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Effentora, INN-fentanyl citrate

1. Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles Hypogonadisme endocriniens Troubles Anorexie m taboliques et nutritionnels Affections D pression Humeur psychiatriques Anxi t euphorique Syndrome Nervosit confusionnel Hallucination Insomnie Hallucination visuelle Changements de l tat mental D pendance toxicomanie D sorientation Affections du Etat vertigineux Dysgueusie Diminution du Troubles Perte de la syst me nerveux Maux de t te Somnolence niveau de cognitifs conscience L thargie conscience dysfonctionnem Convulsions Tremblement Trouble de ent moteurs S dation l attention Hypoesth sie Trouble de Migraine l quilibre Dysarthrie Affections Trouble de la Sensations oculaires vision oculaires Hyper mie anormales oculaire Photopsie Vision trouble Diminution de l acuit visuelle Affections de Vertiges l oreille et du Acouph nes labyrinthe Inconfort auditif Troubles Tachycardie Bradycardie cardiaques Affections Hypotension Bouff e vasculaires Hypertension vasomotrice Bouff e de chaleur Affections Dyspn e D pression Arr t respiratoires Douleur respiratoire respiratoire thoraciques et pharyngolaryn Syndrome m diastinales g e d apn e du sommeil 77 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Affections Naus e Constipation Il us Bulles au niveau gastro Vo
2. DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 47 tude 2 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse a gt SPID30 moyen ET EFFENTORA 3 2 2 60 p lt 0 0001 Placebo 2 0 2 21 N Ww Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XXX EFFENTORA Placebo p lt 0 01 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 6 Dans la seconde tude pivotale tude 2 le crit re principal d valuation tait SPID30 Cette valeur a galement t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 Le soulagement des acc s douloureux paroxystiques induit par Effentora a t significativement sup rieur celui du placebo d s 10 minutes dans l tude 1 et d s 15 minutes valuation la plus pr coce dans l tude 2 Ces diff rences ont continu tre statistiquement significatives chaque point dans le temps et dans chacune des deux tudes 5 2 P
3. Bien qu il n ait jamais t d crit de rigidit musculaire associ e la d pression respiratoire apr s administration d Effentora un tel ph nom ne est possible avec le fentanyl ou d autres morphiniques Si une telle rigidit musculaire appara t il faudra instaurer une ventilation assist e administrer un antagoniste des morphiniques et en dernier recours un curarisant 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Groupe pharmacoth rapeutique analg siques opio des Code ATC NO2AB03 Le fentanyl agoniste morphinomim tique pur agit essentiellement sur le r cepteur morphinique u Ses effets th rapeutiques principaux sont l analg sie et la s dation Les effets pharmacologiques secondaires sont la d pression respiratoire la bradycardie l hypothermie la constipation le myosis la d pendance physique et l euphorie Les effets analg siques du fentanyl sont li s ses concentrations plasmatiques En r gle g n rale les concentrations efficace et toxique augmentent parall lement l augmentation de la tol rance aux morphiniques Il existe une grande variation interindividuelle du taux de d veloppement d une tol rance morphinique Par cons quent la titration de la dose d Effentora permettant d obtenir l effet recherch doit tre r alis e pour chaque patient voir rubrique 4 2 Tous les agonistes des r cepteurs morphiniques u y compris le fentanyl induisent une
4. Le comprim d Effentora ne doit pas tre suc m ch ou aval car les concentrations plasmatiques seraient alors inf rieures celles obtenues lors de l utilisation selon les instructions Effentora doit tre plac dans la cavit buccale et y rester pendant une p riode de temps suffisante pour permettre la d sint gration du comprim ce qui prend g n ralement 14 25 minutes Le comprim peut galement tre plac sous la langue voir rubrique 5 2 Apr s 30 minutes s il reste des morceaux de comprim d Effentora il est possible de les avaler avec un verre d eau Le temps de d sint gration totale du comprim apr s administration par voie buccale transmuqueuse ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Lorsqu un comprim se trouve dans la cavit buccale les patients ne doivent ni boire ni manger En cas d irritation des muqueuses buccales il est recommand de changer l emplacement du comprim 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Patients non trait s par un traitement de fond morphinique en raison d un risque accru de d pression respiratoire D pression respiratoire s v re ou obstruction s v re des voies a riennes Traitement de la douleur aigu autre que les acc s douloureux paroxystiques 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Il est imp
5. sevrage Sensation de irritation Frissons ne pas tre paresth sie dans un tat anesth sie normal ryth me Sensation de d me nervosit gonflement et Soif v sicules Sensation de froid Frissons Sensation de chaud Investigations Perte de poids Diminution du nombre de plaquettes Augmentation de la fr quence cardiaque Diminution de l h matocrite Diminution du taux d h moglobine L sions Chute intoxications et complications li es aux proc dures Description des effets ind sirables s lectionn s L administration r p t e des opio des tel que le fentanyl peut entra ner une tol rance une d pendance physique et ou psychologique Des sympt mes de sevrage morphinique tels que naus es vomissements diarrh e anxi t frissons tremblements et sudation ont t observ s lors de l utilisation de fentanyl par voie transmuqueuse En cas de surdosage il a t observ une perte de conscience et un arr t respiratoire Des r actions d hypersensibilit ont t rapport es apr s commercialisation dont des ruptions cutan es des ryth mes des gonflements des l vres et du visage et de l urticaire D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clar
6. tude clinique pivotale tude 1 le crit re principal d valuation a t la somme moyenne des diff rences des scores d intensit douloureuse valu e de la prise du traitement jusqu 60 minutes compris SPID60 Cette valeur a t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 tude 1 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse SPID60 moyen ET EFFENTORA 9 7 5 58 p lt 0 0001 Placebo 4 9 4 38 nn Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM T T T T T T T T T T T T T T T T 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XEFFENTORA Placebo p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par analyse de variance DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 30 tude 2 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse a gt SPID30 moyen ET EFFENTORA 3 2 2 60 p lt 0 0001 Placebo 2 0 2 21 N Ww Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XXX EFFENTORA Placebo p lt 0 01 EFFENTORA contre placebo
7. Effentora chez les enfants g s de O 18 ans n ont pas t tablies Aucune donn e n est disponible Mode administration En pr sence d humidit le comprim d Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active Il est donc recommand aux patients de ne pas ouvrir la plaquette thermoform e avant d tre pr ts placer le comprim dans la cavit buccale Ouverture de la plaquette thermoform e Les patients doivent tre inform s de NE PAS essayer de pousser le comprim travers la feuille de couverture car cela pourrait endommager le comprim gingival La m thode appropri e pour P ouverture de la plaquette thermoform e est D tacher une des alv oles de la plaquette thermoform e en d coupant selon les perforations Plier l alv ole le long de la ligne imprim e sur la feuille de couverture Retirer la feuille de couverture pour laisser appara tre le comprim Les patients doivent tre pr venus qu il ne faut pas craser ni couper le comprim Le comprim ne doit pas tre conserv une fois la feuille de couverture retir e car l int grit du comprim ne peut tre garantie dans ce cas et il existe un risque d exposition accidentelle au produit 55 Administration des comprim s Les patients doivent retirer un comprim de la plaquette thermoform e et le placer imm diatement dans la cavit buccale pr s d une molaire entre la joue et la gencive
8. Liste tabul e des effets ind sirables Les effets ind sirables suivants ont t rapport s avec Effentora et ou d autres m dicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ou en post marketing Les effets ind sirables sont r pertori s ci dessous selon la classification MedDRA par classe d organe et par fr quence les fr quences sont d finies comme suit tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Infections et Candidose Pharyngite Pustule buccale infestations orale Affections An mie Thrombocyto h matologiques Neutrop nie p nie et du syst me lymphatique Affections du Hypersensibilit syst me immunitaire 25 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles Hypogonadisme endocriniens Troubles Anorexie m taboliques et nutritionnels Affections D pression Humeur psychiatriques Anxi t euphorique Syndrome Nervosit confusionnel Hallucination Insomnie Hallucination visuelle Changements de l tat mental D pendance toxicoma
9. Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles R actions au Oed me Malaise Pyrexie g n raux et site periph rique Sensation de anomalies au d administration Fatigue faiblesse site y compris Asth nie Inconfort d administration saignements Syndrome de thoracique douleur ulc re sevrage Sensation de irritation Frissons ne pas tre paresth sie dans un tat anesth sie normal ryth me Sensation de d me nervosit gonflement et Soif v sicules Sensation de froid Frissons Sensation de chaud Investigations Perte de poids Diminution du nombre de plaquettes Augmentation de la fr quence cardiaque Diminution de l h matocrite Diminution du taux d h moglobine L sions Chute intoxications et complications li es aux proc dures Description des effets ind sirables s lectionn s L administration r p t e des opio des tel que le fentanyl peut entra ner une tol rance une d pendance physique et ou psychologique Des sympt mes de sevrage morphinique tels que naus es vomissements diarrh e anxi t frissons tremblements et sudation ont t observ s lors de l utilisation de fentanyl par voie transmuqueuse En cas de surdosage il a t observ une perte de conscience et un arr t respiratoire Des r actions d hypersensibilit ont t rapport es apr s commercialisation dont des ruptions cutan es des ryth mes des go
10. du produit dans le traitement des acc s douloureux paroxystiques les patients inclus ont re u en m me temps d autres morphiniques morphine lib ration prolong e ou fentanyl par voie transdermique pour traiter leurs douleurs chroniques Par cons quent il n est pas possible d isoler avec certitude les effets ind sirables dus au seul traitement par Effentora Liste tabul e des effets ind sirables Les effets ind sirables suivants ont t rapport s avec Effentora et ou d autres m dicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ou en post marketing Les effets ind sirables sont r pertori s ci dessous selon la classification MedDRA par classe d organe et par fr quence les fr quences sont d finies comme suit tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Infections et Candidose Pharyngite Pustule buccale infestations orale Affections An mie Thrombocyto h matologiques Neutrop nie p nie et du syst me lymphatique Affections du Hypersensibilit syst me immunitaire 76
11. lev es de citrate de fentanyl La pertinence clinique de ces r sultats n est pas connue 6 DONN S PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Glycolate d amidon sodique type A Carbonate d hydrog ne de sodium Carbonate de sodium anhydre Acide citrique anhydre St arate de magn sium 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 3 ans 51 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Plaquette thermoform e lamin e d aluminium PVC aluminium polyamide PVC avec une feuille de couverture papier polyester Les plaquettes thermoform es sont disponibles en tuis de 4 ou 28 comprim s individuels Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination Il est imp ratif d informer les patients et le personnel soignant d liminer d s qu ils ne sont plus n cessaires tous les comprim s non utilis s au terme du traitement Tout m dicament utilis ou non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 005 006 9 DATE DE PR MIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L A
12. Les mesures prendre imm diatement en cas de surdosage morphinique consistent retirer imm diatement le comprim gingival de la bouche du patient s il s y trouve encore s assurer de la perm abilit des voies respiratoires effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et d terminer son niveau de conscience ainsi que son tat ventilatoire et circulatoire et instaurer si n cessaire une ventilation assist e assistance respiratoire Le traitement du surdosage chez une personne qui n a jamais re u de traitement morphinique ingestion accidentelle n cessite de mettre en place une voie d abord veineuse et administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des morphiniques selon l tat clinique La dur e de la d pression respiratoire due au surdosage peut tre plus longue que les effets de l antagoniste morphinique ex la demi vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes et il peut donc tre n cessaire de r p ter l administration de l antidote Pour plus de d tails sur le mode d emploi de l antagoniste morphinique utilis se r f rer au r sum des caract ristiques du produit en question Chez les patients recevant un traitement morphinique bien tol r mettre en place une voie d abord veineuse Dans certains cas l utilisation judicieuse de naloxone ou d autres antagonistes des morphiniques peut tre justifi e mais elle est associ e un risque de d clenchement d un syndrome de sevrage aigu
13. a montr la bio quivalence de ces deux voies d administration L effet d une insuffisance r nale ou h patique sur la pharmacocin tique d Effentora n a pas t tudi 14 Absorption Apr s administration par voie buccale transmuqueuse d Effentora le fentanyl est rapidement absorb avec une biodisponibilit absolue de 65 Le profil d absorption d Effentora r sulte largement d une absorption initiale rapide partir de la muqueuse buccale Les pr l vements sanguins montrent que les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l heure qui suit l administration par voie buccale transmuqueuse Environ 50 de la dose totale administr e est rapidement absorb e par la voie transmuqueuse et devient disponible sur le plan syst mique Les 50 restants de la dose totale sont ing r s et lentement absorb s partir du tractus gastro intestinal Environ 30 de la fraction ing r e 50 de la dose totale chappent l limination lors du premier passage h patique et intestinal et devient disponible sur le plan syst mique Le tableau ci dessous illustre les principaux param tres pharmacocin tiques Param tres pharmacocin tiques chez les sujets adultes recevant Effentora Param tre pharmacocin tique Effentora 400 microgrammes Biodisponibilit absolue 65 20 Fraction 48 31 8 absorb e par voie transmuqueuse Tmax minute 46 8 20 240 Cmax n
14. des caract ristiques du produit en question Chez les patients recevant un traitement morphinique bien tol r mettre en place une voie d abord veineuse Dans certains cas l utilisation judicieuse de naloxone ou d autres antagonistes des morphiniques peut tre justifi e mais elle est associ e un risque de d clenchement d un syndrome de sevrage aigu Bien qu il n ait jamais t d crit de rigidit musculaire associ e la d pression respiratoire apr s administration d Effentora un tel ph nom ne est possible avec le fentanyl ou d autres morphiniques Si une telle rigidit musculaire appara t il faudra instaurer une ventilation assist e administrer un antagoniste des morphiniques et en dernier recours un curarisant 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Groupe pharmacoth rapeutique analg siques opio des Code ATC NO2AB03 Le fentanyl agoniste morphinomim tique pur agit essentiellement sur le r cepteur morphinique u Ses effets th rapeutiques principaux sont l analg sie et la s dation Les effets pharmacologiques secondaires sont la d pression respiratoire la bradycardie l hypothermie la constipation le myosis la d pendance physique et l euphorie Les effets analg siques du fentanyl sont li s ses concentrations plasmatiques En r gle g n rale les concentrations efficace et toxique augmentent parall lement l augmentation de la tol rance aux morphi
15. glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 001 002 9 DATE DE PR MIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 20 f vrier 2013 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 18 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 200 microgrammes comprim s gingivaux 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprim contient 200 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate Excipient s effet notoire Chaque comprim contient 20 mg de sodium Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim gingival Comprim plat blanc rond bords biseaut s portant l inscription C d un c t et de l autre c t 2 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Effentora est indiqu pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques chez les adultes ayant un cancer et recevant d j un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d origine canc reuse Un acc s douloureux paroxystique est une exacerbation passag re d une douleur chronique par ailleurs contr l e par un traitement
16. ingestion accidentelle n cessite de mettre en place une voie d abord veineuse et administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des morphiniques selon l tat clinique La dur e de la d pression respiratoire due au surdosage peut tre plus longue que les effets de l antagoniste morphinique ex la demi vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes et il peut donc tre n cessaire de r p ter l administration de l antidote Pour plus de d tails sur le mode d emploi de l antagoniste morphinique utilis se r f rer au r sum des caract ristiques du produit en question Chez les patients recevant un traitement morphinique bien tol r mettre en place une voie d abord veineuse Dans certains cas l utilisation judicieuse de naloxone ou d autres antagonistes des morphiniques peut tre justifi e mais elle est associ e un risque de d clenchement d un syndrome de sevrage aigu Bien qu il n ait jamais t d crit de rigidit musculaire associ e la d pression respiratoire apr s administration d Effentora un tel ph nom ne est possible avec le fentanyl ou d autres morphiniques Si une telle rigidit musculaire appara t il faudra instaurer une ventilation assist e administrer un antagoniste des morphiniques et en dernier recours un curarisant 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Groupe pharmacoth rapeutique analg siques opio des Code ATC NO2AB03 Le fentanyl ag
17. niveau de la langue sophagite L vres gerc es Trouble dentaire Affections Dilatation des h patobiliaires voies biliaires Affections de la Prurit Sueurs froides Onychorrhexis peau et du tissu Hyperhidrose d me facial sous cutan Eruption cutan e Prurit g n ralis Alop cie Affections Myalgie Contractions musculo Douleur musculaires squelettiques et dorsale Faiblesse syst miques musculaire Affections du R tention rein et des voies urinaire urinaires 27 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles R actions au site Oed me Malaise Pyrexie g n raux et d administration periph rique Sensation de anomalies au site y compris Fatigue faiblesse d administration saignements Asth nie Inconfort douleur ulc re Syndrome de thoracique irritation sevrage Sensation de ne paresth sie Frissons pas tre dans anesth sie un tat normal ryth me Sensation de d me nervosit gonflement et Soif v sicules Sensation de froid Frissons Sensation de chaud Investigations Perte de poids Diminution du nombre de plaquettes Augmentation de la fr quence cardiaque Diminution de l h matocrite Diminution du taux d h moglobine L sions Chute intoxications et complications li es aux proc dures Description des effets ind sirables s lectionn s L administration r p t
18. pr clinique Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit de toxicologie en administration r p t e de g notoxicit et de canc rog n se n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Les tudes de toxicit sur le d veloppement embryo f tal conduites chez le rat et le lapin n ont r v l aucune malformation ou modification du d veloppement lorsqu Effentora tait administr pendant la p riode d organogen se Dans une tude de fertilit et de d veloppement embryonnaire pr coce chez le rat un effet m di par les m les a t observ forte dose 300 mcg kg jour voie sous cutan e qui est consid r comme secondaire aux effets s datifs du fentanyl dans les tudes animales Dans les tudes de d veloppement pr et post natal chez le rat le taux de survie de la descendance tait significativement r duit des doses entra nant une toxicit maternelle s v re Les effets des doses toxiques maternelles sur la premi re g n ration sont un retard du d veloppement physique des fonctions sensorielles du reflexe et du comportement Ces effets peuvent tre des effets indirects de n gligence maternelle et ou de diminution de l allaitement ou un effet direct du fentanyl Les tudes de canc rogen se test alternatif par voie cutan e chez la souris transg niques Tg AC durant 26 semaines tude de canc rog n se par voie sous cutan e chez le
19. ratif d informer les patients et les soignants qu Effentora contient une substance active une dose qui peut tre mortelle en particulier pour un enfant Ils doivent donc tenir tous les comprim s hors de la vue et de la port e des enfants Afin de r duire au minimum les risques d effets ind sirables li s aux morphiniques et de d terminer la dose efficace il est indispensable que les patients soient troitement surveill s par des professionnels de sant durant la phase de titration Il est important de s assurer que le traitement de fond morphinique utilis pour traiter la douleur chronique du patient a t stabilis avant d amorcer un traitement par Effentora et que le patient continue le traitement morphinique de fond tout en prenant Effentora D pression respiratoire Comme avec tous les opio des l utilisation de fentanyl est associ e un risque de d pression respiratoire cliniquement significative L utilisation chez un patient s lectionn de fa on non adapt e par exemple chez les patients sans traitement de fond morphinique et ou un dosage non adapt du m dicament ont entra n une issue fatale aussi bien avec Effentora qu avec d autres sp cialit s base de fentanyl Effentora doit tre utilis uniquement selon les conditions d crites dans la rubrique 4 1 Pathologie pulmonaire chronique obstructive 56 La prudence est de rigueur lors de la titration d Effentora chez des patients
20. rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 6 Dans la seconde tude pivotale tude 2 le crit re principal d valuation tait SPID30 Cette valeur a galement t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 Le soulagement des acc s douloureux paroxystiques induit par Effentora a t significativement sup rieur celui du placebo d s 10 minutes dans l tude 1 et d s 15 minutes valuation la plus pr coce dans l tude 2 Ces diff rences ont continu tre statistiquement significatives chaque point dans le temps et dans chacune des deux tudes 5 2 Propri t s pharmacocin tiques G n ralit s Le fentanyl est une substance tr s lipophile et peut tre absorb tr s rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro intestinale conventionnelle Il subit un m tabolisme par effet de premier passage h patique et intestinal mais ses m tabolites ne contribuent pas ses effets th rapeutiques Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active ce qui permet d augmenter le taux et la proportion de fentanyl absorb par la muqueuse buccale La r action effervescente est accompagn e de modifications transitoires du pH qui peuvent am liorer la dissolution un pH plus bas ou la perm abilit membranaire un pH plus lev Le temps de pr sence du comprim d fini comme tant la p riod
21. sur le d veloppement embryo f tal conduites chez le rat et le lapin n ont r v l aucune malformation ou modification du d veloppement lorsqu Effentora tait administr pendant la p riode d organogen se Dans une tude de fertilit et de d veloppement embryonnaire pr coce chez le rat un effet m di par les m les a t observ forte dose 300 mcg kg jour voie sous cutan e qui est consid r comme secondaire aux effets s datifs du fentanyl dans les tudes animales Dans les tudes de d veloppement pr et post natal chez le rat le taux de survie de la descendance tait significativement r duit des doses entra nant une toxicit maternelle s v re Les effets des doses toxiques maternelles sur la premi re g n ration sont un retard du d veloppement physique des fonctions sensorielles du reflexe et du comportement Ces effets peuvent tre des effets indirects de n gligence maternelle et ou de diminution de l allaitement ou un effet direct du fentanyl Les tudes de canc rogen se test alternatif par voie cutan e chez la souris transg niques Tg AC durant 26 semaines tude de canc rog n se par voie sous cutan e chez le rat durant deux ans avec le fentanyl n ont pas r v l de r sultats sugg rant un potentiel oncog ne L analyse de coupes de cerveau provenant de l tude de canc rogen se r alis e chez le rat a montr des l sions c r brales chez les animaux ayant re u des doses
22. tat de choc l apparition ventuelle de ces effets doit tre troitement surveill e chez tous les patients Les tudes cliniques men es avec Effentora ayant eu pour but d valuer la s curit et l efficacit du produit dans le traitement des acc s douloureux paroxystiques les patients inclus ont re u en m me temps d autres morphiniques morphine lib ration prolong e ou fentanyl par voie transdermique pour traiter leurs douleurs chroniques Par cons quent il n est pas possible d isoler avec certitude les effets ind sirables dus au seul traitement par Effentora Liste tabul e des effets ind sirables Les effets ind sirables suivants ont t rapport s avec Effentora et ou d autres m dicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ou en post marketing Les effets ind sirables sont r pertori s ci dessous selon la classification MedDRA par classe d organe et par fr quence les fr quences sont d finies comme suit tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Infections et Candidose Pharyngite Pustule buccale inf
23. 30 de la fraction ing r e 50 de la dose totale chappent l limination lors du premier passage h patique et intestinal et devient disponible sur le plan syst mique Le tableau ci dessous illustre les principaux param tres pharmacocin tiques Param tres pharmacocin tiques chez les sujets adultes recevant Effentora Param tre pharmacocin tique Effentora 400 microgrammes Biodisponibilit absolue 65 20 Fraction 48 31 8 absorb e par voie transmuqueuse Tmax minute 46 8 20 240 Cmax ng mL 1 02 0 42 AS Co tmax ng hr mL 0 40 0 18 AS Coins ng hr mL 6 48 2 98 sur la base des chantillons sanguins veineux plasma Les concentrations du citrate de fentanyl obtenues dans le s rum taient sup rieures celles du plasma L ASC et la Cmax ont t respectivement d environ 20 30 sup rieures l ASC et la Cmax du plasma La raison de cette diff rence n est pas connue Valeurs m dianes de Tmax valeurs extr mes Lors d tudes de pharmacocin tique comparant la biodisponibilit absolue et relative d Effentora celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse OTFC le taux et la fraction d absorption du fentanyl d Effentora se sont av r s avoir une exposition 30 50 sup rieure celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Chez les patients passant d une autre forme orale de
24. Comme avec tous les opio des l utilisation de fentanyl est associ e un risque de d pression respiratoire cliniquement significative L utilisation chez un patient s lectionn de fa on non adapt e par exemple chez les patients sans traitement de fond morphinique et ou un dosage non adapt du m dicament ont entra n une issue fatale aussi bien avec Effentora qu avec d autres sp cialit s base de fentanyl Effentora doit tre utilis uniquement selon les conditions d crites dans la rubrique 4 1 Pathologie pulmonaire chronique obstructive 73 La prudence est de rigueur lors de la titration d Effentora chez des patients pr sentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non s v re ou toute autre pathologie les pr disposant une d pression respiratoire car m me administr aux doses th rapeutiques normales Effentora peut aggraver les troubles respiratoires jusqu provoquer une insuffisance respiratoire Augmentation de la pression intracr nienne troubles de la conscience Effentora ne doit tre administr qu avec une extr me prudence chez les patients qui pourraient tre particuli rement sensibles aux effets c r braux de l hypercapnie par exemple chez les patients pr sentant des signes d hypertension intracr nienne ou des troubles de la conscience Les opio des pouvant masquer l volution clinique en cas de traumatisme cr nien ils ne doivent tre utilis s dans ce cadre qu en cas
