RCP Pulmozyme 2500 U/2,5 ml, solution pour inhalation
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1. jours il n a pas t observ d l vation significative des concentrations s riques en DNase au dessus des concentrations normales endog nes Il n a pas t observ d augmentation de la concentration en DNase s rique au dessus de 10 ng ml Apr s administration de 2500 U 2 5 mg de dornase alfa deux fois par jour pendant 24 semaines les concentrations s riques moyennes de DNase n taient pas diff rentes de celles mesur es avant traitement soit 3 5 0 1 ng ml sugg rant un passage syst mique faible et l absence d accumulation Distribution Apr s administration par voie intraveineuse chez le rat et le singe la dornase alfa a t rapidement limin e du plasma Au cours de ces tudes le volume de distribution tait similaire au volume plasmatique Quinze minutes apr s inhalation de 2500 U 2 5 mg de dornase alfa la concentration moyenne mesur e en dornase alfa dans le mucus bronchique des patients atteints de mucoviscidose est d environ 3ug ml Les concentrations en dornase alfa dans le mucus bronchique diminuent rapidement apr s inhalation M tabolisme Il est probable que la dornase alfa soit m tabolis e par des prot ases pr sentes dans les fluides biologiques Elimination Des tudes chez le rat et le singe ont montr que apr s administration par voie intra veineuse la rhDNase est rapidement limin e Des tudes chez l homme apr s administration par voie intra veineuse sugg rent que la2. une augmentation de la posologie jusqu une ampoule deux fois par jour Pour obtenir un effet optimal le traitement devra tre administr r guli rement chaque jour En effet dans les tudes cliniques lorsque le produit a t administr de fa on intermittente l am lioration de la fonction respiratoire dispara t l arr t du traitement En cons quence les patients devront tre inform s de la n cessit d une administration quotidienne sans interruption Les th rapeutiques en cours telles que la kin sith rapie respiratoire devront tre poursuivies selon les modalit s habituelles Rectificatif d AM M 26 03 12 En cas d exacerbation li e une infection de l appareil respiratoire l administration de ce m dicament pourra tre poursuivie sans risque La tol rance et l efficacit n ont pas t tablies chez des patients g s de moins de 5 ans ou dont la capacit vitale forc e est inf rieure 40 de la valeur attendue 4 3 Contre indications Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions particuli res d emploi Sans objet 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Pulmozyme peut tre associ efficacement et sans risque avec les produits habituellement utilis s dans le traitement de la mucoviscidose tels que antibiotiques bronchodilatateurs enzymes pancr atiques vitamines cor
3. 75 4 2 5 ml de solution en ampoule poly thyl ne bo te de 30 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 mars 1994 12 janvier 2004 12 janvier 2009 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 26 mars 2012 Rectificatif d AM M 26 03 12 11 DOSIMETRIE Sans objet 12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES Sans objet CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE Liste I M dicament soumis une prescription initiale hospitali re semestrielle Renouvellement non restreint Rectificatif d AM M 26 03 12
4. ANNEXE I R SUM DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT 1 D NOMINATION DU M DICAMENT PULMOZYME 2500 U 2 5 ml solution pour inhalation par n buliseur 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque ampoule contient 2500 U correspondant 2 5 mg de dornase alfa dans 2 5 ml correspondant 1000 U ml ou 1 mg ml D soxyribonucl ase 1 prot ine humaine glycosyl e et phosphoryl e produite dans lign e cellulaire d ovaire d hamster chinois CHO A14 16 1 MSB 757 par la technique de l ADN recombinant 1 unit Genentech ml 1 ug ml Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution pour inhalation par n buliseur Solution claire et incolore l g rement jaun tre 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Traitement de l encombrement bronchique afin d am liorer la fonction respiratoire chez les patients g s de plus de 5 ans atteints de mucoviscidose dont la capacit vitale forc e CVF est sup rieure ou gale 40 de la valeur attendue 4 2 Posologie et mode d administration Une n bulisation une fois par jour avec une ampoule de 2 5 mg correspondant 2500 U de d soxyribonucl ase I Le contenu d une ampoule 2 5 ml de solution non dilu sera n bulis l aide d un syst me n buliseur compresseur pneumatique en suivant les recommandations voir rubrique 6 6 Certains patients de plus de 21 ans peuvent b n ficier d
