Sodium benzoate et MIT – Louis-Nicolas Gombault (2014)
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1. lees eese esee eese esee esee enne nennen nnne nn nn tonne 17 4 3 Synth se chimique des thiazolinones Leeeeeee ccce esee esee eene eene nennen netten nsn nn nn sonne 17 5 Caract risation aient een eaa yp tanins tds est eV ee tex kn ue e rao PE ENE E Fe FUP tent 20 5 1 Identification Acide Benzoique Directive 95 32 CE eeeeeee eee eene 20 5 2 Dosage de l acide benzoiqUue 11 i Iriure ee qt eee Eau te saepe da a EE ea Rua se pea a 132 SE NER Rasse basa E tasse 22 5 3 MMOG dieti tn ee Ns e OE EM a E lees 23 6 Toxicit valuation des risques 1 2rnirri rur rane een r neon eoo annue eed urhe amid rand aano i nds 24 6 1 Benzoate de sodimo annes a Ie eet ih ena da to EE E npo n keen a 12a ENS aaa uaa 10 A ENEE NO Pe e RAES 24 rcu EE 25 6 3 G notoxicit et sodium benzoate ceeeee eee eese esee eee eee ne nennen nn nn sunu sontes sensu nu son nnn 26 6 4 Hypersensibilit et MIT iieiee eiie erret reote eeu aca eroe eco a euo sana Geek res ect ele agent age aaa gna neue s 30 6 4 1 Dermatite de contact D finition sisi nnne ene nn nen erstes ki sinere ses na an 30 6 42 DiagnostIqUe eoe eee ee Le eo beide Oo ene p xe ere dr rwr ero eroe Qo eed eve dee aod 31 6 4 3 Epid miologie de l allergie de contact cecccccccscccceccsseessesseaeeaeeececesceeseeseaeaaeeeeeeesesseeeeesaaaa 32 75 SUDSCILUTION I a LEVE TH TRE 35 Goncl siO2. d s sont principalement employ s e Obtention de l anhydride phtalique par oxydation de naphtal ne Un catalyseur est n cessaire l oxyde de vanadium L acide benzoique est ensuite produit par d carboxylation de l anhydride phtalique e Obtention d acide benzoique par oxydation de tolu ne en pr sence d acide nitrique e Obtention d acide benzoique par hydrolyse du trichlorobenz ne Le benzoate de sodium est finalement obtenu par une r action acido basique entre l acide benzoique et l hydroxyde de sodium ayant pour formule chimique NaOH L hydroxyde de sodium est appel couramment soude 4 3 Synth se chimique des thiazolinones Une synth se avec introduction d un marquage au carbone 13 au niveau du carbone C4 de MI et MCI a t d velopp e pr c demment lors d tudes visant d terminer la r activit de ces 2 mol cules s par ment vis vis de diff rents peptides mod les Cette synth se peut videmment tre reproduite en s rie non marqu e 17 1 PBr Br 2 EtOH PPh LAMP Br hh OH CH OEt BCH OEt HPC 3c 4 cps 77 quantitatif NaOH Ll 1 CH4NH aq 1 HCHO 37 aq o 2 260230 30 oe 2 CH 2 HOSH ah A BH NHMe a Pas on 2 Sc 8 4c 7 c 6 25 45 90 O o sth t ii Y NN nos gt pat c 1 3c 2 3c 3 47 6 53 96 Traces Figure 2 Synth se des isothiazolinones La premi re tape de cette synth se consiste en une r action d Hell Volhard Zelinsky
3. souvent juste appel e ecz ma 6 4 2 Diagnostique L allergie de contact est diagnostiqu e par le test patch Durant ce test le patient est expos une s rie d allergenes chimiques connues et la r action chimique est suivie durant 7 jours L exposition recommand e et le temps de lecture est Application pendant 2 jours suivie d une lecture apr s J2 J3 4 et J7 Les interpr tations doivent suivre les indications de l ICDRG International Contact Dermatitis Researsh Group et inclure les r actions n gatives irritantes et donc positives 28 Les concentrations utilis es pour les patchs tests sont comprises entre la concentration ou il y a le plus grand nombre de cas d allergie et la concentration qui cause simplement des irritations Figure 3 R actions positives au patch test a et b c d 31 Figure 4 r action positive au MI seul par patch test 29 Katta 6 4 3 Epid miologie de l allergie de contact Les premiers cas de dermatites de contact allergiques sont rapport s en 1987 puis suite l introduction dans les produits industriels en 2000 la MI est publi e en tant qu allerg ne de contact professionnel d s 2004 en particulier dans les peintures Les premiers cas publi s concernant la MI en tant qu allerg ne cosm tique sont rapport s en 2010 pour la plupart dans les lingettes les shampooings les cosm tiques visage les d odorants et les produits de protection so
4. 1 2011 12 1 8 2008 17 Concentration du test MI ppm 200 500 500 500 2000 1000 Tableau 10 Augmentation du taux de sensibilisation et taux de sensibilisation la MI dans 5 pays europ ens 30 Giordano Labadie Allergie de contact Dans les ann es 1980 s une formulation avec du m thylchloroisothiazolinone MCI et du m thylisothiazolinone MI fut responsable d une pid mie de dermatite allergique Pour contr ler ce ph nom ne une concentration maximale fut instaur e Cependant en 2005 le MI seul est introduit dans les produits cosm tiques et ceci entraine une nouvelle pid mie de sensibilisation au MI et MCI MI Une tude r trospective consultant les dossiers m dicaux de test patch de patients entre 2005 et 2013 MCI MI a t test 100 ppm dans l eau TROLAB patch test allergens et le MI 500 ppm R sultats 12 0094 10 00 800 amp IS MCI MI a MI 600 4 4 00 2 0096 0 00 a M ha ist 2nd 1 2nd ist semester semester semester semester semester 2011 2011 2012 2012 2013 Figure 5 R actions positives aux patch tests la MCI MI et MI IS Isothiazolinone 33 Le niveau de sensibilisation l isothiazolinone a augment consid rablement depuis 2005 Cette augmentation est tr s prononc e depuis 2012 date laquelle le patch test pour le MI a t introduit La conclusion de cet article est que les concentratio
5. M Kisha and Natalia Dudareva Completion of the core B oxidative pathway of benzoic acid biosynthesis in plants Proceedings of the National Academy of Sciences 2012 15 Lang Matthieu Evaluation du pouvoir allergisant de m langes complexes Th se Strasbourg Universit de Strasbourg 2012 16 Irena Baranowska Iwona Wojciechowska Natalia Solarz and Ewa Krutysza Determination of Preservatives in Cosmetics Cleaning Agents and Pharmaceuticals Using Fast Liquid Chromatography Journal of Chromatographic Science 2014 17 Sixi me directive 95 32 CE de la Commission du 7 juillet 1995 relative aux m thodes d analyse n cessaires au contr le de la composition des produits cosm tiques JO des communaut s europ ennes s d 18 lt http www hc sc gc ca fn an securit chem chim food aliment benzene benzene_hra ers fra php gt standardization European commitee for Preservatives and dyes Project group 2003 19 Additives WHO FAO Joint Expert Committee on Food JECFA Food Additives Monographs 2014 lt http webprod hc sc gc ca nhpid bdipsn refReq do id 80 amp lang fra gt 37 21 22 Members Expert Panel Amended Safety Assessment of Methylisothiazolinone as Used in Cosmetics Cosmetic Ingredient Review 2014 23 24 sant Division de l valuation du danger des produits chimiques pour la sant SANTE CANADA 25 Davidson P Michael John N S
6. Massay 1977 En 1984 Salmond et al observent les effets des acides organiques comme conservateurs sur la croissance et le pH intracellulaire d E coli Ils sugg rent que le potentiel conservateur des acides comme l acide benzoique provient de leur capacit sp cifique r duire le pH intracellulaire L effet de l acide benzoique a t observ chez les levures du genre Z bailii r sistantes aux conservateurs Warth 1991 A des concentrations de 4 mM la fermentation tait stimul e et une quantit faible de benzoate tait accumul Proche de la CMI 10mM la fermentation est inhib e la quantit d ATP diminue et le benzoate accumul plus grande quantit L auteur a alors conclu que l action premi re de l acide benzoique chez Z bailii tait de causer une perte g n rale de l nergie par manque d ATP Burlini et Al 1993 ont pr incub des cellules de S cerevisiae avec du benzoate un pH extracellulaire de 6 8 puis ajout du glucose Les r sultats ont montr une diminution de la consommation de glucose Le niveau de croissance est r duit avec le conservateur Cheng et piper 1994 montrent que l acide benzoique affecte la r ponse inflammatoire et la thermotol rance de S cerevisiae et que cet effet est d pendant du pH Les auteurs ont report que ce conservateur est parmi les premiers compos s montrer une action en tant qu inhibiteur s lectif de l expression des prot ines induites par la chaleur chez les
7. benzo que et le benzoate de sodium chez une population en bonne sant sont rares Au regard du rapport de l OECD SIDS sur les benzoates tandis que l acide benzoique est fortement irritant au niveau de la peau le sodium benzoate est quant lui non irritant L acide benzoique n induit cependant pas de sensibilisation chez l animal mais on observe une l g re incidence de r actions positives aux patchs test chez l homme Des donn es similaires ont t rapport pour le benzoate de sodium mais les r actions positives observ es taient des urticaires de contact non immunologiques 33 Doses concentration Procedure Results tested Test substance Subjects Positive reactions Sodium benzoate 465 patients NOT stated NOT stated alergenicity in 1 996 of patients Tableau 5 Skin irritaiton and sensitization studies N ayant visiblement qu un tr s faible pouvoir allergisant nous allons plut t valuer la g notoxicit du benzoate de sodium Les quantit s importantes que l on consomme par le biais de l alimentation additionn es l utilisation fr quente en cosm tique font du benzoate de sodium un produit fortement g notoxique L activit g notoxique du benzoate de sodium de doit pas tre exclu aujourd hui 25 Etude valuation de la g notoxicit de 2 conservateurs alimentaires le benzoate de sodium et benzoate de potassium 1 Dans cette tude l effet g notoxique a t