25. E DE 4 COMPRIM S 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 100 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V 8 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot 5 AUTRES 1 D chirer 2 Plier 3 D tacher 94 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EN CARTON 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 200 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Chaque comprim gingival contient 200 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du sodium 4 FORME PHARMA CEUTIQUE ET CONTENU 4 comprim s gingivaux 28 comprim s gingivaux 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie buccale Placer le comprim dans la cavit buccale Ne pas sucer m cher ou avaler en entier Lire la notice avant utilisation 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORT E ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE Ce produit ne doit tre utilis que par des patients prenant d j d autres morphiniques 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver dans l embal
26. Indications th rapeutiques Effentora est indiqu pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques chez les adultes ayant un cancer et recevant d j un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d origine canc reuse Un acc s douloureux paroxystique est une exacerbation passag re d une douleur chronique par ailleurs contr l e par un traitement de fond Les patients sous traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure au moins 30 mg d oxycodone par jour au moins 8 mg d hydromorphone par voie orale par jour ou une dose quianalg sique d un autre opio de pendant une dur e d au moins une semaine 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur et suivi par un m decin ayant l exp rience de la prise en charge des traitements morphiniques chez les patients atteints de cancer Les m decins doivent prendre en compte le risque potentiel utilisation abusive avec du fentanyl Les patients trait s pour des acc s douloureux paroxystiques doivent tre inform s de ne pas utiliser simultan ment deux formulations diff rentes de fentanyl et d l miner tout autre produit contenant du fentanyl prescrit pour les ADP lors du passage Effentora Le nombre de comprim s mis disposition du patient tout moment doit tre r duit au minimum pour viter les erre
27. augmentation posologique doit tre r alis e avec prudence L administration concomitante d Effentora et d autres d presseurs du SNC autres morphiniques s datifs ou hypnotiques anesth siques g n raux ph nothiazines tranquillisants myorelaxants antihistaminiques s datifs ou alcool peut potentialiser les effets d presseurs de chaque produit Compte tenu qu une potentialisation s v re et impr visible a t rapport e lors de l administration concomitante d inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO et d analg siques morphiniques Effentora est contre indiqu chez les patients ayant re u des IMAO dans les 14 jours pr c dant la prise d Effentora L utilisation concomitante d antalgiques morphiniques agonistes antagonistes partiels exemples bupr norphine nalbuphine pentazocine n est pas recommand e En effet ils poss dent une forte affinit pour les r cepteurs morphiniques avec une activit intrins que relativement faible et donc antagonisent partiellement l effet analg sique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients d pendants aux opio des M dicaments s rotoninergiques L administration concomitante de fentanyl et d un agent s rotoninergique tel qu un inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine ISRS un inhibiteur de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ou un inhibiteur de la monoamine oxydase IMAO peut augmenter
28. cas et il existe un risque d exposition accidentelle au produit 21 Administration des comprim s Les patients doivent retirer un comprim de la plaquette thermoform e et le placer imm diatement dans la cavit buccale pr s d une molaire entre la joue et la gencive Le comprim d Effentora ne doit pas tre suc m ch ou aval car les concentrations plasmatiques seraient alors inf rieures celles obtenues lors de l utilisation selon les instructions Effentora doit tre plac dans la cavit buccale et y rester pendant une p riode de temps suffisante pour permettre la d sint gration du comprim ce qui prend g n ralement 14 25 minutes Le comprim peut galement tre plac sous la langue voir rubrique 5 2 Apr s 30 minutes s il reste des morceaux de comprim d Effentora il est possible de les avaler avec un verre d eau Le temps de d sint gration totale du comprim apr s administration par voie buccale transmuqueuse ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Lorsqu un comprim se trouve dans la cavit buccale les patients ne doivent ni boire ni manger En cas d irritation des muqueuses buccales il est recommand de changer l emplacement du comprim 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Patients non trait s par un traitement de fond morphinique en r
29. citrate 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du sodium 4 FORME PHARMA CEUTIQUE ET CONTENU 4 comprim s gingivaux 28 comprim s gingivaux 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie buccale Placer le comprim dans la cavit buccale Ne pas sucer m cher ou avaler en entier Lire la notice avant utilisation 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORT E ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE Ce produit ne doit tre utilis que par des patients prenant d j d autres morphiniques 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 98 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 005 EU 1 08 441 006 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Eff
30. comprim s de 200 microgrammes ou quatre comprim s de 100 microgrammes pour traiter l acc s douloureux paroxystique suivant Il est recommand de placer deux comprim s de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 400 microgrammes d Effentora e Tl convient d utiliser des comprim s de 200 microgrammes pour une augmentation posologique 600 microgrammes ou 800 microgrammes Des doses sup rieures 800 microgrammes n ont pas t valu es lors des tudes cliniques Il ne faudra pas utiliser plus de deux comprim s pour traiter un m me acc s douloureux paroxystique sauf lors de l adaptation posologique d crite ci dessus utilisant jusqu quatre comprim s Lors de la titration les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique par Effentora Traitement d entretien Une fois la dose efficace d termin e lors de la phase de titration les patients doivent continuer d utiliser un seul comprim de cette dose Les acc s douloureux paroxystiques peuvent varier en intensit et la dose requise d Effentora pourrait augmenter avec le temps en raison de la progression de la maladie canc reuse sous jacente Dans ces cas un second comprim de la m me dose peut tre utilis Si un second comprim d Effentora s est
31. d tre absorb rapidement pour soulager votre acc s douloureux paroxystique Prise du m dicament e N ouvrez la plaquette thermoform e que lorsque vous tes pr t prendre le comprim Le comprim doit tre pris imm diatement apr s avoir t retir de la plaquette e D tachez une des alv oles de la plaquette thermoform e en tirant selon les perforations e Pliez l alv ole le long de la ligne indiqu e sur la feuille de couverture e D tachez la feuille de couverture pour laisser appara tre le comprim NE PAS tenter de pousser le comprim travers la feuille de couverture car cela pourrait l endommager e Retirer le comprim de l alv ole et placer imm diatement le comprim entier pr s d une molaire entre la gencive et la joue voir illustration Parfois le m decin peut vous dire de placer le comprim sous la langue la place e Ne pas tenter d craser ou de couper le comprim e Ne pas croquer sucer m cher ou avaler le comprim car cela entra nerait un soulagement moindre de la douleur par rapport la m thode pr conis e e Le comprim doit tre laiss en place entre la gencive et la joue jusqu dissolution compl te ce qui prend g n ralement environ 14 25 minutes e Vous ressentirez peut tre une l g re effervescence entre votre joue et votre gencive mesure que le comprim se dissout e Fn cas d irritation vous pouvez changer l emplacement du comprim s
32. d un v hicule ou l utilisation de machines Il est recommand aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines s ils prouvent de la somnolence des tourdissements ou un trouble visuel pendant le traitement par Effentora et de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu ce qu ils sachent comment ils r agissent au traitement 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Les effets ind sirables attendus avec Effentora sont les effets ind sirables typiques des morphiniques Le plus souvent ces effets cesseront ou diminueront d intensit avec la poursuite du traitement et l obtention de la dose appropri e pour le patient Cependant les effets ind sirables les plus graves tant la d pression respiratoire pouvant entra ner une apn e ou un arr t respiratoire la d pression circulatoire l hypotension et l tat de choc l apparition ventuelle de ces effets doit tre troitement surveill e chez tous les patients Les tudes cliniques men es avec Effentora ayant eu pour but d valuer la s curit et l efficacit du produit dans le traitement des acc s douloureux paroxystiques les patients inclus ont re u en m me temps d autres morphiniques morphine lib ration prolong e ou fentanyl par voie transdermique pour traiter leurs douleurs chroniques Par cons quent il n est pas possible d isoler avec certitude les effets ind sirables dus au seul traitement par Effentora
33. de chaud Investigations Perte de poids Diminution du nombre de plaquettes Augmentation de la fr quence cardiaque Diminution de l h matocrite Diminution du taux d h moglobine L sions Chute intoxications et complications li es aux proc dures Description des effets ind sirables s lectionn s L administration r p t e des opio des tel que le fentanyl peut entra ner une tol rance une d pendance physique et ou psychologique Des sympt mes de sevrage morphinique tels que naus es vomissements diarrh e anxi t frissons tremblements et sudation ont t observ s lors de l utilisation de fentanyl par voie transmuqueuse En cas de surdosage il a t observ une perte de conscience et un arr t respiratoire Des r actions d hypersensibilit ont t rapport es apr s commercialisation dont des ruptions cutan es des ryth mes des gonflements des l vres et du visage et de l urticaire D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Les sympt mes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de m me nature que ceux observ s apr s l
34. e des opio des tel que le fentanyl peut entra ner une tol rance une d pendance physique et ou psychologique Des sympt mes de sevrage morphinique tels que naus es vomissements diarrh e anxi t frissons tremblements et sudation ont t observ s lors de l utilisation de fentanyl par voie transmuqueuse En cas de surdosage il a t observ une perte de conscience et un arr t respiratoire Des r actions d hypersensibilit ont t rapport es apr s commercialisation dont des ruptions cutan es des ryth mes des gonflements des l vres et du visage et de l urticaire D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Les sympt mes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de m me nature que ceux observ s apr s l administration intraveineuse de fentanyl ou d autres morphiniques et r sultent de son action pharmacologique Les effets ind sirables les plus graves sont l alt ration des facult s mentales la 28 perte de conscience l hypotention la d pression respiratoire la d tresse respiratoire et l insuffisance respiratoire pouvant entra ner la mort
35. initiale de titration en ouvert Les patients pour lesquels une dose efficace tait tablie participaient 46 la phase en double insu de l tude Le crit re principal d efficacit tait l valuation de l intensit de la douleur par le patient Les patients ont valu l intensit de la douleur selon une chelle de 11 points chaque acc s douloureux paroxystique l intensit de la douleur tait valu e avant et diff rents points dans le temps apr s le traitement La titration d une dose efficace a t possible chez 67 des patients Dans l tude clinique pivotale tude 1 le crit re principal d valuation a t la somme moyenne des diff rences des scores d intensit douloureuse valu e de la prise du traitement jusqu 60 minutes compris SPID60 Cette valeur a t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM tude 1 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse SPID60 moyen ET EFFENTORA 9 7 5 58 p lt 0 0001 Placebo 4 9 4 38 _ _ T T T T T T T T T T T 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XXX EFFENTORA Placebo p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par analyse de variance
36. l exp rience de la prise en charge des traitements morphiniques chez les patients atteints de cancer Les m decins doivent prendre en compte le risque potentiel d utilisation abusive du fentanyl Les patients trait s pour des acc s douloureux paroxystiques doivent tre inform s de ne pas utiliser simultan ment deux formulations diff rentes de fentanyl et d l miner tout autre produit contenant du fentanyl prescrit pour les ADP lors du passage Effentora Le nombre de comprim s mis disposition du patient tout moment doit tre r duit au minimum pour viter les erreurs et un surdosage potentiel Posologie Titration de la dose La posologie efficace d Effentora doit tre d termin e individuellement pour chaque patient titration c est dire la dose produisant l effet antalgique appropri avec un minimum d effets ind sirables Lors des tudes cliniques il n a pas t possible de pr dire la dose efficace d Effentora pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques en fonction de la dose quotidienne du traitement de fond morphinique Les patients doivent tre surveill s troitement jusqu l obtention d une dose efficace Titration chez des patients recevant du fentanyl pour la premi re fois La dose initiale d Effentora doit tre de 100 microgrammes avec augmentation de la posologie si n cessaire conform ment la gamme de dosages disponibles 100 200 400 600 et 800 micr
37. la prise d Effentora L utilisation concomitante d antalgiques morphiniques agonistes antagonistes partiels exemples bupr norphine nalbuphine pentazocine n est pas recommand e En effet ils poss dent une forte affinit pour les r cepteurs morphiniques avec une activit intrins que relativement faible et donc antagonisent partiellement l effet analg sique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients d pendants aux opio des M dicaments s rotoninergiques L administration concomitante de fentanyl et d un agent s rotoninergique tel qu un inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine ISRS un inhibiteur de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ou un inhibiteur de la monoamine oxydase IMAO peut augmenter le risque de syndrome s rotoninergique une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es suffisamment pertinentes sur l utilisation de fentanyl chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque potentiel en clinique n est pas connu Effentora ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins d une n cessit absolue Un traitement prolong au cours de la grossesse est associ un risque de sympt mes de sevrage chez le nouveau n Il est re
38. microgrammes peuvent tre utilis s pour traiter un seul acc s douloureux paroxystique selon le sch ma suivant e Sila prise initiale d un comprim 100 microgrammes n est pas efficace il faut informer le patient qu il doit traiter le prochain acc s douloureux paroxystique avec deux comprim s de 100 microgrammes Il est recommand de placer un comprim de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora e Si l utilisation d un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora ou de deux comprim s de 100 microgrammes n est pas consid r e comme tant efficace il faut indiquer au patient de prendre deux comprim s de 200 microgrammes ou quatre comprim s de 100 microgrammes pour traiter l acc s douloureux paroxystique suivant Il est recommand de placer deux comprim s de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 400 microgrammes d Effentora e Tl convient d utiliser des comprim s de 200 microgrammes pour une augmentation posologique 600 microgrammes ou 800 microgrammes Des doses sup rieures 800 microgrammes n ont pas t valu es lors des tudes cliniques Il ne faudra pas uti
39. peut tre envisag e M thode de titration Durant la titration si une analg sie satisfaisante n est pas obtenue dans les 30 minutes suivant l administration d un seul comprim un deuxi me comprim d Effentora du m me dosage peut tre utilis Si le traitement d un acc s douloureux paroxystique requiert plus d un comprim il convient d envisager de passer au dosage imm diatement sup rieur pour le traitement de l acc s douloureux paroxystique suivant Plusieurs comprim s peuvent tre utilis s lors de la phase titration de la dose jusqu quatre comprim s de 100 microgrammes ou jusqu quatre comprim s de 200 microgrammes peuvent tre utilis s pour traiter un seul acc s douloureux paroxystique selon le sch ma suivant e Sila prise initiale d un comprim 100 microgrammes n est pas efficace il faut informer le patient qu il doit traiter le prochain acc s douloureux paroxystique avec deux comprim s de 100 microgrammes Il est recommand de placer un comprim de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora e Si l utilisation d un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora ou de deux comprim s de 100 microgrammes n est pas consid r e comme tant efficace il faut indiquer au patient de prendre deux
40. pression respiratoire Les patients recevant Effentora en m me temps que des inhibiteurs mod r s ou puissants du CYP3A4 doivent faire l objet d une surveillance troite pendant une p riode de temps prolong e L augmentation posologique doit tre r alis e avec prudence L administration concomitante d Effentora et d autres d presseurs du SNC autres morphiniques s datifs ou hypnotiques anesth siques g n raux ph nothiazines tranquillisants myorelaxants antihistaminiques s datifs ou alcool peut potentialiser les effets d presseurs de chaque produit Compte tenu qu une potentialisation s v re et impr visible a t rapport e lors de l administration concomitante d inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO et d analg siques morphiniques Effentora est contre indiqu chez les patients ayant re u des IMAO dans les 14 jours pr c dant la prise d Effentora L utilisation concomitante d antalgiques morphiniques agonistes antagonistes partiels exemples bupr norphine nalbuphine pentazocine n est pas recommand e En effet ils poss dent une forte affinit pour les r cepteurs morphiniques avec une activit intrins que relativement faible et donc antagonisent partiellement l effet analg sique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients d pendants aux opio des M dicaments s rotoninergiques L administration concomitante de fentanyl et d un agent s rotoninergiq
41. rat durant deux ans avec le fentanyl n ont pas r v l de r sultats sugg rant un potentiel oncog ne L analyse de coupes de cerveau provenant de l tude de canc rogen se r alis e chez le rat a montr des l sions c r brales chez les animaux ayant re u des doses lev es de citrate de fentanyl La pertinence clinique de ces r sultats n est pas connue 6 DONN S PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Glycolate d amidon sodique type A Carbonate d hydrog ne de sodium Carbonate de sodium anhydre Acide citrique anhydre St arate de magn sium 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 3 ans 17 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Plaquette thermoform e lamin e d aluminium PVC aluminium polyamide PVC avec une feuille de couverture papier polyester Les plaquettes thermoform es sont disponibles en tuis de 4 ou 28 comprim s individuels Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination Il est imp ratif d informer les patients et le personnel soignant d liminer d s qu ils ne sont plus n cessaires tous les comprim s non utilis s au terme du traitement Tout m dicament utilis ou non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r
42. tels que le fentanyl Cependant la toxicomanie iatrog ne est rare dans le cadre de l utilisation th rapeutique des morphiniques R gime hyposod Ce m dicament contient 20 mg de sodium par comprim Ceci doit tre pris en compte en cas de r gime hyposod 40 Anaphylaxie et hypersensibilit Des cas d anaphylaxie et d hypersensibilit ont t rapport s avec l utilisation de m dicaments base de fentanyl administr s par voie buccale transmuqueuse voir rubrique 4 8 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Le fentanyl est principalement m tabolis par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3Ad4 Par cons quent des interactions potentielles peuvent survenir en cas d administration concomitante d Effentora et d agents ayant un effet sur l activit du CYP3A4 L efficacit d Effentora peut tre r duite en cas d administration concomitante d agents ayant un effet inducteur sur l activit du CYP3A4 L administration concomitante d Effentora et d inhibiteurs puissants du CYP3A4 par ex ritonavir k toconazole itraconazole trol andomycine clarithromycine et nelfinavir ou mod r s par ex ampr navir apr pitant diltiazem rythromycine fluconazole fosampr navir jus de pamplemousse et v rapamil est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl ce qui pourrait entra ner des effets ind sirables graves y compris une d
43. termin es lors des tudes cliniques Le fentanyl est m tabolis en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l effet de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 Lors des exp rimentations animales le norfentanyl n a pas montr d effet pharmacologique Plus de 90 de la dose de fentanyl administr e sont limin s par biotransformation en m tabolites N d salkyl s et hydroxyl s inactifs Elimination Apr s administration intraveineuse de fentanyl moins de 7 de la dose administr e est excr t e sous forme inchang e dans les urines et seul 1 environ est excr t sous forme inchang e dans les selles Les m tabolites sont essentiellement excr t s par voie urinaire l excr tion f cale tant moins importante 16 Apr s administration d Effentora la phase terminale d limination du fentanyl r sulte de la redistribution entre le plasma et un compartiment tissulaire profond Cette phase d limination est lente et r sulte en une demi vie d limination terminale m diane t d environ 22 heures apr s administration buccale de la forme effervescente et d environ 18 heures apr s administration intraveineuse La clairance plasmatique totale de fentanyl apr s administration intraveineuse est d environ 42 L h Lin arit non lin arit Pour la gamme de dosages disponibles 100 1 000 microgrammes les param tres pharmacocin tiques du fentanyl sont dose proportionnels 5 3 Donn es de s curit
44. thermoform e lamin e d aluminium PVC aluminium polyamide PVC avec une feuille de couverture papier polyester Les plaquettes thermoform es sont disponibles en tuis de 4 ou 28 comprim s individuels Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination Il est imp ratif d informer les patients et le personnel soignant d liminer d s qu ils ne sont plus n cessaires tous les comprim s non utilis s au terme du traitement Tout m dicament utilis ou non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 003 004 9 DATE DE PR MIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 20 f vrier 2013 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 35 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 400 microgrammes comprim s gingivaux 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprim contient 400 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate Excipient s effet notoire Chaque comprim contient 20 mg de sodium Pour la liste compl te des excipients v
45. tude de fertilit et de d veloppement embryonnaire pr coce chez le rat un effet m di par les m les a t observ forte dose 300 mcg kg jour voie sous cutan e qui est consid r comme secondaire aux effets s datifs du fentanyl dans les tudes animales Dans les tudes de d veloppement pr et post natal chez le rat le taux de survie de la descendance tait significativement r duit des doses entra nant une toxicit maternelle s v re Les effets des doses toxiques maternelles sur la premi re g n ration sont un retard du d veloppement physique des fonctions sensorielles du reflexe et du comportement Ces effets peuvent tre des effets indirects de n gligence maternelle et ou de diminution de l allaitement ou un effet direct du fentanyl Les tudes de canc rogen se test alternatif par voie cutan e chez la souris transg niques Tg AC durant 26 semaines tude de canc rog n se par voie sous cutan e chez le rat durant deux ans avec le fentanyl n ont pas r v l de r sultats sugg rant un potentiel oncog ne L analyse de coupes de cerveau provenant de l tude de canc rogen se r alis e chez le rat a montr des l sions c r brales chez les animaux ayant re u des doses lev es de citrate de fentanyl La pertinence clinique de ces r sultats n est pas connue 6 DONN S PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Glycolate d amidon sodique type A Carbonate d hydrog ne de so
46. un acc s douloureux paroxystique e Qu est ce qu EFFENTORA e Comment utiliser EFFENTORA comment le prendre comment atteindre la dose efficace durant la phase de titration e Quels sont les effets ind sirables ventuels les plus fr quents comment les reconnaitre et quand pr venir les m decins e Risques d interactions avec d autres m dicaments e Principales pr cautions utilisation Comment pr venir les principaux risques prendre ce m dicament comme il a t prescrit maintenir le traitement de fond morphinique tenir EFFENTORA hors de la port e et de la vue des enfants pr venir le vol et le m susage e S curit d utilisation conservation et limination d EFFENTORA 3 Un carnet de suivi de la douleur pour r pertorier les niveaux de douleurs quotidiens et fournir ainsi aux patients et aux m decins un outil de suivi des symptomes quotidiens et de l efficacit du traitement 89 ANNEXE III TIQUETAGE ET NOTICE 90 A TIQUETAGE 91 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EN CARTON 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 100 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Chaque comprim gingival contient 100 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du sodium 4 FORME PHARMA CEUTIQUE ET CONTENU 4 comprim s gingivaux 28 comp
47. un m tabolisme par effet de premier passage h patique et intestinal mais ses m tabolites ne contribuent pas ses effets th rapeutiques Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active ce qui permet d augmenter le taux et la proportion de fentanyl absorb par la muqueuse buccale La r action effervescente est accompagn e de modifications transitoires du pH qui peuvent am liorer la dissolution un pH plus bas ou la perm abilit membranaire un pH plus lev Le temps de pr sence du fentanyl d fini comme tant la p riode de temps de d sint gration totale du comprim apr s administration orale ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Une tude comparative entre un comprim d Effentora 400 mcg administr soit par voie buccale par exemple entre la joue et la gencive soit par voie sublinguale a montr la bio quivalence de ces deux voies d administration L effet d une insuffisance r nale ou h patique sur la pharmacocin tique d Effentora n a pas t tudi 82 Absorption Apr s administration par voie buccale transmuqueuse d Effentora le fentanyl est rapidement absorb avec une biodisponibilit absolue de 65 Le profil d absorption d Effentora r sulte largement d une absorption initiale rapide partir de la muqueuse buccale Les pr l vements sanguins montrent que les concentrations plasmatique
48. 25 Temps apr s administration heures Les donn es d OTFC ont t ajust es 800 mcg 400 mcg OTFC citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Des diff rences d exposition Effentora ont t observ es au cours d une tude clinique chez des patients atteints de mucite de grade 1 La Cmax et l ASC 8 ont t respectivement 1 et 25 plus lev es chez les patients atteints de mucite par rapport ceux qui n taient pas atteints Les diff rences observ es n taient pas cliniquement significatives Distribution Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui pr sente une bonne distribution extravasculaire et un volume apparent de distribution lev Apr s administration buccale d Effentora le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui repr sente une quilibration du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularis s cerveau c ur et poumons Par la suite le fentanyl est redistribu entre le compartiment tissulaire profond tissus musculaires et adipeux et le plasma Le taux de liaison du fentanyl aux prot ines plasmatiques est de 80 85 La principale prot ine de liaison est l alpha 1 glycoprot ine acide mais l albumine et les lipoprot ines sont galement impliqu es dans une certaine mesure L acidose augmente la fraction libre de fentanyl M tabolisme Les voies m taboliques emprunt es par Effentora apr s administration buccale n ont pas t d
