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Introduction

1. 6 S Introduction La d couverte des r tinoides une famille de mol cules naturelles ou synth tiques qui drivent de la vitamine A a constitu un progr s majeur dans la prise en charge th rapeutique de dermatoses telles que l acn s v re le psoriasis et les troubles de k ratinisation La structure chimique de la vitamine A naturelle a t d couverte en 1931 En 1935 la d couverte de son m tabolite le r tinal ainsi que de son r le majeur dans la vision mettait en avant le r le essentiel de la vitamine En 1946 la mise en vidence de la structure chimique de la vitamine A acide ou acide r tinoique tait corr l e a l importance de cette mol cule dans les ph nom nes de croissance De nombreux travaux ont depuis d montr le r le d terminant de la vitamine A et de ses m tabolites dans les ph nom nes de diff renciation tissulaire notamment au moment de l embryogen se 1 La carence en vitamine A s exprime dans le tissu cutan par une x rose une hyperk ratose et une m taplasie squameuse des muqueuses L analogie de ces manifestations avec certains tats pathologiques cutan s a conduit proposer la vitamine A dans le traitement de diverses dermatoses acn psoriasis ichtyose maladie de Darier tats pr carcinomateux La n cessit d utiliser de fortes doses exposant d exposer des manifestations cliniques d hypervitaminose A 13 qui donne quand elle se pro
2. En effet il s agit dune tude r trospective ayant pour but analyser la place qu occupe les r tinoides dans le traitement de l acn Des points sont a relever En premier il semble qu il y ait une nette pr dominance du sexe f minin en consultation avec un taux sup rieur a 60 cela s explique par le fait que les femmes sont plus pr occup es par leur image corporelle que les hommes quand I ge la tranche des 21 30 ans est pr dominante avec 55 5 des cas vient ensuite la tranche des 16 20 ans avec pr s de 44 ceci confirme que l acn est une dermatose de l adulte jeune et de l adolescent 91 Les r tino des qu ils soient oraux ou topiques servent traiter plusieurs types d acn dont l acn mixte et inflammatoire qui constituent les formes les plus courantes dans notre enqu te en effet leurs taux d passent les 55 Gr ce aux tudes de t ratog n cit les prescripteurs restent inform s du risque potentiel des r tino des sur le f tus c est la raison pour laquelle ils sont contre indiqu s chez la femme enceinte et n cessitent une contraception efficace chez la femme en p riode d activit g nitale Outre la notion de t ratog n cit celles d irritation dermique et de s cheresse des muqueuses ont t rapport es comme effets secondaires ind sirables l utilisation des r tino des sans oublier l atteinte h patique qui bien qu tant rare elle constitue l effet
3. s nas Four 100g Cr me 0 01 01 Hae ae Z tretinoine Tube 25 g Lab PHI 10mg R tisol A Cr me eee ROUTAN Cr me 0 025 gt 0 tretinoine Tube 25 g Lab PH I 25mg R tisol A Cr me ees oe E Cr me 0 05 gt 0 tr tinoine Tube 25 g Lab PH I 50mg R tisol A Cr me Pie FONDS Cr me 0 05 1 70 tr tino ne Tube 25 Lab PHI 100mg 53 Sp cialit Composition Pr sentation Antibio aberel Pour 100g a Gel pour appl locale Gel tr tino ne 0 025g Tube de 20g Lab Aventis rythromycine 4g Antibio aberel Fours tr tinoine Tampon pour appl Tampon 0 05g locale Bte 15 Lab Aventis rythromycine 4g d 2 Stievamycin Pour 100g z a Gel pour appl locale A Doux tr tino ne 0 01 lt s i Tube de 25g Lab STIEFEL rythromycine 4g Stievamycin Pour 100g PN re Gel pour appl locale R gulier tr tino ne 0 025g Tube de 25g Lab STIEFEL rythromycine 4g Stievamycin Pour 100g Gel pour appl locale Forte tr tino ne 0 05 Tube de 25g Lab STIEFEL rythromycine 4g 1 1 5 Mode d emploi et posologie Le choix de la forme gal nique et de la concentration se fait en fonction de la s v rit de l acn de sa topographie et du type de peau Le gel et la cr me sont utilis s sur le visage les tampons et les lotions sont utilis es sur les acn s du dos Il est important de ne pas se tromper sur le dosage 59 54 0 025 acn du
4. partir des l sions r tentionnelles il s agit de e papules et pustules levures rouges fermes parfois douloureuses e macules t ches ryth mateuses sans relief tr s affichantes sur les peaux noires e nodules plus profonds d un diam tre sup rieur 5mm pouvant voluer vers la rupture et l abc dation e cicatrices s observent surtout apr s les nodules mais aussi apr s n importe quelle l sion inflammatoire 3 2 Formes cliniques de l acn Les formes les plus fr quentes sont les suivantes acn juv nile d butant par quelques l sions r tentionnelles avant la pubert se terminant le plus souvent avant 20 ans atteignant surtout le visage elle est habituellement mixte c est dire r tentionnelle et inflammatoire en m me temps elle peut tre forte pr dominance r tentionnelle ou inflammatoire sa s v rit et sa dur e sont variables 2 acn nodulaire chronique s v re volution cicatricielle elle survient surtout chez l homme de 18 30 ans plus fr quemment sur le tronc l acn conglobata fig 6 est variante d acn nodulaire s v re d finie par l existence en plus de nodules de com dons multipores et de tunnels suppuratifs 4 acn papuleuse et ou nodulaire de la femme adulte elle est chronique et r sistante et si ge dans les r gions mandibulaires 26 acn m dicamenteuse androg nes ou progestatifs effe
5. 55 1 1 6 R gles d utilisation particuli res chaque produit 1 ABEREL gel 0 25 Etendre un pois de gel sur les l sions traiter et masser l g rement du bout des doigts jusqu p n tration compl te afin d viter la formation d une pellicule de produit 59 2 ABEREL tampons Appliquer un tampon imbib comme une compresse sans frotter les l sions traiter Pour le visage un seul tampon suffit pour des surfaces plus grandes il faut utiliser plusieurs tampons imbib s 77 Le tampon doit tre jet apr s usage 3 ABEREL solution Appliquer la solution sur les l sions traiter du bout des doigts quelques gouttes ayant t d pos es sur le creux de la main 4 EFFEDERM cr me Apr s une toilette effectu e avec des laits et ou de l eau pure la cr me sera tendue sur les surfaces traiter en massant bien pour la faire p n trer 5 EFFEDERM lotion Sur un mouchoir d maquiller pli la fa on un carr d environ 5 cm 5 cm d poser une six doses de lotion selon l tendue de la zone traiter Xx Appliquer le mouchoir sur la surface traiter puis jeter le mouchoir apr s usage 56 6 LOCACID cr me Etendre une quantit de cr me correspondant un pois sur les l sions traiter et maser l g rement jusqu p n tration compl te 7 LOCACID solution Appliquer la solution du bout des doigts quelques gouttes ayant
6. Impact internat Dermatologie N 16 1999 La revue du praticien M decine g n rale Rev Prat M d G n 2004 N 643 pp 275 280 LASSUS A ESKELINEN A Traitement of Reiter s disease with etretinate Retinoids New trends in research and therapy Retinoid symp Saurat ed 1985 P 391 396 101 63 64 65 66 67 68 69 70 71 LE DOZE F DEFER G Pharmacologie des r tino des La Lettre du Pharmacologue 2000 14 90 93 LEGRAIN Y TAIB A MALOVIL E J Les r tinoides a usage syst mique en dermatologie Rev Prat 1990 N 81 P 10 13 LEHUCHER CEYRAC D CHASPOUX C SULIMOVIC L MOREL P LEFRANCQ H Aggravation de l acn sous isotr tinoine Ann Dermatol Venereol 1998 125 496 9 LEHUCHER CEYRAC D SAURAT JH Traitements g n raux de l acn de la bonne utilisation des r tino des Objectif peau Paris Object Peau Paris R and J Paris 2004 Vol 10 N 73 pp 109 113 LEVINE N MEYSKENS F Topical vitamine A acid therapy for vutaneous metestasic melanoma Lancet 1980 N 2 P 224 226 LE MOTTE P KEIDEL S APFEL C Characterization of synthetic retinoids with selectivity for retinoic acid or retinoid X nuclear receptors Biochim Biophys acta 1996 1289 298 304 LIPPMAN S KESSLER J MEYSKENS F Retinoids as preventive and therapeutic anticancer agents Part I Cancer Treat Rep 1987 N 71 P 3916405 LI G WALCH E YANG X LIP
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8. Vol 22 N 5 pp 408 411 ROLLMAN O PHIL LUNDIN I Acitretin excretion into human breast milk Acta Derm Venereol 1990 70 487 90 104 89 90 91 92 93 94 95 96 ROLLMANN O Retinoid concentration in skin serum and adipose tissue of patients treated with tretinate Br J Dermatol 1983 Vol 109 P 439 447 SASSOLAS B GUILLET G Peau et vitamines Objectif m dical Octobre 1991 N 88 P 14 17 SCHMUTZ JL BARBAUD A TRECHOT P H Traitement par acitr tine et consommation d alcool une association risque Ann Dermatol Venereol 2001 128 1269 SCHMUTZ L BARBAUD A TRECHOT PH Amas s bac folliculaire nasolabial un nouvel effet secondaire de l isotr tino ne Ann Dermatol Venereol 2002 129 259 SIGAL NAHUM M PERRIER F R tinoides D riv s synth tiques de la vitamine A Les vitamines Aspects m taboliques g n tiques nutritionnels et th rapeutiques Munnich A Ogeir H Saudubray J M ed 1987 P 21 32 SIGAL M AUFFRET N R tinoides Pharmacologie effets biologiques m canisme d action et perspectives d avenir Ann Dermatol Venereol 1986 Vol 113 P 1109 1121 SHARPE R KADIN M HARMOND D IMER M ANDERSON R Complete resolution of kaposi s sarcoma with etretinate therapy in a patient with mycosis fongoide J AM Acad Dermatol 1989 Vol 20 N 6 P 1123 1124 STANDVEN A TENG M CHANDRARATNA R Lack of involement of retinoic ac
9. gion infra infundibulaire la suite d un trouble de la k ratinisation 23 Dans l acn il existe une hyperk ratose de prolif ration et de r tention On distingue trois stades dans la com dogen se le microcom don visible uniquement en microscopie optique le microkyste ou com don ferm ou point blanc avec un ostium non dilat correspondant l accumulation de s bum et de nombreuses cellules k ratinis es v ritable bombe retardement susceptible de se rompre et de provoquer une r action inflammatoire par lib ration des diff rents l ments bact riens lipidiques et par afflux de polynucl aires le com don ouvert ou point noir avec ostium dilat r sultant de la production continue de cellules corn es et de s bum dilatant l ostium folliculaire pouvant s liminer spontan ment ou cr er une r action inflammatoire locale Inflammation folliculaire Trois types de micro organismes repr sentant la flore r sidente se retrouvent dans le follicule pilo s bac 4 Les Propionibacteriae Les Micrococcaceae Le Pityrosporum orbiculare Parmi les Propionibacteriae le Propionibacterium acnes genre gram positif ana robie a ro tol rent joue le r le le plus important Il colonise les r gions basses du follicule pilo s bac Il se caract rise par sa richesse en mat riel enzymatique lipases prot ases hyaluronate lyase compos s histamine l
10. la r tinol binding protein pr sents la surface des cellules cibles Apr s fixation le complexe se dissocie et seul le r tinol libre p n tre l int rieur de la cellule cible le r tinol se lie un r cepteur cytosolique cellular retinol binding protein 55 Le r le principal de cellular retinol binding protein reste encore d finir place dans le processus d est rification intracellulaire du r tinol et dans le stockage sous forme inactive 78 Plusieurs voies m taboliques sont possibles pour le r tinol fig 1 DP ROL R tinald hyde Oar i 9 cis r tinal Acide 9 cis C ur D tinylesters Fig 1 Sch ma du m tabolisme intracellulaire des r tino des naturels RBP CRBP retinol binding protein cellular retinol binding protein CRABP cellular retinoic acid binding protein RAR RXR r cepteur a acide r tinoique retinoid X receptor 1 1 1 Voie de m tabolisation en acide r tinoique tout trans Le r tinol est initialement transform en r tinald hyde m tabolite interm diaire sous l influence d une r tinol d shydrog nase L expression du gene de la r tinol d shydrog nase pr domine au sein des couches les plus diff renci es de l piderme Dans le foie cette transformation est sous la d pendance des cytochromes P450 CYPIA2 et CYP3A4 CYPIAI et CYPIBI au sein des autre
11. ne pr sente une action antik ratinisante elle a un impact sur la diff renciation pidermique De plus elle poss de une action anti inflammatoire proche de celle obtenue avec le peroxyde de benzoyle Il a t d montr que l application topique d isotr tino ne inhibe la chimiotaxie des polynucl aires de fa on significative par rapport un placebo Les tudes r alis es ne permettent pas de proposer un m canisme d action pr cis 109 1 2 2 Indications L isotr tinoine est utilis e dans les indications suivantes 6 eL acn polymorphe juv nile eL acn pr dominance r tentionnelle composante inflammatoire mod r e e Flle est utilis e aussi en relais des traitements par l isotr tino ne per os ou en cas de r cidive 1 2 3 Formes gal niques et sp cialit s pharmaceutiques L isotr tino ne se pr sente sous forme de gel alcoolique dos a 0 05 Il n existe actuellement que deux sp cialit s commercialis es 58 ROACCUTANE gel ISOTREX gel 1 2 4 Mode d emploi et posologie La posologie usuelle est de 1 4 2 applications par jour Les premiers signes d am lioration clinique apparaissent g n ralement d s la fin du premier mois de traitement la dur e moyenne du traitement est de trois mois 33 Les doses seront modul es en fonction de la sensibilit de chaque patient En cas d irritation trop importante on peut espacer les ap
12. plan des effets secondaires cutan omuqueux que de certains effets biologiques hypertriglycrid mie 97 71 VIII PERSPECTIVES DE NOUVEAUX RETINOIDES La d couverte puis la caract risation des r cepteurs nucl aires aux r tinoides ont permis la mise en vidence de plusieurs agonistes s lectifs Le profil de liaison au x r cepteurs et ou aux h t rodim res permet une nouvelle d finition des r tinoides Les relations structure affinit sont de mieux en mieux tudi es et permettent de d finir de fa on plus pr cise les r les physiologiques respectifs des r cepteurs nucl aires Ainsi les analogues s lectifs RARB n entrainent pas d effet irritant Les agonistes RARa inhibent la croissance des cellules n oplasiques Les agonistes RARy seraient responsables des effets secondaires cutan s des r tino des On con oit ainsi qu une optimisation des traitements r tino des sera la cons quence du d veloppement de ces nouvelles mol cules s lectives Plusieurs mol cules d finies plus par leur affinit avec les r cepteurs nucl aires aux r tino des que par leur structure mol culaire relativement loign de celle du r tinol sont actuellement en cours de d veloppement principalement en oncologie 72 7 I BUT DU TRAVAIL Nous nous proposons de nous rapprocher des consultants acn iques de certains cabinets de dermatologie de Rabat ainsi que les consultants au sein des ser
