaxe innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer erkrankten Person erfolgt ist Die Einnahme wird auch hier aufgrund der geringen Nebenwirkungen als sicher bewertet Eine Influenzachemoprophylaxe wird vor allem dann ihren Hauptnutzen entwickeln wenn keine Vakzine zur Verf gung stehen Eine Anwendung erscheint au erdem sinnvoll bei geimpften Personen bei denen noch keine Immunantwort auf die Impfung erfolgt ist bei Patienten die eine Impfunvertr glichkeit aufweisen oder f r Personen die kurzfristig einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt sind wie z B Pflegepersonal in Krankenh usern und Altenheimen nach Auftreten eines Influenzaindexfalls Die Resultate der medizinischen Diskussion korrelieren mit der konomischen Bewertung der NI Die medizinische Effektivit t in Bezug auf eine Verk rzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingung umfassend belegt werden Bei der bertragung der Ergebnisse in di
424. tudien medikation k rzliche Anwendung antiviraler Medikamente gegen Influenza k rzliche Teilnahme an einer klinischen Medikamentenstudie Erkrankung an zystischer Fibrose immunkompromittierter Zustand und eine gesundheitliche Verfassung die eine erfolgreiche Durchf hrung der Studie in Frage stellen k nnte waren Ausschlussgr nde f r die Teilnahme M dchen im geb rf higen Alter mussten einen negativen Schwangerschaftstest und die Einnahme von Kontrazeptiva nachweisen Au erdem mussten Teilnehmer nach einer Schulung ausreichende F higkeiten im richtigen Umgang mit dem Diskhaler demonstrieren k nnen Intervention Die Patienten wurden entweder auf 10 mg inhaliertes Zanamivir 224 Patienten oder Placebo 247 Patienten zweimal t glich f r f nf Tage randomisiert Die randomisierte Zuteilung erfolgte mittels eines internen Computercodes Verpackung und Beschaffenheit von Zanamivir bzw Placebo waren identisch 20 mg Laktose 5 mg Zanamivir bzw 25 mg Laktose 2 x t glich f r insgesamt f nf Tage Die gesamte Beobachtungsdauer der Studie betrug 28 Tage Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer bis zum Nachlassen typischer Influenzasymptome in Tagen Diese wurden als Abwesenheit von Fieber und Abwesenheit bzw leichtes Vorliegen von Husten Myalgie Halsentz ndung Fieberschauern und Kopfschmerzen f r drei aufeinander folgende Untersuchungen definiert Sekund re Endpunkte waren die Zeit bis zum Nachlassen typischer Influenzasym
425. tungsdauer betrug insgesamt 21 Tage Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer der Erkrankung von der Einnahme der Studienmedikation bis zum Nachlassen der Grippesymptome in Tagen Das Ende der Grippeerkrankung wurde definiert als Nachlassen d h Verschwinden oder leichtes Vorliegen f r mindestens 24 Stunden s mtlicher Grippesymptome Als sekund re Endpunkte wurden der Schweregrad aller Symptome Symptom score die Menge der freigesetzten Viren im Nasenrachenabstrich Dauer und Schwere individueller Grippesymptome das Auftreten typischer Grippekomplikationen Otitis media Bronchitis Sinusitis und Pneumonie sowie die Zeit bis zur R ckkehr zu einem normalen Gesundheitsstatus bzw zu t glichen Aktivit ten festgelegt Die Patienten registrierten ihre K rpertemperatur und den Schweregrad von sieben typischen Grippesymptomen Husten nasale Beschwerden Halsentz ndung M digkeit Kopfschmerzen Fiebergef hl und Myalgie auf einer vierstufigen Skala 2 x t glich f r insgesamt 21 Tage In den ersten f nf Tagen registrierten die Teilnehmer zudem eine Einsch tzung ihres allgemeinen Gesundheitszustands und ihre F higkeit normalen Aktivit ten nachzugehen auf einer elfstufigen VAS Nasopharyngeale Abstriche an den Tagen 0 1 3 5 und 7 wurden zum Nachweis des Influenzavirus verwandt Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Zwei Patienten schieden vor Einnahme der ersten Dosis der Studienmedikation aus Sie wurden nicht in die Analy
426. u erungen ohne Bezug zu empirischen Daten enthalten e Publikationen die auf die Behandlung anderer Erkrankungen wie z B Folgeerkrankungen und Komplikationen der Influenza fokussieren und die Therapie der Grunderkrankung nur am Rande behandeln 28 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza e Nachrichten Notizen ohne eigene Datenbasis 5 3 1 1 2 Literaturdatenbanken und andere Informationsquellen Folgende Datenbanken wurden im Rahmen der systematischen Literaturrecherche durchsucht MEDLINE HealthStar Current Contents Clinical Medicine EMBASE DA RA Cochrane Library CancerLit sowie Dissertation Abstracts Es wurde eine Freitextsuche mit Schlagw rtern und deren Verkn pfungen mit AND OR Operatoren durchgef hrt Die Literaturrecherche bezog sich f r alle Datenbanken auf die Jahre 1999 bis September 2004 Lediglich das Cochrane Central Register f r kontrollierte Studien wurde auch f r ltere Jahrg nge 1990 bis September 2004 durchsucht Die genauen Schlagw rter und Suchstrategien sind im Anhang dokumentiert Bez glich unver ffentlichter klinischer Studien wurden die folgenden Pharmaunternehmen die NI herstellen bzw untersuchen kontaktiert e BioCryst Pharmaceuticals Inc Parkway Lake Dr Birmingham AL 35244 RWJ 270201 e GlaxoSmithKline GmbH amp Co KG Theresienh he 11 80339 M nchen Zanamivir e Hoffmann La Roche AG Emil Barell Str 1 79639 Gren
