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prise en charge du cancer de la prostate

1. 79 I1 5 2 1 Posologie mode d administration 82 II 6 Place de ces th rapies dans la prise en charge du cancer de la prostate r sistant la CASA OD Re a his an alt hale cos nn ne ve 82 11 6 1 Options th rapeutiques chez les patients chimio na fs 0 0 ee eeseeeeereeeeeeeeeeeees 82 II 6 2 Options th rapeutique chez des patients d j trait s par Docetaxel 83 MTS CUS STON ESS TT de net Ra E ec ae E sea a 84 Conclusion ES SR ge a a a eee 87 Tables des figures Figure 1 sch ma de l anatomie prostatique 9 Figure 2 m canisme de la carcinog n se dans le cancer de la prostate 10 Figure 3 repr sentation sch matique de la biopsie cho guid e 17 Figure 4 sch ma repr sentant les diff rentes tapes permettant l analyse de l ARNm du g ne PCA3 18 Figure 5 r le pathog ne du g ne de fusion TMPRSS 2 ERG 19 Figure 6 sch ma montrant les diff rents grades du score de Gleason sur une coupe de tissu prostatique 21 Figure 7 sch ma explicatif des d marches suivre lors d une surveillance active dans le cancer de la prostate 24 Figure 8 sch ma d un acc l rateur de particules utilis en radioth rapie 25 Figure 9 image de scanner d terminant les volumes traiter 26 Figure 10 repr sentation sch matique de la curieth rapie 2T Figure 11 relation entre les c
2. pr l vement Sonde ultrasons Figure 3 repr sentation sch matique de la biopsie cho guid e Les biopsies 12 pr l vements en moyenne sont r alis es l aide d une sonde munie d une aiguille Les fragments sont ensuite envoy s au laboratoire d anatomopathologie pour analyse 16 1 4 4 Marqueur PCA3 En 1999 des chercheurs ont identifi un g ne nomm DD3 Differential Display Code 3 surexprim 66 140 fois plus dans les tissus prostatiques canc reux par rapport aux tissus sains 17 Renomm ensuite Prostate Cancer Antig ne 3 PCA3 ce g ne produit un ARNm qui est surexprim dans le tissu prostatique canc reux l jaculat et les urines La mise au point d un test urinaire permettant la d tection et la quantification de cet ARNm a t d velopp e Avant cet examen un toucher rectal comprenant trois massages successifs par lobes est r alis Les premi res urines du patient sont ensuite recueillies puis centrifug es et ARNm est amplifi afin d am liorer la sensibilit Trois m thodes sont commercialis es afin de permettre cette amplification une technique bas e sur la RT PCR une technique bas e sur la NASBA Nucleic acid sequence based amplification utilisant une transcriptase inverse puis une ARN polymerase pour l amplification Ce test est commercialis sous le nom de DiagnoCure une technique bas e sur la TMA _ Transcription mediated Amplification co
3. Le cancer de la prostate est la troisi me cause de mortalit par tumeur chez les hommes 8676 patients d c d s en 2013 apr s le cancer du poumon et le cancer colorectal La mortalit li e ce cancer est faible avant l ge de 75 ans Par exemple pour les patients n s en 1910 1 28 d entre eux sont d c d s d un cancer de la prostate avant 75 ans Tableau III repr sentation du risque en pourcentage de d c der d un cancer de la prostate entre 0 et 74 ans en France 6 Ann e de naissance 1910 1915 1920 1925 1930 1935 1940 Risque de d c s 1 28 1 33 1 31 1 22 1 08 0 91 0 74 12 1 3 4 Facteurs de risque Il existe de nombreux facteurs de risque notamment l ge les ant c dents familiaux et l ethnie 5 Age La majorit des cancers de la prostate sont diagnostiqu s a partir de 75 ans Une relation simple entre l ge et le pourcentage de patients pr sentant des l sions canc reuses a pu tre mise en vidence sur les s ries d autopsies pourcentage de patients pr sentant un cancer de la prostate Age 10 Par exemple 60 des patients pr sentent des l sions canc reuses 70 ans Les facteurs g n tiques le risque relatif RR est estim entre 2 et 3 5 parmi les apparent s de rang 1 Ce risque augmente en fonction du nombre de patients atteints dans la famille les facteurs ethniques le cancer de la prosta
4. TR Peptide Figure 22 sch ma du m canisme d action des anti PD1 et anti PDL 1 Ces anticorps monoclonaux vont bloquer l interaction entre le r cepteur et son ligand et donc inhiber la destruction des lymphocytes T au niveau tumoral 75 Le blocage de ce m canisme par l utilisation d anticorps monoclonaux est une nouvelle cible th rapeutique Le nivolumab un anticorps monoclonal humanis dirig contre le r cepteur PD 1 est le premier Anti PD1 d velopp 86 Un essai clinique de phase I 87 a test l administration de nivolumab chez des patients atteints de tumeurs solides m lanome avanc cancer du poumon cancer colo rectal cancer de la prostate r sistant a la castration et cancer des reins Un total de 296 patients dont 17 atteints d un cancer de la prostate r sistant a la castration ont particip a cet essai clinique entre octobre 2008 et f vrier 2012 Les r sultats montrent qu environ un quart des patients trait s par le nivolumab ont pr sent une r ponse objective et durable comprenant une r duction des l sions et une stabilisation de la pathologie 54 Dans le cancer du poumon le nivolumab a t test dans un essai de phase 1 88 chez 129 patients et montre pour une posologie de 3mg kg toutes les trois semaines une survie globale m diane de 14 9 mois et une survie globale un et deux ans respectivement de 56 et 45 Les effets ind sirables les plus fr quemment rencontr s
5. La plupart des patients atteints d un cancer de la prostate localis sont asymptomatiques Les seuls sympt mes pouvant appara tre sont d ordre urinaire avec des difficult s la miction et notamment une pollakiurie Le diagnostic du cancer de la prostate est donc clinique et comporte trois examens indispensables qui sont le toucher rectal la mesure de la concentration en PSA du s rum _l chographie transrectale D autres examens plus r cents comme la mesure du marqueur PCA3 et TMMPRSS2 ont r v l un int r t 1 4 1 Toucher rectal Examen Le toucher rectal est un examen indolore et cliniquement simple 9 Il donne des informations significatives dans l valuation du diagnostic Le patient doit tre positionn en d cubitus dorsal les jambes fl chies ou bien en position g nupectorale Le m decin muni d un gant lubrifi introduit son index au niveau du rectum du patient afin d valuer la taille et l aspect de la prostate Il est indiqu dans plusieurs situations en cas de troubles mictionnels en relation avec une hypertrophie b gnine de la prostate en cas de recherche d un cancer de la prostate en cas d une ventuelle l sion du rectum Le toucher rectal permet de fournir de nombreuses informations Une prostate normale poss de deux lobes r guliers de consistance souple Encas d hyperplasie la prostate est gonfl e mais conserve son aspect r gulier En cas
6. Les patients ont t randomis s pour recevoir en compl ment du docetaxel et de la prednisone soit du bevacizumab une posologie de 15mg kg tous les 21 jours ou soit un placebo bas sur le m me sch ma d injection Entre mai 2005 et d cembre 2007 1050 patients ont t assign s dans les deux groupes 524 ont re u le bevacizumab et 526 ont re u du placebo Les patients ont re u un total de 8 cycles Ils taient exclus de l tude en cas de manifestation d effets ind sirables ou de progression de la pathologie Les r sultats montrent que l ajout de bevacizumab n a pas d impact sur la survie sans progression de la pathologie en effet la survie globale m diane est de 22 6 mois dans le groupe de patients trait s par bevacizumab et de 21 5 mois dans le groupe trait par placebo 68 RR 0 91 p 0 181 N anmoins une diminution du PSA sup rieure 50 de la valeur initiale tait plus fr quente chez les patients trait s par bevacizumab 69 5 contre 57 9 et une majorit de patients trait s par bevacizumab ont obtenu une am lioration de leur pathologie mesurable selon les crit res RECIST 49 4 contre 35 5 p 0 013 Les effets ind sirables sont aussi plus importants dans le groupe trait par bevacizumab avec pr sence de neutrop nie asth nie hypertension mucites pneumonie et h morragies gastro intestinales L ajout de bevacizumab a la th rapie docetaxel plus prednisone n a donc pas eu d effet