8. benzoique ou au benzoate de sodium provient des aliments qui contiennent ces substances naturellement ou ajout en temps qu agent antimicrobien L exposition est diff rente selon les pays par exemple au Philippines la concentration de multiples chantillons montre une concentration comprise entre 20 et 2000 mg L A l oppos d un pays comme le Japon qui limite les quantit d utilisation la moyenne des produits est comprise entre 50 et 200 mg L Villanueva et al 1994 G n ralement l exposition d pend donc de la consommation personnelle le choix d alimentation et les diff rentes limites impos es par les pays Le joint expert comittee on food additives JECFA a valuer la consommation de benzoates partir d informations provenant de 9 pays dont la France WHO 1999 La cat gorie d aliment contribuant au plus gros apport de benzoate sont les softs drinks boissons gazeuses boissons fruit es pour les pays comme l Australie France UK et les USA En chine c est le Soja en sauce le principal apport et class 2 me au Japon La meilleure estimation de la moyenne d exposition au benzoate est la suivante R sultats en mg kg du poids corporel par jour suivant les limites impos es par les pays Japon 0 18 USA 2 3 24 Associ une exposition alimentaire importante une tude a montr qu apr s ingestion d acide benzo que et sodium benzoate il y a une absorption tr s rapide au niveau de l appa
9. de la MI au niveau europ en Suite l ouverture de cette consultation par le SCCS Cosmetics Europe a d j mis la recommandation ses membres fabricants de cosm tiques de supprimer la MI dans les produits non rinc s y compris dans les lingettes cosm tiques sans attendre l intervention r glementaire et la modification du r glement cosm tique 8 of Uses Max Conc of Use Data Year 2007 2013 2007 2013 Totals 1125 3339 4 x 10 0 01 3 5 x 10 0 011 Duration of Use Leave On 236 726 0 002 0 01 3 5 x 10 0 011 Rinse Off 807 2477 4 0 x 10 0 01 2 5 x 10 0 01 Diluted for Bath Use 82 136 NR 0 0002 0 01 Tableau 3 Historique usage courant et concentration d utilisation du MI La table pr sente l historique et les produits formul s avec du MI R GLEMENT UE No 1003 2014 DE LA COMMISSION du 18 septembre 2014 Le CSSC a conclu que le m lange m thylchloroisothiazolinone et m thylisothiazolinone dans un rapport 3 1 ne pr sentait pas de risque pour la sant des consommateurs lorsqu il est utilis comme agent conservateur jusqu une concentration maximale autoris e de 0 0015 dans les produits cosm tiques rincer si on exclut son potentiel de sensibilisation cutan e Selon le CSSC les ph nom nes d induction et de d clenchement seraient moins susceptibles d advenir avec un produit rincer qu avec un produit sans rin age pr sentant la m me concentration Il y a lieu de diff rer l applicati
10. de la plaque exactement sur les taches de solution de carbonate de lithium Appliquer enfin environ 15 ul de r actif de d rivation solution d alpha bromo 2ac tonaphtone galement exactement sur les taches de solutions t moins et d chantillon ainsi que de solution Li2CO3 Chauffer la plaque de chromatographie pendant 45 minutes dans une tuve 80 C Apr s refroidissement d velopper la plaque dans une cuve pr alablement satur e pendant 15 minutes sans l aide d une garniture de papier filtre avec un solvant d lution tolu ne ac tone jusqu ce que le front de solvant ait atteint une distance de 15 cm 80 minutes environ S cher la plaque dans un courant d air froid et examiner la lumi re ultra violette les taches obtenues Afin de renforcer la fluorescence des taches les moins visibles la plaque peut tre plong e dans un bain de paraffine liquide n hexane 21 5 2 Dosage de l acide benzo que 5 2 1 Principe Apr s acidification l chantillon est extrait l aide d un m lange d eau et d thanol Apr s filtration des conservateurs sont dos s par chromatographie en phase liquide haute performance 5 2 2 Pr paration de l chantillon sans addition d talon interne Peser 1 g d chantillon dans un tube de verre de 50 ml bouchon vis Ajouter l aide d une pipette 1 0 ml d acide sulfurique 2 M puis 40 0 ml de m lange eau thanol Ajouter environ 1 g de granul s r gulateurs d bullition fermer le t
11. de nouveaux proc d s et l augmentation de la production des plats cuisin s notamment les additifs alimentaires sont devenus une pratique de plus en plus importante dans la technologie alimentaire moderne Ces conservateurs sont ajout s afin de stopper ou du moins r duire la perte nutritionnelle des aliments due aux microorganismes On observe aujourd hui une hausse incroyable de l utilisation de ces conservateurs dans l alimentaire sur la derni re d cennie En effet il a t estim qu aujourd hui chaque personne consomme en moyenne une quantit comprise entre 8 et 10 lbs de conservateurs alimentaires par ann e et m me parfois plus 1 N Zengin En effet le benzoate de sodium et la m thylisothiazolinone sont 2 conservateurs fr quemment utilis s dans l industrie agro alimentaire mais aussi cosm tique et pharmaceutique Selon la directive europ enne n 76 768 CEE du 27 juillet 1976 modifi e les agents conservateurs sont des substances ajout es comme ingr dients des produits cosm tiques principalement pour inhiber le d veloppement de micro organismes dans ces produits Que ce soit les produits cosm tiques les nettoyants ou les produits pharmaceutiques la plupart contiennent de l eau Cette eau n cessite une attention particuliere car elle est la cible de microorganismes qui vont l encontre de la s curit du produit et diminue sa dur e de vie Parmi la multitude de conservateurs pr sents sur
12. le m lange MCI MI par les tests Avec la nouvelle r glementation en vigueur et l interdiction de l usage du MI dans les produits sans rin age va pousser les industriels se tourner vers d autres conservateurs La question est de savoir si l on se dirige vers l utilisation de nouveaux conservateurs tout en tant dans l ignorance totale de potentiels effets allergiques ou autres effets oestrog nisant court et moyen terme ou alors ressortir des conservateurs du tiroir comme notamment les parabens Faut il craindre le retour des parabens Cette disparition annonc e du MIT pose cependant une question par quoi sera t il remplac La recherche de mol cule de substitution est longue et est donc l tude au laboratoire et nous ne sommes pas en mesure de vous dire de quoi il s agira ce stade explique Beiersdorf Certains annoncent d j le retour des parabens l image de Bertrand L Homme Directeur g n ral de la soci t Thor Personal Care sp cialiste de la protection microbiologique des formules cosm tiques lors d une interview donn e au site Premiumbeautynews com Dans tous les cas cela se traduira par une r duction des marges de man uvre des industriels en mati re de protection de leurs formules contre les micro organismes Les huiles essentielles de cannelle lavande thym arbre th Elles ne sont pas tres efficaces et doivent tre employ es hautes concentrations ce qui peut les rendre
13. le march les plus fr quemment retrouv s sont le m thylisothiazolinone MIT le m thylchloroisothiazolinone MCI l alcool benzylique BA le benzoate de sodium SB et les parabens 2 Irena Baranowska Comme nombre d autres conservateurs ceux ci reviennent r guli rement la Une de l actualit cosm tique Depuis plusieurs ann es ils font l objet d inqui tudes et de messages d alertes lanc s par les organisations de dermatologues ou les autorit s sanitaires du fait de leur fort potentiel allergisant Ils sont aujourd hui dans la ligne de mire des instances r glementaires europ ennes avec la cl une limitation de leur utilisation voire une interdiction dans certains produits A partir de diff rentes tudes nous allons tudier avec attention les 2 conservateurs que sont le MIT et le SB pour leurs utilisations dans l industrie cosm tique principalement Durant leurs premi res ann es d utilisations l absence de connaissance pr cise les concernant a permis leurs mises sur le march mais aujourd hui et depuis plusieurs ann es la multiplication d articles d montrant l effet n faste remet tout en question Nous faisons le point 1 Benzoate de sodium et MIT 1 1 Identit propri t s physiques et chimiques O Nat 9 O Structure OH N CH S N CAS 532 32 1 65 85 0 2682 20 4 Formule C7H502Na C7H602 C4H5NOS brute Benzoic acid sodium Benzenecarboxylic acid 2 M thyl 4 isot
