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traitement de la polyarthrite rhumatoïde de l`adulte

1. d utiliser syst matiquement l association acide folique MTX On propose l acide folique Speciafoldine 5 mg en une prise par jour 1 4 fois par semaine le plus souvent posologie hebdomadaire quivalente celle du MTX Bien qu il n y ait pas d argument scientifique il est g n ralement recommand d viter la prise d acide folique le m me jour que le MTX L acide folinique Lederfoline est r server certains effets ind sirables particuli rement s v res notamment h matologiques 1 2 3 Le l flunomide Le l flunomide Arava est le plus r cent des traitements de fond chimiques de la polyarthrite rhumato de Dans la polyarthrite rhumato de le l flunomide a fait la preuve d une efficacit et d une tol rance comparable au MTX et repr sente actuellement la meilleure alternative dans cette indication M canismes d action Le l flunomide est un d riv isoxazolique qui est rapidement transform dans l organisme en son m tabolite actif le A 77 1726 Son m canisme d action principal est une inhibition comp titive de la dihydrorotate dehydrog nase une enzyme cl de la voie de la synth se de novo des bases pyrimidiques Le l flunomide ralentit la prolif ration des cellules multiplication rapide et en particulier des lymphocytes T activ s impliqu s dans les r actions auto immunes dans la PR Les cellules conservent la possibilit d utiliser les voies de recyclage des bases pyrimidiques ce qui limit
2. gt Les effets g n raux Ces effets g n raux se voient essentiellement avec l infliximab au moment ou dans les 2 heures qui suivent la perfusion Ces effets ont t observ s chez 19 des patients trait s par infliximab au cours des tudes versus 8 chez les patients trait s par placebo Il peut s agir de c phal es de fi vre de frissons de naus es de r actions vagales de prurit d urticaire de r actions cardio pulmonaires Ces manifestations surviennent le plus souvent lors de l une des trois premi res perfusions Elles imposent rarement l arr t du traitement Des r actions d hypersensibilit retard e survenant 3 12 jours apr s la perfusion ont t observ es dans une tude clinique chez des patients atteints d une maladie de Crohn apr s une p riode de 2 4 ans sans traitement par infliximab D Infections Le TNFa joue un r le important dans la d fense de l homme contre les agents infectieux Les complications infectieuses repr sentent une pr occupation l gitime au cours du traitement de la PR par traitement anti TNF L valuation de ce risque infectieux doit faire partie des l ments du bilan pr th rapeutique et de surveillance des anti TNF et peut galement repr senter un facteur limitant de leur utilisation Dans la plupart des tudes il n a pas t montr d augmentation significative de la fr quence des infections ou de la fr quence des infections s v res dans les groupes trait s
3. tait sup rieure la sulfasalazine seule sur les param tres cliniques jusqu plus de 6 mois mais lorsque la prednisone et le MTX taient arr t s il n y avait plus de diff rence significative d efficacit entre le groupe association et le groupe sulfasalazine en mono th rapie Cependant le b n fice radiographique en faveur de l association th rapeutique tait retrouv puisque le groupe de patients ayant t trait initialement par sulfasalazine MT X prednisolone avait significativement moins de progression radiographique 5 ans que le groupe trait initialement en monoth rapie 12 Dans l tude FIN RACo des r sultats semblables ont t obtenus 60 117 Chez les patients atteints de PR d butante voluant depuis moins de 2 ans une association sulfasalazine MTX hydroxychloroquine prednisolone 5 mg j a permis une am lioration clinique sup rieure apr s 18 mois de traitement qu un traitement de fond en monoth rapie sulfasalazine Le suivi de cette tude a 5 ans montre que les patients ayant re u le traitement en association initialement avaient moins d incapacit de travail et moins de progression radiographique que ceux trait s initialement en monoth rapie 117 En ce qui concerne l efficacit des traitements combin s pr coces il est quand m me utile de rappeler l absence de b n fice significatif apport par la seule association du MTX la sulfasalazine ainsi que la non sup riorit de la combinaiso
4. volution de la maladie Ceci doit permettre d appliquer aux patients les plus volutifs un traitement plus intensif dont l introduction pr coce possible d une bioth rapie et ce tr s pr cocement dans l volution de la maladie afin de limiter la d gradation articulaire et le handicap fonctionnel ult rieur La prise en charge multidisciplinaire reste n anmoins d actualit etles moyens th rapeutiques utilis s dans la PR comportent des traitements m dicamenteux g n raux et locaux l information du malade la r adaptation fonctionnelle et les appareillages l approche m dico psychologique et la chirurgie sans oublier l importance de l ducation th rapeutique du patient Mots cl s polyarthrite rhumato de polyarthrite d butante traitements de fond anti TNF associations de traitements bioth rapies Cours semaine n 5 SOMMAIRE INTRODUCTION ll MOYENS DU TRAITEMENT 1 traitements m dicamenteux 1 1 traitements symptomatiques 1 1 1 les antalgiques 1 1 2 les anti inflammatoires non st ro diens 1 1 3 les glucocorticoides 1 2 traitements de fond classiques 1 2 1 G n ralit s 1 2 2 M thotrexate 1 2 3 L flunomide 1 2 4 sulfasalazine 1 2 5 Antipalud ens de synth se 1 2 6 Sels d or 1 2 7 D p nicillamine et tiopronine 1 2 8 Minocycline 1 2 9 Ciclosporine 1 2 10 Autres m dicaments immunosupresseurs 1 2 11 Associations de traitements de fond 1 3 traitements biologiques 1 3 1 les anti TNF 1 3 1 1 TNF
5. Atteinte de l objectif OUI f Conine passer la phase Ill NON en 3 6 mois 62 Cours semaine n 5 R mission cliniaue ou au moins un faible niveau Changement de traitement biologique Switch 2 anti TNF DMARD OU Atteinte de l objectif Remplacement anti TNF par en 3 6 mois Abatacept DMARD OU Rituximab DMARD OU Tocilizumab DMARD 63 Cours semaine n 5 BIBLIOGRAPHIE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Combe B Should patients with recent oncet polyarthritis receive aggressive treatment oint Bone Spine 2004 71 854 859 Sany J Polyarthrite Rhumatoide de l adulte J ohn Libbey ed Paris 2003 pp 171 272 Sany J Combe B J orgensen C Polyarthrite rhumato de de l adulte III Traitement Encyclop die M dico Chirurgicale 14 220 A 20 1997 15 p Bombardier C Laine L Reicin A Shapiro D Burgos Vargas R Davis B et al Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis VIGOR Study Group N Eng Med 2000 343 1520 1528 Schnitzer TJ Burmester GR Mysler E Hochberg MC Doherty M Ehrsam E etal Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial TARGET reduction in ulcer complications randomised controlled trial Lancet 2004 364
6. Des effets secondaires r naux sont not s dans 10 20 des cas Il s agit d une prot inurie parfois importante constituant un v ritable syndrome n phrotique La biopsie r nale montre qu il s agit d une glom rulon phrite extra membraneuse plus rarement m sangiale ou l sions glom rulaires minimes Parfois ce sont des tubulopathies isol es Le pronostic est favorable la gu rison de l atteinte r nale survenant sans s quelle apr s l arr t du traitement en quelques mois un an En pratique l apparition d une prot inurie persistante sous sels d or n cessite imp rativement l arr t du traitement Des effets ind sirables h matologiques sont classiques sous sels d or l osinophilie n est pas exceptionnelle 5 des cas et pr c de parfois les intol rances cutan o muqueuses L agranulocytose et la thrombocytop nie sont rares Quelques cas d aplasie m dullaire parfois mortels ont t publi s D autres effets secondaires plus rares mais parfois graves ont t d crits tels que l atteinte pulmonaire Elle se traduit par des bronchiolites oblit rantes ou par une fibrose interstitielle diffuse d apparition parfois tr s brutale Les h patites li es aux sels d or sont rares Il s agit le plus souvent d une h patite cholestatique Une ent rocolite a t d crite pouvant aboutir une v ritable desquamation de l ensemble du c lon Exceptionnellement des complications neurologiques type de polyn vrite ou de poly
7. commercialis e sous le nom de Salazopyrine a surtout t utilis e dans le traitement des ent rocolopathies inflammatoires et a d j t test e il y a de tr s nombreuses ann es avec succ s dans la PR Ce n est que depuis le d but des ann es 80 que par analogie avec son effet dans les ent rocolopathies inflammatoires la sulfasalazine a t valu e avec succ s dans la PR puis dans les spondylarthropathies M canisme d action Le m canisme d action de la sulfasalazine est mal connu C est la sulfapyridine qui est la mol cule active dans le traitement des rhumatismes inflammatoires La sulfasalazine pourrait agir localement sur le tube digestif car elle induit notamment une diminution des IgA s cr toires M tabolisme Apr s administration orale la sulfasalazine est absorb e par l intestin gr le raison de 10 30 Elle est scind e par les bact ries coliques en sulfapyridine et en acide 5 aminosalicylique La sulfapyridine est presque enti rement absorb e et est limin e dans les urines apr s avoir subi une ac tylation h patique Chez les ac tyleurs lents la demi vie de la mol cule est allong e L acide 5 aminosalicylique a une action essentiellement digestive Il est limin dans les selles L efficacit dans la PR L efficacit clinique de la sulfasalazine dans le traitement de la PR a t d montr e par des tudes contre placebo ainsi que des essais comparatifs avec les sels d or la p nicillamin
8. e RRP Rapid Radiographic Progression ou RPP Rapidly Progressing Patient A partir initialement des tudes ASPIRE et ATTRACT ont t d velopp es des matrices de pr diction de progression radiographique rapide progression radiographique rapide d finie par 28 Cours semaine n 5 une majoration du score de Sharp VDH de plus de 5 U par an L analyse des facteurs pr dictifs ind pendants a retenu initialement 3 variables avec 3 niveaux score d articulations douloureuses titre de facteur rhumato de l vation de la VS ou CRP et 2 variables dicotomiques ge lt ou gt 65 ans MTX seul versus MTX infliximab La figure illustre le risque de progression radiographique rapide 1 an en fonction des l ments issus de l tude ASPIRE Figure 2 De la m me fa on les auteurs ont d velopp une matrice de pr diction partir de l tude ATTRACT La pr diction tient compte alors du score de synovites sur 28 du titre de facteur rhumato de et du taux de CRP Tr s r cemment a t publi e la matrice de pr diction issue de l tude BeSt La figure 3 nous donne le taux de pr diction 1 an en fonction de variables qui sont cette fois ci selon les traitements le taux de CRP initial la pr sence de facteur rhumato de et ou ACPA et le nombre d rosions l inclusion N anmoins une surveillance extr mement troite doit tre propos e afin de justifier d s que possible une adaptation th rapeutique si la PR reste activ
9. nodulose Cutan es et phan res rash alop cie Divers de la litt rature Fr quence N cessitant l arr t du MTX 17 8 62 4 3 5 30 rarement 12 7 48 5 3 25 7 4 2 2 7 7 12 4 4 6 11 6 8 8 5 8 11 rarement 1 10 1a2 10 4 4 51 Cours semaine n 5 Tableau 5 Quelques interactions m dicamenteuses du MTX a faible dose 2 3 Absorption intestinale 4 Liaison prot ique Elimination r nale Transport intracellulaire Autres m canismes Antibiotiques non absorb s Pullulation microbienne Folates Malabsorption Alcalinisants Salicyl s Ph nylbutazone Sulfonamide Diphenylhydantoine Prob n cide Anxiolytiques Barbituriques Salicyl s Prob n cide P nicilline Aminoglucosides Amphot ricine Acidifiants Cisplatine Colchicine Cortocoides Folates 4 Antimitotiques C phalotine Insuline Dipyridamole Antimitotiques 4 Activit MTX Allopurinol Fluoro uracile Triamt r ne 52 Cours semaine n 5 Tableau 6 Les diff rents traitements anti TNF actuels Anticorps monoclonaux R cepteurs solubles Infliximab Remicade TNF p 75 IgG1 Etanercept Enbrel Adalumimab Humira TNF p 55r IgG1 Certoluzimab Pegol Cimzia PEGs TNR RI p55 Golimumab Simponi 53 Cours semaine n 5 Tableau 7 Crit res d instauration d un traitement par anti TNF a HAS 2007 Pour instaurer un traitemen
10. rapies L inhibition de la progression radiographique a t plus importante dans les deux groupes adalimumab par rapport au MTX et significativement plus nette dans le groupe association C est avec cette tude que l adalimumab a obtenu une extension d indication dans le traitement pr coce de la PR active et volutive chez des patients na fs de MTX gt Le certolizumab pegol Cimzia Le certolizumab pegol est un fragment Fab d anticorps humanis recombinant dirig contre le TNFa Il neutralise de mani re s lective le TNF et l absence de r gion Fc rend compte d une non fixation du compl ment et de l absence de cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps La p gylation polyethylene glycol permet notamment d augmenter la demi vie environ 2 semaines tout en am liorant la stabilit du produit et sa solubilit en milieu aqueux Le certolizumab pegol est indiqu dans le traitement de la PR active mod r e s v re de l adulte lorsque la r ponse aux traitements de fond DMARDs y compris le MTX est inad quate Il peut tre administr en monoth rapie en cas d intol rance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par le MTX est inadapt e La dose initiale recommand e est de 400 mg 2 injections de 200 mg chacune le m me jour aux semaines 0 2 et 4 suivies d une dose d entretien de 200 mg toutes les 2 semaines Trois tudes pivots ont t rapport es L tude RAPID 1 a compar le CZP avec MTX
11. sir de grossesse n cessite d attendre deux ans l limination de la mol cule ou plus plus simplement de r aliser une proc dure de wash out par la cholestyramine 8 g x 3 jour x 11 jours La mol cule ne semble pas diminuer la fertilit Mode d emploi surveillance La posologie habituelle est de 20 mg j Le traitement d attaque de 100 mg pendant trois jours qui tait initialement recommand ne doit plus tre propos en raison de fr quents effets ind sirables sans gain d montr d efficacit 49 L utilisation d une dose de 10 mg jour peut tre parfois propos e notamment devant la survenue d effets ind sirables peu s v res ou chez un sujet en r mission Une surveillance clinique pression art rielle r guli re et de l h mogramme plaquettes et des transaminases tous les 15 jours pendant 3 mois puis tous les 2 mois en moyenne est recommand e Si les recommandations d utilisation du l flunomide ne conseillent pas l association avec d autres traitements de fond les travaux actuels montrent que le l flunomide peut tre associ diff rentes mol cules MTX Sulfasalazine anti TNF rituximab et tocilizumab avec une surveillance clinique et biologique attentive 49 50 1 2 4 La sulfasalazine La sulfasalazine ou salazosulfapyridine est constitu e de la conjugaison d un salicyl l acide 5 aminosalicylique et d un sulfamide la sulfapyridine reli s entre eux par un pont azo que Cette mol cule tr s ancienne
12. t observ e chez les polyarthrites d apparition r cente ou tardive 40 Le taux de maintenance du l flunomide dans la PR a t compar au MTX et aucune diff rence significative entre les deux mol cules n a t rapport e deux ans avec 85 de patients sous l flunomide et 79 sous MTX 23 Pendant plus de 4 ans 4 6 ans en moyenne 214 polyarthrites rhumato des trait es par l flunomide ont t suivies Le l flunomide a t continu chez plus de 75 des patients avec une fr quence de r pondeurs ACR 20 50 et 70 4 ans de respectivement 69 2 43 et 19 6 42 Dans ce travail 4 2 des patients ont arr t le traitement pour inefficacit et 9 3 pour effets ind sirables La progression radiologique apr s 5 ans de traitement par l flunomide tait galement diminu e de fa on significative par rapport celle observ e avant le traitement chez 128 patients 43 Les effets secondaires Dans les premi res tudes cliniques qui ont conduit la commercialisation de la mol cule la fr quence des arr ts pour inefficacit ou intol rance tait globalement identique celle des traitements comparateurs utilis s la sulfasalazine et le MTX 44 Les effets ind sirables surviennent le plus souvent dans les six premiers mois et semblent favoris s par l utilisation de la dose de charge 45 Les effets ind sirables les plus fr quents sont digestifs avec en particulier des diarrh es qui apparaissent chez e
13. 21 5 154 157 112 Arnett FC Edworthy SM Block DA McShane DJ Fries F Cooper NS etal The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1988 31 315 324 113 Combe B Dougados M La polyarthrite rhumatoide est morte vive la polyarthrite chronique volutive La Lettre du Rhumatologue 2001 277 3 5 114 Combe B Dougados M Goupille P Cantagrel A Eliaou J F Sibilia J et al Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis A multiparameter prospective study Arthritis and Rheumatism 2001 44 1736 1743 115 Visser H le Cessie S Vos K etal How to diagnose rheumatoid arthritis early a prediction model for persistent erosive arthritis Arthritis Rheum 2002 46 357 365 116 Morel Combe B How to predict prognosis in early rheumatoid arthritis Best Pract Res Clin Rheumatol 2005 19 137 46 117 Puolakka K Kautiainen H Mottonen T et al Impact of initial aggressive drug treatment with a combination of disease modifying antirheumatic drugs on the development of work disability in early rheumatoid arthritis N Engl Med 2000 343 1586 1593 118 Grigor C Capell HA Stirling A Mc Mahon M Lock P etal Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis The TICORA study a single blind randomised controlled trial Lancet 2004 364 263 269 119 Paulus Hen OhM Sharp J T Gold RH Wong WK Park GS Bulpitt KJ Wes
14. 7 en r mission L tude AIM comporte par ailleurs une tude structurale avec 1 an une progression moyenne du score total de Sharp modifi par Genant de 2 32 dans le bras MTX placebo et 1 21 dans le bras MTX abatacept p 0 012 Sur les 5 ans de suivi la progression annuelle moyenne passe de 0 8 sur la 1 ann e de traitement 0 41 la 2 me ann e 0 37 la 3 me ann e 0 34 la 4 me ann e et 0 26 la 5 me ann e L tude ATTEST a elle aussi t r alis e chez des patients en r ponse inad quate au MTX et na fs de bioth rapies 156 ont fait l objet d une combinaison abatacept MTX 165 une combinaison infliximab et MTX et 110 une association placebo et MTX A 6 mois l am lioration moyenne du DAS 28 est de 2 53 dans le bras abatacept MTX versus 1 48 dans le bras MTX seul p lt 0 001 A titre indicatif la variation moyenne est de 2 25 dans le bras infliximab L tude ATTEST a t prolong e sur 2 ans Le nouveau RCP de l abatacept comporte une mise jour des donn es de tol rance sur 11 658 patient ann es Les r sultats sont particuli rement rassurants concernant un hypoth tique risque pron oplasique En ce qui concerne le risque d infections s v res celui ci appara t plut t inf rieur celui des agents anti TNFa Les r sultats pr liminaires du registre ORA montrent toutefois un taux d infections s v res rapport pour 100 patient ann es de l ordre de 5 soit comparable Ce m dicament s administ
15. AH Scherbel AC Chloroquine and hydroxychloroquine in rheumatological therapy In Huskisson ED ed Antirheumatic drugs New York Praeger 1983 623 645 van der Heijde D van Riel P Noverzwart E van de Putte LB Effects of hydroxy chloroquine and sulfasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis Lancet 1990 1 539 540 65 Cours semaine n 5 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 Rigaudiere F Ingster Moati Andres C Verdet R Leid J Haymann et al Les antipalud ens de synth se pris au long court r le du m decin prescripteur dans la surveillance ophtalmologique du patient La Lettre du Rhumatologue 2004 302 19 23 Dougados M Amor B Traitement de la polyarthrite rhumato de par la ciclosporine Rev Rhum 1986 53 283 287 Berthelot M Combe B Efficacit tol rance et maintien de l azathioprine dans le traitement des polyarthrites rhumato des Revue du Rhumatisme 2002 69 suppl 2 84 88 Felson DT Anderson J J Meenan RF The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1994 37 1487 1491 O Dell R Haire LE Eriksson N etal Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone sulfasalazine and hydroxychloroquine or a combination of all three medications N Engl Med 1996 334 1287 1291 Boers M Verhoeven AC Markusse HM van de Laar MA Westhoven
16. Aussi toute alt ration de la fonction r nale peut retentir sur l limination du MTX et entra ner des effets toxiques 28 L excr tion du MTX est galement biliaire 10 30 avec un cycle ent ro h patique et f cal 4 6 Le MTX est retrouv dans la salive et dans le lait Il ne semble pas exister de corr lation entre la pharmacocin tique du MTX son effet clinique et les ventuels effets secondaires Efficacit dans la PR L efficacit clinique du MTX a t d montr e au cours de nombreuses tudes contr l es en double aveugle contre placebo et au cours d tudes comparatives avec le l flunomide l azathioprine les sels d or la ciclosporine ou la p nicillamine 26 Ces travaux ont t men s au cours de PR tablies voluant depuis plusieurs ann es R cemment des tudes dans la PR r cente ont t men es comparativement un anti TNF a etanercept infliximab adalumimab ou autres biom dicaments rituximab abatacept tocilizumab ont montr une efficacit clinique apr s un an et deux ans du m me ordre que celle obtenue avec les anti TNF en monoth rapie bien que d obtention moins rapide 29 30 Les anti TNF gardent n anmoins un avantage net sur le contr le de la progression structurale La posologie recommand e en France est en moyenne de 15 mg par semaine Une r union nationale d experts en 2005 retenait une posologie initiale conseill e du MTX dans la PR au minimum de 10 mg semaine en prenant e
17. Jeurissen MEC Boerbooms AMT Van de Putte LB Doesburg WH Lemmens AM Influence of methotrexate and azathioprine on radiologic progression in rheumatoid arthritis Ann Int Med 1991 114 999 1004 Sharp J T Strand V Leung H et al Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2000 43 495 505 Cohen S Cannon GW Schiff M et al Two year blinded randomized controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate Arthritis Rheum 2001 44 1984 92 Tugwell P Pincus T Yocum D Combination therapy with ciclosporin and methotrexate in severe rheumatoid arthritis N Engl J Med 1995 333 137 141 Banwarth B Labat L Moride Y Schaeverberke T Methotrexate in rheumatoid arthritis An update Drugs 1994 47 25 50 Berthelot M Combe B Efficacit tol rance et maintien du m thotrexate dans le traitement des polyarthrites rhumatoides Revue du Rhumatisme 2002 69 suppl 2 34 43 64 Cours semaine n 5 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Edno L Bressolle F GomeniR Bologna C Sany J Combe B Total and free methotrexate pharmacokinetics in rheumatoid arthritis patients Therapy Drug Monitorin
18. PR s vere r fractaire ou des contre indications aux bioth rapies ou DMARDs classiques peuvent tre envisag s en monoth rapie ou combinaison l azathioprine la ciclosporine ou exceptionnellement le cyclophosphamide 58 Cours semaine n 5 Recommandation n 11 Les strat gies d intensification m dicamenteuses devraient tre envisag es pour tous les patients bien qu elles soient plus efficaces chez les sujets ayant des facteurs de mauvais pronostic Recommandation n 12 Chez un patient en r mission prolong e apr s arr t des cortico des la r duction du traitement biologique peut tre envisag e en particulier chez les patients trait s en association avec un DMARD Recommandation n 13 En cas de r mission tr s prolong e l arr t progressif de tout traitement de fond pourrait tre envisag d cision en concertation avec le patient lui m me Recommandation n 14 Les patients DMARD na fs ayant des facteurs de mauvais pronostic pourraient faire l objet d embl e d une association MTX bioth rapie Recommandation n 15 Lors de tout ajustement th rapeutique c t de l activit de la maladie dont l importance de la progression ou non sur le plan structural devraient tre pris en compte des facteurs comme les comorbidit s et le profil de tol rance des traitements 59 Cours semaine n 5 Figure 2 Risque de progression radiographique 10 1
19. Par ailleurs en inhibant la 5 amino imidazole 4 carboxamide ribonucl otide transformylase le MTX lib re de l ad nosine qui est un puissant anti inflammatoire M tabolisme La biodisponibilit moyenne du MTX varie de 45 80 elle n est pas influenc e par l alimentation les variations intra individuelles de la biodisponibilit restent modestes Le MTX est li pour 35 50 dans le sang l albumine En cas d hypo albumin mie ce qui est fr quent au cours des PR s v res le taux de MTX libre peut tre anormalement lev Le MTX s accumule de fa on plus importante dans le rein le foie et les poumons la peau et les cellules intestinales Sa concentration dans le liquide synovial est la m me que celle dans le s rum elle est 10 fois plus grande dans la synoviale rhumato de et l os cortical ou spongieux que dans le plasma 2 25 Le m tabolisme du MTX d pend de la dose Dans le cas de la PR o les doses sont faibles peu de m tabolites du MTX sont retrouv s dans le plasma La majeure partie de la dose est excr t e telle quelle dans les urines au cours des 24 premi res heures apr s l administration 27 Le MTX s accumule dans les cellules sous forme de 7 OH MTX et de polyglutamates et peut y persister longtemps notamment dans les h patocytes et les cellules intestinales Ceci peut expliquer des effets toxiques retard s survenant m me apr s l interruption du traitement L excr tion du MTX est principalement r nale
20. Rheum 2000 43 22 29 106 Lard LR Visser H Speyer vander Horst Bruinsma IE Zwinderman AH Breedveld FC et al Early versus delayed treatment in patients with recent onset rheumatoid arthritis comparison of two cohorts who received different treatment stratedies Am J Med 2001 111 446 451 107 Van Aken Lard LR le Cessie S Hazes J M Breedveld FC Huizinga TW Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2004 63 274 279 108 Bukhari MAS Wiles NJ Lunt M etal Influence of disease modifying therapy on radiographic outcome in inflammatory polyarthritis at 5 years results from a large observational inception study Arthritis Rheum 2003 48 46 53 109 Nell VP Machold KP Eberl G Stamm TA Uffmann M Smolen J S Benefit of very early referral and very early therapy with disease modifying anti rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis Rheumatology Oxford 2004 43 906 914 110 Verstappen SM Jacobs J W Bijlsma J W Heurkens AH van Booma Frankfort C Borg EJ Hofman DM van der Veen MJ Utrecht Arthritis Cohort Study Group Five year followup drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year Arthritis Rheum 2003 48 1797 1807 111 Quinn MA Emery P Window of opportunity in early rheumatoid arthritis possibility of altering the disease process with early intervention Clin Exp Rheumatol 2003