7. par rapport au gain obtenu et la survie m diane qui est de quatre mois environ Le sipuleucel T apporte une r elle nouveaut dans le traitement du cancer de la prostate r sistant la castration de par son m canisme d action Ce traitement est vraiment individualis chaque patient et permet de cibler les cellules canc reuses de fa on sp cifique gr ce au syst me immunitaire De plus le faible taux d effets ind sirables recens s dans les essais cliniques met en vidence la s curit de ce m dicament Les principaux inconv nients son utilisation sont pour l instant un effet tardif de la r ponse anti tumorale d principalement son m canisme d action et surtout son co t tr s lev Un second vaccin th rapeutique intitul PROSTVAC a montr aussi de tr s bons r sultats dans les essais cliniques de phase III 11 1 2 3 Prostvac VF un vaccin viral ciblant le PSA Les virus par leurs m canismes d actions et leurs structures ont la capacit de v hiculer des g nes th rapeutiques en lib rant ceux ci dans la cellule qu ils infectent PROSTVAC est un vaccin th rapeutique viral vivant et att nu 59 Il comprend deux vecteurs principaux issus de poxvirus recombinants un poxvirus est un virus ADN double brin de grande taille Ces deux vecteurs principaux sont compos s d un virus de type vaccinia rV PSA PROSTVAC V et un virus de type fowlpox rF PSA PROSTVAC F Ces deux vecte
8. 85 86 85 85 85 87 86 86 87 87 86 87 85 86 11 Discipline d enseignement Chimie th rapeutique Pharmacologie Biophysique Acoustique Mycologie Botanique Chimie physique Pharmacologie Pharmacie clinique Chimie organique Toxicologie Hygi ne sanitaire Pharmacie gal nique Informatique Biostatistiques Droit en Sant H matologie Microbiologie Chimie organique Epid miologie et Sant publique Informatique Pharmacologie Biophysique Informatique en Sant e sant Pharmacie gal nique Mycologie Botanique Pharmacognosie Pharmacologie Immuno Virologie Mycologie Botanique Physiologie Physiopathologie humaines Biochimie et Biologie mol culaire Pharmacie gal nique S miologie Anglais 80 Personnels enseignants et hospitaliers de pharmacie en sciences physico chimiques et ing nierie appliqu e la sant 81 Personnels enseignants et hospitaliers de pharmacie en sciences du m dicament et des autres produits de sant 82 Personnels enseignants et hospitaliers de pharmacie en sciences biologiques fondamentales et cliniques 85 Personnels enseignants chercheurs de pharmacie en sciences physico chimiques et ing nierie appliqu e la sant 86 Personnels enseignants chercheurs de pharmacie en sciences du m dicament et des autres produits de sant 87 Personnels enseignants chercheurs de pharmacie en sciences biologiques fondamentales et cliniques 32 Personnel enseignant c
9. Cerntitugaton GM CSF s 3 lul Culture 36 44 heures den aZ r20 cellulai 0 a contenant g ne avec ta protina he fusion be fusion Cellules prespntatrices d Antig rre activ es E z f Ge type i Pationt presentant un cancer de hr lymphocyte CDB Tumeur prostatique Leucocytes PAP G M CSF rostabe purifies ECS j Figure 15 sch ma du m canisme d action du sipuleucel T 67 Les cellules sensibilis es avec la prot ine de fusion une fois r inject es au patient via les lymphocytes CD4 et CD8 entrainent un effet lytique des cellules prostatiques canc reuses 11 1 2 2 3 Mode d administration L ensemble du cycle dure trois jours Une dose de sipuleucel T contient un minimum de 50 10 cellules autologues activ es par la prot ine de fusion en suspension dans 250 mL de solution 68 Le sipuleucel T est exclusivement destin un usage autologue par perfusion intraveineuse Il doit tre administr par voie IV sur une dur e de 60 minutes L ensemble du volume de la poche doit tre utilis et aucun filtre cellule pour perfusion ne doit tre utilis dans le dispositif Le traitement recommand est de trois doses environ 2 semaines d intervalle Chaque administration est pr c d e d une proc dure de leucaph r se trois jours avant la date pr vue pour la perfusion Une pr m dication est n cessaire avant l administration en raison de r actions type frisson hyperthermie naus es et douleu
10. Ivanov S Thellenberg Karlsson C Fl chon A Skoneczna I Re Aflibercept versus Placebo in Combination with Docetaxel and Prednisone for Treatment of Men with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer VENICE A Phase 3 Double Blind Randomised Trial The Journal of Urology mars 2014 191 3 656 7 Pinto Cabozantinib a novel agent with a dual mechanism of action for castration resistant prostate carcinoma Cancer Chemotherapy and Pharmacology f vr 2014 73 2 219 22 Lee RJ Smith MR Targeting MET and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Signaling in Castration Resistant Prostate Cancer The Cancer Journal 2013 19 1 90 8 Edimark Sant Imagerie m dicale Cabozantinib un nouveau venu cit 23 juin 2014 Disponible sur http www edimark fr phototheque galerie_detail php id_galerie 1234 Elixis Inc Elixis announce Results from the comet 1 phase 3 Pivotal Trail of cabozantinib in men with CRPC 2014 cit 17 d c 2014 Disponible sur http ir exelixis com phoenix zhtml c 120923 amp p irol newsArticle amp ID 1962549 Cabozantinib Plus Docetaxel and Prednisone for Advanced Prostate Cancer ClinicalTrials gov cit 1 f vr 2015 Disponible sur https clinicaltrials gov ct2 show NCT01683994 Study of Cabozantinib in Combination With Abiraterone in Chemotherapy Naive Subjects With Bone Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer ClinicalTrials gov cit 1 f vr 2015 Disponible sur https
11. Stade Traitement Observation Tla Abstention Pour des scores de Gleason inf rieur 6 th rapeutique Surveillance active Pour des patients dont la survie est sup rieure 10 ans Des biopsies de contr le sont r aliser r guli rement Prostatectomie Indiqu e chez des patients jeunes dont la dur e de vie est totale importante avec un score de Gleason sup rieur 7 Radioth rapie Indiqu e chez des patients jeunes dont la dur e de vie est importante ayant des tumeurs faiblement diff renci es T1b T2b Surveillance active Indiqu e chez des patients ayant un score de Gleason inf rieur ou gal 6 moins de trois biopsie positive dont moins de 50 de cellules canc reuses un score PSA inferieur 10ng mL Indiqu e chez des patients dont l esp rance de vie est inf rieure 10 ans Indiqu e chez des patients dont l esp rance de vie est sup rieure 10 ans inform s du manque de donn es scientifique concernant l absence de traitements Chez des patients n acceptant pas de prise en charge th rapeutique Tla T2c Prostatectomie A discuter si le stade est pT 1a Traitement de r f rence chez des patients ayant une esp rance de vie sup rieure a 10 ans Radioth rapie Indiqu e chez des patients ayant une esp rance de vie sup rieure a 10 ans Chez des patients ayant des contre indications la chirurgie Chez des patients ayant une esp rance de vie entre 5 et 10 ans et une tumeur faiblement diff renc
