Ep1_31_Ouzan (1)
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1. mz Fr Pallari ni el rebar and catholique Palkit resonar rralelnen reportar e a eN E E ol Palko rae cd vive ky wa an AM ETA iimm ll a ST reamed rue LL whe Pepe nou DE Palin sail ual cada rro Palha binet dur picin ara r id EU Sg Een toby Pare hit Ue peur ml Figure 2 Sch mas th rapeutiques AMM Boc pr vir de vie Il est pr f rable si besoin de r duire les doses de ribavirine par paliers de 200 mg apr s l obtention d une vir mie ind tectable Lors d un traitement par le t lapr vir l appli cation syst matique quotidienne d s le d but de cr mes hydratantes D x ryl est souhaitable Il faut pou voir disposer d un avis dermatolo gique rapide Le t lapr vir est main tenu en pr sence d une dermatite ecz matiforme localis e avec ou sans prurit grade 1 Il peut tre maintenu en pr sence d une dermatite ecz ma tiforme de grade 2 apr s avis du dermatologue Le traitement de la dermatite repose sur l utilisation de dermocortico des Diprosone et d antihistaminiques Xyzal Aerius L extension de l ruption ou l appari tion d autres signes cutan s ou g n raux cliniques fi vre ad nopathies ou biologiques augmentation du taux des osinophiles de la cr atinine ou des transaminases doit faire arr ter le t lapr vir L arr t du telaprevir partir du deuxi me m2. tre envisag e 2 Privil gier une bith rapie par rapport a une trith rapie chaque fois que cela est possible malades CC sans fibrose severe pr sence d une RVR sous bith rapie permet de r duire le cout tres important du traitement et d eviter des effets secondaires supple mentaires Efficacite des tritherapies chez les malades de g notype 1 na fs Deux tudes de phase 3 de grande envergure ADVANCE et SPRINT 2 ont d montr l efficacite d une tri th rapie associant une antiprot ase Vinterf ron p gyl et la ribavrine chez les malades de genotype 1 jamais trai t s L tude ADVANCE 10 a compar l efficacit d une trith rapie utilisant le t lapr vir a la bith rapie standard interferon ribavirine L interf ron utilis dans cette tude tait l interfe ron p gyl a2a Mille quatre vingt huit malades ont t randomis s en 3 bras bith rapie de 48 semaines tritherapie avec le t lapr vir pendant 12 semaines suivie de bitherapie pen dant 36 semaines trith rapie avec le telaprevir pendant 8 semaines suivie de bith rapie pendant 40 semaines 10 En cas de vir mie ind tectable apr s 4 et 12 semaines de traitement la dur e du traitement tait r duite a 24 semaines dans les bras trith rapie Les pourcentages de r ponse soutenue taient significativement plus lev s dans les bras t lapr vir 12 semaines 75 et 8 semaines 69 que dans le bras bith rapie 44
3. 10 L etude SPRINT 2 11 a compare l efficacite d une trith rapie utilisant le boc pr vir la bith rapie standard L interf ron utilis dans cette tude tait l inter f ron p gyl a2b Mille quatre vingt dix sept malades ont t rando mis s en 3 bras bith rapie pendant 48 semaines trith rapie avec le boc pr vir pendant 44 semaines apres une phase initiale de bith rapie PIB de 4 semaines trith rapie avec le boc pr vir de dur e variable selon la r ponse apres une PIB 11 Dans ce troisi me bras les malades qui avaient une vir mie ind tectable tous les points entre 8 et 20 semaines rece vaient 28 semaines de traitement La r ponse soutenue tait plus fr quente dans les bras trith rapie fixe 66 et trith rapie guid e par la r ponse 63 que dans celui de bith rapie 38 11 Ces deux tudes ont d montr la sup riorit des trith rapies utilisant le t la pr vir et le boc pr vir ou avec un gain th rapeutique de 25 a 30 par rap port a la bith rapie 10 11 Le score de gu rison des malades naifs de g notype 1 passait de 40 en bith rapie a 65 et 75 en trith ra pie 10 11 L efficacit de traitements plus courts en fonction des cin tiques virales pr coces a t valu e a partir d un nouveau concept de traitement d fini par la r ponse RGT La r ponse virologique rapide et tendue eRVR a t d finie par l obtention d une vir m