5. demi vie d limination plasmatique est de 3 4 heures Au cours d tudes men es chez le rat la demi vie d limination de la dornase alfa au niveau pulmonaire lorsqu elle a t administr e sous forme d a rosol par voie inhal e tait de 11 heures Chez l homme les taux de rhDNase mesur s dans le mucus bronchique ont diminu de moiti dans les 2 heures suivant l administration par voie inhal e mais les effets rh ologiques sur les expectorations ont persist au del de 12 heures Population p diatrique Rectificatif d AM M 26 03 12 Pulmozyme 2 5 mg pour inhalation a t administr quotidiennement pendant 2 semaines 98 patients g s de 3 mois 9 ans comprenant 65 enfants g s de 3 mois lt 5 ans et 33 enfants de 5 9 ans avec lavage broncho alv olaire LBA dans les 90 minutes suivant la 1 dose L appareil de n bulisation Pari Baby qui s utilise avec un masque facial au lieu d un embout buccal a servi administration du produit chez les patients qui n taient pas capables d inhaler le produit et d exhaler par la bouche pendant la totalit de la dur e du traitement 54 65 soit 83 parmi les sujets les plus jeunes et 2 33 soit 6 parmi les sujets les plus g s Les concentrations de DNase dans le LBA taient d tectables pour tous les patients mais avec une forte variabilit de 0 007 1 8 ug ml Sur une p riode d exposition moyenne de 14 jours les concentrations s r
6. dification de la posologie Affections oculaires Conjonctivite Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Dysphonie dyspn e pharyngite laryngite rhinites toutes non infectieuses Rectificatif d AM M 26 03 12 Affections gastro intestinales Dyspepsie Affections de la peau et du tissu sous cutan Rash urticaire Troubles g n raux et anomalies au site d administration Douleur thoracique d origine pleurale non cardiaque fi vre Investigations Diminution de la fonction respiratoire mesur e par les valeurs des explorations fonctionnelles Le traitement par Pulmozyme peut tre poursuivi sans risque dans la plupart des cas o surviennent des effets ind sirables li s la mucoviscidose elle m me Dans les essais cliniques quelques patients ont arr t d finitivement la dornase alfa en raison d effets ind sirables La fr quence des arr ts de traitement tait similaire dans le groupe placebo 2 des patients et le groupe trait par la dornase alfa 3 des patients Comme avec tout traitement par voie inhal e une d gradation de la fonction respiratoire et une augmentation de l expectoration peuvent survenir en d but de traitement par la dornase alfa Des anticorps anti dornase alfa sont apparus chez moins de 5 des patients trait s par la dornase alfa Il n a pas t mis en vidence d anticorps IgE sp cifiques de la dornase alfa chez ces patients Malgr l apparition d antico
7. est une enzyme obtenue par g nie g n tique similaire l enzyme humaine endog ne qui hydrolyse l ADN extracellulaire La r tention de s cr tions visqueuses purulentes dans les voies respiratoires contribue la d gradation de la fonction respiratoire et favorise les exacerbations infectieuses Dans les s cr tions purulentes les concentrations en ADN extracellulaire sont tr s lev es ce polyanionique visqueux est lib r par les Rectificatif d AM M 26 03 12 leucocytes alt r s qui s accumulent en r ponse l infection In vitro la dornase alfa hydrolyse l ADN du mucus et diminue la viscosit des expectorations des patients atteints de mucoviscidose R sultats d essais cliniques Les tudes d efficacit et de s curit ont consist en des tudes contr l es en double aveugle contre placebo Z0342 7Z0343 chez des patients g s de plus de 5 ans ayant une capacit vitale forc e CVF sup rieure ou gale 40 de la valeur th orique et recevant 2 5 mg de Pulmozyme une ou deux fois par jour pendant 24 semaines Au total 968 patients ge moyen de 19 ans pr sentant une CVF initiale moyenne de 78 ont t randomis s dans ces essais Une autre tude contr l e en double aveugle contre placebo 20713 a valu l effet de Pulmozyme 2 5 mg une fois par jour pendant 2 ans sur la fonction pulmonaire chez des enfants de 6 11 ans atteints de mucoviscidose et pr sentant une CVF gt 85 de la val