12. dans l apprentissage de mon m tier Ce fut un r el plaisir de me former pendant ces six mois au sein de votre quipe Que ce travail soit le t moignage de toute mon admiration et mon respect A mes parents Je ne vous remercierai jamais assez d avoir toujours t l pour moi Je vous dois une tr s grande partie de la r ussite de mes tudes et je ne l oublierai jamais Grace vous j ai appris les valeurs de respect d honn tet de simplicit et de travail qui m ont permis d arriver l o je suis actuellement Merci d tre pr sent au quotidien et d avoir cru en mes capacit s durant toutes ces ann es A mon fr re Merci pour cette complicit qui nous anime au quotidien Merci pour tous ces moments inoubliables pass s avec toi durant toutes ces ann es Ta r ussite dans tes tudes de m decine m apporte un norme sentiment de fiert et de respect vis vis de toi Je te souhaite une tr s grande carri re dans la sp cialit m dicale que tu choisiras Tu le m rites A ma s ur Merci pour toutes ces ann es o j ai grandi tes cot s Je garde une multitude de souvenirs avec toi tous aussi incroyables lors de mon enfance Je te f licite pour ta carri re dans le domaine de la banque Je te souhaite tout le bonheur du monde avec ton conjoint Thibault dans votre r le de futurs parents A mes grands parents Merci d tre toujours pr sent pour moi Je vous dois norm ment de ma
13. et al A randomized phase II study of concurrent docetaxel plus vaccine versus vaccine alone in metastatic androgen independent prostate cancer Clin Cancer Res 15 f vr 2006 12 4 1260 9 Arlen PM Gulley JL Todd N Lieberman R Steinberg SM Morin S et al Antiandrogen vaccine and combination therapy in patients with nonmetastatic hormone refractory prostate cancer J Urol ao t 2005 174 2 539 46 Mohebtash M Madan RA Rauckhorst M Arlen PM Dahut WL Schlom J et al Phase I trial of PSA TRICOM vaccine and ipilimumab in patients Pts with metastatic castrate resistant prostate cancer mCRPC J Clin Oncol Vaubourdolle Michel Infectiologie WK Pharma 2007 1033 p Alegre ML Fraurwirth KA Thompson CB T cell regulation by CD28 and CTLA 4 Nature Reviews Immunology d c 2001 1 3 220 8 94 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 Sfanos KS Bruno TC Meeker AK De Marzo AM Isaacs WB Drake CG Human prostate infiltrating CD8 T lymphocytes are oligoclonal and PD 1 Prostate 2009 69 15 1694 703 Ileana E Champiat S Soria J C Immune Checkpoints les nouvelles i mmunoth rapies anticanc reuses Bulletin du Cancer 1 juin 2013 100 6 601 10 YERVOY Smg mL solution injectable Monographie sp cialit cit 26 f vr 2014 Base de donn es m dicamenteuses Th riaque Disponible sur http www theriaque org apps monographie index php type SP amp id 27154 Study of Immunot
14. 0 002 RR 0 56 95 CI 0 39 0 82 p 0 002 0 000 T re ye T T T T g 0 1 2 3 4 5 6 7 8 4 10 11 12 13 14 9952 9345 8580 7755 9952 9333 8585 7746 Dur e de randomisation ann e Figure 37 sch ma montrant l volution du risque cumulatif de mortalit en fonction du temps chez des patients d pist s ou non pour le cancer de la prostate 147 L avantage du d pistage n est vident qu apr s 10 ann es de suivi Un traitement efficace est il disponible Les deux traitements de r f rence sont la chirurgie orchidectomie et la radioth rapie L tude de Bill Axelson et al 148 publi e en 2014 a test chez 695 patients atteints de cancer de la prostate l effet de la prostatectomie par rapport l abstention th rapeutique Le suivi de l tude a dur 23 ann es de 1989 2012 85 Cette tude r v le une r duction significative du nombre de d c s a long terme lors d un traitement par prostatectomie 57 contre 71 p lt 0 001 Le nombre de patients atteints de m tastases a distance diminue galement lors d un traitement chirurgical 25 6 contre 39 6 RR 0 57 p lt 0 001 Cette tude apporte des chiffres en faveur d un diagnostic car non seulement la mortalit diminue lors d un traitement chirurgical mais la qualit de vie est aussi tr s nettement am lior e diminution de risque de m tastases En r sum un d pistage du cancer de la prostate s il est r alis
15. 34 ont vu ce taux se normaliser contre 1 dans le groupe placebo Les effets ind sirables ont t similaires dans les deux groupes Quelques cas de myelo suppression de bas grade avec une neutrop nie et une thrombocytop nie ont t recens s Les effets ind sirables les plus fr quents taient les douleurs des vomissements et des diarrh es Grace notamment cet essai clinique t moignant des b n fices de l apport de Radium 223 sur les m tastases osseuses et l absence de toxicit la FDA a approuv l utilisation de l alpharadin dans le traitement du cancer de la prostate r sistant la castration chimique avec m tastases osseuses Le nom commercial de la sp cialit est XOFIGO 139 A BURVIE GLOBAL 20 RS SE GE ee ARR 0 a L 12 15 18 21 24 27 90 M 6 M myn No st Risk No at Rish Racdiurm 271 614 578 504 369 274 178 105 60 41 n i 0 Raden 221 614 49 AI 19 129 a hi LI 1 0 Macedo 507 256 228 157 10 67 9 24 14 7 I Macedo w m m 6 16 0 Figure 36 repr sentation graphique du pourcentage de survie et du d lai d apparition du premier v nement osseux lors du traitement par alpharadin compar un placebo Les tableaux situ s sous les courbes repr sentent les nombres de patients inclus dans l essai clinique en fonction du temps 81 11 5 2 1 Posologie mode d administration La posologie de Radium 223 est de 50kBq par kg de masse corporelle Les in
16. DE LORRAINE FACULTE DE PHARMACIE Ann e universitaire 2014 2015 DOYEN Francine PAULUS Vice Doyen Francine KEDZIEREWICZ Directeur des Etudes Virginie PICHON Pr sident du Conseil de la P dagogie Brigitte LEININGER MULLER Pr sident de la Commission de la Recherche Christophe GANTZER Pr sident de la Commission Prospective Facultaire Chantal FINANCE Responsable de la Cellule de Formations Continue et Individuelle Responsable ERASMUS Responsable de la fili re Officine Responsables de la fili re Industrie Responsable de la fili re H pital Responsable Pharma Plus E N S LC Responsable Pharma Plus E N S A LA DOYENS HONORAIRES Chantal FINANCE Claude VIGNERON PROFESSEURS EMERITES Jeffrey ATKINSON Max HENRY G rard SIEST Claude VIGNERON PROFESSEURS HONORAIRES Roger BONALY Pierre DIXNEUF Marie Madeleine GALTEAU Th r se GIRARD Maurice HOFFMANN Michel JACQUE Pierre LABRUDE Lucien LALLOZ Pierre LECTARD Vincent LOPPINET Marcel MIRJOLET Maurice PIERFITTE Janine SCHWARTZBROD Louis SCHWARTZBROD ASSISTANTS HONORAIRES Marie Catherine BERTHE Annie PAVIS B atrice FAIVRE Francine KEDZIEREWICZ B atrice FAIVRE Isabelle LARTAUD Jean Bernard REGNOUF de VAINS B atrice DEMORE Jean Bernard REGNOUF de VAINS Rapha l DUVAL MAITRES DE CONFERENCES HONORAIRES Monique ALBERT Mariette BEAUD G rald CATAU Jean Claude CHEVIN Jocelyne COLLOMB Bernard DANGIEN Marie Claude FUZELL