21. TNF a du rituximab de l abatacept la prise en charge pratique des patients sous TCZ a fait l objet de la r daction de fiches pratiques labor es par le Club Rhumatismes et Inflammation www cri net com 1 3 2 5 Autres traitements en d veloppement De nombreuses autres mol cules sont actuellement en d veloppement dans le traitement de la PR II s agit notamment de strat gies anticytokiniques dirig es contre l interleukine 6 avec des anticorps sp cifiques anti IL6 des anticorps antir cepteurs l IL6 par voie sous cutan e ou des anticorps monoclonaux anti IL15 et surtout anti IL17 Secukanimumab A c t des biom dicaments se d veloppent ce que l on appelle les petites mol cules et en particulier les inhibiteurs sp cifiques de Jak Le tasocitinib CP 690 550 a d j fait l objet d un important d veloppement en monoth rapie ou en combinaison au MTX chez des patients MTX naifs ou non 34 Cours semaine n 5 2 Information du malade L information du malade est fondamentale dans les maladies chroniques et tout particuli rement dans la PR L information et l ducation du malade atteint de PR a fait r cemment l objet de recommandations fran aises 94 En 2007 le 3 me volet des recommandations professionnelles de l HAS a concern sp cifiquement les aspects th rapeutiques de la PR hors m dicaments et chirurgie se focalisant notamment sur les aspects m dico sociaux et organisationnels L information doit tre ad
22. alone Arthritis Rheum 2000 43 1809 19 van Riel PLCM TaggartA Sany J Gaubitz M Garcia Lopez A Korpela MM SkjodtH etal Clinical efficacy and safety of the combination of etanercept plus methotrexate and etanercept alone in the treatment of rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate The ADORE study Ann Rheum Dis 2005 64 Suppl Ill PO 956 69
23. alv olaire est indispensable Il montre une alv olite lymphocytaire avec pr dominance de lymphocytes T CD4 et surtout il permet d liminer une surinfection bact rienne ou germes opportunistes liquide renfermant une majorit de polynucl aires Le traitement de la pneumopathie induite par le MTX comporte outre l arr t d finitif du MTX une corticoth rapie massive sous forme de bolus intraveineux En raison de la s v rit potentielle de cet accident il est indispensable d informer aussi compl tement que possible le malade et le m decin car un diagnostic pr coce et une prise en charge th rapeutique rapide sont n cessaires De plus il faut avant tout traitement par MTX faire une radiographie pulmonaire et ne pas retenir l indication chez des patients risque notamment ceux qui ont une insuffisance respiratoire s v re Effets secondaires infectieux La fr quence exacte des complications infectieuses li es au MTX est difficile affirmer Cependant elle est augment e variant de 4 6 11 6 Certaines infections virales et notamment les zonas sont particuli rement fr quentes On observe aussi des infections banales mais galement germes opportunistes comme Pneumocystis Aspergillus Cryptococcus ou Nocardia ventuellement cytomegalovirus Des r sultats contradictoires ont t publi s a propos du risque infectieux post op ratoire ventuel induit par le MTX en chirurgie orthop dique L exp rience montre qu il n est
24. articulation Elle est videmment personnalis e et n cessite une excellente coop ration de la part du malade Les s ances sont courtes r p t es et altern es avec des plages de repos La r ducation est r alis e par des kin sith rapeutes et des ergoth rapeutes sp cialis s dans le cadre de la prise en charge globale Elle est facilit e par des agents physiques comme la fangoth rapie le froid la parafinoth rapie pour les mains et la baln oth rapie Il s agit d une mobilisation de type actif ou passif aid ventuellement associ e quelques massages peu appuy s vis e antalgique ou d contracturante L ergoth rapie peut utiliser les activit s artisanales mais nous pr f rons les techniques plus directes permettant de r duquer par exemple la pr hension telles que plateau canadien c nes travail des diff rentes prises sont pr f rables figures 2 et 3 Il est clair qu avec l av nement de nouveaux m dicaments tr s efficaces la place de la r ducation est actuellement moins fondamentale mais elle reste tr s utile en traitement adjuvant tous les stades de la maladie 5 Traitement chirurgical La chirurgie fait partie int grante du traitement de la PR surtout dans les formes actives et volu es 2 C est lors de consultations m dico chirurgicales r unissant les rhumatologues et les chirurgiens orthop distes que sont discut es avec le malade les indications chirurgicales C est une chirurgie fonctionnel
25. au MTX seul chez des patients insuffisamment contr l s par le traitement de fond conventionnel 982 patients ont t inclus avec obtention la semaine 24 d un taux de r pondeurs ACR20 de 58 8 dans le bras CZP 200 mg MTX versus 13 6 dans le bras placebo p lt 0 0001 Cette tude RAPID 1 a d montr par ailleurs l efficacit structurale du produit avec 1 an une progression moyenne du score de Sharp total de 0 4 5 7 dans le bras CZP 200 mg MTX versus 2 8 7 8 dans le bras placebo MTX p lt 0 001 L tude RAPID 2 a t conduite chez 619 patients 57 3 des patients CZP 200 mg MTX obtenant une r ponse ACR 20 la semaine 24 versus 8 7 dans le bras MTX placebo p lt 0 001 22 Cours semaine n 5 L tude FAST4WARD a concern 220 patients trait s par CZP 400 mg toutes les 4 semaines versus placebo les taux de r pondeurs ACR20 la semaine 24 tant respectivement de 45 5 versus 9 3 p lt 0 001 Les donn es disponibles montrent en r gle l obtention d une r ponse clinique d s les 12 premi res semaines de traitement Quant au profil de tol rance il appara t tout fait comparable celui des autres agents anti TNF o Au 31 Ao t 2007 2 367 patients ont t trait s par CZP soit une exposition de 4 065 patient ann es Toutes doses le taux d infections s v res rapport pour 100 patient ann es est de 5 3 4 6 6 0 30 patients ont eu 32 effets ind sirables li s une tuberculose
26. autre traitement de fond L inhibition de la progression radiographique a t clairement d montr e lors d une tude d un an tude DE 019 77 comparant l adalimumab 40mg toutes les 2 semaines au placebo chez les patients insuffisamment r pondeurs au MTX et qui gardaient le MTX pendant la dur e de l tude Les patients recevant l association l adalimumab MTX n avaient pas de progression significative pendant l ann e de l tude alors qu il y avait une progression lin aire chez ceux recevant le MTX associ au placebo R cemment l tude PREMIER d une dur e de deux ans a t r alis e chez des patients atteints de PR r centes anciennet moyenne 0 7 ans n ayant jamais re u de MTX et ayant au moins un facteur potentiel de s v rit facteur rhumato de ou rosion radiographique 30 799 patients ont t randomis s pour recevoir soit adalimumab 40mg toutes les deux semaines associ du MTX soit de l adalimumab seul soit du MTX seul Au bout de 1 et 2 ans d valuation il n y a pas eu de diff rence significative sur la r ponse clinique entre les deux groupes recevant un traitement en monoth rapie par contre l association adalimumab MTX a t Significativement sup rieure en terme de pourcentage de patients obtenant une r ponse ACR20 ACR50 ou ACR70 Il y a eu galement significativement plus de r missions 1 an et 2 ans respectivement 43 et 49 dans le groupe association par rapport aux patients recevant une des 2 monoth
27. col de cygne ou en boutonni re En cas de l sions articulaires tr s volu es on peut envisager la mise en place d implants de Swanson sur les m tacarpo phalangiennes Le r sultat est bon sur la douleur et l esth tique parfois un peu moins bon sur la fonction et est conditionn par la bonne qualit des chaines digitales Des arthrod ses donnent de bons r sultats sur la fonction globale de la main parce qu elles sont r alis es sur le 37 Cours semaine n 5 pouce ou sur le poignet L arthrod se de la m tacarpo phalangienne du pouce est une intervention simple qui donne d excellents r sultats en am liorant les pinces pollici digitales Plus rarement des arthrod ses des interphalangiennes proximales des doigts peuvent tre r alis es La chirurgie des membres inf rieurs est domin e par les arthroplasties des hanches et des genoux et par le r alignement m tatarso phalangien La chirurgie de l arri re pied comporte surtout des arthrod ses talo naviculaires ou sous taliennes La cheville peut tre trait e en fonction de l activit du patient et de la qualit de l arri re pied soit par arthroplastie soit par arthrod se Des synovectomies arthroscopiques peuvent tre r alis es au genou en cas de synovite chronique persistante apr s chec des synoviorth ses et en cas de l sions articulaires minimes 99 La chirurgie du rachis cervical concerne surtout les luxations instables C1 C2 qu il faut stabiliser par arthrod se
28. cures th rapeutiques Ces v nements n cessitent s ils sont minimes une diminution de la vitesse de perfusion et s ils sont plus importants un arr t temporaire ou d finitif du traitement Un quipement d urgence doit tre disponible pendant la perfusion et la p riode de surveillance L infliximab doit tre administr associ au MTX faible posologie La r administration de l infliximab apr s un intervalle sans traitement de 15 semaines induit des r actions d hypersensibilit retard e lors de l utilisation dans la maladie de Crohn L effet de ce type de r administration dans la PR est inconnu L etanercept L etanercept est indiqu une posologie de 50 mg par semaine En 2010 a t mis disposition un stylo injecteur destin faciliter les auto injections par le patient lui m me Enbrel Myclik Les r actions allergiques sont rares et n cessitent g n ralement l arr t th rapeutique L adalimumab L adalimumab est indiqu une posologie de 40 mg en injection sous cutan e administr e toutes les 2 semaines En cas de r ponse partielle en monoth rapie il peut tre propos rarement d effectuer des injections hebdomadaires En 2007 les recommandations de la HAS proposent toutefois d viter l adalimumab en 30 Cours semaine n 5 monoth rapie et son passage une injection hebdomadaire a 40 mg L adalimumab peut lui aussi tre administr grace a un stylo injecteur Certolizumab pegol Le
29. des transaminases ou une hypoalbumin mie En cas de positivit des s rologies VHC ou VHB un avis aupr s d un h patologue est n cessaire pour appr cier l activit et l volutivit de la maladie et le b n fice risque de l introduction du MTX Effets secondaires h matologiques lls sont observ s dans 3 5 des cas il s agit d une leucop nie ou d une thrombocytop nie plus rarement d une pancytop nie Ces accidents h matologiques peuvent survenir tout moment y compris d s la premi re prise de MTX Ils sont plus fr quents chez les sujets de plus de 65 ans ayant une insuffisance r nale ou si certains produits comme le trim thoprime sulfam thoxazole sont associ s L insuffisance r nale joue un r le particuli rement important en augmentant le taux s rique du MTX 28 et cause d une inhibition de la s cr tion tubulaire due la prise de certains m dicaments et notamment des anti inflammatoires non st roidiens Effets secondaires respiratoires La toxicit pulmonaire constitue l effet secondaire le plus s rieux du MTX II s agit d une pneumopathie interstitielle hypox miante observ e dans les premi res tudes dans 2 2 7 7 des cas Des d c s ont t rapport s Cette pneumopathie se traduit par une toux s che une dyspn e et de la fi vre d apparition rapide Le bilan radiographique montre un syndrome interstitiel bilat ral qui est pr cis par un scanner thoracique en coupes fines Le lavage broncho
30. des effets vasculaires cellulaires et sur d autres facteurs solubles Ainsi le TNFa augmente l expression des mol cules d adh sion la surface des cellules endoth liales stimule l angiogen se et a une action pro coagulante en diminuant la thrombomoduline Il active les lymphocytes T les neutrophiles et les macrophages Il induit la prolif ration et l activation des fibroblastes des synoviocytes et des chondrocytes ce niveau il favorise dans l articulation la constitution du pannus synovial et la s cr tion par ces cellules d enzymes prot olytiques capables d induire la destruction du cartilage et de l os Il peut agir galement sur les cellules stromales pour d clencher l activation des prog niteurs des ost oclastes et ainsi l ost olyse Le TNFa induit galement la synth se d autres cytokines proinflammatoires notamment l IL1 l IL6 le GMCSF l IL8 Il agit en synergie avec l IL1 sur les m canismes de l inflammation et de la destruction articulaire Le TNFa peut galement induire la synth se de chemokines pro inflammatoires et d autres m diateurs non sp cifiques de l inflammation tels que les prostaglandines les leucotri nes l oxyde nitrique ou les ions superoxydes A l tat physiologique le TNFa est en quilibre avec des cytokines dites anti inflammatoires telles que les r cepteurs solubles du TNFa qui sont ses inhibiteurs naturels l IL4 l IL10 l IL13 Une rupture de la balance de cet quilibre peut induire des p
31. deux autres groupes toutes les 8 semaines L efficacit de l association MTX infliximab a t nettement d montr e par rapport au MTX seul avec une r ponse clinique tr s rapide observ e d s la deuxi me semaine augmentant jusqu la sixi me semaine et un peu moins par la suite Au bout d un an de traitement 42 59 des malades recevant l infliximab associ au MTX taient consid r s comme r pondeurs aux crit res ACR 20 versus 17 des patients dans le 20 Cours semaine n 5 groupe MTX seul Des r sultats aussi spectaculaires taient obtenus si l on adoptait les crit res ACR 50 ou 70 avec un an 33 et 18 respectivement de r pondeurs dans le groupe infliximab versus 9 et 3 dans le groupe MTX seul ll n a pas t observ de diff rences significatives en termes de r ponse clinique entre les diff rents groupes infliximab n anmoins le groupe recevant 3 kg kg toutes les 8 semaines a sembl avoir des r sultats l g rement inf rieurs aux autres groupes Parall lement l am lioration des diff rents crit res cliniques il a t not une am lioration biologique tr s rapide avec notamment une normalisation de la CRP dans les groupes infliximab d s la deuxi me semaine une am lioration fonctionnelle mesur e par le score HAQ et enfin et surtout une efficacit radiologique d montr e 1 an L valuation radiologique dans cette tude ATTRACT a t r alis e par le score de Sharp modifi par van d
32. e agueusie stomatite des effets r naux se manifestant par une prot inurie voire un syndrome n phrotique en rapport histologiquement avec une glom rulon phrite extra membraneuse Plus rarement il s agit d accidents h matologiques rares mais graves leucop nie thrombop nie aplasie m dullaire de complications respiratoires type surtout de bronchiolite oblit rante particuli rement grave ou encore d effet secondaire h patique h patite cholestatique Ces d riv s sulfhydryl s peuvent induire certaines maladies auto immunes pouvant tre tr s s v res Il peut s agir d une myasth nie d un pemphigus d un syndrome de Goodpasture de polymyosite de lupus induit ou plus simplement d anticorps antinucl aires voire d une biologie lupique Une surveillance clinique et biologique est indispensable 1 2 8 Minocycline La minocycline est un d riv semi synth tique de la t tracycline dont l efficacit dans la PR a t valu e initialement dans deux tudes ouvertes puis dans trois essais th rapeutiques randomis s contre placebo avec analyse en intention de traitement La minocycline la dose de 200 mg jour a une efficacit confirm e mais modeste sur les param tres cliniques usuels Deux tudes ne montrent pas d effet structural potentiel de la minocycline Un essai th rapeutique r cent a t r alis avec comme comparateur actif l hydroxychloroquine 17 Cours semaine n 5 Avec un recul de deux ans cette tu
33. le patient en fonction de son age son tat psychologique et ses comorbidit s celles ci pourront par exemple contre indiquer l un ou l autre des traitements que nous avons vus Les objectifs th rapeutiques dans une PR en phase d tat et retenus dans le cadre du r f rentiel HAS 2007 sont d obtenir un faible niveau d activit de la maladie par exemple un score de DAS28 lt 3 2 stable dans le temps et si possible une r mission clinique tel un score de DAS 28 lt 2 6 stable dans le temps la pr vention et le contr le des l sions structurales absence de progression des l sions radiologiques existantes ou absence de survenue de nouvelles l sions le contr le de la douleur l am lioration ou la stabilisation du handicap fonctionnel la limitation des cons quences psycho sociales et la pr servation de la qualit de vie du patient et de l esp rance de vie tout en limitant l effet d l t re des traitements D une mani re g n rale une surveillance r guli re clinique biologique et radiographique en fonction de chaque potentiel volutif sera indispensable pour poser au mieux les indications th rapeutiques Une tude multicentrique contr l e randomis e a tr s r cemment valu l efficacit sur l activit de la maladie d un suivi standardis avec recours au DAS 28 comparativement une prise en charge dite conventionnelle 205 patients ont t inclus dont 179 avec valuation r guli re par le DAS et 1
34. patient de l existence d associations de malades ANDAR AFP Ces associations jouent un r le important dans l information qu elles peuvent diffuser mais le passage par ces associations se fait sur un mode volontaire ll est maintenant devenu vident que les patients atteints d une maladie chronique jouent un r le fondamental dans la gestion de leur maladie et plusieurs tudes ont montr que des programmes d informations et d ducation visant partager la gestion de la maladie entre soignant et soign pouvaient avoir un impact sur le v cu d une maladie et parfois sur son retentissement 95 96 3 Traitements m dicamenteux locaux Des ponctions articulaires vacuatrices en particulier sur les grosses articulations doivent tre effectu es chaque fois que n cessaire Des infiltrations p ri articulaires de corticoides sont parfois r alis es mais on se m fiera du risque de rupture tendineuse Une infiltration de corticoide intra articulaire peut tre propos e en cas de synovite persistante en d pit du traitement g n ral Il sera pr f r des produits retard en particulier l hexac tonide de triamcinolone Hexatrione Si la synovite r cidive apr s une trois infiltrations locales de corticoides on peut avoir recours une synoviorth se 2 3 Les synoviorth ses sont aujourd hui isotopiques Yttrium 90 Rh nium 196 Erbium 169 car l acide osmique n est plus actuellement disponible Les synoviorth ses doivent tre pr
35. semaine n 5 Tableau 9 Crit res de classification ACR EULAR 2010 pond ration finale Score Crit res d ligibilit Avoir au moins 1 articulation avec synovite clinique gonflement En l absence de tout autre diagnostic Un score gt 6 est requis pour retenir le diagnostic de polyarthrite rhumato de d finie A Atteinte articulaire 1 grosse articulation 0 2 10 grosses articulations 1 1 3 petites articulations avec ou sans grosses articulations touch es 2 4 10 petites articulations avec ou sans grosses articulations touch es 3 gt 10 articulations dontau moins 1 petite articulation 5 B S rologie au moins 1 test r alis FR n gatif et ACPA n gatif 0 Faible positivit FR ou ACPA 2 Forte positivit FR ou ACPA 3 C Syndrome inflammatoire au moins 1 test r alis CRP normale et VS normale 0 CRP anormale ou VS anormale 1 D Dur e des sympt mes lt 6 semaines 0 gt 6 semaines 1 56 Cours semaine n 5 Tableau 10 Recommandations EULAR concernant la prise en charge du risque cardiovasculaire CV au cours de la polyarthrite rhumatoide et d autres rhumatismes inflammatoires chroniques Recommandation 1 La PR doit tre consid r e comme une affection associ e un risque lev d affections cardiovasculaires Ceci peut aussi s appliquer la SpA et au rhumatisme psoriasique bien que le niveau d vidence soit moindre L augmentation du risque CV appara t secondai
36. va se fonder sur l activit de la maladie un moment donn la s v rit actuelle ou potentielle de la PR ainsi que le patient ses souhaits et ses comorbidit s En France la Haute Autorit de Sant HAS a d velopp en 2007 des recommandations de prise charge de la PR d butante et la phase d tat HAS sante fr 1 PR d butante La strat gie de prise en charge des polyarthrites d butantes a fait l objet de premi res recommandations internationales en 2007 95 puis en France du 1er volet des recommandations professionnelles de la HAS Tr s r cemment diverses recommandations ont t r dig es notamment celles de l initiative Treat to Target et surtout les recommandations de prise en charge 2010 de l EULAR 1 1 B n fice d un traitement pr coce Dans la prise en charge d une polyarthrite d butante il est n cessaire d intervenir et d envisager le diagnostic d s la phase initiale encore r versible donc tr s pr cocement et d envisager ce stade les facteurs pouvant laisser pr sager le passage la chronicit et surtout la destruction articulaire La n cessit d une prise en charge pr coce s appuie sur de nombreuses donn es fondamentales Au stade initial la synovite inflammatoire est parfaitement r versible et tr s accessible aux traitements qui sont notamment pour les traitements de fond plus efficaces que lorsqu ils sont appliqu s tardivement 105 A ce stade initial les l sions o
37. vomissements Toux dyspn e Fi vre Anomalies h patiques Anomalies h matologiques Diarrh e anomalies h patiques hyper tension art rielle Digestifs ruptions Leucop nie Oculaire Prurit Vertiges Troubles digestifs Prurit rytheme Stomatite aphtes buccaux idem diarrh e Stomatite Troubles du go t Prurit Eryth me Induction de mal auto immunes Hypertension art rielle Toxicit r nale Hypertrichose Surveillance H mogramme avec plaquettes Transaminases Cr atinin mie Albumin mie Pression art rielle H mogramme avec plaquettes Transaminases H mogramme avec plaquettes Transaminases Contr le ophtalmologique Recherche de prot inurie H mogramme avec plaquettes idem Albumine urinaire H mogramme avec plaquettes Cr atinin mie Fr quence des contr les 30 jours 15 jours x6 mois puis tous les 2 mois 30 jours 1 fois an 30 jours idem 30 jours 15 jours au d but puis tous les 20 jours Dans le cadre de l autorisation de mise sur le march un contr le de l h mogramme avec plaquettes est recommand tous les 8 jours pendant les 3 premiers mois du traitement 50 Cours semaine n 5 Tableau 4 Principaux effets secondaires du MTX chiffres moyens extraits Effet secondaire Digestifs Stomatite H patique T transaminases fibrose cirrhose H matologiques Pulmonaires Infections Manifestations extraarticulaires
38. 6 33 3 2 25 L efficacit du MTX sur la progression radiographique de la PR a t d montr au cours d tudes r centes et principalement lors des tudes de d veloppement du l flunomide et versus placebo 21 23 Il s agit d un ralentissement de la progression radiographique et non d un arr t comme ceci peut tre observ au cours des traitements anti TNF N oublions pas toutefois qu environ un malade sur deux n a aucune progression radiologique significative sous MTX et avec des reculs de 1 2 ans Le MTX est actuellement consid r comme le m dicament d ancrage lorsque l on veut envisager des associations th rapeutiques que ce soit avec un traitement de fond classique ou avec une bioth rapie 31 Effets secondaires Tableau 4 La fr quence des effets ind sirables li s au MTX est lev e variant de 37 1 96 certains malades pouvant avoir plusieurs effets secondaires cliniques ou biologiques survenant en majorit pendant la premi re ann e du traitement Ils sont le plus souvent b nins les seuls incidents potentiellement graves tant respiratoires ou h matologiques plus rarement h patiques La toxicit constitue la premi re cause d arr t du traitement 10 3 31 des cas Effets ind sirables digestifs Ce sont les effets secondaires les plus fr quents 17 8 62 des cas Particuli rement fr quente apr s administration orale du MTX l intol rance digestive peut dispara tre apr s administra
39. 665 674 Bresalier RS Sandler RS Quan H Bolognese J A Oxenius B Horgan et al Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial N Engl Med 2005 352 1092 10102 Solomon SD McMurray JJ Pfeffer MA Wittes J Fowler R Finn P et al Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention N Engl Med 2005 352 1071 1080 Fitzgerald GA Coxibs and cardiovascular disease N Engl Med 2004 351 1709 11 Saag KG Criswell LA Sems KM Nettleman MD Kolluri S Low dose corticosteroids in rheumatoid arthritis A meta analysis of their moderate term effectiveness Arthritis Rheum 1996 39 1818 1825 Kirwan JR and the arthritis and rheumatism council low dose glucocorticoid study group The effects of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis N Engl Med 1995 333 142 146 van Everdingen AA Siewertsz van Reesema DR J acobs JW Bijlsma J W The clinical effect of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis may be masked by decreased use of additional therapies Arthritis Rheum 2004 51 233 238 Landewe RB Boers M Verhoeven AC etal COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis long term structural benefits of a brief intervention Arthritis Rheum 2002 46 347 356 Capell HA Madhok R Hunter J A Porter D Morrison E Larkin etal Lack of radiological and clinical benefit over two years of low dose prednisolone f
40. 79 pris en charge de fa on habituelle La PR volue en moyenne depuis 6 7 ans Apr s 24 semaines de traitement le pourcentage de patients avec DAS 28 lt 3 2 est de 31 dans le bras dit DAS versus 16 dans le bras conventionnel p 0 028 Un plus grand nombre de modifications th rapeutiques a t not dans le groupe dit DAS 20 de modifications versus 9 p 0 013 Les formes avec manifestations extraarticulaires visc rales ou avec vascularites justifieront souvent l emploi comme dans les maladies syst miques d une corticoth rapie g n rale a fortes doses et parfois d immunosuppresseurs 3 Prise en charge des comorbidit s On sait qu il existe dans la PR une surmorbi mortalit d origine cardiovasculaire La PR appara t aujourd hui comme un facteur de risque cardiovasculaire ind pendant des facteurs de risque conventionnels et au del notamment de l intoxication tabagique particuli rement fr quente La d tection et la gestion des principales comorbidit s rencontr es chez les sujets ayant une PR a fait l objet en 2010 de l laboration de recommandations sous l gide de la Soci t Fran aise de Rhumatologie Ces recommandations seront pr sent es dans le cadre du congr s fran ais en fin d ann e 2010 En ce qui concerne plus sp cifiquement le risque cardiovasculaire des recommandations ont t tablies sous l gide de l EULAR et publi es d but 2010 Si le tabac constitue aujourd hui un fact