49. ANNEXE I R SUM DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 100 microgrammes comprim s gingivaux 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprim contient 100 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate Excipient s effet notoire Chaque comprim contient 10 mg de sodium Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim gingival Comprim plat blanc rond bords biseaut s portant l inscription C d un c t et de l autre c t l 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Effentora est indiqu pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques chez les adultes ayant un cancer et recevant d j un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d origine canc reuse Un acc s douloureux paroxystique est une exacerbation passag re d une douleur chronique par ailleurs contr l e par un traitement de fond Les patients sous traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure au moins 30 mg d oxycodone par jour au moins 8 mg d hydromorphone par voie orale par jour ou une dose quianalg sique d un autre opio de pendant une dur e d au moins une semaine 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur et suivi par un m decin ayant
50. ESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Effentora 800 105 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORME ES OU LES FILMS THERMOSOUDES PLAQUETTE THERMOFORM E DE 4 COMPRIM S 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 800 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V 8 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot 5 AUTRES 1 D chirer 2 Plier 3 D tacher 106 B NOTICE 107 Notice Information de l utilisateur Effentora 100 microgrammes comprim s gingivaux Effentora 200 microgrammes comprim s gingivaux Effentora 400 microgrammes comprim s gingivaux Effentora 600 microgrammes comprim s gingivaux Effentora 800 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant de prendre ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez pas d autres personnes Il pourrait leur tre nocif m me si les signes de leur maladie sont identiques a
51. Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients avec une insuffisance h patique ou r nale mod r e ou s v re voir rubrique 4 4 Patients pr sentant une xerostomie Il est conseill aux patients pr sentant une x rostomie de boire de l eau avant l administration d Effentora afin d humidifier la cavit buccale Il est conseill de changer de traitement dans le cas o cette recommandation ne suffirait pas obtenir une effervescence appropri e du comprim Utilisation chez le sujet g de plus de 65 ans Au cours des tudes cliniques la dose efficace tendait tre plus faible chez les patients g s de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes La plus grande prudence est de rigueur lors de la titration de la dose d Effentora chez les patients g s Population p diatrique La s curit et l efficacit d Effentora chez les enfants g s de O 18 ans n ont pas t tablies Aucune donn e n est disponible Mode administration En pr sence d humidit le comprim d Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active Il est donc recommand aux patients de ne pas ouvrir la plaquette thermoform e avant d tre pr ts placer le comprim dans la cavit buccale Ouverture de la plaquette thermoform e Les patients doivent tre inform s de NE PAS essayer de pousser le comprim travers la feuille de couverture car cela pou
52. UTORISATION Date de premi re autorisation 20 f vrier 2013 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 52 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 600 microgrammes comprim s gingivaux 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprim contient 600 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate Excipient s effet notoire Chaque comprim contient 20 mg de sodium Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim gingival Comprim plat blanc rond bords biseaut s portant l inscription C d un c t et de l autre c t 6 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Effentora est indiqu pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques chez les adultes ayant un cancer et recevant d j un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d origine canc reuse Un acc s douloureux paroxystique est une exacerbation passag re d une douleur chronique par ailleurs contr l e par un traitement de fond Les patients sous traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure au moins 30 mg d oxycodone par jour au moins 8 mg d hydromorphone par voie orale par jo
53. a gt SPID30 moyen ET EFFENTORA 3 2 2 60 p lt 0 0001 Placebo 2 0 2 21 N Ww Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XXX EFFENTORA Placebo p lt 0 01 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 6 Dans la seconde tude pivotale tude 2 le crit re principal d valuation tait SPID30 Cette valeur a galement t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 Le soulagement des acc s douloureux paroxystiques induit par Effentora a t significativement sup rieur celui du placebo d s 10 minutes dans l tude 1 et d s 15 minutes valuation la plus pr coce dans l tude 2 Ces diff rences ont continu tre statistiquement significatives chaque point dans le temps et dans chacune des deux tudes 5 2 Propri t s pharmacocin tiques G n ralit s Le fentanyl est une substance tr s lipophile et peut tre absorb tr s rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro intestinale conventionnelle Il subit
54. a et les tissus fortement vascularis s cerveau c ur et poumons Par la suite le fentanyl est redistribu entre le compartiment tissulaire profond tissus musculaires et adipeux et le plasma Le taux de liaison du fentanyl aux prot ines plasmatiques est de 80 85 La principale prot ine de liaison est l alpha 1 glycoprot ine acide mais l albumine et les lipoprot ines sont galement impliqu es dans une certaine mesure L acidose augmente la fraction libre de fentanyl M tabolisme Les voies m taboliques emprunt es par Effentora apr s administration buccale n ont pas t d termin es lors des tudes cliniques Le fentanyl est m tabolis en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l effet de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 Lors des exp rimentations animales le norfentanyl n a pas montr d effet pharmacologique Plus de 90 de la dose de fentanyl administr e sont limin s par biotransformation en m tabolites N d salkyl s et hydroxyl s inactifs Elimination Apr s administration intraveineuse de fentanyl moins de 7 de la dose administr e est excr t e sous forme inchang e dans les urines et seul 1 environ est excr t sous forme inchang e dans les selles Les m tabolites sont essentiellement excr t s par voie urinaire l excr tion f cale tant moins importante 33 Apr s administration d Effentora la phase terminale d limination du fentanyl r sulte de la redistributio
55. a pourrait augmenter avec le temps en raison de la progression de la maladie canc reuse sous jacente Dans ces cas un second comprim de la m me dose peut tre utilis Si un second comprim d Effentora s est av r n cessaire plusieurs fois de suite la dose d entretien habituelle devrait tre r ajust e voir ci dessous Lors du traitement d entretien les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique 37 R ajustement de la dose La dose d entretien d Effentora doit tre augment e si le traitement de plusieurs acc s douloureux paroxystiques cons cutifs requiert plus d un comprim par acc s Pour la dose de r ajustement les m mes principes que ceux d crits pour la titration s appliquent voir ci dessus Si les patients pr sentent r guli rement plus de quatre acc s douloureux paroxystiques par 24 heures il peut tre n cessaire de r ajuster le traitement morphinique de fond Arr t du traitement Le traitement par Effentora doit tre imm diatement arr t si le patient ne pr sente plus d acc s douloureux paroxystiques Le traitement des douleurs de fond chroniques doit tre poursuivi conform ment la prescription Si l arr t de tout traitement opio de est n cessaire le patient doit tre surveill de pr s par le m decin afin de g rer le risque d effets li s un sevrage brutal Insuffisance h patique ou r nale
56. acc s douloureux paroxystiques cons cutifs requiert plus d un comprim par acc s Pour la dose de r ajustement les m mes principes que ceux d crits pour la titration s appliquent voir ci dessus Si les patients pr sentent r guli rement plus de quatre acc s douloureux paroxystiques par 24 heures il peut tre n cessaire de r ajuster le traitement morphinique de fond Arr t du traitement Le traitement par Effentora doit tre imm diatement arr t si le patient ne pr sente plus d acc s douloureux paroxystiques Le traitement des douleurs de fond chroniques doit tre poursuivi conform ment la prescription Si l arr t de tout traitement opio de est n cessaire le patient doit tre surveill de pr s par le m decin afin de g rer le risque d effets li s un sevrage brutal Insuffisance h patique ou r nale Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients avec une insuffisance h patique ou r nale mod r e ou s v re voir rubrique 4 4 Patients pr sentant une xerostomie Il est conseill aux patients pr sentant une x rostomie de boire de l eau avant l administration d Effentora afin d humidifier la cavit buccale Il est conseill de changer de traitement dans le cas o cette recommandation ne suffirait pas obtenir une effervescence appropri e du comprim Utilisation chez le sujet g de plus de 65 ans Au cours des tudes cliniques la dose efficace
57. administration intraveineuse de fentanyl ou d autres morphiniques et r sultent de son action 79 pharmacologique Les effets ind sirables les plus graves sont l alt ration des facult s mentales la perte de conscience l hypotention la d pression respiratoire la d tresse respiratoire et l insuffisance respiratoire pouvant entra ner la mort Les mesures prendre imm diatement en cas de surdosage morphinique consistent retirer imm diatement le comprim gingival de la bouche du patient s il s y trouve encore s assurer de la perm abilit des voies respiratoires effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et d terminer son niveau de conscience ainsi que son tat ventilatoire et circulatoire et instaurer si n cessaire une ventilation assist e assistance respiratoire Le traitement du surdosage chez une personne qui n a jamais re u de traitement morphinique ingestion accidentelle n cessite de mettre en place une voie d abord veineuse et administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des morphiniques selon l tat clinique La dur e de la d pression respiratoire due au surdosage peut tre plus longue que les effets de l antagoniste morphinique ex la demi vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes et il peut donc tre n cessaire de r p ter l administration de l antidote Pour plus de d tails sur le mode d emploi de l antagoniste morphinique utilis se r f rer au r sum
58. agitation hallucinations coma d une instabilit du syst me nerveux autonome p ex tachycardie pression art rielle labile hyperthermie de troubles neuromusculaires p ex hyperr flexie incoordination rigidit et ou de sympt mes gastro intestinaux p ex naus es vomissements diarrh e En cas de suspicion de syndrome s rotoninergique il convient d arr ter le traitement par Effentora Accoutumance d pendance Une accoutumance et une d pendance physique et ou psychologique sont susceptibles d appara tre lors de l administration r p t e de morphiniques tels que le fentanyl Cependant la toxicomanie iatrog ne est rare dans le cadre de l utilisation th rapeutique des morphiniques R gime hyposod Ce m dicament contient 20 mg de sodium par comprim Ceci doit tre pris en compte en cas de r gime hyposod 57 Anaphylaxie et hypersensibilit Des cas d anaphylaxie et d hypersensibilit ont t rapport s avec l utilisation de m dicaments base de fentanyl administr s par voie buccale transmuqueuse voir rubrique 4 8 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Le fentanyl est principalement m tabolis par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3A4 Par cons quent des interactions potentielles peuvent survenir en cas d administration concomitante d Effentora et d agents ayant un effet sur l activit du CYP3A4 L efficacit d Effentora p
59. ainsi qu avec des m dicaments qui alt rent le m tabolisme de la s rotonine y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO Cela peut se produire aux doses recommand es Le syndrome s rotoninergique peut s accompagner d alt rations de l tat mental p ex agitation hallucinations coma d une instabilit du syst me nerveux autonome p ex tachycardie pression art rielle labile hyperthermie de troubles neuromusculaires p ex hyperr flexie incoordination rigidit et ou de sympt mes gastro intestinaux p ex naus es vomissements diarrh e En cas de suspicion de syndrome s rotoninergique il convient d arr ter le traitement par Effentora Accoutumance d pendance Une accoutumance et une d pendance physique et ou psychologique sont susceptibles d appara tre lors de l administration r p t e de morphiniques tels que le fentanyl Cependant la toxicomanie iatrog ne est rare dans le cadre de l utilisation th rapeutique des morphiniques R gime hyposod Ce m dicament contient 20 mg de sodium par comprim Ceci doit tre pris en compte en cas de r gime hyposod 23 Anaphylaxie et hypersensibilit Des cas d anaphylaxie et d hypersensibilit ont t rapport s avec l utilisation de m dicaments base de fentanyl administr s par voie buccale transmuqueuse voir rubrique 4 8 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Le fentanyl es
60. aison d un risque accru de d pression respiratoire D pression respiratoire s v re ou obstruction s v re des voies a riennes Traitement de la douleur aigu autre que les acc s douloureux paroxystiques 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Il est imp ratif d informer les patients et les soignants qu Effentora contient une substance active une dose qui peut tre mortelle en particulier pour un enfant Ils doivent donc tenir tous les comprim s hors de la vue et de la port e des enfants Afin de r duire au minimum les risques d effets ind sirables li s aux morphiniques et de d terminer la dose efficace il est indispensable que les patients soient troitement surveill s par des professionnels de sant durant la phase de titration Il est important de s assurer que le traitement de fond morphinique utilis pour traiter la douleur chronique du patient a t stabilis avant d amorcer un traitement par Effentora et que le patient continue le traitement morphinique de fond tout en prenant Effentora D pression respiratoire Comme avec tous les opio des l utilisation de fentanyl est associ e un risque de d pression respiratoire cliniquement significative L utilisation chez un patient s lectionn de fa on non adapt e par exemple chez les patients sans traitement de fond morphinique et ou un dosage non adapt du m dicament ont entra n une issue fatale aussi bien avec Effentora qu a
61. aram tres pharmacocin tiques Param tres pharmacocin tiques chez les sujets adultes recevant Effentora Param tre pharmacocin tique Effentora 400 microgrammes Biodisponibilit absolue 65 20 Fraction 48 31 8 absorb e par voie transmuqueuse Tmax minute 46 8 20 240 Cmax ng mL 1 02 0 42 AS Co tmax ng hr mL 0 40 0 18 AS Coins ng hr mL 6 48 2 98 sur la base des chantillons sanguins veineux plasma Les concentrations du citrate de fentanyl obtenues dans le s rum taient sup rieures celles du plasma L ASC et la Cmax ont t respectivement d environ 20 30 sup rieures l ASC et la Cmax du plasma La raison de cette diff rence n est pas connue Valeurs m dianes de Tmax valeurs extr mes Lors d tudes de pharmacocin tique comparant la biodisponibilit absolue et relative d Effentora celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse OTFC le taux et la fraction d absorption du fentanyl d Effentora se sont av r s avoir une exposition 30 50 sup rieure celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une
62. ation de la clairance m tabolique et de la liaison aux prot ines plasmatiques Apr s administration d Effentora l insuffisance h patique ou r nale peut d une part augmenter la biodisponibilit du fentanyl absorb par voie buccale et d autre part diminuer sa clairance syst mique ce qui pourrait entra ner des effets morphiniques accrus et prolong s Une prudence particuli re est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale mod r e s v re Le traitement par Effentora doit tre envisag avec prudence en cas d hypovol mie ou d hypertension Syndrome s rotoninergique Il est conseill de faire preuve de prudence lorsqu Effentora est administr en association avec des m dicaments qui affectent les syst mes de neurotransmission s rotoninergique Un syndrome s rotoninergique susceptible de mettre en jeu le pronostic vital peut se d velopper lors de l utilisation concomitante de m dicaments s rotoninergiques tels que des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine ISRS et des inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ainsi qu avec des m dicaments qui alt rent le m tabolisme de la s rotonine y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO Cela peut se produire aux doses recommand es Le syndrome s rotoninergique peut s accompagner d alt rations de l tat mental p ex
63. aux prot ines plasmatiques est de 80 85 La principale prot ine de liaison est l alpha 1 glycoprot ine acide mais l albumine et les lipoprot ines sont galement impliqu es dans une certaine mesure L acidose augmente la fraction libre de fentanyl M tabolisme Les voies m taboliques emprunt es par Effentora apr s administration buccale n ont pas t d termin es lors des tudes cliniques Le fentanyl est m tabolis en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l effet de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 Lors des exp rimentations animales le norfentanyl n a pas montr d effet pharmacologique Plus de 90 de la dose de fentanyl administr e sont limin s par biotransformation en m tabolites N d salkyl s et hydroxyl s inactifs Elimination Apr s administration intraveineuse de fentanyl moins de 7 de la dose administr e est excr t e sous forme inchang e dans les urines et seul 1 environ est excr t sous forme inchang e dans les selles Les m tabolites sont essentiellement excr t s par voie urinaire l excr tion f cale tant moins importante 67 Apr s administration d Effentora la phase terminale d limination du fentanyl r sulte de la redistribution entre le plasma et un compartiment tissulaire profond Cette phase d limination est lente et r sulte en une demi vie d limination terminale m diane t d environ 22 heures apr s administration buccale de la forme effer
64. av r n cessaire plusieurs fois de suite la dose d entretien habituelle devrait tre r ajust e voir ci dessous Lors du traitement d entretien les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique 71 R ajustement de la dose La dose d entretien d Effentora doit tre augment e si le traitement de plusieurs acc s douloureux paroxystiques cons cutifs requiert plus d un comprim par acc s Pour la dose de r ajustement les m mes principes que ceux d crits pour la titration s appliquent voir ci dessus Si les patients pr sentent r guli rement plus de quatre acc s douloureux paroxystiques par 24 heures il peut tre n cessaire de r ajuster le traitement morphinique de fond Arr t du traitement Le traitement par Effentora doit tre imm diatement arr t si le patient ne pr sente plus d acc s douloureux paroxystiques Le traitement des douleurs de fond chroniques doit tre poursuivi conform ment la prescription Si l arr t de tout traitement opio de est n cessaire le patient doit tre surveill de pr s par le m decin afin de g rer le risque d effets li s un sevrage brutal Insuffisance h patique ou r nale Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients avec une insuffisance h patique ou r nale mod r e ou s v re voir rubrique 4 4 Patients pr sentant une xerostomie Il est conseill aux patien
65. c dans la cavit buccale et y rester pendant une p riode de temps suffisante pour permettre la d sint gration du comprim ce qui prend g n ralement 14 25 minutes Le comprim peut galement tre plac sous la langue voir rubrique 5 2 Apr s 30 minutes s il reste des morceaux de comprim d Effentora il est possible de les avaler avec un verre d eau Le temps de d sint gration totale du comprim apr s administration par voie buccale transmuqueuse ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Lorsqu un comprim se trouve dans la cavit buccale les patients ne doivent ni boire ni manger En cas d irritation des muqueuses buccales il est recommand de changer l emplacement du comprim 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Patients non trait s par un traitement de fond morphinique en raison d un risque accru de d pression respiratoire D pression respiratoire s v re ou obstruction s v re des voies a riennes Traitement de la douleur aigu autre que les acc s douloureux paroxystiques 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Il est imp ratif d informer les patients et les soignants qu Effentora contient une substance active une dose qui peut tre mortelle en particulier pour un enfant Ils doivent donc tenir tous les comprim s hors de la vue et de la po
66. ccale et d autre part diminuer sa clairance syst mique ce qui pourrait entra ner des effets morphiniques accrus et prolong s Une prudence particuli re est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale mod r e s v re Le traitement par Effentora doit tre envisag avec prudence en cas d hypovol mie ou d hypertension Syndrome s rotoninergique Il est conseill de faire preuve de prudence lorsqu Effentora est administr en association avec des m dicaments qui affectent les syst mes de neurotransmission s rotoninergique Un syndrome s rotoninergique susceptible de mettre en jeu le pronostic vital peut se d velopper lors de l utilisation concomitante de m dicaments s rotoninergiques tels que des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine ISRS et des inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ainsi qu avec des m dicaments qui alt rent le m tabolisme de la s rotonine y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO Cela peut se produire aux doses recommand es Le syndrome s rotoninergique peut s accompagner d alt rations de l tat mental p ex agitation hallucinations coma d une instabilit du syst me nerveux autonome p ex tachycardie pression art rielle labile hyperthermie de troubles neuromusculaires p ex hyperr flexie incoordination rigidit et ou de
67. citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e 32 Concentrations plasmatiques moyennes dans le temps Profils apr s dose unique d EFFENTORA et OTFC chez les sujets sains 400 mcg EFFENTORA 1 0 E OTFC normalis 400 mcg 10 Concentration plasmatique en fentany nyni 0 0 T T T T 1 0 5 10 15 20 25 Temps apr s administration heures Les donn es d OTFC ont t ajust es 800 mcg 400 mcg OTFC citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Des diff rences d exposition Effentora ont t observ es au cours d une tude clinique chez des patients atteints de mucite de grade 1 La Cmax et l ASC 4 ont t respectivement 1 et 25 plus lev es chez les patients atteints de mucite par rapport ceux qui n taient pas atteints Les diff rences observ es n taient pas cliniquement significatives Distribution Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui pr sente une bonne distribution extravasculaire et un volume apparent de distribution lev Apr s administration buccale d Effentora le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui repr sente une quilibration du fentanyl entre le plasm
68. command de ne pas utiliser Effentora pendant le travail et l accouchement y compris en cas de c sarienne car le fentanyl franchit la barri re placentaire et peut entra ner une d pression respiratoire chez le f tus En cas d administration d Effentora un antidote pour l enfant doit tre disponible imm diatement Allaitement 58 Le fentanyl est excr t dans le lait maternel et peut entra ner une s dation et ou une d pression respiratoire chez le nourrisson Le fentanyl ne doit pas tre utilis pendant l allaitement et celui ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours apr s la derni re administration du fentanyl Fertilit Il n existe pas de donn es sur la fertilit chez l tre humain Dans les tudes animales la fertilit des m les a t alt r e voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Les effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines n ont pas t tudi s Toutefois les morphiniques alt rent les capacit s mentales et ou physiques n cessaires la r alisation de t ches potentiellement dangereuses telles que la conduite d un v hicule ou l utilisation de machines Il est recommand aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines s ils prouvent de la somnolence des tourdissements ou un trouble visuel pendant le traitement par Effentora et de ne pas conduire ou utiliser de machines jus
69. d Effentora e Tl convient d utiliser des comprim s de 200 microgrammes pour une augmentation posologique 600 microgrammes ou 800 microgrammes Des doses sup rieures 800 microgrammes n ont pas t valu es lors des tudes cliniques Il ne faudra pas utiliser plus de deux comprim s pour traiter un m me acc s douloureux paroxystique sauf lors de l adaptation posologique d crite ci dessus utilisant jusqu quatre comprim s Lors de la titration les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique par Effentora Traitement d entretien Une fois la dose efficace d termin e lors de la phase de titration les patients doivent continuer d utiliser un seul comprim de cette dose Les acc s douloureux paroxystiques peuvent varier en intensit et la dose requise d Effentora pourrait augmenter avec le temps en raison de la progression de la maladie canc reuse sous jacente Dans ces cas un second comprim de la m me dose peut tre utilis Si un second comprim d Effentora s est av r n cessaire plusieurs fois de suite la dose d entretien habituelle devrait tre r ajust e voir ci dessous Lors du traitement d entretien les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique 20 R ajustement de la dose La dose d entretien d Effentora doit tre augment e si le traitement de plusieurs
70. d pression respiratoire dose d pendante Le risque de d pression respiratoire est moindre chez les patients qui re oivent un traitement morphinique de fond car ces patients d veloppent une tol rance la d pression respiratoire La s curit et l efficacit d Effentora ont t valu es chez les patients prenant le m dicament l apparition de l acc s douloureux paroxystique L utilisation pr ventive d Effentora dans les pisodes douloureux pr visibles n a pas t tudi e dans les tudes cliniques Deux tudes cliniques crois es randomis es en double insu ont t men es sur un total de 248 patients canc reux pr sentant en moyenne 1 4 acc s douloureux paroxystique s quotidien s alors qu ils recevaient un traitement de fond morphinique La d termination de la dose efficace d Effentora a t r alis e lors d une phase initiale de titration en ouvert Les patients pour lesquels une dose efficace tait tablie participaient 29 la phase en double insu de l tude Le crit re principal d efficacit tait l valuation de l intensit de la douleur par le patient Les patients ont valu l intensit de la douleur selon une chelle de 11 points chaque acc s douloureux paroxystique l intensit de la douleur tait valu e avant et diff rents points dans le temps apr s le traitement La titration d une dose efficace a t possible chez 67 des patients Dans l
71. de fond Les patients sous traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure au moins 30 mg d oxycodone par jour au moins 8 mg d hydromorphone par voie orale par jour ou une dose quianalg sique d un autre opio de pendant une dur e d au moins une semaine 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur et suivi par un m decin ayant l exp rience de la prise en charge des traitements morphiniques chez les patients atteints de cancer Les m decins doivent prendre en compte le risque potentiel d utilisation abusive avec du fentanyl Les patients trait s pour des acc s douloureux paroxystiques doivent tre inform s de ne pas utiliser simultan ment deux formulations diff rentes de fentanyl et d l miner tout autre produit contenant du fentanyl prescrit pour les ADP lors du passage Effentora Le nombre de comprim s mis disposition du patient tout moment doit tre r duit au minimum pour viter les erreurs et un surdosage potentiel Posologie Titration de la dose La posologie efficace d Effentora doit tre d termin e individuellement pour chaque patient titration c est dire la dose produisant l effet antalgique appropri avec un minimum d effets ind sirables Lors des tudes cliniques il n a pas t possible de pr dire la dose efficace d Effentora