17. Death 1 PDL 1 Programmed Death Ligand 1 PCA Prostrate Cancer Antigen PI3K Phosphatidylinositol 3 kinase PIGF Placenta Growth Factor PLCO Prostate Lung Colorectal and Ovarian cancer PSA Antig ne sp cifique de la Prostate PSMA Prostrate Specific Membrane Antigen PTEN Phosphatase and TENsine Homolog RANK Receptor Activation of Nuclear Factor KB RH Releasing Hormon RR Risque Relatif SELECT S l nium and Vitamine E Cancer Prevention Trial SHGB Steroid Hormon Binding Globulin SurACaP Surveillance active du cancer de la prostate TAA Antig ne Associ aux Tumeurs TMPRSS2 Trans Membranaire S rine Prot ase 2 TNF Tumor Necrosis Factor TNM Tumor Nodes Metastasis TSP Thrombospondine VEGF Vascular Growth Factor Partie I prise en charge du cancer de la prostate I 1 Introduction La glande prostatique figure 1 est un organe du petit bassin situ l arri re de la symphyse pubienne a l avant du rectum et sous la vessie Elle entoure sur 4 centim tres l ur tre canal par lequel les urines sont vacu es de la vessie 1 La prostate comporte trois zones principales la zone p riph rique la zone centrale et la zone de transition Figure 1 sch ma de l anatomie prostatique coupe sagittale 1 La zone p riph rique 1 correspond la partie sup rieure de la prostate la plus proche du rectum Elle repr sente 80 du volume de glande Elle est l origine du d veloppement
18. I 1 3 2 Ipilimumab un inhibiteur de CTLA 4 52 Jl l 3 271 J Essais Cli QUES nt a nn n a Rs uns 53 II 1 3 3 Anticorps monoclonaux anti PD L1 et anti PD 1 une nouvelle approche HE FAP SUGGS NP SNA ne SD Te 54 II 2 Nouvelles mol cules d hormonoth rapies cccccescceseceseceececeseceeeceeeeeeseecsteesteenees 55 I 2 1 ac tate abiraterone CNTIGA BE us nan nd te ns NS vlreiterte 55 MEL PO pu lAvOn Cie iced seh dais nan ep ne nn air 56 Tee 2 POS DIDIER nice Nasa re antes TS dr Re nn de nc 56 LEE ESSAIS CHMIQUES NN Nate 57 W214 Effets indesirable Sia ce nan Sn nana lentes 58 DS Concl sion RS LS iN Saale sets tacts etek eet esac ete Le cn te 58 esd OJ KO T EAM SAUT rt Meee is ne he 58 IJ 2 3 Enzalutamide inhibiteur du r cepteur AR nouvelle g n ration 59 I 2 3 1 Posologie et mode d administration ec ceceeceseeeeeseeeeeeeeceeceaecneeeseeeeeeeeeeaees 60 1222322 PSSals CUNIQUES hrs nn hoes a itachi es 61 12 35 Effets MAS WA DISS nn es ns Na ture 61 WS ASAD Aza less rt A ses ATEN de A Res ee ne sn es Reais 62 MY Si Ty Population cibles ornin ea ala cn a at 63 W322 Essai CLUS yess net nn ane th tes AE NE A et AENA 63 1 3 3 Mode d emplois cinan a cen nes 64 DES Effets MEST ABS nan nes ni ne and Mile ee les on 64 HD Th rapies ciblees Re te RE en ne a ne 65 I 4 1 M canisme de langiogen se A nee ina ete 65 11 4 1 1 Caract risation du cancer de la prostate 65 II 4 2 Les anticorps
19. Il inhibe la liaison du VEGF a ses r cepteurs la surface des cellules endoth liales Le fait de neutraliser l activit du VEGF freine la formation de nouveau vaisseau inhibant ainsi la croissance tumorale 67 R cepteurs aux facteurs de croissance PLS kinase Ak _ sesssoowouses ee d oa Cyc colbulatre cdk2 p27 Coclinon PERMEABILITE vasculaire PROLIFERATION endoth tide PROLIFERATION Figure 28 sch ma du m canisme d action du bevacizumab 112 Le bevacizumab est un ANGIOGENESE anticorps monoclonal type Ig humanis se fixant sur le r cepteur au VEGF Sa fixation entraine une inhibition de le voie de signalisation de P 3K et Akt Ceci bloque le m canisme de prolif ration et d angiogen se cellulaire 11 4 2 1 1 Posologie et modalit d administration La posologie recommand e est comprise entre 5 0 et 10 0 mg kg administration toutes les deux semaines 113 La dose initiale doit tre administr e en perfusion lente de 90 minutes Si la dose est bien tol r e par le patient la seconde injection sera administr e en 60 minutes Si l injection de 60 minutes est bien tol r e les autres auront lieu en 30 minutes Ce m dicament ne doit pas tre administr par voie IV rapide ou en bolus 11 4 2 1 2 Principaux essais cliniques Une tude de phase III en double aveugle a test l ajout de bevacizumab chez des patients trait s par docetaxel plus prednisone 114
20. Mottet N Bastian PJ Bellmunt J Bolla M Joniau S Mason M Guidelines on prostate cancer 2014 Catalona W Partin A Slawin K Use of the percentage of free prostate specific antigen to enhance differenciation of prostate cancer from benign prostatic disease a prospective multicenter clinical trial JAMA mai 1998 279 19 1542 7 89 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 El Hakim A Moussa S CUA guidelines on prostate biopsy methodology Can Urol Assoc J avr 2010 4 2 89 94 Briffaux R Etat de l art antibioprophylaxie pour les biopsies de prostate State of art antibioprophylaxis for biopsy of the prostate Prog Urol 2008 18 3 15 18 Association Francaise d urologie Qu est ce qu une biopsie echoguid e de la prostate 2013 cit 2 sept 2014 Disponible sur http www urofrance org nc lurologie grandpublic fiches patient resultats de la recherche html biopsie echoguidee de la prostate html Ploussard G de la Taille A Test urinaire PCA3 en pratique clinique Prog Urol 2009 19 3 86 90 laboratoire Ketterthill Les marqueurs biologiques dans le d pistage du cancer de la prostate 2008 1 2 Hessels D Klein Gunnewiek JMT van Oort I Karthaus HFM van Leenders GJL van Balken B et al DD3 PCA3 based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer Eur Urol juill 2003 44 1 8 15 discussion 15 16 Tinzl M Marberger M Horvath S Chypre C DD
21. ans pour tous les risques de tumeurs Apr s traitement par hormonoth rapie la confirmation de la r cidive se fait par valuation de la valeur du PSA apr s 6 9 mois de suppression androg nique On d finit trois groupes favorable si la valeur du PSA est inf rieure 2ng mL interm diaire si la valeur du PSA est comprise entre 2 et 4ng mL lev si la valeur du PSA est sup rieure 4ng mL En cas d l vation importante de cette valeur une analyse de la testost ron mie est fortement recommand e Lors de la r sistance la castration plusieurs situations cliniques peuvent tre constat es 36 Chez des patients non m tastatiques une surveillance ainsi qu un maintien d une th rapie hormonale sont recommand s Pour les patients asymptomatiques n ayant pas re u de chimioth rapie plusieurs traitements peuvent tre discut s Ces traitements seront pr sent s ult rieurement il s agit de l acetate d abiraterone et du docetaxel Chez les patients symptomatiques n ayant pas re u de chimioth rapie le traitement standard reste le docetaxel Pour les patients m tastatiques et dont l tat g n ral est mauvais on pr f ra l ac tate d abiraterone au docetaxel Enfin pour les patients d j trait s par docetaxel plusieurs mol cules sont disponibles il s agit de l acetate d abiraterone du cabazitaxel et de l enzalutamide 37 Partie Il Nouvelles th rapies dans le
22. anti VEGF bevacizumab et aflibercept 0 0 0 0 cccceeceeeeeereeeteees 67 Tee 22 1 DEV ACI ZUG ss ns i A At L a Ges oe sae Sal ed st a eal 67 11 4 2 1 1 Posologie et modalit d administration 68 114 2122 Principaux essais cliniques 25 00s20lacepaksaxchoaesdeassaneceasseniieuplarsnncuaeiodaaes 68 14 22 Afli b reept nna a a a A N 69 11 4 2 2 1 M canisme d aCtION turned etat dnieseessretee 69 I 4 2 2 2 ESSAIS CHMQU S cits Gant ne ds A ne 69 MASS CAO ANUS ST ce A A ee AE 70 11 4 3 1 Modalit de prise et posologie 71 11 44 TasqumimOd sn skdecaGedandstanaeticeesasadeccu teen a si 71 I 4 4 1 M canisme d action ss ads nn nr Sn nt 71 1442 Principaux essais Clinique scsi Re sa TE a ten ut 42 11 4 5 Inhibiteur des clusterines CUStITSEMN ci cccsosscensdesecces sesdanderseseccesateonsddaanenderess 74 II 4 5 1 R le des clusterines dans le cancer de la prostate 74 11 4 5 2 Cibler les clusterines avec une technologie Antisens 75 11 45 23 Tol rance d Cust sen ec inanin ted die a a ler 76 Il 5 Nouveaux Traitements des m tastases osseuses dans le cancer de la prostate 77 II 5 1 Le denosumab un anticorps monoclonal anti ost oclastique c eee 78 H 5 1 1 M canisme d Acton ina MR nn aes weet a ene easy 78 DESIRE SAC MAQUETTE niet tea 78 II 5 2 L alpharadin m dicament radiopharmaceutique ciblant l os
