Mutaflor - Association Science Ouverte
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1. Mutaflor Le medicament probiotique Pour la therapie des maladies intestinales Agit sur le gros intestin Une bact rie devient un m dicament Mutafior Bact ries Escherichia coli souche Nissle 1917 lyophilis es viables Capsule en g latine dure enrobage gastror sistant La capsule ne s ouvre qu une fois parvenue dans l il on terminal contr l par radiographie n 12 D finition les m dicaments probiotiques Les m dicaments probiotiques contiennent comme principe actif des micro organismes physiologiques vivants qui exercent un effet b n fique sur l organisme h te en am liorant l quilibre de son syst me micro cologique intestinal en faveur de la flore intestinale physiologique Ces m dicaments sont utilis s pour le traitement et la pr vention de diverses maladies et remplissent des exigences plus strictes que celles qui s appliquent aux aliments probiotiques Clich s radiologiques d une capsule de Mutaflor remplie de petites billes de fer ll on terminal la capsule est ouverte leon proximal la capsule est ferm e Souche Nissle 1917 de E coli en microscopie lectronique grossissement 10 000 x L origine de Mutaflor Le principe actif de Mutaflor porte le nom du Professeur fribourgeois Alfred Nissle mort en 1965 Pendant la premiere guerre mondiale alors quill cherchait a trouver des bact ries E coli d effet anta goniste2. Mutaflor Pediatr Allergy Immunol 1992 3 43 48 Malchow HA Crohn s Disease and Escherichia coli J Clin Gastroenterol 1997 25 653 658 Malchow H et al Colonization of adults by an apathogenic E coli strain admi nistered after gut decontamination Gastroenterology 1995 Suppl 108 869 M llenbrink M et al Behandlung der chronischen Obstipation mit physiolo gischen Escherichia coli Bakterien Med Klin 1994 89 587 93 Rembacken BJ et al Non pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis a randomised trial Lancet 1999 354 635 639 Schr der H Entwicklung der aeroben Darmflora bei Neugeborenen nach Koloni sierung mit dem E coli Stamm Nissle 1917 Der Kinderarzt 1992 23 10 1619 25 Sch tz E Behandlung von Darmerkrankungen mit Mutaflor Fortschr Med 1989 107 599 602 Tromm A et al The probiotic E coli strain Nissle 1917 for the treatment of colla genous colitis First results of an open labelled trial Z Gastroenterol 2004 365 369 Wurzel R Prophylaxe der polymorphen Lichtdermatose Eine vergleichende Untersuchung der Wirksamkeit von E coli Stamm Nissle 1917 und Nicotinamid Folsaure Akt Dermatol 1999 25 329 333 Wurzel R Prophylaxe der polymorphen Lichtdermatose mit Mutaflor Jatros Dermatologie 1995 9 1 4 Etudes precliniques et autres references bibliographiques Altenhoefer A et al The probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 interferes with invasion o
3. emploi colite ulc reuse en phase de r mission Posologie pour ajuster individuellement la posologie les m decins disposent des capsules MUTAFLOR mite et des capsules MUTAFLORS II faut commencer progressivement avec MUTAFLOR mite les sch mas suivants ont fait leurs preuves adultes et adolescents du premier au quatri me jour 1 capsule de MUTAFLOR mite par jour le cinqui me et le sixi me jour 2 capsules de MUTAFLORS mite une fois par jour Les jours suivants 3 capsules de MUTAFLOR mite une fois par jour Si 3 capsules de MUTAFLOR mite par jour sont bien tol r es on peut ensuite passer une capsule de MUTAFLOR par jour puis augmenter deux capsules par jour Enfants du premier au quatri me jour une capsule de MUTAFLOR mite par jour A partir du 5 jour 2 capsules de MUTAFLOR mite une fois par jour Mode d emploi il faut prendre la dose journali re totale avec un repas si possible au petit d jeuner sans croquer les capsules avec suffisamment de liquide Dur e d utilisation pour ce qui est de la colite ulc reuse le m dicament a t utilis pendant 12 mois dans des tudes contr l es Pour la pr vention des r cidives de colite ulc reuse il faut prendre MUTAFLOR de fa on continue Contre indication hypersensibilit l un des composants du produit Apr s une antibioth rapie il faut attendre 5 jours avant d entreprendre le traitement par MUTAFLOR Mises en garde et pr cautions