72. de n cessit clinique Pathologie cardiaque Le fentanyl peut provoquer une bradycardie Il doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant des ant c dents de bradyarythmie ou une bradyarythmie pr existante Insuffisance r nale ou h patique En outre Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale L influence d une insuffisance h patique ou r nale sur la pharmacocin tique du fentanyl n a pas t tudi e Cependant lors de l administration intraveineuse la clairance du fentanyl est modifi e par l insuffisance h patique ou r nale en raison d une alt ration de la clairance m tabolique et de la liaison aux prot ines plasmatiques Apr s administration d Effentora l insuffisance h patique ou r nale peut d une part augmenter la biodisponibilit du fentanyl absorb par voie buccale et d autre part diminuer sa clairance syst mique ce qui pourrait entra ner des effets morphiniques accrus et prolong s Une prudence particuli re est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale mod r e s v re Le traitement par Effentora doit tre envisag avec prudence en cas d hypovol mie ou d hypertension Syndrome s rotoninergique Il est conseill de faire preuve de prudence lorsqu Effentora est administr en association avec des m dicaments qui affectent les sys
73. dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march ou appeler le num ro suivant Belgi Belgique Belgien Lietuva Teva Pharma Belgium N V S A AG UAB Sicor Biotech Tel T l 32 3 820 73 73 Tel 370 5 266 02 03 Bbirapna Luxembourg Luxemburg Tesa Dapmacrorukpac Bhrrapus EOOJ Teva Pharma Belgium N V S A AG Tez 359 2 489 95 82 T l 323 820 73 73 114 esk republika Teva Pharmaceuticals CR s r o Tel 420 251 007 111 Danmark Teva Denmark A S TIf 45 44 98 55 11 Deutschland TEVA GmbH Tel 49 731 402 08 Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Tel 372 661 0801 E a Teva E A E Tn 30 210 72 79 099 Espa a Teva Pharma S L U Tel 34 91 387 32 80 France Teva Sant T l 33 1 55 91 78 00 Hrvatska Pliva Hrvatska d 0 0 Tel 385 1 37 20 000 Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel 353 0 51 321 740 sland Teva Norway AS S mi 47 66 77 55 90 Italia Teva Italia S r l Tel 39 028917981 K rpos Teva EXGG A E Tn 30 210 72 79 099 Latvija Sicor Biotech filiale Latvij Tel 371 67 323 666 Magyarorsz g Teva Gy gyszergy r Zrt Tel 36 1 288 6400 Malta Teva Pharmaceuticals Ireland Tel 353 51 321740 Nederland Teva Nederland B V Tel 31 0 800 0228 400 Norge Teva Norway AS Tlf 47 66 77 55 90 sterreich ratiopharm Arzneimittel V
74. dium Carbonate de sodium anhydre Acide citrique anhydre St arate de magn sium 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 3 ans 85 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Plaquette thermoform e lamin e d aluminium PVC aluminium polyamide PVC avec une feuille de couverture papier polyester Les plaquettes thermoform es sont disponibles en tuis de 4 ou 28 comprim s individuels Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation Ouverture de la plaquette thermoform e Les patients doivent tre inform s de NE PAS tenter de pousser le comprim travers la feuille de couverture car cela pourrait endommager le comprim gingival La m thode appropri e pour l ouverture de la plaquette thermoform e est D tacher une des alv oles de la plaquette thermoform e en tirant selon les perforations Plier l alv ole le long de la ligne imprim e sur la feuille de couverture Retirer la feuille de couverture pour laisser appara tre le comprim Les patients doivent tre inform s de ne pas craser ou couper le comprim Le comprim ne doit pas tre conserv une fois la feuille de couverture retir e car l int grit du comprim ne peut tre garantie dans ce cas et il exis
75. dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e 66 Concentrations plasmatiques moyennes dans le temps Profils apr s dose unique d EFFENTORA et OTFC chez les sujets sains 400 mcg EFFENTORA 1 0 E OTFC normalis 400 mcg 10 Concentration plasmatique en fentany nyni 0 0 T T T T 1 0 5 10 15 20 25 Temps apr s administration heures Les donn es d OTFC ont t ajust es 800 mcg 400 mcg OTFC citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Des diff rences d exposition Effentora ont t observ es au cours d une tude clinique chez des patients atteints de mucite de grade 1 La Cmax et l ASC 4 ont t respectivement 1 et 25 plus lev es chez les patients atteints de mucite par rapport ceux qui n taient pas atteints Les diff rences observ es n taient pas cliniquement significatives Distribution Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui pr sente une bonne distribution extravasculaire et un volume apparent de distribution lev Apr s administration buccale d Effentora le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui repr sente une quilibration du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularis s cerveau c ur et poumons Par la suite le fentanyl est redistribu entre le compartiment tissulaire profond tissus musculaires et adipeux et le plasma Le taux de liaison du fentanyl
76. douleur ulc re irritation saignements engourdissement perte de sensation rougeur gonflement ou taches 112 Effets ind sirables fr quents pouvant toucher jusqu 1 personne sur 10 e sentiments d anxi t ou de confusion d pression insomnie e go t anormal perte de poids e somnolence s dation fatigue excessive faiblesse migraine engourdissement oed me des bras ou des jambes syndrome de sevrage pouvant se manifester par l apparition d effets ind sirables tels que des naus es des vomissements une diarrh e une anxi t des frissons des tremblements et une transpiration tremblement chutes frissons e constipation inflammation de la bouche s cheresse buccale diarrh e br lures d estomac perte d app tit maux d estomac inconfort gastrique indigestion douleurs dentaires mycose buccale e d mangeaison transpiration excessive ruption cutan e e __ essoufflement maux de gorge e diminution des globules blancs dans le sang diminution des globules rouges diminution ou augmentation de la pression art rielle fr quence cardiaque anormalement rapide e douleurs musculaires douleurs dorsales e fatigue Effets ind sirables peu fr quents pouvant toucher jusqu 1 personne sur 100 e gorge douloureuse e diminution de la quantit de cellules contribuant la coagulation du sang e sensations excitation nervosit tat anormal agitation ou lenteur voir ou entendre des c
77. e La s curit et l efficacit d Effentora ont t valu es chez les patients prenant le m dicament l apparition de l acc s douloureux paroxystique L utilisation pr ventive d Effentora dans les pisodes douloureux pr visibles n a pas t tudi e dans les tudes cliniques Deux tudes cliniques crois es randomis es en double insu ont t men es sur un total de 248 patients canc reux pr sentant en moyenne 1 4 acc s douloureux paroxystique s quotidien s alors qu ils recevaient un traitement de fond morphinique La d termination de la dose efficace d Effentora a t r alis e lors d une phase initiale de titration en ouvert Les patients pour lesquels une dose efficace tait tablie participaient 63 la phase en double insu de l tude Le crit re principal d efficacit tait l valuation de l intensit de la douleur par le patient Les patients ont valu l intensit de la douleur selon une chelle de 11 points chaque acc s douloureux paroxystique l intensit de la douleur tait valu e avant et diff rents points dans le temps apr s le traitement La titration d une dose efficace a t possible chez 67 des patients Dans l tude clinique pivotale tude 1 le crit re principal d valuation a t la somme moyenne des diff rences des scores d intensit douloureuse valu e de la prise du traitement jusqu 60 minutes compris SPID60 C
78. e observation d clairs de lumi re ongles cassants e r actions allergiques telles que des ruptions cutan es des rougeurs des gonflements des l vres et du visage et de l urticaire Fr quence ind termin e e Perte de conscience arr t respiratoire convulsions crises d piplepsie D claration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin ou pharmacien Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du m dicament 5 Comment conserver Effentora 113 L antalgique contenu dans Effentora est tr s puissant et pourrait mettre en danger la vie d un enfant en cas d ingestion accidentelle Tenir ce m dicament hors de la la vue et de la port e des enfants e N utilisez pas ce m dicament apr s la date d expiration ou de p remption indiqu e sur l tiquette et sur l emballage e A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit e Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot
79. e 5 3 Le risque potentiel en clinique n est pas connu Effentora ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins d une n cessit absolue Un traitement prolong au cours de la grossesse est associ un risque de sympt mes de sevrage chez le nouveau n Il est recommand de ne pas utiliser Effentora pendant le travail et l accouchement y compris en cas de c sarienne car le fentanyl franchit la barri re placentaire et peut entra ner une d pression respiratoire chez le f tus En cas d administration d Effentora un antidote pour l enfant doit tre disponible imm diatement Allaitement 24 Le fentanyl est excr t dans le lait maternel et peut entra ner une s dation et ou une d pression respiratoire chez le nourrisson Le fentanyl ne doit pas tre utilis pendant l allaitement et celui ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours apr s la derni re administration du fentanyl Fertilit Il n existe pas de donn es sur la fertilit chez l tre humain Dans les tudes animales la fertilit des m les a t alt r e voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Les effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines n ont pas t tudi s Toutefois les morphiniques alt rent les capacit s mentales et ou physiques n cessaires la r alisation de t ches potentiellement dangereuses telles que la conduite
80. e 5 jours apr s la derni re administration du fentanyl Fertilit Il n existe pas de donn es sur la fertilit chez l tre humain Dans les tudes animales la fertilit des m les a t alt r e voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Les effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines n ont pas t tudi s Toutefois les morphiniques alt rent les capacit s mentales et ou physiques n cessaires la r alisation de t ches potentiellement dangereuses telles que la conduite d un v hicule ou l utilisation de machines Il est recommand aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines s ils prouvent de la somnolence des tourdissements ou un trouble visuel pendant le traitement par Effentora et de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu ce qu ils sachent comment ils r agissent au traitement 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Les effets ind sirables attendus avec Effentora sont les effets ind sirables typiques des morphiniques Le plus souvent ces effets cesseront ou diminueront d intensit avec la poursuite du traitement et l obtention de la dose appropri e pour le patient Cependant les effets ind sirables les plus graves tant la d pression respiratoire pouvant entra ner une apn e ou un arr t respiratoire la d pression circulatoire l hypotension et l
81. e d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e M thode de titration Durant la titration si une analg sie satisfaisante n est pas obtenue dans les 30 minutes suivant l administration d un seul comprim un deuxi me comprim d Effentora du m me dosage peut tre utilis Si le traitement d un acc s douloureux paroxystique requiert plus d un comprim il convient d envisager de passer au dosage imm diatement sup rieur pour le traitement de l acc s douloureux paroxystique suivant Plusieurs comprim s peuvent tre utilis s lors de la phase titration de la dose jusqu quatre comprim s de 100 microgrammes ou jusqu quatre comprim s de 200 microgrammes peuvent tre utilis s pour traiter un seul acc s douloureux paroxystique selon le sch ma suivant e Sila prise initiale d un comprim 100 microgrammes n est pas efficace il faut informer le patient qu il doit traiter le prochain acc s douloureux paroxystique avec deux comprim s de 100 microgrammes Il est recommand de placer un comprim de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 200 microgrammes d Effen
82. e de temps de d sint gration totale du comprim apr s administration orale ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Une tude comparative entre un comprim d Effentora 400 mcg administr soit par voie buccale par exemple entre la joue et la gencive soit par voie sublinguale a montr la bio quivalence de ces deux voies d administration L effet d une insuffisance r nale ou h patique sur la pharmacocin tique d Effentora n a pas t tudi 65 Absorption Apr s administration par voie buccale transmuqueuse d Effentora le fentanyl est rapidement absorb avec une biodisponibilit absolue de 65 Le profil d absorption d Effentora r sulte largement d une absorption initiale rapide partir de la muqueuse buccale Les pr l vements sanguins montrent que les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l heure qui suit l administration par voie buccale transmuqueuse Environ 50 de la dose totale administr e est rapidement absorb e par la voie transmuqueuse et devient disponible sur le plan syst mique Les 50 restants de la dose totale sont ing r s et lentement absorb s partir du tractus gastro intestinal Environ 30 de la fraction ing r e 50 de la dose totale chappent l limination lors du premier passage h patique et intestinal et devient disponible sur le plan syst mique Le tableau ci dessous illustre les principaux p
83. e la descendance tait significativement r duit des doses entra nant une toxicit maternelle s v re Les effets des doses toxiques maternelles sur la premi re g n ration sont un retard du d veloppement physique des fonctions sensorielles du reflexe et du comportement Ces effets peuvent tre des effets indirects de n gligence maternelle et ou de diminution de l allaitement ou un effet direct du fentanyl Les tudes de canc rogen se test alternatif par voie cutan e chez la souris transg niques Tg AC durant 26 semaines tude de canc rog n se par voie sous cutan e chez le rat durant deux ans avec le fentanyl n ont pas r v l de r sultats sugg rant un potentiel oncog ne L analyse de coupes de cerveau provenant de l tude de canc rogen se r alis e chez le rat a montr des l sions c r brales chez les animaux ayant re u des doses lev es de citrate de fentanyl La pertinence clinique de ces r sultats n est pas connue 6 DONN S PHARMA CEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Glycolate d amidon sodique type A Carbonate d hydrog ne de sodium Carbonate de sodium anhydre Acide citrique anhydre St arate de magn sium 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 3 ans 34 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Plaquette
84. e la dose de fentanyl administr e sont limin s par biotransformation en m tabolites N d salkyl s et hydroxyl s inactifs Elimination Apr s administration intraveineuse de fentanyl moins de 7 de la dose administr e est excr t e sous forme inchang e dans les urines et seul 1 environ est excr t sous forme inchang e dans les selles Les m tabolites sont essentiellement excr t s par voie urinaire l excr tion f cale tant moins importante 50 Apr s administration d Effentora la phase terminale d limination du fentanyl r sulte de la redistribution entre le plasma et un compartiment tissulaire profond Cette phase d limination est lente et r sulte en une demi vie d limination terminale m diane t d environ 22 heures apr s administration buccale de la forme effervescente et d environ 18 heures apr s administration intraveineuse La clairance plasmatique totale de fentanyl apr s administration intraveineuse est d environ 42 L h Lin arit non lin arit Pour la gamme de dosages disponibles 100 1 000 microgrammes les param tres pharmacocin tiques du fentanyl sont dose proportionnels 5 3 Donn es de s curit pr clinique Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit de toxicologie en administration r p t e de g notoxicit et de canc rog n se n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Les tudes de toxicit
85. e moyenne d intensit douloureuse ESM T T T T T T T T T T T T T T T T 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XEFFENTORA Placebo p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par analyse de variance DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 13 tude 2 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse a gt SPID30 moyen ET EFFENTORA 3 2 2 60 p lt 0 0001 Placebo 2 0 2 21 N Ww Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XXX EFFENTORA Placebo p lt 0 01 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 6 Dans la seconde tude pivotale tude 2 le crit re principal d valuation tait SPID30 Cette valeur a galement t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 Le soulagement des acc s douloureux paroxystiques indu
86. e ou r nale L influence d une insuffisance h patique ou r nale sur la pharmacocin tique du fentanyl n a pas t tudi e Cependant lors de l administration intraveineuse la clairance du fentanyl est modifi e par l insuffisance h patique ou r nale en raison d une alt ration de la clairance m tabolique et de la liaison aux prot ines plasmatiques Apr s administration d Effentora l insuffisance h patique ou r nale peut d une part augmenter la biodisponibilit du fentanyl absorb par voie buccale et d autre part diminuer sa clairance syst mique ce qui pourrait entra ner des effets morphiniques accrus et prolong s Une prudence particuli re est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale mod r e s v re Le traitement par Effentora doit tre envisag avec prudence en cas d hypovol mie ou d hypertension Syndrome s rotoninergique Il est conseill de faire preuve de prudence lorsqu Effentora est administr en association avec des m dicaments qui affectent les syst mes de neurotransmission s rotoninergique Un syndrome s rotoninergique susceptible de mettre en jeu le pronostic vital peut se d velopper lors de l utilisation concomitante de m dicaments s rotoninergiques tels que des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine ISRS et des inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN
87. en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 6 Dans la seconde tude pivotale tude 2 le crit re principal d valuation tait SPID30 Cette valeur a galement t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 Le soulagement des acc s douloureux paroxystiques induit par Effentora a t significativement sup rieur celui du placebo d s 10 minutes dans l tude 1 et d s 15 minutes valuation la plus pr coce dans l tude 2 Ces diff rences ont continu tre statistiquement significatives chaque point dans le temps et dans chacune des deux tudes 5 2 Propri t s pharmacocin tiques G n ralit s Le fentanyl est une substance tr s lipophile et peut tre absorb tr s rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro intestinale conventionnelle Il subit un m tabolisme par effet de premier passage h patique et intestinal mais ses m tabolites ne contribuent pas ses effets th rapeutiques Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active ce qui permet d augmenter le taux et la proportion de fentanyl absorb par la muqueuse buccale La r action effervescente est accom
88. ent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique par Effentora Traitement d entretien Une fois la dose efficace d termin e lors de la phase de titration les patients doivent continuer d utiliser un seul comprim de cette dose Les acc s douloureux paroxystiques peuvent varier en intensit et la dose requise d Effentora pourrait augmenter avec le temps en raison de la progression de la maladie canc reuse sous jacente Dans ces cas un second comprim de la m me dose peut tre utilis Si un second comprim d Effentora s est av r n cessaire plusieurs fois de suite la dose d entretien habituelle devrait tre r ajust e voir ci dessous Lors du traitement d entretien les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique R ajustement de la dose La dose d entretien d Effentora doit tre augment e si le traitement de plusieurs acc s douloureux paroxystiques cons cutifs requiert plus d un comprim par acc s Pour la dose de r ajustement les m mes principes que ceux d crits pour la titration s appliquent voir ci dessus Si les patients pr sentent r guli rement plus de quatre acc s douloureux paroxystiques par 24 heures il peut tre n cessaire de r ajuster le traitement morphinique de fond Arr t du traitement Le traitement par Effentora doit tre imm diatement arr t si le patient ne pr sente p
89. ent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 49 Surdosage Les sympt mes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de m me nature que ceux observ s apr s l administration intraveineuse de fentanyl ou d autres morphiniques et r sultent de son action pharmacologique Les effets ind sirables les plus graves sont l alt ration des facult s mentales la 45 perte de conscience l hypotention la d pression respiratoire la d tresse respiratoire et l insuffisance respiratoire pouvant entra ner la mort Les mesures prendre imm diatement en cas de surdosage morphinique consistent retirer imm diatement le comprim gingival de la bouche du patient s il s y trouve encore s assurer de la perm abilit des voies respiratoires effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et d terminer son niveau de conscience ainsi que son tat ventilatoire et circulatoire et instaurer si n cessaire une ventilation assist e assistance respiratoire Le traitement du surdosage chez une personne qui n a jamais re u de traitement morphinique ingestion accidentelle n cessite de mettre en place une voie d abord veineuse et administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des morphiniques selon l tat clinique La dur e de la d pression respiratoire due au surdosage peut tre plus longue que les effets de l antagoniste morphinique ex la demi vie de la nalo
90. entora 400 99 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORME ES OU LES FILMS THERMOSOUDES PLAQUETTE THERMOFORM E DE 4 COMPRIM S 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 400 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V 8 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot 5 AUTRES 1 D chirer 2 Plier 3 D tacher 100 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EN CARTON 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 600 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Chaque comprim gingival contient 600 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du sodium 4 FORME PHARMA CEUTIQUE ET CONTENU 4 comprim s gingivaux 28 comprim s gingivaux 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie buccale Placer le comprim dans la cavit buccale Ne pas sucer m cher ou avaler en entier Lire la notice avant utilisation 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORT E ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE Ce produit ne doit tre utilis que par des pat
91. er l alv ole le long de la ligne imprim e sur la feuille de couverture Retirer la feuille de couverture pour laisser appara tre le comprim Les patients doivent tre pr venus qu il ne faut pas craser ni couper le comprim Le comprim ne doit pas tre conserv une fois la feuille de couverture retir e car l int grit du comprim ne peut tre garantie dans ce cas et il existe un risque d exposition accidentelle au produit 72 Administration des comprim s Les patients doivent retirer un comprim de la plaquette thermoform e et le placer imm diatement dans la cavit buccale pr s d une molaire entre la joue et la gencive Le comprim d Effentora ne doit pas tre suc m ch ou aval car les concentrations plasmatiques seraient alors inf rieures celles obtenues lors de l utilisation selon les instructions Effentora doit tre plac dans la cavit buccale et y rester pendant une p riode de temps suffisante pour permettre la d sint gration du comprim ce qui prend g n ralement 14 25 minutes Le comprim peut galement tre plac sous la langue voir rubrique 5 2 Apr s 30 minutes s il reste des morceaux de comprim d Effentora il est possible de les avaler avec un verre d eau Le temps de d sint gration totale du comprim apr s administration par voie buccale transmuqueuse ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Lorsqu u
92. er au dosage imm diatement sup rieur pour le traitement de l acc s douloureux paroxystique suivant Plusieurs comprim s peuvent tre utilis s lors de la phase titration de la dose jusqu quatre comprim s de 100 microgrammes ou jusqu quatre comprim s de 200 microgrammes peuvent tre utilis s pour traiter un seul acc s douloureux paroxystique selon le sch ma suivant e Sila prise initiale d un comprim 100 microgrammes n est pas efficace il faut informer le patient qu il doit traiter le prochain acc s douloureux paroxystique avec deux comprim s de 100 microgrammes Il est recommand de placer un comprim de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora e Si l utilisation d un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora ou de deux comprim s de 100 microgrammes n est pas consid r e comme tant efficace il faut indiquer au patient de prendre deux comprim s de 200 microgrammes ou quatre comprim s de 100 microgrammes pour traiter l acc s douloureux paroxystique suivant Il est recommand de placer deux comprim s de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 400 microgrammes
93. er un traitement par Effentora informez votre m decin ou pharmacien si vous prenez avez r cemment pris ou pourriez prendre l un des m dicaments suivants e Tout m dicament qui pourrait normalement vous rendre somnolent ayant un effet s datif tel que les somnif res les m dicaments contre l anxi t les antihistaminiques ou les tranquilisants e Tout m dicament qui pourrait avoir un effet sur la mani re dont votre organisme d grade Effentora tel que le ritonavir le nelfinavir l ampr navir et le fosampr navir traitement de l infection au VIH ou d autres m dicaments appel s inhibiteurs du CYP3A4 tels que le k toconazole l itraconazole ou le fluconazole traitement des infections fongiques la trol andomycine la clarithromycine ou l rythromycine traitement des infections bact riennes l apr pitant utilis en cas de naus es s v res ainsi que le diltiazem et le v rapamil traitement de P hypertension ou de maladies cardiaques e M dicaments appel s inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO utilis s dans la d pression s v re ou prise de ces traitements au cours des 2 derni res semaines e Un certain type de m dicaments anti douleur puissants appel s agonistes antagonistes partiels par exemple bupr norphine nalbuphine et pentazocine traitement de la douleur Vous pourriez ressentir les sympt mes d un syndrome de sevrage naus es vomissements diarrh e anxi t frissons tre
94. ertriebs GmbH Tel Nr 43 1 97007 0 Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp z 0 0 Tel 48 22 345 93 00 Portugal Teva Pharma Produtos Farmac uticos Lda Tel 351 21 476 75 50 Rom nia Teva Pharmaceuticals S R L Tel 4021 230 65 24 Slovenija Pliva Ljubljana d o o Tel 386 1 58 90 390 Slovensk republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s r o Tel 421257267911 Suomi Finland ratiopharm Oy Puh Tel 358 20 180 5900 Sverige Teva Sweden AB Tel 46 0 42 12 11 00 United Kingdom Teva UK Limited Tel 44 1977628500 La derni re date laquelle cette notice a t r vis e est MM AAAA Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 116
95. escente pour d livrer la substance active Il est donc recommand aux patients de ne pas ouvrir la plaquette thermoform e avant d tre pr ts placer le comprim dans la cavit buccale Ouverture de la plaquette thermoform e Les patients doivent tre inform s de NE PAS essayer de pousser le comprim travers la feuille de couverture car cela pourrait endommager le comprim gingival La m thode appropri e pour P ouverture de la plaquette thermoform e est D tacher une des alv oles de la plaquette thermoform e en d coupant selon les perforations Plier l alv ole le long de la ligne imprim e sur la feuille de couverture Retirer la feuille de couverture pour laisser appara tre le comprim Les patients doivent tre pr venus qu il ne faut pas craser ni couper le comprim Le comprim ne doit pas tre conserv une fois la feuille de couverture retir e car l int grit du comprim ne peut tre garantie dans ce cas et il existe un risque d exposition accidentelle au produit Administration des comprim s Les patients doivent retirer un comprim de la plaquette thermoform e et le placer imm diatement dans la cavit buccale pr s d une molaire entre la joue et la gencive Le comprim d Effentora ne doit pas tre suc m ch ou aval car les concentrations plasmatiques seraient alors inf rieures celles obtenues lors de l utilisation selon les instructions Effentora doit tre pla