427. uch im deutschen Gesund heitssystem gegeben zu sein Starke Auswirkungen auf die Kosteneffektivit t der NI hat auch die m gliche Verringerung der Komplikations und Todesfallrate durch die fr hzeitige antivirale Therapie Beispielsweise verbessert sich die Kosteneffektivit t der NI signifikant wenn die Basisanalyse von Turner et al um den Einfluss auf Krankenhauseinweisungen und Todesf lle erweitert wird Die Autoren extrapolieren die Evidenz eines geringeren Antibiotikaverbrauchs um die entsprechenden Modellparameter zu erhal ten Diese Methodik verwenden auch Rothberg et al 19 in ihren Studien Dennoch ist der Zusammenhang von Antibiotikaverbrauch und Komplikationen medizinisch h chst umstritten Scuffham et al beispielsweise ber cksichtigen bei ihren Berechnungen zwar eine in medizinischen Studien belegte Reduktion des Antibiotikaverbrauchs best tigen aber gleichzeitig dass es keine Evidenz f r eine Verringerung der Komplikationen durch fr hzeitige antivirale Therapie gibt Die medizinische Diskussion in Abschnitt Diskussion besch ftigt eingehend mit den Gr nden f r die bisher fehlende Evidenz Gerade bei Senioren und Hochrisikopatienten zeigen die Studien von Rothberg et al und Mauskopf et al eine starke Abh ngigkeit der Kosteneffektivit t von dieser Variable Rothberg et aL gehen davon aus dass keine Kosteneffektivit t mehr besteht wenn NI keinen Einfluss auf die Krankenhaus einweisung ha
428. udie sowie Personen die nach Schulung das Inhalierger t nicht richtig bedienen konnten nicht teilnahmeberechtigt Intervention Die Patienten wurden 2 2 1 1 auf einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert 10 mg inhaliertes Zanamivir 6 4 mg nasales Zanamivir 2 x t glich 419 Patienten 10 mg inhaliertes Zanamivir plus 6 4 mg intranasales Zanamivirspray 4 x t glich 415 Patienten oder Placebo f r beide Applikationsarten 2 x bzw 4 x am Tag 422 Patienten Die Behandlungsdauer betrug insgesamt f nf Tage und die Patienten wurden ber 21 Tage beobachtet F r die Auswertung wurden die beiden Placeboarme zu einer Gruppe kombiniert Zielgr en Prim rer Endpunkt war die Dauer bis zum Nachlassen der typischen Influenzasymptomen in Tagen Fieber lt 37 8 C Abwesenheit bzw Pr senz lediglich leichter Influenzasymptome wie sie oben definiert wurden Als sekund re Endpunkte wurden die Zeit bis zur Wiederaufnahme t glicher Aktivit ten der Schweregrad der Symptome Schlafst rungen in Tagen Gebrauch von symptom lindernder Begleitmedikation und das Auftreten von UW definiert und von den Studienteilnehmern in einem Protokoll vermerkt Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie 24 Placebopatienten 24 Patienten aus der Gruppe mit zweimaliger Zanamiviranwendung und 26 Patienten aus der Gruppe mit viermal t glicher Zanamivireinnahme schieden vorzeitig aus der Studie aus Die Gr nde f r ein vorzeitiges Ausscheiden waren UW unter der B
429. ulation ebenfalls erniedrigt Schlafst rungen 2 8 vs 2 3 Tage p 0 01 bei zweimaliger Einnahme und 2 8 vs 2 4 p 0 03 bei viermal t glicher Einnahme Dauer bis zur Wiederaufnahme allt glicher Aktivit ten nach 5 5 Tagen bei 45 der Patienten in der Placebogruppe bzw 54 und 59 in den Verumgruppen p lt 0 05 38 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Einnahme von Paracetamol Reduktion um 22 bzw 16 p 0 007 oder Hustens ften um 24 p lt 0 001 bzw um 14 p 0 09 Das Auftreten von UW insgesamt bei 378 Patienten war in allen Gruppen vergleichbar hoch 28 in der Gruppe mit zweimal t glicher Zanamivirinhalation 29 in der Gruppe mit viermal t glich inhaliertem Zanamivir und 33 unter Placebo Die UW waren nicht schwerwiegend berwiegend nasale Beschwerden Kopfschmerzen Bronchitis und gastrointestinale Nebenwirkungen UW die potentiell auf die Studienmedikation zur ckzuf hren waren waren gleichm ig auf alle Gruppen verteilt 11 in der Gruppe mit zweimal t glicher Zanamivirinhalation 13 in der Gruppe mit viermal t glich inhaliertem Zanamivir und 14 unter Placebo 35 Personen 12 3 96 unter Placebo 13 3 96 unter Zanamivir 2 x und 10 2 96 unter Zanamivir 4 x t glich brachen die Studie aufgrund UW vorzeitig ab Kommentar Die Studie wird als randomisiert und verblindet beschrieben jedoch wurden keine Details zur Methode