14. 12 16 4 Moyens d obtention 4 1 Sources naturels de l acide benzoique Malgr l importance de l acide benzoique comme pr curseur de m tabolites primaires et secondaires la biosynth se chez les plantes n a pas encore tait enti rement lucid e L acide benzoique BA et ses d riv es sont des l ments structurels importants dans un grand nombre de produits naturels jouant ainsi beaucoup de r les de valeur dans le m tabolisme des plantes Ces compos s ex cutent non seulement des fonctions critiques dans la sant de la plante par exemple comme des r gulateurs de croissance des compos s de d fense l attraction du pollinisateur mais sont aussi largement utilis s comme des conservateurs et des exhausteurs de go t analg siques antiseptiques et enfin un r le dans le stockage alimentaire pour des synth ses chimiques Malgr sa structure simple et la distribution r pandue la compr hension des voies biochimiques menant la formation BA reste incompl te 13 14 4 2 Source chimique du benzoate de sodium Le benzoate de sodium est le benzoate de soude chimique C7H5NaO2 produit par neutralisation d acide benzoique avec du bicarbonate de sodium du carbonate de sodium ou de l hydroxyde de sodium Ce sel n existe pas l tat naturel M thodes d obtention du benzoate de sodium par synth se organique Industriellement des proc d s de chimie organique sont utilis s pour synth tiser l acide benzoique Trois proc
15. 3 14 15 16 17 18 19 20 21 2 minutes Figure Chromatogramme de diff rents standards MI Methylisothiazolinone BA Benzoate de sodium 5 1 Identification Acide Benzo que Directive 95 32 CE 5 1 1 Principe Apr s extraction acide base des conservateurs l extrait obtenu est analys par chromatographie sur couche mince avec d rivation sur plaque En fonction des r sultats l identification est confirm e par chromatographie en phase liquide haute performance 17 20 5 1 2 Pr paration de l chantillon Peser environ 1 g d chantillon dans un tube de verre de 50 ml bouchon vis Ajouter quatre gouttes d acide chlorhydrique 4 M et 40 ml d ac tone Pour les produits fortement basiques tels que les savons de toilette il convient d ajouter 20 gouttes d acide chlorhydrique 4 M V rifier que le pH est d environ 2 l aide du papier indicateur Fermer le tube et agiter vigoureusement pendant une minute Le cas ch ant faciliter l extraction des conservateurs dans la phase ac tone en chauffant doucement le m lange 60 C afin de faire fondre la phase lipidique Laisser refroidir la solution temp rature ambiante et filtrer sur papier filtre dans une fiole conique Transf rer 20 ml du filtrat dans une fiole conique de 200 ml ajouter 20 ml d eau et m langer Ajuster le pH du m lange environ 10 l aide d hydroxyde de potassium 4 M Mesurer le pH l aide du papier indicateur Ajouter 1 g de chlorure de calc
16. 5 Test Treatment Distribution substance of BN cells according to the no of MN Period Concentration 1 2 3 h pg ml Control 48 0 00 1 MMC 48 0 20 76 4 2 S benzoate 48 6 25 2 12 5 6 25 8 50 8 1 100 17 2 1 Tableau 8 Micronoyaux dans les cultures humaines de lymphocytes trait es au benzoate de sodium 120 024 Montre que le SB augmente la fr quence de lymphocyte avec un micronoyau et de facon significative aux concentrations de 25 50 et 100 ug mL et dose d pendant 6 3 4 Essai comet Le moment de queue de com te augmente significativement avec toutes les concentrations de SB mais de mani re non dose d pendant Test substance Concentration ug ml Control 0 00 H20 0 30 Sodium benzoate 6 25 12 5 25 50 100 Tail moment 0 35 0 05 4 27 0 91 1 53 0 33 1 77 0 39 3 03 0 65 1 18 0 30 1 61 035 Tableau 9 ADN dommages caus s par le SB chez des lymphocytes humains isol s 29 6 4 Hypersensibilit et MIT La m thylisothiazolinone MI est un allerg ne mergent dans les cosm tiques les produits professionnels et m nagers Une v ritable pid mie d allergie de contact europ enne est constat e depuis quelques ann es avec une pr valence de sensibilisation de contact de 5 6 6 dans les tudes les plus r centes Pour ces raisons le test la MI vient d tre inclus r cemment dans la batterie standard europ enne la concentra
17. 9 2 1000 212 0105 0021 25 22 4 1 2 13 00 2377 0145 0024 50 48 9 2 2 27 00 313 0305 0032 100 60 18 1 4 3650 340 0415 0034 Frequency of abnormalities 7398 1647 O86 115 260 462 028 X Tableau 6 Aberrations chromosomiques sur des cultures de lymphocytes humains trait es avec du benzoate de sodium Cette augmentation est dose d pendante L tude montre diff rents types d aberrations de structure cassures chromosomiques et chromatides changes de chromatides fragmentations 6 3 2 Echange de chromatides sceurs Test substance Treatment Min max SCE SCE cell SE Period h Concentration ug ml Control 24 0 00 0 6 3 28 0 27 MMC 24 0 20 10 75 34 42 2 67 S benzoate 24 6 25 2 8 4 34 0 22 125 2 12 5 58 0 28 25 1 13 5 78 0 33 50 2 14 7 34 0 38 100 3 16 8 46 0 40 MMC 48 0 20 48 115 84 02 2 37 S benzoate 48 6 25 2 10 5 50 0 32 12 5 2 12 6 10 0 33 25 2 14 6 94 0 39 50 3 16 8 26 0 47 100 3 17 8 96 0 53 Tableau 7 Fr quence d change de chromatides sceurs dans des cultures de lymphocytes humains trait es avec du Benzoate de sodium 28 SB augmente la fr quence de SCE s cellule Cette augmentation est significative dans la plupart des concentrations et temps de traitement utilis es et dose d pendante 6 3 3 Essais micro noyaux MN 0 05 0 04 4 50 0 46 0 10 0 07 0 30 0 12 0 40 0 14 0 50 0 1
18. UQAC Universit du Qu bec a Chicoutimi DESS DE COSMETOLOGIE MONOGRAPHIE SODIUM BENZOATE ET MIT Louis Nicolas Gombault Pr sent e le 10 12 2014 Composition du Jury LIONEL RIPOLL Professeur invit Rapporteur ANDRE PICHETTE Professeur Examinateur JEAN LEGAULT Professeur Examinateur TABLE DES MATIERES Introduction onere e teret tensed cacowssacceusesteve ses cdeuns sd Cea est erai e aeuo e dana pee ee rue see ERE iaa tisa 5 1 Benzoate de sodium et MIT 2 erre en nea b rra a EE ven eV pvo cove veccdnvacedecesscecuus decades gon 6 1 1 Identit propri t s physiques et chimiques eeeeeeeeeee esee eee eene eene nennen nennen nnn nnn nna 6 C ME TIED ERE MEN 7 1 3 Ce que Von cherche sur le web reine nn nent s oar aa Tu RE REN oaa nea saa ee 8 1 4 Ce que le web nous expliqu eh ten nie in naa oo Ta LE PER ER Yan ER VEKER SOVA 9 2 R glemeritation assiette dd sisi 11 2 1 Europ enne 5 sese OE bed et Lege NEE bade ca ehe Da deen dace sdede sae ER ete tete Hla sets Rebeca dE ERN EA 11 vr MEFS ERIS 13 3 M canisme d action cie erii init ent veau di died dits des EE aad 15 3 1 Acide benzoique sodium benzoate historique 15 mmu 16 4 Moyens d obtentlon nissan ann es alor tre 17 4 1 Sources naturels de l acide DENZOIQUE ccccccccesnsnssssceeecceccnecssssceeecececccensssseeeeceecaeeeesseees 17 4 2 Source chimique du benzoate de sodium
19. a sant humaine l est peu probable que la 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one nuise la sant si elle est utilis e conform ment au mode d emploi figurant sur l tiquette 9 2 2 1 Benzoate de sodium Nom de la BDIPSN Benzoate de sodium R f rence USP The United States Pharmacopeia 31 Dans les produits oraux de r hydratation cet ingr dient est acceptable comme source de Sodium Le sodium est un lectrolyte et non pas un nutriment Comme ingr dient m dicinal le sodium ne contribue pas maintenir une bonne sant puisque il existe probablement un exc dent de sodium venant de l alimentation et non pas une carence L innocuit et l efficacit du Benzoate de sodium comme source de sodium doivent tre valu es selon les conditions d utilisation recommand es R les MEDICINAL Classifi comme PSN sous Annexe 1 article 2 un isolat du R glement sur les produits de sant naturels R f rence NHPD nom DPSN 10 NON MEDICINAL Agent de conservation antimicrobien exhausteur de go t lubrifiant 13 2 2 2 MIT Les niveaux de concentration autoris s pour la MI sont plus lev s que pour le m lange MCI MI La concentration maximale autoris e de la MI dans les produits cosm tiques rinc s ou non est de 100 ppm en Europe et aux tats Unis correspondant environ 25 fois le niveau autoris pour le m lange MCI MI Dans le cas des produits industriels il n existe pas de limite maximale