13. tino que appartiennent la super famille des r cepteurs aux hormones st ro diennes aux hormones thyro diennes et de la vitamine D Les r tino des exercent donc leur action biologique d une mani re comparable celle des hormones st ro diennes 56 On d crit diff rents sous types de r cepteurs l acide r tino que il y a le RAR a RAR B et RAR y ainsi que plusieurs isoformes La peau humaine 12 adulte contient RAR y et exprime fortement RAR a principalement RAR a par ailleurs peu exprim au sein des autres tissus 58 A l inverse RAR B est faiblement exprim dans la peau L application d acide r tino que tout trans topique induit cependant son expression au niveau du fibroblaste 105 Plus r cemment des r tinoides X receptors RXR ont t d couverts Et donc on a galement trois sous types a B et y diff rentes isoformes 85 Les deux familles de r cepteurs des r tino des RAR et RXR diff rent par Leur ligand naturel dont l affinit pour les r cepteurs est lev e acide tout trans pour les r cepteurs l acide r tino que et acide 9 cis pour les r tinoid X receptors Leur distribution tissulaire Les retinoid X receptors sont normalement exprim s par la peau humaine normale notamment par le follicule pileux mais aussi par le k ratinocyte le m lanocyte le fibroblaste et la cellule de Langerhans 70 L piderme psoriasique l sionnel exp
14. CRABP et entre en comp tition avec l acide r tino que naturel 63 2 1 4 Formes gal niques et sp cialit s pharmaceutiques 76 Sp cialit s DCI Pr sentation Caps 10 mg Roaccutane Me Bte 30 Lab Roche isotr tinoine Caps 20 mg Liste 1 Bte 30 2 1 5 Posologie et mode d emploi Par voie orale la posologie doit tre comprise entre 0 5 et 1 mg kg j en fonction de la s v rit des l sions de la topographie 1 mg kg j en cas d atteinte du tronc et de la tol rance Cette posologie quotidienne peut tre obtenu progressivement afin de permettre une adaptation progressive la survenue des effets secondaires cutan omuqueux in luctables 16 La dose totale cumulative optimale recommand e par cure une cure tant la dur e pendant la quelle le patient re oit un traitement continu est de 120 150 mg kg Ce param tre est tr s utile en pratique car il permet d adapter la dose journali re la situation clinique 1 il est calcul par la relation suivante Dose totale Dose journali re x nombre de jours Poids du patient 64 En dessous de 100 mg kg il existe un risque lev de r cidive Des posologies plus faibles de l ordre de 0 1 0 5 mg kg j peuvent tre efficaces dans les formes d intensit moyenne mais exposent des r cidives plus fr quentes 109 Les capsules doivent tre absorb es au cours des repas soit en prise unique quotidi
15. age de procr er ne se fera qu apr s un mois de contraception bien suivie et un contr le de la n gativit du test s rologique de grossesse pratiqu au 2 me ou 3 me jour des r gles et datant du test de grossesse et en tous cas 7 jours au plus tard apr s r alisation du test 66 Formulaire d accord Je soussign Mme Mlle Avoir pris connaissance de la t ratog n cit de Roaccutane et m engage prendre les pr cautions qui en d coulent soit une contraception efficace un mois avant le d but du traitement pendant le traitement et un mois apr s l arr t du traitement Fait Le et Signature Fig 10 Formulaire d accord de traitement par Roaccutane 67 gt En cours du traitement Test de grossesse s rique qualitatif datant de moins de 3 jours fait au 3 me 2 ou au jour des r gles au bout d un mois de traitement puis tous les mois Bilan transaminases triglyc rides cholest rol total a la fin du premier mois de traitement puis r guli rement chez des sujets pr sentant des facteurs de risque diab te ob sit alcoolisme troubles du m tabolisme lipidique gt A la fin du traitement Test de grossesse s rique qualitatif 5 semaines apres l arr t du traitement 2 1 7 Efficacit clinique gt Chronologie des effets cliniques 16 La diminution de l hypers borrh e est objectiv e d s la premi re semaine Une e
16. atteinte h patique qui constitue l effet secondaire le plus redoutable des r tino des il a t constat seulement par deux des neuf m decins de notre tude les patients en question ont vu leur traitement arr t 89 Conclusion CONCLUSION Les r tinoides sont une famille de mol cules naturelles ou synth tiques qui d rivent de la vitamine A naturelle ou r tinol Le d veloppement de Vacide r tinoique topique dans le traitement de lacn puis la mise de l isotr tino ne et des r tino des aromatiques actifs per os a fait progresser de mani re tr s significative la prise en charge des formes les plus s v res d acn La d couverte des r cepteurs nucl aires aux r tinoides a permis de progresser dans la compr hension du m canisme d action physiologique des r tinoides naturels et donne lieu actuellement au d veloppement de plusieurs mol cules agonistes de synth se de ces r cepteurs certaines ayant un profil diff renciant particuli rement int ressant en th rapeutique anticanc reuse En plus de leur action modulatrice sur la prolif ration et la diff renciation pidermique les r tinoides poss dent des propri t s anti inflammatoires et immunomodulatrices complexes qui ont conduit l obtention d une autorisation de mise sur le march r cente dans le lichen L enqu te donne un aper u des habitudes de prescription des r tinoides en milieu hospitalier et dans le secteur priv
17. d quilibre est atteint environ 10 jours 16 La faible biodisponibilit s expliquerait par la biotransformation dans la lumi re intestinal ainsi que dans le foie lors du premier passage h patique 1 Pour une m me dose les valeurs de la concentration plasmatique maximale et de la surface sous la courbe d isotr tinoine varient notablement d un sujet l autre En revanche chez un m me sujet ces param tres sont proportionnels la dose La cin tique plasmatique de l isotr tino ne est lin aire confirmant Vabsence d accumulation dans l organisme 13 ce qui se traduit par un plateau stable des concentrations plasmatiques en cas d administrations r p t es La demi vie d limination est le plus souvent comprise entre 13 et 22 heures valeurs extr mes 10 77 heures L isotr tinoine circule li e plus de 99 l albumine plasmatique et n est pas stock e au sein du tissu adipeux Le m tabolisme de l isotr tino ne se fait par deux voies la conjugaison et la voie du m tabolise oxydatif Les m tabolites obtenus sont pour la plupart inactifs sur le plan pharmacodynamique mais dont certains sont aussi actifs et exercent des actions sp cifiques sur certaines cellules et tissus 34 2 3 Indications L isotr tinoine trouve son indication dans l acn mais elle a galement d autres indications qui ne sont pas incluses dans celles reconnues par l auto
18. d pigmentation de la peau R cemment la tr tinoine a b n fici d un regain d int r t surtout de la part des cosm tologues puisqu elle est susceptible d agir sur le vieillissement cutan photo induit 12 Ainsi une exp rience clinique a montr que l application r guli re de la tr tino ne est capable d entra ner une r versibilit partielle des signes cliniques et histologiques caract risant l h liodermie l effet principal porte sur l aspect d ensemble du t gument ainsi que sur la densit des ridules Par contre la tr tino ne poss de un effet moins spectaculaire sur la r duction des rides plus profondes ainsi que des troubles pigmentaires 22 D autres tudes sugg rent que la tr tino ne locale pourrait avoir une place dans le traitement des l sions m tastatiques cutan es et sous cutan es ainsi que les l sions kaposi nnes La tr tinoine locale est indiqu e aussi dans l impuissance sous forme de pommade ou de patch 21 2 Isotr tinoine 2 1 Mol cule C est l isom re 13 cis de l acide r tinoique avec double voie locale et g n rale 77 33 2 2 Pharmacocin tique L isotr tinoine est r sorb e par voie digestive Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 2 3 heures en moyenne apr s la prise La biodisponibilit est massive elle est d environ 25 et elle est augment e au cours d un repas l ger L tat
19. ines augmentation significative de la synth se des VLDL diminution de leur limination de la circulation diminution de l activit de la lipoprot ine lipase musculaire impliqu e dans leur d gradation Il convient donc de s assurer de la normalit du bilan lipidique avant traitement puis 1 2 semaines apr s 47 l initiation du traitement ensuite r guli rement pendant toute la dur e du traitement Une hyperlipid mie est une contre indication au traitement par les r tinoides gt Anomalies pancr atiques Un cas de pancr atite fulminante fatale a t rapport associ a une l vation majeur des triglyc rides Pichon et coll 83 ont r cemment rapport un cas de pancr atite aigu s v re r v l e par un coma acidoc tosique chez un patient trait par acitr tine 48 VI CONTRE INDICATIONS 1 Contre indications des r tinoides topiques La grossesse reste par imprudence une contre indication il est conseill de ne pas prescrire des r tinoides topiques une femme d sirant une grossesse en raison de la p n tration percutan e augment e par l tat de la grossesse et du caract re l s de la peau en cas de grossesse un tel traitement n est pas l indication d interruption de grossesse Les autres contre indications eExposition solaire Hypersensibilit l un des constituants e Association avec d autres produits irritants 2 Contre indications des r tinoides
20. n existe pas une r ponse suffisante cette question mais on sait que les r tinoides synth tiques 1 Ne se lient pas la retinol binding protein plasmatique donc ils n entrent pas en comp tition avec le r tinol pendant entr e dans la cellule Ne se lient pas la cellular retinol binding protein 17 Se lient la cellular retinoic acid binding protein donc entrent en comp tition avec l acide r tinoique naturel pr sent dans la cellule Inhibent in vitro le syst me enzymatique qui transforme le r tinol en acide r tino que et modulent donc la quantit de acide r tino que disponible pour la liaison aux r cepteurs nucl aires Se lient d une fa on variable selon l analogue synth tique aux r cepteurs nucl aires de l acide r tino que L acide r tino que et l isotr tino ne diminuent de mani re tr s significative la transformation cutan e du r tinol en 3 4 did hydror tinol m tabolite qui s accumule dans certaines circonstances pathologiques alors que l acitr tine r tino de aromatique a peu d effets sur cette transformation 13 Durant un traitement antiacn ique par l isotr tino ne on note une augmentation des concentrations pidermiques du r tinol et des r tinylesters de 50 alors que la concentration de la 3 4 did hydro r tinylesters va baisser de 75 Apr s arr t du traitement ces concentrations vont revenir leurs valeurs
21. oraux eFemme enceinte eFemme qui allaite eFemme en ge de procr er en l absence de moyens efficaces de contraception eInsuffisance r nale ou h patique e Hypervitaminose A e Hyperlipid mie e Hypersensibilit aux r tinoides Interactions m dicamenteuses gt L association t tracyclines isotr tinoine est proscrite elle expose au risque d hypertension intracranienne 47 49 gt L administration concomitante de vitamine A et des r tinoides fait courir le risque d une hypervitaminose A les r tinoides entre eux aussi gt L tr tinate pourrait tre d plac e de ses sites de liaisons prot iques par des anti pil ptiques surtout la ph nytoine et par les barbituriques 79 gt Des interf rences ont t not es avec l tr tinate en cas de prises simultan es d aspirine de lithium d indom tacine de f bloquants d antimalariques et de t tracyclines faibles doses gt L association tr tinate m thotrexate pourrait s av rer toxique Cette combinaison entre un cytostatique et un r tino de a t pr conis e pour le traitement du psoriasis r calcitrant L tr tinate majorerait la toxicit du m thotrexate en augmentant sa concentration plasmatique 94 50 VI PLACE DES RETINOIDES DANS LE TRAITEMENT DE L ACNE 1 Les r tino des topiques 1 1 Acides r tino que ou Tr tino ne 1 1 1 Caract res physico chimiques La tr tinoine est la
22. ou 6 semaine pour tre arr t s en plusieurs mois Ils sont rapidement efficaces sur les sympt mes inflammatoires et les douleurs 37 2 1 3 M canisme d action Action sur la glande s bac e C est le seul r tino de qui r duit significativement la s cr tion s bac e et entra ne une modification biochimique des lipides de surface avec atrophie des glandes s bac es et r duction compl te du d bit d excr tion du s bum Action au niveau de l infundibulum du canal pilo s bac L isotr tino ne entra ne une diminution du nombre et de la coh sion des corn ocytes une d sorganisation des k ratinocytes et des alt rations des desmosomes 34 L hyperk racytose folliculaire r gresse ce qui provoque une ouverture et l expulsion des l ments r tentionnels Cet effet anticom donnien est plus progressif et moins spectaculaire que l effet s bosupresseur pr c demment d crit Autres actions L isotr tino ne poss de une action immunomodulatrice et anti inflammatoire Elle inhibe le chimiotactisme des PNN et des monocytes Elle exerce galement une autre activit anti inflammatoire par diminution de la lib ration d acide arachidonique et inhibition de la synth se des prostaglandines et des leucotri nes 72 Il n a pas t isol de r cepteur cellulaire sp cifique de l isotr tino ne qui semble p n trer de fa on libre dans la cellule L isotr tino ne se lie la
23. produits localement l int rieur de la glande s bac e partir du sulfate de d hydro piandrost rone 5 Chez l homme la testost rone est le principal androg ne s cr t par les cellules de Leydig du testicule et en plus faible quantit par les surr nales Chez la femme ce sont surtout les pr curseurs de la testost rone qui sont s cr t s Les pr curseurs de la testost rone et la fraction libre de la testost rone peuvent tre transform s en dihydrotestost rone 5 de la testost rone circulante seule capable de stimuler la synth se de s bum fig 5 52 La dihydrotestost rone se fixe sur un r cepteur cytosolique sp cifique de la glande s bac e pour stimuler les gen ses intervenant dans la formation du s bum 21 Stimulation androg nique OO S borrh e K ratinisation infundibulaire 4 propionibact ries ana robies enzymes gt lt antig nes chimiotactisme activation du neutrophilique compl ment inflammation Fig 4 Physiopathologie de l acn 102 Surr nales Ovaires Sulfate de D hydro piandrost redione SDHEA Testost rone 5a r ductase D hydro piandrost redione Androst redione Dihydrotestost rone Fig 5 Stimulus de la s cr tion s bac e 102 22 L activit des androg nes d pend donc de leur production de leur quantit de leur transport du taux de la sex hormon bindin
