Bonnes pratiques cliniques pour les essais de médicaments
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1. 12 Lorsque des syst mes de traitement informatique des donn es ou d entr e t l matique sont utilis s les proc dures op ratoires standard de ces syst mes doivent tre disponibles Ces syst mes doivent tre con us pour permettre une correction apr s chargement et cette correction doit appara tre dans un dossier d audit voir points 3 4 et 3 16 8 13 Le promoteur doit assurer la plus grande pr cision possible lors de la transformation de donn es Il doit toujours tre possible d obtenir une dition informatique qui puisse tre compar e avec les observations et les r sultats originaux 8 14 Le promoteur doit tre en mesure d identifier toutes les donn es relatives chaque patient l aide d un code ne pr sentant aucune ambigu t voir point 3 9 8 15 Si des donn es sont transform es en cours de traitement la transformation doit tre explicit e et la m thode valid e 3 16 Le promoteur doit tenir jour une liste des personnes autoris es apporter des corrections Il doit prot ger l acc s aux donn es l aide de syst mes de s curit appropri s Archivage des donn es 8 17 L investigateur doit conserver une liste des codes d identification des patients pendant au moins 15 ans apr s l ach vement ou l arr t pr matur de l essai Les dossiers des malades et les autres donn es de base doivent tre conserv s aussi longtemps que l h pital l tablissement ou le cabinet m dical le permettent mais2. d soumettre au promoteur et le cas ch ant aux autorit s concern es un curriculum vit jour et toutes autres r f rences utiles e accepter et signer le protocole avec le promoteur confirmer par crit qu il a lu et compris le protocole et qu il m nera l essai conform ment au protocole et aux bonnes pratiques cliniques en acceptant la surveillance du moniteur et les proc dures de contr le convenir avec le promoteur d une ligne de conduite en mati re de publication f nommer si n cessaire un coordonnateur local afin d aider la gestion de l essai g soumettre la notification ou la demande aux instances concern es y compris la direction de l h pital et le comit d thique conjointement avec le promoteur si n cessaire h fournir des informations tous les membres du personnel intervenant dans l essai ou la prise en charge des patients i obtenir le consentement clair des personnes participant l essai avant leur inclusion conform ment aux principes nonc s aux points 1 8 1 15 j tablir un syst me qui assure que les livraisons par le promoteur des m dicaments pour l tude sont correctement r ceptionn es par une personne responsable par exemple un pharmacien que ces livraisons sont enregistr es que les m dicaments tudi s sont manipul s et stock s de fa on assurer une parfaite s curit que les m dicaments tudi s ne sont d livr s qu des personnes participan
3. homme en Alg rie Ces principes concernent essentiellement l industrie pharmaceutique mais aussi toutes les parties qui contribuent produire des donn es cliniques en vue de l enregistrement de m dicaments Ils s appliquent aux quatre phases de l valuation clinique des m dicaments y compris les tudes de biodisponibilit et de bio quivalence De plus ils peuvent tre appliqu s plus largement par toute personne entreprenant des tudes exp rimentales chez l homme Toutes les parties intervenant dans l valuation des m dicaments s engagent mener ces tudes selon ces principes dans un climat de confiance mutuelle Pour garantir les droits et la protection des personnes qui se pr tent des essais pour tablir la cr dibilit des donn es et pour am liorer la qualit thique scientifique et technique des essais il est n cessaire de formaliser l avance et par crit des proc dures concernant leur organisation et leur conduite le recueil des donn es les documents et les v rifications Un projet rigoureux sur le plan statistique est essentiel il est d ailleurs contraire l thique de faire participer des tres humains des essais qui sont mal con us et qui seraient mal conduits Le respect de telles proc dures permet d attester que toutes les donn es toutes les informations et tous les documents ont t correctement produits consign s et rapport s CHAPITRE 1 PROTECTION DES PERSONNES PARTICIPANT AUX ESSAI
4. l investigateur doivent signer le protocole pour marquer leur accord sur les modalit s de l essai clinique et les moyens d enregistrer les donn es par exemple les cahiers d observation Toute modification du protocole doit tre agr e par le promoteur et l investigateur avant que la modification ne soit mise en uvre Tout accord de ce type doit tre consign 2 3 Responsabilit s particuli res du promoteur a s lectionner l investigateur en veillant ce que le site de l essai et les moyens logistiques soient adapt s et disponibles s assurer des qualifications de l investigateur ainsi que de sa disponibilit pour toute la dur e de l essai s assurer de son accord pour entreprendre l essai conform ment au protocole et selon les bonnes pratiques cliniques y compris son acceptation des proc dures de v rification d audit et d inspection b Fournir l investigateur les donn es chimiques pharmaceutiques toxicologiques pharmacologiques et cliniques y compris les essais ant rieurs et les essais en cours qui doivent tre suffisantes pour justifier la nature la taille et la dur e de l essai ceci constitue une condition pr alable la planification de l essai Le promoteur doit de plus transmettre l investigateur toute nouvelle information devenant disponible au cours de l essai et pouvant avoir des cons quences pour l essai Toutes les informations n cessaires doivent figurer dans la brochure de l investigate
