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1. Aim Charles Nicolas Nicolas Ballon Au cours de la d cennie qui s ach ve le tral tement de la toxicomanie a subi en France une mutation de m me que notre repr sentation de l usager de drogue La toxicomanie d sor mais int gr e dans le groupe des addictions peut b n ficier des techniques th rapeutiques des autres addictions L inverse est aussi vrai par exemple la naltrexone issue du traitement des toxicomanies opiac es s est r v l e effi cace dans le traitement de l alcoolisme 17 Gr ce la mise disposition des traitements de substitution l objectif de l abstinence imm diate a fait place une attitude plus pragma tique proc dant par tapes et plus individuali s e l objectif et les tapes tant plus adapt s chaque sujet Certains sujets rel vent de la sub stitution d autres de l aide l abstinence La strat gie th rapeutique individuelle de la toxicomanie a int gr les pr occupations de sant publique 27 On accorde davantage d attention la sant physique du sujet et d une fa on g n rale les auteurs s accordent reconna tre une rem dicalisation de l abord des toxicomanes pour laquelle l pid mie de sida a certainement jou un r le notable La prescription de m dicaments chez les toxicomanes n est plus tabou Toute cette volution a eu pour effet de rap procher le syst me de soins du sujet toxico mane qui le per oit mai2. 13 5 185 93 9 Dworkin S l Guerin G F Goeders N E Smith J E Kainic acid lesions of the nucleus accumbens selectively attenuate morphine self administration Pharmacol Biochem Behav 1988 29 175 81 10 Gardell LR et coll Naltrexone persistently reduces rats intake of a palatable alcoholic beverage Alcohol Clin Exp Res 1996 20 3 584 8 11 Gianoulakis C et coll Enhanced sensitivity of pitui tary beta endorphin to ethanol in subjects at high risk of alcoholism Arch Gen Psychiatry 1996 53 3 250 7 12 Gonzales R A Weiss F Suppression of ethanol reinforced behavior by naltrexone is associated with attenuation of the ethanol induced increase in dialysate dopamine levels in the nucleus accumbens J Neuro 1998 18 24 10663 71 13 Hammer R P Jr Cocaine alters opiate receptor bin ding in critical brain reward regions Synapse 1989 3 1 55 60 14 Hubner C B Koob G F The ventral pallidum plays a role in mediating cocaine and heroin noms are in the rat Brain Res 1990 508 1 20 9 15 Landabaso M A Iraurgi l Jimenez lerma J M et coll A randomized trial i adding fluoxetine to a nal trexone treatment programme heroin addicts Addiction 1998 277 3 739 44 16 Mitchem L D Kruschel C K Dallman E et coll The effects of the naltrexone implant on rodent social interactions and cocaine induced conditioned place preference Pharmacol Biochem Behav
3. se dont les effets pharma cologiques renforcent l observance la nal trexone n cessite une facilitation de la prise r guli re du m dicament Aucun cas d intoxi cation par surdosage notre connaissance n a t rapport Cependant si l on tente de vaincre le blocage des r cepteurs avec de tr s hautes doses d opiac s il en r sulte des symp t mes de lib ration excessive d histamine Une fois le traitement par la naltrexone ins taur l ex toxicomane doit se consid rer comme d pourvu de tol rance aux opiac s Ceux qui arr tent le traitement pour reprendre leur consommation d h ro ne doivent savoir que des doses lev es d h ro ne auxquelles ils taient habitu s pourraient provoquer une overdose Un cas de rhabdomyolyse a t rap port 20 Administr e seule aux doses normales elle est pratiquement d pourvue d effets secondaires Lorsque ceux ci surviennent il n est pas facile de faire la part des sympt mes d autre origine Car les effets secondaires les plus cit s sont galement retrouv s dans les syndromes de sevrage opiac insomnie anxi t nervosit crampes abdominales douleurs musculaires c phal es rhinorrh e sueurs diarrh e inap p tence naus es et vomissements On signale avec une incidence inf rieure 10 consti pation soif 1rritabilit tristesse retard de l ja culation rash cutan tourdissement Une tude multicentrique por