23. aux Etats Unis avec notamment une m diane de survie consid rablement augment e avec l emploi du sipulceucel T C est pour l instant la seule immunoth rapie disponible dans le cancer de la prostate r sistant la castration La th rapie anti angiog nique montre des r sultats d cevants en termes de survie globale notamment avec le bevacizumab et le cabozantinib Enfin pour la prise en charge des m tastases osseuse le denosumab a montr de grands b n fices par rapport l acide zolendronique 83 Discussion La prise en charge g n rale du cancer de la prostate a subi une nette volution depuis plusieurs ann es Deux nouveaux tests diagnostiques comprenants le dosage de l antig ne PCA3 et Pidentification du g ne de fusion 7MPRRS 2 ERG viennent compl ter le dosage du PSA le toucher rectal et la r alisation de biopsies prostatiques Grace ces deux nouveaux tests depuis l ann e 2012 le d pistage du cancer de la prostate est remis en question Quid du d pistage du cancer de la prostate Cette question fait d bat depuis une vingtaine d ann es et est souvent remise au premier plan L objectif principal du d pistage est de diminuer la mortalit sp cifique du cancer de la prostate celui ci tant curable s il est diagnostiqu a un stade pr coce 142 Son but est d identifier les patients atteints afin de leur proposer une prise en charge adapt e Une des cons quence importante de la prise e
24. cancer de la prostate l augmentation de PDL 1 au niveau des cellules canc reuses prostatiques entraine une incapacit du syst me immunitaire donner une r ponse efficace 51 Lymphocyte T Cellule tumorale Figure 20 sch ma de l interaction entre le r cepteur PD 1 situ sur le lymphocyte T et son ligand situ sur les cellules canc reuses 81 Cette interaction entraine l inactivation et la destruction des lymphocytes T au niveau du tissu tumoral 11 1 3 2 Ipilimumab un inhibiteur de CTLA 4 L ipilimumab est une immunoglobuline monoclonale humaine type IgG1 sp cifique de la mol cule cytotoxique T lymphocyte associated CLTA 4 60 L ipilimumab potentialise l activation des lymphocytes T en bloquant sp cifiquement le signal inhibiteur du CTLA 4 entrainant une activation une prolif ration et 1 infiltration tumorale de ces lymphocytes aboutissant la lyse de la cellule tumorale A B Cc Lymphocyte T lymphocyte T lymphocyte T Anticorps Anti CTLA 4 ale pr sentatrice d antigene CPA d antig ne CPA Figure 21 sch ma du m canisme d action de l ipilimumab 60 Le lymphocyte T est activ lors de sa liaison avec les cellules pr sentatrices d antig nes A Cette activation se fait via la liaison TCR et CMH de type II ainsi que par la liaison de co recepteur CD28 et B7 Le CTLA 4 interagit avec le r cepteur B7 B emp chant ainsi l activation du lymphocyte T
25. chimioth rapie Certains param tres comme l tat clinique du patient son score de Gleason la pr sence ou non de m tastases visc rales peuvent tre pris en compte par le clinicien dans le choix du traitement L hormonoth rapie est indiqu chez des patients peu ou asymptomatiques Tableau XI strat gie th rapeutique dans le traitement chez des patients atteints de CRPC chimio naifs Premi re ligne Hormonoth rapie de Chimioth rapie Prise en charge deuxi me g n ration cytotoxique palliative enzalutamide ou docetaxel abirat rone Crit res de choix Patient peu Age inf rieur 75 Comorbidit s symptomatique ans importantes Pas de m tastases visc rales Score de Gleason lt 8 Hormonosensibilit initiale longue Peu de comorbidit s M tastases visc rales Score de Gleason gt ou gal 8 Hormonosensibilit initiale courte II 6 2 Options th rapeutique chez des patients d j trait s par Docetaxel Comme pr c demment l enzalutamide et l acetate d abiraterone ont montr de tr s bons r sultats chez des patients en chec de traitement par docetaxel l enzalutamide dans l tude AFFIRM et l acetate d abiraterone dans l tude COU AA 301 Le cabazitaxel est aussi une mol cule int ressante dans cette indication comme l a confirm l essai TROPIC D autres mol cules innovantes comme les vaccins th rapeutiques ont montr de bons r sultats
26. clinicaltrials gov ct2 show NCT01995058 Orphanews la newsletter d Orphanet sur les maladies rares et les m dicaments orphelins Internet cit 11 mai 2014 Disponible sur http www orpha net actor Orphanews 2014 140331 html Williamson SC Hartley AE Heer R A review of tasquinimod in the treatment of advanced prostate cancer Drug Des Devel Ther 2013 7 167 74 N Gupta O Al Ustwani L Shen R Pili Mechanism of action and clinical activity of tasquinimod in castrate resistant prostate cancer OncoTargets and therapy fevrier 2014 7 223 34 Bratt O H ggman M Ahlgren G Nordle 6 Bj rk A Damber J E Open label clinical phase I studies of tasquinimod in patients with castration resistant prostate cancer British Journal of Cancer 20 oct 2009 101 8 1233 40 Osanto S van Poppel H Burggraaf J Tasquinimod a novel drug in advanced prostate cancer Future Oncology sept 2013 9 9 1271 81 98 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 A Study of Tasquinimod in Men With Metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer ClinicalTrials gov cit 7 avr 2014 Disponible sur http clinicaltrials gov ct2 show NCT01234311 term tasquinimod amp rank 3 Koltai T Clusterin a key player in cancer chemoresistance and its inhibition OncoTargets and Therapy mars 2014 447 Higano CS Potential use of custirsen to treat prostate cancer Onco Targets Ther 2013 6 785 97 OncoG
27. crit re d valuation principal bas sur la survie globale n a pas montr de diff rence significative par rapport un placebo 11 mois contre 9 8 mois RR 0 90 p 0 212 La m diane de la survie sans progression tait de 5 5 mois dans le groupe cabozantinib et de 2 8 mois dans le groupe placebo RR 0 50 p lt 0 0001 70 Le second essai clinique nomm COMET 2 compare le cabozantinib la mitoxantrone plus prednisone chez les patients atteints de CRPC m tastatique Deux autres essais cliniques en d veloppement testent une combinaison entre le docetaxel le cabozantinib et la prednisone 122 et d autre part l association abiraterone cabozantinib chez les patients atteints de CRPC m tastatique 123 11 4 3 1 Modalit de prise et posologie Le traitement doit tre initi par un m decin sp cialis en canc rologie 99 Un suivi r gulier doit avoir lieu notamment pour le suivi des effets ind sirables La dose initiale recommand e est de 140 mg par jour sous la forme d une g lule orange de 80 mg et de trois g lules grise de 20 mg Les effets ind sirables recens s lors des essais cliniques comprennent une hypocalc mie des dysphagies une perte de poids cons cutif une perte d app tit des diarrh es une asth nie ainsi que le d veloppement d une hypertension art rielle Le cabozantinib peut aussi entrainer des modifications biologiques avec augmentation des ASAT ALAT PAL et de la bilirubine