24. r tino des sont hautement t ratog nes Cet effet se produit pr cocement au cours de l embryogen se ne semble pas dose d pendant et peut se produire m me avec la voie locale et conduit des avortements spontan s ou a des malformations gravissimes 49 Les r tino des entra nent une suppression de la chondrogen se et de l pidermogen se des anomalies du d veloppement absence de fermeture du tube neural fentes palatines des malformations du syst me nerveux central hydroc phalie microc phalie 42 des malformations cardiaques transposition des gros vaisseaux t ratologie de Fallot des arcs branchiaux du thymus ectopie aplasie du syst me craniofacial anotie microtie hypoplasie des os de la face micrognathie 39 Les m canismes responsables de la t ratog nicit sont mal connus les travaux les plus r cents impliquent pr f rentiellement certains r cepteurs nucl aires 2 2 Les effets secondaires cliniques gt Cutan omuqueux Ils sont dose d pendante et r versible la diminution des doses ou a Varr t du traitement 13 Ils sont in luctables et traduisent l impr gnation de l organisme par la mol cule Leur absence peut faire douter de la prise effective du traitement Geiger et Czarnetski propos de 518 patients psoriasiques trait s par acitr tine compil s au cours de 12 tudes ont d fini leur nature et leur fr quence eEffets muqueux ch ilite 82 s ch
25. secondaire le plus redout et le plus grave des r tinoides Avant d instaurer un traitement par r tinoides il est primordial d effectuer un bilan pr th rapeutique afin de pr venir les effets ind sirables qui peuvent en d couler Quand aux mol cules utilis es il ressort une nette pr f rence des anciennes tr tinoine et isotr tinoine face aux nouvelles car bien connues et tr s tudi es m me si l Adapalene commence gagner de plus en plus de terrain et b n ficie dune grande popularit aupr s des dermatologues Une bith rapie associant tr tino ne et antibiotique commercialis e sous le nom de Stievamycine n est pas exclure Pour ce qui est de la voie et de la dur e d utilisation des r tino des elles d coulent des consid rations physiopathologiques et varient selon le degr et la topographie de l acn 92 Quel que soit le type d acn en question l volution sous r tino des est marqu e par une am lioration nette voir une gu rison au bout de 3 mois de traitement Les cas de r sistances ou de r cidives sont retrouv s chez les patients ayant une mauvaise observance du traitement C est ainsi que la d couverte des r tino des a constitu un progr s majeur puisqu elle a permis d enrichir l arsenal th rapeutique et de faire progresser la prise en charge th rapeutique de diverses dermatoses telles que l acn s v re Les connaissances acquises ces derni res
26. t d pos s dans le creux de la main 8 RETACNYL cr me Etendre un pois de cr me sur les l sions traiter et masser l g rement du bout des doigts 38 9 ANTIBIO ABEREL tampon Appliquer comme une compresse sans frotter sur les l sions 10 ANTIBIO ABEREL Gel Appliquer en l ger massage du bout des doigts jusqu p n tration compl te du produit ceci afin d viter la formation d une pellicule de produit un pois de gel suffit pour la surface du visage 11 RETISOL cr me Etendre un pois de cr me sur les l sions traiter et masser l g rement du bout des doigts 1 1 7 Efficacit clinique Le b n fice th rapeutique est obtenu en 4 mois en moyenne Des r sultats satisfaisants ont t observ s dans 70 80 des cas L association d autres topiques antiacn iques est possible notamment l rythromycine 13 57 1 2 Isotr tinoine Topique 1 2 1 M canisme d action Les tudes ont montr l efficacit de l isotr tino ne locale dans chacun des m canismes impliqu s dans la gen se de l acn L action sur la s cr tion s bac e n a pas t mise en vidence chez l homme In vitro les tudes r alis es sur des glandes s bac es humaines en culture ont montr que les taux de lipogen se de synth se prot ique et de synth se de l ADN diminuaient en pr sence d isotr tino ne la concentration d une micromole L isotr tino
27. toutes ses formes Pour l Isotr tino ne topique L Isotrex gel est largement prescrit par tous les dermatologues de notre tude Adapale ne dont la sp cialit est le Diff rine gel est tr s largement prescrit il est m me le r tinoide de choix pour les dermatologues num rol 4 et 6 L Isotr tinoine orale est prescrite sous toutes ses sp cialit s mais nous notons une nette pr f rence pour l Orotrex caps vu son moindre co t 11 Effets secondaires Le tableau ci dessous montre les principaux effets secondaires induits par les r tino des auxquels sont confront s les dermatologues de notre tude 85 Tableau III Principaux effets secondaires des r tinoides Irritation dermique 1 R tino des S cheresse des i topiques muqueuses T ratog n cit AR AE A ER a ES ee EE T ratog n cit ss sn eRe enr o Prurit Conjonctivite Epistaxis a ll ose ee SE As Arthralgies ns ss SE I ee R tino des oraux Myalgies eee ee el Desquamation palmo plantaire S cheresse des muqueuses Atteinte h patique 12 Evolution de l acn sous r tino des L volution est marque par la gu rison dans la majeure partie des cas Les cas de r sistance ou de r cidives est retrouv e chez les malades ayant une mauvaise obse
28. vitamine A acide il s agit d un m tabolite physiologique form partir du r tinol et du r tinald hyde sa structure chimique est la suivante th z a E Le Ep J k albus J es X O H 4 eS od See SH we ip CH 4 Sa formule est Cz9H2302 avec un poids mol culaire de 300 4 La tr tinoine se pr sente sous forme d une poudre cristalline jaune a orange pale pratiquement insoluble dans l eau soluble dans le chlorure de m thyl ne peu soluble dans l alcool La tr tinoine est sensible l air la chaleur et la lumi re surtout en solution pour cela sa conservation se fait en r cipient tanche a l abri de la lumi re une temp rature ne d passant pas 25 C 1 1 2 M canisme d action Son action est tr s sp cifique elle agit au niveau de la k ratinisation anormale de l infra infundibulum du follicule s bac acn ique 6 ainsi la 51 couche corn e devient moins coh rente se d tache et s limine facilement avec le s bum Elle a donc un effet pr ventif sur la formation de microcom dons com dons et certains microkystes d ja form s Par contre elle entra ne des r actions inflammatoires papulo pustuluses en d but du traitement qui peuvent inqui ter un malade non pr venu et le conduire abandonner le traitement Ces r actions sont li es l augmentation de la perm abilit du sac folliculaire aux agents chimiotactiques lib r s par les c
29. 25 94 97 HENNO A HUA M T DE LA BRASSIENNE M Le m dicament du mois Tarazot ne 0 05 01 HRMLG Revue m dicale de Li ge RMLG Rev M d Li ge Universit de Li ge Belgique 2003 Vol 58 N 11 pp 706 708 IMPERATO M C GINLEY J GAUTIER T CAI L Q YEE B EPSTEIN J POCHI P The adrogen control of sebum production Studies of subjects with dihydrotestosterone deficiency and complete androgen insensitivity J Clin Endocrin Metab 1993 76 524 8 100 53 54 55 56 58 59 60 6l 62 JAES J LEYDEN A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris J Am Acad Dermatol 2003 49 200 210 JOHN MC LANE Analysis of common side effects of isotretinoin J Am Acad Dermatol 2001 45 188 194 JOSEPH L Interactions of retinoid binding proteins and enzymes in retinoid metabolism Biochimica et Biophysica Acta 1999 1440 139 162 JULIE BASTIEN Nuclear retinoic receptors and the transcription of retinoid targetgenes Gene 2004 328 1 16 KASTNER P KNIST A MENDELSOHN C GARNIER JM ET AL MURINE Isoforms of retinoic acid receptor gamma with specific patterns of expression Proc Natl Acad Sci USA 1990 87 2700 KETTANI N Le guide pratique des m dicaments au Maroc GMM 1 re dition KLIGMAN A FULTAN G PLEWIG G Topical vitamin A acid in acne vulgaris Arch Dermatol 1969 99 469 KOEPPEL M C Acn tiologie diagnostic et traitement
30. 91 le SORIATANE a t de nouveau disponible sur le march mais avec de nouvelles restrictions savoir eLa dur e de la contraception post th rapeutique poursuivie imp rativement pendant une ann e apr s l arr t du traitement et pr f rentiellement pendant deux ans titre de s curit optimale eLe don de sang doit tre vit pendant le traitement et un an apr s son arr t 41 V EFFETS SECONDAIRES 1 Effets secondaires des r tino des topiques L application de tr tinoine locale est responsable d une dermite irritation au bout de 24 48 heures surviennent des signes subjectifs br lures tiraillement d mangeaison objectiv s par une s cheresse une desquamation et rougeur Il y a aggravation des l sions par limination des com dons ou rupture des microkystes Une photosensibilit mod r e induite par l amincissement de la couche corn e peut exister Des hypo ou des hyperpigmentations transitoires peuvent appara tre Pour l isotr rtino ne la tol rance est bonne pas d effets sensibilisant n1 photoallergisant la s cheresse cutan e est exceptionnelle Pour les deux pas de passage syst mique et pas de modifications biologiques cependant la prudence reste de mise en ce qui concerne la toxicit syst mique apr s l application topique notamment en ce qui concerne le risque t ratog ne 2 Les effets secondaires des r tinoides oraux 2 1 T ratog nicit Les
31. Dans notre tude l acn mixte est largement pr dominante 62 5 vient en second lieu l acn inflammatoire avec un taux pr s de 25 87 4 Traitement Une fois le choix des r tinoides comme traitement est d cid un bilan pr th rapeutique est n cessaire Dans notre tude ont t prescrits e Un bilan h patique complet eUn bilan lipidique complet e BHCG chez les femmes en ge de procr er Le choix de la mol cule la dur e et la voie d utilisation d coulent des consid rations physiopathologiques et varient selon le degr et la topographie de l acn Dans notre tude les r tino des ne sont jamais prescrits en premi re intention ils le sont dans la majorit des cas en deuxi me intention apr s l chec des autres th rapeutiques ce qui rejoint parfaitement les faits avanc s par la litt rature Selon le type d acn le m decin d cide de la voie appropri e c est ainsi que pour l acn mixte et s v re les dermatologues ont opt pour administrer un traitement par voie orale l acn r tentionnelle quand elle rel ve plut t d un traitement local Les sp cialit s les plus couramment utilis es sont Pour la Tr tinoine topique Locacid solution Locacid cr me R tacnyl cr me R tisol cr me La bith rapie associant tr tino ne et antibiotique est galement utilis e sous le nom de Stievamycine La Stievamycine doux est la prem
32. L acide r tinoique tout trans et l acide 9 cis r tino que sont les ligands naturels des r cepteurs l acide r tinoique 44 L acide 9 cis r tinoique est le ligand naturel des retinoid X receptors Il appara t ainsi comme un panagoniste Les r tino des de synth se cf infra se lient galement d une mani re variable et encor imparfaitement connue aux r cepteurs nucl aires Ainsi s labore une nouvelle d finition des r tino des en fonction de leur sp cificit de liaison aux r cepteurs nucl aires A noter qu il existe des agonistes des r cepteurs nucl aires On conna t de mieux en mieux le dialogue entre les r cepteurs nucl aires ainsi que les cons quences de la liaison des ligands naturels ou de synth se avec les h t rodim res 56 Les h t rodim res RXR RAR sont s lectivement activ s par les ligands RAR mais les ligands RXR peuvent potentialiser l action transcriptionnelle des ligands RAR Les agonistes RXR stimulent la croissance folliculaire alors que les agonistes RAR l inhibent 19 e wW w MR o Fig 3 M canisme d action des r tino des 96 RXR retinoid X receptors RAR r cepteurs l acide r tinoique 15 Les h t rodim res RXR RAR seraient plus puissants que les homodim res RXR RXR dans l inhibition de la croissance des cellules n oplasiques 45 On conna t de mieux en mieux gr ce l observation d effets d
33. MANN SM CLIFFORD JL Cloning and characterization of the human retinoid X receptor alpha gene conservation of structure with the mouse homolog Biochem Biophys Res comun 2000 269 54 57 LOOK JET AL Marked resistance of RAR gamma deficient mice to the toxic effects of retinoic acid Am J Phisyol 1995 269 91 98 102 72 73 74 75 76 77 78 79 80 MARTIN J LOOKINGBILL LEYDEN CUNLIFFE FRANKE W R alit s th rapeutiques en drmato v n rologie Septembre 1997 N 70 P 20 24 MC NAMARA PJ JEWELL RC JENSEN BK Food increases the bioavailability of acitretin J Clin Pharmacol 1988 28 1051 5 MICHEL S JOMARD A DEMARCHEZ M Pharmacology of adapalene Br J dermatol 1998 139 3 7 MISERY L PLANTIN P Dermatite S borrh ique Ann Dermatol Venereol 1997 124 30 36 NAJIB KETTANI MEDIKA Le guide des m dicaments au Maroc Editions Horizons 2001 NAUDIN BARDOUIL I Le traitement de l acn par la vitamine A acide topique Th se Pharm Nantes 1996 n 96 ONG D E NEWCOMER ME CHYTIL F Cellular retinoids and glucocorticosteroid on protein and type IV collagen synthesis in HAT 1080 human basement membrabne forming Dermatologica 1989 179 14 ORFANOS CE Current devlopment of retinoid therapy with 3 generations of drugs non aromatic manoaromatic and polyaromatic retinoids Curr Prob Dermatol 1985 Vol 10 P 38 62 PARAVICINI W BUSSLINGER A Etreti