430. ultizentrische 84 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza placebokontrollierte klinische Studien ber cksichtigt worden Aus einem Gesamtpool von 321 Hochrisikopatienten mit klinisch diagnostizierter Influenza hat man 154 Patienten zuf llig der Zanamivirgruppe zugewiesen Die weitere Analyse basiert auf der beabsichtigten Behandlung d h m gliche Therapieabbrecher werden nicht ber cksichtigt Die Autoren kombinieren die Prim rdaten zur klinischen Effektivit t indem sie die spezifischen Angaben zu Hochrisikopatienten einer retro Spektiven gepoolten Analyse unterziehen Mit Hilfe der Bootstrap Methode werden dabei KI gebildet Nutzenma e in der konomischen Analyse sind die gewonnenen Tage normaler Aktivit t symptom freie Tage abgewendete Komplikationen und QALY Griffin et al sch tzen den mittleren Nutzen der Zanamivirtherapie auf 2 5 gewonnene Tage normaler Aktivit t zwei zus tzliche symptomfreie Tage und eine 9 prozentige Reduktion der Komplikationen Um die entsprechenden Nutzwerte f r die Analyse zu erhalten ist einer Population von 21 aus Gro britannien stammenden Personen ber 18 Jahren aufgetragen worden nach ihrer Erkrankung einen EuroQol Fragebogen zur Lebensqualit tsmessung zu beantworten Im Ergebnis erh lt jeder Krankheitstag einen um 0 883 reduzierten Nutzwert In der Kostenanalyse werden die rztlichen Versorgungskontakte die Krankenhauseinweisungen
431. und gegebenenfalls kombiniert worden sind Einen berblick zu den wichtigsten in der Basisanalyse verwendeten Modellparametern liefert Tabelle 29 Tabelle 29 Modellparamter von Smith et al Parameter Basisfall Alter der Patienten Jahre 32 Influenza Wahrscheinlichkeit 59 6 L nge wenn unbehandelt Median Tage 7 Verk rzung durch antivirale Therapie 1 27 Tage Relative Wahrscheinlichkeit von Influenza A Median 81 5 96 Pneumonie Wahrscheinlichkeit 1 96 Lange der Erkrankung Median Tage 10 Todesrisiko 10 96 105 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Fortsetzung Tabelle 29 Andere Komplikationen Wahrscheinlichkeit 15 96 L nge der Erkrankung Median Tage 7 Influenzatest Sensitivit t 81 Spezifit t 99 Behandlungsabbruch auf Grund von Nebenwirkungen Amantadin 15 96 Rimantadin 6 Zanamivir 3 Oseltamivir 3 In der Basisanalyse wird eine gesellschaftliche Perspektive eingenommen Folglich werden auch indirekte Kosten der Krankheit ber cksichtigt Eine zus tzliche Analyse betrachtet nur die direkten Kosten und nimmt somit eine Kostentr gerperspektive ein Alle Kostenangaben beziehen sich auf das Jahr 2000 und sind in US Dollar angegeben Die f r die Modellierung des Basisfalls angesetzten Kosten zeigt Tabelle 30 Tabelle 30 Parameter der Kostenanalyse Kostenarten Influenzakosten Schnelltest 20
432. ung mit NI schwanken zwischen den analysierten europ ischen L ndern nicht unerheblich Das Ergebnis der landesspezifischen Modellparameter sind signifikante Unterschiede bez glich der inkrementellen Kosteneffektivit t von NI Pro vermiedenem Krankheitstag entstehen in England inkrementelle Kosten von 568 30 In Frankreich dagegen ist die gleiche antivirale Therapie mit nur 41 wesentlich kosteneffektiver Die Schlussfolgerung aus dieser Heterogenit t besteht darin dass die Ergebnisse aus internationalen Studien eine eingeschr nkte Aussagekraft f r den deutschen Versorgungskontext und damit f r diesen HTA Bericht besitzen Eine einfache Umrechnung der Kosteneffektivit ten in Euro bei gleichzeitiger Ber cksichtigung des in der betreffenden Studie verwendeten Preisjahrs f hrt zu Ergebnisverzerrungen und Fehlinterpretationen Ebenso wenig n tzt es die von Scuffham et al festgestellten Differenzen systematisch zu deuten und die Verh ltnisrelationen auf die anderen bewerteten Publikationen zu bertragen F r dieses Vorgehen sind die eingeschlossenen Modelle hinsichtlich der betrachteten Populationen Therapie alternativen und Annahmen nicht homogen genug Somit k nnen die jeweils angegebenen Werte f r die Kosteneffektivit t in keiner Weise evidenzbasiert auf den deutschen Kontext bertragen werden Alle Versuche zus tzlich zu dem Ergebnis von Scuffham et al Werte f r Deutschland anzugeben w ren reine Spekulationen
433. urden in mehreren Studien in bis zu 20 und dar ber aller F lle diagnostiziert 179 219 Ein deutlicher Abfall des forcierten exspiratorischen Volumens in einer Sekunde FEV1 und Verschlechterungen einer Asthmaer krankung wurden wiederholt beschrieben Auch die Verschlechterung des Zustands von Kindern mit zystischer Fibrose wurden einer Infektion mit Influenza angelastet u a In den 70er Jahren wurde bei Kindern die w hrend einer Influenzainfektion Salizylate eingenommen hatten ber das Auftreten eines Reye Syndroms das mit Enzephalopathie und einer Leberverfettung einhergeht berichtet Die Mortalit t bei hospitalisierten Kindern mit nachgewiesener Influenza lag in den bereits zitierten Studien unter 4 96 1 219 Bei Erwachsenen ist die akute Bronchitis mit ca 20 die h ufigste respiratorische Komplikation der Influenza im unteren Respirationstrakt 78 127 140 Eine bereits bestehende COPD kann durch die Influenzainfektion verschlechtert werden Das Auftreten von Pneumonien infolge einer Infektion mit Influenza ist eine variable Komplikation die in verschiedenen Studien in 5 bis 38 aller F lle mit Influenza A diagnostiziert wurde D 127 140 Verschlechterungen einer bestehenden kardiovaskul ren Erkrankung sind eine h ufige Todesursache nach Infektion mit Influenza Ver nderungen im Elektrodardiogramm EKG Tachy oder Bradykardien sowie Extrasystolen werden regelm ig nach einer Influenzainfektion beobach