28. cycles Avant l arriv e du cabazitaxel les patients ne r pondant plus au traitement par docetaxel taient trait s par mitoxantrone plus prednisone de maniere palliative II 3 1 Population cible Les patients aptes recevoir le cabazitaxel correspondent des patients atteints d un cancer de la prostate r sistant la castration m tastatiques trait s pr c demment par doc taxel 102 Ils peuvent tre soit diagnostiqu s directement au stade m tastatique soit diagnostiqu s dans un stade moins avanc et dont la pathologie a volu vers un stade m tastatique Sur les 20 000 patients atteints d un cancer de la prostate m tastatique en 2010 on estime qu environ 5 000 patients poss dent les caract ristiques cliniques pour recevoir un traitement par cabazitaxel Ceci repr sente donc un nombre de patients non n gligeables 103 II 3 2 Essai clinique Un essai clinique de phase I 104 t r alis chez 25 patients afin d valuer la pharmacocin tique et la tol rance du cabazitaxel des doses croissantes allant de 10mg m 25mg m par voie IV toutes les trois semaines Le principal effet ind sirable retrouv tait une neutrop nie D autres effets ind sirables fr quents tels que des naus es ou des diarrh es ont t r v l s En raison de la neutrop nie de grade 4 la dose recommand e en conclusion de l essai clinique est de 20 mg m 63 L tude TROPIC 105 a compar l admi
29. de deux atteintes ganglionnaires chez des patients subi auparavant une prostatectomie ou une radioth rapie ayant 31 1 7 4 2 Traitement du cancer de la prostate m tastatique I 7 4 2 1 Facteurs pronostiques Les facteurs pronostiques dans le cancer de la prostate sont nombreux et ind pendants Ils incluent la douleur le score ECOG le score de Gleason et bien entendu les analyses biologiques le taux du PSA le taux de phosphatases alcalines la valeur de l h moglobine etc Le pronostic d pend aussi de la localisation des m tastases si elles sont situ es au niveau osseux le pronostic reste bon tandis que les cas de m tastases visc rales sont consid r s comme mauvais Tableau VIII les facteurs pronostiques du cancer de la prostate m tastatique 12 Facteur pronostique bon interm diaire mauvais M tastases osseuses ou nodulaires M tastases visc rales 2 2 2 2 Performance status gt 1 Gleason lt 8 Gleason gt 8 PSA lt 65 ng mL Ni PSA gt 65 ng mL N I 7 4 2 2 Th rapies hormonales dans le traitement du cancer de la prostate m tastatique Le traitement de premi re intention repose sur l utilisation de l hormonoth rapie avec les agonistes ou les antagonistes de la LH RH 12 l orchidectomie peut aussi tre une th rapie efficace si celle ci est accept e par le patient Le praticien peut choisir l une ou l autre famille
30. de la prostate r sistant la castration 35 TES Suivi apr s traitent ss initie ini a a ia 36 Partie II Nouvelles th rapies dans le traitement du cancer de la prostate r sistant la castration wiccint sccianssdesssantanteeincduaseanbue venta luaaearsaeananesishseinbanWansetlianaies 38 We iy nno pis sans cie see ac oleae beetle a oral a gate dal lalate nn 38 ET AOU COIN SEL A TR RAS ne Ne 38 H 1 2 bes vaccins th rapeutiques rad M ne ee eee 38 11 1 2 1 Cin tique de la r ponse clinique apr s vaccination ceeeeseceteeeteeeteees 39 2 2 Spas na dd ds note Se Me 40 ET Qu est ce que la PAR Ps nn Ne a 40 11 1 2 2 2 M canisme d action du sipuleucel T 41 1512 23 Mode d administration ss nn RNA 43 1121 2224 Essais CHMIQUES sn nina 43 1 22 Administration et COR nn et nt 46 11 1 2 3 Prostvac VF un vaccin viral ciblant le PSA 46 11 1 2 3 1 M canisme d action du vaccin 47 11 23 22 Essais Chniques sl cu re mn ie til an tentent ets 48 11 1 2 3 3 PROSTVAC en combinaison avec les th rapies standards 49 I1 1 3 Anti CTLA 4 et anti PDL1 immunoth rapie ciblant l activation de lymphocytes Lames ma Ne Mages ad Re Aas ts VLG A ewe dead Ra Ne aes A AOL RENE 50 11 1 3 1 M canismes d activation des lymphocytes T dans la r ponse immunitaire h morale Sn SAR REA nn setae we ee oh E eas Sa ah ck Nae ae ae nee 50
31. dication au moins 30 minutes avant l injection afin de diminuer les risques d hypersensibilit s On associe un antihistaminique diphenhydramine ou quivalent un cortico de dexamethasone ou quivalent et un antagoniste H2 ranitidine ou quivalent Une prophylaxie anti m tique peut aussi tre associ e De m me pour viter une insuffisance r nale une hydratation est fortement recommand e II 3 4 Effets ind sirables La principale toxicit dose limitante est la neutrop nie Une num ration formule sanguine doit tre r alis e chaque semaines durant le premier cycle de traitement et avant chaque cycle par la suite Si une neutrop nie survient le praticien pourra mettre en place un traitement base de GM CSF filgrastim ou pegfilgrastim Des r actions d hypersensibilit s comprenant un bronchospasme un ryth me un rash cutan et une hypotension peuvent appara tre suite la perfusion de cabazitaxel Si ces signes cliniques apparaissent pendant la perfusion celle ci doit tre imm diatement interrompue Une autre toxicit recens e lors des essais cliniques est d ordre digestive avec l apparition de naus es de diarrh es s v res et d une asth nie Une neurotoxicit de grade 1 a t observ e avec pr sence de paresth sies Le cabazitaxel peut aussi entrainer une insuffisance r nale il est donc n cessaire de contr ler la fonction urinaire et la fonction r nale durant l ensemble du traitemen
32. enzalutamide aussi nomm MDV3100 fait partie de la seconde g n ration d anti androg ne sp cifiquement formul pour avoir une meilleure s lectivit au niveau des r cepteurs aux androg nes 96 L enzalutamide a t s lectionn parmi 170 mol cules candidates test es sur le mod le animal dans les formes de cancer r sistant l action du bicalutamide Dans ces tudes l enzalutamide a d montr une inhibition du d veloppement tumoral et une diminution de l expression de r cepteur aux androg nes dans ces cellules tumorales sans effet agoniste attribu Il a t approuv par la FDA le 31 aout 2012 dans le traitement des patients atteints de cancer de la prostate pr c demment trait par un cycle docetaxel prednisone 59 L enzalutamide est un antagoniste non st roidien puissant de la voie de signalisation des r cepteurs aux androg nes qui en bloque plusieurs tapes 95 Il inhibe de fa on comp titive la liaison des androg nes leur r cepteur leur translocation nucl aire leur liaison l ADN le recrutement de co activateurs Le traitement par enzalutamide freine la croissance des cellules prostatiques canc reuses et induit leur apoptose In vitro il a pr sent une affinit pour le r cepteur aux androg nes 5 8 fois sup rieure celle du bicalutamide et 2 3 fois inf rieure celle de la DHT MDV3100 1 Le MDV se fixe au r cepteur pe aux androg nes R
33. est galement am lior e tout comme la baisse du PSA sup rieure 50 13 1 contre 5 3 Un second essai clinique de phase HI NCT01057810 d but en janvier 2010 tente de d terminer chez 600 patients atteints de cancer de la prostate m tastatique n ayant pas re u de chimioth rapie si l administration d ipilimumab permet une augmentation de la survie compar un placebo Le crit re d analyse principal est la survie globale d finie comme le 53 d lai entre la date de randomisation jusqu la date d un ventuel d c s Les crit res secondaires sont la survie sans progression le temps de progression de la douleur et l apparition d effets ind sirables La posologie d ipilimumab est de 10mg kg toutes les trois semaines pour un maximum de quatre doses dans la phase d induction Une phase d entretien se poursuit avec une administration d ipilimumab toute les douze semaines pendant 48 semaines La date de cl ture de cet essai clinique est pr vue pour le mois de f vrier 2016 85 II 1 3 3 Anticorps monoclonaux anti PD L1 et anti PD 1 une nouvelle approche th rapeutique La liaison du r cepteur PD 1 son ligand PD L1 qui est surexprim dans de nombreuses tumeurs solides conduit une inhibition des lymphocytes T 86 Ce m canisme nomm r sistance d adaptation emp che l activit anti tumorale des lymphocytes T au niveau du tissu tumoral Anti PD 1 PD L1 f Anti PD L1