41. 9 J 20 29 M0 39 Score Articulaire 28 5 6 jf ps pp 5 4 pb 6 6 3 p p m gt Se US IFX 5 P Score se e pa e i Wu 17 Articulaire MTX 3 W po p b p 28 E s A a 5 RE a a CRP lt 65ans mg dL 60 Cours semaine n 5 Figure 3 Monoth rapie initiale m gt 8 gt 3 or RF and ACPA Combinaison Pr dnisone m f 5 or RF and ACPA Risque de RRP B lt 10 O 10 20 E 20 50 E gt 50 Combinaison MTX IFX CRP mg l or RF and ACPA 3109S UOISO13 61 Cours semaine n 5 Figure 5 Algorithme Traitement de la PR EULAR 2010 Pas de contre indication au MTX Rs eer clinique de la PR Combinaison avec faible ou haute dose de corticoides Instauration du MTX Echec phase Atteinte de l objectif passer la en 3 6 mois phase Il Pronostic ee en pr sence Echec ou perte d efficacit et ou toxicit en phase Atteinte de l objectif en 3 6 mois tels que FRIACPA taux lev Adjonction d un biom dicament notamment un anti TNFa Contre indication au MTX ee Instauration l flunomide sels d or ou ciilfacalazina Pronostic favorable en l absence de facteurs p joratifs D buter un 2 DMARD l flunomide sulfasalazine MTX ou sels d or en monoth rapie ou ventuellement en association avec ou sans cortico de Echec phase II NON k
42. Cours semaine n 5 POLYARTHRITE RHUMATOIDE DE L ADULTE TRAITEMENT DE LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE DE L ADULTE Bernard COMBE Ren Marc FLIPO Professeur de Rhumatologie Professeur de Rhumatologie Praticien Hospitalier Praticien Hospitalier Service d immuno rhumatologie Service de Rhumatologie Hopital Lapeyronie CHU de Montpellier Hopital R Salengro CHRU de Lille 34295 MONTPELLIER cedex 5 59037 Lille cedex R sum La prise en charge diagnostique et th rapeutique de la polyarthrite rhumato de a consid rablement volu au cours de ces derni res ann es du fait notamment de l utilisation de nouveaux traitements dont les premiers biom dicaments que sont les inhibiteurs du TNF mais galement de nouveaux concepts Parmi ceux ci on peut citer l adoption de nouvelles approches diagnostiques la n cessit d une prise en charge extr mement pr coce d s les 3 6 premiers mois de la maladie la n cessit d un contr le r gulier de l activit clinique bas sur des indices objectifs et de la progression radiographique ou l utilit de strat gies d intensification th rapeutique L objectif est d induire une r mission clinique et de pr venir la d gradation radiographique De nombreuses donn es scientifiques ont soutenu ces concepts Actuellement il est n cessaire d une part d identifier pr cocement les patients risque d volution vers une PR s v re et d autre part de contr ler tr s troitement l activit et l
43. La combinaison golimumab 50 et MTX nous donne 2 ans 54 1 de patients en r mission L tude GO LIVE a t conduite chez 643 PR actives malgr le MTX prescrit la dose d au moins 15 mg semaine depuis au moins 3 mois 129 ont t randomis s dans le bras MTX placebo alors que les autres ont re u du golimumab sous forme de perfusions intraveineuses la dose soit de 2 mg kg soit de 4 mg kg en association au MTX A la semaine 48 il tait pr vu que les patients rentrent dans une phase d extension en ouvert avec relai par 50 mg de golimumab en sous cutan toutes les 4 semaines la semaine 24 les taux de r pondeurs ACR 20 sous golimumab 2 mg kg sont de 68 3 chiffre de 62 5 dans le bras dos 4 mg kg Les auteurs ont montr lors du congr s EULAR 2010 que le r sultat obtenu apr s traitement par voie IV restait 9 fois 10 maintenu apr s les 6 mois de sous cutan L tude GO FORWARD concerne des patients en chec au MTX trait s par golimumab 100mg toutes les 4 semaines en monoth rapie ou aux doses de 50 et 100 mg en association au MTX gt L etanercept Enbrel Les deux r cepteurs solubles du TNFa p55 et p75 ont t utilis s en th rapeutique Le lenercept r cepteur soluble p55 a vu son d veloppement arr t pr cocement et le PEG sTNR RI onercept p55 galement n a pas t d velopp dans la PR L etanercept Enbrel est une prot ine de fusion comportant d une part un fragment FC d une IgG huma
44. X sulfasalazine ne paraissait pas probante par rapport une monoth rapie l association MTX sulfasalazine et corticoides hydroxychloroquine a montr dans des tudes prospectives contr l es une sup riorit sur les donn es cliniques et surtout radiographiques par rapport une monoth rapie avec une tol rance satisfaisante 12 59 62 Enfin r cemment l association MTX l flunomide s est av r e significativement sup rieure la monoth rapie chez les patients insuffisamment r pondeurs au MTX ou insuffisamment r pondeur au l flunomide 49 63 65 De m me il est parfaitement d montr actuellement que l addition d un traitement de fond notamment le MTX a un traitement biologique est sup rieur la bioth rapie utilis e en monoth rapie sur l efficacit clinique 1 an ou 2 ans sur l induction de remissions et aussi sur le contr le de la progression radiographique 30 66 Le MTX appara t comme le m dicament d ancrage pour toutes ces associations th rapeutiques qui sont actuellement consid r es globalement d efficacit sup rieure aux monoth rapies 31 Le l flunomide a galement t associ aux diff rents biom dicaments notamment anti 18 Cours semaine n 5 TNFa rituximab et tocilizumab 50 la tol rance et l efficacit apparaissant similaire l association MTX bioth rapie 1 3 Traitements biologiques Au cours des vingt derni res ann es les connaissances immunopathologiques ont fait des prog
45. ann R Stern R Iqbal Anakinra an inhibitor of IL 1 for the treatment of rheumatoid arthritis Expert Opin Biol Ther 2004 4 1333 1344 Kremer JM Westhovens R Leon M Di Giorgio E Alten R Steinfeld S et al Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T cell activation with fusion protein CTLA4Ig N Engl Med 2003 349 1907 1915 Edwards J C Szczepanski L Szechinski J Filipowicz Sosnowska A Emery P Close DR etal Efficacy of B cell targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis N Engl Med 2004 350 2572 2581 Fautrel B Pham T Gossec L Combe B Flipo RM Goupille P Le loet X etal Place et forme de l information et de l ducation dans la prise en charge de personnes souffrant de polyarthrite rhumato de tablissement de recommandations et d opinion d experts pour la pratique courante partir des donn es de la litt rature Revue du Rhumatisme 2004 71 suppl 5 146 S 155 Combe B Landewe R Lukas C Bolosiu H Breedveld F Dougados M etal EULAR evidence based recommendations for the management of early rheumatoid arthritis Annals of Rheumatic Diseases 2007 Newman S Steed L Mulligan K Self management interventions for chronic illness Lancet 2004 364 1523 1537 Combe B Sany J R adaptation fonctionnelle et polyarthrite rhumato de In Sany J ed Polyarthrite rhumato de Aspects actuels et perspectives Paris Flammarion M decine Sciences 1987 233 242 Combe B Wachte
46. apt e chaque malade et varie en fonction du stade volutif Elle est en particulier tr s importante d s le d but de la maladie et est adapt e ensuite en fonction de l volutivit et du v cu du patient de sa maladie Cette information est tout d abord technique portant sur la maladie et son traitement Concernant la maladie il faut tre pr t r pondre aux questions des patients qui ont actuellement de nombreux moyens d information II faut galement pouvoir expliquer ce que l on sait de l origine et de l volution potentielle ll est tr s important d expliquer les diff rentes possibilit s th rapeutiques disponibles les effets secondaires et la surveillance des m dicaments l int r t de la r ducation des appareillages des possibilit s chirurgicales L information est galement d ordre psychologique visant d dramatiser la maladie et aider le malade et son entourage g rer la PR II faut limiter les interdits et maintenir autant que possible les activit s de loisirs l activit professionnelle l insertion sociale en g n ral ce qui constituera souvent un appoint psychologique fondamental Des informations sociales sont galement tr s utiles Elles sont au mieux donn es par l assistante sociale et l aussi adapt es chaque patient affection de longue dur e travail mi temps th rapeutique reclassement professionnel invalidit partielle ou totale allocation adulte handicap Enfin on informe le
47. apy a randomized placebo controlled 52 week trial Arthritis Rheum 2004 50 1400 1411 Keystone E Choy E Kalden J Klareskog L Sany J Smolen et al CDP 870 A novel Pegylated humanized TNF inhibitor is effective in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis 2001 ACR annuel meeting San Francisco 2001 Nov 10 15 abstract LB3 Moreland L W Schiff M H Baumgartner S W Tindall E A Fleischmann R M Bulpitt M D et al Etanercept therapy in rheumatoid arthritis Ann Intern Med 1999 130 478 486 Weinblatt M E Kremer M Bankhurst A D etal A trial of Etanercept a recombinant tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein in patients with rheumatod arthritis receiving methotrexate N Engl J Med 1999 340 253 259 Genovese MC Bathon M Martin RW Fleischmann RM Tesser JR Schiff MH et al Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis two year radiographic and clinical outcomes Arthritis Rheum 2002 46 1443 1450 Keane J Gershon S Wise RP Mirabile Levens E Kasznica Schwieterman WD etal Tuberculosis associated with infliximab A tumor necrosis factor a neutralizing agent N Engl J Med 2000 345 1098 1104 Furst DE Breedveld FC Kalden J R Smolen J S Burmester GR Bijlsma J W et al Updated consensus statement on biological agents specifically tumour necrosis factor alpha TNFalpha blocking agents and interleukin 1 receptor antagonist IL 1ra for the t
48. as MTX L tude COMET a fait l objet de r sultats avec un recul de 5 ans et r cemment une tude post hoc a analys les r sultats en fonction de l instauration plus ou moins pr coce du traitement 112 PR voluaient ainsi depuis moins de 4 mois et ont t compar s 305 PR r centes voluant depuis plus de 4 mois 1 an le taux de r mission DAS28 est de 69 8 dans le bras combinaison pour les PR trait es tr s pr cocement contre 47 8 dans le bras combinaison mais pour des PR voluant depuis plus de 4 mois les chiffres tant respectivement de 34 7 et 31 8 dans le groupe MTX Chez les patients insuffisamment am lior s par le MTX pendant au moins 6 mois une tude randomis e a t conduite versus placebo et a montr au bout de 6 mois que 71 des patients recevant l association etanercept MTX taient r pondeurs ACR 20 contre 27 chez ceux recevant l association MTX placebo 80 L tude TEMPO est une tude d un an poursuivie jusqu 3 ans portant chez 682 patients atteints de PR active et ayant compar l effet de l etanercept associ au MTX versus l etanercept seul ou le MTX seul 66 Si l etanercept utilis en monoth rapie a t plus rapidement efficace que le MTX seul apr s 6 mois et 1 an de traitement il n y avait pas de diff rence entre les deux groupes en monoth rapie Par contre lorsque l etanercept tait associ au MTX il y avait tout au long du suivi de 2 ans une diff rence d efficacit signi
49. ative de celles ci dans le groupe ayant re u le traitement de fond d embl e Des r sultats similaires ont t observ s 4 ans Cependant apr s la premi re ann e le taux de progression de la destruction articulaire tait quivalent dans les 2 groupes de traitements 107 Bukhari et al 108 ont suivi prospectivement pendant 5 ans 335 patients non randomis s atteints de polyarthrite d butante Il n y avait pas d attitude th rapeutique standardis e mais les auteurs ont compar 3 groupes de patients ayant re u des traitements de fond soit dans les 6 premiers mois de la maladie soit entre le 6 me et le 12 me mois soit au del du 12 me mois et ce par rapport un groupe contr le n ayant pas re u de traitement de fond en raison d une PR b nigne Les auteurs observent que dans les groupes ayant un traitement retard au del du 6 me mois la progression radiographique 5 ans est significativement sup rieure d environ 50 par rapport au groupe contr le polyarthrite b nigne et au groupe ayant re u un traitement de fond dans les 6 premiers mois de la maladie Plus r cemment Nell et al 109 ont galement apport des l ments en faveur de l introduction tr s pr coce d un traitement de fond Ils ont montr qu il y avait un retard de progression radiographique volu e avec le score de Larsen statistiquement tr s significatif chez les patients trait s avec une polyarthrite d butante traitement de fond introduit
50. avec 58 9 de bons r pondeurs EULAR versus 30 4 dans le bras etanercept seul p lt 0 0001 Sur le plan structural le r sultat l encore est favorable la combinaison m me si la diff rence n est pas statistiquement significative progression moyenne du score total de Sharp de 1 2 dans le bras combinaison versus 6 6 dans le bras etanercept seul p 0 09 1 3 1 3 Les effets ind sirables des traitements anti TNF La tol rance des anti TNF a est analys e maintenant depuis une dizaine d ann es Nous disposons d une part des essais contr l s randomis s et de leurs phases d extension et d autre part d importantes donn es issues de la pratique quotidienne et collig es dans le cadre de registres r gionaux ou nationaux l image du registre britannique de la BSR des registres su dois de type ARTIS ou SSATG allemand RABBIT espagnol BIOBADASER ou nord am ricains RADIUS CORRONA gt Les effets locaux Les r actions locales concernent tous les anti TNF administr s par voie sous cutan e Elles sont fr quentes 10 50 Elles se traduisent par des douleurs un prurit une rougeur voire un h matome au point d injection Elles n entrainent qu exceptionnellement l arr t du m dicament La fr quence des douleurs au point d injection appara t tr s inf rieure sous certolizumab pegol Divers m canismes sont voqu s dont l effet de la p gylation sur l absence d activation et de d granulation des mastocytes
51. avec la age occipito C2 ou plaque Tous ces gestes chirurgicaux n cessitent des quipes sp cialis es dans la chirurgie des rhumatismes inflammatoires et une r adaptation fonctionnelle post op ratoire en milieu sp cialis 6 Autres moyens th rapeutiques 6 1 La prise en charge psychologique L approche m dico psychologique du malade atteint de PR est un temps tr s important dans la compr hension de la maladie et la prise en charge th rapeutique 100 Le d but de la maladie est souvent pr c d de certains l ments de vie traumatisme affectif D autre part la PR peut entra ner des remaniements de la dynamique de la personnalit avec des p riodes de d stabilisation Une prise en charge psychologique est donc propos e au patient mais adapt e chaque cas particulier Cette prise en charge adapt e multidisciplinaire est ainsi clairement identifi e dans le cadre des directives de la prise en charge d une personne ayant une PR et dict es r cemment par la Soci t Anglaise de Rhumatologie puis la Haute Autorit de Sant Fran aise en 2007 Elle est au mieux assur e par des m decins psychiatres ou des psychologues sp cialis s dans la prise en charge de ces patients et int gr s dans l quipe multidisciplinaire 6 2 Di t tique Les patients sont tr s sollicit s sur l utilisation de manipulations di t tiques suppos es am liorer voire traiter leur PR Malheureusement ces propositions di t tiques ne re
52. avec une m diane de 3 mois apr s le d but par rapport ceux ayant une prise en charge retard e traitement de fond introduit apr s une m diane d un an d volution de la maladie Un argument suppl mentaire a t port dans l tude d Anderson et al 105 qui a montr que le facteur pr dictif principal de r ponse un traitement de fond dans la polyarthrite d butante tait la dur e d volution de la maladie au moment de l introduction de ce traitement Une tude appara t discordante 110 sans diff rence significative selon l introduction pr coce ou non du traitement de fond De nombreux l ments peuvent toutefois expliquer ce r sultat n gatif et notamment le recours plus fr quent et plus important la corticoth rapie dans le groupe traitements de fond retard s la faible efficacit potentielle des traitements de fond utilis s et notamment l utilisation de l hydroxychloroquine ou de la Sulfasalazine l absence bien videmment d analyse des facteurs de s v rit structurale potentielle La plupart de ces r sultats sugg rent donc qu il y a une fen tre d opportunit pour traiter efficacement une PR d butante 111 Ceci signifie qu introduire un traitement de fond efficace tr s pr cocement un moment o il existe peu de l sions irr versibles permet de r duire le risque de d g ts radiographiques et de handicap importants moyen et long terme et que le retard l initiation d un traitement de fond
53. c un diagnostic retenu pour tout score gt 6 Tableau 9 Il est important de rappeler que la probl matique initiale tait d identifier les patients ayant un rhumatisme inflammatoire d butant et devant justifier l introduction pr coce d un 1 traitement de fond Ces crit res n ont pas t construits pour orienter le m decin g n raliste pour savoir s il doit oui ou non adresser le patient au sp cialiste en rhumatologie 1 3 Effet d un traitement intensif pr coce On a montr que l introduction d un traitement de fond pr cocement avait un effet positif sur l volution d une polyarthrite par rapport un traitement anti inflammatoire non st roidien On sait galement que les traitements de fond comme le MTX et le l flunomide ont montr de mani re indiscutable leur capacit r duire la progression des l sions radiographiques de la PR R cemment on a montr que l introduction pr coce de traitements intensifs tels que les associations de traitements de fond associ s des corticoides ou les bioth rapies avaient un effet b n fique sur l volution de la maladie et en particulier sur la progression radiographique et le handicap moyen terme Ainsi dans l tude COBRA Boers et al 59 ont d montr chez 155 patients atteints de PR d butantes avec une dur e d volution moyenne de 4 mois au moment du diagnostic qu une association de sulfasalazine MTX prednisolone 60 mg j puis diminu e progressivement
54. ce de r ponse clinique habituellement tr s rapide apr s une p riode de 12 voire 24 semaines le patient doit tre consid r comme non r pondeur et le traitement arr t Si le patient est r pondeur une r valuation est ensuite n cessaire toutes les 12 16 semaines Les traitements anti TNF doivent tre galement arr t s en cas de survenue d effets secondaires s v res 1 3 1 5 Utilisation pratique et surveillance des traitements anti TNF Ceci est abord en d tails dans les fiches du CRI R f www cri net com L infliximab Dans la PR l infliximab est indiqu en perfusions intraveineuses d une dur e de deux heures une dose de 3 mg kg suivies par des perfusions suppl mentaires de 3 mg kg aux semaines 2 et 6 apr s la premi re perfusion puis ensuite toutes les 8 semaines En cas de r ponse partielle l infliximab une augmentation de la posologie a 5 mg kg voire au maximum 7 5 mg kg par perfusion ou un rapprochement des perfusions toutes les 6 semaines peut tre propos avant de consid rer le patient en chec th rapeutique En cas de r mission un espacement des perfusions peut tre envisag Les patients doivent tre maintenus en observation pendant au moins deux heures apr s chaque perfusion en raison du risque d effets ind sirables Des r actions aigu s d hypersensibilit retard e peuvent en effet se d velopper au cours des deux heures suivant la perfusion particuli rement lors des premi res
55. certolizumab pegol est indiqu une posologie initiale de 400 mg 2 fois 200 mg TO S2 et S4 Le traitement d entretien est a la dose de 200 mg en une injection sous cutan e administr e toutes les 2 semaines La monoth rapie est possible notamment en pr sence d une intol rance ou contre indication au MTX Le certolizumab pegol peut tre auto administr a l aide de seringues pr remplies Surveillance clinique et biologique des traitements anti TNF 88 La surveillance des traitements par anti TNF doit tre r guli re toutes les 4 a 8 semaines Elle doit comporter une surveillance de l efficacit clinique et radiographique un d pistage clinique des effets secondaires et une surveillance de l h mogramme plaquettes et des transaminases de rares intol rances h matologiques ou h patiques ont t r cemment signal es Les anticorps antinucl aires peuvent tre induits par les agents anti TNF En cas de positivit la recherche d une sp cificit est n cessaire notamment les anticorps anti ADN natif La positivit d anticorps antinucl aires ou d anticorps antiphospholipides ne contre indique pas l initiation d un traitement anti TNF Par contre un traitement anti TNF doit tre interrompu en pr sence de signes cliniques de maladie autoimmune et notamment de maladie lupique Une surveillance r guli re des anticorps antinucl aires ne semble pas avoir de justification clinique Survenue d infections au cours de trai
56. ciation anti TNF MTX dans la PR d butante est significativement sup rieure sur les donn es cliniques comme sur les donn es radiographiques au MTX mais galement l anti TNF en monoth rapie Une m ta analyse tr s r cente a confirm le b n fice des strat gies dites d intensification th rapeutique 43 Cours semaine n 5 1 4 Quelle strat gie l chelon individuel I ne semble pas raisonnable d envisager chez tout patient d butant une polyarthrite chronique de proposer un traitement par association th rapeutique ou par bioth rapie puisque l on sait qu un certain nombre de ces polyarthrites indiff renci e ou PR volueront de fa on b nigne avec absence de progression radiographique dans environ la moiti des cas 2 ans et demi 119 et dans environ 25 des cas 5 ans 120 ll est n cessaire compte tenu de la d marche diagnostique d essayer d identifier pr cocement les patients ayant un risque d volution vers une PR s v re en fonction des facteurs pronostiques vus notion de RRP ou RPP Cependant il semble logique encore aujourd hui de commencer le traitement sauf dans le cas de PR tr s s v res qui peuvent justifier un traitement tr s agressif d embl e par une monoth rapie comportant g n ralement du MTX ou comme alternative du l flunomide voire de la sulfasalazine Cette notion d introduction pr coce du MTX en monoth rapie constitue ainsi les recommandations n 3 4 et 5 des r centes re
57. commandations EULAR 2010 En revanche d une part les corticoides sont justifi s dans les premiers mois de la maladie en association ce traitement de fond si le niveau d activit et le potentiel de s v rit le justifient et d autre part un contr le tr s troit de l activit clinique est indispensable sur des param tres objectifs que sont le nombre d articulations gonfl es et le nombre d articulations douloureuses la VS la CRP et l indice DAS Une r valuation compl te est n cessaire 3 mois et s il n y a pas de r ponse clinique suffisante proche de l tat de r mission ou s il existe de nouveaux signes de gravit un traitement plus agressif par association th rapeutique ou par bioth rapie doit tre envisag 121 Ainsi l tude TICORA a bien d montr l utilit d adapter le traitement par un monitoring tr s troit de l activit de la maladie dans la PR d butante 118 Dans cette tude les patients ont t randomis s pour recevoir soit un traitement de fond de routine en fonction de l avis du m decin traitant soit un traitement intensif avec un contr le troit et mensuel de l activit clinique Si l activit clinique n tait pas suffisamment r duite DAS44 lt 2 4 les traitements taient augment s et notamment les patients recevaient des associations th rapeutiques Dans cette tude de strat gie le traitement intensif comportant des associations th rapeutiques apportait une efficacit sign
58. cription d un anti TNF L observatoire fran ais RATIO vient r cemment de montrer une plus grande fr quence de lymphomes survenant chez des patients trait s par anticorps monoclonaux anti TNF comparativement au r cepteur soluble D Immunog nicit et auto immunit Des anticorps dirig s contre l infliximab ont t retrouv s chez 24 37 des patients Ces patients sont plus susceptibles de d velopper des r actions au moment des perfusions L adjonction de MTX a permis de r duire de fa on importante l incidence de ces anticorps Des anticorps anti adalumimab ou beaucoup plus rarement anti etanercept peuvent galement tre constat s Certains auto anticorps et notamment des anticorps anti ADN natif ont t rapport s chez des patients trait s par anti TNF Ces anticorps semblent plus fr quents sous infliximab que sous etanercept mais ont tr s rarement des cons quences cliniques De tr s rares cas de lupus induits ont t rapport s l volution clinique a t b nigne On a mis galement en vidence un risque de d my linisation au cours des traitements anti TNF Il s agit de pouss e de scl rose en plaques de n vrites d optique ou de tableaux d enc phalopathies Les observations sont rares Ces ph nom nes paraissent contradictoires puisque le TNFa avait paru jusqu pr sent jouer un r le physiopathologique possible dans la scl rose en plaques Parmi ces effets apparemment paradoxaux il faut signaler l appari
59. d un glaucome la pr sence d infections notamment chroniques d une dyslipid mie et la coprescription ventuelle avec un traitement anti inflammatoire non st ro dien IV 4 me recommandation En cas de traitement prolong la posologie de glucocorticoides devrait tre la posologie dite minimale efficace et la corticoth rapie devrait tre r duite en cas de r mission ou faible activit de la maladie la justification d un traitement au long cours devrait tre r guli rement r valu e IV 5 me recommandation Sous traitement les patients devraient tre surveill s et notamment le poids la tension art rielle la pr sence d oed mes p riph riques la recherche d une insuffisance cardiaque les marqueurs s riques lipidiques glyc mie glycosurie et pression oculaire en fonction notamment des facteurs de risque individuels de la dose et dur e du traitement corticoide IV 47 Cours semaine n 5 6 me recommandation Si un patient d bute une corticoth rapie avec une dose de prednisone gt 7 5 mg j et pour une dur e gt 3 mois alors devrait tre propos e une suppl mentation vitaminocalcique 1a Un traitement antir sorptif par bisphosphonates destin r duire le risque d ost oporose cortico induite devrait tre envisag en fonction des facteurs de risque incluant la mesure de la densit min rale osseuse 1b Ill La conduite tenir g n rale est illustr e par l algorithme suivant R