4. et coll 1992 1997 Schr der 1992 Cukrowska et coll 2002 Henker et coll 2001 Wurzel 1995 1999 Colite ulc reuse Trois tudes men es en double insu ont permis d valuer le maintien de la r mission par Mutaflor chez des patients souffrant de colite ulc reuse Dans cette indication l efficacit de Mutaflor utilis raison de 2 capsules par jour s est r v l e quivalente celle de la m salazine Patients M thodologie dur e Auteur Ann e 50 Mutaflor Etude multicentrique Kruis 53 m salazine randomis e men e en double et coll 1997 insu pendant 12 semaines 57 Mutaflor Etude randomis e men e Rembacken 53 m salazine en double insu pendant un an et coll 1999 162 Mutaflor Etude multicentrique Kruis 165 m salazine randomis e men e en double et coll 2004 insu pendant un an Etudes randomis es men es en double insu avec Mutaflor propos du maintien de la r mission chez des patients atteints de colite ulc reuse et montrant l quivalence entre Mutaflor et la m salazine Dans la premi re de ces tudes qui a port sur 103 patients souffrant de colite ulc reuse Kruis et coll ont compar 2 capsules de Mutaflor par jour du premier au quatri me jour 1 capsule 500 mg de m salazine trois fois par jour pendant une dur e de 12 semaines du point de vue du maintien de la remission Cette tude n a pas montr de difference significative entre les deux groupe
5. il a isol une souche particuli re de E coli dans les selles d un combattant qui la diff rence de la plupart de ses camarades n a pas pr sent le moindre trouble intestinal et n a contract ni la typho de ni la paratyphoide ni d autres ent rites C est pourquoi aujourd hui en core cette souche est appel e souche Nissle 1917 d Esche richia coli Le Professeur Nissle a cultiv cette souche et l a conditionn e dans des capsu les contenant chacune les colo nies poussant sur 1 3 couches de g lose Aujourd hui les bact ries sont cultiv es dans des cuves fermentation puis lyophilis es et se conservent ainsi pendant plusieurs mois Le Professeur Alfred Nissle basse temp rature Mutaflor est pr sent en Suisse sous forme de cap sules Mutaflor et Mutaflor mite Les capsules ont un enrobage resistant au suc gastrique et ne s ouvrent que dans l il on terminal Les propri t s particuli res de la souche Nissle 1917 de E coli et l exp rience clinique acquise avec Mutaflor sont r sum es dans les pages suivantes L importance physiologique de coli Fonctions de la flore intestinale La flore intestinale contient environ 1014 sortes de bact ries et repr sente donc une diversit cologique complexe dot e d une intense activit m tabolique Ces bact ries sont donc dix fois plus nombreuses que les quelque 1015 types de cellules du corps et du point de vue du poids
6. in Intestinal Epithelial Cells by Escherichia coli Nissle 1917 a Novel Effect of a Probiotic Bacterium Infection and Immunity 2004 Vol 72 No 10 5750 5758 Symposiums interdisciplinaires FLORE INTESTINALE EN SYMBIOSE ET PATHOGENICITE 1 Essen 27 2 1991 2 Attendorn 5 7 3 1992 3 Ansbach 28 29 11 1997 ISBN 3 00 003276 2 4 Berlin 10 11 11 2000 ISBN 3 00 008559 9 11 ARDEYPHARM GmbH 58313 Herdecke Allemagne LoerfeldstraBe 20 Tel 49 2330 977 677 Fax 49 2330 977 697 office ardeypharm de www ardeypharm de Mutaflor Mutaflor mite Principe actif souche Nissle 1917 d Escherichia coli Composition a Principe actif biomasse lyophilis e de bact ries viables souche Nissle 1917 de E coli b Excipients maltodextrine talc polym re d acide m thacrylique macrogol dibutylphtalate glyc rol dioxyde de titane colorant E 171 oxyde de fer colorant E 172 g latine cire d abeille cire de carnauba gomme laque Note l intention des diab tiques la proportion de glucides digestibles est inf rieure a 0 01 unit pain par capsule Forme gal nique et quantit de principe actif par unit 1 capsule gastror sistante contient MUTAFLOR biomasse lyophilis e de 2 5 25 x 10 bact ries viables E coli de souche Nissle 1917 MUTAFLOR mite biomasse lyophilis e de 0 5 5x 10 bact ries viables E coli de souche Nissle 1917 Indications Possibilit s d
7. intestinale physiologique est particuli rement nette en cas de perturbation de son hom ostasie micro cologique En dehors des germes pathog nes primitivement infectants pour le tractus gastro intestinal les bact ries intestinales peuvent notamment avoir un r le pathog n tique important e dans le d clenchement et l entretien de maladies intestinales inflammatoires chroniques et des manifestations extra intestinales en rapport e dans le d veloppement d un syndrome du c lon irritable post infectieux e dans le d veloppement de la colite associ e aux antibiotiques colite pseudomembraneuse On discute galement des relations entre la flore intesti nale et des maladies telles que par exemple la n vro dermite l arthrite les allergies et le cancer du c lon La vie sans flore intestinale serait extr mement d sagr able voire impossible Gibson et Williams Brit J Nutr 1999 L effet sp cifique de la souche Nissle 1917 de E coli La souche Nissle 1917 de E coli contenue dans Mutaflor offre diverses propri t s particuli res qui sont importantes pour sa survie pour la possibilit de colonisation dans l cosyst me intestinal et pour les effets th rapeutiques Gr ce ces caract ristiques cette souche est mobile et capable de s tablir dans l intestin e exerce un effet antagoniste sur les germes trangers est vitale et capable de s imposer fitness biologique e est immun