4. les fac teurs predictifs de reponse sont les m mes en trith rapie qu en bitherapie mais leur poids est nettement plus faible La trith rapie utilisant le boc pr vir ou le t lapr vir devient donc le trai tement de r f rence des malades de g notype 1 na fs non CC 2 En pr sence de facteurs de bonne r ponse IL28B CC et fibrose FO F1 F2 le benefice apport par la trith rapie apparait comme faible telaprevir ou absent boc pr vir et une bith rapie est suffisante 2 Dans le cas contraire IL28B non CC fibrose F3 F4 les chances de succes sont doublees par la tritherapie qui devient preferable a une bith rapie 2 Lindication du traitement des malades na fs a t d finie par l AFEF 2 Le traitement est indiqu chez les malades qui ont une fibrose avanc e F3 F4 hors cirrhose d compens e ou une fibrose moderee F2 Chez les malades ayant une fibrose minime FO F1 l in dication du traitement doit tre envi sag e au cas par cas en prenant en compte les facteurs de progression de la maladie h patique age sexe syn drome metabolique activit histolo gique ainsi que les sympt mes et la motivation du patient 2 Efficacit des tritherapies chez les malades de g notype 1 en situation d chec th rapeutique Deux tudes de phase 3 REALIZE et RESPOND2 ont montr l efficacite d une trith rapie chez les malades de g notype 1 en situation d chec th rape
5. taient que de 28 a 43 chez les malades ayant une baisse de moins d un log 10 Ul ml alors qu ils taient de l ordre de 80 chez ceux ayant une baisse de plus d un log 11 Au seuil de 1 log la baisse de la vir mie a la fin de la bith rapie initiale tait fortement pr dictive de la selec tion de souches r sistantes chez les malades non r pondeurs la trith rapie 68 vs 31 11 Les facteurs de r ponse ont t ana lys s Dans l tude ADVANCE un age inf rieur a 40 ans un sexe f minin l absence de fibrose s vere un index de masse corporelle inf rieur a 25 taient associ s a la r ponse soute nue 10 Le polymorphisme du gene IL28B a pu tre determine chez envi ron la moiti des malades 13 Les pourcentages de r ponse soutenue taient respectivement de 90 chez les malades CC 71 chez les CT et 73 chez les TT Le gain th rapeu tique obtenu par la trith rapie tait de 50 chez les malades CT et TT et de 26 chez les malades CC 13 Dans l etude SPRINT 2 les facteurs predictifs ind pendants de r ponse soutenue taient l origine ethnique la charge virale l ge l absence de fibrose severe la prise de statine et l IL28B 11 Les pourcentages de r ponse soutenue taient de 80 chez les malades CC 71 chez les CT et 59 chez les TT Le gain therapeu tique lie a la tritherapie tait observ uniquement chez les malades CT 41 et TT 32 14 Ainsi
6. Chez les malades non r pondeurs Chez les malades rechuteurs Chez les malades naifs de g notype 1 a fibrose peu s vere FO F1 F2 Question 3 La trith rapie anti VHC N entraine pas d effets secondaires suppl mentaires N est pas on reuse Est appliquee dans tous les cas Ne permet pas de raccourcir la dur e du traitement Est sauf cas particuliers le nouveau traitement de r f rence de l h patite chronique virale C de g notype 1 Notes
