RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. Danmark Bogeskovvej 9 3490 Kvistgard Tel 45 49 13 80 62 Deutschland Sandhofer Str 116 68305 Mannheim Tel 49 621 759 0 1 Espana Copernico 60 y 61 63 08006 Barcelona Tel 351 3 201 44 111 France 89 bd Franklin Roosevelt 92563 Rueil Malmaison Cedex Tel 33 1 47 14 89 01 Ireland Simpson Parkway Kirkton Campus Livingston EH54 7BH Tel 44 1506 412512 Italia Via S Uguzzone 5 20126 Milano Tel 39 2 25281 Luxembourg Sandhofer Strasse 116 68305 Mannheim Tel 49 621 759 0 Nederland Markerkant 10 13 1314 AN Almere Tel 31 36 5394911 Oesterreich Engelhorngasse 3 1211 Wien XX Tel 43 1 27787 0 Portugal Rua da Barruncheira 6 Carnaxide Apartado 46 2796 Linda a Velha Tel 351 1 417 17 17 Suomi Orionintie 1 02200 Espoo PL 65 02101 Espoo Puh 358 90 4291 Sverige Karlsbodevaegen 30 161 26 Bromma Tel 46 8 98 81 50 United Kingdom Simpson Parkway Kirkton Campus Livingston EH54 7BH Telephone 44 1506 412512 Tenir les m dicaments hors de port e des enfants 242. montrent que dans le cas d une insuffisance r nale s v re avec une forte augmentation des taux de cr atinine s rique et d ur e plasmatique une augmentation de la demi vie de ret plase est possible Une insuffisance r nale mod r e ne modifie pas significativement le profil pharmacocin tique de ret plase 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Des tudes de toxicit aigu ont t effectu es chez le rat 16 lapin et le singe et des tudes de toxicit subaigu ont t r alis es chez le rat le chien et le singe Le sympt me aigu pr dominant apr s administration de fortes doses uniques de ret plase chez le rat et le lapin a t une apathie transitoire peu de temps apr s l injection Chez le singe cynomolgus l effet s datif allait d une l g re apathie jusqu la perte de connaissance caus e par une baisse dose d pendante et r versible de la pression art rielle Il 8 eu une h morragie locale importante au site d injection Les tudes de toxicit subaigu n ont r v l aucun effet ind sirable inattendu Chez le chien l administration r p t e du ret plase peptide d origine humaine a entra n des r actions immuno allergiques La g notoxicit de ret plase a t exclue par toute une batterie de tests comportant diff rents crit res g n tiques in vitro et in vivo 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Arginine acide phosphorique polysorbate 20 6 2 Incompatibili
3. tous les sites h morragiques ventuels y compris au niveau des cath ters des points de ponction art rielle ou veineuse des incisions et des autres points de ponction L utilisation d un cath ter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont viter durant le traitement par ret plase En cas de survenue d un saignement s v re en particulier d une h morragie c r brale toute administration concomitante d h parine doit tre arr t e imm diatement De plus le second bolus de ret plase ne doit pas tre administr au cas o une h morragie grave se manifesterait avant celui ci En g n ral il n est toutefois pas n cessaire d administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi vie relativement courte du ret plase La plupart des patients qui ont des saignements peuvent tre pris en charge par arr t du traitement thrombolytique et anticoagulant par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau l s La protamine peut tre envisag e si de l h parine a t administr e dans les 4 heures suivant le d but des saignements Chez les patients ne r pondant pas a ces actions conservatrices le recours une perfusion adapt e peut tre conseill Des transfusions de cryopr cipit de fibrinog ne de plasma frais congel et de plaquettes doivent tre envisag es avec une r valuation clinique et biologique apr s chaque adminis