8. s il appara t des r actions aigu s d intol rance il faut imm diatement arr ter le traitement Interactions des tudes men es in vitro montrent que les antibiotiques et sulfamides actifs contre les bact ries Gram peuvent diminuer l efficacit de MUTAFLOR Grossesse et allaitement la souche Nissle 1917 de E coli est un occupant physiologique du c lon humain et n est pas r sorb e La souche Nissle 1917 de E coli est utilis e depuis 1917 pour le traitement des maladies intestinales fonctionnelles et inflammatoires chroniques A ce jour on n a jamais constat d effets t ratog nes En outre les tudes cliniques ont montr une bonne tol rance de MUTAFLOR chez les pr matur s et nou veaux n s Il n y a donc pas lieu de s attendre des effets sur la grossesse ou l allaitement MUTAFLOR peut tre utilis pendant la grossesse et l allaitement Effet sur l aptitude la conduite automobile et l utilisation de machines MUTAFLOR n a aucune influence sur l aptitude la conduite automobile ou l utilisation de machines Effets ind sirables effets secondaires gastro intestinaux il survient parfois des ballonnements qui disparaissent le plus souvent apr s r duction de la dose Sinon on peut essayer de fractionner la dose journali re en plusieurs prises Tr s rarement on a signal des modifications de la consistance des selles ou de la fr quence des selles des douleurs abdominales des borborygm
9. 313 5 Goerg KJ et al Probiotische Therapie einer pseudomembran sen Kolitis DMW 1998 123 1274 1278 Henker J et al Maintenance therapy of ulcerative colitis in children and teen agers with the probiotic E coli strain Nissle 1917 2nd World Congress of Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition Paris France 2004 Bologna Medimond 2004 523 527 Henker J et al Successful treatment of gut caused halitosis with a suspension of living non pathogenic Escherichia coli bacteria a case report Eur J Pediatr 2001 160 592 594 Kruis W et al Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine Gut 2004 53 1617 1623 Kruis W et al Double blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis Aliment Pharmacol Ther 1997 11 853 858 Kuzela L et al Induction and maintenance of remission with nonpathogenic Escherichia coli in patients with pouchitis Am J Gastroenterol 2001 96 3218 3219 Lodinova Zadnikova R et al Effect of preventive administration of a nonpatho genic Escherichia coli strain on the colonization of the intestine with microbial pathogens in newborn infants Biol Neonate 1997 71 224 232 Lodinova Zadnikova R et al Local and serum antibody response in fullterm and premature infants after artificial colonization of the intestine with E coli strain Nissle 1917
10. A Lee A Podolsky DK O Morain C editors Helicobacter meets inflammatory bowel disease Tokyo Medical Tribune Inc 2002 p 393 417 Sellge G et al Gram negative bacteria trigger human intestinal mast cells for histamine and cytokine production Gastroenterology 2002 122 Suppl 4 A 400 Splichal et al The effect of intestinal colonization of germ free pigs with Escherichia coli on calprotectin levels in plasma intestinal and bronchoalveolar lavages Immunobiology 209 2005 681 687 Stentebjerg Olesen B et al Type 1 fimbriation and phase switching in a natural Escherichia coli fimB null strain Nissle 1917 J Bacteriol 1999 181 24 7470 8 Sturm A et al Probiotic E coli Nissle 1917 EcN inhibits activation and adhe sion of peripheral T cells to extracellular matrix Gastroenterology 2004 126 4 A 578 Sturm A et al Dual function of probiotic E coli Nissle 1917 EcN Inhibition of cell cycle progression for peripheral T cells and proapoptotic for mucosal T cells Gastroenterology 2003 124 No 4 Suppl 1 S1107 A 155 Trebichavsky et al Association of germ free piglets with two non pathogenic E coli strains Nissle 1917 stimulates the immune system more than O 86 strain J Mol Med 1998 76 6 B9 Voderholzer WA et al The effect of E coli strain Nissle 1917 on rat colon motility in vitro Gastroenterology 1997 112 4 Suppl A 847 Wehkamp J et al NF KB and AP 1 Mediated Induction of Human Beta Defensin 2
11. ain Nissle 1917 J Bacteriol 2002 184 5912 5925 Hermann TA et al Characterization of the cellular response of polarized T84 epithelial cells induced by the probiotic E coli strain Nissle 1917 using DNA Microarrays Gastroenterology 2003 124 No 4 Suppl 1 T1077 A 479 Hockertz S Steigerung der k rpereigenen Abwehr gegen Bakterien und Pilz infektionen bei M usen nach Vorbehandlung mit dem apathogenen Escherichia coli Stamm Nissle 1917 Arzneim Forsch Drug Res 1997 47 1 6 793 6 Hockertz S Immunmodulierende Wirkung von abget teten apathogenen Escherichia coli Stamm Nissle 1917 auf das Makrophagensystem Arzneim Forsch Drug Res 1991 41 10 1108 12 Irrgang K Sonnenborn U Die historische Entwicklung der Mutaflor Therapie Hrsg Ardeypharm 1988 Kamada N et al Nonpathogenic Escherichia coli Strain Nissle1917 Prevents Murine Acute and Chronic Colitis Inflammatory Bowel Diseases 11 5 2005 455 463 Liebregts T et al Effect of E coli Nissle 1917 on post inflammatory visceral sen sory function in a rat model Neurogastroenterol Motil 2005 17 410 414 Lorenz A Schulze J Establishment of E coli Nissle 1917 and its interaction with Candida albicans in gnotobiotic rats Microecol Ther 1996 24 45 51 Maeda K et al Non pathogenic Escherichia coli inhibits signal transduction pathway in intestinal epithelial cells A novel mechanism of action Gastro enterology 2004 126 4 A 577 Mandel L et al Stimulation of in