20. agriculture pesticides industrie peinture imprimerie photographie et radiologie 1 3 Ce que l on cherche sur le web Les questions que les gens posent sur internet propos des conservateurs Suis S Je Oncern 5 Sans conservateur R sultats d une recherche internet sur le MIT e Le MIT nouveau conservateur e Cosm tiques et produits m nagers MIT um conservateur banmir e Un conservateur le MIT bient t interdit dams les cosm tiques e Le MIT r habilitera t elle les parabems 1 4 Ce que le web nous explique M thylisothiazolinone ne vous dit rien gt C est pourtant le MI qui se cache bien souvent derri re la mention sans parabens Certains parabens tant consid r s comme des perturbateurs endocriniens le recours a des conservateurs de la famille des isothiazolinones se multiplie C est le cas du MI de plus en plus pr sent dans les produits de consommation cosm tiques produits de nettoyage notamment Le potentiel allergene de ce compos invite pourtant a la prudence Dans de nombreux pays des mises en garde se multiplient son sujet et la progression des r actions ce compos est probl matique Sans conservateur gt Selon un communiqu de l Afssaps la DGCCRF a relev la pratique de certains fabricants consistant mettre en avant l absence d un conservateur particulier alors m me que le produit en contient d autres Une telle prat
21. au milieu des ann es 2000 a t d utiliser la MI seule ou associ e d autres conservateurs que le MCI car consid r e comme un sensibilisant plus faible que le m lange MCI MI par les tests r alis s sur le cobaye 27 6 4 1 Dermatite de contact D finition La dermite de contact est une atteinte de la peau caus e par le contact de celle ci avec une substance trang re Il existe deux types de dermite de contact la dermite de contact irritative et la dermite de contact allergique La dermite de contact irritative plus fr quente est caus e par diverses substances qui irritent la peau et provoque une inflammation Dans la dermite de contact allergique des cellules immunitaires sp cifiques sont impliqu es et sont sensibilis es une substance Ainsi ces cellules vont s activer chaque fois que la peau entre en contact avec cette substance et causer une r action cutan e Sympt mes Une ruption cutan e l endroit de la peau qui a t en contact avec la substance responsable se produit dans les heures ou jours qui suivent l exposition L ruption cutan e est g n ralement rouge et est accompagn e de d mangeaison 30 Dans les dermites de contact irritatives la peau peut sembler plus s che et fissur e alors que dans les dermites de contact allergiques on peut voir des v sicules Toutefois la dermite de contact peut tre confondue avec plusieurs autres types d atteinte de la peau dont la dermite atopique
22. autoris e de concentration de MI mais seulement une n cessit d tiquetage pour des concentrations sup rieures 10 000 ppm dans le produit fini 11 14 3 M canisme d action 3 1 Acide benzoique sodium benzoate historique C est la mol cule indissoci e de l acide benzoique qui est responsable de l activit antimicrobienne Gabel 1921 est un des premiers d montrer que l acide benzoique est efficace en milieu acide hauteur de 0 1 96 0 2 en milieu neutre mais inactif en milieu basique Des r sultats similaires ont t report s pour les fungi et levures Cruess et Richert 1929 Rahn et Conn 1944 ont observ l effet antimicrobien de l acide benzoique Webb 1966 montre que l acide benzoique et le sodium benzoate peuvent aussi inhiber les enzymes sp cifiques dans la cellule Par exemple chez beaucoup de bact ries et levures les enzymes impliqu es dans le m tabolisme de l acide ac tique et la phosphorylation oxydative peuvent tre inhib es En 1973 Freeze et Al lancent l hypoth se que l acide benzoique inhibe ou tue les microorganismes en interf rant avec la perm abilit membranaire entrainant des probl mes dans le transport et la phosphorylation oxydative Ils montrent aussi que le benzoate inhibe l assimilation d acides amin s chez Penicillium chrysogenum En 1979 Harvath montre que le benzoate sert aussi de pi geur de radicaux libres comme inhibiteur de la D amino acide oxydase Quay et
23. autoris e est de 2 5 pour les pr parations pr tes l emploi produits finis Un produits bucco dentaires 1 7 96 Un produits sans rincage 0 5 96 La SCCP a statu sur l utilisation de l acide benzoique et du benzoate de sodium Ces conservateurs peuvent tre utilis s avec s curit pour conserver les produits cosm tiques dans ces concentrations 5 PRODUCTS 2 1 2 MIT Pour assurer la s curit des produits cosm tiques la commission Europ enne a adopt la r gulation EU N 1003 2014 qui restreint l usage du m thylchloroisothiazolinone MCI et m thylisothiazolinone MI dans les produits cosm tiques Mais l utilisation du m lange est incompatible avec l usage du MI seul dans le m me produit OPINION SCCS 1238 09 on the mixture of 5 chloro 2 methylisothiazolin 3 2H one and 2 methylisothiazolin 3 2H one 8 december 2009 6 Substance Identification Mixture of 5 Chloro Methylchloroisothiazoli 26172 55 4 247 500 7 i 0 0015 of a mixture in 2 methyl isothiazol 5 none and Methylisothia 2682 20 4 220 239 6 the ratio 3 1 of 5 chloro 2H one and 2 methyli zolinone 55965 84 9 2 methylisothiazol sothiazol 3 2H one 3 2H one and 2 methyli sothiazol 3 2H one 3 one Tableau 2 Entries 39 and 57 of Annex V to Regulation EC No 1223 2009 on cosmetic products are replaced by the following Quelques dates cl s En 2008 le CIR Expert panel a conclu que le MI un
24. cole ressemblera surement au protocole de l acide benzoique et du benzoate de sodium 23 6 Toxicit valuation des risques 6 1 Benzoate de sodium 6 1 1 Rapport Sant Canada A la suite de rapports selon lesquels on aurait trouv du benz ne l tat de traces dans les boissons Sant Canada a tudi des boissons rafraichissantes et d autres produits boire afin d y d tecter l ventuelle pr sence de cette substance Le benz ne peut se former dans les boissons lorsque l acide ascorbique se combine avec le benzoate de sodium ou de potassium ainsi que dans certaines conditions par exemple en pr sence de chaleur de lumi re ultraviolette ou d ions m talliques contenus dans les boissons Des chantillons de 118 diff rentes boissons rafraichissantes et autres boissons contenant des benzoates utilis s comme agent de conservation ont t analys s en vue d y mesurer les concentrations de benz ne et les r sultats sont pr sent s dans l tude intitul e Enqu te sur la pr sence de benz ne dans des boissons non alcoolis es et d autres produits boire Dose journali re acceptable jusqu 5 mg kg de poids corporel par jour pour l acide benzoique les sels de benzoate calcium potassium et sodium le benzald hyde l ac tate de benzyle l alcool benzylique et le benzoate de benzyle exprim e en tant qu quivalents d acide benzoique 19 Additives 6 1 2 Exposition humaine L exposition de la population l acide
25. de l extrait chantillon un pic interf rant ayant le m me temps de r tention que l acide 2 m thoxybenzo que il y a lieu de s lectionner un autre talon interne appropri Si l un des conservateurs faisant l objet de l investigation ne figure pas sur le chromatogramme il peut tre pris comme talon interne 5 3 MI MCI ISO 217 TC 217 WG 5 travaille sur le d veloppement d une m thode bas sur diff rentes tudes 18 Les tudes sont les suivantes Determination of Kathon CG in products by HPLC and UV detection gt Kathon CG and cosmetic products Rastogi SC Contact Dermatitis 1990 22 155 160 sothiazolinones soluble in water methanol are extracted and analysed with LC and UV Determination of isothiazolinones IT from products Detection limit 0 2 50 ppm Applications methylchloroisothiazolinone methylisothiazolinone MCI MI 1 2 bensizothiazolin 3 on BIT 2 n octyl 4 isothiazolin 3 one octyl IT gt Henricks Eckerman M L Finnish Institute of Occupational Health Turku Finland sothiazolinones soluble in methanol are extracted and analysed with HPLC and variable wavelength diods array spectrophotometer The detection limits of the isothiazolinones 10 100 ppm Applications MCI MI BIT octyl IT 2 methyl 4 5 trimethylene 4 isothiazolinone MTI 4 5 dichloro 2 noctyl isothiazolinone DCOI gt INRS France Demonstration of isothiazolinones in aqueous fluids Le dosage sera aussi r alis par HPLC et le proto
26. de l extrait filtr dans un flacon chantillon Conserver le filtrat 5 C et proc der au dosage par chromatographie en phase liquide haute performance dans les 24 h suivant la pr paration 5 2 4 Chromatographie en phase liquide haute performance Phase mobile tampon ac tate ac tonitrile R gler le d bit de la phase mobile dans la colonne 2 0 ml minute 0 5 ml minute R gler la longueur d onde du d tecteur 240 nm 5 2 5 Etalonnage Injecter 10 ul de chacune des solutions standard de conservateur dans le chromatographe en phase liquide Etablir les rapports entre les hauteurs de pic des conservateurs doser et la hauteur du pic de l talon interne partir des chromatogrammes obtenus Pour chaque conservateur tracer une courbe reliant ce rapport la concentration de chaque solution standard V rifier qu une r ponse lin aire est obtenue 5 2 6 Dosage Injecter 10 uL d extrait chantillon dans le chromatographe en phase liquide et enregistrer un chromatogramme Injecter 10 uL de solution standard de chacun des conservateurs et enregistrer un 22 chromatogramme Comparer les chromatogrammes obtenus Si le chromatogramme de l extrait chantillon ne pr sente aucun pic ayant approximativement le m me temps de r tention qui l acide 2 m thoxybenzo que talon interne recommand injecter 10 uL d extrait chantillon avec talon interne et enregistrer un chromatogramme Si l on observe sur le chromatogramme