4. 17 B NOTICE POUR L UTILISATEUR 18 Information destin e aux patients lire attentivement s v p Rapilysin 10 U Poudre et solution pour solution injectable par voie intraveineuse apr s reconstitution Composition Principe actif 1 flacon contient 1 16 g de poudre pour solution injectable avec 10 U de ret plase Excipients Arginine acide phosphorique polysorbate 20 1 seringue pr remplie contient 10 ml d eau pour pr parations injectables Forme pharmaceutique et conditionnement Poudre pour solution injectable par voie intraveineuse apr s reconstitution du composant dans le solvant fourni eau pour pr paration injectable Rapilysin 10 U est fourni sous forme de kit contenant 2 flacons de poudre pour solution injectable 2 seringues de solution 2 dispositifs de reconstitution et 2 aiguilles Groupe pharmaco th rapeutique et type d activit Ret plase activateur du plasminog ne recombinant est un agent destin dissoudre les caillots sanguins et restaurer ainsi le d bit sanguin dans les vaisseaux obstru s thrombolyse Titulaire de l autorisation de mise sur le march et fabricant Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str 116 D 68298 Mannheim Allemagne Indication Traitement thrombolytique de l infarctus aigu du myocarde dans les 12 heures suivant le d but des sympt mes de dissolution des caillots sanguins qui ont caus un infarctus aigu du myocarde en obstruant les art res c
5. 25 ml min activit de ret plase est limin e du plasma au taux de 283 101 ml min soit une demi vie principale de 14 6 6 7 min et une demi vie terminale t14B de 1 6 heures 39 min Seules de faibles quantit s de ret plase ont t d tect es immunologiquement dans l urine Des donn es pr cises sur les voies d limination de ret plase chez l homme ne sont pas disponibles et les cons quences d une insuffisance r nale ou h patique ne sont pas connues Des exp riences chez le rat ont indiqu que le foie et les reins sont les organes principaux de l absorption active et de la d gradation lysosomale D autres tudes effectu es in vitro sur du plasma humain sugg rent que la complexation entre l inactivateur C1 l o antiplasmine et l o antitrypsine contribue l inactivation du ret plase dans le plasma La contribution relative des inhibiteurs dans l inactivation de ret plase diminue de la fa on suivante inactivateur C1 gt o antiplasmine gt o antitrypsine La demi vie de ret plase est augment e chez les patients atteints d IAM par rapport aux volontaires sains Une augmentation suppl mentaire de la demi vie d activit chez les patients 8 en infarctus du myocarde et dont les fonctions r nales et h patiques sont s rieusement alt r es ne doit pas tre exclue mais il n existe pas de donn es cliniques concernant la pharmacocin tique de ret plase chez ces patients Les donn es chez l animal
6. DELIVRANCE ET D UTILISATION M dicament soumis prescription m dicale restreinte non renouvelable C OBLIGATIONS SPECIFIQUES DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE La firme apr s avoir t consult e lettre dat e du 21 mai 1996 s est engag e soumettre l EMEA les informations compl mentaires demand es par le CSP selon le calendrier indiqu Des donn es sur les point suivants sont requises e R examen du nombre de copies des plasmides au plus tard le 15 d cembre 1996 e Distribution de la taille de l ADN utilis dans les exp riences de validation comparaison avec la taille de l ADN obtenu dans le processus de fabrication au plus tard le 15 d cembre 1996 e Preuves exp rimentales ou explication pour justifier l utilisation d ampicilline et de kanamycine dans les pr cultures au plus tard le 15 d cembre 1996 e Donn es de confirmation pour les lots retrait s En cas de retraitement le demandeur s engage r aliser des tudes de stabilit et soumettre les rapports lorsqu ils sont disponibles e R sultats du premier lot commercialis au plus tard le 15 d cembre 1996 Les premiers r sultats de deux autres lots commercialis s seront soumis le 15 d cembre 1997 e Donn es de stabilit sur deux ans pour le produit fini au plus tard le 15 juin 1996 e Contr les en cours de fabrication valeur limite de la charge biologique avant filtration pendant le proc d de r g n rati
7. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT Rapilysin 10 U 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 flacon contient 1 16 g de poudre pour solution injectable avec 10 U de ret plase DCD 1 seringue pr remplie contient 10 ml de solution L activit de ret plase est exprim e en unit s U en utilisant un talon sp cifique ret plase et qui n est pas comparable aux unit s utilis es pour les autres thrombolytiques 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solution pour solution injectable par voie intraveineuse apr s reconstitution 4 DONNEES CLINIQUES 41 Indication th rapeutique Traitement thrombolytique de l infarctus aigu du myocarde IAM dans les 12 heures suivant le d but des sympt mes 4 2 Posologie et mode d administration Ret plase est disponible sous forme de lyophilisat dans des flacons reconstituer avec le contenu de la seringue qui l accompagne voir chapitre 6 6 Mode d emploi et utilisation La solution reconstitu e doit tre utilis e imm diatement Le traitement par ret plase doit tre instaur le plus vite possible apr s le d but des sympt mes de l IAM Ret plase est administr sous la forme d un double bolus 10 10 U Chaque bolus est administr par voie intraveineuse lente sur 2 minutes au maximum Le second bolus est inject 30 minutes apr s le d but de la premi re injection L injection de ret plase n cessite la mise en place d une perf
8. aires une c sarienne une biopsie une ponction pr alable de vaisseaux non compressibles Mises en garde et pr cautions d emploi Saignements La complication la plus fr quemment rencontr e lors du traitement par Rapilysin 10 U est le saignement Une surveillance attentive de tous les sites h morragiques ventuels par exemple les points de ponction art rielle ou veineuse est n cessaire Un traitement simultan par h parine peut aussi favoriser le saignement Dans les conditions suivantes les risques du traitement par Rapilysin ret plase peuvent tre major s et doivent tre compar s soigneusement aux b n fices escompt s Maladie vasculaire du cerveau Pression art rielle systolique gt 160 mmHg avant traitement Saignement r cent gastrointestinal ou urog nital au cours des 10 derniers jours Suspicion de thrombus au niveau du coeur gauche par exemple d au r tr cissement de la valvule mitrale avec fibrillation de 1 oreillette Thrombophl bite septique inflammation d une veine associ e la formation d un thrombus ou fistule art rio veineuse dans un site s rieusement infect Patients g s plus de 75 ans Toute autre pathologie dans laquelle une h morragie ventuelle constitue un risque significatif ou serait particuli rement difficile contr ler en raison de sa localisation A ce jour il n existe pas suffisamment de donn es disponibles chez des patients don
9. aque externe r cent lt 10 jours prolong et vigoureux Hypertension art rielle s v re non contr l e Ulc re peptique en pouss e volutive Hypertension portale varices oesophagiennes Insuffisance h patique ou r nale s v re Pancr atite aigu p ricardite endocardite bact rienne R tinopathie diab tique h morragique ou autres affections ophtalmologiques h morragiques Survenue au cours des 3 derniers mois d une h morragie majeure traumatisme majeur ou intervention chirurgicale lourde par exemple un pontage aorto coronaire chirurgie ou traumatisme intracraniens ou intram dullaires une c sarienne une biopsie une ponction pr alable de vaisseaux non compressibles 44 Mises en gardes et pr cautions particuli res d emploi Ret plase doit tre utilis par des m decins exp riment s dans le maniement d un traitement thrombolytique et disposant des moyens de monitorer cette utilisation Chaque patient susceptible de recevoir ret plase doit faire l objet d un examen m ticuleux Saignements La complication la plus fr quemment rencontr e lors du traitement par ret plase est l h morragie L administration concomitante d h parine peut augmenter le risque h morragique La fibrine tant lys e pendant le traitement par ret plase la survenue d un saignement au niveau d un site de ponction r cent est possible Par cons quent le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de
10. c avec un tampon alcoolis Ouvrir l emballage contenant le dispositif de reconstitution enlever le capuchon de protection du site Luer Lock du dispositif de reconstitution Ouvrir l emballage contenant la seringue de 10 ml avec embout Luer Enlever le capuchon de l embout de la seringue et connecter la seringue au dispositif de reconstitution Enlever le capuchon de protection du dispositif de reconstitution et ins rer le dispositif travers le bouchon de caoutchouc dans le flacon de Rapilysin 10 U ret plase Transf rer les 10 ml de diluant dans le flacon de Rapilysin 10 U ret plase Le dispositif de reconstitution et la seringue toujours connect s au flacon agiter celui ci doucement pour dissoudre le lyophilisat de Rapilysin 