12. assant 4 et par une inflammation authentifi e par l endoscopie et l examen histologique l effectif global tait de 327 patients dont 222 ont pu tre analys s conform ment au protocole n 110 Mutaflor n 112 m salazine L analyse de la population per protocole p lt 0 01 comme celle de la population en intention de traiter p lt 0 02 ont montr une efficacit quivalente des deux m dicaments test unilateral d quivalence Les deux strat gies th rapeutiques se sont r v l es bien tol r es Analyse conform ment au protocole Equivalence p 0 003 100 14 80 60 364 14 33 9 40 20 NA Mutaflor M salazine Taux de r cidives pendant un an chez des patients souffrant de colite ulc reuse Kruis et coll 2004 Maladie de Crohn Pour ce qui est du traitement de la maladie de Crohn par Mutaflor nous disposons d une vaste exp rience recueillie en pratique clinique et des r sultats d une tude pilote Malchow a trait 28 patients souffrant de maladie de Crohn active du gros intestin pendant un an en leur donnant de la prednisolone posologie d croissante et un traitement adjuvant par Mutaflor comparative ment un placebo Apr s l obtention de la r mission les r cidives ont t moins fr quentes dans le groupe trait par Mutaflor que dans le groupe t moin 33 3 contre 63 6 En outre l administration adju
13. coli ont notamment d bouch sp cifique par PCR sur la mise au point d une m thode sp cifique de mise en vidence par PCR Il est donc possible d identifier SEE directement Mutaflor dans les chantillons de selles FEZAZTER CE Etu Tal fel she a Feo fed a des patients Nissle 1917 de E coli qui ont t exclus Mutaflor est utilis en m decine depuis pr s de 90 Formation d enterotoxines Shiga Toxine ans Pendant cette dur e d utilisation on a pu consta toxines thermor sistantes et thermolabiles ter la bonne tol rance de ce m dicament probiotique Formation de cytotoxines par exemple h molysine qui est attest e par de nombreuses tudes cliniques CNF cytotoxic necrotizing factor Quand des effets secondaires surviennent il s agit le Ent ro invasivit plus souvent de ballonnements qui sont imputables a Crea aa Rone Rese erie a l activit m tabolique des micro organismes et qui 5 9 disparaissent g n ralement apr s r duction de la CHAOS NUE Me dose R sistance s rique Comme le traitement par Mutaflor est possible a tout MU ELLE 7 ge on peut aussi traiter des nouveaux n s ou des Genes de r sistance aux antibiotiques pr matur s par Mutaflor Il en va de m me pour les femmes enceintes 1 Mutaflor remplit toutes les exigences de s curit applicables a un medicament probiotique Mutaflor remplit tous les crit res de s curit actu ellement exig s des pro biotiques et
14. entre Mutaflor et lactulose 12 semaines n 108 Bruckschen et coll 1994 montr que la fr quence hebdomadaire des selles tait significativement plus lev e sous Mutaflor que sous placebo M llenbrink 1994 Une deuxi me tude a montr une efficacit compa rable de Mutaflor et du lactulose pendant une dur e de traitement de 12 semaines Bruckschen 1994 Diverticulose colique Une premiere tude pilote a d montr qu un traite ment par Mutaflor permettait d am liorer les symp tomes de diverticulose colique Fric 2003 Avant traitement Apr s traitement p lt 0 001 Diverticulose colique symptomatique am lioration des sympt mes sous traitement par Mutaflor Fri et coll 2003 Mode d emploi et indications Modalit s de conservation ll faut conserver Mutaflor au r frig rateur une temp rature comprise entre 2 C et 8 C Une interruption du refroidissement pendant quelques jours n a g n rale ment pas d influence sur le nombre de germes vivants En cas d exposition plus longue a la chaleur les germes peuvent partiellement perdre de leur via bilit mais il ne se forme aucune substance toxique Association des antibiotiques Si une antibioth rapie est n cessaire il faut tenir compte du fait suivant sil s agit d un antibiotique actif sur les bact ries Gram il faut s attendre une perte d efficacit de Mutaflor Cela n est pas le cas avec les antibiot