96. estations orale Affections An mie Thrombocyto h matologiques Neutrop nie p nie et du syst me lymphatique Affections du Hypersensibilit syst me immunitaire 42 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles Hypogonadisme endocriniens Troubles Anorexie m taboliques et nutritionnels Affections D pression Humeur psychiatriques Anxi t euphorique Syndrome Nervosit confusionnel Hallucination Insomnie Hallucination visuelle Changements de l tat mental D pendance toxicomanie D sorientation Affections du Etat vertigineux Dysgueusie Diminution du Troubles Perte de la syst me nerveux Maux de t te Somnolence niveau de cognitifs conscience L thargie conscience dysfonctionnem Convulsions Tremblement Trouble de ent moteurs S dation l attention Hypoesth sie Trouble de Migraine l quilibre Dysarthrie Affections Trouble de la Sensations oculaires vision oculaires Hyper mie anormales oculaire Photopsie Vision trouble Diminution de l acuit visuelle Affections de Vertiges l oreille et du Acouph nes labyrinthe Inconfort auditif Troubles Tachycardie Bradycardie cardiaques Affections Hypotension Bouff e vasculaires Hypertension vasomotrice Bouff e de chaleur Affections Dyspn e D pression Arr t respiratoires Douleur respiratoire respiratoire thoraciques et pharyngolaryn Syndrome m diast
97. ette valeur a t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM tude 1 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse SPID60 moyen ET EFFENTORA 9 7 5 58 p lt 0 0001 Placebo 4 9 4 38 _ _ T T T T T T T T T T T 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XXX EFFENTORA Placebo p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par analyse de variance DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 64 tude 2 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse a gt SPID30 moyen ET EFFENTORA 3 2 2 60 p lt 0 0001 Placebo 2 0 2 21 N Ww Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XXX EFFENTORA Placebo p lt 0 01 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par test des rangs sign s de Wilcoxon sur chantillon unique DID diff
98. eut tre r duite en cas d administration concomitante d agents ayant un effet inducteur sur l activit du CYP3A4 L administration concomitante d Effentora et d inhibiteurs puissants du CYP3A4 par ex ritonavir k toconazole itraconazole trol andomycine clarithromycine et nelfinavir ou mod r s par ex ampr navir apr pitant diltiazem rythromycine fluconazole fosampr navir jus de pamplemousse et v rapamil est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl ce qui pourrait entra ner des effets ind sirables graves y compris une d pression respiratoire Les patients recevant Effentora en m me temps que des inhibiteurs mod r s ou puissants du CYP3A4 doivent faire l objet d une surveillance troite pendant une p riode de temps prolong e L augmentation posologique doit tre r alis e avec prudence L administration concomitante d Effentora et d autres d presseurs du SNC autres morphiniques s datifs ou hypnotiques anesth siques g n raux ph nothiazines tranquillisants myorelaxants antihistaminiques s datifs ou alcool peut potentialiser les effets d presseurs de chaque produit Compte tenu qu une potentialisation s v re et impr visible a t rapport e lors de l administration concomitante d inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO et d analg siques morphiniques Effentora est contre indiqu chez les patients ayant re u des IMAO dans les 14 jours pr c dant
99. fets ind sirables dangereux Grossesse et allaitement Si vous tes enceinte ou que vous allaitez si vous pensez tre enceinte ou planifiez une grossesse demandez conseil votre m decin ou pharmacien avant de prendre ce m dicament Effentora ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins d en avoir parl avec votre m decin Vous ne devez pas utiliser Effentora lors de l accouchement car le fentanyl peut entra ner une d pression respiratoire chez le nouveau n Le fentanyl peut passer dans le lait maternel et entra ner des effets ind sirables chez le nourrisson N utilisez pas Effentora si vous allaitez Vous ne devriez pas commencer l allaitement moins de 5 jours apr s la derni re dose d Effentora Conduite de v hicules et utilisation de machines Discutez avec votre m decin afin de savoir s il est sans danger pour vous de conduire un v hicule ou d utiliser des machines apr s avoir pris Effentora Ne conduisez pas de v hicule ou n utilisez pas de machines si vous pr sentez l un des sympt mes suivants somnolence tourdissement vision trouble ou double difficult se concentrer Il est important de savoir comment vous r agissez Effentora avant de conduire un v hicule ou d utiliser des machines Effentora contient du sodium Chaque comprim d Effentora 100 microgrammes contient 10 mg de sodium Chaque comprim d Effentora 200 microgrammes Effentora 400 microgrammes Effentora 600 mic
100. fication MedDRA par classe d organe et par fr quence les fr quences sont d finies comme suit tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Infections et Candidose Pharyngite Pustule buccale infestations orale Affections An mie Thrombocyto h matologiques Neutrop nie p nie et du syst me lymphatique Affections du Hypersensibilit syst me immunitaire 59 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles Hypogonadisme endocriniens Troubles Anorexie m taboliques et nutritionnels Affections D pression Humeur psychiatriques Anxi t euphorique Syndrome Nervosit confusionnel Hallucination Insomnie Hallucination visuelle Changements de l tat mental D pendance toxicomanie D sorientation Affections du Etat vertigineux Dysgueusie Diminution du Troubles Perte de la syst me nerveux Maux de t te Somnolence niveau de cognitifs conscience L thargie conscience dysfonctionnem Convulsion Tremblement Trouble de ent moteurs s S dat
101. g mL 1 02 0 42 ASCo tmax ng hr mL 0 40 0 18 AS Coins ng hr mL 6 48 2 98 sur la base des chantillons sanguins veineux plasma Les concentrations du citrate de fentanyl obtenues dans le s rum taient sup rieures celles du plasma L ASC et la Cmax ont t respectivement d environ 20 30 sup rieures l ASC et la Cmax du plasma La raison de cette diff rence n est pas connue Valeurs m dianes de Tmax valeurs extr mes Lors d tudes de pharmacocin tique comparant la biodisponibilit absolue et relative d Effentora celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse OTFC le taux et la fraction d absorption du fentanyl d Effentora se sont av r s avoir une exposition 30 50 sup rieure celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e 15 Concentrations plasmatiques moyennes dans le temps Profils apr s dose unique d EFFENTORA et OTFC chez les sujets sains 400 mcg EFFENTORA 1 0 E OTFC normalis 400 mcg Concentration plasmatique en fente nyni
102. ger l environnement 6 Contenu de l emballage et autres informations Que contient Effentora La substance active est le fentanyl Chaque comprim contient soit e 100 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate 200 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate 400 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate 600 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate 800 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate Les autres composants sont mannitol glycolate d amidon sodique type A carbonate d hydrog ne de sodium carbonate de sodium anhydre acide citrique anhydre st arate de magn sium Qu est ce qu Effentora et contenu de l emballage ext rieur Comprim s gingivaux plats ronds bords biseaut s portant l insciption C d un c t et de l autre c t 1 pour Effentora 100 microgrammes 2 pour Effentora 200 microgrammes 4 pour Effentora 400 microgrammes 6 pour Effentora 600 microgrammes ou 8 pour Effentora 800 microgrammes Chaque plaquette thermoform e contient 4 comprim s gingivaux pr sent s dans des tuis de 4 ou 28 comprim s gingivaux Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es Titulaire de l Autorisation de mise sur le march TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas Fabricant Teva Pharmaceuticals Europe B V Swensweg 5 2031 GA HAARLEM Pays Bas Pour toute information compl mentaire concernant ce m
103. hoses qui ne sont pas r elles hallucinations diminution de la conscience changement dans l tat mental d pendance d pendance au m dicament toxicomanie d sorientation manque de concentration perte d quilibre vertige probl me d locution acouph ne inconfort auditif e perturbation de la vision ou vision trouble il rouge e rythme cardiaque inhabituellement lent sensation d avoir tr s chaud bouff es de chaleur e probl mes respiratoires importants difficult respirer pendant le sommeil e un ou plusieurs des probl mes suivants au niveau de la bouche ulc re perte de sensation inconfort couleur inhabituelle trouble des tissus mous trouble de la langue langue douloureuse ou pr sentant des cloques ou des ulc rations douleur gingivale l vres gerc es trouble dentaire e inflammation de l sophage paralysie de l intestin troubles de la v sicule biliaire e sueurs froides d me facial d mangeaisons g n ralis es alop cie contractions musculaires faiblesse musculaire sensation de malaise inconfort thoracique soif sensation de froid sensation de chaud difficult uriner e malaise e rougeur du visage et du cou Effets ind sirables rares pouvant toucher jusqu 1 personne sur 1 000 e perturbation de la pens e troubles moteurs e cloques dans la bouche l vres s ches collection de pus sous la peau dans la bouche e manque de testost rone sensation de g ne oculair
104. idit musculaire appara t il faudra instaurer une ventilation assist e administrer un antagoniste des morphiniques et en dernier recours un curarisant 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Groupe pharmacoth rapeutique analg siques opio des Code ATC NO2AB03 Le fentanyl agoniste morphinomim tique pur agit essentiellement sur le r cepteur morphinique u Ses effets th rapeutiques principaux sont l analg sie et la s dation Les effets pharmacologiques secondaires sont la d pression respiratoire la bradycardie l hypothermie la constipation le myosis la d pendance physique et l euphorie Les effets analg siques du fentanyl sont li s ses concentrations plasmatiques En r gle g n rale les concentrations efficace et toxique augmentent parall lement l augmentation de la tol rance aux morphiniques Il existe une grande variation interindividuelle du taux de d veloppement d une tol rance morphinique Par cons quent la titration de la dose d Effentora permettant d obtenir l effet recherch doit tre r alis e pour chaque patient voir rubrique 4 2 Tous les agonistes des r cepteurs morphiniques u y compris le fentanyl induisent une d pression respiratoire dose d pendante Le risque de d pression respiratoire est moindre chez les patients qui re oivent un traitement morphinique de fond car ces patients d veloppent une tol rance la d pression respiratoir
105. ient pas cliniquement significatives Distribution Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui pr sente une bonne distribution extravasculaire et un volume apparent de distribution lev Apr s administration buccale d Effentora le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui repr sente une quilibration du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularis s cerveau c ur et poumons Par la suite le fentanyl est redistribu entre le compartiment tissulaire profond tissus musculaires et adipeux et le plasma Le taux de liaison du fentanyl aux prot ines plasmatiques est de 80 85 La principale prot ine de liaison est l alpha 1 glycoprot ine acide mais l albumine et les lipoprot ines sont galement impliqu es dans une certaine mesure L acidose augmente la fraction libre de fentanyl M tabolisme Les voies m taboliques emprunt es par Effentora apr s administration buccale n ont pas t d termin es lors des tudes cliniques Le fentanyl est m tabolis en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l effet de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 Lors des exp rimentations animales le norfentanyl n a pas montr d effet pharmacologique Plus de 90 de la dose de fentanyl administr e sont limin s par biotransformation en m tabolites N d salkyl s et hydroxyl s inactifs Elimination Apr s administration intraveineuse de fentanyl moins de 7 de la dose administr e e
106. ients prenant d j d autres morphiniques 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 101 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 007 EU 1 08 441 008 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Effentora 600 102 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORME ES OU LES FILMS THERMOSOUDES PLAQUETTE THERMOFORM E DE 4 COMPRIM S 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 600 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V 8 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot 5 AUTRES 1 D chirer 2 Plier 3 D tacher 103 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EN CARTON 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 800 microg
107. inales g e d apn e du sommeil 43 urinaires Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Affections Naus e Constipation Il us Bulles au niveau gastro Vomissement Stomatite Ulc ration de la muqueuse intestinales S cheresse Buccale buccale buccale Hypoaesth sie S cheresse Diarrh e orale labiale Douleur Inconfort oral abdominale D coloration Reflux gastro de la oesophagien muqueuse Inconfort buccale gastrique Glossodynie Dyspepsie Bulles au Douleur niveau de la dentaire langue Douleur gingivale Ulc ration de la langue Trouble au niveau de la langue sophagite L vres gerc es Trouble dentaire Affections Dilatation des h patobiliaires voies biliaires Affections de la Prurit Sueurs froides Onychorrhexis peau et du tissu Hyperhidrose d me facial sous cutan Eruption Prurit cutan e g n ralis Alop cie Affections Myalgie Contractions musculo Douleur musculaires squelettiques et dorsale Faiblesse syst miques musculaire Affections du R tention rein et des voies urinaire 44 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles R actions au Oed me Malaise Pyrexie g n raux et site periph rique Sensation de anomalies au d administration Fatigue faiblesse site y compris Asth nie Inconfort d administration saignements Syndrome de thoracique douleur ulc re
108. ion l attention Hypoesth sie Trouble de Migraine l quilibre Dysarthrie Affections Trouble de la Sensations oculaires vision oculaires Hyper mie anormales oculaire Photopsie Vision trouble Diminution de l acuit visuelle Affections de Vertiges l oreille et du Acouph nes labyrinthe Inconfort auditif Troubles Tachycardie Bradycardie cardiaques Affections Hypotension Bouff e vasculaires Hypertension vasomotrice Bouff e de chaleur Affections Dyspn e D pression Arr t respiratoires Douleur respiratoire respiratoire thoraciques et pharyngolaryn Syndrome m diastinales g e d apn e du sommeil 60 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Affections Naus e Constipation Il us Bulles au niveau gastro Vomissement Stomatite Ulc ration de la muqueuse intestinales S cheresse Buccale buccale buccale Hypoaesth sie S cheresse Diarrh e orale labiale Douleur Inconfort oral abdominale D coloration Reflux gastro de la oesophagien muqueuse Inconfort buccale gastrique Glossodynie Dyspepsie Bulles au Douleur niveau de la dentaire langue Douleur gingivale Ulc ration de la langue Trouble au niveau de la langue sophagite L vres gerc es Trouble dentaire Affections Dilatation des h patobiliaires voies biliaires Affections de la Prurit Sueurs froides Onychorrhexis peau et du tissu Hyperhidrose d me facial sous cutan Erupti
109. it par Effentora a t significativement sup rieur celui du placebo d s 10 minutes dans l tude 1 et d s 15 minutes valuation la plus pr coce dans l tude 2 Ces diff rences ont continu tre statistiquement significatives chaque point dans le temps et dans chacune des deux tudes 5 2 Propri t s pharmacocin tiques G n ralit s Le fentanyl est une substance tr s lipophile et peut tre absorb tr s rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro intestinale conventionnelle Il subit un m tabolisme par effet de premier passage h patique et intestinal mais ses m tabolites ne contribuent pas ses effets th rapeutiques Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active ce qui permet d augmenter le taux et la proportion de fentanyl absorb par la muqueuse buccale La r action effervescente est accompagn e de modifications transitoires du pH qui peuvent am liorer la dissolution un pH plus bas ou la perm abilit membranaire un pH plus lev Le temps de pr sence du comprim d fini comme tant la p riode de temps de d sint gration totale du comprim apr s administration orale ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Une tude comparative entre un comprim d Effentora 400 mcg administr soit par voie buccale par exemple entre la joue et la gencive soit par voie sublinguale
110. l oreille et du Acouph nes labyrinthe Inconfort auditif Troubles Tachycardie Bradycardie cardiaques Affections Hypotension Bouff e vasculaires Hypertension vasomotrice Bouff e de chaleur Affections Dyspn e D pression Arr t respiratoires Douleur respiratoire respiratoire thoraciques et pharyngolaryn Syndrome m diastinales g e d apn e du sommeil urinaires Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Affections Naus e Constipation Il us Bulles au niveau gastro Vomissement Stomatite Ulc ration de la muqueuse intestinales S cheresse Buccale buccale buccale Hypoaesth sie S cheresse Diarrh e orale labiale Douleur Inconfort oral abdominale D coloration Reflux gastro de la oesophagien muqueuse Inconfort buccale gastrique Glossodynie Dyspepsie Bulles au Douleur niveau de la dentaire langue Douleur gingivale Ulc ration de la langue Trouble au niveau de la langue sophagite L vres gerc es Trouble dentaire Affections Dilatation des h patobiliaires voies biliaires Affections de la Prurit Sueurs froides Onychorrhexis peau et du tissu Hyperhidrose d me facial sous cutan Eruption Prurit cutan e g n ralis Alop cie Affections Myalgie Contractions musculo Douleur musculaires squelettiques et dorsale Faiblesse syst miques musculaire Affections du R tention rein et des voies urinaire 10
111. lage ext rieur d origine l abri de l humidit 95 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 003 EU 1 08 441 004 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Effentora 200 96 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORME ES OU LES FILMS THERMOSOUDES PLAQUETTE THERMOFORM E DE 4 COMPRIM S 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 200 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V 8 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot 5 AUTRES 1 D chirer 2 Plier 3 D tacher 97 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EN CARTON 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 400 microgrammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Chaque comprim gingival contient 400 microgrammes de fentanyl sous forme de
112. le risque de syndrome s rotoninergique une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es suffisamment pertinentes sur l utilisation de fentanyl chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque potentiel en clinique n est pas connu Effentora ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins d une n cessit absolue Un traitement prolong au cours de la grossesse est associ un risque de sympt mes de sevrage chez le nouveau n Il est recommand de ne pas utiliser Effentora pendant le travail et l accouchement y compris en cas de c sarienne car le fentanyl franchit la barri re placentaire et peut entra ner une d pression respiratoire chez le f tus En cas d administration d Effentora un antidote pour l enfant doit tre disponible imm diatement Allaitement 75 Le fentanyl est excr t dans le lait maternel et peut entra ner une s dation et ou une d pression respiratoire chez le nourrisson Le fentanyl ne doit pas tre utilis pendant l allaitement et celui ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours apr s la derni re administration du fentanyl Fertilit Il n existe pas de donn es sur la fertilit chez l tre humain Dans les tudes animales la fertilit des males a t alt r e voir rubriq
113. liser plus de deux comprim s pour traiter un m me acc s douloureux paroxystique sauf lors de l adaptation posologique d crite ci dessus utilisant jusqu quatre comprim s Lors de la titration les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique par Effentora Traitement d entretien Une fois la dose efficace d termin e lors de la phase de titration les patients doivent continuer d utiliser un seul comprim de cette dose Les acc s douloureux paroxystiques peuvent varier en intensit et la dose requise d Effentora pourrait augmenter avec le temps en raison de la progression de la maladie canc reuse sous jacente Dans ces cas un second comprim de la m me dose peut tre utilis Si un second comprim d Effentora s est av r n cessaire plusieurs fois de suite la dose d entretien habituelle devrait tre r ajust e voir ci dessous Lors du traitement d entretien les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique 54 R ajustement de la dose La dose d entretien d Effentora doit tre augment e si le traitement de plusieurs acc s douloureux paroxystiques cons cutifs requiert plus d un comprim par acc s Pour la dose de r ajustement les m mes principes que ceux d crits pour la titration s appliquent voir ci dessus Si les patients pr sentent r guli rement plus de quatre acc s doulou
114. lus d acc s douloureux paroxystiques Le traitement des douleurs de fond chroniques doit tre poursuivi conform ment la prescription Si l arr t de tout traitement opio de est n cessaire le patient doit tre surveill de pr s par le m decin afin de g rer le risque d effets li s un sevrage brutal Insuffisance h patique ou r nale Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients avec une insuffisance h patique ou r nale mod r e ou s v re voir rubrique 4 4 Patients pr sentant une xerostomie Il est conseill aux patients pr sentant une x rostomie de boire de l eau avant l administration d Effentora afin d humidifier la cavit buccale Il est conseill de changer de traitement dans le cas o cette recommandation ne suffirait pas obtenir une effervescence appropri e du comprim Utilisation chez le sujet g de plus de 65 ans Au cours des tudes cliniques la dose efficace tendait tre plus faible chez les patients g s de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes La plus grande prudence est de rigueur lors de la titration de la dose d Effentora chez les patients g s Population p diatrique La s curit et l efficacit d Effentora chez les enfants g s de O 18 ans n ont pas t tablies Aucune donn e n est disponible Mode administration En pr sence d humidit le comprim d Effentora utilise une r action efferv
115. mblements et transpiration lors de l utilisation de ces m dicaments e Le risque d effets ind sirables augmente si vous prenez des m dicaments tels que certains antid presseurs ou neuroleptiques Effentora peut interagir avec ces m dicaments et il est possible que vous d veloppiez des alt rations de votre tat mental p ex agitation hallucinations coma et d autres effets tels qu une temp rature corporelle sup rieure 38 C une augmentation de la fr quence cardiaque une instabilit de la pression art rielle une exag ration des r flexes une rigidit musculaire un manque de coordination et ou des sympt mes gastro intestinaux p ex naus es vomissements diarrh e Votre m decin vous dira si Effentora est appropri pour vous Informez votre m decin ou pharmacien si vous prenez avez r cemment pris ou pourriez prendre tout autre m dicament 109 Effentora avec des aliments boissons et de l alcool e Effentora peut tre utilis avant ou apr s les repas et non pas pendant Vous pouvez boire un peu d eau avant d utiliser Effentora afin d humidifier votre bouche mais vous ne devez ni boire ni manger pendant la prise du m dicament e Vous ne devez pas boire de jus de pamplemousse lorsque vous prenez Effentora car ceci peut influencer la mani re dont votre organisme d grade Effentora e Ne buvez pas d alcoo l lorsque vous prenez Effentora L alcool peut augmenter le risque d apparition d ef
116. missement Stomatite Ulc ration de la muqueuse intestinales S cheresse Buccale buccale buccale Hypoaesth sie S cheresse Diarrh e orale labiale Douleur Inconfort oral abdominale D coloration Reflux gastro de la oesophagien muqueuse Inconfort buccale gastrique Glossodynie Dyspepsie Bulles au Douleur niveau de la dentaire langue Douleur gingivale Ulc ration de la langue Trouble au niveau de la langue sophagite L vres gerc es Trouble dentaire Affections Dilatation des h patobiliaires voies biliaires Affections de la Prurit Sueurs froides Onychorrhexis peau et du tissu Hyperhidrose d me facial sous cutan Eruption Prurit cutan e g n ralis Alop cie Affections Myalgie Contractions musculo Douleur musculaires squelettiques et dorsale Faiblesse syst miques musculaire Affections du R tention rein et des voies urinaire urinaires 78 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles R actions au Oed me Malaise Pyrexie g n raux et site periph rique Sensation de anomalies au d administration Fatigue faiblesse site y compris Asth nie Inconfort d administration saignements Syndrome de thoracique douleur ulc re sevrage Sensation de irritation Frissons ne pas tre paresth sie dans un tat anesth sie normal ryth me Sensation de d me nervosit gonflement et Soif v sicules Sensation de froid Frissons Sensation
117. n comprim se trouve dans la cavit buccale les patients ne doivent ni boire ni manger En cas d irritation des muqueuses buccales il est recommand de changer l emplacement du comprim 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Patients non trait s par un traitement de fond morphinique en raison d un risque accru de d pression respiratoire D pression respiratoire s v re ou obstruction s v re des voies a riennes Traitement de la douleur aigu autre que les acc s douloureux paroxystiques 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Il est imp ratif d informer les patients et les soignants qu Effentora contient une substance active une dose qui peut tre mortelle en particulier pour un enfant Ils doivent donc tenir tous les comprim s hors de la vue et de la port e des enfants Afin de r duire au minimum les risques d effets ind sirables li s aux morphiniques et de d terminer la dose efficace il est indispensable que les patients soient troitement surveill s par des professionnels de sant durant la phase de titration Il est important de s assurer que le traitement de fond morphinique utilis pour traiter la douleur chronique du patient a t stabilis avant d amorcer un traitement par Effentora et que le patient continue le traitement morphinique de fond tout en prenant Effentora D pression respiratoire
118. n entre le plasma et un compartiment tissulaire profond Cette phase d limination est lente et r sulte en une demi vie d limination terminale m diane t d environ 22 heures apr s administration buccale de la forme effervescente et d environ 18 heures apr s administration intraveineuse La clairance plasmatique totale de fentanyl apr s administration intraveineuse est d environ 42 L h Lin arit non lin arit Pour la gamme de dosages disponibles 100 1 000 microgrammes les param tres pharmacocin tiques du fentanyl sont dose proportionnels 5 3 Donn es de s curit pr clinique Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit de toxicologie en administration r p t e de g notoxicit et de canc rog n se n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Les tudes de toxicit sur le d veloppement embryo f tal conduites chez le rat et le lapin n ont r v l aucune malformation ou modification du d veloppement lorsqu Effentora tait administr pendant la p riode d organogen se Dans une tude de fertilit et de d veloppement embryonnaire pr coce chez le rat un effet m di par les m les a t observ forte dose 300 mcg kg jour voie sous cutan e qui est consid r comme secondaire aux effets s datifs du fentanyl dans les tudes animales Dans les tudes de d veloppement pr et post natal chez le rat le taux de survie d
119. ner tout autre produit contenant du fentanyl prescrit pour les ADP lors du passage Effentora Le nombre de comprim s mis disposition du patient tout moment doit tre r duit au minimum pour viter les erreurs et un surdosage potentiel Posologie Titration de la dose La posologie efficace d Effentora doit tre d termin e individuellement pour chaque patient titration c est dire la dose produisant l effet antalgique appropri avec un minimum d effets ind sirables Lors des tudes cliniques il n a pas t possible de pr dire la dose efficace d Effentora pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques en fonction de la dose quotidienne du traitement de fond morphinique Les patients doivent tre surveill s troitement jusqu l obtention d une dose efficace 36 Titration chez des patients recevant du fentanyl pour la premi re fois La dose initiale d Effentora doit tre de 100 microgrammes avec augmentation de la posologie si n cessaire conform ment la gamme de dosages disponibles 100 200 400 600 et 800 microgrammes Titration chez des patients passant d un autre m dicament contenant du fentanyl Effentora Compte tenu du fait que ces produits poss dent des profils d absorption diff rents la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1 1 Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dos