10 U ret plase NE PAS SECOUER Le produit reconstitu donne une solution limpide et incolore R aspirer 10 ml de solution de Rapilysin 10 U dans la seringue En raison d un sur remplissage une petite quantit de solution peut rester dans le flacon D connecter la seringue du dispositif de reconstitution et fixer l aiguille st rile fournie La dose est alors pr te pour l administration intraveineuse 23 Autres informations Pour toute information concernant ce produit veuillez contacter le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgique Belgi Avenue des Croix de Guerre 90 Oorlogskruisenlaan 90 1120 Bruxelles Brussel Tel 32 2 247 47 47
11. ctivit de l inhibiteur 1 de l activateur du plasminog ne IAP 1 peut tre r duite z ro mais se normalise en deux heures refl tant un effet rebond Les taux de fragment 1 de l activateur de la prothrombine et du complexe thrombine antithrombine IIl augmentent pendant la thrombolyse indiquant une production de thrombine dont la signification clinique est inconnue Une vaste tude comparative de mortalit INJECT portant sur 6000 patients environ a montr que ret plase r duisait l incidence de l insuffisance cardiaque crit re d efficacit secondaire de mani re significative et tait au moins aussi efficace en termes de r duction de la mortalit crit re d efficacit primaire que la streptokinase Dans deux tudes cliniques RAPID I et 11 ayant pour premier objectif la reperfusion ret plase tait associ a des taux de reperfusion pr coce plus lev s crit re d efficacit primaire ainsi qu une incidence plus faible d insuffisance cardiaque crit re d efficacit secondaire que l alt plase mode administration en 3 heures et protocole acc l r 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Apr s injection intraveineuse d un double bolus de 10 U chez un patient atteint d infarctus du myocarde l antig ne ret plase est distribu dans le plasma avec une demi vie principale t20 de 18 5 min et limin avec une demi vie terminale 5 de 5 5 heures 12 5 min et une clairance plasmatique de 121
12. e et l allaitement Aucune exp rience n existe de l utilisation de ret plase chez la femme enceinte En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital l utilisation pendant la grossesse est contre indiqu e car les tudes chez l animal ont montr un risque d avortement pr matur Les effets foetaux n ont pas t tudi s chez l animal et les donn es relatives aux effets sur le d veloppement post natal sont insuffisantes Le passage de ret plase dans le lait maternel n est pas connu Le lait maternel ne doit pas tre utilis pendant les 24 heures suivant la thrombolyse 47 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Non applicable 4 8 Effets ind sirables H morragie L effet ind sirable le plus fr quent associ au traitement par ret plase est l h morragie principalement au site d injection occasionnellement sous forme d h morragie gastro intestinale gingivale ou urog nitale un h mop ricarde une h morragie r trop riton ale ou c r brale ainsi que l pistaxis ont t rarement observ s chacun dans moins de 1 des cas Une pression art rielle systolique de plus de 160 mmHg avant la thrombolyse par ret plase a t associ un risque plus lev d h morragies c r brales Les transfusions sanguines ont t rarement n cessaires Cardio vasculaire Comme dans le cas des autres agents thrombolytiques utilis s dans le cadre du traitemen
13. e la Pharmacop e Europ enne au plus tard le 15 d cembre 1996 13 ANNEXE III ETIQUETAGE ET NOTICE 14 A ETIQUETAGE 15 Manuscrit pour Rapilysin 10 U Etiquette Rapilysin 10 U Poudre et solution pour solution injectable par voie intraveineuse apr s reconstitution 10 U de ret plase Utiliser imm diatement apr s reconstitution Lot EXP Boehringer Mannheim GmbH D 68298 Mannheim 16 Manuscrit pour Rapilysin 10 U Etui Rapilysin 10 U Poudre et solution pour solution injectable par voie intraveineuse apr s reconstitution Principe actif ret plase Activateur du plasminog ne recombinant agent thrombolytique 1 flacon contient 10 U de ret plase sous forme de poudre pour solution injectable 1 16 g et les excipients suivants 871 0 mg d arginine 268 6 mg d acide phosphorique et 1 0 mg de polysorbate 20 1 seringue pr remplie contient 10 ml d eau pour pr parations injectables 2 flacons de poudre pour solution injectable 2 seringues de solution 2 dispositifs de reconstitution 2 aiguilles 19 G1 Utiliser imm diatement apr s reconstitution Conserver l abri de la lumi re Conserver entre 2 C et 25 C Ne pas laisser la port e des enfants M dicament dont la d livrance est soumise prescription m dicale Lire attentivement la notice d information Num ro d autorisation de mise sur le march Lot EXP Boehringer Mannheim GmbH D 68298 Mannheim