15. es un m t orisme des naus es ou des vomissements Effets secondaires cutan s dans de tr s rares cas on a observ des efflorescences telles que des ryth mes ou des desquamations cutan es Effets secon daires sur le syst me nerveux central dans de tr s rares cas on a observ des maux de t te Surdosage aucun cas de surdosage n a t signal Modalit s particuli res de conservation conserver a une temp rature comprise entre 2 et 8 C au r frig rateur Presentations avec mention de la cat gorie de vente MUTAFLOR mite tubes de 20 capsules MUTAFLOR tubes de 20 et 100 capsules Cat gorie de dispensation B Titulaire de l autorisation Emonta GmbH CH 4153 Reinach 950 2722222222 08 05
16. et de la capacit m tabolique on peut comparer cette flore au foie La microflore intestinale est utile l organisme humain car elle remplit des fonctions m taboliques trophiques et protectrices Elle r gule la prolif ration et la diff renciation des cellules de l pith lium intestinal et stimule le d ve loppement et l hom ostasie du syst me immunitaire ainsi par exemple les animaux lev s en l absence de germes n ont pas de syst me immunitaire fonction nel La flore intestinale prot ge contre les infections dues des germes pathog nes Les bact ries intesti nales jouent en outre un r le important dans le maintien de la tol rance immunologique pendant toute la vie De l intestin gr le Les oligosaccharides les polypeptides K les glycoprot ines Lumiere les mucines intestinale avec microflore Les acides gras cha ne courte Agcc L ac tate le propionate le butyrate D gradation et fermentation microbienne Ce gt Respiration 4 Absorption du Nat 4 Synth se des mucines 4 Synth se des prot ines 4 Turnover cellulaire s Cellules pith liales coliques M tabo lisme nerg iN Motilit colique 4 L ac tate le propionate Courant sanguin 4 le butyrate J au foie Serosa vaisseaux sanguins R le des acides carboniques cha ne courte engendr s par les microbes dans le m tabolisme nerg tique de l pith lium colique D veloppement de
17. f human intestinal epithelial cells by different enteroinvasive bacterial pathogens FEMS Immunol Med Microbiol 2004 40 223 229 Blum Oehler G et al Development of strain specific PCR reactions for the detection of the probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 in fecal samples Res Microbiol 2003 154 59 66 Blum G et al Properties of Escherichia coli strains of serotype O 6 Infection 1995 23 234 236 Boudeau J et al Inhibitory effect of probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 on adhesion to and invasion of intestinal epithelial cells by adherent invasive E coli strains isolated from patients with Crohn s disease Aliment Pharmacol Ther 2003 18 45 56 Cichon C et al DNA Microarray based comparison of cellular responses in polarized T84 epithelial cells triggered by probiotics E coli Nissle 1917 EcN and Lactobacillus acidophilus PZ1041 Gastroenterology 126 4 A 578 2004 Cross ML et al Patterns of cytokine induction by gram positive and gram nega tive probiotic bacteria FEMS Immunol Med Microbiol 2004 Oct 1 42 2 173 80 Fri P Probiotics in Gastroenterology Z Gastroenterol 2002 40 197 201 Grozdanov L et al Analysis of the Genome Structure of the Nonpathogenic Probiotic Escherichia coli Strain Nissle 1917 J Bacterio 2004 186 5432 5441 Grozdanov L et al A single nucleotide exchange in the wzy gene is responsible for the semirough O6 lipopolysaccharide phenotype and serum sensitivity of Escherichia coli str
18. iques qui sont essentiellement dirig s contre les bact ries Gram comme par exemple la clindamycine l rythromycine le m tro nidazole la p nicilline G l association quinupristine dalfopristine la rifampicine la t icoplanine la vanco mycine ou la cefsulodine Recommandations posologiques En g n ral les capsules sont utilis es selon les modalit s suivantes chez l adolescent et l adulte la posologie standard est de une capsule de Mutaflor par jour du premier au quatri me jour puis 2 capsules de Mutaflor par jour Pendant la phase de r mission de la colite ulc reuse les patients doivent prendre Mutaflor en traitement continu ll faut prendre la dose standard avec un repas si possible au petit d jeuner sans croquer les capsules avec suffisamment de liquide Pour viter la survenue initiale de ballonnements on peut commencer le traite ment progressivement avec Mutaflor mite Le sch ma ci apr s a fait ses preuves D but du traitement par Mutaflor mite contient 20 capsules Jour 1 2 3 4 5 6 7 8 910 Mutaflor mite 1 1 1 1 2 2 3 3 3 3 Poursuite du traitement par Mutaflor bo tes de 20 ou 100 capsules Jour 11 12 13 14 15 jusqu la fin Mutaflor 1 1 1 1 2 2etc Les ballonnements ventuels indiquent toujours que la posologie est trop lev e et ils disparaissent g n rale ment apr s r duction de la dose On peut cependant aussi essayer de r partir la dose journali