5. tre consid r es comme des effets ind sirables Essai clinique tout essai syst matique d un m dicament chez l homme qu il s agisse de volontaires malades ou sains afin d en mettre en vidence ou d en v rifier les effets et ou d identifier tout effet ind sirable et ou d en tudier l absorption la distribution le m tabolisme et l excr tion pour en tablir l efficacit et la s curit d emploi Essai multicentrique essai clinique ex cut selon un protocole unique et des modalit s identiques r alis dans des sites diff rents et donc par plus d un investigateur voir investigateur s Ev nement ind sirable tout v nement ind sirable subi par une personne pendant un essai clinique qu il soit consid r ou non comme li au x m dicament s tudi s Un v nement ind sirable grave est un v nement ind sirable dont l issue est fatale qui pr sente un risque pour la vie de la personne qui est susceptible de provoquer un handicap permanent ou qui entra ne l hospitalisation du patient ou la prolongation de son hospitalisation En outre toute anomalie cong nitale ou manifestation maligne est consid r e comme un v nement ind sirable grave On appelle v nement ind sirable inattendu un v nement dont le type la gravit ou l incidence ne sont pas mentionn s dans la brochure de l investigateur dans le dossier g n ral de l essai ou ailleurs Lorsque l issue de l valuation une relation prob
6. ANNEXE Bonnes pratiques cliniques pour les essais de m dicaments e CHAPITRE 1 PROTECTION DES PERSONNES PARTICIPANT AUX ESSAIS ET CONSULTATION DES COMITES D THIQUE o Protection des personnes participant aux essais o Comit s d thique o Consentement clair e CHAPITRE 2 RESPONSABILIT S o Promoteur o Moniteur o Investigateur e CHAPITRE 3 RECUEIL ET GESTION DES DONNEES o Investigateur o Promoteur et Moniteur o Archivage des donn es o Langues et terminologie e CHAPITRE 4 STATISTIQUES o M thodes statistiques o Randomisation et proc dures en insu o Analyses statistiques e CHAPITRE 5 ASSURANCE DE QUALITE e GLOSSAIRE Introduction Le pr sent document doit tre lu et interpr t la lumi re des arr t s 387 et 388 du 31 juillet 2006 Une bonne pratique dans un essai clinique est une norme de qualit thique et scientifique internationale s appliquant la conception et la r alisation d essais auxquels participent des sujets humains ainsi qu l enregistrement et la pr sentation des donn es relatives ces essais Le respect d une telle norme garantit au public la protection des droits de la s curit et du bien tre des sujets participant l essai conform ment aux principes d coulant de la D claration d Helsinki ainsi que la fiabilit des r sultats de ces essais cliniques L objectif du pr sent document est d tablir les principes de bonnes pratiques cliniques pour les essais cliniques chez l
7. S ET CONSULTATION DES COMITES D THIQUE Protection des personnes participant aux essais 1 1 La version en vigueur de la d claration d Helsinki constitue la base thique d essais cliniques Elle doit tre enti rement connue et suivie par toute personne engag e dans une activit de recherche chez l homme 1 2 La protection et le bien tre des personnes participant l essai rel vent en dernier ressort de la responsabilit de l investigateur mais l existence d un comit d thique et l obtention du consentement libre et clair apportent pour la protection de ces personnes des garanties ind pendantes Comit s d thiques 1 3 Le promoteur et ou l investigateur doivent demander l avis d un comit d thique sur l ad quation du protocole y compris ses annexes l essai ainsi que sur les m thodes et les documents utilis s pour l information des personnes et le recueil de leur consentement clair 1 4 Le comit d thique doit tre inform de toute modification du protocole et de tout v nement ind sirable grave ou inattendu survenant durant l essai et pouvant affecter la s curit des personnes ou la conduite de l essai Son avis doit tre demand si une r valuation des aspects thiques de l essai s av re indispensable 1 5 L essai ne peut tre mis en route avant que le comit d thique n ait mis un avis favorable sur les proc dures et la documentation Le promoteur et l investigateur doivent prendre
8. able entre la prise du m dicament et l v nement ind sirable est tablie cet v nement ind sirable est consid r comme une r action ind sirable voir ci dessous Ev nement ind sirable grave voir Ev nement ind sirable Ev nement ind sirable inattendu voir Ev nement ind sirable Inspection audit officiel effectu par les autorit s comp tentes sur le site et ou chez le promoteur en vue de contr ler le respect des bonnes pratiques cliniques d crites dans le pr sent document Investigateur s personne s responsable s de la r alisation pratique d un essai et de la protection de la sant et du bien tre des personnes participant l essai L investigateur est une personne e poss dant les qualifications appropri es et l galement autoris e pratiquer la m decine ou l art dentaire e poss dant une formation et une exp rience en mati re de recherche notamment dans le domaine clinique de l essai envisag e familiaris e avec le contexte et les exigences de l essai e connue pour ses hautes qualit s thiques et son int grit professionnelle Le statut juridique des personnes autoris es agir en tant qu investigateurs peut varier d un Etat membre l autre Pour les tudes multicentriques un investigateur coordonnateur ou principal ayant la responsabilit de la coordination des investigateurs dans les diff rents sites peut tre d sign M dicament tudi principe actif mi