120. nflements des l vres et du visage et de l urticaire D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 49 Surdosage Les sympt mes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de m me nature que ceux observ s apr s l administration intraveineuse de fentanyl ou d autres morphiniques et r sultent de son action pharmacologique Les effets ind sirables les plus graves sont l alt ration des facult s mentales la 11 perte de conscience l hypotention la d pression respiratoire la d tresse respiratoire et l insuffisance respiratoire pouvant entra ner la mort Les mesures prendre imm diatement en cas de surdosage morphinique consistent retirer imm diatement le comprim gingival de la bouche du patient s il s y trouve encore s assurer de la perm abilit des voies respiratoires effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et d terminer son niveau de conscience ainsi que son tat ventilatoire et circulatoire et instaurer si n cessaire une ventilation assist e assistance respiratoire Le traitement du surdosage chez une personne qui n a jamais re u de traitement morphinique
121. nie D sorientation Affections du Etat vertigineux Dysgueusie Diminution du Troubles Perte de la syst me nerveux Maux de t te Somnolence niveau de cognitifs conscience L thargie conscience dysfonctionneme Convulsions Tremblement Trouble de nt moteurs S dation l attention Hypoesth sie Trouble de Migraine l quilibre Dysarthrie Affections Trouble de la Sensations oculaires vision oculaires Hyper mie anormales oculaire Photopsie Vision trouble Diminution de l acuit visuelle Affections de Vertiges l oreille et du Acouph nes labyrinthe Inconfort auditif Troubles Tachycardie Bradycardie cardiaques Affections Hypotension Bouff e vasculaires Hypertension vasomotrice Bouff e de chaleur Affections Dyspn e D pression Arr t respiratoires Douleur respiratoire respiratoire thoraciques et pharyngolaryng Syndrome m diastinales e d apn e du sommeil 26 Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Affections Naus e Constipation Il us Bulles au niveau gastro Vomissement Stomatite Ulc ration de la muqueuse intestinales S cheresse Buccale buccale buccale Hypoaesth sie S cheresse Diarrh e orale labiale Douleur Inconfort oral abdominale D coloration Reflux gastro de la muqueuse oesophagien buccale Inconfort Glossodynie gastrique Bulles au Dyspepsie niveau de la Douleur langue dentaire Douleur gingivale Ulc ration de la langue Trouble au
122. niques Il existe une grande variation interindividuelle du taux de d veloppement d une tol rance morphinique Par cons quent la titration de la dose d Effentora permettant d obtenir l effet recherch doit tre r alis e pour chaque patient voir rubrique 4 2 Tous les agonistes des r cepteurs morphiniques u y compris le fentanyl induisent une d pression respiratoire dose d pendante Le risque de d pression respiratoire est moindre chez les patients qui re oivent un traitement morphinique de fond car ces patients d veloppent une tol rance la d pression respiratoire La s curit et l efficacit d Effentora ont t valu es chez les patients prenant le m dicament l apparition de l acc s douloureux paroxystique L utilisation pr ventive d Effentora dans les pisodes douloureux pr visibles n a pas t tudi e dans les tudes cliniques Deux tudes cliniques crois es randomis es en double insu ont t men es sur un total de 248 patients canc reux pr sentant en moyenne 1 4 acc s douloureux paroxystique s quotidien s alors qu ils recevaient un traitement de fond morphinique La d termination de la dose efficace d Effentora a t r alis e lors d une phase 80 initiale de titration en ouvert Les patients pour lesquels une dose efficace tait tablie participaient la phase en double insu de l tude Le crit re principal d efficacit tait l valuation de l i
123. nt des signes d hypertension intracr nienne ou des troubles de la conscience Les opio des pouvant masquer l volution clinique en cas de traumatisme cr nien ils ne doivent tre utilis s dans ce cadre qu en cas de n cessit clinique Pathologie cardiaque Le fentanyl peut provoquer une bradycardie Il doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant des ant c dents de bradyarythmie ou une bradyarythmie pr existante Insuffisance r nale ou h patique En outre Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale L influence d une insuffisance h patique ou r nale sur la pharmacocin tique du fentanyl n a pas t tudi e Cependant lors de l administration intraveineuse la clairance du fentanyl est modifi e par l insuffisance h patique ou r nale en raison d une alt ration de la clairance m tabolique et de la liaison aux prot ines plasmatiques Apr s administration d Effentora l insuffisance h patique ou r nale peut d une part augmenter la biodisponibilit du fentanyl absorb par voie buccale et d autre part diminuer sa clairance syst mique ce qui pourrait entra ner des effets morphiniques accrus et prolong s Une prudence particuli re est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale mod r e s v re Le traitement par Effentora doit tre envisag avec p
124. nt qu il doit traiter le prochain acc s douloureux paroxystique avec deux comprim s de 100 microgrammes Il est recommand de placer un comprim de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora e Si l utilisation d un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora ou de deux comprim s de 100 microgrammes n est pas consid r e comme tant efficace il faut indiquer au patient de prendre deux comprim s de 200 microgrammes ou quatre comprim s de 100 microgrammes pour traiter l acc s douloureux paroxystique suivant Il est recommand de placer deux comprim s de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 400 microgrammes d Effentora e Tl convient d utiliser des comprim s de 200 microgrammes pour une augmentation posologique 600 microgrammes ou 800 microgrammes Des doses sup rieures 800 microgrammes n ont pas t valu es lors des tudes cliniques Il ne faudra pas utiliser plus de deux comprim s pour traiter un m me acc s douloureux paroxystique sauf lors de l adaptation posologique d crite ci dessus utilisant jusqu quatre comprim s Lors de la titration les patients doiv
125. ntations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination Il est imp ratif d informer les patients et le personnel soignant d liminer d s qu ils ne sont plus n cessaires tous les comprim s non utilis s au terme du traitement Tout m dicament utilis ou non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 007 008 9 DATE DE PR MIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 20 f vrier 2013 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 69 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Effentora 800 microgrammes comprim s gingivaux 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprim contient 800 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate Excipient s effet notoire Chaque comprim contient 20 mg de sodium Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim gingival Comprim plat blanc rond bords biseaut s portant l inscription C d un c t et de l autre c t 8 4 DONN ES CLINIQUES 4 1
126. ntensit de la douleur par le patient Les patients ont valu l intensit de la douleur selon une chelle de 11 points chaque acc s douloureux paroxystique l intensit de la douleur tait valu e avant et diff rents points dans le temps apr s le traitement La titration d une dose efficace a t possible chez 67 des patients Dans l tude clinique pivotale tude 1 le crit re principal d valuation a t la somme moyenne des diff rences des scores d intensit douloureuse valu e de la prise du traitement jusqu 60 minutes compris SPID60 Cette valeur a t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 tude 1 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse SPID60 moyen ET EFFENTORA 9 7 5 58 p lt 0 0001 Placebo 4 9 4 38 nn Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM T T T T T T T T T T T T T 0 5 10 15 30 45 60 90 120 Temps partir de l administration du m dicament l tude minutes Groupe de traitement XEFFENTORA Placebo p lt 0 0001 EFFENTORA contre placebo en faveur d EFFENTORA par analyse de variance DID diff rence d intensit douloureuse ESM erreur standard de la moyenne 81 tude 2 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse
127. nyl pour la premi re fois La dose initiale d Effentora doit tre de 100 microgrammes avec augmentation de la posologie si n cessaire conform ment la gamme de dosages disponibles 100 200 400 600 et 800 microgrammes Titration chez des patients passant d un autre m dicament contenant du fentanyl Effentora Compte tenu du fait que ces produits poss dent des profils d absorption diff rents la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1 1 Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e M thode de titration Durant la titration si une analg sie satisfaisante n est pas obtenue dans les 30 minutes suivant l administration d un seul comprim un deuxi me comprim d Effentora du m me dosage peut tre utilis Si le traitement d un acc s douloureux paroxystique requiert plus d un comprim il convient d envisager de passer au dosage imm diatement sup rieur pour le traitement de l acc s douloureux paroxystique suivant Plusieurs comprim s peuvent tre utilis s lors de la phase titration de la dose jusqu quatre comprim s de 100 microgrammes ou jusqu quatre comprim s de 200
128. odisponibilit absolue de 65 Le profil d absorption d Effentora r sulte largement d une absorption initiale rapide partir de la muqueuse buccale Les pr l vements sanguins montrent que les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l heure qui suit l administration par voie buccale transmuqueuse Environ 50 de la dose totale administr e est rapidement absorb e par la voie transmuqueuse et devient disponible sur le plan syst mique Les 50 restants de la dose totale sont ing r s et lentement absorb s partir du tractus gastro intestinal Environ 30 de la fraction ing r e 50 de la dose totale chappent l limination lors du premier passage h patique et intestinal et devient disponible sur le plan syst mique Le tableau ci dessous illustre les principaux param tres pharmacocin tiques Param tres pharmacocin tiques chez les sujets adultes recevant Effentora Param tre pharmacocin tique Effentora 400 microgrammes Biodisponibilit absolue 65 20 Fraction 48 31 8 absorb e par voie transmuqueuse Tmax minute 46 8 20 240 Cmax ng mL 1 02 0 42 AS Co tmax ng hr mL 0 40 0 18 AS Coins ng hr mL 6 48 2 98 sur la base des chantillons sanguins veineux plasma Les concentrations du citrate de fentanyl obtenues dans le s rum taient sup rieures celles du plasma L ASC et la Cmax ont t respectivement d en
129. ogrammes Titration chez des patients passant d un autre m dicament contenant du fentanyl Effentora Compte tenu du fait que ces produits poss dent des profils d absorption diff rents la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1 1 Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e M thode de titration Durant la titration si une analg sie satisfaisante n est pas obtenue dans les 30 minutes suivant l administration d un seul comprim un deuxi me comprim d Effentora du m me dosage peut tre utilis Si le traitement d un acc s douloureux paroxystique requiert plus d un comprim il convient d envisager de passer au dosage imm diatement sup rieur pour le traitement de l acc s douloureux paroxystique suivant Plusieurs comprim s peuvent tre utilis s lors de la phase titration de la dose jusqu quatre comprim s de 100 microgrammes ou jusqu quatre comprim s de 200 microgrammes peuvent tre utilis s pour traiter un seul acc s douloureux paroxystique selon le sch ma suivant e Sila prise initiale d un comprim 100 microgrammes n est pas efficace il faut informer le patie
130. oir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim gingival Comprim plat blanc rond bords biseaut s portant l inscription C d un c t et de l autre c t 4 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Effentora est indiqu pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques chez les adultes ayant un cancer et recevant d j un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d origine canc reuse Un acc s douloureux paroxystique est une exacerbation passag re d une douleur chronique par ailleurs contr l e par un traitement de fond Les patients sous traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure au moins 30 mg d oxycodone par jour au moins 8 mg d hydromorphone par voie orale par jour ou une dose quianalg sique d un autre opio de pendant une dur e d au moins une semaine 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur et suivi par un m decin ayant l exp rience de la prise en charge des traitements morphiniques chez les patients atteints de cancer Les m decins doivent prendre en compte le risque potentiel d utilisation abusive avec du fentanyl Les patients trait s pour des acc s douloureux paroxystiques doivent tre inform s de ne pas utiliser simultan ment deux formulations diff rentes de fentanyl et d l mi
131. on Prurit cutan e g n ralis Alop cie Affections Myalgie Contractions musculo Douleur musculaires squelettiques et dorsale Faiblesse syst miques musculaire Affections du R tention rein et des voies urinaire urinaires 61 Troubles Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e R actions au g n raux et anomalies au site d administration site d administration y compris saignements douleur ulc re irritation paresth sie anesth sie ryth me d me gonflement et v sicules Oed me periph rique Fatigue Asth nie Syndrome de sevrage Frissons Malaise Sensation de faiblesse Inconfort thoracique Sensation de ne pas tre dans un tat normal Sensation de nervosit Soif Sensation de froid Frissons Sensation de chaud Pyrexie Investigations Perte de poids Diminution du nombre de plaquettes Augmentation de la fr quence cardiaque Diminution de l h matocrite Diminution du taux d h moglobine L sions Chute intoxications et complications li es aux proc dures Description des effets ind sirables s lectionn s L administration r p t e des opio des tel que le fentanyl peut entra ner une tol rance une d pendance physique et ou psychologique Des sympt mes de sevrage morphinique tels que naus es vomissements diarrh e anxi t frissons tremblements et
132. onctions sensorielles du reflexe et du comportement Ces effets peuvent tre des effets indirects de n gligence maternelle et ou de diminution de l allaitement ou un effet direct du fentanyl Les tudes de canc rogen se test alternatif par voie cutan e chez la souris transg niques Tg AC durant 26 semaines tude de canc rog n se par voie sous cutan e chez le rat durant deux ans avec le fentanyl n ont pas r v l de r sultats sugg rant un potentiel oncog ne L analyse de coupes de cerveau provenant de l tude de canc rogen se r alis e chez le rat a montr des l sions c r brales chez les animaux ayant re u des doses lev es de citrate de fentanyl La pertinence clinique de ces r sultats n est pas connue 6 DONN S PHARMA CEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Mannitol Glycolate d amidon sodique type A Carbonate d hydrog ne de sodium Carbonate de sodium anhydre Acide citrique anhydre St arate de magn sium 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 3 ans 68 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Plaquette thermoform e lamin e d aluminium PVC aluminium polyamide PVC avec une feuille de couverture papier polyester Les plaquettes thermoform es sont disponibles en tuis de 4 ou 28 comprim s individuels Toutes les pr se
133. oniste morphinomim tique pur agit essentiellement sur le r cepteur morphinique u Ses effets th rapeutiques principaux sont l analg sie et la s dation Les effets pharmacologiques secondaires sont la d pression respiratoire la bradycardie l hypothermie la constipation le myosis la d pendance physique et l euphorie Les effets analg siques du fentanyl sont li s ses concentrations plasmatiques En r gle g n rale les concentrations efficace et toxique augmentent parall lement l augmentation de la tol rance aux morphiniques Il existe une grande variation interindividuelle du taux de d veloppement d une tol rance morphinique Par cons quent la titration de la dose d Effentora permettant d obtenir l effet recherch doit tre r alis e pour chaque patient voir rubrique 4 2 Tous les agonistes des r cepteurs morphiniques u y compris le fentanyl induisent une d pression respiratoire dose d pendante Le risque de d pression respiratoire est moindre chez les patients qui re oivent un traitement morphinique de fond car ces patients d veloppent une tol rance la d pression respiratoire La s curit et l efficacit d Effentora ont t valu es chez les patients prenant le m dicament l apparition de l acc s douloureux paroxystique L utilisation pr ventive d Effentora dans les pisodes douloureux pr visibles n a pas t tudi e dans les tudes cliniques Deux tudes cliniq
134. pagn e de modifications transitoires du pH qui peuvent am liorer la dissolution un pH plus bas ou la perm abilit membranaire un pH plus lev Le temps de pr sence du comprim d fini comme tant la p riode de temps de d sint gration totale du comprim apr s administration orale ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Une tude comparative entre un comprim d Effentora 400 mcg administr soit par voie buccale par exemple entre la joue et la gencive soit par voie sublinguale a montr la bio quivalence de ces deux voies d administration L effet d une insuffisance r nale ou h patique sur la pharmacocin tique d Effentora n a pas t tudi 31 Absorption Apr s administration par voie buccale transmuqueuse d Effentora le fentanyl est rapidement absorb avec une biodisponibilit absolue de 65 Le profil d absorption d Effentora r sulte largement d une absorption initiale rapide partir de la muqueuse buccale Les pr l vements sanguins montrent que les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l heure qui suit l administration par voie buccale transmuqueuse Environ 50 de la dose totale administr e est rapidement absorb e par la voie transmuqueuse et devient disponible sur le plan syst mique Les 50 restants de la dose totale sont ing r s et lentement absorb s partir du tractus gastro intestinal Environ
135. ponibilit absolue et relative d Effentora celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse OTFC le taux et la fraction d absorption du fentanyl d Effentora se sont av r s avoir une exposition 30 50 sup rieure celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e 83 Concentrations plasmatiques moyennes dans le temps Profils apr s dose unique d EFFENTORA et OTFC chez les sujets sains 400 mcg EFFENTORA 1 0 E OTFC normalis 400 mcg 10 Concentration plasmatique en fentany nyni 0 0 T T T T 1 0 5 10 15 20 25 Temps apr s administration heures Les donn es d OTFC ont t ajust es 800 mcg 400 mcg OTFC citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Des diff rences d exposition Effentora ont t observ es au cours d une tude clinique chez des patients atteints de mucite de grade 1 La Cmax et l ASC 4 ont t respectivement 1 et 25 plus lev es chez les patients atteints de mucite par rapport ceux qui n taient pas atteints Les diff rences observ es n ta
136. pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques en fonction de la dose quotidienne du traitement de fond morphinique Les patients doivent tre surveill s troitement jusqu l obtention d une dose efficace 19 Titration chez des patients recevant du fentanyl pour la premi re fois La dose initiale d Effentora doit tre de 100 microgrammes avec augmentation de la posologie si n cessaire conform ment la gamme de dosages disponibles 100 200 400 600 et 800 microgrammes Titration chez des patients passant d un autre m dicament contenant du fentanyl Effentora Compte tenu du fait que ces produits poss dent des profils d absorption diff rents la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1 1 Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e M thode de titration Durant la titration si une analg sie satisfaisante n est pas obtenue dans les 30 minutes suivant l administration d un seul comprim un deuxi me comprim d Effentora du m me dosage peut tre utilis Si le traitement d un acc s douloureux paroxystique requiert plus d un comprim il convient d envisager de pass
137. pr sentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non s v re ou toute autre pathologie les pr disposant une d pression respiratoire car m me administr aux doses th rapeutiques normales Effentora peut aggraver les troubles respiratoires jusqu provoquer une insuffisance respiratoire Augmentation de la pression intracr nienne troubles de la conscience Effentora ne doit tre administr qu avec une extr me prudence chez les patients qui pourraient tre particuli rement sensibles aux effets c r braux de l hypercapnie par exemple chez les patients pr sentant des signes d hypertension intracr nienne ou des troubles de la conscience Les opio des pouvant masquer l volution clinique en cas de traumatisme cr nien ils ne doivent tre utilis s dans ce cadre qu en cas de n cessit clinique Pathologie cardiaque Le fentanyl peut provoquer une bradycardie Il doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant des ant c dents de bradyarythmie ou une bradyarythmie pr existante Insuffisance r nale ou h patique En outre Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale L influence d une insuffisance h patique ou r nale sur la pharmacocin tique du fentanyl n a pas t tudi e Cependant lors de l administration intraveineuse la clairance du fentanyl est modifi e par l insuffisance h patique ou r nale en raison d une alt r
138. prescripteurs d EFFENTORA doivent soigneusement s lectionner les patients et suivre attentivement e les instructions d utilisation du comprim buccal de fentanyl et comment positionner celui ci e les instructions ouverture du blister resistant aux enfants e l information concernant l indication appropri e et le risque d abus e l information concernant le processus de titration comme indiqu e dans le r sum des caract ristiques du produit des instructions sur la s curit d utilisation pour viter un risque de surdosage le stockage pour viter un risque d exposition accidentelle et la mise disposition du comprim buccal de fentanyl Les conditions suivantes doivent tre remplies 1 Effentora ne doit pas tre prescrit pour les douleurs autres que les acc s douloureux paroxystiques d origine canc reuse 2 Effentora ne doit pas tre prescrit chez des patients ayant uniquement des douleurs de courte dur e 3 Effentora ne doit pas tre prescrit chez des patients sans traitement de fond morphinique 4 Effentora ne doit pas tre prescrit chez des patients ag s de moins de 18 ans Le mat riel ducationnel pour les patients devra tre compos des trois lements suivants 1 Un document expliquant le sch ma de titration et les recommandations de dosage apr s le traitement d initiation 2 Un document de Q amp R fournissant les r ponses aux questions sur les sujets suivants e Qu est ce qu
139. qu ce qu ils sachent comment ils r agissent au traitement 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Les effets ind sirables attendues avec Effentora sont les effets ind sirables typiques des morphiniques Le plus souvent ces effets cesseront ou diminueront d intensit avec la poursuite du traitement et l obtention de la dose appropri e pour le patient Cependant les effets ind sirables les plus graves tant la d pression respiratoire pouvant entra ner une apn e ou un arr t respiratoire la d pression circulatoire l hypotension et l tat de choc l apparition ventuelle de ces effets doit tre troitement surveill e chez tous les patients Les tudes cliniques men es avec Effentora ayant eu pour but d valuer la s curit et l efficacit du produit dans le traitement des acc s douloureux paroxystiques les patients inclus ont re u en m me temps d autres morphiniques morphine lib ration prolong e ou fentanyl par voie transdermique pour traiter leurs douleurs chroniques Par cons quent il n est pas possible d isoler avec certitude les effets ind sirables dus au seul traitement par Effentora Liste tabul e des effets ind sirables Les effets ind sirables suivants ont t rapport s avec Effentora et ou d autres m dicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ou en post marketing Les effets ind sirables sont r pertori s ci dessous selon la classi
140. r les r cepteurs morphiniques avec une activit intrins que relativement faible et donc antagonisent partiellement l effet analg sique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients d pendants aux opio des M dicaments s rotoninergiques L administration concomitante de fentanyl et d un agent s rotoninergique tel qu un inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine ISRS un inhibiteur de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ou un inhibiteur de la monoamine oxydase IMAO peut augmenter le risque de syndrome s rotoninergique une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es suffisamment pertinentes sur l utilisation de fentanyl chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque potentiel en clinique n est pas connu Effentora ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins d une n cessit absolue Un traitement prolong au cours de la grossesse est associ un risque de sympt mes de sevrage chez le nouveau n Il est recommand de ne pas utiliser Effentora pendant le travail et l accouchement y compris en cas de c sarienne car le fentanyl franchit la barri re placentaire et peut entra ner une d pression respiratoire chez le f tus En cas d administ
141. raconazole trol andomycine clarithromycine et nelfinavir ou mod r s par ex ampr navir apr pitant diltiazem rythromycine fluconazole fosampr navir jus de pamplemousse et v rapamil est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl ce qui pourrait entra ner des effets ind sirables graves y compris une d pression respiratoire Les patients recevant Effentora en m me temps que des inhibiteurs mod r s ou puissants du CYP3A4 doivent faire l objet d une surveillance troite pendant une p riode de temps prolong e L augmentation posologique doit tre r alis e avec prudence L administration concomitante d Effentora et d autres d presseurs du SNC autres morphiniques s datifs ou hypnotiques anesth siques g n raux ph nothiazines tranquillisants myorelaxants antihistaminiques s datifs ou alcool peut potentialiser les effets d presseurs de chaque produit Compte tenu qu une potentialisation s v re et impr visible a t rapport e lors de l administration concomitante d inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO et d analg siques morphiniques Effentora est contre indiqu chez les patients ayant re u des IMAO dans les 14 jours pr c dant la prise d Effentora L utilisation concomitante d antalgiques morphiniques agonistes antagonistes partiels exemples bupr norphine nalbuphine pentazocine n est pas recommand e En effet ils poss dent une forte affinit pou
142. rammes comprim s gingivaux Fentanyl 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Chaque comprim gingival contient 800 microgrammes de fentanyl sous forme de citrate 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du sodium 4 FORME PHARMA CEUTIQUE ET CONTENU 4 comprim s gingivaux 28 comprim s gingivaux 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie buccale Placer le comprim dans la cavit buccale Ne pas sucer m cher ou avaler en entier Lire la notice avant utilisation 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE VUE ET DE PORT E DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE Ce produit ne doit tre utilis que par des patients prenant d j d autres morphiniques 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 104 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 009 EU 1 08 441 010 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PR