19. la flore intestinale chez l homme Avant la naissance le tractus gastro intestinal est encore st rile La colonisation bact rienne se produit imm diatement apr s la naissance et conditionne la composition ult rieure de la flore intestinale Dans l intestin du nourrisson E coli est le premier colonisateur essentiel Par suite de ses activit s m taboliques et de la consommation d oxyg ne c est E coli qui cr e le milieu propre la colonisation ult rieure par des bact ries ana robies L environ nement au moment de la naissance milieu hospitalier est l un des facteurs qui d terminent si des germes physiologiques ou pathog nes colonisent le c lon E y 14 15 17 20 1 8 11141613 8 16 6 1 1216 8 21 8 12 14 3 12 24 6 10 18 Heures 1 6 7 8 9 J ours Isolats de bacteroides Bifidobact ries E Coliformes Lactobacilli A Enterococci Colonisation s quentielle typique de l intestin du nouveau n par des esp ces bact riennes a robies et ana robies d apr s Hoogkamp Korstanje et coll Les colibact ries physiologiques Les colibact ries physiologiques sont pr f rentiellement tablies sur la muqueuse du gros intestin A cet endroit elles forment une barri re contre les germes trangers et contribuent par leur intense immunog nicit au training du syst me immunitaire intestinal R le physiopathologique des bact ries intestinales L importance de la flore
20. nnus du chromosome codant pour les caract res ph notypiques et d tect s par des analyses g n tiques 2 microcines mol culaires O Facteurs de fitness 6 syst mes d absorption du fer Fast Fast Fest Fe ar Fe t 2 petits plasmides cryptiques sans genes de r sistance aux antibiotiques a LPS sp cial du type 06 pas d tecte ce jour dans les autres E coli Activit antagoniste Adh sion et formation des biofilms 3 types diff rents de fimbriae Pas de facteurs de pathog nicit Flagelles pour un mouvement actif type H1 Capsule K5 S rotype O6 K5 H1 Les effets de Mutaflor sont sp cifiques de la souche Escherichia coli souche Nissle 1917 Principes d action de la souche Nissle 1917 de E coli La souche Nissle 1917 de E coli communique avec epithelium intestinal et la flore intestinale Crosstalk et Quorum sensing Des tudes initiales montrent que du fait de cette communication environ 300 genes e oct eo diff rents sont r gul s dans les ent rocytes On a en OD outre d montr que la souche Nissle 1917 de E coli Sie inhibait la formation et la lib ration de cytokines pro o inflammatoires dans l pith lium intestinal et stimulait oC X les d fenses non sp cifiques en augmentant l activit Antagonisme fitness des d fensines pour la comp tition Renforcement de la fonction de barriere Adh rence biofilms r pulsion des
21. omodulatrice La souche Nissle 1917 de E coli est en mesure d adh rer aux cellules pith liales par l interm diaire de pili dits Curli de type et F1C La souche exprime deux microcines et exerce un effet antagoniste sur les germes trangers Parmi les facteurs de fitness qui permettent la survie et la colonisation temporaire dans le c lon il faut citer notamment divers syst mes d ab sorption du fer par exemple a robactine colibactine ent robactine yersiniabactine fixation et absorption de l h mine ainsi qu un syst me d pendant du citra te Gr ce aux flagelles de type H1 la souche est en outre tr s mobile Le g nome de la souche Nissle 1917 de E coli est en grande partie lucid tous les loci g n tiques des structures connues ce jour et importantes sur le plan fonctionnel sont d termin s On a notamment d cou vert une mutation ponctuelle dans le g ne de la O antig ne polym rase raison pour laquelle le lipo polysaccharide de la cha ne lat rale du sucre contient une seule unit de base repeating unit Cette structure inhabituelle du LPS in dite a ce jour semble jouer un r le dans le fait que Mutaflor exerce un effet immunomodulateur mais non immunotoxique L ensemble de ses particularit s biologiques consti tue la base des effets sp cifiques de la souche Nissle 1917 de E coli Particularit s sp cifiques de la souche Nissle 1917 de E coli Cluster des g nes co
22. ons renforcement de la fonction barri re microflore ana robie Protection de la microflore anaerobie contre oxyg ne M canismes d action de Mutaflor Substrats pour l pith lium colique Motilit colique souche Nissle 1917 de E coli contre les E coli ent ro invasifs 0143 H sur milieu glucos minimal Les recherches sur Mutaflor contribuent pour beaucoup notre compr hension des m canismes d action des m dicaments probiotiques Innocuit du traitement par Mutaflor Les bact ries ne peuvent tre utilis es comme m dica ments que si leur identit est clairement d finie et d montr e leur puret garantie et les facteurs de S rologique O6 K5 H1 pathog nicit exclus Typage de la souche Nissle 1917 de E coli Biochimique 21 activit s m taboliques La souche Nissle 1917 de E coli est d pos e sous le s rie multicolore typiques de la souche micro numero DSM 6601 la Deutsche Sammlung von Mikro biologique organismen und Zellkulturen de Braunschweig et con Spectre des prot ines cellulaires stitue la souche de E coli usage th rapeutique la Profil des prot ines membranaires mieux tudi e au monde Son caract re apathog ne Structure des lipopolysaccharides est d montr jusqu au niveau g n tique Les progr s G n tique Analyses du g nome accomplis dans le d cryptage du g nome de la sou mol culaire de plasmides d tection che Nissle 1917 de E