9. de l int ress CHAPITRE 3 RECUEIL ET GESTION DES DONN ES Investigateur 3 1 L investigateur s engage s assurer que les observations et les r sultats sont correctement et compl tement enregistr s dans les cahiers d observation et sign s 3 2 Les donn es peuvent faire l objet d un enregistrement informatique si le syst me est contr l en conformit avec les dispositions du guide de bonnes pratiques de fabrication des m dicaments 3 3 Si les donn es concernant l essai sont directement informatis es il faut des garanties suffisantes quant leur validation en particulier il est n cessaire de disposer d un document dit dat et sign et de copies de sauvegarde Les syst mes informatiques doivent tre valid s et un mode d emploi d taill doit tre fourni et maintenu jour 8 4 Toutes les corrections apport es au cahier d observation et sur tout autre document concernant les donn es brutes sur support papier doivent tre effectu es de mani re ne pas rendre illisibles les inscriptions originales Les donn es correctes doivent tre ins r es avec les raisons de la correction dat es et paraph es par l investigateur En ce qui concerne le traitement informatique des donn es seules des personnes autoris es doivent tre en mesure de saisir ou de modifier des donn es dans le syst me et un registre des modifications et suppressions doit tre conserv 8 5 Si des donn es sont modifi es durant le tra
10. des personnels intervenant dans la recherche clinique et assurer leur formation continue f d signer des personnes ou des comit s appropri s assurant la direction et la surveillance de l essai le recueil la gestion et le traitement statistique des donn es et la r daction du rapport de l essai g examiner imm diatement avec l investigateur tous les v nements ind sirables graves prendre les mesures requises pour assurer la s curit des personnes participant l essai et informer les autorit s comp tentes selon les dispositions en vigueur h communiquer imm diatement l investigateur toute information ayant des cons quences directes pour l essai et devenant disponible au cours de celui ci et s assurer que le comit d thique soit inform si n cessaire par le ou les investigateurs i assurer la pr paration d un rapport final complet de l essai qui puisse tre utilis en vue de l enregistrement du m dicament que l essai ait t achev ou non Des mises jour concernant la s curit d emploi du m dicament peuvent tre exig es Pour les essais de longue dur e un rapport annuel pourra tre demand par les autorit s j donner une indemnisation ou un traitement ad quat aux personnes participantes ou leurs ayants droits en cas de dommage ou de d c s dus l essai assurer l investigateur une protection juridique et financi re sauf pour les cas de comportement d lictueux et ou de n gli
11. en compte les recommandations du comit d thique 1 6 Lors de la soumission d un projet d essai clinique un comit d thique celui ci doit consid rer les points suivants a la capacit pour l investigateur de r aliser l essai eu gard ses qualifications son exp rience son quipe et ses moyens logistiques compte tenu des informations dont dispose le Comit b l ad quation du protocole aux objectifs de l tude son efficience scientifique c est dire la possibilit de parvenir des conclusions s res avec une exposition aussi limit e que possible pour les personnes et la justification des risques et inconv nients pr visibles par rapport aux avantages pr vus pour les personnes participantes et ou d autres personnes c la qualit et le caract re complet des informations crites communiquer aux personnes leurs proches leurs tuteurs et s il y a lieu leurs repr sentants l gaux d la fa on dont le recrutement et l information des personnes sont men s ainsi que les modalit s de recueil du consentement Toutes les informations destin es aux personnes sollicit es et ou leurs repr sentants l gaux doivent tre soumises dans leur forme d finitive e les dispositions pr voyant l indemnisation et ou le traitement en cas de dommages ou de d c s d une personne si ceux ci peuvent tre attribu s un essai clinique et toute assurance ou indemnit couvrant la responsabili
12. faut pouvoir d terminer quel a t le traitement d une personne d termin e Le syst me ne doit permettre l acc s la cl du code que pour une personne la fois Il faut justifier la lev e de l anonymat dans le cahier d observation Analyses statistiques 4 6 Le protocole doit pr ciser le ou les types d analyse statistique qui seront utilis s Toute d viation ult rieure par rapport ce plan doit tre d crite et justifi e dans le rapport final de l essai Le plan d analyse et son ex cution doivent tre r alis s ou confirm s par un statisticien identifi ayant une qualification et une exp rience appropri es L ventualit et les circonstances d analyses interm diaires doivent galement tre pr cis es dans le protocole 4 7 L investigateur et le moniteur doivent faire en sorte que les donn es collect es soient de qualit lev e Le statisticien doit assurer l int grit des donn es lors de leur traitement 4 8 Les r sultats des analyses statistiques seront pr sent s de mani re faciliter l interpr tation de leur signification clinique par exemple par des estimations de l ordre de grandeur de l effet ou de la diff rence des traitements avec des intervalles de confiance plut t que de se baser uniquement sur des calculs de signification statistique 4 9 Les analyses statistiques doivent rendre compte des donn es manquantes inutilis es ou erron es Toutes les omissions de ce type doivent donner l