27. e concentration de 100 ppm est s curitaire pour l utilisation cosm tique 11 En 2010 Le rapport de s curit est publi dans le journal international de Toxicology Mars 2013 r valuation de la fiche s curit par le panel d expert aux vues d une plus forte fr quence que pr vu de r action allergique Encourage approfondir les tudes Amended Safety Assessment of Methylisothiazolinone as Used in Cosmetics 18 March 2014 Cosmetic Ingredient Review 7 Le SCCS Scientific Committee on Consumer Safety a publi en d cembre 2013 la Commission europ enne un avis sur l utilisation de la MI dans les cosm tiques Il appara t au vu de la litt rature que la MI la concentration de 100 ppm dans les produits cosm tiques non rinc s y compris les lingettes humides n est pas s re pour le consommateur risque de d clenchement et d induction d un ecz ma de contact allergique et que la MI devrait tre supprim e dans ce type de produits cosm tiques Concernant les produits cosm tiques rinc s une concentration maximale de 15 ppm de MI identique celle autoris e pour le m lange MCI MI pourrait tre consid r e comme s re pour le consommateur du point de vue de l induction d une l allergie de contact mais aucune information n est disponible sur le risque de d clenchement d un ecz ma chez les malades d j sensibilis s Une consultation est ouverte pendant 3 mois et d bouchera sur une r glementation
28. ersonnes des compos s nuisibles trouv s dans les cosm tiques posent toujours un probl me majeur Il s av re m me que l allergie aux composants cosm tique augmente Pour ne pas remplacer des substances retir es fortement allerg nes avec de nouvelles qui entrainent aussi des effets secondaires tels des allergies la cosm tique devraient tre constamment contr l es Abstract With the increase in the cosmetics production preservatives have become an increasingly important practice in modern cosmetic technology Preservatives provide durability and protection against the growth of bacteria and fungi that cause cosmetics to decay After reviewing the available data in the present report it was concluded that benzyl alcohol benzoic acid and its salts and benzyl ester are safe in the present practices of use and concentration described in this safety assessment It s not the same things for the MI At the March 2013 CIR Expert Panel meeting the Panel reviewed newly provided clinical data indicating a higher than expected frequency of individuals who have allergic reactions to the preservative MI Recent reports have shown an increase in sensitization to both MCI MI and MI by itself In 2010 the Cosmetic Ingredient Review CIR Expert Panel published the final report of the safety assessment of methylisothiazolinone MI with the conclusion that MI is safe for use in cosmetic formulations at concentrations up to 100 ppm 0 01926 The re
29. es afin de n obtenir que les isothiazolinones souhait es 18 avec des rendements avoisinant les 50 pour chacune d entre elles Le rendement globale de cette synth se est de 2 pour 13C 1 ainsi que pour 13C 2 15 Lang Evaluation du pouvoir allergisant de m langes complexes tude de la r activit de mol cules sensibilisantes en m langes envers des peptides nucl ophiles 19 5 Caract risation La caract risation des conservateurs est importante que ce soit en cosm tique ou en pharmaceutique non seulement pour le contr le qualit produit mais aussi pour le nombre d allergie dont les conservateurs sont responsables C est pourquoi les organismes r glementaires limitent et contr lent la quantit dans les produits cosm tiques et pharmaceutiques pour augmenter la suret d utilisation 16 The determination of preservatives in cosmetics Celle ci en tant que directive laisse toutefois le soin aux Etats membres de mettre en place les dispositions l gislatives reglementaires et administratives n cessaires notamment la v rification par des contr les officiels de la bonne application des m thodes qu elle d crit Les teneurs en acide benzoique en acide 4 hydroxybenzoique en acide sorbique et en acide salicylique d termin es par cette m thode sont exprim es en pourcentage de masse des acides libres 50 50 45 SB mAU CMI mAU 20 MI 15 MP 10 5 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 1
30. es produits risque Depuis 2007 la loi europ enne oblige les fabricants de cosm tiques mais pas de produits m nagers ou professionnels mentionner la pr sence des conservateurs en toute lettre sur les emballages des produits cosm tiques Mais l obligation ne vaut que pour les bo tes et pas pour les tubes pots et autres contenants qu ils entourent La MI fait partie l heure actuelle des allerg nes mergents elle vient d tre incluse de fa on syst matique dans la batterie standard europ enne et la r valuation par L Europe de la s curit d emploi de MI dans les cosm tiques est en cours afin d viter de nouveaux cas de sensibilisation Mais il reste encore la probl matique de l utilisation de la MI dans les produits professionnels d autant plus qu elle est y actuellement utilis e sans limites r glementaires de concentration Enfin il reste souhaiter que les fabricants utilisant de la MI adoptent les m mes mesures qu en Europe pour les pays extra europ ens afin d viter de nouvelles pid mies annonc es 34 36 Bibliographie 1 9 N Zengin D Y zbasioglu F nal S Yilmaz H Aksoy The evaluation of the genotoxicity of two food preservatives Sodium benzoate and potassium benzoate Food and Chemical Toxicology 2010 2 Irena Baranowska Iwona Wojciechowska Natalia Solarz and Ewa Krutysza Determination of Preservatives in Cosmetics Cleaning Agents and Pharmaceuticals Using Fas
31. glementation is changing in fact the mixture may be safely used in rinse off products at a concentration not to exceed 15 ppm Despite the control of the production of cosmetics and withdrawal of the composition of substances causing adverse reactions in people harmful compounds found in cosmetics still pose a major problem It even turns out that allergy to components of cosmetic disease is increasing In order not to replace withdrawn highly allergenic substances with new ones which also cause adverse side effects allergies to cosmetics should be constantly monitored 40
32. hiazolin 3 Synonyme der salt phenyl carboxylic acid one Poids mol culaire 144 11 122 13 115 2 g M Apparence Solide blanc Noir Marron Pt de fusion 330 6 C 122 C 48 49 5 C Pt d bullition 464 9 C 249 C 236 C Solubilit 550 630 g L 2 9 g L 2 100 g 100 ml de solvant E 8 12 8 2 g ml de solvan 20 C eau Soluble dans Eau thanol m thanol Ethanol benz ne et Eau ac tonitrile m thanol et thyl ne glycol ac tone pKa 7 5 4 19 2 58 Origine Synth tique naturel Chimique Tableau 2 identit propri t s physiques et chimiques L Alcool benzylique l acide benzoique et ses sels de sodium et potassium peuvent tre consid r comme une seule et m me cat gorie car ils sont rapidement m tabolis s et excr t s via une voie commune dans les 24h R Na K or H CH CO CH CH OH CHO COOR gt benzyl acetate benzyl alcohol benzaldehyde ae lt 20 80 CONHCH COO CO glucuronde Hippuric Acid Benzoyl glucuronide Urine Urine Figure 1 Voie m tabolique de la cat gorie des alcools benzylique 1 2 Utilisation Le syst me de lettre E pour les additifs alimentaires a t pr sent dans les ann es 1960 et avait pour but de rassurer les consommateurs notamment sur le fait que les additifs permis taient s rs Ensuite dans les ann es 1980 la fourniture de la liste compl te d ingr dient devient alors obligatoire et pour la pre
33. ique d s lors qu elle consiste d livrer une information d lib r ment incompl te au consommateur pourrait tre consid r e comme susceptible de l induire en erreur sur la composition r elle du produit Ainsi certains fabricants utilisent des substituts non reconnus ou non class s dans la cat gorie des conservateurs mais qui ont une action de conservation C est le cas de l alcool ou des huiles essentielles On retrouve galement le sodium benzoate dans de nombreux m dicaments en raison de ses propri t s antiseptique antifongique expectorant Nouveau gt La m thylisothiazolinone figure sur la liste des conservateurs autoris s en cosm tique par la r glementation europ enne Annexe VI de la directive cosm tique depuis 1976 Elle est galement utilis e dans le monde entier depuis plusieurs dizaines d ann es En Europe sa concentration maximale dans les produits de cosm tiques est limit e 0 01 quand elle est utilis e seule voir partie R GLEMENTATION 10 2 R glementation 2 1 Europ enne 2 1 1 Benzoate de sodium Le benzoate de sodium peut tre utilis dans tous les types de cosm tiques List Of preservatives allowed in cosmetics products European Commission Health and consumers mais a des pourcentages diff rents en fonction de si le produit est Annex VI to Directive 76 768 EEC Un produit rincer sauf les produits bucco dentaires Dans ce cas la concentration maximale