4. 1999 141 kb 97 102 17 O Brien C P Volpicelli L A Volpicelli JR Naltrexone in the treatment of alcoholism a clinical review Alcohol 1996 141 1 35 9 18 Oslin D Liberto J G O Brien J Krois S Tolerability of naltrexone in treating older alcohol dependent patients Am J Addict 1997 14 2 266 70 19 Philipps T J Wenger C D Dorow J D Naltrexone effects on ethanol drinking acquisition and on established ethanol consumption in C57BL 6J mice Alcohol Clin Exp Res 1997 21 4 691 702 20 Rodefer J S Campbell U C Crosgrove K P Caroll M E Rhabdomyolysis associated with naltrexone Ann Pharmacother 1999 141 4 312 3 21 Rodefer J S Campbell U C Crosgrove K P Caroll M E Naltrexone pretreatment decreases the reinforcing effectiveness of ethanol and saccharin but not PCP or food under concurrent progressive ratio schedules in rhesus mon keys Psychopharmacology Berl 1999 141 4 436 46 22 Roques B Probl mes pos s par la dangerosit des drogues 1998 23 Roth A S Ostroff R B Hoffman R E Naltrexone as a treatment for repetitive self injurious behaviour an open label trial J Clin Psychiatry 1996 57 6 233 7 24 Schulz R Wuster M Duka T Herz A Acute and chronic ethanol treatment changes endorphin levels in brain and pituitary Psychopharmacology Berl 1980 68 181 2217 25 Sesack S R Pickel V M In the rat medial nucleus accumb
5. aintenir le lien de d pen dance avec la drogue r clament la naltrexone comme certains Joueurs demandent tre inter dits de casino pour contrer leur ambivalence Lun des int r ts majeurs de la naltrexone c est de permettre l ex usager de drogues de rester en contact avec les stimuli d clenchant l envie de drogue sans en prendre et d indui re ainsi une extinction progressive du condi tonnement Il n aura pas besoin d aller loin la campagne de changer de ville ou de pays comme cela s est av r si souvent souhai table h las irr ahisable et d cevant apr s le retour dans le milieu habituel La naltrexone peut ainsi tre utilis e dans les th rapies com portementales d exposition extinction D barrass du craving l ex usager de drogues peut enfin mentaliser laborer et motiver son changement de comportement Les changements comportementaux ne seront plus plaqu s sur un fonctionnement psychique qui restait au fond identique Les travaux des quipes de Philadelphie sont favorables l utilisation de la nal trexone dans le traitement de l alcoolisme chronique et orientent vers un traitement au long cours 17 26 Instauration du traitement dans les texicomanies aux epi ces L introduction de la naltrexone se fait sept jours apr s le d but du sevrage d h ro ne Cette tape pr liminaire est n cessaire si l on ne veut pas provoquer un syndrome de sevra ge caract
6. consommation d alcool a chut L ingestion d alcool entra ne une augmentation de Met enk phali ne et de B endorphine dans le cerveau des rats 24 La naltrexone att nue l augmentation de dopamine dans le nucleus accumbens provo qu e par l ingestion d alcool chez l animal 12 Chez l homme les sujets pr sentant une pr disposition g n tique l alcoolisme trois g n rations d alcoolisme familial ont un taux basal de b ta endorphine inf rieur celui des sujets non pr dispos s 11 Ce taux est aug ment par l ingestion d alcool D Caract ristiques de la naltrexene La naltrexone est un antagoniste pur des opia c s agissant par comp tition st r o sp cifique au niveau des r cepteurs morphiniques Chez l animal la naltrexone freine l autoadminis tration des opiac s mais aussi des stimulants ou de l alcool Chez l homme la naltrexone provoque un blocage des effets euphorisants des opiac s administr s conjointement elle emp che la d pendance et la tol rance et sup prime le myosis Cependant elle peut produi re une constriction pupillaire par un m canis me inconnu Le toxicomane sous naltrexone qui s injecte de l h ro ne ou consomme de la coca ne ne ressent aucune euphorie de m me l alcoolique sous naltrexone note une diminu tion du d sir de boire et du plaisir qu il prend boire Administr e des sujets physique ment d pendants des opiac s la naltr
7. enforcement positif inter rompt le cercle vicieux de la d pendance Les antagonistes des opiac s qui bloquent l action du syst me opio de diminuent la capacit de la coca ne abaisser le seuil d au tostimulation 3 Ils r duisent l autoadminis tration de coca ne 4 5 Hammer 13 a mon tr que l administration chronique de coca ne entra nait une r gulation des r cepteurs opia c s en amont au niveau du noyau accumbens et de l aire tegmentale ventrale Les terminai sons dopaminergiques dans le noyau accum bens sont en contact avec les cellules contenant des peptides opio des 25 L interaction des syst mes opio de et dopaminergique est un fait tabli Le blocage pharmacologique de l aire tegmentale ventrale entra ne une diminution de l autoadministration tant de l h ro ne que de la coca ne 14 Cette donn e jointe aux effets identiques du blocage du noyau accumbens 9 32 montre que l autoadministration d opiac s et de stimulants est m di e par un substrat neu ronal commun repr sent par l aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens Il en est de m me pour l alcool qui aug mente la synth se et stimule la lib ration des peptides opio des Les antagonistes des opiac s provoquent une diminution de la consommation d alcoo l 2 11 19 28 29 Par exemple des rats conditionn s l au toadministration d alcool Gardell 10 a inject de la naltrexone et la