7. Engl J Med 2011 364 1207 17 Pol S Aerssens J Zeuzem S Andreone P Lawitz E Roberts S Younossi Z Similar SVR rates in IL28B CC CT or TT prior relapser par tial or null responder patients treated with telaprevir peg IFN ribavirin retrospective analysis of the REALIZE study J Hepatol 2011 54 S6 Bronowicki JP Reddy KR Harrison SA Anemia during treatment with pegin terferon alfa 2B ribavirin with or without boceprevir is associated with higher SVR rates analysis of previously untreated and previous treatment failure patients J Hepatol 2011554 194 Gordon SC Lawitz E Bacon BR Sulkowski M Davis MN Boparai N Adherance to assigned dosing regimen and sustained virologic response among hepatitis C genotype 1 treat ment naive and peg ribavirin treat ment failures treated with boceprevir plus peg IFN alfa 2b ribavirin J Hepatol 2011 54 S173 ES dhf ot ok dk P ii d if amp 4 a6 od fin dm Question a choix unique Question 1 Les inhibiteurs de prot ase telaprevir et boceprevir sont actifs A Sur tous les genotypes du VHC B Sur le genotype 1 C Associ s a la ribavirine sans interferon D Associ s a l interf ron p gyl sans ribavirine E Utilises seuls sans interferon ni ribavirine Question 2 La determination du g notype de l IL28B doit tre effectu e Chez tous les malades atteints d h patite chronique C Chez les malades naifs a fibrose severe F3 F4
8. Post U 2012 1 8 Tritherapie mode d emploi Objectifs p dagogiques Conna tre les r sultats les indica tions et les effets secondaires des inhibiteurs de prot ases Conna tre et int grer le polymor phisme de l IL28B dans la pr diction de la r ponse au traitement antiviral et la strat gie th rapeutique Deux inhibiteurs de prot ases le t la pr vir et le boc pr vir ont t r cem ment commercialis s en association l interf ron et la ribavirine trithera pie pour le traitement de l h patite chronique virale C de g notype 1 Ces deux nouvelles mol cules sont sp ci fiques des souches virales de g no type 1 Les malades infect s par les autres g notypes 2 3 4 5 et 6 rel vent toujours d une bith rapie interf ron p gyl ribavirine Un polymorphisme g n tique situ sur le chromosome 19 et nomm g notype de l IL28B a t r cemment associ la r ponse au traitement de l h patite chronique 1 Des recommandations sur la prise en charge des malades atteints d h patite chronique C de genotype 1 prenant en compte les facteurs de r ponse au traitement ont t mises puis actualis es en 2011 par l Association Fran aise pour l tude du Foie AFEF 2 L analyse des facteurs de r ponse la bith rapie standard a permis de d finir un sous groupe de malades de g notype 1 pour lesquels une bith rapie pourrait tre suffisante Le premier facteu
9. d finir le potentiel de r ponse Ainsi chez les caucasiens homozygotes CC qui repr sentent 30 des malades sans fibrose s v re FO F1 F2 le pourcen tage de r ponse soutenue tait estim 86 contre 43 et 33 chez les malades de g notype CT et TT 7 Le pourcentage de gu rison observ chez les malades CC sans fibrose s v re trait s par bith rapie tait voisin de celui qui est obtenu par une trith ra pie Ainsi la determination du geno type de l IL28B et du degr de fibrose chez les malades de g notype 1 permet d identifier un sous groupe de malades chez lesquels une bith rapie pourrait tre suffisante 2 Le facteur individuel le plus important de la r ponse au traitement est repr sent par l importance et la rapidit de la d croissance virale 8 9 La gu ri son d pend de l obtention la plus rapide sous traitement d une vir mie ind tectable 8 L obtention d une vir mie ind tectable la quatri me semaine d finit la r ponse virologique rapide RVR Chez les malades qui presentent une RVR les chances de succes d une bith rapie sont de l ordre de 90 quelque soit le genotype 8 9 Ainsi chez les malades de geno type 1 traites par bith rapie en pre sence d une RVR la poursuite d une bith rapie pourrait tre suffisante 2 A l inverse en l absence de RVR une bitherapie plus longue est n ces saire 8 9 et dans ce cas une trith rapie pourrait