34. irritantes allerg niques instables et incompatibles avec le reste des ingr dients Climbazole Ethyl lauroyle arginate Chlorure de c tylpyridinium Polyaminopropyl biguanide PAPB O ph nylph nol et ses sels de sodium et de potassium Le conservateur parfait n existe toujours pas et n existera sans doute jamais En attendant c est une valse incessante dans le monde des conservateurs avec les retours et les d parts multiples de certains d entre eux 35 Conclusion La protection vis vis des micro organismes passe donc par addition d agents antimicrobiens Ces substances permettent d viter la prolif ration microbienne qui peut constituer un risque infectieux pour le consommateur de produits cosm tiques et acc l rer la d t rioration du produit Pour le fabricant la contamination microbienne implique des r percussions conomiques car elle est suceptible d entrainer un rejet des lots trouv s contamin s Ensuite au cours de l utilisation des modifications des caract res organoleptiques et physico chimiques du produit peuvent survenir ce qui d tourne alors le client de l achat Les m langes de conservateurs pr sentent de nombreux avantages comme la possibilit de diminuer la concentration de chaque l ment et par la m me les ventuels effets secondaires et augmenter l efficacit par synergie Il appara t que la saga des cosm tiques n a pas fini de faire parler d elle Reste identifier l
35. ium et agiter vigoureusement Filtrer sur papier filtre dans une ampoule d canter de 250 ml contenant 75 ml de di thyle oxyde et agiter vigoureusement pendant une minute Laisser d canter puis r cup rer la couche aqueuse dans une fiole conique de 250 ml liminer la couche d ther l aide du papier indicateur ajuster le pH de la solution aqueuse environ 2 au moyen d acide chlorhydrique 4 M Ajouter ensuite 10 ml de di thyle oxyde boucher la fiole et agiter ensuite 10 ml de di thyle oxyde boucher la fiole et agiter vigoureusement pendant une minute Laisser d canter puis transf rer la couche d ther dans un vaporateur rotatif liminer la couche aqueuse vaporer la couche d ther presque siccit et dissoudre le r sidu dans 1 ml de di thyle oxyde Transf rer la solution obtenue dans un flacon chantillon 5 1 3 Chromatographie sur couche mince Pour chacun des solutions t moins et des chantillons chromatographier appliquer une solution de carbonate de lithium l aide d une seringue intervalles r guliers le long de la ligne de d p t dans la zone de concentration d une plaque de chromatographie sur couche mince et s cher dans un courant d air froid Placer une plaque pour CCM sur une plaque chauffante port e 40 C afin de maintenir les taches aussi petites que possible l aide d une microseringue appliquer 10 x1 de chaque solution t moin et de la solution chantillon sur la ligne de d p t
36. laires Par ailleurs des cas s v res d ecz ma de contact a roport s et syst miques en particulier partir de murs r cemment peints ou de nettoyants pour toilette commencent tre publi s d s 2012 Parall lement l augmentation croissante du nombre de cas d allergie de contact la MI publi s une augmentation de la pr valence de l allergie de contact la MI MCI est nouveau constat e partir de 2009 en Europe Cette augmentation ne peut pas tre expliqu e par un changement d exposition la MI MCI mais par l exposition croissante la MI pr sente dans des concentrations tr s proches de 100 ppm dans les produits cosm tiques rinc s et non rinc s Au final en France une tude a montr que la proportion de tests positifs la MI a consid rablement augment de 2010 2012 et que parmi les malades test s pour suspicion d ecz ma de contact allergique 5 6 96 d entre eux sont actuellement sensibilis s la MI Les m mes constatations on t faites par d autres tudes de pr valence en Europe o la MI a t test e en ajout syst matique Tableau 1 32 Pays France Allemagne Royaume uni Danemark Finlande Taux de sensibilisation ann e ou p riode 1 5 2010 1 9 2005 2009 0 5 2010 1 4 2009 0 9 2006 Progression du taux de sensibilisation p riode 4 1 2010 2012 4 1 2009 2012 5 2 2010 2012 1 7 2006 2010 0 9 2008 Pr valence en 5 6 2012 13 6 2012 15 5 7 2012 16 3
37. levures En 1999 Lambert et Stratford ont d montr les points suivants la consommation th orique d ATP par la pompe proton peut tre directement corr l avec la r duction du rendement cellulaire les cellules microbiennes peuvent pomper les protons et augmenter le pH interne en d pit d un influx plus important de conservateur 5bis 15 pH Acide indissoci 3 93 5 4 59 3 5 12 8 6 1 44 7 0 144 pK 4 19 Tableau 4 Effet du pH sur la dissociation de l acide benzoique Source Baird Parker 1980 Les acides organiques d s quilibrent le gradient osmotique travers la membrane cytoplasmique 3 2 MIT Le compos 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one pr vient la croissance des bact ries levures et champignons en perturbant leur activit m tabolique Il inhibe l activit des enzymes essentielles au cycle de Krebs ce qui rend les microbes incapables de g n rer l nergie dont ils ont besoin pour le maintien de leurs fonctions vitales La famille des isothiazolinones regroupe des substances chimiques apparent es dot es de propri t s antimicrobiennes large spectre Ce sont des compos s lectrophiles qui se lient aux groupements thiols des prot ines et qui inhibent l activit des enzymes essentielles la respiration et la production d nergie L irritation et la sensibilisation cutan es sont des observations toxicologiques couramment li es aux isothiazolinones
38. mi re fois les fabricants pouvaient utiliser le nom et le num ro de l additif dans cette liste A partir d une utilisation initiale de E nombre dans la liste d ingr dient les fabricants ont alors augment et tendue fortement cette utilisation 3 M et Inglehurst Foods Ltd En effet le benzoate de sodium retrouv sous l appellation E211 est un ester de l acide benzoique et prolonge la conservation des boissons gazeuses comme les sodas mais aussi des aliments tels que les l gumes en conserve et d autres aliments Il est galement utilis pour conserver les produits cosm tiques et pharmaceutiques La m thylisothiazolinone MIT est quant elle un biocide et conservateur qui permet de lutter efficacement contre la prolif ration des bact ries et des champignons C est une substance bon march qui ne n cessite pas d tre pr sente en grande quantit pour tre efficace La m thylisothiazolinone MI a t utilis e en association avec la m thylchloroisothiazolinone MCI dans les produits cosm tiques et industriels d s les ann es 1980 4 Maria Antonieta Rios Scherrer Aussi connu sous le nom d Euxyl K 100 ou Katon CG l association a donc t introduite aux USA comme conservateur C est un m lange de m thylchloroisothiazolinone et de m thylisothiazolinone avec un ratio en poids de 3 1 Il est tr s utilis dans des savons nettoyants cr me de protection et dans de nombreux secteurs professionnels comme l
39. n 15er ere Lee EE Ee AEN LOT M O 36 Bibliographie niet H NR 37 TABLE DES FIGURES Figure 1 Voie m tabolique de la cat gorie des alcools benzylique 7 Figure 2 Synth se des isothiazolinones 16 Figure 3 R actions positives au patch test a et b c d 29 Figure 4 r action positive au MI seul par patch test 29 Figure 5 R actions positives aux patch tests la MCI MI et MI IS Isothiazolinone 31 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 identit propri t s physiques et chimiques 6 Tableau 2 Entries 39 and 57 of Annex V to Regulation EC No 1223 2009 on cosmetic products are replaced by the following 10 Tableau 3 Historique usage courant et concentration d utilisation du MI 11 Tableau 4 Effet du pH sur la dissociation de l acide benzoique 14 Tableau 5 Skin irritaiton and sensitization studies 24 Tableau 6 Aberrations chromosomiques sur des cultures des lymphocytes humains trait es avec du benzoate de sodium 25 Tableau 7 Fr quence d change de chromatides s urs dans des cultures de lymphocytes humains trait es avec du Benzoate de sodium 26 Tableau 8 Micronoyaux dans les cultures humaines de lymphocytes trait es au benzoate de sodium 26 Tableau 9 ADN dommages caus s par le SB chez des lymphocytes humains isol s 27 Tableau 10 Augmentation du taux de sensibilisation et taux de sensibilisation la MI dans 5 pays europ ens 30 Introduction Avec le d veloppement