14. es 10 ml de diluant dans le flacon de ret plase Le dispositif de reconstitution et la seringue toujours connect s au flacon agiter celui ci doucement pour dissoudre le lyophilisat NE PAS SECOUER Le produit reconstitu donne une solution limpide et incolore R aspirer 10 ml de solution de ret plase dans la seringue En raison d un sur remplissage une petite quantit de solution peut rester dans le flacon D connecter la seringue du dispositif de reconstitution La dose est alors pr te pour l administration TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Stra e 116 D 68298 Mannheim Allemagne 8 NUM RO DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH 9 DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION DU RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 10 ANNEXE II AUTORISATION DE FABRICATION ET CONDITIONS D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 11 A TITULAIRE DE L AUTORISATION DE FABRICATION Fabricant du principe actif Boehringer Mannheim GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg Allemagne Fabricant du m dicament fini et responsable du stockage et de la lib ration par lots dans l Espace conomique europ en Boehringer Mannheim GmbH Sandhoffer Strasse 116 68305 Mannheim Allemagne Une autorisation a t d livr e pour ce site de fabrication par le Regierungspr sidium Karlsruhe Allemagne le 25 janvier 1995 B CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN MATIERE DE
15. inistr R administration du traitement Aucune donn e n tant disponible la r administration de ret plase n est pas recommand e Toutefois aucune formation d anticorps ret plase n a t observ e En cas de survenue d une r action anaphylacto de arr ter imm diatement l injection et instaurer un traitement appropri Utilisation chez l enfant L efficacit et la tol rance du ret plase chez les enfants n ont pas t tablies ce jour l administration de ret plase chez les enfants n est pas recommand e 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune tude d interaction entre ret plase et les m dicaments habituellement administr s chez les patients atteints d IAM n a t r alis e Les analyses r trospectives des tudes cliniques n ont r v l aucune interaction en rapport avec les m dicaments utilis s concomitamment avec ret plase chez des patients atteints d infarctus du myocarde la phase aigu L h parine les anti vitamines K et les anti agr gants plaquettaires tels que l acide ac tylsalicylique le dipyridamole sont susceptibles d augmenter le risque d h morragie s ils sont administr s avant pendant ou apr s le traitement par ret plase Prendre garde cet effet durant les p riodes d abaissement du fibrinog ne plasmatique jusqu 2 jours apr s traitement fibrinolytique de l infarctus 4 6 Utilisation pendant la grossess
16. ment administr en contexte hospitalier Le produit est disponible dans des flacons sous forme de poudre pour injection Le principe actif est reconstitu avec le contenu de la seringue qui l accompagne La solution reconstitu e doit tre utilis e imm diatement Rapilysin 10 U est administr sous la forme d un double bolus de 10 10 U en injection intraveineuse 30 minutes d intervalle Chaque bolus doit tre administr lentement sur 2 minutes au maximum Selon les instructions du m decin l h parine habituellement 1 bolus 1 v de 5000 UI suivi d une perfusion de 1000 UI par heure et l aspirine dose initiale de 250 350 mg suivie de 75 150 mg jour devraient tre administr es de fa on concomitante pendant et apr s le traitement par Rapilysin 10 U afin de r duire les risques de recoagulation rethrombose Surdosage En cas de surdosage le risque de saignements peut tre augment 21 Effets ind sirables e H morragie saignements L effet ind sirable le plus fr quent associ au traitement par Rapilysin 10 U est le saignement principalement au site d injection occasionnellement au tractus gastro intestinal estomac intestin aux gencives ou aux organes urog nitaux des h morragies pericardiques r trop riton ales c r brales ou nasales ont t rarement observ es chacune d entre elles dans moins de 1 des cas Une pression art rielle systolique de plus de 160 mmHg avant la thrombolyse avec re