10. en charge des malades atteints d h patite C Avril 2015 Actualisation au 30 11 2011 http www afef asso fr bibliotheque recommandations Manns MP McHutchison JG Gordon SC Rustgi VK Shiffman M Reindollar R et al Peginterferon alfa 2b plus riba virin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C a randomised trial Lancet 2001 358 958 65 Fried MW Shiffman ML Reddy KR Smith C Marinos G Goncales FL Jr et al Peginterferon alfa 2a plus riba virin for chronic hepatitis C virus infection N Engl J Med 2002 347 975 82 Hadziyannis SJ Sette H Jr Morgan TR Balan V Diago M Marcellin P et al Peginterferon alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepa titis C a Randomized study of treat ment duration and ribavirin dose Ann Intern Med 2004 140 346 55 McHutchison JG Lawitz EJ Shiffman ML Muir AJ Galler GW McCone J et al Peginterferon alfa 2b or alfa 2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection N Engl J Med 2009 361 580 93 Thompson AJ Muir AJ Sulkowski MS Ge D Fellay J Shianna KV et al Interleukin 28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus Gastro enterology 2010 139 120 9 Ouzan D Comment obtenir une effi cacit optimale du traitement actuel de l h patite chronique virale C Gast
11. ge virale 4 12 et 24 semaines permet de d finir une r ponse soutenue La poursuite du traitement par trith rapie est une atti tude logique si la d croissance de la charge virale se poursuit r guli re ment Une remont e de la charge virale sous trith rapie traduit si l obser vance est satisfaisante l apparition d une r sistance l anti prot ase qui doit tre interrompue Les r gles d arr t des traitements sont pour l Incivo charge virale sup rieure 1000 Ul ml S4 et S12 et pour le Victrelis charge virale sup rieure 100 Ul ml S12 et d tectable S24 Quelle que soit la mol cule une charge virale d tectable a S12 ou S24 rend tr s peu probable une r ponse soutenue La r sistance aux inhibiteurs de pro t ase de premi re g n ration est la cons quence de plusieurs substitutions d aminoacides Elle conf re une r sis tance crois e tous les inhibiteurs de prot ase de premi re g n ration 2 L administration d un inhibiteur de prot ase s lectionne les variants viraux r sistants d j pr sents qui croissent de fa on exponentielle jusqu a devenir majoritaires si le trai tement est poursuivi 2 La selection de variants r sistants est essentielle ment li e une r ponse insuffisante a l interf ron et la ribavirine Dans les essais de phase 3 environ la moiti des malades en chec th rapeutique taient porteurs de populations virales r sistan
12. h rapie initiale permet de predire l efficacite de la tritherapie Par ailleurs il est parfois difficile compte tenu de l anciennete du traite ment ant rieur de pouvoir d terminer avec certitude le profil de r ponse Dans toutes ces situations la phase de bith rapie initiale permet de pr dire l efficacit de la trith rapie Ceci est particuli rement important pour les malades r pondeurs nuls chez qui la r ponse soutenue obtenue avec le t la pr vir est sup rieure 50 si la chute de la charge virale est sup rieure 1 log et seulement 15 chez ceux ayant une diminution inf rieure 1 log l issue de la phase de bith rapie initiale 16 La possibilit de r duire chez les malades en chec la dur e de 48 semaines de trith rapie a t va lu e uniquement avec le boc pr vir dans l essai RESPOND 2 En cas de fibrose severe F3 ou de cirrhose F4 m me s il existe une eRVR les chances de succ s sont probablement plus faibles si la dur e de traitement est r duite 2 Ainsi la trith rapie utilisant le boc pr vir ou le t lapr vir devient le traitement de r f rence des malades de g notype 1 en chec de traitement par bith rapie 2 Chez ces malades deja traites il n est pas utile de d ter miner le g notype de l IL28B L indi cation du traitement des malades en echec a t definie recemment 2 Chez les malades rechuteurs ou r pondeurs partiels a la bitherapie la