434. us treatment of influenza in healthy adolescents and adults Nip CS Forde J Ghali N Arias P Cost effectiveness analysis comparing zanamivir oseltamivir and standard treatment for prophylaxis of secondary complications in influenza O V An assessment of Oseltamivir for the treatment of suspected influenza O V Summaries for patients Influenza vaccination or antiviral treatment for healthy working adults an economic analysis Pace IP Talbert RL Trice SK Pharmacoeconomic comparison of novel therapies for the prevention of influenza in high risk populations during flu outbreak using decision tree analysis neuraminidase inhibitors vs influenza vaccine Poulios NS Song J Ackermann SP Armstrong EP Khan ZM Perry AS et al Zanamivir vs Oseltamivir Which drug is more cost effective Rychlik R Heinen Kammerer T Rusche H Piercy J Scuffham P Z llner Y Kosteneffektivit t der Prophylaxe und Behandlung von Influenza 77 Sakamaki H Ikeda S Ikegami N Pharmacoeconomic evaluation of oseltamivir as prophylaxis against influenza infection Sander B Gyldmark M Morris J Bergemann R Influenza treatment with oseltamivir Costs and benefits for the individual as well as for society Schmidt AC Antiviral therapy for influenza a clinical and economic comparative review Schwarzinger M Lacombe K Carrat F Economic evaluations of neuraminidase inhibitors to control in
435. usammenfassende Diskussion aller Ergebnisse Die Ergebnisse der medizinischen Diskussion korrelieren mit der konomischen Bewertung der NI Die medizinische Effektivit t in Bezug auf eine Verk rzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingung umfassend belegt werden Bei der bertragung der Ergebnisse auf die allt gliche Versorgungspraxis bestehen jedoch gro e Unsicherheiten Die Konsequenz ist dass die Autoren der konomischen Studien innerhalb ihrer Modellierungen teilweise sehr heterogene Annahmen die zwar begr ndbar aber nicht mit gesicherter Evidenz belegbar sind treffen Dadurch werden die Publikationen untereinander schwer vergleichbar Au erdem k nnen die in ausl ndischen Studien angegebenen Werte f r die Kosteneffektivit t nicht evidenzbasiert auf den deutschen Kontext bertragen werden Alle Versuche zus tzlich zu der deutschen Evidenz genaue Wertangaben zu machen w ren reine Spekulationen Allerdings lassen sich anhand der Schlussfolgerungen aus internationalen Evaluationen tendenzielle Aussagen machen ob NI unter Kosten Nutzwert Betrachtungen berhaupt kosteneffektiv sind Nahezu alle bewerteten konomischen Studien kommen zu einem positiven Ergebnis hinsichtlich der Kosteneffektivit t von NI in allen betrachteten Populationen Unter Ber cksichtigung der in der Diskussion deutlich gewordenen Einschr nkungen ist mit einem vergleichbaren Ergebnis f r den deutschen Versorgungskontext zu rechnen Umfassende Mode
436. usschlussgrund Aoki et al 2003 Berard et al 2002 Chik et al 2004 Cole et al 2001 Hirji et al 2001 Hirji et al 2001 Kaiser et al 2001 Lee et al 2000 Loughlin et al 2002 Machado et al 2004 Parker 2001 Shijubo et al 2002 Vogel 2002 Early Administration of Oral Oseltamivir Dry Powder Inhaler Oseltamivir Prophylaxis The effect of Zanamivir treatment Utility of Zanamivir for Utility of Zanamivir for Symptom Pathogenesis during Zanamivir use during transmission Risk for respiratory events in a cohort of patients Use of Oseltamivir to control Experience with Oseltamivir Experience with Oseltamivir Neuraminidase Inhibitors Prospektive nicht randomisierte Beobachtungsstudie Evaluation der Applikationseigenschaften von Zanamivir Prospektive nicht randomisierte Beobachtungsstudie Prophylaxe Retrospektive Kohortenstudie Nicht randomisierte Interventionsstudie Postexpositionsprophylaxe Nicht randomisierte Interventionsstudie identisch mit der oben zitierten Studie Nicht randomisierte Interventionsstudie Nicht randomisierte Interventionsstudie Postexpositionsprophylaxe Retrospektive Kohortenstudie Nicht randomisierte Interventionsstudie Postexpositionsprophylaxe Nicht randomisierte Interventionsstudie Postexpositionsprophylaxe Nicht randomisierte Interventionsstudie