17. on au plus tard le 15 juin 1996 e Informations sur la stabilit g n tique pendant la conservation de banques cellulaires au plus tard le 15 d cembre 1997 e Test de contamination des banques cellulaires absence d informations concernant la dur e d incubation la temp rature les limites de d tection et les contr les au plus tard le 15 d cembre 1996 12 Absence de test d efficacit de la rupture des cellules d Escherichia coli au plus tard le 15 d cembre 1996 Sp cifications et description du gel SP 650M TSK au plus tard le 15 d cembre 1996 Donn es originales des courbes dose r ponse de la norme internationale de ret plase au plus tard le 15 d cembre 1996 Temps de r tention de certains peptides apr s traitement a la trypsine au plus tard le 15 juin 1996 Donn es sur les substances apparent es 4 la fin de la dur e de conservation du m dicament fini au plus tard le 15 juin 1996 Effet de d samidation et de l oxydation sur l activit sp cifique de la r t plase au plus tard le 15 juin 1997 Contenu des formes d samid es du principe actif dans le m dicament fini la fin de la dur e de conservation au plus tard les 15 juin 1997 et 15 d cembre 1997 Contenu des formes oxyd es et d samid es de la r t plase dans les lots utilis s pour les essais cliniques au plus tard le 15 juin 1997 Conformit des m thodes de st rilisation du dispositif de reconstitution avec les monographies d
18. oronaires Contre indications Les traitements thrombolytiques augmentant le risque h morragique Rapilysin 10 U ne doit pas tre utilis dans les circonstances suivantes Pr disposition aux h morragies Lorsque des substances emp chant la formation de caillot sanguin anticoagulants oraux sont utilis es en m me temps par ex warfarine coumarine Pr sence d une tumeur au cerveau d une malformation des vaisseaux et ou d une dilatation de la paroi des vaisseaux an vrisme 19 Pr sence de tumeurs avec risque h morragique lev Ant c dents d accident vasculaire c r bral A V C Massage cardiaque externe r cent lt 10 jours prolong et vigoureux Hypertension art rielle s v re non contr l e Pr sence d ulc re l estomac ou dans l intestin gr le Varices oesophagiennes fr quemment associ es une cirrhose du foie Insuffisance h patique ou r nale s v re Inflammation aigu du pancr as ou du p ricarde l enveloppe qui entoure le coeur inflammation bact rienne de l endocarde la couche de tissu la plus proche du coeur Atteinte diab tique de la r tine ou autres situations ophtalmiques pr disposant aux saignements Un des v nements suivants survenus au cours des 3 derniers mois h morragie majeure traumatisme majeur intervention chirurgicale lourde par exemple un pontage aorto coronaire chirurgie ou traumatisme intracr niens ou intram dull
19. ransfusions de cryopr cipit de fibrinog ne de plasma frais congel et de plaquettes doivent tre envisag es avec une r valuation clinique et biologique apr s chaque administration Un 7 taux de fibrinog ne de 1g l est souhaitable avec une perfusion de cryopr cipit ou de fibrinog ne 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Groupe pharmaco th rapeutique agent antithrombotique code ATC 8 01 AD Ret plase est un activateur du plasminog ne recombinant qui catalyse le clivage du plasminog ne endog ne pour g n rer de la plasmine Cette plasminog nolyse intervient pr f rentiellement par interaction avec la fibrine La plasmine 4 son tour d grade le fibrinog ne et la fibrine qui est un l ment de la matrice du thrombus exer ant ainsi son action thrombolytique Ret plase en double bolus de 10 U r duit de mani re dose d pendante le fibrinog ne plasmatique d environ 60 80 Le fibrinog ne se normalise en 2 jours Comme avec les autres activateurs du plasminog ne un effet rebond survient ensuite durant lequel le fibrinog ne atteint un maximum au bout de 9 jours et reste lev jusqu au 18 me jour La diminution des valeurs plasmatiques de plasminog ne et d amp 2 antiplasmine se normalise en 1 a jours Les taux de facteur de facteur d az macroglobuline et d inhibiteur de la C1 est rase sont l g rement r duits mais se normalisent en 1 2 jours L a