13. gence k convenir avec le ou les investigateurs de la r partition des responsabilit s pour le traitement des donn es l analyse statistique le rapport des r sultats et d une ligne de conduite en mati re de publication Moniteur 2 4 Le moniteur est le lien de communication principal entre le promoteur et l investigateur Responsabilit s du moniteur a travailler conform ment une proc dure op ratoire standard pr d termin e rendre visite l investigateur avant durant et apr s l essai afin de contr ler le respect du protocole et de s assurer que toutes les donn es sont correctement et compl tement enregistr es et figurent dans les rapports et que le consentement clair est obtenu de chaque personne et consign avant sa participation l essai i b s assurer que le lieu o l essai est r alis dispose d une surface de moyens logistiques y compris de laboratoire d quipement et d un personnel ad quats et que suffisamment de personnes sont susceptibles d tre incluses dans l essai pendant toute sa dur e c s assurer que tout le personnel assistant l investigateur durant l essai a t correctement inform des modalit s de l essai et s y conforme d mettre en place un moyen de communication rapide entre l investigateur et le promoteur e comparer les cahiers d observation avec les donn es de base et informer l investigateur de toute erreur ou omission f v rifier que le stockage la distr
14. ibution les retours et la tenue jour du stock du ou des m dicaments tudi s assurent la s curit sont appropri s et conformes la r glementation de l Etat membre voir point 2 5 g assister l investigateur dans toute proc dure de notification ou de demande h assister l investigateur dans la pr paration du rapport au promoteur concernant les donn es et les r sultats de l essai i apr s chaque visite et apr s tout appel t l phonique change de lettres et autres contacts pertinents avec l investigateur en faire rapport par crit rapport du moniteur au promoteur et au comit directeur s il existe m thode des traces crites syst matiques pr conis e par les professionnels de l audit Investigateur 2 5 Responsabilit s de l investigateur a tre tout fait familiaris avec les propri t s du ou des m dicaments tudi s d crits dans la brochure de l investigateur b s assurer qu il dispose de suffisamment de temps pour conduire et mener bien l essai et dispose pour toute la dur e de celui ci d un personnel et de moyens logistiques y compris de laboratoire appropri s s assurer que d autres essais ne d tournent pas de l essai en cours des participants ou des moyens indispensables c indiquer le nombre de patients qui auraient satisfait durant la p riode pr c dant l essai aux crit res d inclusion pr vus afin de donner des assurances quant aux possibilit s de recrutement
15. ieu une documentation afin d en permettre l examen CHAPITRE 5 ASSURANCE DE QUALIT 5 1 Le promoteur doit mettre en uvre un syst me d assurance de qualit comportant tous les l ments mentionn s dans ce chapitre et d finis dans le glossaire 5 2 Toutes les observations et conclusions doivent tre v rifiables Ceci se r v le particuli rement important pour la cr dibilit des donn es et pour garantir que les conclusions pr sent es sont correctement d duites des donn es brutes Les proc d s de v rification doivent par cons quent tre d crits et justifi s Les m thodes de v rification portant sur un chantillonnage statistiquement contr l peuvent tre acceptables 5 3 Chaque stade de recueil et de gestion des donn es doit faire l objet d un contr le de qualit en vue de garantir que les donn es sont fiables et qu elles ont t trait es correctement 5 4 Les audits r alis s par le promoteur doivent tre men s par des personnes et des moyens logistiques ind pendants des responsables de l essai 5 5 Toutes les recommandations exigences ou documents voqu s dans la pr sente note explicative peuvent faire l objet d un audit et doivent donc tre mis la disposition d un audit manant du promoteur ou d un organisme ind pendant d sign et ou des autorit s comp tentes inspection 5 6 Les sites de recherche les moyens utilis s et les laboratoires ainsi que toutes les donn es y compris
16. itement la transformation doit faire l objet de justifications crites et la proc dure doit tre valid e 8 6 Les r sultats de laboratoire doivent toujours tre report s avec les valeurs de r f rence normales sur le cahier d observation ou annex s ce dernier Les valeurs qui ne se situent pas dans la plage de r f rence admise ou qui pr sentent des divergences significatives par rapport des valeurs ant rieures doivent tre examin es et comment es par l investigateur 3 7 Des donn es autres que celles pr vues par le protocole peuvent appara tre sur le cahier d observation Elles doivent tre identifi es comme tant des observations additionnelles et leur port e doit tre indiqu e par l investigateur 3 8 Les unit s de mesure doivent toujours tre pr cis es La transformation d unit s doit toujours tre indiqu e et justifi e 3 9 L investigateur doit toujours tenir un registre confidentiel pour permettre l identification sans ambigu t de chaque patient Promoteur et moniteur 3 10 Le promoteur doit utiliser des programmes de traitement des donn es valid s fiables accompagn s de modes d emploi ad quats pour les utilisateurs 3 11 Des mesures adapt es doivent tre prises par le moniteur pour viter que des donn es manquantes soient n glig es ou que soient enregistr es des donn es incoh rentes Il faut indiquer clairement si une proc dure informatique attribue des valeurs manquantes 3