143. ration d Effentora un antidote pour l enfant doit tre disponible imm diatement Allaitement Le fentanyl est excr t dans le lait maternel et peut entra ner une s dation et ou une d pression respiratoire chez le nourrisson Le fentanyl ne doit pas tre utilis pendant l allaitement et celui ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours apr s la derni re administration du fentanyl Fertilit Il n existe pas de donn es sur la fertilit chez l tre humain Dans les tudes animales la fertilit des m les tait alt r e voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Les effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines n ont pas t tudi s Toutefois les morphiniques alt rent les capacit s mentales et ou physiques n cessaires la r alisation de t ches potentiellement dangereuses telles que la conduite d un v hicule ou l utilisation de machines Il est recommand aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines s ils prouvent de la somnolence des tourdissements ou un trouble visuel pendant le traitement par Effentora et de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu ce qu ils sachent comment ils r agissent au traitement 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Les effets ind sirables attendus avec Effentora sont les effets ind sirables typiques des morphiniques Le plus so
144. re dose ad quate d Effentora ne soulage pas votre acc s douloureux paroxystique Votre m decin d cidera si votre dose a besoin d tre modifi e Attendez au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique avec Effentora 110 Vous devez signaler imm diatement votre m decin si vous prenez Effentora plus de quatre fois par jour car cela peut n cessiter un changement de posologie de votre m dicament pour les douleurs persistantes Lorsque vos douleurs persistantes seront contr l es nouveau il sera peut tre n cessaire que votre m decin modifie la dose d Effentora que vous prenez Pour b n ficier d un soulagement efficace parlez avec votre m decin de votre douleur et de l efficacit d Effentora de sorte que la dose puisse tre modifi e si n cessaire Vous ne devez pas changer les doses d Effentora ou de vos autres antalgiques par vous m me Tout changement de dose doit tre prescrit et contr l par votre m decin Si vous n tes par s r de la dose ad quate ou si vous avez des questions au sujet de la prise de ce m dicament vous devez contacter votre m decin Mode d administration Les comprim s gingivaux d Effentora se prennent par voie buccale transmuqueuse Quand vous placez un comprim dans votre bouche il se dissout et le m dicament est absorb au travers de la muqueuse de la bouche dans la circulation sanguine Prendre le m dicament de cette fa on lui permet
145. re pris en compte en cas de r gime hyposod 74 Anaphylaxie et hypersensibilit Des cas d anaphylaxie et d hypersensibilit ont t rapport s avec l utilisation de m dicaments base de fentanyl administr s par voie buccale transmuqueuse voir rubrique 4 8 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Le fentanyl est principalement m tabolis par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3A4 Par cons quent des interactions potentielles peuvent survenir en cas d administration concomitante d Effentora et d agents ayant un effet sur l activit du CYP3A4 L efficacit d Effentora peut tre r duite en cas d administration concomitante d agents ayant un effet inducteur sur l activit du CYP3A4 L administration concomitante d Effentora et d inhibiteurs puissants du CYP3A4 par ex ritonavir k toconazole itraconazole trol andomycine clarithromycine et nelfinavir ou mod r s par ex ampr navir apr pitant diltiazem rythromycine fluconazole fosampr navir jus de pamplemousse et v rapamil est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl ce qui pourrait entra ner des effets ind sirables graves y compris une d pression respiratoire Les patients recevant Effentora en m me temps que des inhibiteurs mod r s ou puissants du CYP3A4 doivent faire l objet d une surveillance troite pendant une p riode de temps prolong e L
146. reux paroxystiques par 24 heures il peut tre n cessaire de r ajuster le traitement morphinique de fond Arr t du traitement Le traitement par Effentora doit tre imm diatement arr t si le patient ne pr sente plus d acc s douloureux paroxystiques Le traitement des douleurs de fond chroniques doit tre poursuivi conform ment la prescription Si l arr t de tout traitement opio de est n cessaire le patient doit tre surveill de pr s par le m decin afin de g rer le risque d effets li s un sevrage brutal Insuffisance h patique ou r nale Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients avec une insuffisance h patique ou r nale mod r e ou s v re voir rubrique 4 4 Patients pr sentant une xerostomie Il est conseill aux patients pr sentant une x rostomie de boire de l eau avant l administration d Effentora afin d humidifier la cavit buccale Il est conseill de changer de traitement dans le cas o cette recommandation ne suffirait pas obtenir une effervescence appropri e du comprim Utilisation chez le sujet g de plus de 65 ans Au cours des tudes cliniques la dose efficace tendait tre plus faible chez les patients g s de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes La plus grande prudence est de rigueur lors de la titration de la dose d Effentora chez les patients g s Population p diatrique La s curit et l efficacit d
147. rie Les effets analg siques du fentanyl sont li s ses concentrations plasmatiques En r gle g n rale les concentrations efficace et toxique augmentent parall lement l augmentation de la tol rance aux morphiniques Il existe une grande variation interindividuelle du taux de d veloppement d une tol rance morphinique Par cons quent la titration de la dose d Effentora permettant d obtenir l effet recherch doit tre r alis e pour chaque patient voir rubrique 4 2 Tous les agonistes des r cepteurs morphiniques u y compris le fentanyl induisent une d pression respiratoire dose d pendante Le risque de d pression respiratoire est moindre chez les patients qui re oivent un traitement morphinique de fond car ces patients d veloppent une tol rance la d pression respiratoire La s curit et l efficacit d Effentora ont t valu es chez les patients prenant le m dicament l apparition de l acc s douloureux paroxystique L utilisation pr ventive d Effentora dans les pisodes douloureux pr visibles n a pas t tudi e dans les tudes cliniques Deux tudes cliniques crois es randomis es en double insu ont t men es sur un total de 248 patients canc reux pr sentant en moyenne 1 4 acc s douloureux paroxystique s quotidien s alors qu ils recevaient un traitement de fond morphinique La d termination de la dose efficace d Effentora a t r alis e lors d une phase
148. rim s gingivaux 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Voie buccale Placer le comprim dans la cavit buccale Ne pas sucer m cher ou avaler en entier Lire la notice avant utilisation 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORT E ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE Ce produit ne doit tre utilis que par des patients prenant d j d autres morphiniques 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver dans l emballage ext rieur d origine l abri de l humidit 92 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 001 EU 1 08 441 002 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Effentora 100 93 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORME ES OU LES FILMS THERMOSOUDES PLAQUETTE THERMOFORM
149. rmin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Infections et Candidose Pharyngite Pustule buccale infestations orale Affections An mie Thrombocyto h matologiques Neutrop nie p nie et du syst me lymphatique Affections du Hypersensibilit syst me immunitaire Troubles Hypogonadisme endocriniens Tr s fr quent Fr quent Peu fr quent Rare Fr quence ind termin e Troubles Anorexie m taboliques et nutritionnels Affections D pression Humeur psychiatriques Anxi t euphorique Syndrome Nervosit confusionnel Hallucination Insomnie Hallucination visuelle Changements de l tat mental D pendance toxicomanie D sorientation Affections du Etat vertigineux Dysgueusie Diminution du Troubles Perte de la syst me nerveux Maux de t te Somnolence niveau de cognitifs conscience L thargie conscience dysfonctionnem Convulsions Tremblement Trouble de ent moteurs S dation l attention Hypoesth sie Trouble de Migraine l quilibre Dysarthrie Affections Trouble de la Sensations oculaires vision oculaires Hyper mie anormales oculaire Photopsie Vision trouble Diminution de l acuit visuelle Affections de Vertiges
150. rogrammes et Effentora 800 microgrammes contient 20 mg de sodium Veuillez prendre ceci en compte si vous suivez un r gime hyposod et demander conseil votre m decin 3 Comment prendre Effentora Veillez toujours prendre ce m dicament en suivant exactement les indications de votre m decin V rifiez aupr s de votre m decin ou pharmacien en cas de doute Dose et fr quence Lorsque vous commencerez prendre Effentora pour la premi re fois votre m decin s emploiera trouver avec vous la dose qui vous soulagera de vos acc s douloureux paroxystiques Il est tr s important que vous preniez Effentora tel qu indiqu par votre m decin La dose initiale est de 100 microgrammes Pendant la d termination de la dose ad quate votre m decin peut vous permettre de prendre plus d un comprim par pisode Si votre acc s douloureux paroxystique n est pas soulag apr s 30 minutes prenez 1 seul comprim de plus d Effentora pendant la p riode de titration Une fois que la dose ad quate a t d termin e avec votre m decin prenez en r gle g n rale 1 comprim pour un pisode d acc s douloureux paroxystique Dans la suite du traitement votre besoin pour traiter la douleur peut changer De plus fortes doses pourraient tre n cessaires Si la douleur persiste apr s 30 minutes prenez uniquement 1 comprim de plus d Effentora pendant la p riode de r ajustement de la dose Contactez votre m decin si vot
151. ropri t s pharmacocin tiques G n ralit s Le fentanyl est une substance tr s lipophile et peut tre absorb tr s rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro intestinale conventionnelle Il subit un m tabolisme par effet de premier passage h patique et intestinal mais ses m tabolites ne contribuent pas ses effets th rapeutiques Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active ce qui permet d augmenter le taux et la proportion de fentanyl absorb par la muqueuse buccale La r action effervescente est accompagn e de modifications transitoires du pH qui peuvent am liorer la dissolution un pH plus bas ou la perm abilit membranaire un pH plus lev Le temps de pr sence du comprim d fini comme tant la p riode de temps de d sint gration totale du comprim apr s administration orale ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Une tude comparative entre un comprim d Effentora 400 mcg administr soit par voie buccale par exemple entre la joue et la gencive soit par voie sublinguale a montr la bio quivalence de deux voies d administration L effet d une insuffisance r nale ou h patique sur la pharmacocin tique d Effentora n a pas t tudi 48 Absorption Apr s administration par voie buccale transmuqueuse d Effentora le fentanyl est rapidement absorb avec une bi
152. rrait endommager le comprim gingival La m thode appropri e pour P ouverture de la plaquette thermoform e est D tacher une des alv oles de la plaquette thermoform e en d coupant selon les perforations Plier l alv ole le long de la ligne imprim e sur la feuille de couverture Retirer la feuille de couverture pour laisser appara tre le comprim Les patients doivent tre pr venus qu il ne faut pas craser ni couper le comprim Le comprim ne doit pas tre conserv une fois la feuille de couverture retir e car l int grit du comprim ne peut tre garantie dans ce cas et il existe un risque d exposition accidentelle au produit 38 Administration des comprim s Les patients doivent retirer un comprim de la plaquette thermoform e et le placer imm diatement dans la cavit buccale pr s d une molaire entre la joue et la gencive Le comprim d Effentora ne doit pas tre suc m ch ou aval car les concentrations plasmatiques seraient alors inf rieures celles obtenues lors de l utilisation selon les instructions Effentora doit tre plac dans la cavit buccale et y rester pendant une p riode de temps suffisante pour permettre la d sint gration du comprim ce qui prend g n ralement 14 25 minutes Le comprim peut galement tre plac sous la langue voir rubrique 5 2 Apr s 30 minutes s il reste des morceaux de comprim d Effentora il est possible de les avaler avec
153. rt e des enfants Afin de r duire au minimum les risques d effets ind sirables li s aux morphiniques et de d terminer la dose efficace 1l est indispensable que les patients soient troitement surveill s par des professionnels de sant durant la phase de titration Il est important de s assurer que le traitement de fond morphinique utilis pour traiter la douleur chronique du patient a t stabilis avant d amorcer un traitement par Effentora et que le patient continue le traitement morphinique de fond tout en prenant Effentora D pression respiratoire Comme avec tous les opio des l utilisation de fentanyl est associ e un risque de d pression respiratoire cliniquement significative L utilisation chez un patient s lectionn de fa on non adapt e par exemple chez les patients sans traitement de fond morphinique et ou un dosage non adapt du m dicament ont entra n une issue fatale aussi bien avec Effentora qu avec d autres sp cialit s base de fentanyl Effentora doit tre utilis uniquement selon les conditions d crites dans la rubrique 4 1 Pathologie pulmonaire chronique obstructive La prudence est de rigueur lors de la titration d Effentora chez des patients pr sentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non s v re ou toute autre pathologie les pr disposant une d pression respiratoire car m me administr aux doses th rapeutiques normales Effentora peut aggraver les tro
154. rudence en cas d hypovol mie ou d hypertension Syndrome s rotoninergique Il est conseill de faire preuve de prudence lorsqu Effentora est administr en association avec des m dicaments qui affectent les syst mes de neurotransmission s rotoninergique Un syndrome s rotoninergique susceptible de mettre en jeu le pronostic vital peut se d velopper lors de l utilisation concomitante de m dicaments s rotoninergiques tels que des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine ISRS et des inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ainsi qu avec des m dicaments qui alt rent le m tabolisme de la s rotonine y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO Cela peut se produire aux doses recommand es Le syndrome s rotoninergique peut s accompagner d alt rations de l tat mental p ex agitation hallucinations coma d une instabilit du syst me nerveux autonome p ex tachycardie pression art rielle labile hyperthermie de troubles neuromusculaires p ex hyperr flexie incoordination rigidit et ou de sympt mes gastro intestinaux p ex naus es vomissements diarrh e En cas de suspicion de syndrome s rotoninergique il convient d arr ter le traitement par Effentora Accoutumance d pendance Une accoutumance et une d pendance physique et ou psychologique sont susceptibles d appara tre lors de l administration r p t e de morphiniques
155. s effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et d terminer son niveau de conscience ainsi que son tat ventilatoire et circulatoire et instaurer si n cessaire une ventilation assist e assistance respiratoire Le traitement du surdosage chez une personne qui n a jamais re u de traitement morphinique ingestion accidentelle n cessite de mettre en place une voie d abord veineuse et administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des morphiniques selon l tat clinique La dur e de la d pression respiratoire due au surdosage peut tre plus longue que les effets de l antagoniste morphinique ex la demi vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes et il peut donc tre n cessaire de r p ter l administration de l antidote Pour plus de d tails sur le mode d emploi de l antagoniste morphinique utilis se r f rer au r sum des caract ristiques du produit en question Chez les patients recevant un traitement morphinique bien tol r mettre en place une voie d abord veineuse Dans certains cas l utilisation judicieuse de naloxone ou d autres antagonistes des morphiniques peut tre justifi e mais elle est associ e un risque de d clenchement d un syndrome de sevrage aigu Bien qu il n ait jamais t d crit de rigidit musculaire associ e la d pression respiratoire apr s administration d Effentora un tel ph nom ne est possible avec le fentanyl ou d autres morphiniques Si une telle rig
156. s atteints de mucite de grade 1 La Cmax et l ASC 4 ont t respectivement 1 et 25 plus lev es chez les patients atteints de mucite par rapport ceux qui n taient pas atteints Les diff rences observ es n taient pas cliniquement significatives Distribution Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui pr sente une bonne distribution extravasculaire et un volume apparent de distribution lev Apr s administration buccale d Effentora le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui repr sente une quilibration du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularis s cerveau c ur et poumons Par la suite le fentanyl est redistribu entre le compartiment tissulaire profond tissus musculaires et adipeux et le plasma Le taux de liaison du fentanyl aux prot ines plasmatiques est de 80 85 La principale prot ine de liaison est l alpha 1 glycoprot ine acide mais l albumine et les lipoprot ines sont galement impliqu es dans une certaine mesure L acidose augmente la fraction libre de fentanyl M tabolisme Les voies m taboliques emprunt es par Effentora apr s administration buccale n ont pas t d termin es lors des tudes cliniques Le fentanyl est m tabolis en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l effet de l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 Lors des exp rimentations animales le norfentanyl n a pas montr d effet pharmacologique Plus de 90 d
157. s jours intervalles r guliers depuis au moins une semaine pour contr ler votre douleur persistante Si vous ne prenez pas ces m dicaments vous ne devez pas utiliser Effentora car cela peut augmenter le risque que votre respiration devienne dangereusement lente et ou superficielle voire qu elle s arr te e Si vous tes allergique au fentanyl ou l un des autres composants contenus dans ce m dicament mentionn s dans la rubrique 6 e Si vous souffrez de graves probl mes respiratoires ou d un syndrome respiratoire obstructif s v re e Si vous souffrez de douleurs de courte dur e autres que des acc s douloureux paroxystiques telles que des douleurs li es des blessures ou une chirurgie des maux de t te ou migraines Avertissements et pr cautions Adressez vous votre m decin ou pharmacien avant de prendre Effentora Au cours de votre traitement par Effentora continuez utiliser l antalgique morphinique que vous prenez pour vos douleurs persistantes permanentes dues au cancer 108 Pendant votre traitement par Effentora n utilisez pas d autres traitements contenant du fentanyl pr c demment prescrits pour soulager vos douleurs paroxystiques Si vous avez encore certains de ces traitements chez vous contactez votre pharmacien pour v rifier comment les liminer Avant de commencer un traitement par Effentora informez votre m decin ou votre pharmacien si e La posologie de votre autre antalgique de t
158. s maximales sont obtenues dans l heure qui suit l administration par voie buccale transmuqueuse Environ 50 de la dose totale administr e est rapidement absorb e par la voie transmuqueuse et devient disponible sur le plan syst mique Les 50 restants de la dose totale sont ing r s et lentement absorb s partir du tractus gastro intestinal Environ 30 de la fraction ing r e 50 de la dose totale chappent l limination lors du premier passage h patique et intestinal et devient disponible sur le plan syst mique Le tableau ci dessous illustre les principaux param tres pharmacocin tiques Param tres pharmacocin tiques chez les sujets adultes recevant Effentora Param tre pharmacocin tique Effentora 400 microgrammes Biodisponibilit absolue 65 20 Fraction 48 31 8 absorb e par voie transmuqueuse Tmax minute 46 8 20 240 Cmax ng mL 1 02 0 42 AS Co tmax ng hr mL 0 40 0 18 AS Coins ng hr mL 6 48 2 98 sur la base des chantillons sanguins veineux plasma Les concentrations du citrate de fentanyl obtenues dans le s rum taient sup rieures celles du plasma L ASC et la Cmax ont t respectivement d environ 20 30 sup rieures l ASC et la Cmax du plasma La raison de cette diff rence n est pas connue Valeurs m dianes de Tmax valeurs extr mes Lors d tudes de pharmacocin tique comparant la biodis
159. st excr t e sous forme inchang e dans les urines et seul 1 environ est excr t sous forme inchang e dans les selles Les m tabolites sont essentiellement excr t s par voie urinaire l excr tion f cale tant moins importante 84 Apr s administration d Effentora la phase terminale d limination du fentanyl r sulte de la redistribution entre le plasma et un compartiment tissulaire profond Cette phase d limination est lente et r sulte en une demi vie d limination terminale m diane t d environ 22 heures apr s administration buccale de la forme effervescente et d environ 18 heures apr s administration intraveineuse La clairance plasmatique totale de fentanyl apr s administration intraveineuse est d environ 42 L h Lin arit non lin arit Pour la gamme de dosages disponibles 100 1 000 microgrammes les param tres pharmacocin tiques du fentanyl sont dose proportionnels 5 3 Donn es de s curit pr clinique Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit de toxicologie en administration r p t e de g notoxicit et de canc rog n se n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Les tudes de toxicit sur le d veloppement embryo f tal conduites chez le rat et le lapin n ont r v l aucune malformation ou modification du d veloppement lorsqu Effentora tait administr pendant la p riode d organogen se Dans une
160. sudation ont t observ s lors de l utilisation de fentanyl par voie transmuqueuse En cas de surdosage il a t observ une perte de conscience et un arr t respiratoire Des r actions d hypersensibilit ont t rapport es apr s commercialisation dont des ruptions cutan es des ryth mes des gonflements des l vres et du visage et de l urticaire D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 49 Surdosage Les sympt mes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de m me nature que ceux observ s apr s l administration intraveineuse de fentanyl ou d autres morphiniques et r sultent de son action pharmacologique Les effets ind sirables les plus graves sont l alt ration des facult s mentales la 62 perte de conscience l hypotention la d pression respiratoire la d tresse respiratoire et l insuffisance respiratoire pouvant entra ner la mort Les mesures prendre imm diatement en cas de surdosage morphinique consistent retirer imm diatement le comprim gingival de la bouche du patient s il s y trouve encore s assurer de la perm abilit des voies respiratoire
161. sympt mes gastro intestinaux p ex naus es vomissements diarrh e En cas de suspicion de syndrome s rotoninergique il convient d arr ter le traitement par Effentora Accoutumance d pendance Une accoutumance et une d pendance physique et ou psychologique sont susceptibles d appara tre lors de l administration r p t e de morphiniques tels que le fentanyl Cependant la toxicomanie iatrog ne est rare dans le cadre de l utilisation th rapeutique des morphiniques R gime hyposod Ce m dicament contient 10 mg de sodium par comprim Ceci doit tre pris en compte en cas de r gime hyposod Anaphylaxie et hypersensibilit Des cas d anaphylaxie et d hypersensibilit ont t rapport s avec l utilisation de m dicaments base de fentanyl administr s par voie buccale transmuqueuse voir rubrique 4 8 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Le fentanyl est principalement m tabolis par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3Ad4 Par cons quent des interactions potentielles peuvent survenir en cas d administration concomitante d Effentora et d agents ayant un effet sur l activit du CYP3A4 L efficacit d Effentora peut tre r duite en cas d administration concomitante d agents ayant un effet inducteur sur l activit du CYP3A4 L administration concomitante d Effentora et d inhibiteurs puissants du CYP3A4 par ex ritonavir k toconazole it
162. t mes de neurotransmission s rotoninergique Un syndrome s rotoninergique susceptible de mettre en jeu le pronostic vital peut se d velopper lors de l utilisation concomitante de m dicaments s rotoninergiques tels que des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine ISRS et des inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ainsi qu avec des m dicaments qui alt rent le m tabolisme de la s rotonine y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO Cela peut se produire aux doses recommand es Le syndrome s rotoninergique peut s accompagner d alt rations de l tat mental p ex agitation hallucinations coma d une instabilit du syst me nerveux autonome p ex tachycardie pression art rielle labile hyperthermie de troubles neuromusculaires p ex hyperr flexie incoordination rigidit et ou de sympt mes gastro intestinaux p ex naus es vomissements diarrh e En cas de suspicion de syndrome s rotoninergique il convient d arr ter le traitement par Effentora Accoutumance d pendance Une accoutumance et une d pendance physique et ou psychologique sont susceptibles d appara tre lors de l administration r p t e de morphiniques tels que le fentanyl Cependant la toxicomanie iatrog ne est rare dans le cadre de l utilisation th rapeutique des morphiniques R gime hyposod Ce m dicament contient 20 mg de sodium par comprim Ceci doit t
163. t principalement m tabolis par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3Ad4 Par cons quent des interactions potentielles peuvent survenir en cas d administration concomitante d Effentora et d agents ayant un effet sur l activit du CYP3A4 L efficacit d Effentora peut tre r duite en cas d administration concomitante d agents ayant un effet inducteur sur l activit du CYP3A4 L administration concomitante d Effentora et d inhibiteurs puissants du CYP3A4 par ex ritonavir k toconazole itraconazole trol andomycine clarithromycine et nelfinavir ou mod r s par ex ampr navir apr pitant diltiazem rythromycine fluconazole fosampr navir jus de pamplemousse et v rapamil est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl ce qui pourrait entra ner des effets ind sirables graves y compris une d pression respiratoire Les patients recevant Effentora en m me temps que des inhibiteurs mod r s ou puissants du CYP3A4 doivent faire l objet d une surveillance troite pendant une p riode de temps prolong e L augmentation posologique doit tre r alis e avec prudence L administration concomitante d Effentora et d autres d presseurs du SNC autres morphiniques s datifs ou hypnotiques anesth siques g n raux ph nothiazines tranquillisants myorelaxants antihistaminiques s datifs ou alcool peut potentialiser les effets d presseurs de chaque produit Compte tenu q
164. te un risque d exposition accidentelle au produit Il est imp ratif d informer les patients et le personnel soignant d liminer d s qu ils ne sont plus n cessaires tous les comprim s non utilis s au terme du traitement Tout m dicament utilis ou non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH TEVA B V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 08 441 009 010 9 DATE DE PR MIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 20 f vrier 2013 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 86 ANNEXE II FABRICANT S RESPONSABLE S DE LA LIB RATION DES LOTS CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D LIVRANCE ET D UTILISATION AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT 87 A FABRICANT S RESPONSABLE S DE LA LIB RATION DES LOTS Nom et adresse du des fabricant s responsable s de la lib ration des lots Teva Pharmaceuticals Europe B V Swensweg 5 2031 GA HAARLEM Pays Bas B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D LIVRANCE ET D UTILISATION M dicament so
165. tendait tre plus faible chez les patients g s de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes La plus grande prudence est de rigueur lors de la titration de la dose d Effentora chez les patients g s Population p diatrique La s curit et l efficacit d Effentora chez les enfants g s de O 18 ans n ont pas t tablies Aucune donn e n est disponible Mode administration En pr sence d humidit le comprim d Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active Il est donc recommand aux patients de ne pas ouvrir la plaquette thermoform e avant d tre pr ts placer le comprim dans la cavit buccale Ouverture de la plaquette thermoform e Les patients doivent tre inform s de NE PAS essayer de pousser le comprim travers la feuille de couverture car cela pourrait endommager le comprim gingival La m thode appropri e pour P ouverture de la plaquette thermoform e est D tacher une des alv oles de la plaquette thermoform e en d coupant selon les perforations Plier l alv ole le long de la ligne imprim e sur la feuille de couverture Retirer la feuille de couverture pour laisser appara tre le comprim Les patients doivent tre pr venus qu il ne faut pas craser ni couper le comprim Le comprim ne doit pas tre conserv une fois la feuille de couverture retir e car l int grit du comprim ne peut tre garantie dans ce