34. et par d l gation Le Vite t 101 N d identification TITRE PRISE EN CHARGE DU CANCER DE LA PROSTATE ET NOUVELLES THERAPIES DANS LE CANCER DE LA PROSTATE RESISTANT A LA CASTRATION Th se soutenue le 23 f vrier 2015 Par Pierre LAINE RESUME Le cancer de la prostate est aujourd hui le cancer poss dant la plus forte incidence chez l homme avec 53465 patients diagnostiqu s en 2013 soit 26 7 de l ensemble des cancers Il reste avec 8676 patients d c d s en 2013 la troisi me cause de mortalit par tumeur chez les hommes apr s le cancer du poumon et le cancer colorectal ceci malgr des m thodes de diagnostic et une prise en charge parfaitement maitris s Ceci est d en partie au ph nom ne d hormono r sistance caract ris par une survie et une prolif ration cellulaire en l absence de stimulation androg nique l inefficacit d un traitement par hormonoth rapie et sa forte capacit entrainer des m tastases osseuses Depuis plusieurs ann es de nouvelles th rapies ont vu le jour bas es sur des connaissances am lior es sur le plan physiopathologique et immunologique Il s agit de l immunoth rapie avec la vaccination th rapeutique des nouvelles mol cules d hormonoth rapies d une nouvelle chimioth rapie le cabazitaxel et des th rapies cibl es La prise en charge des m tastases osseuses a t aussi renforc e gr ce au d veloppement de deux nouvell
35. hormonaux Cette mol cule est un strog ne de synth se ayant une quivalence strog nique trois fois sup rieure celle du benzoate d oestradiol On estime que 0 3 mg per os de di thylstilbestrol correspond au m me effet que 1 mg d oestrone Dans le cancer de la prostate celui ci est utilis une posologie de 3 mg par jour cette posologie peut tre diminu e 1 mg par jour en fonction des effets ind sirables Les effets ind sirables sont d ordre m tabolique avec des troubles du m tabolisme lipidique et surtout une hypercoagulabilit par alt ration des facteurs de coagulation L estramustine ESTRACYT 46 poss de une action double Elle se comporte comme un poison du fuseau en emp chant la formation de microtubules au niveau des cellules pr sentants son r cepteur EMBP De plus elle poss de une activit anti gonadotrope car sa m tabolisation produit de l oestriol puis de l oestradiol Sa posologie dans les formes hormono r sistantes du cancer de la prostate est de 2 g lules de 140 mg matin et soir en dehors des repas La posologie maximale est estim e 15 mg kg jour Les principaux effets ind sirables rapport s sont des troubles digestifs associant naus es et vomissements ainsi que des troubles thrombo emboliques 30 Tableau VII indication de la prise en charge th rapeutique en fonction du stade tumoral 12
36. impliqu e dans le processus de survie et de prolif ration cellulaire Des interleukines IL 6 et IL 8 en particulier capables de phosphoryler une Janus Kinase qui stimule le r cepteur aux androg nes via un activateur de la transcription STAT 3 Une mutation du g ne suppresseur de tumeur PTEN Il s agit d un homologue de la tensine et de la phosphatase dont la mutation entraine une augmentation de PIP3 et l activation d une cascade de r action conduisant augmenter la survie la croissance et le caract re invasif cellulaire 2 2 D veloppement tumoral L ad nocarcinome est la forme la plus fr quente 90 des cas de cancer de la prostate Les autres formes correspondent des sarcomes ou des rhabdomyosarcomes Dans environ 70 des cas c est la zone p riph rique qui est touch e la tumeur est alors palpable au toucher rectal 3 La tumeur peut aussi se d velopper dans la zone de transition dans 30 des cas Elle n est pas sensible au toucher rectal et se diagnostique par biopsie prostatique Le cancer de la prostate poss de une grande capacit d extension Trois zones sont principalement touch es la base de la vessie les ganglions notamment sacr s et obturateurs ainsi qu une extension distance tr s grande fr quence de m tastases osseuses 1 3 Epid miologie descriptive et analytique I 3 1 Incidence Le cancer de la prostate est aujourd hui le cancer poss dant la plus forte
37. le r cepteur B7 ne pouvant plus se lier au CD28 Sur le sch ma C l anticorps anti CTLA 4 vient bloquer le r cepteur CTLA 4 permettant la liaison des r cepteurs CD28 et B7 entrainant activation du lymphocyte T 52 L ipilimumab est contenu dans la sp cialit YERVOY sous la forme d une solution diluer pour perfusion La perfusion est administr e en IV sur une p riode de 90 minutes L administration ne doit pas avoir lieu par voie IVD ni en bolus IV 83 Le traitement d induction par ipilimumab est r alis la dose de 3 mg kg en perfusion intraveineuse sur une p riode de 90 minutes toutes les 3 semaines pour un total de 4 injections Sauf en cas d intol rance les patients doivent recevoir l int gralit du traitement d induction 4 doses L valuation de la r ponse tumorale ne doit tre effectu e qu la fin du traitement d induction Les situations n cessitant l arr t d finitif de l ipilimumab sont les suivantes signes gastro intestinaux d origine immunologique douleurs abdominales s v res avec diarrh es sanglantes ou non h morragies gastro intestinale signes h patiques d origine immunologique avec augmentation de 8 fois du taux des ALAT et ASAT et de 5 fois du taux de bilirubine totale signes cutan s rash y compris syndrome de Steven Johnson ou prurit tendu n cessitant une intervention m dicale signes neurologiques avec pr sence ou aggravation de neuropathie sens
38. mais doit tre corr l e avec l ge du patient Tableau IV repr sentation de la proportion du cancer de la prostate lors d une tude de pr vention Am ricaine r alis e sur 2950 patients en fonction de la concentration s rique du PSA un dosage de l antig ne PSA compris entre 3 1 et 4 ng mL est retrouv chez 26 9 des patients atteints de cancer de la prostate et chez 6 7 des patients avec un score de Gleason sup rieur 7 12 PSA s rique ng mL Proportion de cancer de la Proportion de cancer avec un prostate score de Gleason gt 7 0 0 5 6 6 0 8 0 6 1 10 1 1 0 1 1 2 17 0 2 0 2 1 3 23 9 4 6 3 1 4 26 9 6 7 Ratio PSA libre PSA totale Le calcul de ce ratio permet en clinique de distinguer une hypertrophie b gnine de la prostate HBP d un cancer de la prostate 12 Il est utilis pour d terminer le risque de d velopper un cancer chez des patients ayant une valeur du PSA s rique entre 4 et 10 ng ml associ e un toucher rectal non significatif Dans l tude clinique de J Catalona et al 13 un cancer de la prostate a t r v l par des biopsies chez 56 des patients avec un rapport PSA libre totale lt 0 10 alors que ce pourcentage chutait 8 lors d un rapport gt 0 25 V locit du PSA temps de doublement du PSA La v locit du PSA est d finie par l augmentation du PSA s rique sur une ann e Le temps de doublement du PSA mesure plut t u
39. progression d un stade localis un stade m tastatique est estim environ 20 des patients et celui d un stade localement avanc vers le stade m tastasique est estim 40 des patients Au total en 2010 cela correspond 20 000 patients environ Sur ces 20 000 patients environ 50 d entre eux trait s par hormonoth rapie vont entrainer une r sistance la castration chimique Sur ces 10 000 patients environ 60 pourront tre trait s par docetaxel et 75 d entre eux seraient candidats une prescription d abirat rone en seconde ligne La population cible pour la prescription d abiraterone constitue environ 4000 patients par an 11 2 1 2 Posologie La posologie recommand e est de 1000 mg quatre comprim s de 250 mg en une seule prise le matin jeun La prise doit tre combin e une corticoth rapie faible dose 10 mg par jour de prednisolone ou prednisone 56 En cas d oubli il convient de reprendre le m dicament le lendemain a la dose habituelle Du faite d une h patotoxicit possible le taux de transaminases doit tre r guli rement contr l en d but de traitement toutes les deux semaines pendant deux mois puis tous les mois Le bilan pr th rapeutique doit v rifier le bon quilibre tensionnel la kali mie et la fonction h patique S agissant du suivi il est clinique et biologique clinique tension art rielle d mes tol rance 1 mois biologique kali mie e