34. Venereol 2002 129 459 61 16 BERBIS P Traitement des acn s s v res Ann Dermatol Venereol 2003 130 136 141 17 BERBIS P Acitr tine Ann Dermatol Venereol 2001 128 737 45 18 BERECZ M RACZ IMREGH E Results of oral retinoid therapy in different forms of psoriasis Retinoids Advences in basic research and therapy Orfanos ed Spriger Berlin 1981 P 433 434 96 19 20 21 22 23 24 25 26 27 BILLONI N GAUTIER B MAHE Y F BERNARD BA Expression of retinoid nuclear receptor superfamily membres in human hair follicles and its implication in hair grouth Acta Derm Venereol 1997 77 350 355 BLANER WS OLSON JA Retinol and retinoic acid metabolism Raven Press New York 1994 229 255 BOLLAG W OTT F Therapy of actinic keratoses and basal cell carcinomas with local application of vitamin A acid Cancer Chem Report 1971 part I Vol 55 P 59 BOLLAG W GEIGER J M The development of retinoids in dermatology Retinoid therapy Cunliffe W J Miles A J eds Lancaster MTP Press 1984 P 1 7 BONARDEAUX C DE LA BRASSIENNE M Pharma clinics Le m dicament du mois l adapal ne Revue m dicale de Li ge Rev M d Li ge Universit de Li ge Belgique 1998 Vol 53 N 2 pp 109 110 BRINDLEY CJ Overview of recent clinical pharmacokinetic studies with acitretin Dermatologica 1989 178 79 87 BURGE S M WILKENSON JD The use of TIGASON
35. aires L hypervitaminose A entraine une soudure pr matur e des cartilages de conjugaison des calcifications ligamentaires une hyperostose p riost e une ost oporose 26 Ces anomalies ont rapport avec une fr quence et une intensit variables en fonction de la mol cule des posologies utilis es et de la dur e du traitement surtout Aujourd hui l isotr tino ne est utilis e pratiquement uniquement dans le traitement de l acn et pour une p riode courte 6 mois Les manifestations rapport es sont essentiellement des arthralgies des myalgies ou des ost algies l aspect radiologique tant dans la majorit des cas normal Il en va diff remment pour l acitr tine qui est utilis e au long cours chez l enfant ou 44 l adulte pour traiter des maladies chroniques comme l ichtyose ou le psoriasis le m dicament ayant uniquement un r le suspensif 15 Leachman et al ont ainsi mesur prospectivement la densit osseuse et le m tabolisme calcique chez des jeunes hommes 17 25 ans trait s par isotr tino ne comparativement des sujets sains non trait s La densit moyenne tait significativement plus faible au niveau du triangle de Ward dans le groupe trait par isotr tino ne La densit moyenne globale diminuait de 44 apr s 6 mois de traitement Aucune anomalie du m tabolisme du calcium n tait mise en vidence plaidant pour un effet osseux direct de l isotr tino ne Les c
36. amma elle oire toire toire Ordre de iec tion geme geme p me g me g me jeme g me g me g me p p intention intention intention intention intention intention intention intention intention Dur e d utilisation gt 6 mois 6 mois 3 mois 6 mois gt 6 mois 6 mois 6 mois 6 mois 6 mois NB Les chiffres de 1 9 font r f rences aux neuf dermatologues consult s 80 1 Nombre de consultations pour acn par an La totalit des fiches rapportent un nombre de consultations sup rieur a 30 cas par ann e entre Octobre 2005 et Octobre 2006 2 Sexe Pour ce qui est des consultants du sexe f minin elles repr sentent un taux sup rieur 60 chez trois dermatologues et un taux compris entre 30 et 60 chez six autres Les consultants de sexe masculin repr sentent quand a eux un taux inf rieur 4 30 chez six dermatologues et un taux compris entre 30 et 60 chez trois autres 3 Age Nous avons constat que chez quatre dermatologues la majorit des patients sont g s de 16 20 ans tandis que chez les cinq autres la majorit est g e de 21 a 30 ans Nous en concluons donc que 44 4 de nos patients ont entre 16 et 20 ans et 55 6 ont en entre 21 et 30 ans 21 30 m 16 20 Figure N 1 R partition de l acn par ge 81 4 Facteurs favorisants ou d clenchants Six des dermatologues questionn s ont rapport la notion de prise m dicamenteuse ou applic
37. ann es sur les effets biologiques des r tino des et sur leurs m canismes d action mol culaire ouvrent de r elles perspectives en canc rologie Cependant ces produits ne sont pas faciles manipuler puisqu elles posent norm ment de probl mes au niveau de la pharmacovigilance cause de leurs multiples effets secondaires qui sont parfois graves et dont l effet le plus spectaculaire est l effet t ratog ne potentiel Cet effet ind sirable grave impose des conditions tr s strictes quand la concentration et la surveillance de la survenue d une ventuelle grossesse sous traitement Malgr tout cette famille m dicamenteuse reste tr s prometteuse condition de respecter les r gles de prescription et de conduite suivre lors du traitement notamment en th rapeutique anticanc reuse Le d veloppement de nouveaux analogues synth tiques la fois plus s lectifs des r cepteurs nucl aires et mieux tol r s aura des perspectives int ressantes 93 AMINA R Place des r tinoides dans le traitement de l acn Th se M d Rabat 2002 n 67 AFSSAPS Traitement de l acn par voie g n rale argumentaire Ann Dermatol Venereol 1999 126 224 31 APFEL C CRETTAZ M SIEGENTHALER G Synthetic retinoids differential binding to retinoic acid receptors Karger 1991 110 120 AUFFRET N L acn aujourd hui Qui de neuf Presse M d 2000 29 1091 7 AUFFRET N Quo
38. ans le caract re r tentionnel de l acn la dose quotidienne d isotr tino ne gale ou sup rieur 0 5 mg kg j 65 En tout tat de cause et en raison du caract re parfois dramatique de ces pouss es responsables de s quelles cicatricielles graves l ensemble de ces quatre facteurs doit tre pris en compte avant la mise en route d un traitement par isotr tinoine 27 Ces pouss es pourront s expliquer par des modifications brutales de l environnement du Propionibacterium acnes dues la fragilit de l pith lium du conduit pilo s bac induite par le r tinoide Une effraction de l pith lium permettrait la lib ration de nombreux antig nes du Propionibacterium acnes dans la microcirculation source d une r action inflammatoire Les com dons ferm s profond ment situ s dans l infra infundibulum constituent un foyer id al pour l inflammation qui les transforme en l sions nodulokystiques un stade plus avanc les effets 69 anticollag nase et la stimulation des fibroblastes par le r tinoide pourraient aboutir a la formation d un tissu de granulation gt Acn r sistant Visotr tinoine et responsabilit des androg nes L acn est une affection hormonod pendante o le r le des androg nes n est plus d montrer qu il s agisse de l enfant ou de l adulte Chez la femme cette hormonod pendance est illustr e par de nombreuses tudes invoquant souven
39. ation de cosm tiques comme facteur d clenchant de l acn chez certains de leurs patients alors que trois n ont jamais rencontr pareils cas 5 Localisation La grande majorit des cas ont pr sent une acn du visage avec un taux sup rieur 60 par rapport l ensemble des consultants En deuxi me position vient l atteinte simultan e du visage et du dos L atteinte du dos seul et celle du tronc est retrouv e dans une bien moindre proportion 6 Type d acn Le type d acn le plus souvent rencontr est l acn mixte avec un taux sup rieur 60 chez cing dermatologues L acn inflammatoire est tr s fr quente chez trois dermatologues L acn r tentionnelle n est majoritaire que chez un seul dermatologue quand l acn s v re elle n est jamais retrouv e en t te de course Tout cela nous pousse dire que l acn mixte pr domine avec 55 5 l acn inflammatoire avec 33 et l acn r tentionnelle avec 11 5 82 11 5 ee G acn mixte M acn inflammatoire O acn r tentionnelie Figure N 2 R partition de l acn par types 7 Ordre de prescription des r tino des Aucun des dermatologues en question ne prescrit les r tino des oraux en premi re intention En effet cinq les prescrivent en deuxi me intention et trois ne les privil gient qu en troisi me intention c est dire en dernier recours 8 Bilan demand avant la pres
40. citr tine de 90 heures Moins d un mois apr s arr t d un traitement par acitr tine la dose de 10 15 mg j les concentrations plasmatiques d acitr tine sont au dessous du seuil de d tection 2ng ml chez des patients trait s pendant 2 7 5 mois 39 gt Elimination L limination de l acitr tine se fait par voie h patique et r nale Avant limination biliaire l acitr tine et le 13 cis acitr tine sont transform s en glycuronides Avant limination urinaire ces mol cules sont transform s par b taoxydation avec d m thoxylation du cycle aromatique L acitr tine est contre indiqu e en cas d insuffisance r nale 82 L acitr tine s limine dans le lait maternel Des concentrations de l ordre de 30ng ml 40ng ml pour le 13 cis acitr tine sont mesur es apr s administration orale de 40mg j De ce fait l administration d acitr tine est contre indiqu e chez la femme qui allaite gt Interaction acitr tine thanol Des concentrations significatives allant jusqu 48ng ml d tr tinate ont t mises en vidence chez des patients trait s par acitr tine Des exp riences faites sur microsomes h patiques isol s et chez l animal ont parfaitement montr qu une est rification de l acitr tine tait possible en pr sence d alcool et qu il s agissait d une nouvelle voie m tabolique d couverte chez l Homme Des tudes chez des volontaires et des patien
41. cription des r tinoides Tous les dermatologues sollicit s prescrivent en guise de bilan pr traitement eUn bilan h patique complet eUn bilan lipidique complet e BHCG chez les jeunes femmes Les femmes en ge de procr er sont mises sous contraception 83 9 Dur e du traitement Dans notre tude cinq dermatologues prescrivent les r tino des oraux pendant une p riode de 6 mois deux les prescrivent pour une p riode sup rieure 6 mois et un seul pendant 3 mois 10 Traitement Tableau IT Principales sp cialit s de r tino des utilis es Po 2 3 cA 67 16 19 Locacid sol Locacid cr me t f R tacnyl cr me t f R tisol cr me Effederm cr me Effederm sol Stievamycine doux Stievamycine r gulier Stievamycine forte Isotrex gel Diff rine gel 44 Roaccutane caps Orotrex caps ttt tet Curacn caps NB les num ro 1 2 3 4 5 6 7 8 et 9 font r f rence aux neuf dermatologues consult s 84 Pour la Tr tinoine topique seuls Effederm solution et Effederm cr me ne sont pas prescrits Pour la Tr tinoine Antibiotique la Stievamycine est prescrite sous
42. d m thylation hydroxylation conjugaison son excr tion est observ e par voie biliaire 76 2 Les r tino des oraux 2 1 Isotr tino ne orale 2 1 1 Caract res physico chimiques 61 L isotr tinoine est l isom re 13 cis de l acide r tino que sa structure chimique est la suivante Sa formule brute est Cy9H2302 avec un poids mol culaire PM de 300 4 L isotr tinoine se pr sente sous forme de poudre cristalline jaune a orange p le pratiquement insoluble dans l eau soluble dans le chlorure de m thyl ne peu soluble dans l alcool L isotr tino ne est sensible l air la chaleur et la lumi re surtout en solution pour cela sa conservation se fait en r cipient tanche l abri de la lumi re une temp rature ne d passant pas 25 C 105 2 1 2 Indications Acn s ayant r sist un traitement classique d au moins 3 mois traitement antibiotique en association avec des traitements locaux 10 Acn s s v res nodulokystiques et conglobata L isotr tinoine est sans effet b n fique sur les kystes constitu s qui doivent faire l objet d une ex r se compl mentaire Acn s fulminans ici l isotr tino ne est utilis e faible dose en association avec une corticoth rapie par voie g n rale 75 Les cortico des 62 sont prescrits la dose de 0 5 a Img kg j et progressivement r duits d s am lioration significative 4
43. duit sur le mode aigu des sympt mes gravissimes dont le premier signe est une mauvaise vision dans l obscurit suivie par une x rophtalmie des ulc rations corn ennes et d une c cit Il peut y avoir aussi une hyperk ratose et une peau s che Sur le plan chronique elle donne lieu notamment une anorexie des naus es et vomissements une perte de poids et des douleurs articulaires et osseuses avec un risque accru des fractures En plus de a la vitamine A n a pas donn de r sultats th rapeutiques satisfaisants ce qui a conduit synth tiser puis d velopper des d riv s de synth se r tino des la fois plus efficaces et moins toxiques 13 Notre objectif travers ce travail est de 1 pr ciser la place qu occupe les r tino des dans le traitement de l acn et traiter leurs principales indications 2 d crire le m canisme d action de cette famille qui a t r cemment lucid 3 pr ciser les effets ind sirables les interactions m dicamenteuses et les r gles de prescription de ces m dicaments qui sont hautement t ratog nes eo A X a YQ ten I CLASSIFICATION DES RETINOIDES Le terme r tinoide regroupe les substances naturelles dou es d une activit vitaminique A ainsi que les analogues synth tiques 1 1 Les r tinoides naturels tableau I Ils comprennent la vitamine A naturelle et ses m tabolites le r ti
44. e Cependant seuls l acide r tino que tout trans et l isotr tino ne ont t montr comme ligands 16 des r cepteurs nucl aires 68 L acitr tine a en effet une affinit tr s faible avec les r cepteurs nucl aires 17 Liaison aux r cepteurs cytosoliques tous les r tinoides de synth se ont une affinit de liaison variable avec cellular retinoic acid binding protein L isotr tinoine est 30 50 fois moins affine que l acide r tinoique tout trans 3 Variation des concentrations de cellular retinoic acid binding protein l administration d acitr tine au cours du psoriasis entra ne une augmentation de pr s de 200 des concentrations de cellular retinoic acid binding protein pidermique en peau l sionnelle Absence de modification significative en peau psoriasique au sein de laquelle les taux de base sont lev s L administration d isotr tino ne entra ne une augmentation des concentrations en cellular retinoic acid binding protein 2 au sein du s bocyte 27 In vitro l acide r tino que tout trans augmente galement tr s significativement les concentrations cellulaires en cellular retinoic acid binding protein 2 L acide r tino que tout trans topique augmente expression cutan e des ARNm de cellular retinoic acid binding protein 2 102 La signification de ces modifications n est pas claire 2 2 Interaction avec le m tabolisme des r tinoides naturels Il