166. ter la douleur chronique du patient a t stabilis avant d amorcer un traitement par Effentora et que le patient continue le traitement morphinique de fond tout en prenant Effentora D pression respiratoire Comme avec tous les opio des l utilisation de fentanyl est associ e un risque de d pression respiratoire cliniquement significative L utilisation chez un patient s lectionn de fa on non adapt e par exemple chez les patients sans traitement de fond morphinique et ou un dosage non adapt du m dicament ont entra n une issue fatale aussi bien avec Effentora qu avec d autres sp cialit s base de fentanyl Effentora doit tre utilis uniquement selon les conditions d crites dans la rubrique 4 1 Pathologie pulmonaire chronique obstructive 39 La prudence est de rigueur lors de la titration d Effentora chez des patients pr sentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non s v re ou toute autre pathologie les pr disposant une d pression respiratoire car m me administr aux doses th rapeutiques normales Effentora peut aggraver les troubles respiratoires jusqu provoquer une insuffisance respiratoire Augmentation de la pression intracr nienne troubles de la conscience Effentora ne doit tre administr qu avec une extr me prudence chez les patients qui pourraient tre particuli rement sensibles aux effets c r braux de l hypercapnie par exemple chez les patients pr senta
167. tes de soumission d un PSUR co ncident avec l actualisation d un PGR les deux documents doivent tre soumis en m me temps Mesures additionnelles de minimisation des risques Dans chaque tat Membre o EFFENTORA est commercialis le titulaire de l autorisation de mise sur le march titulaire de AMM et l Autorit Nationale comp tente devront se mettre d accord sur la mise jour du programme ducationnel Apr s discussion et accord de l Autorit Nationale comp tente dans chaque tat Membre o EFFENTORA est commercialis le titulaire d AMM devra s assurer que tous les professionnels de sant susceptibles de prescrire EFFENTORA auront disposition un kit d information contenant les l ments suivants e R sum des caract ristiques du produit RCP et notice e Mat riel ducationnel pour les professionnels de sant e Mat riel ducationnel pour les patients 88 Le mat riel ducationnel pour les professionnels de sant devra tre compos de quatre l ments Guide de prescription des morphiniques Brochure sur les acc s douloureux paroxystiques Guide de prescription d EFFENTORA Outil d aide la titration Des l ments cl s devront tre inclus dans le mat riel ducationnel pour les professionnels de sant Prescription d EFFENTORA uniquement par des m decins exp riment s dans l utilisation de th rapies base d opio de chez les patients cancereux les
168. tora e Si l utilisation d un seul comprim de 200 microgrammes d Effentora ou de deux comprim s de 100 microgrammes n est pas consid r e comme tant efficace il faut indiquer au patient de prendre deux comprim s de 200 microgrammes ou quatre comprim s de 100 microgrammes pour traiter l acc s douloureux paroxystique suivant Il est recommand de placer deux comprim s de chaque c t de la bouche Si cette dose est consid r e comme la dose efficace le traitement des acc s douloureux paroxystiques ult rieurs doit tre poursuivi avec un seul comprim de 400 microgrammes d Effentora e Tl convient d utiliser des comprim s de 200 microgrammes pour une augmentation posologique 600 microgrammes ou 800 microgrammes Des doses sup rieures 800 microgrammes n ont pas t valu es lors des tudes cliniques Il ne faudra pas utiliser plus de deux comprim s pour traiter un m me acc s douloureux paroxystique sauf lors de l adaptation posologique d crite ci dessus utilisant jusqu quatre comprim s Lors de la titration les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre acc s douloureux paroxystique par Effentora Traitement d entretien Une fois la dose efficace d termin e lors de la phase de titration les patients doivent continuer d utiliser un seul comprim de cette dose Les acc s douloureux paroxystiques peuvent varier en intensit et la dose requise d Effentor
169. tora vous pourriez ressentir des sympt mes de sevrage similaires aux effets ind sirables ventuels d Effentora Si vous ressentez des sympt mes de sevrage ou si vous avez des inqui tudes concernant le soulagement de vos douleurs vous devez contacter votre m decin Votre m decin d terminera si vous avez besoin de m dicaments pour att nuer ou liminer les sympt mes de sevrage Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Si vous remarquez l un de ces effets contactez votre m decin Les effets ind sirables les plus graves sont respiration superficielle tension art rielle basse et tat de choc Effentora comme les autres m dicaments contenant du fentanyl peut provoquer de tr s graves probl mes respiratoires pouvant entra ner la mort Si vous ressentez une somnolence importante ou que votre respiration est lente et ou superficielle vous ou votre soignant devez contacter votre m decin et appeler les services m dicaux d urgence Effets ind sirables tr s fr quents pouvant toucher plus d 1 personne sur 10 e tourdissement maux de t te e sensation naus euses vomissements e au site d application du comprim
170. ts pr sentant une x rostomie de boire de l eau avant l administration d Effentora afin d humidifier la cavit buccale Il est conseill de changer de traitement dans le cas o cette recommandation ne suffirait pas obtenir une effervescence appropri e du comprim Utilisation chez le sujet g de plus de 65 ans Au cours des tudes cliniques la dose efficace tendait tre plus faible chez les patients g s de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes La plus grande prudence est de rigueur lors de la titration de la dose d Effentora chez les patients g s Population p diatrique La s curit et l efficacit d Effentora chez les enfants g s de O 18 ans n ont pas t tablies Aucune donn e n est disponible Mode administration En pr sence d humidit le comprim d Effentora utilise une r action effervescente pour d livrer la substance active Il est donc recommand aux patients de ne pas ouvrir la plaquette thermoform e avant d tre pr ts placer le comprim dans la cavit buccale Ouverture de la plaquette thermoform e Les patients doivent tre inform s de NE PAS essayer de pousser le comprim travers la feuille de couverture car cela pourrait endommager le comprim gingival La m thode appropri e pour P ouverture de la plaquette thermoform e est D tacher une des alv oles de la plaquette thermoform e en d coupant selon les perforations Pli
171. u une potentialisation s v re et impr visible a t rapport e lors de l administration concomitante d inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO et d analg siques morphiniques Effentora est contre indiqu chez les patients ayant re u des IMAO dans les 14 jours pr c dant la prise d Effentora L utilisation concomitante d antalgiques morphiniques agonistes antagonistes partiels exemples bupr norphine nalbuphine pentazocine n est pas recommand e En effet ils poss dent une forte affinit pour les r cepteurs morphiniques avec une activit intrins que relativement faible et donc antagonisent partiellement l effet analg sique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients d pendants aux opio des M dicaments s rotoninergiques L administration concomitante de fentanyl et d un agent s rotoninergique tel qu un inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine ISRS un inhibiteur de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ou un inhibiteur de la monoamine oxydase IMAO peut augmenter le risque de syndrome s rotoninergique une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es suffisamment pertinentes sur l utilisation de fentanyl chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubriqu
172. ubles respiratoires jusqu provoquer une insuffisance respiratoire Augmentation de la pression intracr nienne troubles de la conscience Effentora ne doit tre administr qu avec une extr me prudence chez les patients qui pourraient tre particuli rement sensibles aux effets c r braux de l hypercapnie par exemple chez les patients pr sentant des signes d hypertension intracr nienne ou des troubles de la conscience Les opio des pouvant masquer l volution clinique en cas de traumatisme cr nien ils ne doivent tre utilis s dans ce cadre qu en cas de n cessit clinique Pathologie cardiaque Le fentanyl peut provoquer une bradycardie Il doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant des ant c dents de bradyarythmie ou une bradyarythmie pr existante Insuffisance r nale ou h patique En outre Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale L influence d une insuffisance h patique ou r nale sur la pharmacocin tique du fentanyl n a pas t tudi e Cependant lors de l administration intraveineuse la clairance du fentanyl est modifi e par l insuffisance h patique ou r nale en raison d une alt ration de la clairance m tabolique et de la liaison aux prot ines plasmatiques Apr s administration d Effentora l insuffisance h patique ou r nale peut d une part augmenter la biodisponibilit du fentanyl absorb par voie bu
173. ue tel qu un inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine ISRS un inhibiteur de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline IRSN ou un inhibiteur de la monoamine oxydase IMAO peut augmenter le risque de syndrome s rotoninergique une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es suffisamment pertinentes sur l utilisation de fentanyl chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque potentiel en clinique n est pas connu Effentora ne doit pas tre utilis pendant la grossesse moins d une n cessit absolue Un traitement prolong au cours de la grossesse est associ un risque de sympt mes de sevrage chez le nouveau n Il est recommand de ne pas utiliser Effentora pendant le travail et l accouchement y compris en cas de c sarienne car le fentanyl franchit la barri re placentaire et peut entra ner une d pression respiratoire chez le f tus En cas d administration d Effentora un antidote pour l enfant doit tre disponible imm diatement Allaitement 41 Le fentanyl est excr t dans le lait maternel et peut entra ner une s dation et ou une d pression respiratoire chez le nourrisson Le fentanyl ne doit pas tre utilis pendant l allaitement et celui ci ne doit pas reprendre moins d
174. ue 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Les effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines n ont pas t tudi s Toutefois les morphiniques alt rent les capacit s mentales et ou physiques n cessaires la r alisation de t ches potentiellement dangereuses telles que la conduite d un v hicule ou l utilisation de machines Il est recommand aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines s ils prouvent de la somnolence des tourdissements ou un trouble visuel pendant le traitement par Effentora et de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu ce qu ils sachent comment ils r agissent au traitement 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Les effets ind sirables attendus avec Effentora sont les effets ind sirables typiques des morphiniques Le plus souvent ces effets cesseront ou diminueront d intensit avec la poursuite du traitement et l obtention de la dose appropri e pour le patient Cependant les effets ind sirables les plus graves tant la d pression respiratoire pouvant entra ner une apn e ou un arr t respiratoire la d pression circulatoire l hypotension et l tat de choc l apparition ventuelle de ces effets doit tre troitement surveill e chez tous les patients Les tudes cliniques men es avec Effentora ayant eu pour but d valuer la s curit et l efficacit
175. ues crois es randomis es en double insu ont t men es sur un total de 248 patients canc reux pr sentant en moyenne 1 4 acc s douloureux paroxystique s quotidien s alors qu ils recevaient un traitement de fond morphinique La d termination de la dose efficace d Effentora a t r alis e lors d une phase initiale de titration en ouvert Les patients pour lesquels une dose efficace tait tablie participaient 12 la phase en double insu de l tude Le crit re principal d efficacit tait l valuation de l intensit de la douleur par le patient Les patients ont valu l intensit de la douleur selon une chelle de 11 points chaque acc s douloureux paroxystique l intensit de la douleur tait valu e avant et diff rents points dans le temps apr s le traitement La titration d une dose efficace a t possible chez 67 des patients Dans l tude clinique pivotale tude 1 le crit re principal d valuation a t la somme moyenne des diff rences des scores d intensit douloureuse valu e de la prise du traitement jusqu 60 minutes compris SPID60 Cette valeur a t statistiquement significative par rapport au placebo p lt 0 0001 tude 1 Diff rence moyenne d intensit douloureuse ESM chaque point dans le temps chantillon complet d analyse SPID60 moyen ET EFFENTORA 9 7 5 58 p lt 0 0001 Placebo 4 9 4 38 nn Diff renc
176. umis prescription m dicale sp ciale et restreinte voir Annexe I r sum des caract ristiques du produit rubrique 4 2 C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Rapports p riodiques actualis s de s curit PSUR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march soumettra des rapports p riodiques actualis s de s curit pour ce produit conform ment aux exigences d finies dans la liste des dates de r f rence pour P Union liste EURD pr vue l article 107 quater paragraphe 7 de la directive 2001 83 CE et publi e sur le portail web europ en des m dicaments D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION S RE ET EFFICACE DU MEDICAMENT Plan de gestion des risques PGR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march r alisera les activit s et interventions requises d crites dans le PGR adopt et pr sent dans le Module 1 8 2 de l autorisation de mise sur le march ainsi que toutes actualisations ult rieures adopt es du PGR De plus un PGR actualis doit tre soumis la demande de l Agence europ enne des m dicaments d s lors que le syst me de gestion des risques est modifi notamment en cas de r ception de nouvelles informations pouvant entra ner un changement significatif du profil b n fice risque ou lorsqu une tape importante pharmacovigilance ou minimisation du risque est franchie Lorsque les da
177. un verre d eau Le temps de d sint gration totale du comprim apr s administration par voie buccale transmuqueuse ne semble pas avoir d influence sur l exposition syst mique pr coce au fentanyl Lorsqu un comprim se trouve dans la cavit buccale les patients ne doivent ni boire ni manger En cas d irritation des muqueuses buccales il est recommand de changer l emplacement du comprim 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Patients non trait s par un traitement de fond morphinique en raison d un risque accru de d pression respiratoire D pression respiratoire s v re ou obstruction s v re des voies a riennes Traitement de la douleur aigu autre que les acc s douloureux paroxystiques 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Il est imp ratif d informer les patients et les soignants qu Effentora contient une substance active une dose qui peut tre mortelle en particulier pour un enfant Ils doivent donc tenir tous les comprim s hors de la vue et de la port e des enfants Afin de r duire au minimum les risques d effets ind sirables li s aux morphiniques et de d terminer la dose efficace il est indispensable que les patients soient troitement surveill s par des professionnels de sant durant la phase de titration Il est important de s assurer que le traitement de fond morphinique utilis pour trai
178. ur la gencive 111 e S il reste des morceaux de comprim apr s 30 minutes ils peuvent tre aval s avec un verre d eau Si vous avez pris plus d Effentora que vous n auriez d e Les effets ind sirables les plus fr quents sont la somnolence la naus e ou les tourdissements Si vous commencez ressentir une forte sensation de vertige ou de somnolence avant la dissolution compl te du comprim vous devez imm diatement rincer votre bouche avec de l eau et recracher les morceaux restants du comprim au lavabo ou aux toilettes e L un des effets ind sirables graves d Effentora est une respiration lente et ou superficielle Cet effet peut se produire si votre dose d Effentora est trop lev e ou si vous prenez trop d Effentora Si tel tait le cas contactez imm diatement un m decin Si vous oubliez de prendre Effentora Si l acc s douloureux paroxystique est encore pr sent vous pouvez prendre Effentora tel que prescrit par votre m decin Si l acc s douloureux paroxystique est termin ne prenez pas Effentora avant le prochain acc s douloureux paroxystique Si vous arr tez de prendre Effentora Vous devez arr ter la prise d Effentora une fois que vous n avez plus d acc s douloureux paroxystiques Vous devez toutefois continuer de prendre votre antalgique morphinique habituel pour traiter vos douleurs canc reuses persistantes comme indiqu par votre m decin l arr t du traitement par Effen
179. ur ou une dose quianalg sique d un autre opio de pendant une dur e d au moins une semaine 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement doit tre instaur et suivi par un m decin ayant l exp rience de la prise en charge des traitements morphiniques chez les patients atteints de cancer Les m decins doivent prendre en compte le risque potentiel utilisation abusive avec du fentanyl Les patients trait s pour des acc s douloureux paroxystiques doivent tre inform s de ne pas utiliser simultan ment deux formulations diff rentes de fentanyl et d liminer tout autre produit contenant du fentanyl prescrit pour les ADP lors du passage Effentora Le nombre de comprim s mis disposition du patient tout moment doit tre r duit au minimum pour viter les erreurs et un surdosage potentiel Posologie Titration de la dose La posologie efficace d Effentora doit tre d termin e individuellement pour chaque patient titration c est dire la dose produisant l effet antalgique appropri avec un minimum d effets ind sirables Lors des tudes cliniques il n a pas t possible de pr dire la dose efficace d Effentora pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques en fonction de la dose quotidienne du traitement de fond morphinique Les patients doivent tre surveill s troitement jusqu l obtention d une dose efficace 53 Titration chez des patients recevant du fenta
180. urs et un surdosage potentiel Posologie Titration de la dose La posologie efficace d Effentora doit tre d termin e individuellement pour chaque patient titration c est dire la dose produisant l effet antalgique appropri avec un minimum d effets ind sirables Lors des tudes cliniques il n a pas t possible de pr dire la dose efficace d Effentora pour le traitement des acc s douloureux paroxystiques en fonction de la dose quotidienne du traitement de fond morphinique Les patients doivent tre surveill s troitement jusqu l obtention d une dose efficace 70 Titration chez des patients recevant du fentanyl pour la premi re fois La dose initiale d Effentora doit tre de 100 microgrammes avec augmentation de la posologie si n cessaire conform ment la gamme de dosages disponibles 100 200 400 600 et 800 microgrammes Titration chez des patients passant d un autre m dicament contenant du fentanyl Effentora Compte tenu du fait que ces produits poss dent des profils d absorption diff rents la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1 1 Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes
181. uvent ces effets cesseront ou diminueront d intensit avec la poursuite du traitement et l obtention de la dose appropri e pour le patient Cependant les effets ind sirables les plus graves tant la d pression respiratoire pouvant entra ner une apn e ou un arr t respiratoire la d pression circulatoire l hypotension et l tat de choc l apparition ventuelle de ces effets doit tre troitement surveill e chez tous les patients Les tudes cliniques men es avec Effentora ayant eu pour but d valuer la s curit et l efficacit du produit dans le traitement des acc s douloureux paroxystiques les patients inclus ont re u en m me temps d autres morphiniques morphine lib ration prolong e ou fentanyl par voie transdermique pour traiter leurs douleurs chroniques Par cons quent il n est pas possible d isoler avec certitude les effets ind sirables dus au seul traitement par Effentora Liste tabul e des effets ind sirables Les effets ind sirables suivants ont t rapport s avec Effentora et ou d autres m dicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ou en post marketing Les effets ind sirables sont r pertori s ci dessous selon la classification MedDRA par classe d organe et par fr quence les fr quences sont d finies comme suit tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 rare gt 1 10 000 lt 1 1 000 fr quence ind te
182. ux v tres Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin ou votre pharmacien Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice Qu est ce qu Effentora et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Effentora Comment utiliser Effentora Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Effentora Contenu de l emballage et autres informations ON PUR ANR 1 Qu est ce qu Effentora et dans quel cas est il utilis La substance active d Effentora est le citrate de fentanyl Effentora est un m dicament antalgique galement connu sous le nom de morphinique Il est utilis pour traiter l acc s douloureux paroxystique chez les patients adultes atteints d un cancer et prenant d j d autres antalgiques de type morphinique pour le traitement des douleurs persistantes permanentes d origine canc reuse L acc s douloureux paroxystique est une douleur suppl mentaire qui survient brutalement en d pit de la prise des autres antalgiques habituels de type morphinique 2 Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Effentora Ne prenez pas Effentora e Si vous ne prenez pas r guli rement des m dicaments de type opio de sous ordonnance p ex cod ine fentanyl hydromorphone morphine oxycodone p thidine tous le
183. vec d autres sp cialit s base de fentanyl Effentora doit tre utilis uniquement selon les conditions d crites dans la rubrique 4 1 Pathologie pulmonaire chronique obstructive 22 La prudence est de rigueur lors de la titration d Effentora chez des patients pr sentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non s v re ou toute autre pathologie les pr disposant une d pression respiratoire car m me administr aux doses th rapeutiques normales Effentora peut aggraver les troubles respiratoires jusqu provoquer une insuffisance respiratoire Augmentation de la pression intracr nienne troubles de la conscience Effentora ne doit tre administr qu avec une extr me prudence chez les patients qui pourraient tre particuli rement sensibles aux effets c r braux de l hypercapnie par exemple chez les patients pr sentant des signes d hypertension intracr nienne ou des troubles de la conscience Les opio des pouvant masquer l volution clinique en cas de traumatisme cr nien ils ne doivent tre utilis s dans ce cadre qu en cas de n cessit clinique Pathologie cardiaque Le fentanyl peut provoquer une bradycardie Il doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant des ant c dents de bradyarythmie ou une bradyarythmie pr existante Insuffisance r nale ou h patique En outre Effentora doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance h patiqu
184. vescente et d environ 18 heures apr s administration intraveineuse La clairance plasmatique totale de fentanyl apr s administration intraveineuse est d environ 42 L h Lin arit non lin arit Pour la gamme de dosages disponibles 100 1 000 microgrammes les param tres pharmacocin tiques du fentanyl sont dose proportionnels 5 3 Donn es de s curit pr clinique Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit de toxicologie en administration r p t e de g notoxicit et de canc rog n se n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Les tudes de toxicit sur le d veloppement embryo f tal conduites chez le rat et le lapin n ont r v l aucune malformation ou modification du d veloppement lorsqu Effentora tait administr pendant la p riode d organogen se Dans une tude de fertilit et de d veloppement embryonnaire pr coce chez le rat un effet m di par les m les a t observ forte dose 300 mcg kg jour voie sous cutan e qui est consid r comme secondaire aux effets s datifs du fentanyl dans les tudes animales Dans les tudes de d veloppement pr et post natal chez le rat le taux de survie de la descendance tait significativement r duit des doses entra nant une toxicit maternelle s v re Les effets des doses toxiques maternelles sur la premi re g n ration sont un retard du d veloppement physique des f
185. viron 20 30 sup rieures l ASC et la Cmax du plasma La raison de cette diff rence n est pas connue Valeurs m dianes de Tmax valeurs extr mes Lors d tudes de pharmacocin tique comparant la biodisponibilit absolue et relative d Effentora celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse OTFC le taux et la fraction d absorption du fentanyl d Effentora se sont av r s avoir une exposition 30 50 sup rieure celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Chez les patients passant d une autre forme orale de citrate de fentanyl Effentora la titration de la dose d Effentora doit tre r alis e ind pendamment tant donn que la biodisponibilit entre les produits diff re significativement N anmoins chez ces patients une dose initiale sup rieure 100 microgrammes peut tre envisag e 49 Concentrations plasmatiques moyennes dans le temps Profils apr s dose unique d EFFENTORA et OTFC chez les sujets sains 400 mcg EFFENTORA 1 0 E OTFC normalis 400 mcg 10 Concentration plasmatique en fentany nyni 0 0 T T T T 1 0 5 10 15 20 25 Temps apr s administration heures Les donn es d OTFC ont t ajust es 800 mcg 400 mcg OTFC citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse Des diff rences d exposition Effentora ont t observ es au cours d une tude clinique chez des patient
186. xone est comprise entre 30 et 81 minutes et il peut donc tre n cessaire de r p ter l administration de l antidote Pour plus de d tails sur le mode d emploi de l antagoniste morphinique utilis se r f rer au r sum des caract ristiques du produit en question Chez les patients recevant un traitement morphinique bien tol r mettre en place une voie d abord veineuse Dans certains cas l utilisation judicieuse de naloxone ou d autres antagonistes des morphiniques peut tre justifi e mais elle est associ e un risque de d clenchement d un syndrome de sevrage aigu Bien qu il n ait jamais t d crit de rigidit musculaire associ e la d pression respiratoire apr s administration d Effentora un tel ph nom ne est possible avec le fentanyl ou d autres morphiniques Si une telle rigidit musculaire appara t il faudra instaurer une ventilation assist e administrer un antagoniste des morphiniques et en dernier recours un curarisant 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Groupe pharmacoth rapeutique analg siques opio des Code ATC NO2AB03 Le fentanyl agoniste morphinomim tique pur agit essentiellement sur le r cepteur morphinique u Ses effets th rapeutiques principaux sont l analg sie et la s dation Les effets pharmacologiques secondaires sont la d pression respiratoire la bradycardie l hypothermie la constipation le myosis la d pendance physique et l eupho
187. ype morphinique pris pour traiter vos douleurs persistantes permanentes d origine canc reuse n est pas encore stabilis e e vous tes atteint d une affection ayant un effet sur votre respiration par ex asthme respiration sifflante ou dyspn e e vous pr sentez un traumatisme cr nien e votre rythme cardiaque est inhabituellement lent ou vous pr sentez d autres probl mes cardiaques e vous avez des probl mes au foie ou aux reins car ces organes ont un effet sur la mani re dont votre organisme d grade le m dicament e vous avez un volume sanguin bas ou une tension art rielle basse e vous avez des probl mes cardiaques notamment une fr quence cardiaque lente e vous prenez des antid presseurs ou des neuroleptiques veuillez consulter la rubrique Autres m dicaments et Effentora Que faire en cas d ingestion accidentelle d Effentora par une personne Si vous pensez qu une personne a accidentellement ing r un comprim d Effentora contactez imm diatement un m decin Essayez de garder la personne veill e jusqu l arriv e des secours Si une personne a accidentellement ing r Effentora elle peut pr senter les m mes effets ind sirables que ceux d crits la rubrique 3 intitul e Si vous avez pris plus d Effentora que vous n auriez d Enfants et adolescents Ne donnez pas ce m dicament aux enfants ag s de 0 18 ans Autres m dicaments et Effentora Avant de d but

Effentora, INN-fentanyl citrate

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