17. l initiative d un essai et qu il en assume l enti re responsabilit et que cet essai peut ensuite faire partie d une demande d autorisation de mise sur le march l investigateur joue galement le r le de promoteur Protocole document d crivant la justification les objectifs la m thodologie et les m thodes statistiques de l essai et qui pr cise les conditions dans lesquelles cet essai doit tre r alis et g r Une liste des l ments inclure dans le protocole figure l annexe de la pr sente note explicative Rapport final description compl te de l essai l issue de ce dernier avec une description du mat riel et des m thodes mises en uvre y compris les m thodes statistiques une pr sentation et une valuation des r sultats les analyses statistiques des r sultats et une valuation critique statistique et clinique V rification Validation des donn es proc dures mises en uvre pour assurer que les donn es figurant dans le rapport final de l essai correspondent aux observations originales Ces proc dures sont applicables aux donn es brutes aux cahiers d observation sur papier ou sur support magn tique aux documents imprim s par ordinateur aux analyses et tableaux statistiques voir Audit Inspection Contr le de qualit
18. les donn es de base et tous les documents doivent tre disponibles pour inspection par les autorit s comp tentes GLOSSAIRE Assurance de qualit syst mes et proc dures mis en uvre pour s assurer que l essai est r alis et que les donn es sont obtenues selon les bonnes pratiques cliniques y compris les modalit s portant sur l thique les proc dures op ratoires standard les rapports les qualifications du personnel etc La confirmation en est apport e par les contr les de qualit en cours d essai et les audits en cours d essai ou apr s celui ci ces contr les et audits portent sur le d roulement de l essai ainsi que sur les donn es Le personnel charg des audits d assurance de qualit doit tre ind pendant du personnel dirigeant l essai concern ou participant sa r alisation Audit d un essai comparaison des donn es brutes et des relev s correspondants avec le rapport interm diaire ou final afin de e Contr ler que les donn es brutes ont t correctement rapport es e contr ler que l essai s est bien d roul selon le protocole et les proc dures op ratoires standards e obtenir des informations suppl mentaires n apparaissant pas dans le rapport final e rechercher si certains moyens ou proc dures utilis s pour l obtention des donn es ne sont pas de nature mettre en cause la validit de celles ci Les audits doivent tre men s soit par le promoteur mais par une quipe ind penda
19. n essai peut tre acceptable si le comit d thique donne son accord de principe et si l investigateur est d avis que la participation de ce patient est de son int r t et contribuera son bien tre L accord d un repr sentant juridiquement qualifi partageant cet avis doit galement tre consign par crit sign et dat L impossibilit d obtenir ni un consentement clair crit ni un consentement oral attest par crit par un t moin doit tre consign e et motiv e par crit par l investigateur 1 14 Un consentement crit et sign doit toujours tre obtenu de la personne elle m me dans un essai sans finalit th rapeutique savoir lorsque l int ress ne peut en retirer aucun b n fice clinique direct 1 15 Toute information qui devient disponible au cours d un essai et qui peut avoir des implications pour les personnes participant l essai doit leur tre fournie par l investigateur CHAPITRE 2 RESPONSABILIT S Note Les responsabilit s concernant le recueil et la gestion des donn es l archivage les statistiques et l assurance de qualit sont trait es dans les chapitres suivants Promoteur 2 1 Le promoteur doit tablir des proc dures op ratoires standard d taill es ayant pour but de faire respecter les bonnes pratiques cliniques II doit conduire un audit interne de l essai Il doit convenir avec l investigateur de la r partition des responsabilit s voir point 2 3 k 2 2 Le promoteur et
20. nn es brutes les cahiers d observation remplis et le rapport final Donn es brutes enregistrements ou copies certifi es conformes des donn es cliniques et para cliniques originales de l essai Donn es de base dossiers des malades enregistrements originaux d appareils automatis s trac s ECG EEG radiographies comptes rendus de laboratoire etc Dossier de r f rence de l essai exemplaire sur support papier de toute la documentation relative un essai clinique voir Documentation Dossier du malade document contenant les informations personnelles et m dicales concernant un patient ou une autre personne volontaire par exemple un dossier hospitalier un rapport de consultations ou un dossier sp cial du volontaire Ces dossiers sont n cessaires pour la v rification de l authenticit des informations pr sent es sur le cahier d observation et si n cessaire pour le compl ter ou le corriger pour autant que les conditions r glementant l utilisation et la consultation de ces documents soient respect es voir Confidentialit Effet ind sirable r action nocive et non d sir e se produisant aux posologies normalement utilis es chez l homme pour la prophylaxie le diagnostic ou le traitement d une maladie ou pour modifier une fonction organique Dans le cas des essais cliniques les atteintes dues un surdosage des ph nom nes d abus ou de d pendance et des interactions avec d autres m dicaments doivent