45. e mol cules connues agonistes ou antagonistes la fonction physiologique des r cepteurs nucl aires De plus le d veloppement des mod les animaux transg niques permet d optimiser cette connaissance 46 Les RAR y seraient ainsi les m diateurs de l irritation cutan e imputable aux r tino des L utilisation exp rimentale des r tinoides de synth se agonistes RAR a n entra ne pas d irritation Les souris d ficientes en RAR y ne pr sentent pas d effets toxiques de type r tino de sous traitement 71 L activation des RAR par l acide 9 cis r tino que et l acide r tino que tout trans entra ne l apoptose des lymphocytes T 101 Au sein du s bocyte les RAR m dieraient les effets antiprolif ratifs et antidiff renciants particuli rement importants concernant l action pharmacologique de l isotr tino ne Les RAR seraient responsables de l effet diff renciant de l acide r tino que tout trans sur les cellules de la lign e HL60 leuc mie promy locytaire humaine 36 2 Les r tino des de synth se 2 1 M canisme d action Beaucoup d incertitudes persistent dans la compr hension du m canisme d action pharmacologique des r tino des de synth se Liaison aux r cepteurs nucl aires parmi les mol cules mises sur le march l acide r tino que tout trans l isotr tino ne l acitr tine le tarazot ne et l adapal ne se lient aux r cepteurs l acide r tino qu
46. e de Darier gt Absorption La biodisponibilit de l tr tinate se situe entre 30 et 40 sa concentration plasmatique augmente si la drogue est prise de fa on concomitante avec du lait ou des aliments gras ce qui laisse supposer que l absorption orale de ce r tino de aromatique est assur e par le syst me lymphatique plut t que par le syst me portal 81 gt Transport L tr tinate et son m tabolite l acitr tine sont li s dans le plasma l albumine au RBP et aux lipoprot ines 80 pour former un total de liaison de 98 gt Distribution Notion de compartiment profond Le tissu adipeux constitue le lieu de r serve propice en raison du caract re hautement lipophile de la drogue PARAVICINT suspectait l existence d un compartiment profond qui relarguerait le produit petit petit dans le plasma 86 L tr tinate a t d tect dans le lait maternel et il traverse le placenta gt M tabolisme excr tion L tr tinate subit une intense m tabolisation que ce soit par voie orale ou intraveineuse Les grandes lignes de ce m tabolisme sont les suivantes eD sest rification en acitr tine puis isom risation en 13 cis acitr tine et ou conjugaison du groupement acide libre 89 36 e D m thylation du groupe m thoxy attach au cycle e D gradation oxydative de la chaine lat rale poly rique D s le tube digestif l tr tinate s hydrolyse en acide carbox
47. enne soit en doses fractionn es r parties sur les trois repas La dur e habituelle du traitement est de 4 6 mois Mais les formes s v res peuvent n cessiter des traitements plus prolong s 10 12 mois 1 2 1 6 Conduite et surveillance du traitement gt Avant la prescription Information du risque t ratog ne qui est la contre indication absolue en cas de grossesse ou d allaitement ou d absence de contraception efficace 7 Remise d une notice d information Signature d un document concernant l accord de soin et de contraception efficace concernant les femmes en age de procr er fig 10 Evaluation du niveau de compr hension du risque t ratog ne et de la n cessit d une contraception efficace et d un suivi Informer sur la n cessit de ne pas donner le traitement une autre personne et ne pas faire de don de sang Information de consulter au plus vite en l absence de r gle et d arr ter le traitement 16 Mise en place ou poursuite d une contraception efficace et information de la patiente de la n cessit de poursuivre la contraception pendant toute la dur e du traitement et la mois suivant l arr t du traitement 65 Bilan triglyc rides cholest rol total transaminases b ta HCG plasmatique qualitatif faire le 2 ou le 3 jour des r gles femmes en ge de procr er NB la prescription d isotr tino ne chez la femme en
48. eresse buccale 30 stomatite 6 s cheresse nasale 34 pistaxis 1 7 s cheresse oculaire conjonctivite 1 7 eEffets cutan o phan riens x rose 30 desquamation palmo plantaire 26 desquamation cutan e 28 defluvium 20 prurit 16 fragilit ungu ale 10 fragilit cutan e 5 peau collante 2 5 L acitr tine comme l isotr tino ne augmente l adh sivit de Staphylococcus aureus aux cellules pith liales et peuvent favoriser un portage microbien Certains effets sont propres l isotr tino ne 27 eLe risque de photosensibilisation doit faire viter l utilisation d isotr tino ne pendant les p riodes ensoleill es 43 eD autres effets secondaires ont t rapport s de mani re assez sp cifique l isotr tino ne dermite faciale ecz matiforme aspects type d ecz ma craquel des membres bourgeons charnus survenant en position p ri ungu ale ou l emplacement d anciennes l sions acn iques l isotr tino ne peut tre responsable d un d faut de maturation des s bocytes ou d une anomalie de l adh sion intracellulaire conduisant l vacuation d amas intacts de s bum ce qui se traduit par des amas s bac s folliculaires nasolabiales 92 Des cicatrices ch loides ont t rapport es apr s dermabrasion chez des patients acn iques ant rieurement trait s par isotr tinoine gt Ost oligament
49. es muqueuses T ratog n cit T ratog n cit Prurit Conjonctivite Epistaxis R tino des Arthralgies oraux Myalgies Desquamation palmo plantaire S cheresse des muqueuses Atteinte h patique 12 Evolution de l acn sous r tino des Bonne R cidives R sistances CT LT C 79 HI RESULTAT Tableau I r sum des fiches d enqu te 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Nombre de consultations an gt 30 gt 30 gt 30 gt 30 gt 30 gt 30 gt 30 gt 30 gt 30 F minin 30 60 30 60 30 60 30 60 30 60 gt 60 30 60 gt 60 gt 60 Sexe Masculin lt 30 30 60 lt 30 30 60 30 60 lt 30 lt 30 lt 30 lt 30 Age en ann es 21 30 21 30 21 30 16 20 16 20 16 20 21 30 21 30 16 20 Cosm tiques Oui Non Oui Non Non Oui Oui Non Oui Facteurs d clenchants M dicaments Oui Non Non Oui Non Non Oui Non Oui Visage gt 60 gt 60 gt 60 60 gt 60 gt 60 gt 60 gt 60 gt 60 Dos lt 30 30 60 30 60 30 60 30 60 gt 60 30 60 lt 30 Localisation Visage Dos 30 60 30 60 30 60 30 60 30 60 gt 60 gt 60 30 30 Visage Tronc 30 60 lt 30 30 60 30 60 lt 30 gt 60 Type d acn majoritaire Mixte Mixte Mixte Mixte R tentionn Mixte Inflammat Inflamma Infl
50. et 2 cod es par deux g nes differents r gulables par les r tinoides naturels et les r tino des de synth se Les concentrations en CRABP varient en fonction des phases de d veloppement embryonnaire en fonction de la nature du tissu et au cours des divers processus pathologiques 55 Au sein de la peau normale les concentrations en cellular retinoic acid binding protein sont tr s significativement plus lev es dans l piderme valu es 3 1 pmol mg de prot ine qu au sein du derme La cellular retinoic acid binding protein 1 pr sente une affinit sup rieure la cellular retinoic acid binding protein 2 pour l acide r tino que tout trans L acide 9 cis r tino que n est pas un ligand physiologique de cellular retinoic acid binding protein de m me que les d riv s m taboliques de l acide r tino que tout trans 42 La cellular retinoic acid binding protein 2 est nettement pr dominante au sein de l piderme alors que la cellular retinoic acid binding protein 1 plus ubiquitaire est plus exprim e au sein de la peau L expression de la cellular retinoic acid binding protein 2 est significativement accrue au cours de la diff renciation k ratinocytaire L application d acide r tinoique tout trans topique stimule l expression pidermique de cellular retinoic acid binding protein 2 84 Au sein d un piderme psoriasique les concentrations en acide ribonucl ique messager ARNm de
51. ff rines el pout appl ree adapal ne cutan e R 0 1 Tube 30g 1 3 5 Mode d emploi et posologie 60 La posologie habituelle est d une application par jour sur les l sions acn iques avant la coucher apr s avoir lav et bien s ch la peau L am lioration devrait tre visible apr s 4 8 semaines de traitement avec une am lioration nette au bout de 3 mois de traitement La tol rance du gel ou de la cr me d adapal ne a t d montr e sur une p riode de 6 mois de traitement Il est recommand d valuer l am lioration du patient apr s 3 mois de traitement En cas d arr t du traitement ou de diminution de fr quence des applications en raison de ph nom nes d irritation il est possible de reprendre ou de r augmenter le rythme des applications selon la tol rance du patient au traitement Une augmentation des quantit s appliqu es n am liorerait ni l activit ni la rapidit d action du produit mais pourrait provoquer rougeur desquamation et inconfort 74 1 3 6 Effets ind sirables Une irritation r versible de la peau peut appara tre disparaissant lorsque le traitement est interrompu ou les applications espac es Une sensation de chaleur ou de l ger picotement peut se produire apr s application 1 3 7 Pharmacocin tique L adapal ne est faiblement absorb par la peau environ 4 de la dose appliqu e Le m tabolisme se fait principalement par O
52. fort musculaire intense qu il faut donc d conseiller Les myalgies et l augmentation des CPK traduisent une atteinte des muscles squelettiques L atteinte musculaire observ e au cours du traitement par l isotr tino ne est un effet secondaire fr quent en g n ral sous estim car non recherch et d volution probablement b nigne et r versible 2 3 Les effets secondaires biologiques gt Anomalies h patiques Chez l animal l administration de tr s fortes doses de vitamine A entra ne des anomalies du parenchyme h patique 13 l sions mitochondriales alt rations lysosomiales inclusions lipidiques au sein des cellules de Kupffer Dans les cas extr mes intoxication une fibrose p risinuso dale une surcharge lipidique h patocytaire et une scl rose veinulaire sont observ es Une l vation discr te des transaminases s observe dans 5 10 des cas des patients trait s par r tinoides par voie g n rale Dans la plupart des cas ces l vations sont mod r es et la normalisation des bilans s observe l arr t du traitement Roenigk et al 17 ont analys les aspects microscopiques de ponctions biopsies h patiques effectu es avant traitement puis apres 2 ans de traitement par acitr tine chez 128 patients trait s pour psoriasis la posologie de 25 75 46 mg j 83 paires de biopsies analysables Dans 59 des cas aucune modification n a t observ e Une am lioration des a
53. g n rale l isotr tino ne tant r duite significativement voir stopp e puis r introduite doses progressivement croissantes alors que la corticoth rapie est tr s progressivement r duite d s nette am lioration pour viter les rebonds Une tude prospective analysant les modifications immunitaires bact riologiques inflammatoires accompagnant ces aggravations paradoxales permettrait de mieux d finir d ventuels facteurs pr dictifs Le traitement pr liminaire de l ensemble des com dons ferm s est une mesure indispensable tout traitement par isotr tino ne per os gt Optimisation pharmacocin tique par l isotr tino ne micronis e Une nouvelle formulation d isotr tino ne micronis e poss dant une meilleure biodisponibilit notamment quelles que soient les conditions d absorption au cours d un repas ou non a t compar aux formules utilis es actuellement Une tude contr l e multicentrique 98 r alis e en double insu a compar la forme classique d isotr tino ne 1mg kg j r parti en 2 prises quotidiennement au cours d un repas la forme micronise 0 4mg kg j prise jeun Trois cents patients pr sentant une acn s v re ont t inclus dans chaque groupe La dur e de l tude tait de 20 semaines Aucune diff rence significative n a t observ e entre les deux groupes La tol rance a t meilleure dans le groupe isotr tinoine micronis e tant au
54. g globulin circulante de leur capacit se lier aux r cepteurs des androg nes et de leur transformation au niveau des tissus p riph riques 99 A ce niveau les aromatases transforment les androg nes en oestradiol et cestrone La progest rone et l estradiol ont la capacit de se fixer sur les r cepteurs aux androg nes et d exercer ainsi un effet anti androg ne par comp tion directe 5 L augmentation du taux des androg nes circulants est un facteur favorisant mais ne peut elle seule expliquer l acn puisque dans la majorit des cas il n y a pas de troubles hormonaux L hyperactivit s cr toire des glandes s bac es peut tre donc la cons quence de L augmentation du taux des androg nes circulants L hyperr ceptivit des glandes s bac es aux androg nes L augmentation de l activit de la 5 a r ductase de typel aboutissant une surproduction de DHT NB La pr sence de la 5 a r ductase de type 1 au niveau des glandes s bac es est bien plus importante dans les r gions du corps o se d veloppe l acn visage d collet dos par rapport au reste du corps ce qui explique la r partition caract ristique des l sions acn iques Hyperk ratinisation infundibulaire et com dogen se Le com don qui constitue la l sion fondamentale de l acn est un follicule largi par un mat riel corn appel filament s bac prenant naissance dans la r
55. i re tre prescrite selon l volution de l acn la Stievamycine r guli re ou forte seront ult rieurement utilis s 88 L Isotr tinoine topique connue sous le nom d Isotrex gel est prescrite par six m decins sur neuf Pour l Isotr tino ne orale les trois sp cialit s disponibles dans le march marocain sont toutes prescrites Roaccutane Orotrex Curacn avec toutefois une nette pr f rence pour l Orotrex car le moins ch re Le Diff rine gel b n ficie d une grande popularit dans notre tude en effet tous les dermatologues de l tude affirment le prescrire largement En ce qui concerne la dur e du traitement six m decins sur neuf prescrivent les r tino des pour une dur e maximale de 6 mois ce qui correspond parfaitement aux donn es apport s par la litt rature 5 Evolution de l acn sous r tino des La tendance g n rale est de l am lioration nette au bout de 3 mois de traitement Le maintient du m me traitement est la r gle apr s le premier contr le avec possibilit d augmentation des doses Quand aux effets secondaires tous les dermatologues de notre tude ont rapport la notion d irritation dermique et de s cheresse des muqueuses comme effet secondaire l utilisation des r tino des topiques et oraux Le prurit la conjonctivite l pistaxis les arthralgie et myalgies sont moins rencontr s Pour ce qui est de l