40. ns permises de MI devraient tre rapidement r vis es 31 Ana Gameiro Une tude r cente sur la Sensibilisations professionnelles m thylisothiazolinone M thylchloroisothiazolinone 32 S B dulic a tudi la fr quence des sensibilisations MI MCI au niveau d un cabinet de M decine du travail ainsi que les possibilit s d viter le contact avec les sources d exposition Les r sultats indique que le biocide utilis par les peintres ainsi que le savon liquide utilis par l infirmi re contenant comme pr servatifs tant MI que MCI Des observations similaires dans d autres pays Europ ens tant rapport es l tude insiste sur le fait qu une r glementation urgente s impose pour pr venir de nouveaux cas de sensibilisation et pour prot ger les gens d j sensibilis s 34 7 Substitution L augmentation de l utilisation du MI s explique par la r duction de l utilisation de conservateurs comme les parabens et le formald hyde au cours des dix derni res ann es mais aussi parce que le successeur du MCI MI le m thyldibromoglutaronitrile a t rapidement interdit dans les cosm tiques d s 2008 en raison de son pouvoir sensibilisant et de l impossibilit de d terminer une concentration s re d utilisation Dans ce contexte une alternative au milieu des ann es 2000 a t d utiliser la MI seule ou associ e d autres conservateurs que le MCI car consid r e comme un sensibilisant plus faible que
41. ofos et A L Branen Antimicrobial in food Taylor and Francis group s d 26 N Zengin D Y zbasioglu F nal S Yilmaz H Aksoy The evaluation of the genotoxicity of two food preservatives Sodium benzoate and potassium benzoate Food and Chemical Toxicology 2010 27 30 Giordano Labadie F M thylisothiazolinone un allerg ne mergent Revue Fran aise d allergologie 2014 28 Lundov Michael Dyrgaard Methylisothiazolinone Contact Allergy and Antimicrobial Efficacy Th se National Allergy Research Centre 2010 29 Katta Megan J Schlichte and Rajani Methylisothiazolinone An Emergent Allergen in Common Pediatric Skin Care Products Dermatology Research and Practice 2014 31 Ana Gameiro Ines Coutinho Leonor Ramos and Margarida Goncalo Methylisothiazolinone second epidemic of isothiazolinone sensitization Coimbra Portugal Published by John Wiley amp Sons Ltd s d 32 S B dulic R Boari M Radu Sensibilisations professionnelles m thylisothiazolinone m thylchloroisothiazolinone une exp rience roumaine Poster H pital Clinique Colentina Bucarest M decine du travail Dermatologie Bucarest 2014 33 Members Expert Panel Amended Safety Assessment of Benzyl alcohol and Benzoic acid and its salts and benzyl Ester Cosmetic Ingredient Review 2011 38 39 R sum Avec l augmentation de la producti
42. on de produits cosm tiques les conservateurs sont devenus une pratique de plus en plus importante dans la technologie cosm tique moderne Les conservateurs permettent la durabilit et la protection contre la croissance bact rienne et les moisissures qui causent la d gradation du produit cosm tique Diff rentes tudes montrent que l alcool benzyl l acide benzoique et ses sels et l ester benzyl sont s rs dans la pratique courante tout comme les concentrations d crites dans cette valuation de s curit Ce n est pas le cas pour le M thylisothiazolinone Au mars 2013 la r union du Comit CIR d experts le jury a pass en revue les donn es cliniques indiquant une fr quence attendue des individus qui ont des r actions allergiques au conservateur MI trop lev Des rapports r cents ont montr une augmentation de la sensibilisation tant MCI MI QU MI isol ment En 2010 le Comit d experts a publi le rapport final de l valuation de s curit de m thylisothiazolinone MI avec la conclusion que MI est s r pour l utilisation dans des formulations cosm tiques aux concentrations jusqu 100 ppm 0 01 96 Le r glementation est entrain de changer en fait le m lange peut tre utilis sans risque dans les produits rinc s une concentration ne devant pas exc der 15 ppm Malgr le contr le de la production de cosm tique et le retrait de la composition de substances causant des r actions d favorables chez certaines p
43. on des restrictions susmentionn es afin de permettre au secteur d apporter les modifications n cessaires aux formulations des produits En particulier apr s l entr e en 12 vigueur du pr sent r glement les entreprises devraient b n ficier d un d lai de neuf mois pour mettre sur le march des produits conformes et de dix huit mois pour retirer les produits non conformes du march 2 2 Canadienne Qu est ce que la 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one Sant Canada Le compos 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one est une nouvelle mati re active propos e pour utilisation comme agent de pr servation dans des contenants Il est destin pr venir l alt ration bact rienne lorsqu il est ajout aux formulations de micelles polym riques boues min rales peintures d tergents agents nettoyants et produits polir de m me qu en tant qu agent de pr servation ajouter aux fluides m tallurgiques La mati re active est un biocide large spectre qui agit en perturbant le m tabolisme microbien M me si l utilisation de la 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one en association avec de la 5 chloro 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one est d j homologu e en tant que produit du syst me int gr pour la pr servation en contenant d un certain nombre de mat riaux la 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one utilis e seule constitue une nouvelle mati re active Les utilisations approuv es de la 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one peuvent elles affecter l
44. othiazoline 3 one ne cause pas le cancer chez les animaux et il est peu probable qu elle alt re le mat riel g n tique Rien n indique que la 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one soit dommageable pour le syst me nerveux et les effets nocifs sur le syst me immunitaire sont peu pr occupants La 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one n entraine aucune anomalie cong nitale chez les animaux Toutefois elle a des effets sur le poids corporel le gain en poids corporel et la consommation alimentaire Elle cause aussi une irritation au site de contact peau estomac ou cavit nasale et poumons et modifie l g rement les param tres sanguins 24 6 3 G notoxicit et sodium benzoate Des cas d urticaires asthmes rhinites ou chocs anaphylactiques ont t d crit apr s des utilisation orales dermal ou inhalations de l acide benzoique ou benzoate de sodium Les sympt mes apparaissent rapidement apr s l exposition et disparaissent dans les heures qui suives et cela m me faible dose Les informations concernant les r actions sur la peau sur la population sont encore limit es Dans une tude regroupant 2045 patients d une clinique dermatologique seulement 5 personnes ont eu une r action positive au patch test Brasch et al 1993 pendant que 34 patients ayant des urticaires de contacts eurent une r action positive Broeckx et al 1987 A partir de cela il a t conclu que les 26 r actions cutan es caus es par l acide
45. oxicit aigue Des tudes de toxicit le MI est fortement toxique chez le rat pour des concentrations comprises entre 9 69 et 99 7 Une tude sur la toxicit au niveau du derme pour une concentration de MI 97 5 montre une forte toxicit La LD50 est de 242 mg kg de poids corporel Dans une autre tude de toxicit des concentrations de 9 69 le MI est corrosif pour la peau du rat mais aucune mort n est observ e La LD50 est alors sup rieure 484 5mg kg de poids corporel 21 Amended safety of MIT 6 2 5 Toxicit chronique Aucune toxicit n a t observ e quand 97 5 de MI a t administr des rats dans une solution buvable d eau pendant 13 semaines la concentration de 0 75 250 ou 1000 ppm 22 Amended safety of MIT Review Chez les animaux de laboratoire la 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one est d une toxicit aigu lev e par les voies orale et cutan e et d une toxicit aigu mod r e par inhalation La 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one est corrosive pour les yeux et la peau Elle cause aussi une r action cutan e allergique Par cons quent les mises en garde DANGER POISON ET CORROSIF POUR LES YEUX ET LA PEAU devront tre inscrites sur l tiquette Les pr parations commerciales contenant de la 2 m thyl 4 isothiazoline 3 one dont la toxicit aigu est similaire devront aussi pr senter les m mes mises en garde sur leur tiquette respective 23 La 2 m thyl 4 is
46. reil gastro intestinal chez l homme et l animal US FDA 1972 1973 On parle de 100 d absorption Ces 100 d absorption sont a comparer ce qui se passe au niveau dermique L acide benzoique n est absolument pas enti rement absorb On parle de 36 de la dose appliqu e tude sur 6 humains Feldmann amp Maibach 1970 14C labelled benzoic acid dissolved in acetone 4 ug cm2 circular area of 13 cm2 ventral surface of the forearm non occlusive within 12 h L absorption maximale tait de 43 96 apr s 5 jours Une seconde tude comparable confirme cette tendance 3 400 ou 2000 ug cm2 avec un pourcentage d absorption de 35 apr s 24h 6 2 MIT 6 2 1 Exposition court terme L tude de la toxicit sur le plan du d veloppement r alis e chez le lapin a t choisie pour valuer les risques d exposition court terme par voie cutan e chez les consommateurs Comme cette tude tait inacceptable des fins r glementaires il a fallu recourir une tude de l exposition par voie orale pour l valuation des risques Cette tude a permis d observer une diminution de la d f cation du poids corporel et de la consommation alimentaire chez les femelles gravides trait es la dose de 30 mg kg p c j ainsi que la pr sence de zones rouge fonc dans l estomac Ces effets s accompagnaient d une augmentation de l incidence d un effet grave savoir des r sorptions tardives accompagn es d une r duction du nombre de foetu