60. de la corticoth rapie par voie g n rale au cours des affections rhumatologiques 1 re recommandation Les risques iatrog nes des glucocorticoides devraient tre pris en consid ration et discut s avec le patient avant l initiation th rapeutique niveau d vidence IV Ce conseil devrait tre renforc par l attribution d une information adapt e concernant la prise en charge de la corticoth rapie IV Si une corticoth rapie est envisag e au long cours il est propos de remettre a chaque patient une carte mentionnant le traitement corticoides pr cisant notamment la date de d but du traitement la posologie initiale la r duction possible de doses et le traitement d entretien IV 2 me recommandation La posologie initiale le sch ma de r duction et la posologie d entretien sont fonction de la maladie rhumatologique sous jacente du niveau d activit de la maladie des facteurs de risque et de la r ponse individuelle du patient La r partition du traitement est importante respectant notamment le rythme circadien la fois de la maladie et du cycle naturel des corticoides 1a Ill 3 me recommandation Quant une corticoth rapie est envisag e les comorbidit s et les facteurs de risque concernant les principaux effets ind sirables devraient tre valu s et si n cessaire trait s en particulier l hypertension art rielle le diab te un ulc re digestif une fracture r cente la pr sence d une cataracte ou
61. de montre sur les deux crit res principaux de jugement pourcentage de r pondeurs 2 ans ACR 50 et dose moyenne de corticoides qu il existe une diff rence significative en faveur de la minocycline 60 de r pondeurs ACR 50 versus 33 sous hydroxychloroquine p 0 04 1 2 9 La ciclosporine La ciclosporine N oral Sandimmun est le premier m dicament a avoir t utilis dans la PR en fonction de son m canisme d action Elle module en effet l activit des lymphocytes T CD4 qui jouent un r le central dans la pathog nie de la PR Dans ces lymphocytes elle inhibe notamment la transcription du g ne de l IL2 et d autres cytokines IL4 Interferon y La posologie initiale recommand e est de 2 5mg kg jour en 2 prises orales Cette posologie peut tre augment e progressivement jusqu 5 mg kg jour en fonction de la tol rance r nale La ciclosporine fait la preuve de son efficacit dans la PR dans des tudes contr l es contre placebo 55 Elle est indiqu e dans les formes s v res de PR r fractaires aux autres traitements de fond Elle peut tre utilis e en association au MTX Elle a un probable effet limitant la progression radiographique de la PR 24 Les effets ind sirables sont fr quents notamment sur le plan r nal et justifient une surveillance stricte de la fonction r nale et de la pression art rielle En dehors de la l insuffisance r nale et de l hypertension art rielle les autres effets secondair
62. e le MTX ou le l flunomide 41 51 Son effet appara t au bout de 3 4 mois Si l effet clinique 1 an para t globalement comparable ce qui est 13 Cours semaine n 5 constat avec le MTX et le l flunomide il y a fr quemment avec la sulfasalazine un chappement th rapeutique expliquant notamment le taux de maintien th rapeutique faible de 51 1 an et de moins de 20 5 ans Par contre l effet sur la progression radiographique a t d montr notamment au cours d une tude versus placebo et l flunomide 22 52 Effets secondaires Les effets secondaires sont fr quents mais le plus souvent mineurs et r versibles l arr t du traitement Apparaissant le plus souvent pendant la premi re ann e ils sont l origine d un arr t de la sulfasalazine dans 25 37 des cas Les plus fr quents sont des effets secondaires digestifs type de naus es vomissements douleurs abdominales parfois de vertiges ou de c phal es Ils r gressent apr s une diminution de la posologie Une intol rance cutan e est rapport e dans 5 des cas prurit ruptions diverses ulc res buccaux exceptionnellement syndrome de Lyell Une leucop nie est observ e chez 5 des cas Une agranulocytose a t rapport e dans 0 4 des cas les thrombocytop nies sont rares de m me que la macrocytose qui est li e l effet antifolique de ce produit Une h molyse peut tre observ e surtout chez des patients ayant un d ficit en g
63. e MTX et un observatoire tude en pratique quotidienne sur 5 ans tude ReACT et ReAlise L tude ARMADA 75 a valu le D2E7 chez 271 patients ayant une PR active malgr un traitement par MTX une dose de 12 5 25 mg par semaine Cette tude en double aveugle sur 24 semaines a comport 4 groupes un groupe placebo et 3 groupes D2E7 administr toutes les deux semaines la posologie de 20 40 ou 80 mg en sous cutan Au terme de l tude 47 65 et 65 des patients sont r pondeurs ACR 20 aux posologies de 20 40 et 80 mg de D2E 7 respectivement contre 14 dans le groupe placebo Dans le groupe 40 21 Cours semaine n 5 mg 53 et 26 des patients sont r pondeurs ACR 50 ou 70 contre respectivement 8 et 4 dans le groupe placebo La r ponse clinique dans le groupe anti TNF a t rapide d s la deuxi me injection On observe galement une am lioration du score HAQ a 24 semaines significativement meilleure que dans le groupe placebo Une am lioration biologique parall le aux crit res cliniques a t constat e L tude STAR a confirm l efficacit de l adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines par rapport au placebo chez des patients recevant diff rents traitements de fond dont le MTX le l flunomide mais galement la Sulfasalazine ou les antipalud ens de synth se 76 Il n a pas t dans cette tude not de diff rence en termes d efficacit ou de tol rance lors de l association avec le MTX ou avec un
64. e la cytotoxicit et l immunod pression induite par la mol cule 38 M tabolisme La demi vie du m tabolite actif est longue de l ordre de 15 et 18 jours avec une limination h patique et r nale Le l flunomide persiste pendant environ deux ans dans l organisme car la mol cule est r absorb e dans un cycle ent ro h patique La r absorption peut tre interrompue par l utilisation de cholestyramine ou de charbon activ L activit de la mol cule est proportionnelle sa concentration s rique l quilibre Apr s l administration quotidienne de 10 25 mg de l flunomide cette concentration est atteinte en deux mois trois mois Lors de sa commercialisation une dose de charge 100 mg j pendant 3 jours permettait d obtenir plus rapidement la dose efficace 11 Cours semaine n 5 L efficacit du l flunomide dans la polyarthrite rhumatoide L efficacit du l flunomide dans la polyarthrite a t d montr e dans plusieurs grandes tudes contr l es versus placebo 39 40 L efficacit de la mol cule appara t globalement comparable celle du MTX ou de la Sulfasalazine L efficacit se traduit par une diminution significative des param tres d activit de la maladie et des indices fonctionnels L efficacit du traitement sur la progression des l sions radiologiques a galement t bien d montr e dans des tudes contr l es contre placebo de six douze mois 22 23 L efficacit du l flunomide a
65. e n 5 C est partir de ce type de cohorte que la 1 re tape de travail a t mise en place par les groupes ad hoc de l ACR et de l EULAR conduisant en Septembre 2010 la publication des nouveaux crit res de la PR Entre J uillet 2007 et Novembre 2008 cette 1 re phase avait pour objectif principal d analyser les facteurs pr dictifs de recours la prescription d un 1 traitement de fond notamment le MTX et ce avec un recul de 1 an partir des donn es vraie vie de cohortes prospectives de patients ayant un rhumatisme inflammatoire d butant Les r sultats reposaient sur l tude de 3 115 patients issus de 9 cohortes dont la cohorte fran aise ESPOIR La 2 me phase concernant l laboration des nouveaux crit res ACR EULAR 2010 a t effectu e par un panel d experts internationaux ceux ci ayant travaill partir de vignettes de PR d butantes possibles puis la s lection et pond ration des domaines d int r t et crit res potentiels La 3 me phase du travail a conduit l laboration des nouveaux crit res ACR EULAR 2010 La figure 4 illustre l arbre d cisionnel qui commence par l existence d au moins une synovite clinique puis l limination de tout autre diagnostic et la recherche sur les radiographies standard des mains et des avant pieds d rosions caract ristiques ou non de PR En l absence d autres tiologies l absence d rosions radiographiques typiques alors les nouveaux crit res peuvent tre appliqu s ave
66. e ou t moigne de signes de s v rit particuliers 1 En dehors des crit res d volutivit qui doivent toujours tre recherch s a l interrogatoire lors de l examen clinique par un bilan biologique vitesse de s dimentation globulaire C r active prot ine par une radiographie des mains poignets de face et des pieds de face et ventuellement d autres articulations atteintes le bilan pr th rapeutique 88 doit notamment rechercher les contre indications absolues ou relatives avant l instauration d un traitement anti TNF a tableau 8 ll est recommand d effectuer accord professionnel un interrogatoire et un examen clinique la recherche e d un contage tuberculeux un ant c dent de tuberculose mal trait e un ant c dent de primo infection tuberculeuse e d une comorbidit risque d infection s v re e d une infection aigu ou chronique e d un foyer infectieux latent par exemple mauvais tat bucco dentaire sinusite chronique infection urinaire etc e d un ant c dent de n oplasie d h mopathie maligne une l sion pr canc reuse e d une maladie d my linisante e d une insuffisance cardiaque e d une grossesse ll est recommand d effectuer les examens compl mentaires suivants accord professionnel e radiographie du thorax face profil e intradermo r action la tuberculine 5U tubertest 5UI de tuberculine e bandelette urinaire pour d pister une infection urina
67. echerche de facteurs de risque particuliers TTC Posologie et ant c dents fracturaires UE 15 Ey ou 7 5 15 LUE lt 7 5 mg Ey Femme pr m nopaus e Homme de moins de 70 ans EETA m nopaus e Homme de EETA de 70 ans DEXA RX rachis eoa un traitement 1 3ans 4 par eee Risque lev Risque lev Faible risque 48 Cours semaine n 5 Tableau 2 Crit res th rapeutiques de r ponse un traitement dans la PR selon l American College of Rheumatology ACR 14 Diminution durant l tude d au moins 20 du 1 Nombre d articulations douloureuses ET 2 Nombre d articulations tum fi es ET 3 Au moins 3 des 5 param tres suivants A la douleur EVA B l impact fonctionnel HAQ C l appr ciation globale du patient EVA Echelle de Lickert D l appr ciation globale du m decin EVA Echelle de Lickert E le syndrome inflammatoire biologique 49 Cours semaine n 5 Tableau 3 Principaux traitements de fond de la PR effets secondaires surveillance 2 Traitement de fond M thotrexate L flunomide Sulfasalazine Antipalud ens Sels d or Thiol s Ciclosporine Nom commercial M thotrexate Ledertrexate Novatrex Metoject Imeth Arava Salazopyrine Plaquenil Nivaquine Allochrysine Ridauran Trolovol Acadione Sandimun Neoral Principaux effets ind sirables Naus es
68. endant tardive rarement avant 3 4 mois de traitement Le maintien th rapeutique est relativement faible surtout du fait de la fr quence des effets secondaires et inf rieur 20 2 et 5 ans Si des r missions sous sels d or ont t d crites par contre les sels d or m me si certaines tudes le sugg rent n ont jamais bien montr leur capacit r duire la progression radiographique de la PR Effets secondaires Les effets secondaires des sels d or constituent un facteur limitant de leur utilisation Ils sont fr quents environ 1 3 des cas mais rarement graves 2 3 Ils justifient l arr t du traitement plus d une fois sur deux Ils sont aux faibles doses utilis es plut t de cause immuno allergique que toxique Les effets ind sirables cutan s sont les plus fr quents environ 60 R v l s par un prurit persistant ce sont des ruptions maculeuses ou papuleuses diverses parfois diffuses Le lichen aurique est rare mais rebelle L rythrodermie aurique g n ralis e constitue un accident cutan grave Certaines dermites sont exfoliatrices bulleuses ou peuvent ressembler un psoriasis Lorsque les traitements sont tr s prolong s une coloration grise ardois e de la peau chrysiase ou chrysocyanose peut s observer Elle n entra ne aucun trouble Une stomatite est observ e dans 7 5 13 4 des cas Elle peut tre associ e une ruption cutan e Elle est souvent tr s douloureuse invalidante et persistante
69. er Heijde Chez les patients trait s par MTX seul le score radiographique total augmentait en moyenne de 6 97 m diane 4 0 alors que la variation dans les diff rents groupes infliximab tait en moyenne de 0 55 m diane 0 0 Ce ralentissement tr s significatif de la destruction articulaire a t identique dans les 4 groupes infliximab et int ressait aussi bien le score d rosions que le score de pincements articulaires sur les mains et les pieds Cette tude ATTRACT indique donc qu un traitement par infliximab pendant un an pourrait stabiliser compl tement la progression des l sions radiographiques sur les mains et les pieds L tude ASPIRE concerne des PR r centes voluant depuis plus de 3 mois et moins de 3 ans dur e d volution moyenne de 6 mois Cette tude a compar l infliximab 3 ou 6 mg kg associ du MTX avec du MTX seul 74 Les patients n avaient jamais re u de MTX et avaient une PR active avec au moins un crit re de s v rit facteur rhumato de positif rosion radiographique CRP lev e L am lioration clinique a t significative voire sup rieure dans les groupes infliximab un an que ce soit en terme d ACR 20 ACR 50 ou ACR 70 par rapport au groupe recevant du MTX seul Une am lioration similaire a t not e sur le score fonctionnel HAQ dans les groupes infliximab Surtout au cours de l ann e de traitement il n y a pas eu de progression significative dans les groupes infliximab de la p
70. ercialis en 2007 a montr une efficacit clinique et radiographique comparable celle des anti TNF et jusqu pr sent une bonne tol rance y compris sur le plan infectieux Il a t montr dans l tude ATTAIN que l on pouvait obtenir une r ponse clinique chez 50 des patients ayant chou aux anti TNF L efficacit et surtout la s curit d utilisation de l abatacept apr s au moins un anti TNF ont t confort es par les r sultats de l tude intitul e ARRIVE A l chelon fran ais un important suivi observationnel a t mis en place dans le cadre du registre intitul ORA En 2010 l abatacept a obtenu une extension d indication pour les PR apr s une r ponse inad quate un traitement de fond incluant le MTX ou un anti TNF dans le traitement de la PR active mod r e s v re Chez les patients biologiques naifs l abatacept a t valu partir des tudes intitul es AIM et ATTEST L tude AIM a t conduite chez 656 patients en chec au MTX 433 ont t trait s par l association abatacept et MTX et 219 par MTX et placebo 1 an on observe 66 de r ponse ACR20 dans le bras verum versus 40 dans le bras placebo Cette tude a t poursuivie avec un recul total de 5 ans 70 4 266 378 des patients trait s par abatacept entr s dans l tude d extension en ouvert ont achev les 5 ans de traitement avec un taux de r ponse ACR20 de 83 6 A 5 ans on retient 54 7 de patients en faible activit et 33
71. es auteurs ont montr une efficacit radiographique avec au bout d un an une diminution du nombre d rosions chez les patients trait s par etanercept par rapport ceux trait s par MTX 81 Tr s r cemment les r sultats de cette tude ont t publi s avec un recul de 5 ans t moignant du taux de maintien th rapeutique de l etanercept L tude intitul e COMET COmbination of Methotrexate and Etanercept in Early rheumatoid arthritis Trial a t construite sur une p riode de 2 ans Les auteurs ont retenu 2 crit res principaux dont la r mission qui constitue aujourd hui un objectif th rapeutique cl et ici d fini par le score DAS28 1 an Le 2 me crit re principal est la progression sur le plan structural valu e par le score Sharp VDH total Il s agit de patients en r gle non pr alablement trait s ni par MTX ni par anti TNFa 268 vont tre randomis s dans le bras MTX monoth rapie la dose initiale de 7 5 mg s dose maximale de 20 mg s d s la semaine 8 274 vont tre trait s par la combinaison MTX et etanercept la dose de 50 mg semaine l inclusion la maladie volue en moyenne depuis pr s de 9 mois Le DAS28 moyen est de 6 5 1 0 A 1 an l analyse en ITT nous donne 50 de sujets en r mission dans le bras combinaison versus 28 dans le bras MTX seul p lt 0 0001 Sur le plan radiographique 75 des patients n ont aucune progression sur le plan structural dans le bras combinaison versus 54 dans le br
72. es possibles sont l hyper trichose dose d pendante une neuro toxicit une hypertrophie gingivale des troubles digestifs Le risque de lymphome pour les patients atteints de PR serait faible ou nul 1 2 10 Autres m dicaments immunosuppresseurs L azathioprine Imurel est prescrite la posologie de 2 3 mg kg jour Des agents alkylants tels que le cyclophosphamide Endoxan le sont la posologie de 750 mg m en perfusion I V ou le chloraminoph ne Chlorambucil la posologie de 0 1 0 2 mg kg jour par voie orale 2 56 Ces m dicaments sont essentiellement r serv s actuellement aux manifestations extra articulaires de la PR r fractaire aux autres traitements Ils n cessitent une surveillance clinique et biologique stricte en raison notamment des risques h matologiques infectieux s v res voire du risque oncogene pour les agents alkylants 1 2 11 Associations de traitements de fond Les associations de traitements de fond ont t propos es pour am liorer l efficacit des monoth rapies notamment en cas de r ponse partielle La tol rance de ces associations a paru satisfaisante par contre les r sultats sont apparus initialement d cevants quant l efficacit 57 Certaines tudes comparatives ont cependant rapport l int r t des associations MTX ciclosporine MTX l flunomide MTX imurel ou MTX sulfasalazine hydroxychloroquine dans les PR tablies 24 58 Dans la PR d butante alors que l association MT
73. et PR 1 3 1 2 Les diff rents inhibiteurs de TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab pegol Golimumab Etanercept 1 3 1 3 Les effets ind sirables des traitements anti TNF Les effets locaux Les effets g n raux Infections N oplasies Immunog nicit et auto immunit Risque d aggravation de l insuffisance cardiaque congestive Autres effets ind sirables 1 3 1 4 Recommandations d utilisation des traitements anti TNF dans la PR 1 3 1 5 Utilisation pratique et surveillance des traitements anti TNF 1 3 2 Les autres traitements biologiques 1 3 2 1 L anakinra 1 3 2 2 L abatacept 1 3 2 3 Le rituximab et autres traitements antilymphocytaires B 1 3 2 4 Le tocilizumab 1 3 2 5 Autres mol cules en d veloppement 2 information du malade et ducation th rapeutique 3 traitements m dicamenteux locaux 4 r adaptation fonctionnelle ducation du malade appareillage r ducation 5 traitement chirurgical 6 autres moyens th rapeutiques prise en charge psychologique di t tique lll STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LA PR 1 PR d butante 1 1 N cessit d un traitement pr coce 1 2 Polyarthrite d butante 1 3 Effet d un traitement intensif pr coce Cours semaine n 5 1 4 Quelle strat gie l chelon individuel 2 PR tablie 3 Prise en charge des comorbidit s IV LES RECOMMANDATIONS EULAR 2010 Cours semaine n 5 I INTRODUCTION La prise en charge th rapeutique de la polyarthrite rhumat
74. eur environnemental associ au d veloppement de PR avec facteur rhumato de et ou ACPA des travaux particuli rement r cents ont montr qu il pouvait y avoir une incidence en termes de moins bonne r ponse th rapeutique qu il s agisse du MTX voire des agents biologiques anti TNF 45 Cours semaine n 5 L arr t de l intoxication tabagique doit ainsi et de nombreux titres faire partie aujourd hui de la strat gie th rapeutique de prise en charge globale du patient IV LES RECOMMANDATIONS EULAR 2010 Les recommandations EULAR concernant le traitement de la PR ont t publi es dans le num ro de J uin de la revue Annals of the Rheumatic Disease Ces recommandations reposent sur une analyse de la litt rature conduites jusqu mi 2009 et l avis d experts en l occurrence 25 rhumatologue 2 patients un infectiologue et un conomiste de sant La litt rature a t analys e par 5 fellow les 5 domaines s lectionn s tant les traitements de fond monoth rapies et combinaisons la corticoth rapie seule ou associ e aux traitements de fond les biom dicaments les strat gies th rapeutiques et les aspects m dico conomiques Ces recommandations ont t finalis es au mois de Juin 2009 Trois principes g n raux pr c dent les 15 recommandations sp cifiques Tableau 11 La figure 5 illustre l algorithme g n ral de prise en charge 46 Cours semaine n 5 Tableau 1 Recommandations EULAR concernant le management
75. ffectu s en double aveugle contre placebo 71 Les posologies initiales taient comprises entre 1 et 10 mg kg d anticorps CA2 Les r sultats cliniques ont t spectaculaires avec un pourcentage de r pondeurs compris entre 44 et 79 selon la posologie dans le groupe infliximab alors qu il y avait moins de 10 de r pondeurs dans le groupe placebo Le d lai d am lioration clinique a vari selon la dose entre 2 et 8 semaines Cependant la dur e de l effet th rapeutique a diminu au fil du temps en rapport avec l apparition d anticorps dirig s contre l anticorps monoclonal ACA Cet inconv nient a pu tre pr venu par l association l infliximab de MTX faible posologie 7 5 10 mg sem L tude ATTRACT Anti TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy a d montr l efficacit clinique et radiographique de l infliximab en association avec le MTX dans le traitement de la PR 72 73 Cette tude de phase Ill randomis e en double insu contr l e contre placebo a t effectu e chez des patients atteints de PR insuffisamment am lior s par le MTX Quatre cent vingt huit patients ont t inclus et on t divis s en 5 groupes un groupe a re u du MTX associ un placebo les 4 autres groupes ont re u l association MTX infliximab une dose de 3 ou de 10 mg kg apr s les 3 premi res perfusions d infliximab aux semaines 0 2 et 6 deux groupes ont re u une des doses toutes les 4 semaines et les
76. ficativement sup rieure par rapport aux patients trait s dans les deux groupes en monoth rapie que ce soit en terme de pourcentage de patients r pondeurs ACR20 ACR 50 ou ACR70 ou sur le crit re d activit DAS Dans cette tude le pourcentage de patients en r mission un an tait de 35 dans le groupe association plus du double de ce qui a t retrouv dans les 2 groupes en monoth rapie Enfin l effet sur la progression radiographique tait spectaculaire sous etanercept puisqu il n y avait pas de progression significative lorsque l etanercept tait utilis en monoth rapie ou en association MTX et dans ce dernier groupe il y avait m me une tendance une progression n gative faisant actuellement parler d une possibilit de r paration radiographique sous anti TNF 24 Cours semaine n 5 La derni re tude contr l e r alis e avec l etanercept et intitul e ADORE a valu chez des malades r pondeurs partiels au MTX le passage une simple monoth rapie par etanercept versus la combinaison de l etanercept au MTX Les premiers r sultats ne montrent pas de diff rence significative sur le plan clinique entre les deux bras L tude intitul e JESMER repose initialement sur le m me sch ma que l tude ADORE mais en associant par ailleurs une tude sur le plan structural Les r sultats ont t pr sent s avec 1 et 2 ans de recul 2 ans les r sultats sont favorables au bras combinant MTX et etanercept
77. g 1995 18 128 134 Bressolle F Bologna C Kinowski J M Sany J Combe B Effects of moderate renal insufficiency on pharmacokinetics of methotrexate in rheumatoid arthritis patients Annals of Rheumatic Diseases 1998 57 110 113 Bathon J M Martin RW Fleixchmann RM Tesser J R Schiff MH Keystone EC etal A comparison of Etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis N Engl J Med 2000 343 1586 1593 Breedveld F Kavanaugh AF Cohen SB Pavelka K van Vollenhoven R Perez J L et al Early treatment of Rheumatoid Arthritis with adalimumab plus methotrexate vs adalimumab alone or methotrexate alone the PREMIER study Arthritis Rheum 2004 50 4096 LBP 5 Pincus T Yazici Y Sokka T Aletaha D Smolen J S Methotrexate as the anchor drug for the treatment of early rheumatoid arthritis Clin Exp Rheumatol 2003 21 5 Suppl 31 S179 185 Walker A Funch P Dreyer N Tolman K Kremer J Alarcon G etal Determinants of serious liver disease among patients receiving low dose methotrexate for rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1993 36 329 339 Kremer J M Alarcon GS Lightfoot RW J r Willkens RF Furst DE Williams HJ et al Methotrexate for rheumatoid arthritis Suggested guidelines for monitoring liver toxicity American College of Rheumatology Arthritis Rheum 1994 37 316 328 Mariette X Cazals Hatem D Warszawki J Liote F Balandraud N Sibilia J Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated
78. gramme les transaminases et la cr atinin mie rencontres d experts Chantilly J uin 2005 Le MTX est volontiers initi dans le traitement de la PR par voie orale Il peut aussi tre administr par voie parent rale et notamment sous cutan e en particulier en cas de r ponse insuffisante sous forme orale de doute quant l observance du traitement par voie orale de recours aux posologies lev es potentielle meilleure biodisponibilit pour les posologies gt 15 mg et ou en pr sence d effets ind sirables notamment digestifs mineurs Interactions m dicamenteuses Certaines interactions m dicamenteuses ont t rapport es chez les patients recevant du MTX Tableau 5 L association MTX AINS tait classiquement contre indiqu e cependant des tudes pharmacocin tiques ont montr qu il n y avait pas d interaction significative entre le MTX faible dose utilis dans la PR et diff rents AINS 36 Il est donc possible d utiliser un AINS ou un coxib en association au MTX L addition d acide folique au MTX peut tre utile pour lutter contre certains effets secondaires li s aux propri t s antifoliques de la drogue comme la stomatite l alop cie l anorexie les troubles gastro intestinaux l l vation des transaminases ou la cytop nie Une diminution des param tres pharmacocin tiques a cependant t not e lors de cette association 37 pouvant faire craindre une diminution d efficacit Il est le plus souvent recommand