21. nt la version en vigueur de la d claration d Helsinki Contr le de qualit proc dures op ratoires et actions mises en uvre dans le cadre du syst me d assurance de qualit pour v rifier que les exigences de qualit de l essai sont respect es Les actions de contr le de qualit concernent tous les membres de l quipe charg e de l essai y compris le personnel du promoteur ou de l organisme prestataire de service intervenant dans la planification la conduite le monitorage et l valuation de l essai la r daction des rapports et le traitement des donn es Elles visent viter que les personnes participant un essai soient expos es des risques inutiles ou que des conclusions erron es soient tir es de donn es non fiables Coordonnateur local de l essai personne poss dant l exp rience ad quate d sign e par l investigateur pour participer la gestion de l essai sur le site Documentation tout document sur support papier magn tique ou optique d crivant les m thodes et la conduite de l essai les facteurs affectant l essai et les mesures prises Ceci inclut le protocole les copies des demandes soumises aux autorit s et aux comit s d thique et les copies de leurs avis et d cisions le curriculum vit du ou des investigateurs les formulaires de consentement les rapports du moniteur les certificats d audit les correspondances pertinentes les valeurs de r f rence des param tres et variables les do
22. nte des services responsables de la recherche clinique soit par un prestataire de service Un certificat d audit est une d claration certifiant qu un audit adapt a bien t r alis Bonnes pratiques cliniques BPC norme pour la planification la mise en uvre et le rapport d un essai clinique afin d attester e que les donn es sont cr dibles e Que les droits et la s curit des personnes participantes ainsi que la confidentialit des informations qui les concernent sont prot g s Bonnes pratiques de fabrication BPF partie de l assurance de qualit pharmaceutique qui garantit que les m dicaments sont fabriqu s et contr l s de fa on uniforme selon les normes de qualit adapt es l usage pr vu et en conformit avec les sp cifications de ces m dicaments Toute r f rence aux BPF doit tre comprise comme une r f rence aux BPF en vigueur Brochure de l investigateur ensemble de donn es comportant toutes les informations pertinentes connues avant le d but d un essai clinique les donn es chimiques pharmaceutiques les donn es toxicologiques pharmacocin tiques et pharmacodynamiques chez les animaux et les r sultats d essais men s chez l homme ant rieurement La brochure doit contenir suffisamment d informations pour justifier le type la taille et la dur e de l essai propos Les informations doivent tre mises jour durant l essai en fonction d ventuelles donn es nouvelles Cahier d obser
23. pas moins de 15 ans Le promoteur ou le propri taire suivant doit conserver toute autre documentation relative l essai pendant toute la dur e de vie du m dicament Les donn es archiv es peuvent tre conserv es sur microfiches ou sur support informatique pour autant qu il y ait un syst me de sauvegarde et qu une copie sur papier puisse tre obtenue si n cessaire 3 18 Le protocole la documentation les avis ou autorisations et tous les autres documents concernant l essai y compris les certificats d audit et d inspection doivent tre conserv s par le promoteur dans le dossier de r f rence de l essai 8 19 Les donn es relatives aux v nements ind sirables doivent toujours figurer dans le dossier de r f rence de l essai 8 20 Le rapport final doit tre conserv par le promoteur ou le propri taire suivant pendant 5 ans au del de la vie du m dicament Tout changement de propri t des donn es doit tre consign 3 21 Toutes les donn es et tous les documents doivent tre mis la disposition des autorit s concern es si elles le requi rent Langues et terminologie 8 22 Toutes les informations crites et tout autre mat riel fournis aux personnes participantes et au personnel para m dical doivent utiliser une langue et une terminologie facilement compr hensibles 3 23 Les autorit s comp tentes ont donn leur accord pour accepter les cahiers d observation en anglais CHAPITRE 4 STATISTIQUE 4 1 Le
24. recours des comp tences biostatistiques est requis avant et durant l essai c est dire depuis la conception du protocole jusqu la r daction du rapport final 4 2 Il revient au promoteur et l investigateur de d cider ensemble o et par qui les travaux statistiques seront effectu s M thodes statistiques 4 3 L int grit scientifique d un essai clinique et la cr dibilit des donn es produites d pendent en premier lieu de la conception de l essai Dans le cas d essais comparatifs le protocole doit par cons quent d crire a une justification a priori de la diff rence recherch e entre les traitements que l essai est suppos mettre en vidence et la capacit de d tecter cette diff rence prenant en compte d une part les informations cliniques et scientifiques et d autre part la signification clinique des diff rences statistiques b Les mesures prises pour viter les biais en particulier les m thodes de randomisation lorsqu elles sont applicables Randomisation et proc dures en insu 4 4 En cas de randomisation la proc dure doit tre d crite Lorsqu un code scell pour chaque traitement individuel a t fourni dans le cadre d un essai en insu avec randomisation il doit tre conserv sur le site d investigation et par le promoteur 4 5 Dans le cas d un essai en simple ou double insu le protocole doit pr ciser les conditions dans lesquelles l anonymat peut ou doit tre lev En cas d urgence il