8. eur th orique Au total 474 patients ge moyen de 8 4 ans avec une CVF initiale moyenne de 102 3 ont t randomis s dans cet essai Les r sultats obtenus sur les principaux crit res de jugements sont fournis dans les tableaux ci apr s Une augmentation significative du Volume Expiratoire Maximal par Seconde VEMS a t observ e en d but de traitement par Pulmozyme et s est estomp e dans le temps notamment apr s la premi re ann e de traitement bien que la diff rence par rapport au placebo soit rest e statistiquement significative Le risque relatif de survenue d exacerbations ayant entrain l administration d antibiotiques par voie parent rale a t d environ 30 cette diminution n tait pas corr l e l am lioration du VEMS mesur e pendant les premi res semaines de traitement 2 5mg une fois par 2 5mg deux fois Etudes Z0342 Z0343 Placebo Jour par jour N 325 N 322 N 321 moyen de changement par rapport la valeureinitiale VEMS th orique Jour 8 0 5 7 9 9 0 Semaine 24 0 1 5 1 3 6 Total 0 0 5 8 5 6 p lt 0 001 p lt 0 001 de patients avec au del de 24 43 34 33 exacerbations semaines So Lo CE 0 73 0 57 0 94 0 71 0 55 0 91 95 p 0 015 p 0 007 2 5mg une fois par Etude Z0713 Placebo jour N 235 N 237 changement moyen par Spirom trie rapport l initial 96 semaines VEMS th orique 3 10 0 03 p 0 008 CVF th o
9. iques en DNase moyenne cart type ont augment de 1 1 1 6 ng ml pour le groupe g de 3 mois lt 5 ans et de 0 8 1 2 ng ml pour le groupe g de 5 9 ans L apparition de fi vre s est r v l e plus fr quente dans le groupe des sujets les plus jeunes par rapport au groupe de sujets plus g s respectivement 41 et 24 la survenue d pisodes f briles apr s bronchoscopie est habituellement d crite 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les donn es pr cliniques fond es sur les tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit de toxicit doses r p t es de g notoxicit du potentiel carcinog ne et de toxicit sur la reproduction n ont pas mis en vidence de risque particulier pour l homme Au cours d une tude r alis e chez les singes cynomolgus femelles allaitant recevant de fortes doses de dornase alfa par voie intraveineuse 100 ug kg en bolus suivi d une perfusion de 80 ug kg heure pendant 6 heures de faibles concentrations ont t retrouv es dans le lait maternel lt 0 1 des concentrations mesur es dans le s rum maternel de ces singes Lors d une tude de toxicit par inhalation de 4 semaines chez les rats juv niles des doses de 0 51 102 et 260 ug kg jour au niveau des voies a riennes inf rieures ont t administr es partir du 22 jour apr s la naissance La dornase alfa a t bien tol r e et aucune l sion n a t observ e au niveau de l a
10. its ou solutions dans le n buliseur voir rubrique 6 2 La totalit du contenu d une ampoule usage unique doit tre vers e dans la cuve du n buliseur pour les syst mes n buliseur compresseur pneumatiques suivants Hudson T Up draft I Pulmo Aide Airlife Misty Pulmo Aide Respirgard adapt Pulmo Aide ou AcornIl Pulmo Aide Pulmozyme peut galement tre utilis avec un syst me n buliseur r utilisable compresseur pneumatique tels que Pari LL Pariboy Pari LC Pariboy ou Master A olos aiolos SideStream CR50 ou MobilAire ou Porta Neb Les n buliseurs ultrasoniques peuvent ne pas tre adapt s l administration de Pulmozyme en raison du risque d inactivation de Pulmozyme et des caract ristiques d administration inadapt es de l a rosol d livr Le mode d emploi fourni par les fabricants concernant l utilisation et l entretien des syst mes des n buliseurs et compresseurs doit tre suivi L usage de tente de n bulisation n est pas n cessaire Les ampoules ne doivent tre utilis es que pour une seule administration Tout solution non utilis e ou jeter doit tre limin e conform ment la r glementation locale en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH ROCHE 30 cours de l Ile Seguin 92650 Boulogne Billancourt cedex FRANCE 8 PR SENTATION ET NUM RO D IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE 364 674 8 2 5 ml de solution en ampoule poly thyl ne bo te de 6 364 6
11. ppareil respiratoire 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Chlorure de sodium Chlorure de calcium dihydrat Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s Pulmozyme est une solution aqueuse non tamponn e et elle ne doit pas tre dilu e ou m lang e avec d autres produits ou solutions dans la cuve du n buliseur Le m lange de cette solution peut conduire des modifications structurales et ou fonctionnelles de Pulmozyme ou des autres produits du m lange 6 3 Dur e de conservation 2 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Conserver l ampoule dans l emballage ext rieur l abri de la lumi re Une exposition br ve et unique une temp rature lev e jusqu 24 heures 30 C maximum ne modifie pas la stabilit du produit Rectificatif d AM M 26 03 12 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur 2 5 ml de solution pour n buliseur en ampoule plastique poly thyl ne basse densit Bo te de 6 et 30 Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et de manipulation Le contenu d une ampoule usage unique de 2 5 mg 2500 U de Pulmozyme solution st rile pour inhalation doit tre inhal une fois par jour l aide d un syst me n buliseur compresseur pneumatique Pulmozyme ne doit pas tre m lang d autres produ