23. pathog nes ye Mutaflor combat la multiplication des micro organis mes pathog nes et protege contre l invasion de germes pathog nes intestinaux Crosstalk et Quorum sensing Interaction entre la souche Nissle 1917 de E coli commensales et pathogenes cr ant une microflore normale A Pathog nes Commensales D Souche Nissle 1917 de E coli Epith lium intestinal Strat gies de communication de la souche Nissle 1917 de E coli E coli K 12 EPEC Nissle 1917 de E coli Nissle 1917 E coli Organismes de test Expression relative de la d fensine HBD 2 dans une co culture de cellules CaCo2 et de souches de E coli seule la souche Nissle 1917 de E coli induit l expression de l HBD 2 Nombre relatif des bact ries Activit antago Pr paration du Support du m tabolisme nistique contre les milieu intestinal du colonocyte micro organismes pathog nes Immuno Consommation Fermentation modulation d oxyg ne des carbohydrates tt i Diminution Production du potentiel d ac tate de la r duction propionate et butyrate Antagonisme de la souche Nissle 1917 de E coli en co culture avec 1 Salmonella enteritidis 4 E coli O6 K15 H31 UPEC 2 Shigella dysenteriae 5 Proteus vulgaris 3 E coli 0112 ab 6 Candida albicans E coli ent ropathog ne d oxydation l I R g n ration R duction de la du pH R sistance Effet inhibiteur de la aux infecti
24. peut donc tre apport dans lintestin sous la forme d un grand nombre de germes Les figures 1 a 6 illustrent divers tests qui permettent de d tecter les facteurs de pathog nicit 1 Cellules HeLa non trait es 2 Influence de E coli formant des toxines sur les cellules HeLa 3 E coli invasifs dans une cellule HeLa 4 Salmonelles invasives dans une cellule HeLa 5 E colihemolysants sur g lose au sang 6 Souche Nissle 1917 de E coli non h molysante sur g lose au sang D monstration de l efficacit de Mutaflor L efficacit de Mutaflor est tablie par l exp rience acquise depuis pr s de 90 ans et par de nombreuses tudes cliniques Aper u des tudes concernant Mutaflor Schutz 1989 Kruis et coll 1997 Rembacken et coll 1999 Kruis et coll 2004 Henker et coll 2004 Malchow 1997 Kuzela et coll 2001 Tromm et coll 2004 Schutz 1989 Bruckschen et coll 1994 Mollenbrink et coll 1994 Schutz 1989 Goerg et coll 1998 2000 Colite ulc reuse Maladie de Crohn Pouchite Colite collagene Syndrome du colon irritable Constipation chronique Diarrh e chronique Colite associ e aux antibiotiques colite pseudomembraneuse Diverticulose colique Protection contre les germes pathog nes am lioration de l immunit chez les nouveau n s et les pr matur s Halitose d origine intestinale Photodermatose polymorphe Fri et coll 2003 Lodinov Z dn kov
25. re de plusieurs capsules au cours de la journ e au moment des repas au lieu de la prendre en une seule fois Indications autoris es Colite ulc reuse pendant la phase de r mission Autres maladies qui ont fait l objet d tudes cliniques Maladie de Crohn Constipation chronique Diarrh e chronique Pouchite Colite collag ne Colite li e aux antibiotiques colite pseudomembraneuse Syndrome du c lon irritable Diverticulose colique Photodermatose polymorphe Autres troubles d apres des observations tirees de la pratique clinique par exemple tudes men es sur le terrain observations de patients Dyspepsie non ulc reuse Intol rances aux aliments malabsorption Halitose Susceptibilite aux infections Mycoses du tractus bucco gastro intestinal Autres par exemple ecz ma atopique arthrite r active ent rite radique infections urinaires Mutaflor un traitement s r efficace et conomique 10 Etudes cliniques Bruckschen E et al Chronische Obstipation Vergleich von mikrobiologischer Therapie und Lactulose MMW 1994 16 241 245 Cukrowska B et al Specific proliferative and antibody responses of premature infants to intestinal colonization with nonpathogenic probiotic E coli strain Nissle 1917 Scand J Immunol 2002 55 204 209 Fri P et al The effect of non pathogenic Escherichia coli in symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon Eur J Gastroenterol Hepatol 2003 15