56. i de neuf en physiopathologie dans l acn Ann Dermatol Venereol 2003 130 101 106 AUFFRET N Traitement de l acn Revue du praticien 1993 Vol 18 N 43 P 2339 2343 AUTRET E RADAL M JONVILLE BERA A P GOEHRS J M Isotr tinoine chez la femme en age de proc er insuffisance de suivi des recommandations de prescription Ann Dermatol Venereol 1997 124 518 522 BART STAELS Regulation of lipid and lipoprotein metabolism by retinoids J Am Acad Dermatol 2001 31 124 127 BENAZZI M PAPINI M GRILLI CLCILIANI E Effeti della somministrazone per orale retino de aromatico RO 109359 su di alcune dermopathie Annalis tral derm Clin Sper 1979 Vol 33 P 259 268 95 10 BENZEKRI L LOCHE F SANS B BAZEX J Folliculite diss quante du cuir chevelu Ann Dermatol Venereol 2003 130 1154 5 11 BENABED K Th rapeutique de l acn Acquisitions nouvelles Th se Pharm Rabat 1996 n 52 12 BERBIS PH HESSES PRIVAT Y Retino des Editions techniques Encyl M d Chir Paris France Dermatologie 12 902 A 10 1993 P 6 11 13 BERBIS P R tinoides Encycl M d Chir Dermatologie 98 938 A 10 2001 14 P 14 BERBIS Ph BUN H AL MALLAH NR DURAND A ROGNIN C GEIGER JM PRIVAT Y Residual plasma concentration of acitretin and its metabolite after chronic administration Dermatologica 1988 177 244 6 15 BERBIS P Ost oporose induite par les r tinoides Ann Dermatol
57. id receptor alpha in retinoid inducted skin irritation in hairless mice Toxical Lett 1997 92 231 240 105 97 STRAUSS JS LEYDEN JJ LUCKY AW LOOKINGBILL DP DRAK LA HANIFIN JM Et AL Safety of a new micronized formulation of isotretinoin in patients with severe recalcitrant nodular acne A randomized trial comparing micronized isotretinoin with standard isotretinoin J Am Acad Dermatol 2001 45 196 207 98 STRAUSS JS LEYDEN JJ LUCKY AW LOOKINNGBILL DP LA HANIFIN JM ET AL A randomized trial of the efficacy of a new micronized formulation versus a standard formulation of isotretinoin in patients with severe recalcitrant nodular acne J Am Acad Dermatol 2001 45 187 95 99 SULTAN C POUJOL N GOBINET J Action mol culaire des androg nes Ann Dermatol Venereol 2001 128 257 259 100 SUN S Y LOTAN R Retinoic and their receptors in cancer developementand chemoprevention Critical Reviews in Oncology Hematology 2002 41 41 55 101 SZONDY Z REICHER U FESUS L Retinoic acid regulate apoptosis of T lymphocytes througt an interplay between RAR and RXR receptors Cell Death Differ 1998 5 4 10 102 TAVAKKOL A GRIFFITH CE KEANE KM PALMER RD VOORHEES JJ Cellular localisation of mARN for cellular retinoic acid binding protein II and cuclear retinoic acid receptor gamma 1 in retinoic acid treated human skin J invests dermatol 1992 99 146 150 103 THIELITZ A KRAUTHEIM A GOLLNICK H Update in ret
58. ike substances prostaglandines like facteurs chimiotactiques Grace ses lipases il y a 24 hydrolyse des triglyc rides du s bum en acides gras libres irritants et com dog nes Parmi les Micrococcaceae le Staphylococcus epidermidis serait responsable de l lastolyse p rifolliculaire cicatricielle gr ce son syst me lastique 4 Enfin Pityrosporum orbiculare est une levure lipophile riche en lipases phosphatases et prot inases dont la pr valence dans les l sions acn iques est gale celle de Propionibacterium acnes voire sup rieure dans les com dons ferm s Il poss de une action proinflammatoire Les bact ries ne sont pas les initiateurs du processus pathologique mais interviennent dans la r action inflammatoire en tant qu amplificateurs gr ce leurs enzymes L inflammation est de plus la cons quence de la rupture du sac com donien et de la propagation au derme de tous ces ph nom nes qui aboutissent la formation de papules et de pustules de la l sion nodulokystique 53 3 Manifestations cliniques 3 1 L sions l mentaires de l acn Les l sions l mentaires de l acn sont r tentionnelles et ou inflammatoires 2 Les l sions r tentionnelles correspondent des follicules pilo s bac s distendus e com dons ouverts points noirs e com dons ferm s levure blanche 25 Les l sions inflammatoires se d veloppent
59. initiales 50 On d duit donc qu une partie des effets pharmacologiques des r tinoides synth tiques peut tre due a la modification des effets des r tinoides naturels mais la possibilit d une action distincte de celle des r tinoides naturels reste possible Le m canisme d action actuellement suspect est celui de la modification de l expression g nomique l action pouvant s exprimer sur de nombreux g nes De plus ces produits auraient un r le en tant que cofacteur des r actions de glycoconjugaison En effet la formation des complexes mannose 18 phosphate r tinyl modifierait les glycoconjugu s membranaires et par cons quent les r cepteurs hormonaux et la r ponse aux facteurs de croissance Le mode d action des r tinoides topiques est un sujet de controverse certains pensent que leurs effets empruntent les m mes voies que lorsqu ils sont administr s par voie syst mique d autres sugg rent que leurs effets correspondent une action sur les membranes cellulaires ne faisant pas intervenir la liaison aux r cepteurs nucl aires 19 IL PHYSIOPATHOLOGIE DE L ACNE 1 Introduction L acn est une dermatose inflammatoire d velopp e au d pend du follicule pilo s bac puisqu elle repr sente 15 20 des consultations dermatologiques 4 Aujourd hui l acn touche la plupart des adolescents et des adultes jeunes avec une s v rit variable L acn des adolescen
60. inoid therapy of acne Dermatogic therapy Dermatol ther Blackwell Oxford 2006 Vol 19 N 5 pp 272 279 106 104 105 106 107 108 109 TORMA H KARISSON T MICHAELSSON G ROLLMAN O VAHIQUIST A Decreased mRNA levels of retinoic acid receptor alpha retinoic X receptor alapha and thyroid hormone receptor alpha in lesional psoriasic skin Acro Derm Venereol 2000 80 4 9 Tsou H Lee X SiS Peacocke M Regulation of retinoicacid receptor expression in derma fibroblasts Exp Cell Res 1994 211 74 81 VAHLQUIST A Retinol Binding Proteins and the plasma tarnsport of etretinate Ro 10 9359 in man Advences in basic research and therapy orfanos Ed Springer Berlin 1981 P 109 116 VAN DITZHUIJSEN TJ ET AL Sever hepatotoxic reaction with progression to cirrhosis after use of a novel retinoid acitretin J Hepatol 1990 11 185 188 VIDAL Dictionnaire Edition Vidal 2006 WEIGAND U W CHOU RC Pharmacokinetics of acitretin and tr tinate J Am Acad Dermatol 1998 39 525 533 110 ZANE LEE T Acne maintenance therapy Expanding the role of topical retinoids Archives of dermatology Arch Deratol American Medical Association Chicago USA 2006 Vol 142 N 5 pp 638 640 107
61. l et du r tinald hyde M me si la tr tino ne conserve plusieurs activit s pharmacologiques de la vitamine notamment au niveau de la k ratinisation et de la croissance pidermique elle n a pas trouv d application par voie orale cause de ses effets secondaires qui peuvent survenir m me des doses th rapeutiques Elle est commercialis e seule sous diff rentes formes gal niques locales gel dermique ABEREL cr me RETACNYL tampon ABEREL lotion EFFEDERM ou associ e l rythromycine ANTIBIO ABEREL 1 2 Pharmacocin tigue Apr s l application locale la tr tino ne p n tre dans l piderme et le derme sa concentration dans la couche basale para t plus lev e que dans le stratum corneum L acide r tino que appliqu localement est suppos agir en contrebalan ant ce gradient naturel 11 Le passage syst mique du traitement local est pratiquement inexistant Environ 2 de la dose appliqu e sont excr t s dans les urines Le pourcentage de tr tino ne absorb d pend de la forme gal nique 38 32 1 3 Indications L acide r tinoique trouve son int r t th rapeutique dans tous les tats ot il existe un trouble de la k ratinisation acquis acn ou cong nital ichtyose maladie de Darier De plus la tr tinoine est tr s utilis e dans certaines pr parations magistrales en association avec l hydroquinone et un dermocorticoide notamment pour la
62. la cellular retinoic acid binding protein 2 apparaissent significativement r duites par rapport un piderme non l sionnel 11 Le r le physiologique des cellulars retinoic acid binding protein n est pas encore parfaitement connu Il appara t en tout cas clair que celui ci ne se limite pas un simple transporteur de l acide r tinoique tout trans vers son site d action nucl aire Une partie de ce r le serait d intervenir dans la conversion du tout trans en autres m tabolites agissant alors comme une prot ine de transport susceptible de pr senter le tout trans a certains systemes enzymatiques intracellulaires La cellular retinoic acid binding protein pourrait donc constituer un v ritable r gulateur intracrine des quantit s d acide r tinoique tout trans libres disponibles pour une action biologique et constituer l un des m canismes protecteurs physiologiques contre les concentrations toxiques d acide r tinoique tout trans 55 Les cellular retinoic acid binding protein sont donc un des l ments cl s de la sp cificit tissulaire voir cellulaire d une r ponse l acide r tino que 1 3 R cepteurs nucl aires 1 3 1 Classification La d couverte de l existence de r cepteurs nucl aires l acide r tino que tout trans a permis de faire progresser de mani re d terminante la compr hension du m canisme d action biologique des r tino des Les r cepteurs l acide r
63. nald hyde l acide r tino que tout trans ou tr tino ne ou vitamine A acide et l acide 9 cis r tinoique L organisme ne peut effectuer la synth se de novo de r tinol qui provient donc de l alimentation eOrigine animale esters de r tinol surtout dans les graisses et les huiles de foie de poisson eOrigine v g tale b tacarot ne carot no des carottes Tableau I Structure chimique des diff rents r tino des naturels Structures Produits CH CH CH CH 3 Pe TK Zs R R CH2OH R tinol ou Vitamine A R CHO R tinald hyde R COOH L acide r tino que tout trans ou tr tino ne ou vitamine acide R tino des naturels L acide 9 cis r tino que 2 Les r tinoides de synth se tableau IT Au d but des ann es 1960 la synth se de la vitamine A acide ou acide r tinoique a permis de faire progresser le traitement topique des formes com doniennes d acn cf infra Son utilisation par voie syst mique n a pas t d velopp e en dermatologie en raison d effets secondaires notables D s 1968 des d riv s de synth se de la vitamine A moins toxiques que la vitamine naturelle utilis e des doses th rapeutiques ont t d velopp s Gr ce des modifications du noyau et de la cha ne lat rale ainsi que du groupement terminal plus de 2000 mol cules ont t synth tis es Seules quelques unes ont t d
64. nate and isotretinoin 2 retinoids with different pharmacokinetic profiles Retinoid therapy Cunfille W J Miller A J Lancaster MTP Press 1984 P 11 23 103 81 82 83 84 85 86 87 88 PARAVICINIU Pharmacokinetics and metabolism of oral aromatic retinoids Retinoids Advences in basic research and therapy orfanso ed Springer Berlin 1981 P 13 20 PARAVICINI U STOCKEL K MC NAMARA P HANNI R BUSSLINGER A On metabolism and pharmacokinetics of an aromatic retinoid Ann NY Acad Sci 1981 359 54 67 PICHON V THEISSEN O LOEB JP Coma acidoc tosique mode de d couverte d une pancr atite aigue s v re chez un patient non diab tique prenant de l acitrtine Ann Fr Anesth Reanim 1996 15 1230 1 PILETTA P JACONI S SIEGENTHALER G DIDIERJEAN L SAURAT JII Topical glucocorticosteroids modulate the expression of CRABP I et II in human skin differently Exp Dermatol 1994 3 23 28 Pharmacop e europ enne 2000 QIANG Z SCOTT A MICHAEL L StructuralBasis of RXR DNA interactions J Mol Biol 200 296 509 RAY S Pharmacokinetics of an aromatic retinoid Ro 10 9359 and its metabolit Ro 10 1670 and Ro 13 7592 in patients with darier s desease Clin Exp Pharmac Physiol 1981 Vol 8 P 674 RIGOPOULOS D IOANNIDES D KALOGERONITROS D Comparaison of topical retinoids in the treatment of acne Clinics in dermatology Clin Dermatol Elsevier Science NY USA 2004
65. ne R tino des de synth se y j Il METABOLISME ET MECANISME D ACTION DES RETINOIDES 1 Les r tinoides naturels Les r tinylesters ing r s sont hydrolys s dans l intestin en r tinol qui est absorb Les carot no des principalement B carot ne subissent galement un m tabolisme intestinal avec hydrolyse en r tinal sous l action d une carot ne dioxyg nase puis r duction en r tinol par une r tinald hyde r ductase Le r tinol est est rifi en r tinylpalmitate et transport li aux chylomicrons jusqu au foie o il est stock Apr s hydrolyse intrah patique le r tinol se lie au niveau du foie une prot ine de transport plasmatique la r tinol binding protein qui est synth tis e par le foie la s cr tion donc vers le plasma se fait sous forme d un complexe vitamineA r tinol binding protein La r gulation de la synth se de r tinol binding protein par le foie permet de maintenir constant le taux de r tinol circulant L acide r tino que tout trans m tabolite naturel actif du r tinol est absorb directement par le syst me porte mais la plus grande partie de l acide r tino que tout trans circulant provient de la m tabolisation du r tinol au sein des tissus cibles 20 1 1 M tabolisme intracellulaire des r tino des naturels Le complexe r tinol r tinol binding protein circulant se fixe des r cepteurs membranaires sp cifiques
66. nsion des l sions gt du nombre densit des l sions par zone atteinte gt de la dur e de quelques mois plus de 20 ans gt de la r sistance au traitement l insuffisance de r sultat ou l chec se jugent en g n ral apr s 3 mois de traitement 6 mois pour les traitements hormonaux une diminution du nombre des l sions de moins de 50 3 mois ou une r aggravation rapide en moins d un mois l arr t du traitement peuvent tre consid r s comme des checs gt de la rechute pr coce l arr t du traitement en 3 6 mois gt mais galement du retentissement sur la qualit de vie Ces l ments sont la base de l tablissement de scores dont aucun ne fait l objet de consensus On peut simplement d signer des exemples typiques gt exemple d acn s v re acn nodulaire du visage et du tronc 30 gt exemple d acn moyenne acn mixte pr dominance inflammatoire du visage comportant une cinquantaine d l ments inflammatoires et r tentionnels gt exemple d acn mineure acn mixte d une vingtaine d l ments du visage en p riode pubertaire 31 IV PHARMACOCINETIQUE ET POTENTIALITES THERAPEUTIQUES Le profil pharmacocin tique des r tino des diff re d une mol cule a l autre 1 Tr tino ne 1 1 Mol cule 22 Il s agit de l acide de la vitamine A m tabolite physiologique form partir du r tino