8. ens hippocampal and catecholaminergic termi nals converge on spiny neurons and are in apposition to each other Brain Res 1990 527 2 266 79 26 Stromberg M F Volpicelli J R O Brien C P Effects of naltrexone administered repeatedly accross 30 or 60 days on ethanol consumption using a limited access procedure in the rat Alcohol Clin Exp Res 1998 141 9 2186 91 27 Touzeau D Jacquot C Traitements de substitution pour les usagers de drogues Arnette 1997 315 p 28 Volpicelli J R Davis M A Olgin J E M To blocks postshhock increase of ethanol consumption Life Sci 1985 38 841 47 29 Williams K L Woods J H Conditioned effects produced by naltrexone doses that reduce ethanol reinforced responding in rhesus monkeys Alcohol Clin Exp Res 1999 23 4 708 15 30 Yeomans MR Gray R W Selective effects of naltrexone on food pleasantness and intake Physiol Behav 1996 23 2 439 36 31 Yeomans M R Gray R W Effects of naltrexone on food intake and changes in subjective appetite during eating evidence for opioid involvement in the appetizer effect Physiol Behav 1997 14 1 15 21 32 Zito K A Vickers G Roberts D C Disruption of cocaine and heroin self administration following kainic acid lesions of the nucleus accumbens Pharmacol Biochem Behav 1985 23 6 1029 36
9. et kappa Trois familles de pep tides opio des ont t identifi es les enk phalines les B endorphines et la dynorphine D s la d couverte des peptides opio des l hy poth se d un dysfonctionnement du syst me Le Courrier des addictions 1 n 4 septembre 1999 opio de a t voqu e l origine d une vul n rabilit inn e la toxicomanie Des exp riences ont permis par la suite d tayer cette hypoth se d une pr disposition Il est d sormais bien tabli que la d pen dance aux opiac s est essentiellemet induite par l activation chronique des r cepteurs mu 22 ce qui n emp che pas que les syst mes noradr nergique dopaminergique et glutama tergique participent galement la d pendan ce opiac e ainsi qu celle de l alcool ou des stimulants Les neurotransmetteurs interagis sent les uns avec les autres En particulier l al cool provoque une lib ration d opio des endo g nes qui leur tour agissent sur les neurones dopaminergiques du noyau accumbens Ils lib rent la dopamine qui va se fixer sur ses r cepteurs et entra ner une sensation d eupho rie et de bien tre En r p tant l alcoolisation le sujet r p te la sensation de plaisir et renfor ce le comportement d ingestion d alcool La naltrexone antagoniste des opiac s bloque l activit des opio des endog nes qui ne pro voquent plus de lib ration de dopamine La suppression du r
10. exone pr cipite le syndrome de sevrage Les tudes cliniques ont montr que 50 mg de naltrexone bloquait une dose de 25 mg d h ro ne par voie intraveineuse pendant 24 heures D autres donn es ont montr que en doublant les doses de naltrexone on doublait la dur e d action et qu en les triplant la dur e d action pouvait atteindre 72 heures Lorsque le produit est administr r guli rement on observe une disparition ou une diminution sta tistiquement significative des rechutes Il est bien tol r Le traitement peut tre suspendu brutalement puisque la naltrexone n entra ne pas d tat de d pendance BE Limites de l naltrexene Chez les usagers en tat de d pendance aux opiac s l adminstration de naltrexone peut entra ner un syndrome de sevrage durable 48 h ventuellement s v re Les checs du traitement sont essentiellement li s sa non observance Cliniquement la naltrexone n est pas efficace chez tous les sujets et l effet qu il faut en attendre chez les alcooliques est une am lioration significative mais mod r e du traitement classique Chez les toxicomanes aux opiac s le pronostic est tr s bon lorsque le sujet prend la naltrexone comme un l ment d un traitement global comportant notamment un programme psy chosocial et un contrat qui favorise l obser vance du traitement En effet contrairement la m thadone et la bupr norphine HD opio des de synth