26. s pour les para metres suivants Index d activit clinique IAC e Taux de r cidives 16 0 avec Mutaflor contre 11 3 avec la m salazine e Dur e sans r cidive 106 5 jours avec Mutaflor contre 103 4 jours avec la m salazine M M salazine M Mutaflor Semaines Colite ulc reuse IAC sous Mutaflor comparativement la m salazine Kruis et coll 1997 Dans la deuxi me tude 116 patients souffrant de colite ulc reuse ont t inclus d s la phase de la pouss e aigu et ont t trait s par de la gentamicine raison de 80 mg trois fois par jour jour 1 7 et de la prednisolone posologie d croissante Comme m dicament tudi les patients ont d abord re u soit 2 capsules de Mutaflor deux fois par jour soit de la m salazine raison de 800 mg trois fois par jour Apr s l obtention de la remission les patients ont re u un traitement d entretien consistant soit en 2 capsules de Mutaflor par jour soit en 400 mg de m salazine 3 fois par jour Les patients qui n avaient pas beneficie d une remission au terme des 12 premi res semaines ont ete exclus de cette etude tous les autres ont ete trait s et suivis pendant un an La dur e m diane de la r mission a t de 185 jours Mutaflor et de 175 jours m salazine En l espace d un an 67 des patients du groupe Mutaflor et 73 des patients du groupe m salazine ont pr sent une r cidive L analyse na pas mon
27. testinal immune cells by E coli in gnotobiotic piglets Adv Mucosal Immunol 1995 463 4 McCann ML et al Recolonization therapy with nonadhesive Escherichia coli for treatment of inflammatory bowel disease Annals of the New York Academy of Sciences 1994 730 243 245 Nagy G et al Transcriptional regulation through RfaH contributes to intestinal colonization by Escherichia coli FEMS Micobiology Letters 244 1 2005 173 180 Otte JM Podolsky DK Functional modulation of enterocytes by gram positive and gram negative microorganisms Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004 286 4 G613 626 Patzer S et al The colicin G H and X determinants encode microcins M and H47 which might utilize the catecholate siderophore receptors FepA Cir Fiu and IroN Microbiology 2003 149 2557 2570 Schlee M et al E coli Nissle 1917 induces human beta defensin 2 by a NF KB dependent mechanism in Caco 2 cells Gastroenterology 2004 126 4 A 579 Schultz M et al Green fluorescent protein for detection of the probiotic bacterium Escherichia coli strain Nissle 1917 EcN in vivo J Microbiological Methods 61 3 2005 389 398 Schultz M et al Preventive Effects of Escherichia coli Strain Nissle 1917 on Acute and Chronic Intestinal Inflammation in Two Different Murine Models of Colitis Clin Diagn Lab Immunol 2004 11 2 372 378 Schulze J Sonnenborn U The role of the gut flora in inflammatory bowel diseases In Shimoyama T Axon
28. tr de diff rence statistique ment significative entre les deux groupes test uni lat ral d quivalence Apercu des etudes Probabilit de rester en r mission l l l 200 300 350 Dur e de la r mission jours l 100 Colite ulc reuse volution de la r mission pendant un an courbes de Kaplan Meier Rembacken et coll 1999 Les taux de r cidives remarquablement lev s s ex pliquent d une part par le fait que les patients ont t inclus d s le stade de la pouss e aigu En lui m me ce fait augmente le taux de r cidives comparative ment aux patients qui sont d j pr alablement en r mission prolong e En outre les auteurs ont adopt une d finition de la r cidive qui diff re de la norme internationale de l g res modifications cliniques et endoscopiques taient d j consid r es comme des r cidives contrairement d autres tudes La troisi me tude concernant le maintien de la r mission par Mutaflor a port sur 327 patients 54 7 Il s agit d une tude multicentrique men e dans 10 pays europ ens le traitement a dur un an Il consistait soit en deux capsules de Mutaflor et 3 comprim s de placebo de m salazine soit en deux capsules de placebo de Mutaflor et 3 comprim s de m salazine 500 mg par jour La r cidive tait d finie par la pr sence d un IAC gt 6 ou d une augmentation de l IAC d au moins trois points avec en m me temps IAC d p
29. vante de Mutaflor a permis de diminuer la dose de corticoide Le risque d effets secondaires est nettement moindre avec Mutaflor qu avec la corticoth rapie Cet aspect est encore plus important si l on tient compte du fait qu un traitement maintenant la remission peut tre n cessaire pendant de longues dur es WS Mutaflor E Placebo Maladie de Crohn du gros intestin taux de r cidives sous Mutaflor comparativement un placebo Malchow 1997 50 Semaines Maladie de Crohn du gros intestin consommation moyenne de prednisolone par patient entre la 11 et la 53 me semaine Malchow 1997 Maladies intestinales chroniques fonctionnelles Mutaflor est efficace pour les maladies intestinales chroniques fonctionnelles Cela a t d montr notam ment sur un effectif de 269 patients pr sentant une diarrh e r cidivante chronique chez 228 patients pr sentant un syndrome du c lon irritable et chez 88 patients souffrant de constipation chronique Sch tz 1989 Pour l indication constipation chronique il existe deux tudes cliniques contr l es concernant Mutaflor Une tude men e pendant 8 semaines a Fr quence de d f cation semaine A Placebo p lt 0 001 BB Mutaflor D Constipation chronique comparaison entre Mutaflor et placebo 8 semaines n 70 M llenbrink et coll 1994 Semaines Proportions de patients en a Constipation chronique comparaison
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