25. rpr tation des r sultats doivent contresigner ces documents p adopter et signer le rapport final de l essai Pour des essais multicentriques la signature du coordonnateur peut suffire si cela est pr vu par le protocole q veiller ce que tous les personnels intervenant dans l essai respectent la confidentialit de toutes les informations concernant les personnes participantes ainsi que des informations fournies par le promoteur r respecter les points suivants relatifs aux soins aux personnes participantes e si n cessaire un quipement de r animation doit tre imm diatement disponible en cas d urgence e l investigateur est m dicalement responsable des personnes plac es sous sa responsabilit pour la dur e de l essai et doit s assurer que des soins m dicaux appropri s continuent leur tre prodigu s apr s l essai e en cas de r sultats de laboratoire ou de donn es cliniques anormaux la personne participante doit b n ficier d un suivi apr s la fin de l essai e s il y a lieu les personnes participantes doivent tre munies d une carte indiquant leur participation un essai clinique Les adresses et num ros de t l phone de contact doivent tre indiqu s au cas o une intervention serait n cessaire en dehors du lieu de l essai e le dossier m dical doit clairement indiquer que la personne participe un essai clinique e le m decin de famille doit normalement tre inform avec le consentement
26. s sous une forme pharmaceutique ou placebo valu s ou utilis s en tant que r f rence dans un essai clinique Moniteur personne d sign e par le promoteur o par l organisme prestataire de service responsable aupr s du promoteur ou de l organisme prestataire de service de la surveillance de l essai des rapports concernant son tat d avancement et de la v rification des donn es Le moniteur doit avoir les qualifications et l exp rience requises pour assurer avec comp tence la surveillance de l essai en question Des assistants techniques form s peuvent aider le moniteur dans le recueil et le traitement de la documentation Organisme prestataire de service organisme scientifique but lucratif priv universitaire ou autre auquel un promoteur peut transf rer certaines de ses t ches et obligations Tout transfert de ce genre doit tre pr cis par crit Personne participant un essai tre humain volontaire malade ou sain participant un essai clinique Proc dures op ratoires standard instructions permanentes d taill es et crites du promoteur pour la gestion d essais cliniques Elles fournissent un cadre g n ral pour la mise en uvre et la r alisation efficaces d un essai particulier telles que d crites dans le pr sent document Promoteur personne ou organisation qui assume la responsabilit du lancement de la gestion et ou du financement d un essai clinique Lorsqu un investigateur prend lui m me
27. t l essai conform ment au protocole et que tout m dicament inutilis est renvoy au promoteur A la fin de l essai on doit pouvoir constater la concordance des quantit s livr es avec les quantit s utilis es ou retourn es Toute divergence doit tre justifi e Les certificats de r ception et de retour doivent tre sign s k g rer les proc dures relatives aux codes et aux documents avec un soin tout particulier et s assurer que l anonymat n est lev que conform ment au protocole et que le moniteur est consult ou inform lorsque cette op ration est r alis e l recueillir enregistrer et rapporter correctement les donn es m notifier imm diatement les v nements ind sirables graves au promoteur aux comit s d thique s il y a lieu et aux autorit s concern es si elles le requi rent et fournir la documentation qui s y rapporte prendre les mesures appropri es pour assurer la s curit des personnes participantes n mettre toutes les donn es la disposition du promoteur ou du moniteur et ou des autorit s concern es si elles le requi rent des fins de validation d audit ou d inspection o signer et transmettre les donn es cahier d observation r sultats et interpr tations analyses et rapports de l essai au promoteur et aux autorit s concern es si elles le requi rent Les investigateurs associ s et les responsables des analyses y compris les analyses statistiques et de l inte
28. t civile de l investigateur et du promoteur f la mesure dans laquelle les investigateurs et les personnes participantes pourraient tre r mun r s ou recevoir une indemnit pour leur participation 1 7 Le comit d thique doit mettre son avis par crit dans un d lai raisonnable en identifiant avec pr cision l essai les documents tudi s et la date de l examen Consentement clair 1 8 Les Principes du consentement clair figurant dans la version en vigueur de la d claration d Helsinki doivent tre respect s lors de chaque essai clinique 1 9 Chaque fois que cela est possible les informations doivent tre donn es la fois oralement et par crit Aucune personne ne peut tre forc e participer un essai Les personnes leur famille leurs tuteurs ou le cas ch ant leurs repr sentants l gaux doivent avoir toute latitude de s enqu rir des modalit s de l essai Les informations doivent pr ciser clairement que le refus de participer un essai ou le retrait de l essai n importe quel stade n entra ne aucun d savantage pour la prise en charge ult rieure de la personne Celle ci doit disposer d un d lai suffisant pour d cider si elle souhaite participer l essai 1 10 La personne doit tre inform e du fait que des informations personnelles pourront tre tudi es durant l audit par les autorit s comp tentes et des personnes habilit es elles seront trait es et conserv es de fa on main