47. s vivants par femelle gravide survenant la dose toxique pour la m re Une DSENO de 10 mg kg p c j a t tablie 6 2 2 Exposition long terme En l absence d une tude sur la toxicit par voie cutan e long terme l tude sur la toxicit par voie orale de deux ans r alis e chez le rat en utilisant Kathon a t retenue pour valuer les risques d une exposition par voie cutan e long terme en milieux professionnels et r sidentiels la dose de 6 6 mg kg p c j une diminution du poids corporel du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire de m me que diff rents signes d irritation au niveau de l estomac ont t observ s chez les deux sexes Une DSENO de 2 0 mg kg p c j a t tablie 6 2 3 Absorption cutan e Une tude de l exposition par absorption cutan e in vitro r alis e chez des sujets humains a t pr sent e Tel qu il est mentionn dans la fiche de projet International Harmonization Position Paper on Methodology Issues sous l gide de l Accord de libre change nord am ricain publi e le 18 janvier 1999 les tudes de l exposition par absorption cutan e in vitro ne sont pas suffisamment valid es pour servir de base des estimations de l exposition syst mique dans le cadre d valuations des risques Qui plus est l tude comportait plusieurs limites qui la rendaient inacceptable Par cons quent une valeur d absorption cutan e de 100 est recommand e 25 6 2 4 T
48. sur l acide ac tique marqu au carbone 13 sur la position 2 suivie d une est rification pour former le 2 13C bromac tate d thyle 13C 4 avec un rendement de 7796 Ce compos est ensuite trait par de la triph nylphosphine dans de l ac tate d thyle pour former quantitativement le bromure de 1 13C 2 thoxy 2 oxo thyl triph nylphosphonium13C 5 Le compos d proton obtenue en milieu basique avec un rendement de 9096 subit alors une r action de Wittig en pr sence de formald hyde aqueux puis l acrylate d thyle form est mis en r action avec l acide thioac tique Il en r sulte la formation du 2 13C 3 acetylthio propanoate d thyle13C 7 obtenu avec un rendement de 30 l ajout de m thanamine sur 13C 7 permet non seulement la conversion de la fonction ester en fonction amide mais galement l obtention d une fonction d une fonction thiol par coupure au niveau du groupement thioester La pr sence ult rieure de peroxyde d hydroge ne dans le milieu permet l oxydation de la fonction thiol et la formation d une liaison disulfure Le 13C 8 est ainsi obtenu avec un rendement de 25 La derni re tape de cette synth se consiste en une fermeture h t rocyclique oxydante de 13C 8 en pr sence de chlorure de sulfuryle La proportion des diff rentes isothiazolinones obtenu d pend directement de la quantit d agent de chloration utilis e ainsi que du temps de r action Il est ainsi possible de contr ler ces conditions r actionnell
49. t Liquid Chromatography Journal of Chromatographic Science 2014 3 M Saltmarsh et Alton Hampshire UK Inglehurst Foods Ltd Recent trends in the use of food additives in the United Kingdom Journal Of The Science Of Food And Agriculture 2014 4 Maria Antonieta Rios Scherrer Vanessa Barreto Rocha increasing trend of sensitization to Methylchloroisothiazolinone methylisothiazolinone MCI MI An Bras Dermatol 2014 5 20 PRODUCTS THE SCIENTIFIC COMMITTEE ON COSMETIC Opinion on BENZOIC ACID AND SODIUM BENZOATE Opinion EUROPEAN COMMISSION 2005 6 Amended Safety Assessment of Methylisothiazolinone as Used in Cosmetics Draft Tentative Amended Report on Methylisothiazolinone MI Cosmetic Ingredient Review 2014 7 Review Cosmetic Ingredient Amended Safety Assessment of Methylisothiazolinone as Used in Cosmetics Washington Cosmetic Ingredient Review 2014 8 11 34 Giordano Labadie F M thylisothiazolinone un allerg ne mergent Revue Fran aise d allergologie 2014 9 10 DPSN SANTE CANADA Directoire des Produits de Sant Naturels 2014 lt www sc hc gc ca gt 12 S P Denyer B Stewart Mechanism of action of desinfectants Elsevier 1998 13 Davidson P Michael John N Sofos et A L Branen Antimicrobial in food Taylor and Francis group s d 14 Anthony V Qualleya Joshua R Widhalma Funmilayo Adebesinb Christine
50. tion de 2000 ppm dans l eau Des mesures r glementaires concernant les cosm tiques sont en cours de discussion au niveau europ en Le m lange m thylchloroisothiazolinone m thylisothiazolinone MCI MI connu aussi sous le nom commercial de Kathon CG1 a t largement utilis dans un rapport 3 1 comme agent conservateur dans les ann es 1980 et a donn lieu a une pid mie de dermatites de contact allergiques en Europe avec une pr valence variant de 3 a 8 Cet allerg ne a t inclus dans la batterie standard europ enne BSE a une concentration de 100 ppm et la concentration maximale autoris e d utilisation de MCI MI a t abaiss e a 15 ppm en Europe dans les produits cosm tiques d s 1989 Ces recommandations ont conduit a une r duction du taux de sensibilisation de contact mais depuis une dizaine d ann es la pr valence de la sensibilisation de contact au MCI MI est 4 nouveau en augmentation atteignant les 4 en 2011 Cette augmentation s explique par la r duction de l utilisation de conservateurs comme les parabens et le formald hyde et lib rateurs sous la pression des consommateurs au cours des dix derni res ann es mais aussi parce que le successeur du MCI MI le m thyldibromoglutaronitrile a t rapidement interdit dans les cosm tiques d s 2008 en raison de son pouvoir sensibilisant et de l impossibilit de d terminer une concentration s re d utilisation Dans ce contexte une alternative
51. tudi sur des cultures humaines de lymphocytes en utilisant des aberrations chromosomiques des changes chromosomiques Le niveau de dommage ADN nucl aire a aussi t valu par le test de la comet Les tudes r alis es sur l activit g notoxique du sodium benzoate montrent des r sultats fortement contradictoires Des effets n gatifs ont t observ s en utilisant l Ames test 2 le tryptophan reversion assay et le comet A l oppos on retrouve des r sultats positifs sur vicia faba allium cepa fibroblastes d hamsters et sur des cultures de lymphocytes humains R sultats 26 6 3 1 Essai aberration chromosomique Le benzoate de sodium induit une augmentation significative de la fr quence de CA s et CA cellule toutes les concentrations et p riodes de traitement compar un contr le n gatif Tableau 27 Test substance Treatment Aberrations Abnormal cell SH CAjcell SH Structural Numerical a Period Concentration ug ctb csb ce f su dic p h ml Control 24 0 00 4 2002098 0020 0009 MMC 24 020 44 14 7 2 1 5 3200 329 0365 0034 S benzoate 24 625 11 1 1 1 7 00 s 1 80 0070 0018 125 13 4 1 1 950 207 0095 00207 25 19 2 1 1 1150 225 01150002 50 19 4 1 2 2 1200 229 0140 0024 100 28 10 1 3 3 2150 290 0225 0029 MMC 48 0 20 90 36 20 2 2 7 5750 349 0785 0029 S benzoate 48 625 17 3 2 1 1050 216 011520002 125 1
52. ube et agiter vigoureusement jusqu obtention d une suspension homog ne en aucun cas pendant moins d une minute Afin de faciliter l extraction des conservateurs dans la phase thanol placer le tube dans un bain marie 60 C pendant exactement 5 minutes Refroidir le tube imm diatement dans un courant d eau froide puis conserver l extrait 5 C pendant une heure Filtrer l extrait sur papier filtre Transf rer environ 2 ml de l extrait dans un flacon chantillon Conserver l extrait 5 C et proc der au dosage par chromatographie en phase liquide haute performance dans les 24 h suivant la pr paration de l extrait 5 2 3 Pr paration de l chantillon avec addition d un talon interne Peser a trois d cimales pr s 1 g 0 1 g a gramme d chantillon dans un tube de verre de 50 ml bouchon vis l aide d une pipette ajouter 1 0 ml d acide sulfurique 2 M puis 30 0 ml de m lange eau thanol Ajouter environ 1 g de granul s r gulateurs d bullition et 10 00 ml de solution d talon interne Fermer le tube et agiter vigoureusement jusqu obtention d une suspension homog ne en aucun cas pendant moins d une minute Afin de faciliter l extraction des conservateurs dans la phase thanol laisser le tube pendant exactement 5 minutes dans un bain marie a 60 C Refroidir imm diatement le tube dans un courant d eau froide et conserver 5 C pendant une heure Filtrer l extrait sur papier filtre Transf rer 1 ou 2 ml
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