79. he single components Ann Rheum Dis 1999 58 220 5 Fransen J Bernelot Moens H Speyer van Riel PLCM Effectiveness of systematic monitoring of rheumatoid arthritis disease activity in daily practice a multicentre cluster randomised controlled trial Ann Rheum Dis 2005 64 1294 8 Genovese MC Bathon M Fleischmann RM Moreland LW Martin RW Whitmore J B et al Longterm safety efficacy and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rh eumatoid arthritis Rheumatol 2005 32 1232 42 Genovese MC Becker C Schiff M Luggen M Sherrer Y Kremer etal Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor inhibition N Engl Med 2005 353 1114 23 Kennedy T McCabe C Struthers G Sinclair H Chakravaty K Bax D Shipley M etal BSR guidelines on standards of care for persons with rheumatoid arthritis Rheumatology 2005 44 553 6 Liot F Flipo RM Efficacit et tol rance de la minocycline dans le traitement de la polyarthrite rhumato de Rev Rhum 2002 69 Suppl 2 60 4 Pavy S Constantin A Pham T Gossec L Maillefert F Cantagrel A etal Utilisation du m thotrexate dans la polyarthrite rhumato de Rev Rhum 2005 sous presse Proudman SM Conaghan PG Richardson C Griffiths B Green MJ McGonagle D etal Treatment of poor prognosis early rheumatoid arthritis A randomised study of treatment with methotrexate cyclosporin A and intra articular corticosteroids compared with sulfasalazine
80. ial Ann Intern Med 2002 137 726 733 Cohen S Leflunomide as initial therapy with methotrexate MTX added for rheumatoid arthritis patients with active disease abstract Arthritis Rheum 2002 46 suppl 1440 Klareskog L van der Heijde D de J ager P Gough A Kalden J Malaise M etal Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis double blind randomised controlled trial Lancet 2004 363 675 681 Morel J Miossec P Combe B Physiopathologie de la polyarthrite rhumato de Encyclop die M dico chirurgicale P aris 2004 218 230 Sibilia Wachsman D Tumor necrosis factor une cible th rapeutique Encycl Med Chir Elsevier SAS Paris Appareil locomoteur 2002 14 013 A 40 16 p Dayer J M Modulation de l arthrite inflammatoire Rhumatologie en Europe 1999 28 28 31 Maini RN Taylor PC Anti cytokine therapy for rheumatoid arthritis Ann Rev Med 2000 51 207 229 Elliott M J Maini R N Feldmann M Kalden J R Antoni C Smolen S etal Randomised double blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha cA2 versus placebo in rheumatoid arthritis Lancet 1994 344 1105 1110 Maini R N St Clair E W Breedveld F et al infliximab chimeric anti tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate a randomised phase Il
81. ificativement meilleure tous les contr les et jusqu 18 mois 4 65 des patients du groupe intensif obtenant une r mission EULAR versus 16 dans le bras routine La progression radiographique tait galement inf rieure dans le groupe traitement intensif 18 mois avec une variation du score total de Sharp de 4 5 versus 8 5 dans le bras routine p lt 0 02 Les r sultats 5 ans ne permettent plus de retrouver de diff rence significative en termes de r mission EULAR mais la diff rence reste statistiquement significative en termes de DAS28 moyen 2 1 dans le groupe intensif versus 2 8 dans le groupe routine p 0 017 De m me un contr le de l volution radiographique dans une PR d butante 6 mois et 1 an est n cessaire et une progression radiographique devra l aussi faire r viser la strat gie th rapeutique qui ne doit jamais tre fig e et qui doit toujours avoir comme objectifs la r mission clinique et la pr vention de la d gradation articulaire En conclusion la strat gie th rapeutique actuelle dans la PR d butante est bas e sur une valuation pr cise de l activit et de la s v rit de la maladie sur la n cessit d une prise en charge extr mement pr coce d s les 3 6 premiers mois de la maladie soit un contr le r gulier de l activit de la PR fond sur des indices objectifs de l activit clinique et de la progression radiographique permettant d adapter rapidement la strat gie et de propose
82. ifier une arthrite ou une polyarthrite ou un rhumatisme inflammatoire p riph rique Le diagnostic doit tre voqu d s qu il existe 2 articulations gonfl es surtout un d rouillage matinal d au moins de 30 minutes ou une douleur la pression transverse des m tacarpophalangiennes ou des m tatarsophalangiennes 103 104 Lorsque la polyarthrite ou le rhumatisme inflammatoire d butant a t identifi le but de la deuxi me tape est de rechercher les rhumatismes inflammatoires d finis lupus spondylarthropathie et ainsi par limination de retenir ce qui peut correspondre un tableau clinique de polyarthrite rhumato de probable 113 En fait ce stade 2 diagnostics sont g n ralement possibles soit une polyarthrite rhumato de authentique s il y a un faisceau d arguments suffisants soit une polyarthrite indiff renci e pr sentation clinique la plus fr quente qui peut tre spontan ment r solutive en quelques semaines mais qui peut galement secondairement voluer vers une PR La troisi me tape diagnostique consiste identifier en fonction de certains facteurs pr dictifs les patients ayant un risque d volution vers une polyarthrite chronique d une part et vers une polyarthrite rosive ou destructrice d autre part 114 116 En 2002 l tude de 524 cas cons cutifs d arthrite d butante cohorte de Leiden a permis d identifier 7 variables ind pendantes susceptibles de pr dire la chronicit ou non de l a
83. igestive les autres v nements ind sirables semblent globalement comparables entre les diff rents produits qu il s agisse d un AINS classique ou d un coxib en particulier sur le plan r nal et cardiovasculaire Une augmentation du risque thrombotique a t not e dans les tudes au long cours avec certains coxibs 6 7 mais les donn es r centes indiquent qu elle s applique l ensemble des AINS qu il s agisse d AINS classiques non s lectifs ou de coxibs 8 Il est donc recommand d tre aujourd hui particuli rement vigilant chez les sujets ayant des ant c dents cardiovasculaires type d infarctus du myocarde ou d accident vasculaire c r bral et de limiter autant que possible la posologie et la dur e des traitements 1 1 3 Les glucocorticoides La corticoth rapie a un int r t majeur au cours de la PR Ses indications ont beaucoup volu depuis quelques ann es L action rapide et brillante des corticoides permet souvent de contr ler certaines situations difficiles 9 J usqu alors il avait t consid r que la corticoth rapie avait un effet suspensif sur les sympt mes mais qu elle tait sans action sur la destruction articulaire Des travaux r cents ont montr dans la PR r cente qu faible dose une corticoth rapie pouvait freiner la destruction ost o cartilagineuse 10 12 Cette notion qui semble surtout d montr e au d but de la maladie reste n anmoins discut e 13 La corticoth rapie orale repo
84. ine et d autre part deux mol cules du r cepteur soluble p75 du TNFa sa demi vie est de 70 heures Il est utilis en une injection sous cutan e 50 mg par semaine en monoth rapie ou en association au MTX Il est indiqu chez les patients ayant une PR active de l adulte en cas de r ponse inad quate aux traitements de fond y 23 Cours semaine n 5 compris le MTX et chez ceux ayant une PR s v re active et volutive de l adulte non pr c demment trait e par le MTX Plusieurs tudes contr l es ont d montr l efficacit clinique de l etanercept dans la PR globalement comparable ce qui a t observ avec les autres anti TNF 29 79 80 Ainsi dans une tude de doses versus placebo sur 180 patients Moreland et coll 79 ont obtenu au bout de 3 mois de traitement la posologie maximale de 16 mg kg 75 de patients r pondeurs ACR 20 et 57 de patients r pondeurs ACR 50 versus respectivement 14 et 7 dans le groupe placebo Le r sultat clinique est pr coce et observ d s la fin de la deuxi me semaine il augmente jusqu au troisi me mois et se maintient par la suite puisque dans un suivi en ouvert de cette m me tude a t observ e avec un recul de 2 ans une maintenance th rapeutique de 79 Dans une tude contr l e versus MTX ERA chez des PR r centes sur 1 an l etanercept s est r v l plus rapidement efficace sur les crit res de r ponse classique de la PR que le MTX 29 Dans la m me tude l
85. ique volutif et de certaines maladies respiratoires type de dilatation des bronches ou de fibrose pulmonaire Il faut tre prudent chez les sujets ayant pass 70 ans Dans ces cas le traitement peut tre envisag a condition que l tat r nal clairance de la cr atinine soit satisfaisant La mise en route d un traitement par MTX n cessite un interrogatoire et un examen clinique complets ainsi qu une radiographie pulmonaire L exploration fonctionnelle respiratoire avec DLCO peut tre utile comme l ment de r f rence chez les sujets ayant des ant c dents ou des sympt mes respiratoires analyse comparative en cas d accident respiratoire secondaire Le bilan biologique de d part comporte un h mogramme complet avec num ration des plaquettes une d termination des transaminases de la cr atinin mie avec calcul de la clairance Lors du premier bilan il est souhaitable de r aliser une s rologie des h patites B et C et un dosage de l albumin mie La surveillance du traitement est clinique et biologique Le patient doit tre parfaitement inform oralement et si possible par crit des risques potentiels du traitement et notamment de l effet secondaire respiratoire Un bilan biologique tous les 10 Cours semaine n 5 mois au cours des trois premiers mois puis toutes les 4 a 12 semaines est conseill Les examens compl mentaires r aliser imp rativement dans le cadre du suivi d un traitement par MTX dans la PR sont l h mo
86. ique grossesse allaitement La surveillance du traitement par les sels d or est clinique et biologique recherche de prot inurie la bandelette avant chaque injection contr le de l h mogramme complet avec plaquettes au minimum une fois par mois au d but 1 2 7 La D p nicillamine et la tiopronine La D p nicillamine DP Trolovol et la tiopronine Acadione sont des d riv s sulfhydryl s Ils ont t utilis s comme alternative aux sels d or entre les ann es 1970 et 1990 et ne sont plus actuellement que tr s rarement prescrits dans la PR en raison notamment de la fr quence de leurs effets secondaires et leur absence d efficacit structurale d montr e 2 3 La DP se prescrit habituellement 600mg par jour 2 comprim s et la tiopronine 1g par jour 4 comprim s voire 1 5 g 6 comprim s L efficacit clinique pour ces deux produits a t d montr e dans des tudes contr l es contre placebo L effet th rapeutique est retard n apparaissant qu apr s 3 6 mois de traitement La maintenance th rapeutique est relativement faible de l ordre de 50 1 an et moins de 20 5 ans Ces m dicaments n ont jamais fait la preuve de leur efficacit sur la progression radiologique de la PR Les effets secondaires sont fr quents Ils apparaissent surtout dans les 18 premiers mois de traitement Ils comportent des effets cutan s ou muqueux prurit rashs toxidermie alop cie des effets digestifs dyspepsie naus
87. iques s v res ont t rapport es avec quelques rares cas de n croses h pato cellulaires dont 15 cas mortels 47 Ces observations ont conduit les autorit s de sant nord am ricaines une analyse sp cifique de la tol rance h patique du l flunomide mais aussi du m thotrexate et du TNFa et son imputabilit n a pu tre d montr e 46 48 N anmoins la toxicit h patique de la mol cule appara t favoris e par les co m dications et les pathologies h patiques associ es Les h patites sous l flunomide apparaissent chez environ 2 4 des patients L l vation des transaminases est le plus souvent mod r e inf rieure 3 fois la fois la normale et elle est r versible avec une diminution voire un arr t du 12 Cours semaine n 5 traitement La fr quence des h patites cytolytiques graves est en fait faible estim e a 14 pour 100 000 patients ann e et celle des hospitalisations pour h patite cytolytique s v re est estim e 0 02 des patients trait s La fr quence des h patites cytolytiques semble diminuer avec une surveillance biologique adapt e Des pancytop nies des neuropathies p riph riques des vascularites ont t d crites mais restent rares Des pneumopathies interstitielles et un lupus cutan induit ont galement t rarement observ s La mol cule est t ratog ne L utilisation du l flunomide oblige a l utilisation d une contraception efficace chez l homme et chez la femme Un d
88. ire e h mogramme plaquettes e transaminases e lectrophor se des prot ines s riques e test de grossesse si la femme est en p riode d activit g nitale et sans contraception efficace e s rologie des h patites B etC e s rologie VIH apr s accord du patient e Anticorps antinucl aires et s ils sont positifs anticorps anti ADN natif et anti ENA e r alisation des vaccins vivants si n cessaire 29 Cours semaine n 5 D autres examens compl mentaires peuvent tre envisag s en fonction des donn es cliniques et du terrain du patient ge comorbidit s etc 1 3 1 4 3 Recommandations pour la poursuite d un traitement anti TNF La r ponse th rapeutique aux agents anti TNF doit tre valu e r guli rement Ceci n cessite un monitoring r gulier La r ponse th rapeutique doit tre valu e en fonction de crit res valid s comme ceux de l EULAR 15 Ceci n cessite une valuation num rique du nombre d articulations douloureuses la pression du nombre d articulations gonfl es de la vitesse de s dimentation et ou de la C r active prot ine et le plus souvent d autres param tres cliniques valid s l valuation globale de la maladie par le patient l valuation globale par le m decin la douleur chelle visuelle analogique et l valuation fonctionnelle score HAQ Il est inutile co teux et dangereux de poursuivre un traitement anti TNF chez un patient non r pondeur En l absen
89. ismes inflammatoires indiff renci s L efficacit clinique est tr s retard e et n appara t qu apr s 4 6 mois de traitement Les APS n ont jamais montr leur efficacit sur la progression radiographique de la PR ce qui fait qu ils ne doivent pas tre propos s du moins seuls dans les PR rosives 52 Effets secondaires Dans l ensemble les APS sont bien tol r s 2 Des effets ind sirables mineurs n cessitant rarement l interruption du traitement sont not s dans 10 20 des cas anorexie naus es vomissements diarrh e douleurs abdominales troubles cutan s rash divers nerveux insomnies c phal es vertiges bourdonnement d oreilles Lorsque le traitement est prolong on peut observer des troubles cutan s coloration brunatre des faces d extension des bras et des jambes du cou du visage et du lit des ongles Une alop cie discr te est possible Les effets ind sirables neurologiques sont exceptionnels Il s agit de neuromyopathies lentement progressives s accompagnant d une diminution ou d une abolition des r flexes ost o tendineux avec la biopsie musculaire un aspect vacuolaire des fibres musculaires vocateur Cette neuromyopathie r gresse l arr t du traitement Certains effets ind sirables h matologiques sont rares leucop nie agranulocytose risque d an mie h molytique Les complications oculaires des APS constituent le seul effet ind sirable pr occupant Les troubles de l accomm
90. jets en chec au moins un agent anti TNF a D autres agents sp cifiquement dirig s contre le lymphocyte B ont t ou sont encore en cours de d veloppement dans le traitement de la PR Il en est ainsi d anticorps monoclonaux totalement humanis s comme l ocrelizumab ou l ofatumumab Le d veloppement des anticorps anti BLYSS semble actuellement concentr sur la maladie lupique 1 3 2 4 Le Tocilizumab Ro Actemra Le MRA ou tocilizumab TCZ est un anticorps monoclonal humanis de classe IgG 1 dirig contre les r cepteurs l IL6 II s administre par voie intraveineuse la dose de 8 mg kg toutes les 4 semaines Les indications th rapeutiques actuelles du tocilizumab sont en association au MTX pour le traitement de la PR active mod r e s v re chez les patients adultes qui ont pr sent soit une r ponse inad quate soit une intol rance un pr c dent traitement par un ou plusieurs traitements de fond DMARDs ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de n crose tumorale anti TNF Chez ces patients le TCZ peut tre utilis en monoth rapie en cas d intol rance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadapt e Le TCZ a fait l objet d un tr s important programme de d veloppement la fois au J apon et sur le plan international Les tudes japonaises SAMOURAI et SATORI ont d montr l efficacit du tocilizumab la dose de 8 mg kg en monoth rapie et versus MTX avec des reculs respective
91. l trial Lancet 1999 354 1932 1939 Lipsky PE van der Heijde DMFM St Clair EW Furst DE Breedveld FC Kalden JR etal infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis N Engl J Med 2000 343 1594 1602 St Clair EW van der Heijde DM Smolen J S Maini RN Bathon J M Emery P etal Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis a randomized controlled trial Arthritis Rheum 2004 50 3432 3443 Weinblatt ME Keystone EC Furst DE Moreland LW Weisman MH Birbara CA et al Adalimumab a fully human anti tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate the ARMADA trial Arthritis Rheum 2003 48 35 45 Furst DE Schiff MH Fleischmann RM Strand V Birbara CA Compagnone D etal Adalimumab a fully human anti tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis results of STAR Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis Rheumatol 2003 30 2563 2571 66 Cours semaine n 5 71 78 79 80 81 82 83 84 Keystone EC Kavanaugh AF Sharp J T Tannenbaum H Hua Y Teoh LS etal Radiographic clinical and functional outcomes of treatment with adalimumab a human anti tumor necrosis factor monoclonal antibody in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate ther
92. la recherche par l interrogatoire de tout ant c dent susceptible de correspondre une tuberculose ancienne pouvant avoir t non ou mal trait e la r alisation syst matique d une radiographie de thorax et d une intradermo r action la tuberculine Si l un de ces trois l ments est positif dont une intradermo r action gt 5 mm le diagnostic de tuberculose latente est probable et il est recommand de commencer un traitement antituberculeux en France rifampicine isonazide pour une dur e minimum de trois mois ou isoniazide seul pendant 9 mois Le traitement anti TNF ne doit tre d but qu au minimum trois semaines apr s le d but des antituberculeux Les tests de production d interf ron y Quantiferon TB gold ou T SPOT TB permettraient un d pistage beaucoup plus sp cifique de toute infection tuberculeuse latente Dans les populations vaccin es notamment par le BCG ces tests pourraient conduire un moindre recours une antibioprophylaxie Une importante tude multicentrique fran aise a t conduite pour valider l int r t de ces tests tude ETAT Les premiers r sultats seront pr sent s en fin d ann e 2010 lors des congr s ACR et de la SFR gt N oplasies Le TNFa ayant un r le dans la surveillance anti tumorale on pouvait craindre l apparition de tumeurs solides et surtout de syndromes lymphoprolif ratifs Concernant les cancers solides les donn es sont assez rassurantes puisque apr s quelques ann es d u
93. le qui vise r tablir une fonction d faillante et apporter l indolence Les interventions chirurgicales peuvent tre regroup es afin de diminuer la dur e des s jours en milieu hospitalier et en centre de r ducation La chirurgie de la PR ob it certaines r gles il vaut mieux donner la priorit aux membres inf rieurs commencer les gestes chirurgicaux pour les membres inf rieurs de l extr mit vers la racine et pour les membres sup rieurs au contraire de la racine vers l extr mit II faut commencer par une intervention dite gagnante c est dire donnant un r sultat favorable chez un patient qui risque d tre op r plusieurs reprises Les synovectomies les arthroplasties proth tiques voire les arthrod ses sont les interventions les plus utilis es La chirurgie des membres sup rieurs comporte surtout les t nosynovectomies en cas de t nosynovite chronique risquant d induire ult rieurement une rupture tendineuse des synovectomies du poignet avec r section de la t te cubitale ce qui am liore la pro supination une synovectomie intra articulaire et ventuellement un geste de stabilisation type d arthrod se partielle radio lunaire Les articulations de l paule et du coude b n ficient depuis plusieurs ann es de l apport de la chirurgie proth tique Eventuellement on peut proposer des interventions de synovectomie m tacarpo phalangienne ou inter phalangienne proximale pour viter les d formations en
94. lucose 6 phospho dishydrog nase D autres effets secondaires ont t rapport s h patite parfois s v re en g n ral il s agit d une cytolyse ou d une cholestase mod r e pneumopathie grave osinophiles ou de type alv olite fibrosante apparition d anticorps antinucl aires anti ADN voire exceptionnels lupus induits et oligospermie Cette derni re est fr quente 70 des cas et r gresse l arr t du traitement Des r actions d hypersensibilit type d ruptions cutan es de fi vre avec osinophilie sont possibles jusqu de v ritables et parfois s v res DRESS syndrome Mode d emploi surveillance La posologie recommand e est progressive 1 comprim 500mg par jour pendant 1 semaine 2 comprim s par jour la 2 me semaine 3 comprim s par jour la 3e semaine 4 comprim s 2g par jour ensuite Il est possible d augmenter la posologie jusqu 6 comprim s par jour La posologie doit tre diminu e en cas d insuffisance r nale ou h patique La sulfasalazine ne doit pas tre employ e en cas d hypersensibilit aux sulfamides ou aux salicyl s et s il y a un d ficit en G6 PD Elle peut potentialiser l action des anticoagulants et des Sulfamides hypoglyc miants Il n y a pas de recommandation pr cise concernant les modalit s de surveillance clinique et biologique de la sulfasalazine dans la PR La surveillance comporte habituellement un h mogramme avec plaquettes tous les mois jusqu au 6 me mois puis de ma
95. mande d utiliser la r ponse selon le score EULAR DAS 28 score DAS valu sur 28 articulations L efficacit long terme des traitements de fond de la PR sera valu e sur la maintenance th rapeutique sur la survenue de r mission et sur l effet structural L induction d une r mission clinique est un objectif majeur dans le traitement de la PR et s value sur des crit res stricts 17 18 Il est cependant souvent difficile de savoir si la r mission induite est due l volution spontan e de la maladie ou au traitement mis en place Cependant on a montr que chez les patients en r mission sous traitement l arr t du traitement de fond entrainait une rechute chez 50 d entre eux au cours de l ann e suivant l arr t 19 20 on conseille g n ralement de n arr ter un traitement de fond chez un patient en r mission que si la r mission est compl te et ancienne plus d un an et si l on a pu arr ter pr alablement les traitements symptomatiques corticoides AINS L effet long terme se juge surtout sur l effet structural c est dire sur la capacit r duire la progression radiographique et donc r duire la destruction ost o cartilagineuse En dehors des traitements biologiques seuls le MTX le l flunomide et la sulfasalazine ont montr de fa on claire la capacit r duire la progression radiographique de la PR par rapport un placebo 21 23 Rarement utilis e la ciclosporine a galement un effet structu
96. ment de 12 mois et de 6 mois Dans le programme de d veloppement international l tude intitul e AMBITION a montr la sup riorit du TCZ en 33 Cours semaine n 5 monoth rapie a 8 mg kg versus MTX chez 572 patients naifs de MTX respectivement 70 6 de r pondeurs ACR20 6 mois versus 52 1 Chez les malades ayant une r ponse partielle au MTX les 3 tudes pivots sontintitul es OPTION LITHE et TOWARD Ces 3 tudes ont d montr la sup riorit de la combinaison MTX et tocilizumab versus MTX seul L tude LITHE a d montr par ailleurs l efficacit du TCZ sur le plan structural avec des r sultats 1 et 2 ans L tude TOWARD a valu l efficacit potentielle de l association du TCZ a d autres traitements que le MTX et notamment la sulfasalazine et leflunomide A titre indicatif les r sultats de l tude LITHE nous donnent a 1 an 48 de patients en r mission DAS 28 sous TCZ a la dose de 8 mg kg versus 7 7 dans le bras MTX passant a 64 7 a 2 ans A 2 ans la progression moyenne du score total de Sharp modifi par Genant est de 1 96 dans le groupe MTX placebo versus 0 37 dans le bras TCZ 8 mg MTX 81 p lt 0 001 L efficacit du TCZ apr s chec au moins 1 anti TNFa a t analys e a partir de l tude intitul e RADIATE 175 malades ont fait l objet d une combinaison MTX TCZ 8 mg 163 d une combinaison MTX TCZ 4 mg kg et 160 une association MTX et placebo Le crit re principal est le ta
97. n au MTX Des r actions de type allergique au moment des perfusions sont possibles justifiant l administration de 100 mg de methylprednisolone avant chaque perfusion Une augmentation du risque infectieux constitue actuellement l effet ind sirable le plus fr quent le taux d infections s v res rapport a 100 patient ann es tant de l ordre de 5 en tenant compte notamment de l importance des comorbidit s en pratique quotidienne tel que l a bien montr le registre fran ais AIR PR Le profil de tol rance du rituximab fait l objet d analyses r guli res avec le risque exceptionnel d infections virus JC LEMP La tol rance des retraitements fait elle aussi l objet d analyses r guli res On dispose aujourd hui de donn es d efficacit et de tol rance chez des patients ayant fait l objet de 5 10 cycles de rituximab Une attention particuli re doit tre port e sur la diminution potentielle des IgG et des IgM Un travail r cent issu de l exp rience du registre AIR PR ayant mis en avant comme facteur pr dictif de survenue d une infection s v re la notion d affections cardiovasculaires ou respiratoires associ es l ge des patients et un faible taux d immunoglobulines D un autre c t les r sultats notamment de l tude SMART mettent en avant la pr sence de facteur rhumato de et ou d ACP A comme facteurs pr dictifs de r ponse au rituximab Aujourd hui le rituximab ne dispose d une AMM dans le traitement de la PR que pour les su