13. ie ind tectable des la quatrieme semaine et maintenue la douzieme semaine pour le t lapr vir et a la ving tieme pour le boc pr vir 10 11 Chez les malades ayant une eRVR 63 des malades avec le t lapr vir et 44 avec le boc pr vir la probabilit de r ponse soutenue tait de l ordre de 80 90 La possibilit de raccourcir la dur e du traitement a t confirm e par l tude ILLUMINATE utilisant le t lapr vir chez 540 malades tous trait s en trith rapie avec le t lapr vir pendant 12 semaines suivie de 12 semaines de bith rapie 12 Chez les malades ayant une eRVR 65 des malades la randomisation a t faite la semaine 24 entre arr t ou poursuite de la bith rapie pendant 24 semaines suppl mentaires La r ponse soutenue n tait pas diff rente entre les bras 24 semaines 92 ou 48 semaines 88 de traitement 12 Chez les malades ayant une eRVR un traite ment court de 24 semaines est suffi sant 2 10 11 12 La phase initiale de 4 semaines de bith rapie lt lead in gt ou PIB n a t utilis e que chez les malades trait s par boc pr vir Elle a permis d augmenter le taux de r ponse soutenue obtenue par le boc pr vir et d valuer la sensibilit des malades a l interferon Dans l etude SPRINT 2 la decroissance de la charge virale a la fin de la therapie initiale est appa rue comme un facteur independant de r ponse soutenue Les taux de r ponse soutenue n
14. ith rapie de dur e variable Le traitement par Victrelis est toujours pr c d d une phase de bith rapie initiale de 4 semaines Chez le malade sans cirrhose l obtention d une eRVR permet de r duire a 24 semaines la dur e du traitement Chez le malade cirrhotique la dur e totale du traitement est de 48 semaines La dose de l inhibiteur de prot ase ne doit pas tre reduite car cela risque de faciliter l mergence de souches r sis tantes et d entra ner un chec th ra peutique Dans les tudes utilisant le boc pr vir le respect de la dur e du traitement gt 80 lt 80 influence significativement le taux de r ponse soutenue 19 En revanche l oubli de quelques doses de boc pr vir ne semble pas avoir d impact sur cette r ponse Il faut valuer les traitements associ s avant et pendant la trith ra pie et arr ter ou remplacer ceux qui sont contre indiqu s Il est conseill d utiliser des documents t l char geables pour d finir les interactions m dicamenteuses et guider les choix th rapeutiques avant tout traitement sur les sites www hep druginteractions org ou www pharmacoclin ch Il faut revoir les malades tous les 15 jours pendant le premier mois et autant de fois que cela s avere n ces saire En pr sence d une an mie a moins de 10 g L d h moglobine luti lisation de l erythropoietine permet de maintenir plus souvent la pleine dose de ribavirine et am liore la qualit
15. ois de traitement r duit peu le pourcentage de r ponse soute nue 69 vs 75 mais expose la s lection plus fr quente de variants r sistants 13 vs 8 10 La suspi cion de SJS ou de DRESS doit faire arr ter tous les traitements et hospi taliser le patient 2 La mesure r p t e de la charge virale permet de d finir le d lai de n gativa tion virale d adapter la dur e du trai tement et de reconna tre un ventuel chappement Celle ci doit tre effec tu e par une m thode quantitative sensible utilisant un test par PCR en temps r el La charge virale doit tre effectu e le jour du d but du traite ment puis toutes les 4 semaines jusqu l obtention d une vir mie ind tectable Compte tenu de la cin tique de d croissance virale tr s rapide au cours des deux premi res semaines sous trith rapie il est important de contr ler la charge virale 2 semaines apr s le d but du traitement S2 pour le t lapr vir ou S6 pour le boc pr vir afin d anticiper la d cision therapeu tique prise S4 Le point S2 corres pond un pr l vement r alis le matin de la troisi me le point S4 au matin de la cinqui me injection En cas de trith rapie avec le t lapr vir une mesure de la charge virale a S16 c est dire 4 semaines apr s l arr t du t lapr vir est utile pour identifier un chappement lors du passage la bitherapie Apr s l arr t du traitement la mesure de la char