12. rique 2 88 2 23 p 0 54 DEM5 75 4 05 th orique 3 83 p 0 0008 de patients avec au del de 96 semaines 24 17 exacerbations Risque relatif IC 95 0 66 0 44 0 996 Rectificatif d AM M 26 03 12 p 0 048 DEM 35 75 D bit expiratoire maximal 25 75 L analyse post hoc des donn es sugg re que l effet de Pulmozyme sur les exacerbations pourraient tre plus faibles chez les patients plus g s gt 21 ans que chez les patients plus jeunes et qu une administration deux fois par jour pourrait tre requise chez les patients plus g s Le pourcentage de patients plus g s pr sentant des exacerbations au del de 24 semaines a t de 44 sous placebo et respectivement de 48 et 39 sous Pulmozyme 2 5 mg une fois par jour et deux fois par jour 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Absorption Au cours des tudes men es chez le rat et le singe l absorption syst mique de la dornase alfa administr e par voie inhal e a t faible inf rieure 15 chez le rat et inf rieure 2 chez le singe De m me l exposition syst mique mesur e chez les patients apr s inhalation de dornase alfa est faible Chez le rat apr s administration par voie orale l absorption digestive de la dornase alfa est n gligeable Chez l homme la DNase est pr sente naturellement dans le s rum Apr s inhalation de doses allant jusqu 40 mg de dornase alfa pendant des p riodes allant jusqu six
13. rps anti dornase alfa les preuves fonctionnelles respiratoires ont t am lior es 49 Surdosage Les effets d un surdosage n ont pas t tudi s Au cours des tudes cliniques les patients atteints de mucoviscidose ont inhal jusqu 20 mg de Pulmozyme deux fois par jour 16 fois la dose quotidienne recommand e sur une p riode pouvant aller jusqu 6 jours et 10 mg 2 fois par jour 8 fois la dose recommand e de fa on intermittente 2 semaines sur 4 pendant 168 jours Apr s injection d une dose unique de 125 ug kg de dornase alfa par voie intraveineuse suivie 7 jours plus tard d une injection par voie sous cutan e de 125 ug kg en deux pisodes successifs de 5 jours chez six patients adultes et non atteints de mucoviscidose il n a pas t d tect d anticorps neutralisants anti DNase ni de modification des taux d anticorps s riques dirig s contre la double h lice d ADN Ces doses ont t bien tol r es Aucune toxicit syst mique de Pulmozyme n a t observ e et cela n est pas attendu dans la mesure o l absorption de la dornase alfa est faible et sa demi vie s rique courte Il est donc peu probable qu un traitement syst mique soit n cessaire en cas de surdosage voir la rubrique 5 2 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmaco th rapeutique syst me respiratoire code ATC R05 C B13 La d soxyribonucl ase recombinante humaine
14. ticost ro des administr s par voie inhal e ou syst mique et analg siques 4 6 Grossesse et allaitement Grossesse La s curit de la dornase alfa n a pas t tablie chez la femme enceinte Les tudes men es chez l animal n ont pas mis en vidence d effet direct ou indirect li s l inhalation de DNase sur la grossesse ou le d veloppement embryof tal voir rubrique 5 3 Chez la femme enceinte la dornase alfa sera prescrite avec pr caution Allaitement Chez l homme l absorption syst mique de la dornase alfa est minime avec les doses pr conis es par voie inhal e Par cons quent il n est pas attendu de passage de dornase alfa dans le lait maternel des concentrations mesurables Il convient n anmoins d administrer la dornase alfa avec pr caution chez la femme qui allaite voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Pulmozyme n a aucun effet ou qu un effet n gligeable sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines 4 8 Effets ind sirables Les donn es concernant les effets ind sirables de Pulmozyme sont issues de l exp rience acquise aux doses recommand es au cours des tudes cliniques et depuis la commercialisation Les effets ind sirables attribu s Pulmozyme sont rares lt 1 1000 Dans la majorit des cas les effets ind sirables sont mod r s et transitoires et ne n cessitent pas de mo
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