437. vanten klinischen Studien identifiziert Auch wurden uns von den Arzneimittelherstellern keine weiteren Daten zu unver ffentlichten Studien oder vorher nicht identifizierter grauer Literatur zur Verf gung gestellt Leider konnten auch zwei klinische Studien zur Wirksamkeit von Oseltamivir nicht rechtzeitig im Volltext geliefert werden und wurden deshalb aus der systematischen Bewertung ausgeschlossen Die ausgew hlten Studien hatten hnliche Studiendesigns und legten hnliche Kriterien bei der Rekrutierung der Teilnehmer bzw Durchf hrung der Intervention zugrunde Die Mehrzahl der Studien untersuchte die Wirksamkeit von NI an einer ansonsten gesunden erwachsenen Bev lkerung bis 65 Jahre Es wurden jedoch auch Arbeiten zur Wirksamkeit der NI bei Kindern durchgef hrt Unterschiede zwischen den Studien ergaben sich anhand der Definition der Ausschlusskriterien der Dosierung der Studienmedikation der Definition der untersuchten Endpunkte und des Anteils von Risikopatienten mit chronischen Begleiterkrankungen oder einem Alter 2 65 Jahre Die Homogenit t zwischen den Studien l sst diese als generell geeignet f r gepoolte Analysen erscheinen Die dargestellten Studiencharakteristika waren in den ausgew hlten kontrollierten Studien zudem gleichm ig zwischen den Behandlungsgruppen verteilt Die Qualit t der Studien erschien insgesamt als gut doch waren die Beschreibungen zur Methode der Randomisierung und Verblindung gerade bei den fr hen Studien n
438. verwenden Klinische Schnelltests liefern Resultate bereits nach weniger als 30 Minuten In den direkten Fluoreszenzmethoden wird biologisches Material von Patienten z B nasopharyngeale Abstriche oder Aspirate ber einen mit fluoreszierendem Farbstoff markierten Antik rper geschichtet und nach einiger Zeit wieder abgewaschen Die viralen Antigene binden an den Antik rper dessen Farbmarkierung im Fluoreszenzmikroskop aufleuchtet und somit nachgewiesen werden kann In den indirekten Verfahren werden die an einen Tr ger gebundenen Antigen Antik rper Komplexe aus viralem Antigen und Testantik rper mit einem weiteren Antik rper gebunden der mit einem Fluoreszenz markiert ist und daraufhin im Fluoreszenzmikroskop entdeckt werden kann Das Prinzip der Schnelltests beruht auf Immunoassays die entweder mithilfe von 15 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Antik rpern virale Nukleoproteine binden und farblich darstellen oder indirekt chemische Reaktionen nachweisen und anf rben die durch die Aktivit t der NA hervorgerufen werden Die Sensitivit t und Spezifit t der Immunfluoreszenztest erreichte f r die Diagnose von Influenza A bei Erwachsenen in neueren Studien berwiegend akzeptable Werte ber 80 9 95 119 Die Sensitivit t f r Influenza B lag in einer dieser beiden Arbeiten jedoch deutlich niedriger bei 57 9 9 Klinische Schnelltests kamen bei Erwachsenen auf Sensitivit ten
439. vier Patienten unter Zanamivir zu zwei aufgrund von UW einer aus anderen Gr nden und einer als Lost To Follow Up Ergebnisse Sowohl in der ITT Population als auch in der Gruppe der Patienten mit best tigter Influenzadiagnose wurde eine Reduktion klinisch relevanter Symptome um 2 5 Tage 95 KI 0 74 3 5 bzw 1 0 4 0 nach Inhalation von Zanamivir beobachtet 7 5 Tage unter Placebo vs f nf Tage In der Hochrisikogruppe war die Zeit bis zum Nachlassen der typischen Symptome mit 11 5 Tagen zwar deutlich l nger als in der Gesamtpopulation jedoch erreichten die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen keine statistische Signifikanz Zanamivirpatienten kehrten eher zu allt glichen Aktivit ten zur ck als Placebopatienten 7 Tage vs 8 5 Tage 95 KI 0 4 0 Nach Einsch tzung der die Studie begleitenden Forscher war der Schweregrad der Influenzasymptome bei den IPP signifikant niedriger p 0 02 Die Patienten registrierten statistisch signifikante Reduktionen f r alle untersuchten Krankheitssymptome mit Ausnahme von nasalen Beschwerden Die Einnahme von Begleitmedikamenten wie Paracetamol und Hustens ften war innerhalb der ersten 14 Tage in der Zanamivirgruppe um 25 bzw 37 niedriger als unter Placebo Zanamivir wurde gut toleriert Das Auftreten von UW war in allen Gruppen vergleichbar hoch und nicht schwerwiegend 25 Zanamivir vs 35 Placebo Die von den Patienten berichteten Ereignisse waren Bronchitis Sinusitis Phar
440. vor und nach der ersten Inhalation der Studienmedikation erfasst Vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie Zwei Patienten waren zu Beginn der Studie influenzanegativ und wurden deshalb nur in die Analyse der Medikamentensicherheit einbezogen Nur 61 der Teilnehmer beendeten die Studie mit der vollst ndigen Nachverfolgung bis zum 28 Tag Insgesamt sechs Teilnehmer brachen die Therapie vorzeitig ab Drei starben zwei Zanamivir ein Placebo F nf Patienten waren Lost To Follow Up und sechs weitere vier Zanamivir zwei Placebo verlie en die Klinik vorzeitig da sich ihr Zustand verbessert hatte Ergebnisse Die Rate der Virenfreisetzung war unter Zanamivir Rimantadin nicht signifikant gegen ber der Placebogruppe gesunken Die Zeit bis zu einem negativen Virennachweis war unter Zanamivir um zwei Tage reduziert jedoch erreichte auch dieser Unterschied keine statistische Signifikanz Die sekund ren klinischen Outcomeparameter zeigten im Vergleich zwischen den beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede 21 Rachenabstriche wurden auf Resistenzen berpr ft Resistente St m me gegen Rimantadin wurden in drei Proben von Patienten unter Rimantadin Monotherapie isoliert Resistenzen gegen Zanamivir traten nicht auf Sicherheit Zanamivir wurde von den meisten Patienten gut toleriert UW wurden von 76 der Zanamivir und 70 der Rimantadin Placebopatienten berichtet kein signifikanter Unterschied Nur sieben Ereignisse drei davon in
441. wachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren lizenziert Zanamivir steht als Pulver das inhaliert werden muss zur Verf gung Oseltamivir wird als Kapsel oder Suspension zur oralen Applikation verabreicht M2 Inhibtoren und NI wirken nur in der fr hen Phase der Influenzainfektion d h haupts chlich w hrend der ersten 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn bevor die Replikation und Ausbreitung des Virus erfolgen Im Vergleich zu Amantadin werden gegen ber Neuraminidaseinhibitoren resistente Viren bisher nur selten beobachtet Das vereinzelte Auftreten resistenter Viren war in diesen Studien vor bergehend und beeinflusste den klinischen Verlauf der Infektion nicht 3 2 Fragestellung Auf Basis des medizinischen und sozial konomischen Hintergrunds sollen die Effektivit t von NI in der Behandlung und PEP der Infektion mit Influenza A und B aus medizinischer und ihre Effizienz aus konomischer Sicht analysiert werden Die Pr fung der Wirksamkeit von NI in der saisonalen Prophylaxe w hrend eines Influenzaausbruchs ist nicht Teil dieses HTA Berichts In die berlegungen sollen auch Sicherheitsaspekte bei der Einnahme der Medikamente einbezogen werden 5 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 3 3 Medizinische Bewertung 3 3 1 Methodik Relevante klinische Informationen zur Wirksamkeit von NI bei der Therapie und PEP der Influenza wurden mittels einer strukturierten Datenbankanalyse sowi
442. wurde die Wirksamkeit der NI im Wesentlichen f r die Influenza A belegt da die Pr valenz von Influenza B in den einzelnen RCT deutlicher niedriger lag und somit meistens keine ausreichende statistische Aussagekraft zum Nachweis eines signifikanten Behandlungsvorteils erzielt wurde Eine Metaanalyse der gepoolten Daten aller Personen mit einer Influenza B Infektion zur Effektivit t von Zanamivir zeigte jedoch im Vergleich zu Influenza A einen noch st rker ausgepr gten Nutzen bei der Verringerung wichtiger Influenzsymptome und der Dauer bis zur Wiederaufnahme allt glicher Akti vit ten In einer Studie mit experimenteller Influenza B wurde nachgewiesen dass Oseltamivir SONDA die Krankheitsdauer als auch die Virusmenge und Dauer der Virenfreisetzung reduzieren kann Randomisierte klinische Studien werden unter kontrollierten Bedingungen durchgef hrt die bei einer Einnahme der Medikamente unter Alltagsbedingungen nicht gegeben sind In den meisten Zanamivir studien wurden z B alle Patienten in der richtigen Handhabung des Diskhalers geschult und jene die nicht in der Lage waren das Inhalierger t zu bedienen wurden i d R von der Teilnahme ausge schlossen Zudem war der Anteil von Patienten mit schweren Grunderkrankungen in den RCT aufgrund vorher festgelegter Ausschlusskriterien im Allgemeinen nur gering Unter den Teilnehmern der ausgewerteten Studien die aktiv Patienten mit einem h heren Risiko f r Influenzakomplikationen rekrutierte
443. x Loss To Follow Up und 2 x Protokollverletzungen oder andere Gr nde die Studie nicht Ergebnisse Im Interventionszeitraum f hrte die t gliche Inhalation von 10 mg Zanamivir bei der ITT Population zu einer Reduktion der Neuerkrankungsrate in den Familien von 81 96 95 KI 64 96 90 96 Eine Analyse auf Ebene der Individuen mit Kontakt zu einem symptomatischen influenzapositiven Indexfall erbrachte ebenfalls eine protektive Wirksamkeit von 80 95 KI 61 96 90 96 Die Betrachtung der Teilnehmer Familien mit Kontakt zu einem asymptomatischen influenzapositiven Indexfall ergab einen protektiven Effekt von 55 bis 59 96 Alle Ergebnisse waren statistisch signifikant p 0 001 Die Wirksamkeit der Prophylaxe zeigte sich sowohl gegen Influenza A und Influenza B Sicherheit Unerw nschte Nebenwirkungen traten in der Zanamivir und in der Placebogruppe in vergleichbarer H ufigkeit auf In der Zanamivirgruppe berichteten 42 der Teilnehmer ber Nebenwirkungen und in der Placebogruppe 52 Als Beschwerden wurden haupts chlich influenza hnliche Symptome erw hnt Auf die Studienmedikation zur ckzuf hren waren nach Einsch tzung der Autoren 7 der UW in der Placebo und 6 in der Zanamivirgruppe Von zwei der insgesamt 58 Personen mit einer respiratorischen Grunderkrankung i d R Asthma 5 96 wurde ein Bronchospasmus berichtet Beide waren auf den Placeboarm randomisiert worden Im Verlauf der Studie wurden keine zanamivirresistenten