98. n compte la s v rit de la maladie et le terrain du patient En 2007 les recommandations de l HAS proposait de d buter la dose de 10 mg semaine et d augmenter cette posologie jusqu 20 voire 25 mg par semaine en fonction du poids et de la tol rance chez les sujets insuffisamment r pondeurs A la lumi re d tudes de strat gie plus r centes dont les tudes BeSt et CAMERA on peut aujourd hui envisager de d buter a des posologies plus lev es de l ordre de 15 mg s et surtout d augmenter jusqu 25 voire 30 mg semaine Les m mes doses peuvent tre propos es par voie sous cutan e avec parfois une meilleure efficacit surtout aux doses sup rieures et des effets ind sirables notamment digestifs diff rents Le pourcentage de malade r pondant au MTX varie de 50 60 L efficacit du produit est rapide apparaissant en 4 6 semaines La r ponse Cours semaine n 5 maximale survient en g n ral dans les 3 a 6 premiers mois Une r mission selon les crit res de l ACR est rapport e dans15 a 20 des cas L arr t du MTX s accompagne souvent d un rebond pr coce de la PR 4 semaines plus tard Outre l am lioration de l activit clinique on constate fr quemment une volution favorable des indices fonctionnels et de qualit de vie Plusieurs tudes ont d montr la possibilit de r duire les corticoides de 30 2 65 de la dose initiale Le pourcentage de malades pouvant interrompre la corticoth rapie varie de 12
99. n du MTX la ciclosporine et aux infiltrations locales versus salazopyrine seule Deux tudes r centes de strat gie th rapeutique confirment n anmoins la sup riorit d efficacit potentielle des traitements combin s 62 118 Ainsi l tude BeSt a port chez des patients atteints de PR d butante qui ont t 42 Cours semaine n 5 randomis s en 4 groupes et suivis jusqu a 5 ans 62 Le premier groupe recevait des traitements de fond successifs mais uniquement en monoth rapie et en commen ant par le MTX Le groupe 2 recevait un traitement initial de MTX en monoth rapie puis des traitements associ s en cas d insuffisance d efficacit Le groupe 3 recevait une association th rapeutique comme dans l tude COBRA et le groupe 4 une association de MTX et d infliximab Dans cette tude le crit re de jugement tait l obtention ou non d un DAS 44 lt 2 4 valuation trimestrielle En cas d absence de faible niveau d activit les m decins passaient au palier strat gique sup rieur 1 an 32 des patients sont en r mission DAS44 et ce quel que soit le bras Par contre la progression radiographique tait significativement inf rieure dans les groupes 3 et 4 par rapport aux groupes monoth rapies avec 87 et 93 des patients sans progression radiographique significative versus 67 et 73 dans les bras initialement MTX monoth rapie A 2 ans le pourcentage de patients en r mission est de 42 A 3 ans les auteurs ne co
100. nant jusqu 10 g Quelques cas de maladies h patiques symptomatiques et volutives ou de cirrhoses ont t rapport s sous MTX Plusieurs facteurs ind pendants pourraient tre pr dictifs de l volution possible vers une cirrhose l ge avanc lors de la premi re utilisation du MTX sup rieur 60 ans la dur e totale du traitement et l existence d une insuffisance r nale Les modalit s de prise du produit facilitent aussi l h patotoxicit notamment les prises multiples comme cela tait ant rieurement conseill pour le psoriasis Cours semaine n 5 L augmentation des transaminases est fr quente 12 7 a 48 des cas Elle est dose d pendante On ne retient son caract re pathologique que si les transaminases sont sup rieures au moins deux fois la limite Sup rieure de la normale Une l vation des transaminases est responsable de l arr t du traitement dans 5 des cas La corr lation entre l l vation des transaminases et les anomalies histologiques h patiques est discut e En pratique une augmentation des transaminases plus de trois fois la normale n cessite l interruption au moins transitoire du traitement Dans la majorit des cas le traitement peut tre repris d s normalisation Malgr l h patotoxicit potentielle du MTX une biopsie h patique syst matique n est pas conseill e Elle doit tre r alis e chez des patients trait s par MTX avec succ s mais ayant de fa on persistante une augmentation
101. ne prise de poids est possible un travail r cent mentionnant cette possibilit chez pr s de 3 malades 4 avec une prise de poids moyenne de 3 5 kg Enfin des vascularites en r gle d expression 27 Cours semaine n 5 cutan e et la survenue d affections granulomateuses sarco dose maladie de Crohn ont t rapport es sous anti TF a et notamment sous etanercept 1 3 1 4 Recommandations d utilisation des traitements anti TNF dans la PR Les biom dicaments anti TNFa sont actuellement disponibles en France depuis une dizaine d ann es Leur prescription repose sur une initiation hospitali re avec renouvellement annuel obligatoire De plus en plus de praticiens sont aujourd hui amen s prendre en charge un patient trait par anti TNFa qu il s agisse d un rhumatisme inflammatoire chronique de type PR ou spondylarthropathie mais aussi pour une maladie intestinale chronique du tube digestif ou un psoriasis Des experts rhumatologues internationaux se sont ainsi r unis plusieurs reprises pour proposer des recommandations d utilisation des traitements anti TNF En France le Club Rhumatismes et Inflammation et la Soci t Fran aise de Rhumatologie ont rapidement propos des recommandations d utilisation des anti TNF dans la PR et dans les spondylarthropathies recommandations qui seront actualis es fin 2010 www cri net com 1 3 1 4 1 Recommandations pour l initiation d un traitement anti TNF a Les traitements anti TNF doi
102. ne se rattrape jamais L introduction d un traitement de fond tr s pr coce dans une PR d butante ne se discute donc plus Le probl me est d avoir la possibilit de mettre en place le traitement pr cocement donc de voir le patient ce stade et d inciter autant que possible les m decins r f rer aussi t t que possible un patient ayant une probable polyarthrite d butante 104 En effet quelques tudes conduites dans les ann es 1990 ont montr que les patients ayant une PR taient pris en charge en moyenne apr s 12 18 mois d volution A titre indicatif dans le cadre de l importante cohorte nationale fran aise ESPOIR le d lai moyen entre l apparition des premiers sympt mes et la 1 re consultation avec le rhumatologue est de 74 89 76 59 jours En 2005 des auteurs canadiens ont publi l analyse de 27 710 cas de PR suivies entre J anvier 1996 et D cembre 2000 46 taient suivies lectivement par un m decin g n ralistes 48 vont voir au moins une fois un rhumatologue Le taux de recours un 1er traitement de fond n est que de 31 au cours de la 1 ann e d volution ce pourcentage n tant que de 10 en cas de suivi exclusif par un m decin g n raliste 40 lorsque le malade est suivi par un sp cialiste en m decine interne et de 76 lorsqu il s agit d un rhumatologue 40 Cours semaine n 5 La notion d avis rhumatologique multiplie par 31 la probabilit de recours a un traitement de fond et no
103. ni re plus espac e par la suite 1 2 5 Les antipalud ens de synth se APS Les APS ont t utilis s depuis longtemps dans la PR comme dans d autres rhumatismes inflammatoires tels que la maladie lupique ou d autres connectivites On utilise le sulfate d hydroxychloroquine Plaquenil comprim s a 200 mg La posologie d attaque conseill e est de 6 mg kg jour soit 2 comprim s 400 mg par jour Dans certains cas le sulfate de chloroquine Nivaquine comprim s a 100 mg peut tre propos La posologie est de 4 mg kg jour soit 2 3 comprim s Le mode d action des APS reste obscur Ils s accumulent dans les lysosomes inhibent les enzymes lysosomiales et captent des radicaux libres De plus ils inhibent le chimiotactisme et la phagocytose des polynucl aires et des monocytes et ont de plus un effet immunosuppresseur En effet la chloroquine peut inhiber in vitro les r ponses lymphocytaires aux mitog nes L action des APS rejoint donc celle des sels d or car elle semble int resser de fa on pr f rentielle le syst me des phagocytes mononucl s 14 Cours semaine n 5 Efficacit L efficacit clinique de la chloroquine et de l hydroxychloroquine au cours de la PR a t objectiv e par plusieurs tudes contr l es 53 Une m ta analyse a montr que m me si les effets des APS sont modestes ils sont r els Cependant cet effet modeste fait r server ces m dicaments aux formes les plus b nignes des PR ou aux rhumat
104. nstatent pas de diff rence significative concernant la progression structurale ou le profil de tol rance A 4 ans les r sultats cliniques sont comparables dans les 4 groupes et notamment sur le plan fonctionnel r duction moyenne du HAQ de 0 8 p 0 64 La progression radiographique moyenne a 4 ans est de 6 dans le bras MTX monoth rapie 6 6 dans le bras MTX combinaison 3 dans le bras COBRA et 2 6 dans le bras MTX infliximab p 0 005 versus groupes 1 et 2 13 des patients sont en r mission sans traitement L analyse multivari e montre l association avec l absence d anticorps anti CCP le sexe masculin et une dur e plus courte des sympt mes l inclusion mais pas d association en fonction du type de strat gie th rapeutique initiale Les bras 1 et 2 de l tude BeSt reposaient sur l utilisation premi re du MTX en monoth rapie avec augmentation progressive de posologies L tude intitul e CAMERA a parfaitement illustr le b n fice de l utilisation pr coce et optimale du MTX Il s agit d une tude prospective contr l e randomis e r alis e chez des malades ayant une PR r cente voluant depuis moins de 1 an et na ve de MTX 151 patients ont fait l objet d un traitement dit intensif avec suivi mensuel et majoration du MTX de 5 mg semaine selon l volution et l aide d un programme informatique 148 ont t trait s par MTX mais l augmentation s est faite en moyenne tous les 3 mois sans directive particuli re aupr
105. nsuffisante au m thotrexate maintenu pendant au moins 3 mois la dose maximale tol r e sans d passer habituellement 25 mg par semaine en cas d intol rance ou de contre indication au m thotrexate la PR doit avoir eu un chec ou une insuffisance de r ponse un autre traitement de fond classique ayant montr une efficacit structurale tel que le l flunomide ou la sulfasalazine maintenu pendant au moins 3 mois doses maximales tol r es sans d passer 20 mg par jour pour le l flunomide et 3 g par jour pour la sulfasalazine Dans certains cas les anti TNFa peuvent tre n anmoins propos s en 1 intention chez des patients atteints de PR n ayant jamais re u de traitement de fond classique et ayant une maladie tr s volutive avec notamment une atteinte structurale radiographique pr coce grade A 54 Cours semaine n 5 Tableau 8 Contre indications absolues ou relatives l utilisation des traitements anti TNF Infections volutives Infections chroniques Ant c dents r cents d infection grave d infection r currente de tuberculose non ou mal trait e Pathologie pr disposant aux infections diab te non quilibr N oplasie ou h mopathie maligne r centes lt 5 ans Insuffisance cardiaque congestive stades III et IV Maladies d my linisantes N vrite optique Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients Grossesse allaitement 55 Cours
106. nteux g n raux et locaux l information et l ducation du malade la r adaptation fonctionnelle et les appareillages l approche m dico psychologique et la chirurgie La prise en charge sera multidisciplinaire et fera appel autour du rhumatologue en fonction de chaque patient du stade volutif et de la s v rit de la maladie diff rents acteurs m dicaux et param dicaux m decins g n ralistes m decins de r ducation fonctionnelle chirurgiens orthop distes psychiatres kin sith rapeutes ergoth rapeutes podologues infirmi res psychologues assistantes sociales 3 1 Traitements m dicamenteux Le traitement m dicamenteux de la PR comporte d une part des th rapeutiques vis e symptomatique antalgiques anti inflammatoires non st roidiens corticoides d autre part des traitements dits de fond susceptibles de freiner l volution de la maladie Ces derniers agissent toujours de mani re plus ou moins diff r e il est ainsi n cessaire de les associer des th rapeutiques vis e symptomatique qui pourront tre ventuellement arr t es secondairement en fonction du r sultat obtenu par les traitements de fonds Les malades atteints de PR re oivent souvent plusieurs m dicaments il faut donc tre vigilant sur les ventuelles interactions m dicamenteuses 1 1 Traitements symptomatiques 1 1 1 Les antalgiques Bien que l on manque de donn es scientifiques une valuation de l utilisation des antalgi
107. ntr dans des mod les in vitro et dans des mod les animaux 69 amenant l quipe de Maini Londres utiliser en 1993 un anticorps monoclonal anti TNF a chez l homme 70 1 3 1 2 Les diff rents inhibiteurs du TNFa De nombreuses mol cules sont capables de moduler de mani re non sp cifique le TNFa telles que la thalidomide la pentoxifylline voire les corticoides ou le MTX Les d veloppements th rapeutiques actuels utilisent cependant des mol cules sp cifiques qui sont soit des anticorps monoclonaux anti TNFa soit des r cepteurs solubles de la cytokine tableau 6 gt L infliximab Remicade L infliximab Remicade est un anticorps chim rique anti TNFa IgG1 qui a une forte affinit pour le TNFa trim rique et dont la demi vie est de 8 9 5 jours L infliximab est actuellement indiqu dans la PR pour la r duction des signes et sympt mes chez les patients ayant une maladie active lorsque la r ponse aux traitements de fond dont le MTX a t inappropri e et chez les patients ayant une PR active s v re et volutive de l adulte non pr c demment trait e par le MTX ni les autres DMARDs L efficacit et la s curit ont t d montr es seulement en association avec le MTX Dans la PR les excellents r sultats cliniques et biologiques de la premi re tude ouverte test e chez l homme et r alis e chez 20 patients atteints de PR suivis ensuite pendant 8 semaines ont t confirm s par d autres travaux e
108. nviron 17 des patients le plus souvent dans les trois premiers mois du traitement Dans la majorit des cas ces diarrh es s am liorent spontan ment ou sous traitement symptomatique Leur m canisme reste mal connu mais pourrait tre secondaire l action de la mol cule sur le cycle cellulaire de l pith lium gastro intestinal 46 Des pertes de poids peuvent survenir associ es ou non aux troubles digestifs La cause de cette perte de poids n est pas connue Une hypertension art rielle a t observ e chez environ 10 des patients II s agit le plus souvent de la r activation d une hypertension art rielle latente ou plus rarement 2 5 des cas d une HTA d apparition r cente et dont les m canismes restent inconnus Une alop cie r versible ou des manifestations cutan es type de rash sont fr quentes observ es chez environ 10 des patients Les atteintes cutan es sont le plus souvent mod r es et r versibles La fr quence des infections sous l flunomide reste faible identique celle observ e chez les patients sous placebo Aucune augmentation du risque op ratoire li e des complications infectieuses n a t rapport e avec le l flunomide Dans les tudes cliniques 18 28 des patients ont pr sent une cytolyse h patique le plus souvent mod r e Une l vation des transaminases sup rieure 3 fois la normale tait observ e chez 4 des patients 15 partir de 2001 des cytolyses h pat
109. o de PR a connu de profonds changements au cours de ces 10 derni res ann es Ces changements sont dus a la mise disposition d outils m dicamenteux plus performants et la d monstration scientifique de nouveaux concepts ce qui a conduit de nouvelles strat gies th rapeutiques et des objectifs plus ambitieux P armi les nouveaux outils il faut citer des traitements de fond comme le l flunomide et l optimisation de l utilisation du m thotrexate MTX mais surtout la mise disposition de bioth rapies au premier rang desquelles se situent les anti TNFa Les nouveaux concepts ont comport notamment la d monstration de la n cessit de l instauration d un traitement efficace le plus pr cocement possible la d monstration de la sup riorit des traitements intensifs pr coces ou encore l apport de la surveillance troite de l activit de la maladie afin de r adapter r guli rement la strat gie th rapeutique 1 c est le tight control des anglosaxons Les objectifs du traitement actuel de la PR sont ainsi l obtention de la r mission voire d un faible niveau d activit de la maladie en contr lant la douleur et l inflammation articulaire en pr venant ou limitant des l sions structurales articulaires le maintien de la qualit de vie de la fonction et de l insertion socioprofessionnelle 2 Il MOYENS DU TRAITEMENT Les moyens th rapeutiques du malade utilis s dans la PR comportent les traitements m dicame
110. odation dis la neurotoxicit du produit sur les corps ciliaires s observent fortes doses et sont compl tement r versibles de m me que les d p ts corn ens Ces effets ind sirables ne constituent pas des contre indications la poursuite du traitement mais une simple adaptation En revanche la r tinopathie li e aux APS peut entra ner une baisse ou une perte d finitive de la vision en fait exceptionnelle depuis l instauration d une surveillance ophtalmologique r guli re et l utilisation de plus faibles posologies La r tinopathie li e aux APS est en effet dose d pendante et galement li e l ge L atteinte de la r tine et de la macula peut tre s v re et d finitive La r tinopathie peut appara tre sans manifestation fonctionnelle ce qui explique la n cessit de bilans ophtalmologiques r p t s Cependant certains signes subjectifs comme une difficult lire ou surtout une anomalie de la vision des couleurs notamment du rouge peuvent tre des sympt mes r v lateurs Au fond d il la macula est anormale il s agit de modifications pigmentaires sous forme de fines granulations constituant parfois l aspect en il de bison vocateur 54 Mode d emploi surveillance Il faut pr voir un examen ophtalmologique avant de d buter le traitement par APS Il est recommand classiquement d effectuer un contr le ophtalmologique tous les 6 18 mois selon la pr sence ou non de facteurs de risque champ vi
111. ois rares apr s synoviorth se isotopique 4 La r adaptation fonctionnelle La r adaptation fonctionnelle fait partie du traitement de la PR et elle est pratiquement indiqu e tous les stades de la maladie 97 Il est exceptionnel qu elle soit contre indiqu e mais elle doit tre modul e en fonction de l volution Elle permet de limiter ou de pr venir les d formations d entretenir ou d am liorer la trophicit musculaire la mobilit articulaire et de lutter contre l enraidissement Elle agit sur l quilibre psychologique du malade et facilite son insertion sociale Elle est r alis e par des quipes de kin sith rapeutes et d ergoth rapeutes sp cialis s Elle comporte divers aspects dont l appareillage et la r ducation proprement dite 4 1 Programme d exercices et aides techniques Les principes g n raux sont les suivants maintien du mouvement vie aussi normale que possible poursuite de l activit professionnelle si elle est compatible avec l tat articulaire r duction des interdits Contrairement l id e re ue le maintien du mouvement est b n fique 98 Il a t montr dans une tude randomis e comparant deux programmes th rapeutiques que les patients conservant une activit pratiquement normale avaient de meilleures fonctions articulaires et une meilleure force de pr hension un enraidissement plus limit et moins d articulations inflammatoires L ducation gestuelle est importante le malade d
112. oit conna tre les gestes viter ou les modifications qu il doit apporter dans ses prises afin de prot ger les articulations Dans cet esprit la mise en situation de certains malades dans un appartement th rapeutique peut tre int ressante Dans les formes volu es de PR lorsqu il y a d importantes atteintes articulaires des aides techniques peuvent tre propos es mais leur utilisation doit tre tr s parcimonieuse En aucun cas il ne faut proposer pr cocement des aides techniques car cela favorise la non fonction et l enraidissement articulaire Certaines aides techniques compensent un manque de force et peuvent tre utiles c est le cas de l ouvre robinet ou de l ouvre cocotte minute par exemple D autres aides techniques qui compensent totalement une fonction articulaire peuvent tre nuisibles si cette derni re peut tre r cup r e soit m dicalement soit chirurgicalement Dans ce type de situation l aide domicile peut tre n cessaire 4 2 Appareillages Les appareillages de repos jouent un r le int ressant pour l antalgie et la pr vention de certaines attitudes vicieuses et des d formations Confectionn s d s le d but de la maladie ils sont toujours utiles sauf si les d formations sont majeures et irr ductibles On conseille au malade de les utiliser durant la nuit et si possible quelques heures dans la journ e surtout au moment des pouss es Il s agit d appareillages amovibles confectionn s sur mesure le plu
113. ommandation n 8 Le r le des coxibs et de la plupart des AINS dans le risque CV n est pas clairement tabli et n cessite des investigations compl mentaires N anmoins il est souhaitable d tre particuli rement prudent lors de leur prescription et notamment chez les sujets ayant une affection CV document e ou en pr sence de facteurs de risque CV Recommandation n 9 Recours la posologie minimale pour les corticost roides Recommandation n 10 Pr coniser l arr t du tabac Peters MJL et coll EULAR evidence based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis Ann Rheum Dis 2010 69 325 31 57 Cours semaine n 5 Tableau 11 Traitement de la PR Recommandations EULAR 2010 Recommandation n 1 L initiation d un traitement de fond DMARDs devrait tre la plus pr coce possible une fois le diagnostic de PR retenu Recommandation n 2 Le traitement devrait avoir pour objectif d obtenir le plus rapidement possible la r mission ou un faible niveau d activit tant que cet objectif n a pas t atteint le traitement devrait tre r guli rement troitement valu et ajust dans les 1 3 mois Recommandation n 3 Le MTX devrait faire partie de la strat gie th rapeutique initial des patients ayant une PR active Recommandation n 4 Lorsque le MTX est contre indiqu ou mal tol r les autres
114. opos es un stade o les l sions radiographiques sont absentes ou peu volu es Ce traitement donne souvent d excellents r sultats et volontiers prolong s Ces derniers peuvent tre am lior s en mettant l articulation au repos strict pendant 2 3 jours Le choix du produit radioactif d pend de l articulation traiter l Yttrium est beaucoup plus p n trant que les autres isotopes Il est utilis pour les grosses articulations tandis que le Rh nium est employ pour le poignet et l Erbium pour les articulations digitales La p riode de ces produits varie de 2 7 Yttrium 3 7 Rh nium et 9 5 Erbium jours Les posologies sont de 5 millicuries d Yttrium pour les genoux et les hanches 2 3 millicuries 35 Cours semaine n 5 pour la cheville l paule et le coude 1 millicurie d Erbium pour les m tacarpo phalangiennes 0 5 millicuries d Erbium pour les interphalangiennes proximales et 1 2 millicuries de Rh nium pour le poignet ll est possible chez l adulte jeune d utiliser les isotopes radioactifs car l irradiation gonadique est faible N anmoins les synoviorth ses de hanche seront vit es avant la quarantaine Les injections doivent tre faites sous contr le radioscopique avec arthrographie simultan e pour garantir l administration strictement intra articulaire La tol rance est g n ralement satisfaisante Un corticoide est g n ralement associ pour r duire les r actions douloureuses qui sont toutef
115. or rheumatoid arthritis results of a randomised controlled trial Ann Rheum Dis 2004 63 797 803 Felson DT Anderson J J Boers M etal American College of Rheumatolog preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1995 38 722 735 van Gestel AM Prevoo MLL vant Hof MA van Rijswijk MH van de Putte LBA van Riel PLCM Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1996 39 34 40 Cush JJ Safety overview of new disease modifying antirheumatic drugs Rheum Dis Clin N Am 2004 30 237 55 Pinals RS Masia T Larsen RA etal Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1981 24 1308 1315 Prevoo ML van Gestel AM van T Hof MA van Rijswijk MH van de Putte LB van Riel PL Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score Br Rheumatol 1996 35 1101 1105 van der Heide A J acobs J WG Bijlsman WJ Heurkens AHM van Booma Frankfort C van der Ven M etal The effectiveness of early treatment with second line antirheumatic drugs A randomized controlled trial Annals Internal Medicine 1996 124 699 706 Wolde ST Breedveld FC Hermans et al Randomised placebo controlled study of stopping second line drugs in rheumatoid arthritis Lancet 1996 347 347 352
116. par m dicaments anti TNF comparativement aux groupes contr les 73 75 80 Cependant il convient de rester tr s vigilant sur le risque de complications infectieuses car si leurs fr quences semblent relativement faibles lorsqu elles surviennent elles peuvent tre 25 Cours semaine n 5 particuli rement s v res pouvant m me mettre en jeu le pronostic vital Aujourd hui on retient volontiers un risque d infections s v res sous anti TNFa rapport pour 100 patient ann es de l ordre de 4 5 Ces accidents infectieux surviennent volontiers au cours des 3 6 premiers mois de traitement et s associent d abord et avant tout la fragilit des patients trait s et l importance des comorbidit s Il faut craindre surtout le risque de complications bact riennes graves et notamment pulmonaires mais il peut s agir d infections virales en particulier virus du groupe Herp s ou mycosiques s v res ou encore d infections opportunistes Ainsi on a mis l accent sur le risque de r activation tuberculeuse chez les patients atteints de PR trait s par anti TNF 82 Ceci a t initialement d crit chez les patients trait s par infliximab mais a maintenant t rapport avec tous les anti TNF y compris avec l etanercept pour lequel la survenue de tuberculose est cependant nettement plus rare 2 4 fois qu avec les anticorps monoclonaux L observatoire fran ais RATIO et les donn es du registre de la BSR ont confirm l existence d
117. plus aujourd hui n cessaire d interrompre le produit lorsqu un geste de chirurgie orthop dique est programm Cours semaine n 5 Le MTX est t ratog ne Toute grossesse doit strictement tre vit e pendant le traitement Une contraception efficace est donc indispensable Le MTX ne provoque pas de st rilit Une grossesse normale peut survenir 15 jours apr s l arr t du traitement Recommandations CRAT 2009 Le MTX passant dans le lait l allaitement ne doit pas tre envisag Chez l homme fortes doses le MTX peut induire une oligospermie r versible Effets oncog nes Le MTX n induit pas de n oplasie solide On sait que le risque d apparition de lymphopathies malignes et notamment de lymphomes non hodgkiniens est accru chez les patients atteints de PR Plus d une centaine de cas de lymphomes non hodgkiniens apparus au cours de PR trait es par MTX ont t rapport s II s agit essentiellement de lymphome B semblant proches de ceux observ s chez les immunod prim s notamment au cours des traitements par ciclosporine chez les sujets transplant s Le virus Epstein Barr pourrait jouer un r le puisque la s rologie est positive environ 1 fois sur 2 Une tude r trospective francaise sous l gide du CRI a permis d tudier 25 lymphomes survenus chez des patients atteints de PR trait s par MTX 34 18 fois il s agissait d un lymphome non hodgkinien et 7 fois d une maladie de hodgkin En comparant par rapport la de PR non t