16. onazole qui sont contre indiqu s Les autres inhibiteurs sont methoslal ne et la cim tidine Le pamplemousse doit tre vit Les anti prot ases diminuent l limi nation de m dicaments m tabolis s par les m mes voies les anti arythmiques amiodarone fl ca nide propaf none quinidine et b pridil exposent un allongement de l espace Q T et a un risque de torsade de pointe De la m me facon les d riv s de l ergot de seigle dihydroergotamine ergota mine peuvent entrainer des risques graves Il faut viter le midazolam le sildenafil le cisapride et certaines sta tines la simvastatine et lovastatine Les anti prot ases augmentent l limi nation de certains m dicaments qui pr sentent de ce fait le risque d tre moins efficaces thinyloestradiol contraception escitalopram desipra mine et zolpidem Les trith rapies en pratique La posologie du boc pr vir Victrelis est de 4 g lules de 200 mg toutes les 8 heures celle du t lapr vir Incivo de 2 comprim s 375 mg toutes les 8 heures prendre pour les deux avec de la nourriture LAMM pr conise l association de l une ou l autre des deux anti prot ases au PegInterf ron laissant libre le choix de la mol cule d interferon p gyl Les sch mas de traitement sont r sum s sur les figures 1 et 2 Le traitement par Incivo comporte toujours une phase de trith rapie initiale de 12 semaines suivie d une b
17. r qui influence la r ponse durable au traitement est le g notype viral 3 4 5 Gr ce une bitherapie standard utilisant l interfe ron p gyl alpha 2a ou 2b et la riba virine le taux de gu rison des malades de g notype 1 est de 40 50 celui des malades de g notype 2 et 3 de 70 80 3 4 5 Chez les malades de g notype 1 les facteurs pr dictifs de bonne r ponse sont bien identifi s Il s agit essentiellement de l ge moins de 40 ans du niveau de charge virale lt 600 000 UI ml du degr de fibrose FO F1 et de l absence d insulino r sistance 6 Un polymorphisme g n tique situ sur le chromosome 19 en amont du g ne codant l IL28B a t r cemment associ la gu rison spontan e ou th rapeutique de l h pa tite C 1 Chez les malades de g no type 1 et 4 le g notype de l IL28B est apparu comme un facteur pr dictif de r ponse virologique soutenue RVS d finie par un ARN du VHC ind tectable 6 mois apr s la fin du traitement 7 m D Ouzan Institut Arnault Tzanck 06721 Saint Laurent du Var E mail denis ouzan wanadoo fr Denis Ouzan Dans l tude IDEAL 6 comparant l efficacit des deux types d interferon p gyl il est apparu comme le facteur initial pr dictif le plus important de la r ponse au traitement Le poids statis tique de ce param tre tait voisin de celui du g notype viral Il a t associ au degr de fibrose pour
18. roenterol Clin Biol 2007 31 1 11 Craxi A EASL Clinical Practice Guidelines Management of HCV infection J Hepatol 2011 55 245 64 Jacobson IM McHutchison JG Dusheiko G Di Bisceglie AM Reddy KR Bzowej N et al Telaprevir for pr viously untreated chronic HCV infection N Eng J Med 2011 364 2045 16 Poordad F McCone J Jr Bacon BR Bruno S Manns MP Sulkowski MS et al Boceprevir for untreated chronic 12 13 14 15 16 17 18 19 HCV genotype 1 infection N Engl J Med 2011 364 1195 206 Sherman K Flamm S Afdhal NH Nelson D Sulkowski M Everson T Fried M Response Guided Telaprevir Combination Treatment for HCV Infection N Engl J Med 201135364 1014 24 Jacobson IM Catlett I Marcellin