444. yldmark M Bergemann R Garrison L Post exposure influenza prophylaxis with oseltamivir Cost effectiveness and cost utility in families in the UK i V 2005 Scuffham PA West PA Economic evaluation of strategies for the control and management of influenza in Europe In Vaccine 20 2002 S 2562 2578 Smith KJ Roberts MS Cost effectiveness of newer treatment strategies for influenza In AJMEAZ 2002 113 4 S 300 307 Turner D Wailoo A Nicholson K Cooper N Sutton A Abrams K Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B In HTASF 2003 7 35 7 3 Ausgeschlossene Literatur a 1 10 12 RCT systematische bersichtsarbeiten Aoki FY Fleming DM Griffin AD Lacey LA Edmundson S Impact of zanamivir treatment on productivity health status and healthcare resource use in patients with influenza In Pharmacoeconomics 2000 17 2 S 187 195 Belshe RB Hayden F Carewicz O et al Effectiveness of oral oseltamivir in preventing spread of influenza like illness in households with proven influenza Abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2001 41 S 289 Calfee DP Peng AW Cass LM Lobo M Hayden FG Safety and efficacy of intravenous zanamivir in preventing experimental human influenza A virus infection In Antimicrob Agents Chemother 1999 43 7 S 1616 1620 Calfee DP Peng AW Hussey EK Lobo M Hayden FG
445. yngitis Pneumonie und gastrointestinale Nebenwirkungen Diarrh e belkeit und Erbrechen Komplikationen der Influenza Pulmonale Komplikationen bzw ausgedehnte Infektionen mit Befall von Lunge Ohr Nase oder Hals waren selten insgesamt bei 101 Patienten In der ITT Population war der Unterschied zwischen Zanamivir und Placebogruppe mit 11 96 95 KI 1 0 20 0 statistisch signifikant 34 vs 23 96 Die Unterschiede in den beiden anderen Populationen erreichten aufgrund der niedrigen Inzidenz von Komplikationen jedoch keine statistische Signifikanz JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 5 Kategorie A 40 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Tabelle 7 Ergebnisse zu M kel et al 2000 10 mg inhaliertes Zanamivir 2 x Tag vs Placebo N 356 JADAD Score 5 Anzahl der beteiligten Studienzentren 12 N Vorzeitiger Abbruch N Verum 8 6 Placebo Influenzapositiv 78 Intention To Influenzapositive Risikopatienten Treat Population Population Zeit Tage bis zum Nachlassen der 2 5 0 75 3 5 2 5 1 0 4 0 Grippesymptome Diff Median Placebo Verum 95 KI Zeit Tage bis zur R ckkehr zu _ 1 5 0 4 taglichen Aktivitaten Diff Median Placebo Verum 95 KI Komplikation der Infektion 11 1 20 9 2 20 28 14 70 Differenz Placebo Verm bzw OR RR 95 KI Unerw nschte Wirkungen 10 Differen
446. z Placebo Verum bzw OR RR 95 KI 95 96 KI 95 96 Konfidenzintervall OR Odds Ratio RR Relatives Risiko l Murphy KR Eivindson A Pauksens K et al Efficacy and safety of inhaled zanamivir for the treatment of influenza in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease A double blind randomised placebo controlled multicentre study In Clin Drug Invest 2000 20 5 S 337 349 Design Es handelt sich um eine multizentrische doppeltblinde RCT mit insgesamt 159 Zentren aus 15 L ndern USA Kanada Europa Chile S dafrika Untersucht wurde die Wirksamkeit von Zanamivir zur Behandlung der Influenza in einer Gruppe von Patienten mit Asthma und COPD die zwischen April 1998 und Februar 2000 in die Studie aufgenommen wurden Die Auswertungspopulation war die Gruppe der Patienten mit gesicherter Influenzadiagnose Teilnehmer In die Studie eingeschlossen wurden 525 Patienten mit Asthma und oder COPD sowie einer typischen Influenzasymptomatik von lt 36 Stunden Dauer 22 Stunden im arithmetischen Mittel 57 96 der Patienten hatten moderates oder schweres Asthma und 71 96 eine schwere oder moderate COPD Als typische Krankheitssymptome galten Fieber gt 37 8 C plus mindestens zwei der folgenden Symptome Myalgien Kopfschmerzen Husten und Halsentz ndung Das Alter der Studienteilnehmer betrug im Mittel zwischen 36 und 40 Jahren mindestens zw lf Jahre 313 Teilnehmer 60 96 hatten eine im Labor gesi
447. za in primary care In Journal of the Royal Society of Medicine 96 2003 Nr 2 S 66 69 Daniel MJ Barnett JM Pearson BA The low potential for drug interactions with zanamivir In Clin Pharmacokinetics 36 1999 S 41 50 148 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 Degelau J Somani S Cooper SL Irvine PW Occurrence of adverse effects and high amantadine concentrations with influenza prophylaxis in the nursing home In J Am Geriatr Soc 38 1990 Nr 4 S 428 432 Demicheli V Jefferson T Rivetti D Deeks J Prevention and early treatment of influenza in healthy adults In Vaccine 18 2000 Nr 11 12 S 957 1030 Di Bernardi di Valserra MD Zanasi A Ragusa S Gl ck R Herzog C An open label comparison of the immunogenicity and tolerability of intranasal and intramuscular formulations of virosomal influenza vaccine in healthy adults In Clin Therap 24 2002 Nr 1 S 100 111 Diggory P Fernandez C Humphrey A Jones V Murphy M Comparison of elderly people s technique in using two dry powder inhalers to deliver zanamivir randomised controlled trial In BMJ 322 2001 Nr 7286 S 577 579 Doing KM Jerkofsky MA Dow EG Jellison JA Use of fluorescent antibody staining of cytocentrifuge prepared smears in combination