118. posent sur aucune base scientifique et sont souvent dangereuses par les carences qu elles peuvent entra ner 101 Les r gimes restrictifs souvent propos s ne peuvent tre appliqu s syst matiquement mais uniquement test s individuellement chez certains patients En effet 5 10 des malades ont un effet symptomatique lors de l exclusion de certains aliments qui sont le plus souvent des produits lact s ou de la viande rouge 102 Chez ces patients la r introduction de l aliment entra ne habituellement une augmentation des sympt mes Les tudes valuant l effet des r gimes sur des cohortes de patients atteints de PR n ont montr aucun r sultat consistant et sont d interpr tation extr mement difficile Les r gimes v g tariens semblent n anmoins donner les r sultats les plus reproductibles sur l activit de la maladie Si les r gimes sont utilis s ils ne viendront en aucune fa on en remplacement d un traitement m dicamenteux actif Des r gimes de suppl mentation ont t propos s par notamment l adjonction de d riv s d acides gras poly insatur s Ces acides gras ont une action anti inflammatoire mais les essais th rapeutiques r alis s sont d cevants car ils n cessitent des doses souvent lev es pour un effet clinique mod r De ce fait ces r gimes ne sont pas utilis s en pratique courante 2 38 Cours semaine n 5 La HAS en 2007 a ainsi retenu Les r gimes alimentaires visant contr ler la douleu
119. pulmonaire 29 cas tant survenus dans des pays haute pr valence de tuberculose latente noter une fr quence particuli rement faible de douleurs au point d injection de l ordre de 2 3 faible taux d origine probablement multifactorielle dont l absence d activation et de d granulation mastocytaire gt Le golimumab Simponi Le golimumab est un anticorps monoclonal totalement humanis dirig contre le TNFa Il fait actuellement l objet d un programme de d veloppement dans la PR mais aussi dans les spondylarthropathies spondylarthrite ankylosante et rhumatisme psoriasique L une des particularit s du golimumab est la possibilit de son administration soit sous forme sous cutan e soit sous forme intraveineuse Dans un le temps le golimumab devrait tre disponible sous forme sous cutan e raison d une injection 50 mg toutes les 4 semaines Dans la PR le programme de d veloppement repose sur les tudes GO LIVE GO FORWARD et l tude GO BEFORE L tude GO BEFORE a t conduite chez des patients na fs de MTX 160 ont t randomis s dans le bras MTX placebo 159 dans le bras golimumab 100 mg placebo 159 dans le bras golimumab 50 mg MTX et 159 dans le bras golimumab 100 mg MTX Les taux de r ponse ACR20 sont comparables 1 an avec respectivement des chiffres de 63 1 65 4 68 6 et 70 4 Les r sultats ont t pr sent s 2 ans avec des taux de r ponse ACR20 de 68 1 56 69 8 73
120. ques dans la PR a t effectu e par l American Pain Society en 2002 ils sont volontiers utilis s dans le traitement de la PR Le plus utilis est le parac tamol la posologie maximale de 4 g jour S il est insuffisant on peut utiliser des antalgiques de palier 2 Les morphiniques sont exceptionnellement utilis s sauf en cas de ph nom ne aigus Ils seront utilis s en cure courte Cours semaine n 5 On vitera les anti inflammatoires non st roidiens AINS commercialis s a faible dose comme antalgique et en vente libre ibuprof ne naprox ne car ceux ci potentialiseraient les effets secondaires notamment digestifs et r naux des AINS 1 1 2 Les anti inflammatoires non st roidiens Les AINS utilis s dans la PR sont nombreux ils sont tr s utiles du fait de leur effet la fois anti inflammatoire et antalgique Il n y a pas de hi rarchie entre les AINS au cours de la PR On utilise volontiers des formes retard qui permettent de limiter le nombre de prises quotidiennes La toxicit des AINS est surtout digestive et la iatrog nie li e aux AINS et aussi aux corticoides intervient de mani re non n gligeable dans l augmentation de la mortalit observ e dans la PR Les coxibs sont des inhibiteurs s lectifs de la cyclo oxygenase COX de type 2 et ont montr leur capacit r duire de 50 80 le risque de complications digestives graves 4 5 Si la principale diff rence entre AINS et coxibs porte sur la tol rance d
121. r s consid rables dans la polyarthrite rhumatoide PR ouvrant actuellement des perspectives th rapeutiques fascinantes et tr s vari es 67 A partir de ces progr s fondamentaux les inhibiteurs du TNFa ont t les premiers m dicaments d velopp s et commercialis s dans le traitement de la PR Ils repr sentent actuellement une avanc e th rapeutique importante 1 3 1 Les anti TNFa 1 3 1 1 TNFa etPR Le TNFa Tumor Necrosis Factor a fait partie au m me titre que l interleukine 1 IL1 l IL 6 ou l IL 18 des cytokines action pro inflammatoire Les cellules s cr trices du TNFa sont surtout les macrophages mais galement les fibroblastes les cellules endoth liales les polynucl aires voire les lymphocytes B ou T L action biologique du TNFa et l activation de la cellule cible n cessite la liaison de la cytokine avec ses r cepteurs membranaires p55 ou p75 Ces r cepteurs membranaires existent galement l tat soluble et sont actuellement consid r s comme des inhibiteurs naturels du TNFa dont ils peuvent diminuer la biodisponibilit en se complexant avec lui 68 Le TNFa joue un r le important pour le d veloppement du syst me immunitaire l organisation morphologique de la rate et des ganglions lymphatiques et la r gulation lymphocytaire T et B I joue un r le dans la pr vention des infections et a de multiples propri t s immunomodulantes et pro inflammatoires C est un m diateur pr coce de l inflammation avec
122. r Ch Sany J Quelle ducation pour quelle polyarthrite rhumato de In Polyarthrite rhumato de traitements locaux et r adaptation L Simon d Masson Paris 1986 pp 250 253 Combe B Krause E Sany J Treatment of chronic knee synovitis with arthroscopic synovectomy after failure of intra articular injection of radionucleide Arthritis and Rheumatism 1989 32 10 14 100 Sany J Chiariny J F Sany M Combe B Int r t de l approche psychologique dans la prise en charge globale de la polyarthrite rhumatoide A propos de 351 cas Rhumatologie 1989 9 287 290 101 Panush RS Carter RC Katz P Diet therapy for rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1983 26 462 471 67 Cours semaine n 5 102 Pattison DJ Symmons DP Lunt M Welch A Luben R Bingham SA et al Dietary risk factors for the development of inflammatory polyarthritis evidence for a role of high level of red meat consumption Arthritis Rheum 2004 50 3804 3812 103 Huizinga TW Machold KP Breedveld FC Lipsky PE Smolen J S Criteria for early rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2002 40 1155 1159 104 Emery P Breedveld F C Dougados M Kalden J R Schiff M H Smolen S Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis evidence based development of a clinical guide Ann Rheum Dis 2002 61 290 297 105 Anderson J J Wells G Verhoeven AC Felson DT Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis Arthritis
123. r des traitements intensifs si l volution n est pas rapidement favorable 94 Il est int ressant de mentionner les r sultats observ s partir de la cohorte fran aise ESPOIR les auteurs ont valu au cours des 6 premiers mois de suivi l application ou non des 3 premi res recommandations de l EULAR 2007 savoir l initiation pr coce d un traitement de fond le recours pr coce au MTX et la strat gie d adaptation th rapeutique avec pour objectif la remission 782 patients ont pu tre analys s Pour 178 d entre eux 22 3 les auteurs ont consid r que le traitement avait t en conformit avec les 3 recommandations sus mentionn es En l absence 44 Cours semaine n 5 de suivi des recommandations il apparait un risque de progression radiographique a 1 an x 2 odds ratio apparition d au moins une nouvelle rosion 2 04 1 09 3 8 De m me en termes de HAQ gt 1 2 ans le risque para t doubl en l absence de suivi des recommandations OR 2 12 1 05 4 29 2 PR tablie ce stade la strat gie th rapeutique devra tre individuelle et pourra associer les diff rents moyens th rapeutiques que nous avons vus Cette strat gie sera bas e sur le niveau d activit clinique et biologique de la PR un moment donn sur la s v rit de la maladie valu e sur les clich s radiographiques les capacit s fonctionnelles les indices de la qualit de vie et les manifestations extra articulaires et sur
124. r ou l activit de la maladie y compris les r gimes riches en om ga 3 ne sont pas recommand s aux patients atteints de PR en raison de l efficacit clinique inconstante et modeste sur la douleur et la raideur et du risque de carence induit par les r gimes d s quilibr s Les r gimes d exclusion en vu de contr ler la douleur ou l activit de la maladie en particulier les r gimes carenc s en produits laitiers sont d conseill s Ill STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LA PR Les strat gies th rapeutiques dans la PR notamment dans la polyarthrite d butante ont profond ment chang au cours des derni res ann es Ceci est du a la mise a disposition des nouveaux outils th rapeutiques que nous avons vu et la d monstration scientifique de nouveaux concepts tels qu une nouvelle orientation du diagnostic devant une polyarthrite d butante la n cessit d une prise en charge tr s pr coce d s les 3 6 premiers mois de la maladie un contr le r gulier de l activit clinique fond sur des indices objectifs un contr le r gulier de la progression radiographique la sup riorit d un traitement intensif Ces nouveaux outils th rapeutiques et ces nouveaux concepts ont permis d tre plus ambitieux sur les objectifs th rapeutiques l objectif devant tre d obtenir la r mission et de pr venir la destruction articulaire authentifi e par des radiographies 1 103 104 La strat gie th rapeutique quel que soit le stade de la PR
125. radiculon vrite avec dissociation albumino cytologique ou une chor e fibrillaire de Morvan ont t signal es Ces incidents r gressent l arr t du traitement Des d p ts auriques corn ens sont observ s chez pratiquement tous les patients Ils sont asymptomatiques La t ratog nicit des sels d or a t d montr e chez l animal Chez l homme quelques cas de 16 Cours semaine n 5 malformation f tale ont t rapport s mais aussi de nombreuses grossesses normales Cependant les sels d or traversant la barri re foeto placentaire et tant retrouv s dans le lait maternel ils sont contre indiqu s pendant la grossesse et l allaitement Mode d emploi surveillance Les modalit s d utilisation des sels d or reposent sur l empirisme En pratique aujourd hui l Allochrysine est utilis chez l adulte raison d une injection la 1 e semaine de 0 05 g puis une injection hebdomadaire de 0 10 g pour atteindre une dose totale de 2 3 cg kg soit pour un adulte de 60 kg environ 1 20 1 80 g Certains pr conisent de rester la posologie de 0 05 g par injection et d atteindre une dose totale plus faible de l ordre de 1 g Lorsque le r sultat clinique est obtenu une chrysoth rapie d entretien est r alis e par 0 05 ou 0 10 g d Allochrysine toutes les 3 4 semaines Certaines contre indications de la chrysoth rapie doivent tre respect es n phropathies troubles de la crase sanguine dermatose volutive maladie lup
126. rait e par MTX seule l incidence des maladies de Hodgkin appara t plus lev e Certains de ces lymphomes r gressent spontan ment l arr t du traitement Autres effets secondaires D autres effets ind sirables ont t rapport s rash cutan alop cie partielle r gressant g n ralement l arr t du MTX ou l adjonction d acide folique manifestations osseuses type de fractures rares troubles neurosensoriels ou sexuels Le MTX semble agir sur les ost oblastes immatures et ses effets ind sirables osseux restent controvers s chez l adulte Le MTX peut d terminer des manifestations extra articulaires et notamment une nodulose rhumato de dans 5 8 11 des cas ou aggraver une nodulose pr existante 35 Ce sont g n ralement des nodules de petite taille d apparition rapide si geant de pr f rence sur les doigts parfois associ s des l sions de vascularite Mode d emploi surveillance Certaines contre indications absolues doivent tre respect es insuffisance r nale chronique ou aigu alcoolisme h patopathie chronique tat infectieux chronique ou syndrome d immunod ficience acquise anomalie h matologique a type d hypoplasie de thrombop nie ou d an mie grossesse Certaines contre indications sont relatives et sont laiss es l appr ciation du clinicien qui mettra en balance les risques possibles du traitement et l efficacit attendue il s agit de l ob sit du diab te sucr d un ulc re gastr
127. ral probable 24 La tol rance du traitement de fond de la PR doit tre galement parfaitement valu e et parfaitement connue des prescripteurs Les effets ind sirables sont fr quents et imposent fr quemment l arr t du m dicament Ils sont heureusement rarement graves mais justifient une surveillance extr mement pr cise la fois clinique et biologique parfaitement codifi e Tableau 3 1 2 2 Le m thotrexate Le m thotrexate MTX est un antim tabolite C est un analogue de l acide folique qui inhibe la dihydrofolate r ductase en se liant de fa on r versible cette enzyme Son antidote est l acide folinique Lederfoline II constitue actuellement le traitement de r f rence de la PR Gold Standard l chelon mondial 2 25 26 Il est actuellement commercialis sous forme de comprim s sous le nom de Novatrex ou de M thotrexate ou tr s prochainement de Imeth dos 10 mg II existe galement une forme injectable intramusculaire M thotrexate Ledertrexate et surtout sous cutan e Metoject Cours semaine n 5 Le MTX a de multiples m canismes d action 25 L effet rapide du produit permet de supposer qu il a un effet plus anti inflammatoire qu immunod presseur Le MTX agit principalement sur le m tabolisme de l acide folique en inhibant de fa on r versible la dihydrofolate r ductase et par cons quent en bloquant la synth se des purines qui sont n cessaires la synth se de l ARN et de l ADN
128. re la fois une augmentation de la pr valence des facteurs de risque CV traditionnels et l importance de la maladie inflammatoire Recommandation 2 Un contr le ad quat de l activit de la maladie est n cessaire afin de r duire le risque CV Recommandation 3 L valuation du risque CV en fonction des directives nationales est recommand e pour tous les patients ayant une PR et devrait tre consid r e annuellement pour tous les patients avec SpA et rhumatisme psoriasique Cette valuation du risque devrait tre r p t e lorsqu on envisage un changement de traitement antirhumatismal Recommandation n 4 Les mod les de pr diction du risque CV devraient tre adapt s pour les patients ayant une PR en incluant un facteur de multiplication de 1 5 Ce facteur de multiplication devrait tre propos aux patients avec PR v rifiant au moins 2 des 3 crit res suivants Dur e d volution de la maladie de plus de 10 ans Pr sence de facteurs rhumatoides ou anticorps anti CCP Pr sence de manifestations extraarticulaires Recommandation n 5 Le ratio cholest rol total cholest rol HDL devrait tre utilis en cas de recours au mod le de pr diction SCORE Recommandation n 6 Les strat gies d intervention devraient tre mises en place en conformit avec les directives nationales Recommandation n 7 Les statines inhibiteurs de l ACE et ou inhibiteurs de l AT 2 sont les options th rapeutiques pr f rer Rec
129. re actuellement en perfusions intraveineuses mensuelles environ 10 mg kg tous les 30 jours Une forme sous cutan e est en d veloppement Les r sultats pr liminaires montrent l absence 32 Cours semaine n 5 d immunog nicit particuli re de la forme sous cutan e et des r sultats d efficacit comparable la forme intraveineuse La prise en charge pratique des patients sous abatacept a fait a l image des anti TNFa l objet de l laboration de fiches pratiques par le Club Rhumatismes et Inflammation www cri net com 1 3 2 3 Le rituximab Mabthera Le rituximab Mabthera est un anticorps monoclonal inhibant sp cifiquement le r cepteur CD20 des lymphocytes B Il entra ne une cytotoxicit sur les lymphocytes B et a t initialement indiqu dans le traitement des lymphomes B Des tudes r centes ont montr son int r t dans certaines maladies auto immunes comme la maladie lupique et surtout la PR tude DANCER avec une efficacit importante chez les patients r fractaires en particulier aux anti TNF et un effet sur la progression radiographique tude REFLEX 93 Un effet suspensif pendant plusieurs mois a t not chez les patients atteints de PR apr s seulement 2 perfusions initiales Il s administre ainsi sous forme de 2 perfusions a 1g a 15 jours d intervalle qui peuvent tre ventuellement renouvel es en cas de rechute au bout de 6 mois un an en moyenne Le rituximab est propos si possible en associatio
130. reatment of rheumatic diseases 2004 Ann Rheum Dis 2004 63 Suppl 2 ii2 ii12 http afssaps sant fr 84 bis Carmona L Gomez Reino J J Rodriguez Valverde V Montero D Pascual Gomez E Martin Mola E et al Effectiveness of 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists Arthritis Rheum 2005 52 1766 72 Sibilia J Anti TNF et risque de n oplasie solide La Lettre du rhumatologue 2005 311 suppl 8 10 Combe B Eliaou J F Daur s J P Meyer O Clot Sany J Prognostic factors in rheumatoid arthritis Comparison of 2 subtypes of patients according to severity of articular damage British J ournal of Rheumatology 1995 34 529 534 Smolen J Breedveld F C Burmester G R Combe B Emery P Kalden J R et al Consensus statement of the introduction and access to TNF blocking therapies in the treatment of rheumatoid arthritis Annals of Rheumatic Diseases 2000 59 504 505 Wendling D Combe B Prescrire et surveiller une bioth rapie de la polyarthrite rhumato de en pratique courante La Lettre du Rhumatologue 2004 299 24 31 Combe B Switching between anti TNF agents What is the evidence Joint Bone Spine 2004 71 169 171 Mariette X Emerging biological therapies in rheumatoid arthritis J oint Bone Spine 2004 71 470 474 Fleischm
131. rocessus pathologiques travers ces nombreux effets biologiques cette mol cule est susceptible de jouer un r le dans de nombreux processus tels que la douleur la fi vre la surveillance anti infectieuse et anti tumorale l h matopo se l apoptose Les m canismes physiopathologiques de la PR sont complexes 67 On peut sch matiquement distinguer 3 phases une phase d initiation o interviennent notamment des facteurs d environnement et l activation du syst me immunitaire une phase de recrutement et d inflammation d butant par une n o angiogen se le recrutement et l activation de lymphocytes T de macrophages et probablement d autres cellules pr sentatrices d antigenes conduisant notamment un d s quilibre dans l quilibre des cytokines et un exc s 19 Cours semaine n 5 de cytokines action pro inflammatoire comme le TNFa l IL1 l ILG l IL8 l IL18 1 Ceci a pour cons quence le d veloppement de l inflammation et de la synovite rhumato de et peut induire une troisi me phase qui est celle de la prolif ration synoviale et de la destruction cartilagineuse et osseuse Celle ci fait toute la caract ristique de la PR et met en jeu d autres processus tels qu une diminution de l apoptose synoviale la production de m talloprot ases l activation de voies de signalisation intracellulaire l activation du syst me RANK RANK ligand conduisant l ost olyse Le r le majeur du TNFa dans la PR a t d abord d mo
132. rogression radiographique valu e par le score de SHARP modifi alors que les patients du groupe MTX avaient une progression radiographique lin aire La diff rence de progression radiographique dans tous les groupes infliximab et MTX tait la plus nette chez ceux qui avaient les PR les plus actives CRP lev e ou les plus s v res score radiographique lev au d but de l tude gt L adalimumab Humira L adalimumab ou anticorps monoclonal D2E7 Humira est totalement humanis Ce produit d une demie vie de 14 jours est utilis en injection sous cutan e 40 mg toutes les 2 semaines en association au MTX ou en monoth rapie L adalimumab est indiqu chez les patients ayant une PR mod r ment s v rement active de l adulte lorsque la r ponse aux traitements de fond y compris le MTX est inad quate Dans un 2 me temps l adalimumab a obtenu une extension d indication pour le traitement de la PR s v re active et volutive chez les adultes non pr c demment trait s par le MTX tude PREMIER L adalimumab a fait l objet d un large d veloppement clinique dans la PR comportant des tudes de phase deux en monoth rapie ou en association au MTX et 4 tudes pivots de phase 3 comportant une tude en monoth rapie 2 tudes en association avec le MTX chez les r pondeurs partiels au MTX et 1 tude d association avec diff rents traitements de fond Plus r cemment a t r alis e une tude dans les PR r centes naives d
133. rthrite d butante et ou le d veloppement d une atteinte rosive Il s agissait de la dur e des sympt mes de la dur e du d rouillage matinal du nombre d arthrites de l existence de douleurs au squeeze test de la pr sence de facteur rhumato de IgM de la pr sence d anticorps anti CCP et de la pr sence d rosions radiographiques aux mains et ou aux pieds En 2007 la m me quipe a publi les facteurs pr dictifs devant une arthrite d butante d tre ou ne pas tre avec un recul de 1 an une PR Le mod le de r gression logistique avec analyse multivari e a fait alors ressortir 9 variables ind pendantes l ge le sexe f minin la topographie de l atteinte articulaire l importance de la raideur matinale le nombre d articulations douloureuses le nombre d articulations gonfl es la CRP la pr sence de facteurs rhumatoides et la pr sence d anticorps anti CCP Ce score total appel parfois de Leiden 2 varie ainsi de 0 14 Les valeurs seuils propos s taient de 6 et de 8 avec une valeur pr dictive n gative de 91 88 94 pour les scores lt 6 et une valeur pr dictive positive de 84 75 91 pour les scores gt 8 Ce score dit de Leiden 2 a t valid fin 2008 partir de 3 cohortes ind pendantes d arthrites indiff renci es r centes Avec un total de 298 patients les scores gt 8 ont une valeur pr dictive positive de 97 et les scores lt 6 une valeur pr dictive n gative de 83 41 Cours semain
134. s R van Denderen J C etal Randomised comparison of combined step down prednisolone methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis Lancet 1997 350 309 318 Mottonen T Hannonen P Leirisalo Repo M Nissila M Kautiainen H Korpela M et al Comparison of combination therapy with single drug therapy in early rheumatoid arthritis a randomised trial FinRACo trial group Lancet 1999 353 1568 1573 Mottonen T Hannonen P Korpela M Nissila M Kautiainen H Ilonen J etal Delay to institution of therapy and induction of remission using single drug or combination disease modifiying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2002 46 894 898 De Vries Bouwstra J K Goekoop Ruiterman YPM Van Zeben D Breedveld FC Dijkmans BAC Hazes MW etal A comparison of clinical and radiological outcomes of four treatment strategies for early rheumatoid arthritis Results of the Best trial Ann Rheum Dis 2004 63 Suppl 1 58 Kremer Genovese M Cannon GW et al Combination leflunomide and methotrexate MTX therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy open label extension of a randomized double blind placebo controlled trial J Rheumatol 2004 31 1521 1531 Kremer J M Genovese MC Cannon GW etal Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate A randomized double blind placebo controlled tr
135. s des prescripteurs La posologie initiale tait de 7 5 mg s La posologie maximale de 30 mg semaine tait ainsi atteinte en 18 semaines en moyenne dans le bras dit intensif contre 52 semaines dans le bras dit routine Le crit re principal de l tude est le pourcentage de patients en r mission depuis au moins 6 mois 2 ans Le taux de r mission 2 ans est ainsi de 51 dans le bras intensif versus 39 dans le bras routine p 0 04 A 1 an la diff rence tait encore plus nette avec 35 de patients en r mission dans le bras intensif versus 14 dans le bras routine p lt 0 001 La 1 re r mission est observ e apr s 10 4 mois versus 14 3 p lt 0 001 La dose moyenne de MTX chez les completers tant de 16 1 14 8 17 3 dans le bras intensif versus 14 0 13 1 14 8 dans le bras routine p 0 008 Le b n fice de cette strat gie intensive initiale a t r cemment pr sent au congr s EULAR 2010 avec un recul de 5 ans Des effets du m me type ont t obtenus avec l utilisation des anti TNF dans la PR d butante avec les 3 anti TNF actuellement commercialis s 30 74 81 Si l efficacit clinique des anti TNF a paru surtout sup rieure par rapport au MTX dans les premiers mois de traitement les anti TNF ont montr leur capacit a significativement bloquer de mani re plus importante la progression radiographique par rapport au MTX que ce soit lorsqu ils sont utilis s en monoth rapie ou en association MTX De plus l asso
136. s souvent par les kin sith rapeutes ou les ergoth rapeutes pour les mains les genoux et les chevilles et r alis s selon des normes techniques rigoureuses On peut galement confectionner des orth ses de correction et des appareillages de travail dans certains cas attelles de Sterling Bunnel pour r duire les d formations des doigts en boutonni re attelles de r ducation du col de cygne C barre pour le pouce adductus 36 Cours semaine n 5 Des orth ses plantaires sont r alis es mais malheureusement elles n vitent pas les d formations de l avant ou de l arri re pied Il peut tre n cessaire de confectionner des semelles moul es qui b n ficient actuellement des progr s techniques des nouveaux mat riaux En cas de l sions importantes et non op rables des pieds un chaussage sp cialis peut tre propos Des consultations de chaussage sp cialis pour la PR sont organis es Elles r unissent un rhumatologue et un podo orth siste Il est possible de concilier efficacit et esth tique Les aides de marche sont limiter au minimum car elles peuvent d compenser la fonction des membres sup rieurs 4 3 R ducation La r ducation doit tre propos e le plus t t possible car il est plus facile de pr venir une d formation ou une raideur que de les corriger Cette r ducation doit tre douce indolore cherchant obtenir des amplitudes fonctionnelles C est une r ducation globale et non localis e une