P Bzowej N Muir AJ Adda N et al Telaprevir substantially improved SVR rates accross all IL28B genotypes in the ADVANCE trial J Hepatol 2011554 543 Poordad F Bronowicki JP Gordon SC Zeuzem S Jacobson IM Sulkowski M Poynard T IL28B polymorphisms pre dicts virological response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with boceprevir combination therapy J Hepatol 2011 54 S6 Zeuzem S Andreone P Pol S Lawitz E Diago M Roberts S Focaccia R et al Telaprevir for Retraitement of HCV infection N Engl J Med 2011 364 2417 28 Bacon BR Gordon SC Lawitz E Marcellin P Vierling JM Zeuzem S et al Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection N
19. si me bras le traitement tait interrompu S36 si une eRVR tait obtenue Linterf ron utilis dans cette tude tait l interf ron p gyl a 2b La trith rapie utilisant le boc pr vir tait significativement plus efficace que la bith rapie avec des taux de r ponse soutenue de 66 dans le bras trith rapie et de 59 dans le bras TGR par comparaison 21 chez les malades du groupe contr le 16 Dans ces deux tudes le profil de r ponse ant rieure tait le facteur pr dictif le plus puissant de r ponse au traitement Dans l tude REALIZE les pourcentages de r ponse soutenue en trith rapie taient plus importants chez les rechuteurs 83 que chez les r pondeurs partiels 54 et les r pondeurs nuls 33 15 Dans T tude RESPOND 2 qui n a pas inclus de r pondeurs nuls les pourcentages de r ponse soutenue en trith rapie taient de 75 chez les rechuteurs et de 52 chez les r pondeurs par tiels 16 Le score de fibrose tait le deuxieme facteur ind pendant associ a la r ponse soutenue sauf chez les malades rechuteurs Il faut ainsi noter que la population la plus difficile a traiter en tritherapie est celle des malades cirrhotiques r pondeurs nuls avec des taux de succes inferieurs a 15 15 Enfin le polymorphisme de VIL28B n avait dans les deux tudes aucun impact significatif sur la r ponse soutenue 14 17 Comme pour les malades naifs de traitement la phase de bit
20. tes dominantes au moment de l chappement La d croissance des souches r sistantes commence d s l arr t de l inhibiteur de prot ase Elle est lente et aboutit apr s plusieurs mois ou ann es leur remplacement par une population virale majoritaire sensible Il n existe aujourd hui aucune indication la recherche de variants viraux r sistants au t lapr vir ou au boc previr en pratique clinique 2 Conclusions En dehors de cas particuliers malades de g notype CC jamais trait s fibrose minime la trith rapie incluant Incivo ou Victrelis est devenue d s la fin de l ann e 2011 le traitement de r f rence des malades atteints d hepatite chronique virale C de g notype 1 Toutes les connaissances acquises par l utilisation des bith rapies seront utiles la r ussite d une trith rapie Si l am lioration de l efficacit obtenue par les trith rapies est indiscutable permettant souvent de raccourcir la dur e de traitement il faut tenir compte de la possibilit de nouveaux effets secondaires du risque de surve nue de variants viraux r sistants en cas de non r ponse et du surco t li aux anti prot ases R f rences 1 Ge D Fellay J Thompson AJ Simon JS Shianna KV Urban TJ et al Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment induced viral clearance Nature 2009 461 399 401 10 11 Prise de position de I AFEF sur les tri th rapies dans la prise