67. nt huit semaines L am lioration qu il a entra n dans certains cas a t minime 93 eLes ctyoses les k ratodermies palmo plantaires et le pityriasis rubapilaire l tr tinate a t test avec plus au mois de succ s 4 Acitr tine 4 1 Mol cule L acitr tine ou tr tine est un m tabolite biologiquement actif de l tr tinate obtenu apr s hydrolyse par des est rases mis sur le march fran ais en 1989 sous le nom de SORIATANE 4 2 Pharmacocin tique gt Absorption Il existe une grande variabilit intra et inter individuelle dans l absorption de l acitr tine apr s administration orale La nourriture augmente significativement l absorption 73 L administration de l acitr tine avec un bol alimentaire augmente les Cmax de 70 les Tmax tant inchang s Absorb avec un bol alimentaire la biodisponibilit de l acitr tine est en moyenne de 60 avec des variations allant de 36 95 24 gt Distribution L acitr tine circule li e plus de 99 des prot ines plasmatiques principalement l albumine Moins de 5 est li e des lipoprot ines Ce haut degr de liaison prot ique explique une large distribution dans l organisme Le volume de distribution de l acitr tine est d environ 101 kg 38 Les propri t s physico chimiques de l tr tinate ester tr s lipophile et de l acitr tine son m tabolite actif acide moins lipo
68. olonies de PA 35 A part l action com dolytique et anti inflammatoire la tr tino ne n a pas d action antis borrh ique ni anti infectieuse 1 1 3 Indications Les acn s mod r s de type r tentionnel avec com dons et microkystes repr sentent l indication essentielle de la tr tino ne Elle peut tre aussi utilis e dans les acn s mixtes r tentionnellees et inflammatoires d intensit mod r e ou moyenne 29 R cemment la tr tino ne a b n fici d un regain d int r t surtout de la part des cosm tologues puisqu elle est susceptible d agir sur le vieillissement cutan photoinduit 90 1 1 4 Formes gal niques et sp cialit s pharmaceutiques 76 La tr tinoine topique est disponible sous forme de gels cr mes tampons ou solutions la concentration de 0 025 0 05 0 1 0 2 0 3 ces trois derni res concentrations tant uniquement disponibles sous forme de solution 52 Formes locales Les principales sp cialit s sont Sp cialit s Composition Pr sentation Locacid Sol om 100g Sol pour appl locale Lab Maphar eTo 0 1 fl 15 ml 0 1g Locacid Cr me Four1008 Cr me 0 05 tr tinoine Lab Maphar Tube 30 P 0 05 Retacnyl Cr me 100g Cr me 0 025 Lab Soth ma ee Tube 30 g Smg Retacnyl Cr me as or Cr me 0 05 g gt i tr tinoine Tube 30 g 5 Lab Soth ma 50mg DQ a R tisol A Cr me
69. omplications ost o articulaires sont aujourd hui moins d actualit qu elles ne l taient il y a 10 ans car ces probl mes sont mieux appr hend s car moins connus en sachant que bon nombre de patients sont trait s au long cours sans probl me majeur Les calcifications ligamentaires peuvent int resser le ligament vert bral ant rieur la membrane interosseuse des avant bras l apon vrose plantaire Au niveau du rachis une ost ophytose vert brale ant rieure sup rieure et inf rieure sans anomalies discales peut tre observ e Des tableaux majeurs ont t rapport s avec des posologies tr s lev es de l ordre de 2 mg kg j non utilis es actuellement Des tudes r centes montrent que l acide r tino que tout trans entra ne une mort programm e des chondrocytes articulaires 49 et par la suite une atrophie du cartilage Ces effets sont l origine de restrictions d indications chez l enfant L ensemble de ces effets secondaires tant probablement dur e d pendant il faut privil gier dans des indications o des traitements par 45 r tinoides au long cours sont n cessaires ichtyoses notamment des traitements s quentiels plut t que des traitements continus gt Musculaires Des myalgies avec l vation des enzymes musculaires cr atine phosphokinase principalement parfois importante peuvent tre observ es principalement avec l isotr tino ne au d cours d un ef
70. phile expliquent leur comportement pharmacocin tique tr s diff rent L tr tinate est stock dans le tissu adipeux d o il est lib r tr s progressivement ce qui explique une demie vie d limination tr s longue de l ordre de 84 168 jours Il n y a aucun argument pour penser que l acitr tine s accumule dans le tissu adipeux Le caract re environ 50 fois moins lipophile de l acitr tine explique une accumulation beaucoup plus faible et donc une limination de l organisme significativement plus rapide 14 gt Pharmacocin tique apr s administration r p t e L tat d quilibre est obtenu en 2 3 semaines La pharmacocin tique reste stationnaire absence de variations significatives des Cmax et Cmin lorsque la dose administr e est constante Lorsque les doses sont variables la pharmacocin tique reste lin aire Cmax proportionnelle la derni re dose administr e A l tat d quilibre et la dose administr e gale les Cmax sont comparables a celles mesur es apr s dose unique quivalente L ensemble de ces l ments t moignent de l absence d accumulation de l acitr tine dans l organisme A l inverse les Cmax du 13 cis acitr tine sont significativement plus lev es au cours d une administration r p t e qu apr s dose unique 109 Apr s arr t du traitement la demie vie d limination de l acitr tine est en moyenne de 55 60 heures celle du 13 cis a
71. plications ou suspendre temporairement le traitement 35 1 3 Adapal ne 1 3 1 Mol cule L Adapal ne est un nouveau r tinoide appartenant la classe des diff rines sa structure chimique se pr sente comme suit H C 1 3 2 M canisme d action 59 L adapal ne se lie de la m me mani re que la tr tino ne aux r cepteurs nucl aires 76 c est un agoniste s lectif des r cepteurs l acide r tino que f et y L adapal ne poss de une activit com dolytique et a galement des effets sur les processus anormaux de k ratinisation et de diff renciation pidermique Le mode d action de l adapal ne semble tre une normalisation de la coh sion des cellules de l pith lium folliculaire qui se traduit par une diminution de la formation des microcom dons 74 L adapal ne a une activit anti inflammatoire in vivo et in vitro L adapal ne agit en inhibant les r ponses chimiotactiques des leucocytes polynucl aires humains ainsi que le m tabolisme de l acide arachidonique par lipo oxydation lors de stimuli inflammatoires Ce profil pharmacologique peut laisser esp rer une activit de l adapal ne sur la composante inflammatoire de l acn 1 3 3 Indications Acn de s v rit moyenne particuli rement indiqu dans lacn retentionnelle 1 3 4 Formes gal niques et sp cialit s pharmaceutiques 76 Sp cialit s DCI Pr sentation Di
72. raitement de acn 1 Nombre de consultation pour acn par an lt 10 10 20 20 30 gt 30 ans ety El L L 2 Sexe lt 30 30 60 gt 60 Femme Homme 3 Age en ann es 10 15 16 20 21 30 30 40 gt 40 LT 1 4 Facteurs favorisants C oui Non Si oui lesquels Cosm tiques M dicaments 76 5 Localisation lt 30 30 60 gt 60 Visage Dos Visage Dos Visage Tronc 6 Type d acn lt 30 30 60 gt 60 R tentionnelle Inflammatoire Mixte S v re 7 Ordre de prescription des r tino des ye intention 2 intention 8 Bilan demand avant la prescription des r tino des oraux 3 me intention 9 Dur e du traitement 3 mois 6 mois gt 6mois fo esi Ed 77 10 Traitement Tr tinoine Locacid solution Locacid cr me R atnyl cr me R tisol cr me Effederm cr me E Effederm solution Stievamycine doux Tr tinoine Antibiotique Stievamycine r gulier Stievamycine forte Isotr tino ne Isotrex gel Adapal ne Diff rine gel Roaccutane caps Isotr tino ne Orotrex caps Curacn caps 78 11 Effets secondaires Irritation dermique R tinoides S cheresse des topiqu
73. reties of human cellular retinoic acid binding protein type I and type II Arch Biochem Biophys 1993 300 751 755 FRANCES C Vitaminoth rapie et dermatologie Concours m dical OCTOBRE 1986 Vol 108 N 37 P 3089 3096 FUSHER G DATTA S VOORHEES JJ Retinoic acid receptor gamma in human epidermidis preferencially traps all trans retinoic acid as its ligand rather than 9 cis retinoic acid Invest Dermatol 1998 110 279 300 99 45 46 47 48 49 50 51 52 GEORGE H ET AL Retinoides Inhibit Squamous Cell Carcinoma Growth and Intracellular Communication Journal of Surgical Research 2002 103 183 189 GOYETTE P FENG CHEN C WANG W SEGUIN F LOHNS D Characterization of retinoic acid receptor deficient K ratinocytes J Biol Chen 200 275 16 497 505 GREKUN RC C ELLIS C N YOOR HEES J J Retinoid in the treatement of psoriasis Menotherapy and combination Dermatol Clinics 1989 Vol N 3 P 439 454 GRUPPER C BERRETTI B Lupus erythematosus and etretinate Retinoid therapy Cunliffe W J Miller A J Lancaster MTP Press 1984 P 73 82 GUILLONNEAU M JACQZ AIGRAIN E Teratogenicity of vitamin A and derivates Archives de p diatrie 1997 867 943 HANS T RM Interaction of isotretinoin with endogenous retinoids J Am Acad Dermatol 2001 45 143 149 Heudes A M Laroche L Atteinte musculaire au cours du traitement par isotr tino ne Ann Dermatol Venereol 1998 1
74. rime des quantit s d ARNm r duites pour RAR a et RXR 104 La progression tumorale de carcinomes induits chez la souris s accompagne d une diminution de l expression des r cepteurs l acide r tino que et d une augmentation de l expression des retinoid X receptors L interpr tation de ce ph nom ne reste faire Des cellules de certains carcinomes mammaires perdent l expression de RAR B de m me que les leucoplasies orales au cours de leur transformation carcinomateuse 100 Ces r cepteurs activent la r gion promotrice des g nes cibles en se fixant sur des sites pr cis de l acide d soxyribonucl ique ADN au niveau des l ments de r ponse l acide r tino que RARE sous forme d h t rodim res 13 ou d homodim res dans lesquels les RXR sont constants RXR RAR RXR RXR Activant alors les l ments de r ponse au r cepteur X des r tinoides RXRE Des h t rodim res peuvent galement se former avec des r cepteurs aux hormones thyroidiennes et a la vitamine D3 VDR RXR et TR RXR qui activent d autres l ments de r ponse 85 fig2 Cette modulation de la synth se prot ique sous tend probablement en grande partie l action pharmacologique complexe des r tinoides de synth se cf infra AR SS EE 5 je Transcription Pexee e RXR a B y RAR a B y Fig 2 r cepteurs nucl aires pour les r tinoides 82 1 3 2 Ligands fig 3
75. risation de mise sur le march o il y a eLa folliculite diss quante du cuir chevelu ou maladie d Hoffmann qui est une affection suppurative chronique rare du cuir chevelu et qui partage quelques similitudes avec l acn conglobata L isotr tino ne a montr son efficacit en raison de son action sur l obstruction folliculaire en entra nant une r solution rapide et compl te des l sions dose efficace Cependant les r cidives l arr t du traitement ou lors de sa r gression restent fr quente eLa rosac e elle est am lior e significativement par l isotr tino ne la posologie de 0 5 1 mg kg j pendant 4 6 mois eLa dermite ou dermatite s borrh ique dermatose tr s fr quente rencontr e essentiellement chez l adulte jeune plus souvent chez l homme L volution est chronique l isotr tino ne per os semble apporter une am lioration nette la dose de 1 mg kg j pendant 6 semaines 3 Etr tinate 3 1 Mol cule Chef de file des d riv s de deuxi me g n ration l tr tinate est l ester thylique de l acide trim thyl m thoxy ph nylr tinique Actif par voie orale il est commercialis sous le nom de TIGASON pr sent en g lules dos es 10et 20mg 93 35 3 2 Pharmacocin tique Les recherches pharmacocin tiques sur l tr tinate ont concern des sujets sains des psoriasis et des patients souffrants d une g nodermatose La maladi
76. rvance du traitement 86 IV DISCUSSION 1 Age et sexe La premi re constatation qui s impose est l existence du nombre plus lev de femmes qui viennent consulter quand l ge la tranche des 21 30 ans est pr dominante avec 55 5 des cas vient ensuite la tranche des 16 20 ans avec pr s de 44 ceci confirme que l acn est une dermatose de l adulte jeune et de l adolescent La pr dominance du sexe f minin en consultation s explique par le fait que les femmes sont plus pr occup es par leur image corporelle que les hommes Une enqu te d un laboratoire fran ais en 1990 a r v l galement que les femmes consultent pour des acn s mois importantes que les hommes 2 Facteurs d clenchants Dans notre tude cinq des neuf dermatologues sollicit s avaient parmi leurs patients des malades ayant pr sent une acn suite la prise de certains m dicaments dermocortico des antibacillaires anti pileptiques vitamines B1 B6 et B12 ainsi qu l utilisation de certains cosm tiques Ceci rejoint les donn es de la litt rature qui pr sentent certains m dicaments et cosm tiques comme facteurs favorisants l apparition d acn 3 Localisation et type d acn L acn pr dominance faciale est la plus fr quente comme le signale GROSSHANS et CHIVOT qui d clarent que l acn si ge au niveau du visage dans 99 des cas ceci est en accord avec notre tude 60
77. s tissus Le r tinald hyde est oxyd en acide r tinoique tout trans sous l influence de CYPIA1 1A2 1B1 et 3A4 L acide r tinoique tout trans se lie un r cepteur soluble cytosolique la cellular retinoic acid binding protein et est transport jusqu au noyau ou s exerce son action biologique apr s liaison avec des r cepteurs nucl aires cf infra L acide r tinoique tout trans non utilis est d grad au sein de la cellule cible en m tabolites polaires moins actifs 4 oxo 4 OH 4 K to 18 OH acide r tinoique tout trans Cette d gradation est sous la d pendance d hydrog nases li es au CYP 450 NB L utilisation du terme acide r tino que fait souvent r f rence au principal m tabolite l acide tout trans 1 1 2 Voie de m tabolisation en acide 9 cis r tinoique Le ROL pr sente une deuxi me voie m tabolique en 9 cis r tinal Cette transformation est sous la d pendance d une ROL d shydrog nase r cemment identifi e Le 9 cis r tinal se transforme son tour en acide 9 cis r tinoique 13 1 1 3 Voie d est rification Le ROL non m tabolis est stock sous forme d esters non actifs au sein de la cellule cible 55 10 1 2 R cepteurs cytosoliques Le ROL non m tabolis est li a la cellular retinoic acid binding protein L acide r tinoique tout trans se lie a la cellular retinoic acid binding protein dont on conna t aussi deux isom res 1