137. se sur les d riv s de la prednisone et de la prednisolone La posologie qui est pr conis e se situe g n ralement et initialement de l ordre de 10 15 mg d quivalent prednisone par jour cette dose tant progressivement r duite jusqu obtention de la dose dite minimale efficace les posologies inf rieures 5 mg d quivalent de prednisone pouvant tre d l t res d o la notion actuelle de corticod pendance retenant des doses quotidiennes au long cours maximales de l ordre de 0 1 0 15 mg kg Cette corticoth rapie m me faible dose n cessite un r gime hyposod et si elle est prolong e et sup rieure 7 5 mg jour de prednisone une pr vention de l ost oporose cortico induite apr s densitom trie osseuse par un bisphosphonate et une suppl mentation vitamino calcique A noter que des travaux r cents confortent le r le potentiellement d l t re de la corticoth rapie au long cours dans la PR augmentant le risque d accidents thrombotiques infarctus du myocarde et accidents vasculaires c r braux La corticoth rapie sous forme intraveineuse fortes doses peut tre utilis e dans des cas particuliers pouss e articulaire majeure de polyarthrite complications visc rales et notamment vascularite On utilise alors de la m thylprednisolone une posologie variant de 100 mg 1g jour pendant 1 3 jours de suite Dans le cadre des affections rhumatismales l EULAR a publi en 2010 dix recommandations concernant l
138. st o cartilagineuses irr versibles peuvent tre encore absentes Ces l sions articulaires peuvent tre tr s pr coces parfois visibles d s les six premiers mois de la maladie 1 Les patients atteints d une polyarthrite d butante qui b n ficient de l introduction d un traitement de fond pr coce ont de meilleurs r sultats en termes de progression articulaire de fonction ou encore de capacit s de travail que ceux qui ont une introduction du traitement de mani re retard e de seulement quelques mois 61 106 109 Les toutes premi res tudes ayant mis en avant l int r t potentiel de l introduction pr coce d un 1e traitement de fond remontent au milieu des ann es 1990 II s agit notamment de l tude d Utrecht ayant compar sur une ann e une petite cinquantaine de patients trait s par AINS seuls comparativement des malades trait s d embl e soit par antipalud ens de synth se sels d or ou MTX Avec un recul de 1 an les auteurs observaient un 39 Cours semaine n 5 b n fice clinique chez les malades trait s d embl e par traitements de fond Une autre tude hollandaise a compar dans une tude prospective l introduction d un traitement de fond d embl e en l occurrence la sulfasalazine par rapport un traitement de fond diff r retard de traitement moyen 4 7 mois chez 206 patients ayant une PR r cente voluant depuis moins de 6 mois 106 L volution des rosions 2 ans montrait une r duction signific
139. suel central automatis et vision des couleurs ventuellement lectro r tinogramme Si le sujet est jeune et la posologie inf rieure ou gale 6 mg kg jour d hydroxychloroquine cette surveillance semble pouvoir tre espac e 54 1 2 6 Les sels d or Jusqu au milieu des ann es 80 et l av nement du MTX les sels d or injectables ont t le traitement de r f rence de la PR 2 La mise la disposition de produits plus efficaces et mieux tol r s rend compte de leur 15 Cours semaine n 5 utilisation devenue rare aujourd hui r serv e a certains cas particuliers par exemple lorsque les autres traitements sont contre indiqu s En France le produit utilis est l aurothiopropanol sulfonate de sodium contenant 30 d or Allochrysine L aurothiomalate de sodium ou myocrysine contenant 50 d or est commercialis en Grande Bretagne au Canada et aux Etats Unis Un sel d or oral l auranofin a galement t commercialis Ridauran la posologie conseill e tant de 6mg par jour soit 2 comprim s L efficacit clinique limit e et les effets secondaires sup rieurs aux sels d or injectables n ont jamais justifi l utilisation pratique de ce produit D utilisation empirique le m canisme d action des sels d or n a jamais t clairement montr Efficacit L efficacit des sels d or essentiellement empirique au d but a ensuite t d montr e par des tudes contr l es La r ponse th rapeutique est cep
140. t anti TNFa dans la PR le diagnostic doit tre certain la PR doit tre active ou volutive r fractaire au moins un traitement de fond classique et les contre indications doivent tre respect es e le diagnostic de PR doit tre certain r pondant aux crit res de l ACR 1987 et affirm par un m decin sp cialis en rhumatologie e la PR doit tre active ou volutive grade A L activit inflammatoire est affirm e par un m decin sp cialis en rhumatologie et doit tre persistante depuis au moins 1 mois Elle est soit tr s active DAS 28 gt 5 1 soit active DAS 28 gt 3 2 et associ e une corticod pendance Il n y a pas de crit res unanimement reconnus pour d finir une corticod pendance Il est propos de la d finir comme une impossibilit de diminuer la posologie sous un seuil de 0 1 0 15 mg kg j d quivalent prednisone sans r activation de la maladie e la PR doit galement comporter des signes objectifs d activit inflammatoire soit cliniques synovites soit biologiques l vation de la VS ou de la CRP e la PR doit tre volutive soit PR active comme d fini pr c demment soit PR ayant une progression structurale d finie par l apparition ou l aggravation de l sions radiographiques 2 examens successifs e la PR doit tre en chec au moins un traitement de fond classique la PR doit dans la majorit des cas avoir eu un chec ou une r ponse i
141. tamment du MTX Les tr s r centes recommandations de l EULAR rappellent comme 1e principe g n ral que le rhumatologue est le sp cialiste qui devrait prioritairement assurer la prise en charge des patients ayant une PR La recommandation n 1 tant r dig e de la fa on suivante L initiation d un traitement de fond DMARD devrait tre la plus pr coce possible une fois le diagnostic de PR retenu Le niveau d accord de cette recommandation est de 9 9 0 4 Aucun d lai pr cis n est toutefois v ritablement valid les auteurs rappelant que le principe d initiation pr coce est aussi recommand pour les patients ayant une PR probable 1 2 Reconna tre une polyarthrite d butante Les crit res ACR EULAR 2010 Le diagnostic de PR d butante est difficile car nous ne disposons d aucun test sp cifique permettant de l identifier Le diagnostic de pr somption se fait g n ralement sur un faisceau d arguments cliniques et biologiques mais la preuve n est souvent apport e que par l apparition d rosions osseuses La PR galement tait en r gle d finie partir des crit res de classification de l ACR 1987 112 cependant ces crit res sont inadapt s au diagnostic en pratique courante et surtout au diagnostic des PR d butantes puisqu ils ont t mis au point partir de PR anciennes tablies Pour contourner ce probl me diagnostique il a t tout d abord propos d effectuer une d marche en 3 temps qui consiste ident
142. tements anti TNF En cas d infection survenant au cours d un traitement anti TNF il est recommand d arr ter celui ci pendant toute la dur e de l infection et au moins une a deux semaines apr s la gu rison de celle ci La surveillance d une infection grave peut n cessiter l arr t d finitif du traitement Attitude pratique en cas d intervention chirurgicale En cas d intervention chirurgicale programm e il est conseill d arr ter le traitement anti TNF deux huit semaines avant la chirurgie et de le reprendre apr s cicatrisation Recommandations pratiques diverses En fonction des donn es pharmacocin tiques il n y a pas d ajustement posologique des anti TNF n cessaire chez les sujets ag s ou chez les patients ayant des insuffisances r nales ou h patiques mod r es Comme pour les autres agents immunomodulants les vaccins vivants BCG varicelle ROR fi vre jaune typhoide orale polyo orale ne doivent pas tre administr s chez les sujets trait s par anti TNF A noter qu on ne dispose que de peu de donn es sur l effet de la vaccination chez les patients trait s par agent anti TNF en dehors de l efficacit conserv e de la vaccination anti grippale et anti pneumococcique Aucune interaction m dicamenteuse n a t observ e jusqu pr sent avec les anti TNF en particulier pour les AINS les corticoides les antalgiques ou le MTX Bien qu aucun effet t ratog ne n est t ce jour rapport chez l animal o
143. tern Consortium of Practicing Rheumatologists Classifying structural joint damage in rheumatoid arthritis as progressive or nonprogressive using a composite definition of joint radiographic change a preliminary proposal Arthritis Rheum 2004 50 1083 1096 120 Combe B Cantagrel A Goupille P Bozonnat MC Sibilia J Eliaou J F etal Predictive factors of 5 year health assessment questionnaire disability in early rheumatoid arthritis Rheumatol 2003 30 2344 2349 121 Smolen J S Sokka T Pincus T Breedveld FC A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthritis aggressive therapy methotrexate and quantitative measures Clin Exp Rheumatol 2003 21 Suppl 31 S209 S210 68 Cours semaine n 5 Bibliographie compl mentaire Pr RM Flipo Askling J Fored CM Brandt L Baecklund E Bertilsson N Feltelius et al Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists Ann Rheum Dis 2005 64 1421 6 Askling J Fored CM Baecklund E Brandt L Backlin C Ekbom A et al Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists Ann Rheum Dis 2005 64 1414 20 Dougados M Combe B Cantagrel A Goupille P Olive P Schattenkirchner M et al Combination therapy in early rheumatoid arthritis a randomised controlled double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with t
144. tilisation aucune tude n a permis de d montrer formellement le risque d induction ou de r activation de cancer solide avec les diff rentes mol cules anti TNF sur le march 85 Il faut toutefois mentionner les deux m ta analyses conduites par T BONGARTZ et al sur la survenue d affections n oplasiques au cours des essais cliniques conduits avec d une part les anticorps monoclonaux anti TNFa et d autre part l etanercept Sous anticorps monoclonal doses notamment lev es les auteurs observent 26 Cours semaine n 5 une augmentation statistiquement significative du risque d affections n oplasiques l augmentation de risque n tant pas statistiquement significative pour l etanercept De nombreuses tudes observationnelles et registres ne montrent pas toutefois d augmentation significative de l incidence des tumeurs solides l exception des cancers cutan s en dehors des m lanomes avec un risque moyen multipli par 2 Concernant les lymphomes diff rentes tudes indiquent que le risque de lymphome est plus lev chez les patients atteints de PR trait e par anti TNF que chez ceux ne recevant pas de bioth rapie 83 Cependant le risque de lymphome tant augment dans la PR notamment si celle ci est s v re il n est actuellement pas possible de dire si le risque augment de lymphome observ sous anti TNF est li l utilisation de ces m dicaments ou une s v rit plus grande de la maladie ayant motiv la pres
145. tion de la m me dose par voie parent rale Il s agit de naus es de vomissements d une dyspepsie d anorexie parfois de diarrh e ou de douleurs abdominales Ces troubles sont dans l ensemble b nins et n cessitent rarement l interruption du traitement On les contr le en r duisant la dose du MTX ou en passant par voie intramusculaire L adjonction pr conis e titre syst matique d acide folique faible dose Speciafoldine 5 mg en vitant le jour de la prise est le plus souvent efficace Une stomatite est fr quente mais elle impose rarement l arr t du traitement Effets ind sirables h patiques L h patotoxicit du MTX est d montr e en canc rologie o les posologies utilis es sont fortes L incidence des maladies h patiques s v res observ es chez des patients atteints de PR et trait s par MTX reste faible Le MTX induit essentiellement des cytolyses h patiques 16 Les tudes histologiques ont montr une augmentation de la fr quence des fibroses h patiques habituellement b nignes sous traitement prolong par MTX Une classification des anomalies histologiques sous MTX a t propos e par l American College of Hepatology L tude de 719 PR trait es par MTX rapport es dans la litt rature 32 objective une fibrose de type Illa chez 14 3 des malades lllb chez 0 85 et une cirrhose dans deux cas soit 0 21 des observations Ces anomalies sont not es pour une dose totale de MTX sup rieure 1 3 g atteig
146. tion possible de v ritables toxidermies psoriasiformes Celles ci peuvent appara tre en dehors de tout ant c dent personnel ou familial de psoriasis L aspect clinique est habituellement soit de type psoriasis en plaques ou de forme pustuleuse palmo plantaire Ces atteintes dermatologiques s observent quel que soit l agent anti TNFa Elles pourraient r sulter d un d s quilibre de balance cytokinique notamment TNF interf ron y Ces atteintes dermatologiques peuvent tre trait es par topiques voire justifier l arr t de l agent anti TNF a gt Risque d aggravation d une insuffisance cardiaque congestive Des cas d aggravation d une insuffisance cardiaque congestive parfois fatale ont t observ s chez des patients ayant re u de l infliximab dans le cadre d une tude de phase Il Il est donc propos actuellement de ne pas initier de traitement anti TNF chez des patients atteints d insuffisance cardiaque de stade III ou IV d arr ter le traitement chez des patients pr sentant une aggravation de l insuffisance cardiaque pr alable et de surveiller troitement la fonction cardiaque chez les patients d ja trait s par anti TNF et pr sentant une insuffisance cardiaque stable gt Autres effets ind sirables Sur le plan biologique on peut observer une augmentation des transaminases la survenue d une leucop nie ou d une thrombop nie Sur le plan g n ral certains malades peuvent accuser une aggravation paradoxale de la fatigue U
147. tis a five year followup study Arthritis Rheum 2003 48 1513 1520 van der Heijde D Kalden J Scott D etal Long term evaluation of radiographic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years Ann Rheum Dis 2004 63 737 739 Osiri M Shea B Robinson V et al Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis a systematic review and metaanalysis J Rheumatol 2003 30 1182 1190 Smolen J Practical management of rheumatoid arthritis patients treated with leflunomide An international expert panel meeting J Rheumatol Suppl 2004 71 1 12 van Riel PL Smolen J S Emery P et al Leflunomide a manageable safety profile Rheumatol Suppl 2004 71 21 24 Cannon GW Kremer M Leflunomide Rheum Dis N Am 2004 30 295 309 van Roon EN J ansen TL Houtman NM etal Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice incidence and severity of hepatotoxicity Drug Saf 2004 27 345 352 Perdriger A Combe B Le l flunomide mise au point sur son utilisation actuelle La Lettre du Rhumatologue 2005 312 sous presse Kalden J Antoni C Alvaro Gracia J M Combe B Emery P Kremer etal The use of combination of leflunomide with biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis J ournal of Rheumatology 2005 32 1620 1631 MacConkey B Amos RS Butler EP et al Salazopyrine in rheumatoid arthritis Agent Actions 1978 8 226 231 MacKenzie
148. traitements de fond suivant pourraient tre utilis s dans la strat gie th rapeutique initiale l flunomide sulfasalazine ou sels d or injectables Recommandation n 5 Chez les sujets DMARDs na fs quel que soit le recours ou non aux cortico des il est conseill d utiliser en premi re intention un DMARD en monoth rapie plut t qu en association Recommandation n 6 L adjonction d une corticoth rapie dose faible ou mod r e chez un patient trait par DMARD en monoth rapie voire en association d autres DMARDs conf re un b n fice a court terme mais elle devrait tre rapidement r duite et interrompue selon l volution clinique Recommandation n 7 Si l objectif th rapeutique n est pas obtenu gr ce la strat gie de premi re ligne l adjonction d une bioth rapie devrait tre envisag e pour les patients ayant des facteurs de mauvais pronostic en leur absence le changement pour un autre DMARD pourrait tre consid r Recommandation n 8 Chez les patients en chec au MTX et ou autres DMARDs en association ou non aux corticoides une bioth rapie pourrait tre initi e les pratiques actuelles conduiraient proposer un agent anti TNF et qui devrait tre associ au MTX Recommandation n 9 Les patients en chec un premier anti TNF pourraient tre trait s par un autre anti TNF a l abatacept le RTX oule TCZ Recommandation n 10 En cas de
149. u chez l homme au cours des traitements par infliximab etanercept ou adalimumab ces m dicaments restent par principe contre indiqu s en cas de grossesse et d allaitement et une contraception efficace doit tre simultan ment propos e chez les femmes en p riode d activit g nitale 31 Cours semaine n 5 1 3 2 Les autres traitements biologiques 1 3 2 1 L anakinra L anakinra Kineret est un antagoniste du r cepteur de l IL 1 IL 1 Ra Il est actuellement indiqu dans la PR active et r fractaire de l adulte Il s emploie sous forme d injections sous cutan es 100 mg jour Il a montr une efficacit satisfaisante mais moindre la fois sur les signes cliniques et sur l volution radiographique que les anti TNF Il peut exister des r actions importantes aux points d injection ou des r actions allergiques transitoires Du fait de son efficacit mod r e de ses modalit s d administration avec un co t proche de celui des anti TNF ce m dicament est actuellement tr s peu utilis et souvent r serv aux contre indications aux autres biom dicaments 91 D autres m dicaments inhibiteurs de l IL 1 sont actuellement en d veloppement sans n anmoins de perspective de commercialisation court terme 1 3 2 2 L abatacept Orencia L abatacept ou CTLA4 Ig Orencia est un inhibiteur des voies de costimulation CD80 CD86 CD28 entre les cellules pr sentatrices de l antig ne et les lymphocytes T 92 Ce m dicament comm
150. un risque de r activation tuberculeuse statistiquement tr s inf rieur sous etanercept comparativement aux anticorps monoclonaux Ces tuberculoses peuvent tre particuli rement s v res et de diagnostic difficile avec notamment une plus grande fr quence des formes extra pulmonaires plus de 50 des cas Ces tuberculoses seraient plus fr quentes en Europe de l Est et semblent appara tre pr cocement particuli rement avec infliximab 72 des cas dans les 3 premi res perfusions 94 des cas dans les 6 premi res Cette rapidit d apparition est moins nette avec l etanercept Cette diff rence associ e la fr quence moindre des tuberculoses sous ce dernier produit pourrait tre le reflet d un effet diff rent des 2 m dicaments sur la production d interf ron y et sur les monocytes macrophages l anticorps entra nant une lyse de ces cellules compl ment d pendante apr s fixation sur le TNF et le r cepteur soluble n ayant pas cet effet Des recommandations internationales 83 et en France les recommandations de l AFSSAPS ont inclus le d pistage de la tuberculose dans le bilan pr th rapeutique 84 Une tude espagnole galement r cente 84 bis montre depuis le d pistage syst matique une r duction de 80 de l incidence des tuberculoses sous anti TNF dans la PR avec un taux actuellement comparable celui des PR non trait es par anti TNF 0 09 cas pour 100 patients versus 0 564 avant le d pistage Ce bilan comporte notamment
151. utilisation de la corticoth rapie Tableau 1 Cours semaine n 5 1 2 Traitements de fond classiques 1 2 1 G n ralit s On attribue le terme de traitement de fond de la PR a un m dicament ayant un effet symptomatique retard et th oriquement un effet sur l volution de la maladie notamment sur la progression radiographique articulaire Les Anglo saxons utilisent le terme de DMARD pour Disease Modifying Anti Rheumatic Drug L efficacit clinique des traitements de fond de la PR a t appr ci e dans la plupart des cas dans des tudes contr l es randomis es sur des p riodes de six mois tant donn l effet retard de ces m dicaments Aucun crit re clinique ou biologique ne permet aujourd hui de pr voir la r ponse d un patient donn l un de ces traitements de fond ni de pr dire la survenue des effets ind sirables Actuellement l valuation clinique des traitements de fond de la PR est parfaitement codifi e et repose soit sur les crit res de l American College of Rheumatology ACR et l on parle de patients r pondeurs ACR 20 ACR 50 ou ACR 70 en fonction de l importance de cette r ponse 14 Tableau 2 soit sur les crit res europ ens de l EULAR bas s sur le score d activit DAS Disease Activity Score 15 figure 1 En pratique clinique ces crit res doivent galement tre utilis s pour juger chez un patient donn de la r ponse th rapeutique Actuellement pour plus de commodit on recom
152. ux de r ponse ACR20 la semaine 24 6 mois 51 2 des patients ont un DAS28 lt 3 2 dans le bras TCZ 8 mg versus 4 9 dans le bras placebo 30 1 sont en r mission DAS28 versus 1 6 dans le bras placebo p lt 0 0001 A c t des crit res classiques d valuation d efficacit du traitement il faut noter les particularit s potentielles de l inhibition de l IL6 et le b n fice sur certains effets syst miques comme la fatigue la correction de l an mie la r duction de la r sorption osseuse et du risque d ost oporose Les effets secondaires les plus fr quents sont d ordre infectieux le taux d infections s v res apparaissant comparable a celui des autres biom dicaments entre 3 5 et 5 5 cas pour 100 patient ann es A l heure actuelle le nombre d infections opportunistes et notamment de tuberculose appara t particuli rement faible Le risque d accidents digestifs perforations doit tre signal Nous disposons d j de donn es de tol rance manant de la pharmacovigilance japonaise et en France l image des registres AIR et ORA se met en place le registre intitul REGATE Sur le plan biologique il faut toutefois noter l augmentation possible des transaminases et l augmentation du cholest rol total sans modification de l index ath rog nique et l heure actuelle aucune augmentation d incidence des v nements cliniques cardiovasculaires A noter encore de possibles leuconeutrop nies La encore l image des anti
153. vent tre prescrits en fonction du libell d AMM fourni pour chaque m dicament par l Agence Europ enne et l AFSSAPS Conform ment aux propositions des experts internationaux et de l HAS 2007 ces m dicaments doivent tre propos s chez les patients ayant une PR certaine et ayant eu un chec au moins un voire deux pour la BSR traitement de fond dont le MTX utilis suffisamment longtemps 3 mois aux doses maximales tol r es 20 25 mg par semaine ceci en dehors de r actions d intol rance et de contre indications au MTX 83 87 Les anti TNF ne doivent actuellement tre propos s qu en cas de PR active et potentiellement s v re Il a t propos de d finir une PR active en fonction du Disease Activity Score DAS crit re d activit europ en de la PR 15 La notion de s v rit potentielle n a pas pu tre parfaitement d finie car n tant pas actuellement consensuelle mais elle peut tre n anmoins appr ci e l chelon individuel en fonction du degr de s v rit radiologique et du retentissement sur la qualit de vie Les recommandations du CRI SFR ont t les premi res envisager le recours potentiel aux agents anti TNFo sur une activit associ e a une notion de corticod pendance impossibilit de diminuer la posologie sous un seuil de 0 1 0 15 mg kg j et sur la notion d volutivit avec progression structurale d finie par l apparition ou l aggravation de l sions radiographiques 2 e
154. with methotrexate a 3 year prospective study in France Blood 2002 99 3909 3915 Patatanian E Thompson DF A review of methotrexate induced accelerated nodulosis Pharmacotherapy 2002 22 1157 1162 Combe B Edno L Lafforgue P Bologna C Bernard J C P etal Total and free methotrexate pharmacokinetics with and without piroxicam in rheumatoid arthritis patients British J ournal of Rheumatology 1995 34 421 428 Bressolle F Kinowski M Morel J Pouly B Sany J Combe B Folic acid alters methotrexate disposition in rheumatoid arthritis patients J ournal of Rheumatology 2000 27 2110 2114 Herrmann ML Schleyerbach R Kirschbaum BJ Leflunomide an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases Immunopharmacology 2000 47 273 289 LI EK Tam LS Tomlinson B Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis Clin Ther 2004 26 447 459 Smolen J S Emery P Kalden J R atal The efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis towards the goals of disease modifying antirheumatic drug therapy Rheumatol Suppl 2004 71 13 20 Scott DL Smolen J S Kalden JR etal Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide two year follow up of a double blind placebo controlled trial versus Sulfasalazine Ann Rheum Dis 2001 60 913 923 Kalden JR Schattenkirchner M Sorensen H etal The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthri
155. xamens successifs Dans un 2 me temps ces crit res d instauration ont t repris dans le texte des recommandations professionnelles de l HAS 2007 Tableau 7 Tout traitement anti TNF doit tre initi et surveill par un m decin ayant d une part l exp rience du diagnostic et du traitement de la PR y compris l utilisation des drogues immunomodulatrices et ayant d autre part l exp rience de l valuation des traitements de la PR en termes d efficacit et de toxicit M me si l etanercept l adalimumab ou le certolizumab peuvent tre propos s en monoth rapie il est recommand d utiliser les anti TNF en association avec le MTX L association avec d autres traitements de fond de la PR est n anmoins possible Ainsi l association avec le l flunomide est elle actuellement bien document e et constitue une alternative au MTX 50 76 En d pit des r sultats int ressants d tudes dans les PR r centes de moins de trois ans d volution disponibles avec les trois premiers anti TNF il n est pas recommand de proposer habituellement ces m dicaments en premi re intention dans la PR d butante sauf cas particulier de grande s v rit Dans certains cas on peut n anmoins proposer en L intention un agent anti TNF en l occurrence chez des patients atteints de PR ayant une maladie tr s volutive avec atteinte structurale radiographique pr coce HAS 2007 Cette notion d volution structurale pr coce est aujourd hui parfois appel

traitement de la polyarthrite rhumatoïde de l`adulte

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