21. tritherapie est indiqu e chez les malades ayant une fibrose F3 F4 Elle doit tre discut e au cas par cas chez ceux ayant une fibrose minime a mod r e FO F2 2 Chez les r pondeurs nuls ayant une fibrose severe une r ponse soutenue ne peut tre esp r e que chez 15 d entre eux et la trith rapie reste indiqu e en l absence d alternative Pour les malades FO F2 le rapport b n fice risque est le plus souvent d favorable 2 Effets secondaires des trith rapies La trith rapie utilisant le boc pr vir ou le t lapr vir augmente le risque d an mie d environ 20 par rapport la bith rapie 10 11 La fr quence de l an mie est d environ 50 avec le boc pr vir 11 et de 40 avec le t la pr vir 10 Les analyses des tudes de trith rapie montrent que la diminution de dose de ribavirine ne semble pas avoir d impact n gatif sur la r ponse soutenue 18 Le traitement par le boc pr vir est responsable d une dys gueusie dans 40 des cas 11 Le traitement par le t lapr vir est associ dans la moiti des cas des manifes tations cutan es associ es un pru rit 10 12 14 Il s agit le plus souvent d une dermatite ecz matiforme plus fr quente et plus intense que celle qui est induite par la ribavirine Un prurit anal est pr sent dans 25 des cas Dans plus de 50 des cas l atteinte cutan e survient au cours du premier mois de traitement Dans plus de 90 des cas la s
22. urface corporelle atteinte n exc de pas 50 et l ruption est class e l g re grade 1 ou mod r e grade 2 Dans moins de 10 des cas les manifestations sont plus s v res grade 3 faites de dermatite ecz ma tiforme dont l atteinte de la surface corporelle d passe 50 et ou de la pr sence d autres manifestations cuta n es v sicules d collements cutan s pustules purpura ulc rations qui doivent faire suspecter un syndrome 4 de Stevens Johnson SJS ou de DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms Interactions m dicamenteuses Le boc pr vir et surtout le t lapr vir ont pour caract ristiques d tre m ta bolis s par les cytochromes P450 3A CYP3As Il en r sulte des risques d interactions avec d autres m dica ments m tabolis s selon les m mes voies selon 4 situations 2 Les m dicaments inducteurs des CYP3As entrainent une diminution de la concentration plasmatique de l anti prot ase avec pour risque une perte d efficacite et le d veloppement de mutants r sistants Les principaux inducteurs incrimin s sont la rifampi cine la rifabutine et le millepertuis qui sont contre indiqu s Les m dicaments inhibiteurs des CYP3As entrainent une diminution du metabolisme de l anti protease et exposent a un risque de surdosage pouvant favoriser les effets secon daires Ces inhibiteurs sont des antifungiques le k tokonazole l itra conazole et le posac
23. utique Dans l tude REALIZE 663 malades rechuteurs r pondeurs partiels ou r pondeurs nuls a un trai tement anterieur ont t randomis s en 3 bras un bras trait par bith ra pie pendant 48 semaines un bras comprenant 12 semaines de trith rapie avec le t lapr vir suivies de 36 semaines de bith rapie et un bras comprenant 4 semaines de bith rapie suivies de 12 semaines de tritherapie avec le t la pr vir puis de 32 semaines de bith rapie 15 L interf ron utilis dans l etude REALIZE tait l interferon p gyl o2a La dur e totale du traite ment tait de 48 semaines dans tous les bras Pres de la moiti des malades avaient une fibrose s v re ou une cir those La trith rapie utilisant le t la previr tait significativement plus efficace que la bith rapie avec des taux de r ponse soutenue de 66 avec la phase de bitherapie initiale de 64 sans PIB par comparaison a 17 dans le bras contr le bith rapie 15 Dans l etude RESPOND 2 utilisant le boc pr vir chez 403 malades rechu teurs ou r pondeurs partiels un pr c dent traitement ont t randomis s dans 3 bras un bras contr le compre nant 48 semaines de bith rapie un bras comprenant une phase de bith rapie de 4 semaines suivie de 44 semaines de trith rapie utilisant le boc pr vir et un bras guid par la r ponse TGR dont la dur e tait variable selon la r ponse virologique pr coce 16 Dans ce troi
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