78. spects histologiques a t observ e dans 24 des cas et une aggravation dans 17 des cas Les autres ont conclu une absence d h patotoxicit de l acitr tine et l inutilit de pratiquer des biopsies h patiques syst matiques au cours de traitement par acitr tine Des h patites s v res certaines avec volution cirrhog ne peuvent cependant s observer tr s rarement et sont de nature probablement idiosyncrasique 107 I convient donc de s assurer de la normalit du bilan h patique avec traitement puis tous les 15 jours pendant les deux premiers mois puis r guli rement pendant toute la dur e du traitement En cas de d anomalies l arr t du traitement s impose Des anomalies du bilan h patique sont une contre indication au traitement par r tinoides et il convient d tre prudent sur certains terrains nolisme ob sit polym dication gt Hyperlipid mies Des valeurs sup rieurs aux taux normaux de cholest rol et ou de triglyc rides sont observ es dans 10a 20 des cas Ces augmentations sont en r gle mod r es et r gressent apr s diminution de la posologie et avec r gime alimentaire adapt Dans certains cas un hypolip miant est n cessaire Des l vations majeurs exposant au risque de pancr atite ont t observ s cependant On note chez certains une l vation significative des LDL et une diminution des HDL 8 Les r tino des modifient le m tabolisme des lipoprot
79. t la responsabilit des androg nes d origine ovarienne Les pathologies ovariennes sont elles m mes connues pour tre une cause d chec tout traitement y compris l isotr tino ne orale 28 Chez l homme la litt rature apporte des donn es peu coh rentes voire contradictoires Dans quelques s ries on trouve une augmentation significative des taux de testost rone par rapport des groupes t moins Pour d autres il n y aurait pas de diff rence significative entre les groupes acn iques et les groupes t moins qu il s agisse de la testost rone totale ou de la fraction libre de la dihydrotestost rone du sulfate de d hydro piandrost rone ou de la Sexual Hormon Binding globuline 2 1 8 Optimisation du traitement par l isotr tinoine gt Gestion des aggravations paradoxales Il est classique d observer un flare up mod r et transitoire au d but d un traitement par isotr tinoine per os Dans un faible nombre de cas l introduction du traitement s accompagne d une aggravation brutale et massive des l sions acn iques qui deviennent inflammatoires nodulaires douloureuses extensives L tat g n ral est cependant conserv dans la plupart des cas et le tableau ne s accompagne que rarement de signes 70 syst miques tels qu on les rencontre dans les acn s fulminans fi vre arthralgies myalgies 16 La conduite tenir fait appel une corticoth rapie par voie
80. tretinate in darier s disease Retinoid therapy Cunliffe WJ Milles A J ed Lancaster MTP Press 1984 P 61 62 CARTRON L DIFFERT C ET AL Traitement antis borr hique prolong parisotr tinoine responsable d effets secondaires osseux a propos d un cas Nouv Dermatol 2000 19 258 259 CHARLES N ELLIS KENT J Used and complications of isotretinoin therapy J Am Acad Dermatol 2001 45 5150 7 97 28 29 30 31 32 33 34 35 36 CHASPOUX C LEHUCHER CEYRAC D MOREL P LEFRANCQ II BOUDON P FIET J VEXIAUX P Acn de l homme r sistant l isotr tinoine et r sponsabilit des androg nes 9 cas implications th rapeutiqyes Ann Dermatol Venereol 1999 126 17 9 CHERKAOUI B Importance des vitamines A E et C en cosm tologie Officinal 2001 N 26 P 40 CHIVOT M Traitements de l acn les associer pour un meilleur r sultat La revue du praticien M decine g n rale Rev prat M d G n Bailli re Paris France 2006 N 724 25 pp 293 296 CHIVOT M Retinoid therapy for acne A comparative review American journal of clinical dermatology Am J clin dermatol Adis International Auckland 2005 Vol 6 N 1 pp 13 19 CORDOLIANI F Acn Fulminans Ann Dermatol Venereol 2002 129 89 92 CROIZARD E Les traitements et les soins d hygiene chez l acn ique Th se Pharm Universit Toulouse 3 1996 n 96 DALZIEL K BARTONS S
81. ts androg nique anticomitiaux antituberculeux halog nes glucocortico des Vit B12 acn cosm tique fig 7 acn excori e fig 8 surtout observ e chez les jeunes filles li e des manipulations r p t es avec les ongles ou d autres instruments aboutissant des cicatrices s v res 50 acn fulminante fig 9 forme aigu f brile s v re de l adolescent le plus souvent de sexe masculin c est une complication le plus souvent spontan e au cours d une acn d importance variable mod r e ou grave 32 acn du nouveau n du nourrisson et de l enfant 27 Fig 6 Acn conglobata Fig 7 Acn induite par les cosm tiques 28 000 Galderma SA Fig 8 Acn excori e Fig 9 Acn fulminans 29 3 3 S v rit La s v rit peut tre class e en 3 niveaux s v re moyenne et mineure Il n y a pas de consensus sur la d finition des limites entre les cat gories de s v rit d autant que les facteurs de s v rit sont multiples L ge de d but des l sions en particulier pr pubertaire est un facteur pr dictif de s v rit La s v rit d une acn s value en fonction 2 gt Du type de l sions l mentaires visibilit et risque de cicatrices nodules gt papules et pustules gt l sions r tentionnelles gt de la topographie tronc gt visage bas du dos gt haut du dos gt de l exte
82. ts est une acn moyenne ou mineure dans 85 des cas Parmi les 15 restants ayant une acn s v re 3 4 des hommes et 0 4 des femmes ont une acn nodulaire et chronique 53 Les m canismes de survenue de l acn ne sont pas encore totalement lucid s mais les facteurs physiopathologiques sont connus une s cr tion s bac e souvent anormale androg no d pendante une k ratinisation anormale des parois du follicule pilo s bac entra nant une occlusion et une r tention s bac e une pullulation de germes saprophytes de la peau au premier rang desquels le Propionibacterium acnes germe ana robie ayant une action proinflammatoire 2 2 Physiopathologie L acn est une maladie de l unit fonctionnelle pilo s bac e form e par le follicule pileux auquel est appendue la glande s bac e Il existe trois facteurs princeps pour la physiopathologie de l acn 53 fig 4 hypers borrh e hyperk ratinisation infundibulaire et la com dogen se qui en d coule inflammation folliculaire 20 Hypers borrh e La glande s bac e secr te le s bum sa s cr tion est augment e au cours de lacn c est la s borrh e Celle ci est essentiellement hormonod pendante en particulier sous l effet des androg nes qui stimulent la s cr tion s bac e Les gonades et les glandes surr nales produisent la majorit des androg nes circulants Ils peuvent aussi tre
83. ts psoriasiques ont montr que l absorption concomitante d acitr tine et d alcool conduisait la formation d tr tinate 17 tel que la consommation de 100g d alcool par semaine multiplie par 10 la probabilit de formation d tr tinate et qu une consommation d alcool multipli e par 2 augmenterait de 1 97 le taux d tr tinate En cons quence en raison du risque t ratog ne des r tinoides cf infra et de ces l ments la dur e du traitement chez la femme en p riode d activit g nitale doit tre la m me que celle ant rieurement recommand e pour l tr tinate 2 ans au moins 40 4 3 Indications L acitr tine b n ficie des m mes indications que l tr tinate le traitement des formes s v res de psoriasis ainsi que les g nodermatoses li es des d sordres de la k ratinisation 18 gt Remarque L acitr tine a t initialement mis sur le march pour remplacer l tr tinate puisqu il tait suppos pallier la langue demie vie d limination de celui ci L originalit du SORIATANE r sidait dans le raccourcissement de la p riode de contraception post th rapeutique deux mois au lieu de deux ans pour TIGASON En 1990 PAMM de SORIATANE a t suspendue titre conservatoire car des nouvelles m thodes d analyses ont mis en vidence dans le sang de malades trait s par ce m dicament une substance qui pourrait tre l tr tinate En 19
84. velopp es en clinique L acide 13 cis r tino que ou isotr tinoine est disponible par voie g n rale depuis le d but des ann es 1980 dans l indication principale des formes s v res d acn cf infra 54 L isotr tino ne topique est propos e actuellement dans le traitement de l h liodermie cf infra Les r tino des aromatiques ont t repr sent s dans un premier temps par l tr tinate remplac actuellement par l acitr tine Les r tino des aromatiques sont indiqu s par voie g n rale dans le psoriasis et les troubles de k ratinisation 17 La d couverte des propri t s diff renciantes de l acide r tino que sur les cellules de leuc mie promy locytaire humaine a conduit utiliser avec succ s ce r tino de par voie g n rale dans le traitement de cette forme de leuc mie et positionner les r tino des en oncologie 41 L adapal ne est la premi re mol cule d une nouvelle classe de r tinoides les diff rines Elle est indiqu e par voie topique dans le traitement de l acn cf infra Le tarazot ne est un r tinoide ac tyl nique indiqu par voie topique dans les formes tr s localis es de psoriasis Tableau II Structure chimique des diff rents r tinoides de synth se Produits Structures H C CH is CH Acide 13 cis 3 in Ta t ASE gO ss retinoique ou Y ee Ss hd 2 oe isotr tino ne Sa oti ci COOH Acitr tine Adapal
85. vices de dermatologie de quelques h pitaux publics de la capitale Notre but tant d analyser la place des r tinoides dans le traitement de l acn II METHODE ET MATERIEL D ETUDE 1 M thode Il s agit d une tude r trospective concernant des patients ayant consult pour acn du mois d Octobre 2005 au mois d Octobre 2006 labor e partir d une fiche d enqu te adress e quelques m decins dermatologues de Rabat L analyse des fiches d enqu te recueillies constitue la base de notre travail 2 Mat riel Nous avons distribu la fiche d enqu te aux dermatologues des cabinets et services suivants 1 Le service de dermatologie v n rologie du CHU Ibn Sina de Rabat 2 Le cabinet de dermatologie v n rologie du Docteur Bachir Lazrak 3 Le service de dermatologie de la pr fecture m dicale de Rabat 4 Le cabinet du Dr Chafika Mrini 5 Le cabinet du Pr Abdellah Yazidi 6 Le cabinet du Dr Farida Bennouna Biaz 7 Le cabinet du Dr Asma Skalli Bensouda 74 8 Le service de dermatologie du centre de diagnostic de la pr fecture m dicale de Hay Salam Sal 9 Le service de dermatologie v n rologie de l H pital militaire de Rabat 75 Fiche d enqu te Il s agit d une fiche tablie en fonction des objectifs de notre enqu te et formul e de fa on obtenir un maximum de renseignements utiles pour d finir la place des r tinoides dans le t
86. visage sur peau fragile ou traitement d entretien 0 05 acn du visage sur peau paisse et r sistante 0 10 acn du dos Chez les sujets blonds ou roux les applications doivent tre espac es pour appr cier la susceptibilit de la peau du patient Chez les sujets bruns une application par jour est faite sauf sur les zones fragiles La tol rance sera v rifi e apr s 15 jours et la fr quence des applications sera adapt e 11 En r gle g n rale il est conseill une deux applications quotidiennes le soir pendant deux trois mois en traitement d attaque Pour le traitement d entretien la posologie est r duite progressivement d une deux applications par semaine en choisissant des pr parations moins concentr es Il est conseill de commencer progressivement le traitement soit en pr conisant une application un jour sur deux soit en conseillant une concentration basse pendant les premi res semaines Il faut en moyenne quatre mois pour observer un effet th rapeutique Enfin il ne faut pas oublier de pr venir le patient d une pouss e paradoxale pendant les premi res semaines de traitement en attendant la r mission qui survient 5 a 6 semaines apr s le d but Cette r action est normale et t moigne de l efficacit du traitement elle ne doit pas faire modifier la posologie 38 Le traitement n est pas suspensif il devra durer plusieurs mois ou ann es
87. xacerbation transitoire des l sions inflammatoires et pustuleuses est classique la 2 semaine Dans certains cas des ageravations brutales et importantes peuvent survenir et n cessitent une conduite tenir sp cifique Les l sions inflammatoires du visage r gressent vers la 4 semaine celle du tronc entre la 6 et la 8 semaine Un blanchiment s observe dans la grande majorit des cas mais n cessite parfois plusieurs mois de traitement L isotr tinoine est sans effet b n fique sur les kystes constitu s 68 gt Aggravation de l acn sous isotr tino ne L instauration d un traitement par isotr tino ne peut s accompagner de pouss es d acn dont le degr de s v rit est tr s variable d un malade un autre Certains peuvent avoir un caract re aigu et redoutable dont l volution semble chapper toute th rapeutique En sch matisant ces pouss es comprennent trois grands stades de gravit croissante relevant pour certains auteurs du m me m canisme tiopathog nique pouss es de l sions nodulokystiques et inflammatoires l sions type de granulomes pyog niques et enfin association des signes syst miques pouvant r aliser le tableau d une v ritable acn fulminans Si les facteurs pr dictifs d une telle volution ne sont pas tous connus certains param tres semblent tre d authentiques facteurs de risque savoir le sexe masculin l ge inf rieur 18
88. ylique correspondant cette d sest rification a lieu galement dans le foie et le sang Les seuls m tabolites identifi s dans le plasma humain sont l acitr tine et son isom re 13 cis tandis que dans les urines 18 compos s tous inactifs ont t isol s et identifi s 3 3 Indications eLe psoriasis Les effets th rapeutiques k ratolytiques apparaissent 8 10 jours apr s le d but du traitement le r sultat est excellent dans 60 65 des cas de psoriasis vulgaire et dans 90 de psoriasis rythodermique et pustulaire g n ralis 11 e Maladie de Darier il semble selon l tude de BURGE et WILKINSON que les l sions soient toujours blanchies la dose recommand e de 50mg eLa maladie de RETTER l tr tinate a t test dans le traitement de cette affection lors d une tude randomis e versus placebo Apr s six semaines de traitement 9 seulement 3 des patients sous tr tinate n ont pas de changement notable contre 42 sous placebo eLe lupus ryth mateux disco de chronique LEDC l tr tinate para t efficace dans les formes r sistantes et dans le cas d une contre indication du traitement habituel aux antimalariques eL infiltration lymphocytaire de Jessner ILJ en 1990 MORGAN et ADAMS ont rapport la gu rison d un cas par l tr tinate 37 eLe lichen plan de la muqueuse buccale l tr tinate a t utilis des doses de 25 75mg j penda

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