11. limenter se reproduire viter les pr dateurs sont fortement rotis es Elles sont tay es sur du plaisir Elles activent un syst me biologique qui produit du plaisir et qui ainsi favorise la r p tition du comporte ment Ce syst me de plaisir est appel syst me de r compense Le r le pivot des neurones m senc phaliques dopaminergiques dans le syst me de r compense a t sugg r 1l y a plus de 30 ans par les exp riences d auto stimulation chez l animal Celui ci va jusqu n gliger de s alimenter si on l autorise se sti muler certaines r gions en appuyant sur une p dale et en particulier la r gion de l aire teg mentale ventrale o sont situ s les neurones dopaminergiques qui innervent le noyau accumbens Les drogues ont la propri t de sti muler le syst me de r compense Par l interm diaire du syst me dopaminer gique le syst me opio de est impliqu dans le m canisme du plaisir et de la r compense Les opiac s augmentent l activit des neurones dopaminergiques dans l aire tegmentale ven trale et la lib ration de dopamine dans le noyau accumbens 8 On sait que ce syst me opio de comme les autres comporte des r cepteurs sp cifiques et des neurotransmet teurs lesquels sont des peptides opio des endo g nes qui interagissent avec les r cepteurs pour provoquer des effets Trois grands types de r cepteurs opio des ont t identifi s et clo n s mu delta
12. majorit des patients Cinq 15 des patients alcooliques se plaignent d effets secondaires non sp cifiques en par ticulier gastro intestinaux qui ne c dent pas au fractionnement de la posologie Dans les texicomanies aux stimulants La naltrexone n a pas d AMM pour le traite ment des toxicomanies aux stimulants n1 pour les autres addictions Cependant selon notre exp rience elle s av re un appoint th rapeu tique efficace dans la prise en charge des patients d pendant de la coca ne base crack et du chlorhydrate de coca ne cette propri t doit tre encore valid e Chez l animal des tudes ont montr que l administration de naltrexone r duisait l au to adminsitration de coca ne 3 5 16 Ces r sultats peuvent tre potentialis s par l ad jonction d israpidine Reid 1997 Comme l alcoolisme et l h ro nomanie la toxicoma nie aux stimulants n cessite une prise en char ge globale L ventail th rapeutique des toxi comanies aux stimulants comporte c t des psychoth rapies cognitives et comportemen tales des interventions m dicales et des acti vit s ducatives une chimioth rapie Notre programme chimioth rapique associe un anti d presseur s rotoninergique s lectif et la nal trexone comme dans certains programmes destin s aux h ro nomanes 15 Dans d autres formes d addiction La passion du jeu b n ficie de bons r sultats avec les s rotoninergiq
13. ntenant non plus comme une manation du syst me c est dire d une soci t hostile mais comme un dispositif cr pour lur De ce fait on a mis l accent sur l efficacit de la r ponse technique Les usagers de drogue savent qu elle existe ils l attendent Elle s in t gre dans l accompagnement psychosocial Le nombre de toxicomanes sous traitement a augment consid rablement La strat gie de l abstinence est aujourd hui revaloris e d au tant plus que le crack et le chlorhydrate de coca ne pour lesquels il n y a pas de traite ment de substitution cr ent de nouvelles d pendances chez les usagers d opiac s C est dans cette perspective que s inscrit le d veloppement actuel des abords directs du comportement toxicomaniaque les psy choth rapies comportementales et les trai tements m dicamenteux comme la nal CHU Fort de France Martinique La naltrexone un l ment du traitement des addictions trexone Cependant ce ne sont l que des l ments de la prise en charge plus que jamais celle ci doit prendre en compte glo balement la personne toxicomane comme sujet dans son histoire Biochimie des addictions des substances psychoactives Pour comprendre le m canisme d action de la naltrexone 1l est indispensable de se rappeler les bases de la biochimie des addictions Les grandes fonctions vitales l uvre dans la sur vie des esp ces s a
14. ris chez un sujet encore d pendant A partir du 7 jour la posologie quotidienne est de 50 mg mais par prudence nous com men ons parfois par un demi comprim 25 mg puis si une heure apr s aucun symp t me ne se manifeste le patient peut recevoir de nouveau un demi comprim On peut v ri fier l absence de morphiniques dans les urines du malade En m decine lib rale l induction du traitement se fait au cabinet du praticien Cette posologie de 50 mg suffit pour emp cher pendant 24 heures l apparition d effets euphorisants au cas o le sujet s administrerait des opiac s Certains sujets de petit poids 45 60 kg notamment des sujets du sexe f minin se contr lent avec 25 mg par jour Il peut tre n cessaire d adopter une m thode plus souple que l administration quotidienne stricte par exemple 50 mg les jours de semaine et 100 mg le samedi ou encore 100 mg les lundi et mer credi et 150 mg le vendredi Cette derni re posologie est tout autant accept e et aussi bien tol r e Chez les sujets sous substitution par la m thadone 1l convient d attendre au moins dix jours pour instaurer la naltrexone Apr s plusieurs semaines d abstinence sans traitement la naltrexone garde tout son int r t chez des sujets qui pour une raison ou une autre vont se trouver en risque de rechute Chez les sujets ayant des probl mes avec l alcoe La dose recommand e est de 50 mg une fois par jour pour la