20. t plase 8 t associ e un risque plus lev d h morragies c r brales Les transfusions sanguines sont rarement n cessaires 9 Cardio vasculaire Comme dans le cas des autres agents thrombolytiques utilis s dans le cadre du traitement de l infarctus du myocarde des perturbations du rythme cardiaque et de l hypotension ont t observ es occasionellement e Hypersensibilit De rares r actions allergiques ont t rapport es Au cours d un essai clinique une r action d hypersensibilit s v re r action anaphylactique a t observ e Les patients sont pri s d informer leur m decin ou leur pharmacien de tout effet ind sirable ventuel en particulier si celui ci n est pas mentionn sur cette notice Dur e de conservation La date p remption est imprim e sur l tui et sur les tiquettes Ne pas utiliser les flacons au del de cette date Apr s reconstitution suivant les instructions la solution doit tre employ e imm diatement La stabilit chimique est d montr e sur une dur e de 4 heures Pr cautions particuli res de conservation Le poudre pour solution injectable doit tre conserv e l abri de la lumi re en cas de stockage prolong Mise jour de l information 22 Mode d emploi et utilisation 1 2 Respecter des conditions d asepsie pendant toute la pr paration Enlever le bouchon d clic du flacon de Rapilysin 10 U et nettoyer le bouchon de caoutchou
21. t s Aucune connue ce jour 6 3 Dur e de conservation Stock s dans leur emballage d origine et des temp ratures comprises entre 2 C et 25 C les flacons de ret plase 10 U ont une dur e de conservation de 2 ans Apr s reconstitution suivant les instructions la solution doit tre employ e imm diatement La stabilit chimique est d montr e sur une dur e de 4 heures 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Pendant un stockage prolong prot ger la poudre de toute exposition excessive la lumi re 6 5 Nature et contenu de l emballage 2 flacons de poudre pour injection 2 seringues contenant la solution 2 dispositifs de reconstitution et 2 aiguilles 19 G1 6 6 Instructions pour l utilisation la manipulation et l limination 1 Respecter des conditions asepsie pendant toute la pr paration 2 Enlever le bouchon a d clic du flacon de ret plase et nettoyer le bouchon de caoutchouc avec un tampon alcoolis Ouvrir l emballage contenant le dispositif de reconstitution enlever le capuchon de protection du site Luer Lock du dispositif de reconstitution Ouvrir l emballage contenant la seringue de 10 ml avec embout Luer Enlever le capuchon de l embout de la seringue et connecter la seringue au dispositif de reconstitution Enlever le capuchon de protection du dispositif de reconstitution et ins rer le dispositif a travers le bouchon de caoutchouc dans le flacon de ret plase Transf rer l
22. t de l infarctus du myocarde la phase aigu la survenue d arythmies cardiaques par exemple bloc auriculo ventriculaire complet tachycardie et fibrillation ventriculaires et d une hypotension ont t observ es occasionnellement Hypersensibilit De rares r actions allergiques ont t rapport es Une r action anaphylactoide anaphylactique a t observ e durant un essai clinique 4 9 Surdosage En cas de surdosage on peut s attendre a une d pl tion du fibrinog ne et d autres facteurs de la coagulation ex le facteur V avec risque cons cutif de saignement En cas de survenue d un saignement s v re en particulier d une h morragie c r brale toute administration concomitante d h parine doit tre arr t e imm diatement De plus le second bolus de ret plase ne doit pas tre administr au cas o une h morragie grave se manifesterait avant celui ci En g n ral il n est toutefois pas n cessaire d introduire des facteurs de la coagulation du fait de la demi vie courte du ret plase La plupart des saignements peuvent tre corrig s par arr t du traitement thrombolytique et anticoagulant par remplissage vasculaire et compression du vaisseau l s La protamine peut tre envisag e si de l h parine a t administr e dans les 4 heures suivant le d but des saignements Chez les patients ne r pondant pas ces actions conservatrices le recours une perfusion adapt e peut tre conseill Des t