29. tenir la plus stricte confidentialit 1 11 La personne doit tre inform e des proc dures d indemnisation et de traitement pr vues au cas o elle subirait des dommages ou une invalidit du fait de sa participation l essai 1 12 Si une personne consent participer apr s avoir re u des explications compl tes et compr hensibles concernant l essai ses objectifs les b n fices attendus pour les personnes participantes et ou pour des tiers les traitements de r f rence ou les placebos les risques et les inconv nients par exemple des proc dures invasives et le cas ch ant une explication de tout traitement classique et reconnu de remplacement son consentement doit tre consign de fa on appropri e Il doit tre confirm soit par la signature dat e de la personne soit par la signature d un t moin ind pendant qui atteste par crit l assentiment de l int ress Dans les deux cas la signature confirme que le consentement repose sur une information bien comprise et que la personne a librement choisi de participer l essai sans pr judice de ses droits juridiques et thiques tout en ayant la possibilit de se retirer de l essai sans devoir en indiquer la raison sauf en cas de survenue d un v nement ind sirable 1 13 Lorsque le patient est incapable de donner personnellement son consentement en cas par exemple d inconscience de troubles mentaux ou de handicap mental s v res son inclusion dans u
30. tialit concernant les personnes participant un essai respect du secret de l identit des personnes participant un essai et de toute information caract re personnel ou m dical les concernant Si les proc dures de v rification exigent l inspection de ces donn es seule une personne d ment autoris e peut y avoir acc s Toute information permettant d identifier une personne doit tre gard e confidentielle L autorisation d utiliser les donn es pour v rification doit tre obtenue de la personne avant le d but de l essai en l assurant d une parfaite confidentialit Lorsqu il rapporte un v nement ind sirable ou toute autre information au promoteur et ou aux autorit s concern es l investigateur doit s assurer que la vie priv e de la personne n est pas viol e Confidentialit documentation du promoteur maintien du secret d informations confidentielles provenant du promoteur et ayant un rapport avec la planification l ex cution la v rification l audit ou l valuation d un essai clinique Consentement clair acceptation libre et formellement exprim e d une personne en vue de participer un essai donn et documents y aff rent Cette acceptation formelle ne doit tre demand e qu apr s information de la personne pr cisant les objectifs les b n fices les risques et inconv nients potentiels li s l essai la personne doit galement tre inform e de ses droits et responsabilit s conform me
31. ur qui doit tre compl t e et mise jour par le promoteur chaque fois que de nouvelles informations pertinentes sont disponibles c soumettre le cas ch ant la notification ou la demande aux autorit s concern es et assurer la pr sentation de tous les documents requis au comit d thique communiquer toute modification ou toute violation du protocole si celle ci peut avoir une influence sur la s curit des personnes informer l investigateur et les autorit s concern es de l arr t pr matur d un essai et des raisons de cet arr t d Fournir le ou les m dicaments tudi s d une composition parfaitement d finie pr par s Conform ment aux bonnes pratiques de fabrication conditionn s et tiquet s de fa on garantir une ventuelle proc dure en insu Un nombre suffisant d chantillons de chaque lot et un registre des donn es analytiques et des caract ristiques doivent tre conserv s pour r f rence afin qu un laboratoire ind pendant puisse rev rifier les m dicaments tudi s par exemple pour leur bio quivalence Un registre des quantit s fournies des m dicaments tudi s doit tre conserv avec les num ros de lot ou de s rie Le promoteur doit s assurer que l investigateur tablit l int rieur de son tablissement un syst me pour que les m dicaments tudi s soient manipul s stock s et utilis s en toute s curit voir point 2 5 j e d signer des moniteurs form s et l ensemble
32. vation relev d crit dans le protocole des donn es et des autres informations concernant chaque personne participant un essai Les donn es peuvent tre enregistr es sur tout support y compris sur support magn tique ou optique condition que le syst me soit fiable et qu il permette la v rification Comit d thique organe ind pendant comprenant des repr sentants des professions m dicales et para m dicales de m me que des non professionnels de sant dont la responsabilit est de v rifier que la s curit la protection et les droits des personnes participant un essai donn sont assur s avec comme prolongement de rassurer le grand public Les comit s d thique doivent tre constitu s et fonctionner de fa on que l aptitude et la disponibilit des investigateurs les moyens logistiques et les protocoles ainsi que le mode de recrutement des personnes participant aux essais et les garanties de confidentialit puissent tre valu s objectivement et impartialement en toute ind pendance vis vis de l investigateur du promoteur et des autorit s concern es Le statut juridique la constitution et les exigences r glementaires concernant les comit s d thique doivent respecter les dispositions en vigueur La liste des membres du comit d thique pr cisant leur fonction ainsi qu une description de ses modalit s de fonctionnement et ses d lais de r ponse doivent tre accessibles au public Confiden
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