448. zach Wyhlen Oseltamivir F r den Zeitraum Januar bis November 2004 wurden die Ausgaben folgender relevanter Fachzeitschriften manuell gesichtet e Antimicrobial Agents and Chemotherapy e Antiviral Therapy e Annals of Internal Medicine e Archives of Internal Medicine e British Medical Journal e Clinical Infectious Diseases e Journal of the American Medical Association e Journal of Family Practice e Journal of Infectious Diseases e The Lancet e New England Journal of Medicine e Pediatric Infectious Diseases e Vaccine 5 3 1 2 Auswahl und Bewertung der Informationen Die gefundenen Literaturstellen wurden durch Sichtung nach den oben genannten Kriterien bewertet Publikationen die die Ausschlusskriterien erf llten wurden nicht ber cksichtigt siehe Aufstellung in Abschnitt Ausgeschlossene medizinische Literatur Beobachtungsstudien bzw nicht randomisierte Interventionsstudien die ber Anwendung von NI w hrend eines Grippeausbruchs berichteten wurden nur vereinzelt identifiziert Auch sie wurden zun chst nicht in die enge Literaturauswahl aufgenommen Diese Arbeiten sowie Fall und geeignete klinische Studien die die Einschlusskriterien nicht erf llt haben k nnen jedoch gegebenenfalls bei der Bewertung der Sicherheit von NI als zus tzliche Informationsquelle herangezogen werden Aufgrund ihrer niedrigen methodischen Qualit t wurden auch Providersurveys zur Verschreibung von NI in der niedergelassenen Praxis ode
449. zasymptome betrug 0 6 Tage in der Placebo gegen ber 0 4 Tagen p 0 264 in der Anwendungsgruppe mit nasalem Zanamivir 0 2 Tage p 0 016 bei inhalativer sowie 0 3 Tage p 0 024 bei nasaler und inhalativer Anwendung Sicherheit Nebenwirkungen der Zanamivirbehandlung wurden zu 17 96 in der Placebogruppe und zwischen 14 96 bis 19 96 bei Zanamiviranwendung beobachtet Die Teilnehmer berichteten ber Kopfschmerzen Halsbeschwerden M digkeit und nasale Symptome Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht statistisch signifikant Kommentar Obwohl die Studie als randomisiert beschrieben wird wurden keine Details zur Methode der Randomisierung und Verblindung sowie zur Sicherstellung der Verblindung bis zum Studienende gegeben Es wurden keine Angaben zu Probanden mit vorzeitigem Studienabbruch gemacht Die niedrige Erkrankungsrate in der Studie kann durch den nicht labordiagnostisch gesicherten Infektionsstatus der Indexf lle bedingt worden sein JADAD Score Methode der Randomisierung JADAD 2 Kategorie C Tabelle 18 Ergebnisse zu Kaiser et al 2000 intranasales und inhaliertes Zanamivir vs Placebo N 575 Teilnehmer JADAD Score 2 Anzahl der beteiligten Studienzentren N Keine Angabe Vorzeitiger Abbruch N Verum Placebo Keine Angabe Influenzapositiv Keine Angabe Inhaliertes und Inhaliertes Intranasales intranasaler Zanamivir Zanamivir Zanamivir OR 95 KI 0 52 0 27 0 90 0 17 1 58 0 07 1 05 0 30 2 72
450. zwert f r einen Tag mit Influenza liegt demnach bei 0 636 auf einer Skala von 0 bis 1 83 DAHTA DIMDI Neuraminidasehemmer in der Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza Die Autoren ber cksichtigen in ihrer Analyse die landesspezifischen Kosten f r Arztbesuche Kranken hauseinweisung Antibiotika und Zanamivir aus Sicht eines Kostentr gers Auf indirekte Kosten in Form von verlorener Arbeitszeit und auf die m glichen Einsparungen an freiverk uflichen Arzneien wird in einer knapperen Analyse aus gesellschaftlicher Sicht eingegangen Alle Preise sind in kana dischen Dollar Can angegeben Ergebnisse Die Basisanalyse zeigt inkrementelle Kosten von Can 195 000 bis Can 235 000 pro QALY wenn die Diagnosesicherheit bei 14 liegt Die inkrementellen Kosten f r einen symptomfreien Tag betragen in diesem Fall Can 194 bis Can 234 Bei einer Diagnosesicherheit von 35 sinken die Kosten auf Can 77 000 bis Can 95 000 pro QALY und auf Can 77 bis Can 95 f r einen symptomfreien Tag Zanamivir erreicht in den Sensitivit tsanalysen eine Kosteneffektivit t von unter Can 50 000 pro QALY nur wenn durch die Therapie die Krankenhauseinweisungen signifikant reduziert werden und gleichzeitig eine hohe Diagnosesicherheit gegeben ist Schlussfolgerungen der Autoren Aus Sicht eines staatlichen Kostentr gers ist es nicht kosteneffektiv Patienten die kein erh htes Risiko f r Influenzakomplikationen besitzen mit

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