23. t la pression art rielle diastolique est de plus 6100 mmHg avant traitement par Rapilysin 10 U e Arythmies rythme cardiaque anormal 20 La thrombolyse peut entra ner des arythmies En cons quence des pr cautions sont prendre en compte pour les traiter e R administration Aucune donn e n tant disponible la r administration de Rapilysin 10 U n est pas recommand e Toutefois aucune formation d anticorps ret plase n a t observ e e Grossesse et allaitement Aucune exp rience n existe de l utilisation de Rapilysin 10 U chez la femme enceinte En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital l utilisation pendant la grossesse est contre indiqu e Le passage de ret plase dans le lait maternel n est pas connu Le lait maternel ne doit pas tre utilis pendant les 24 heures suivant la thrombolyse e Utilisation chez les enfants L efficacit et la tol rance de Rapilysin 10 U chez les enfants n ont pas t tablies L administration de Rapilysin 10 U chez les enfants n est pas recommand e Interactions L h parine et d autres produits qui emp chent la formation de caillot anticoagulants et les m dicaments anti agr gants plaquettaires tels que l aspirine sont susceptibles d augmenter le risque d h morragie s ils sont administr s avant pendant ou apr s le traitement par Rapilysin 10 U Dose recommand e et mode d administration Rapilysin 10 U est habituelle
24. tration Un taux de fibrinog ne de 18 1 est souhaitable avec une perfusion de cryopr cipit ou de fibrinog ne Dans les conditions suivantes les risques du traitement par ret plase peuvent tre major s et doivent tre compar s soigneusement aux b n fices escompt s Maladie vasculaire c r brale Pression art rielle systolique l instauration du traitement gt 160 mmHg H morragie gastro intestinale ou urog nitale r cente au cours des 10 derniers jours Suspicion de thrombus au niveau du coeur gauche par ex r tr cissement mitral avec fibrillation auriculaire Thrombophl bite septique ou cath ter art rio veineux obstru dans un site s rieusement infect Patients de plus de 75 ans Toute autre pathologie dans laquelle une h morragie ventuelle constitue un risque significatif ou serait particuli rement difficile contr ler en raison de sa localisation A ce jour il n existe pas suffisamment de donn es disponibles chez des patients dont la pression art rielle diastolique est gt 100 mmHg avant un traitement thrombolytique par ret plase Arythmies La thrombolyse coronaire peut entrainer des arythmies associ es a la reperfusion est fortement recommand d avoir sa disposition le traitement antiarythmique n cessaire pour lutter contre une bradycardie et ou une tachyarythmie ventriculaire par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation au moment o ret plase est adm
25. usion intraveineuse S assurer que l injection est administr e par voie intraveineuse stricte Seules les solutions limpides et incolores doivent tre utilis es Aucun autre m dicament ne doit tre ajout la poudre pour solution injectable reconstitu e L h parine et l acide ac tylsalicylique doivent tre administr s en m me temps pendant et apr s l administration de ret plase afin de r duire le risque de rethrombose La dose d h parine recommand e est 5000 UI en bolus avant le traitement par ret plase suivi d une perfusion de 1000 UI par heure Celle ci doit tre pos e apr s le second bolus de ret plase L h parine doit tre poursuivie pendant au moins 24 heures de pr f rence 48 72 heures afin que le TCA ou aPTT soit entre 1 5 et 2 fois celui du t moin La dose initiale d acide ac tylsalicylique avant thrombolyse doit tre d au moins 250 mg 250 350 mg suivie par 75 150 mg par jour jusqu la fin de l hospitalisation 43 Contre indications Les traitements thrombolytiques augmentant le risque h morragique l utilisation du ret plase est contre indiqu e dans les circonstances suivantes Diath se h morragique connue Patients trait s simultan ment par des anticoagulants oraux par exemple 18 warfarine sodique Tumeur intracr nienne malformation art rio veineuse ou an vrisme Tumeur avec risque h morragique lev Ant c dents d accident vasculaire c r bral Massage cardi
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