15. tant sur la pres cription de naltrexone chez des patients alcoo lique au cours des 50 derni res ann es conclut l absence de toxicit 7 Cette bonne tol rance se retrouve chez les sujets g s 18 La naltrexone n est pas une th rapeutique aver sive et n entra ne pas d effets dissuasifs comme le disulfiram ryth me du visage vomisse ments quand il est pris avec de l alcool M Indications de la naltrexene La naltrexone est un traitement de soutien pour les d pendances aux opiac s et l alcool Les toxicomanes le disent arr ter c est faci le c est tenir qui est difficile Ils savent qu ils ne sont jamais l abri d une offre de drogue d une impulsion d un r flexe conditionn qui relance le d sir de drogue C est l l indication majeure de la naltrexone Pour les autres pour ceux qui se sentent tr s forts dans leur d ter mination abandonner la drogue qui se bat tent avec nergie et qui ne veulent pas prendre de m dicaments l abstinence totale est une surcompensation psychologique efficace Cependant ils peuvent n anmoins rechuter tout l art du m decin consistera d pister les signes avant coureurs de la rechute pour insti tuer le traitement par la naltrexone avant qu elle ne survienne Inversement ceux qui reconnaissent qu ils devraient imp rativement arr ter et qui tentent de se sevrer tout en souhaitant plus ou moins inconsciemment m
16. ues E Hollander cit U par Di Chiara auxquels on peut associer la clonidine 8 ou la naltrexone 6 Dans les troubles du comportement alimentai re la naltrexone diminue le pouvoir renfor a teur de la saccharine dans le conditionnement animal 21 Chez l homme la naltrexone entra ne une baisse de l app tit 30 31 Bien que ne faisant pas partie des addictions il est int ressant de signaler que la naltrexone a t utilis e avec succ s chez des patients pr sen tant des comportements d automutilation 23 M La dur e du traitement Une p riode de traitement initiale de trois mois est conseill e Elle peut tre prolong e en fonction de l appr ciation clinique et de nombreux auteurs recommandent de prolon ger le traitement par la naltrexone aussi long temps que le patient en prouve le besoin L exp rience que nous avons de ce produit depuis 1985 montre qu il peut tre utilis comme un m dicament de maintenance au long cours de l abstinence cependant il n est en aucun cas un produit de substitution EI Mode d emploi Afin d viter l oubli d une prise l impor tance de l observance a d j t soulign e il est utile de ritualiser les prises quoti diennes du comprim Il est conseill de recourir un t moin de la prise de naltrexone un membre de l entoura ge ou un pharmacien choisi par l usager lui m me constate chaque jour l absorption du prod
17. uit Il s agit d un r le neutre dict par une approche pragmatique et non pas d une contrainte r pressive E R f rences bibliographiques 1 Ad s J Lejoyeux M Conduites alcooliques aspects cliniques Encycl M d Chir Elsevier Paris Psychiatrie 1996 37 398 A 40 11 p 2 Altshuler H L Philipps P E Feinhandler D A Alteration of ethanol selfadministration by naltrexone Life Sci 1980 26 679 88 3 Bain G T Kornetsky C Naloxone attenuation of the effect of cocaine on rewarding brain stimulation Life SEa E87 A0 Tea O 2 4 Balcells Olivero M Vezina P Effects of naltrexone on amphetamine induced locomotion and rearing acute and repeated injections Psychopharmacology Berl 1997 21 3 230 8 5 Carroll M E Lac S T Walker M J et coll Effects of naltrexone on ntravenous cocaine self administration in rats during food satiation and deprivation J Pharmacol Exp Ther 1986 238 1 1 7 6 Comings D E The molecular genetics of pathologi cal gambling CNS Spectrums 1998 3 6 20 37 7 Croops P R Faulkner E B Labriola D F The safety profile of naltrexone in the treatment of alcoholism Results from a multicenter usage study The naltrexone usage study group Arch Gen Psychiatry 1997 18 12 1130 5 8 Di Chiara G North R A Neurobiology of opiate Le Courrier des addictions 1 n 4 septembre 1999 P O I N T abuse Trends Pharmacol Sci 1992
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