40. prolif ration cellulaire 11 1 2 2 2 M canisme d action du sipuleucel T Le principe de la th rapie par sipuleucel T repose sur le fait que la sPAP est exprim e dans 95 des cellules canc reuses et en cr ant un milieu d activation ex vivo les cellules dendritiques du patient acqui rent la capacit de pr senter l antig ne PAP aux autres cellules immunitaires 63 Ces cellules activ es exprimant la PAP leurs surfaces sont r inject es au patient et sont capables de sensibiliser les lymphocytes T na fs contre cet antig ne Le but de cette th rapie est donc d activer et de sensibiliser les lymphocytes T na fs qui pourront ensuite avoir un effet lytique sur les cellules canc reuses Le vaccin est pr par partir du pr l vement de cellules du sang p riph rique du patient effectu par leucaph r se le premier jour 64 La leucaph r se consiste en l extraction des leucocytes gr ce une machine sp cialis e afin de r cup rer les cellules souches du patient 65 Le sang pr lev au niveau d un bras du patient p n tre dans une machine dot e d une centrifugeuse qui va s parer les cellules en fonction de leurs masses Les leucocytes et les cellules souches sont r cup r s dans une poche st rile tandis que le sang d pourvu de ces 41 cellules est r inject dans l autre bras du patient Les cellules souches de la lign e leucocytaire sont ensuite achemin es au laboratoire du fabricant po
41. sentent une classe int ressante permettant la stimulation du syst me immunitaire via des antig nes tumoraux 58 Parmi les antig nes tumoraux plus tudi s certains sont tr s sp cifiques du cancer de la prostate comme les antig nes de diff renciation prostatique tel que le PSA Antig ne Prostatique Sp cifique la PAP Phosphatase Antig ne Prostatique et le PSMA Prostate Specific Membrane Antigen Ces antig nes sont fr quemment surexprim s dans les tissus prostatiques sains ou tumoraux et constituent les cibles privil gi es de vaccination L antig ne tumoral peut tre administr sous diff rentes formes prot ine peptidique acide nucl ique ou v hicul par un vecteur viral Il va ensuite interagir avec les cellules pr sentatrices d antig ne CPA capables d activer les lymphocytes T CD4 et CD8 Pour de nombreuses raisons les vaccins th rapeutiques ont montr leur efficacit par rapport aux autres th rapies Les tumeurs prostatiques se d veloppent moins vites que les autres tumeurs entrainant une volution clinique beaucoup plus indolente et laissant donc le temps la g n ration de r ponses immunitaires sp cifiques qui mettent souvent quelques mois avant d tre efficace De plus les cellules canc reuses prostatiques expriment de nombreux 38 antig nes sp cifiques associ es aux tumeurs pouvant servir de cible pour les cellules immunitaires activ es Ces vaccins sont fr quemment inject s a
42. sont une asth nie des diarrh es des naus es un rash cutan des c phal es et une toux Pour conclure sur ce chapitre nous pouvons dire que le sipuleucel T le PROSTVAC et Pipilimumab ont un grand int r t dans la prise en charge du CRPC Le manque de recul et le co t tr s important de ces th rapies sont les principaux inconv nients leur d veloppement Avec d avantage de donn es et surtout une meilleure rentabilisation l immunoth rapie devrait prendre une place tr s importante dans la prise en charge du CRPC II 2 Nouvelles mol cules d hormonoth rapies Une autre alternative th rapeutique consiste diminuer la concentration de testost rone circulante Lorsqu elle est trop lev e la testost rone est fortement corr l e une augmentation de l incidence du CRPC Depuis de nombreuses d cennies la majorit des th rapies chirurgicales ou m dicamenteuses sont utilis es dans le but d obtenir une valeur de testost rone s rique inferieure SOng mL Cependant dans les cancers de la prostate r sistant la castration les analogues de LH RH ou la chirurgie ne sont plus efficaces C est donc pourquoi de nouvelles mol cules sont mises au points pour diminuer davantage la testost rone s rique chez les patients atteints de CRPC Deux nouvelles mol cules montrent des r sultats encourageant ce niveau il s agit de l ac tate d abiraterone et l enzalutamide II 2 1 ac tate d abiratero
43. sur la survie sans progression de la pathologie Toutefois l ajout de cet antiangiog ne a permis une am lioration clinique ce qui sugg re que la signalisation par le VEGF joue un r le important dans le CRPC 11 4 2 2 Aflibercept 11 4 2 2 1 M canisme d action L aflibercept nomm aussi VEGF TRAP est une prot ine de fusion recombinante compos e du domaine extracellulaire du r cepteur de VEGF humain VEGFRI et VEGFR2 fusionn e avec le fragment Fc d une immunoglobuline humaine type Ig 115 Sa synth se comprend la m thode de ADN recombinant Physiologiquement l aflibercept se lie avec une forte affinit aux r cepteurs VEGF A VEGF B et PIGF Il inhibe la liaison avec ses ligands endog nes et bloque l activation du r cepteur au VEGF emp chant la prolif ration de cellules endoth liales et donc l angiogen se 11 4 2 2 2 Essais cliniques Un essai clinique de phase 1 a test l administration d aflibercept chez des patients atteints de tumeurs solides afin d tudier la pharmacocin tique et la pharmacodynamie de cette mol cule 116 Un total de 47 patients inclus dans l tude a permis de d finir une posologie efficace observ e entre 3 0 et 7 0 mg kg lors d injections bimensuelles Les principaux effets ind sirables rencontr s sont une toxicit h matologique neutrop nie thrombop nie ainsi qu une asth nie des naus es et une modification des phosphatases alcalines PAL L essai clin
44. traitement du cancer de la prostate r sistant a la castration L av nement de nouveaux traitements comprenant l immunoth rapie la th rapie cibl e et la suppression androg nique a permis d tendre et de r volutionner la prise en charge du cancer de la prostate r sistant la castration Des nombreuses options th rapeutiques sont maintenant disponibles avant ou apr s l utilisation de la chimioth rapie Tous ces nouveaux traitements sont bas s sur une connaissance plus approfondie des m canismes physiopathologiques et immunologiques du cancer de la prostate H 1 Immunoth rapies II 1 1 Introduction Au cours de ces derni res ann es l immunoth rapie est apparue comme une strat gie int ressante et attractive dans le cancer de la prostate 58 Ce concept se justifie par l observation d une r ponse naturelle lymphocytaire T reconnaissant diff rents antig nes tumoraux bien caract ris s sur le plan mol culaire La majorit des strat gies d immunoth rapie cherchent activer les lymphocytes T anti tumoraux L objectif principal tant d exploiter le syst me immunitaire reconna tre et d truire les cellules tumorales gr ce notamment aux antig nes associ s aux tumeurs Dans la prise en charge du cancer de la prostate l immunoth rapie repose essentiellement sur l approche vaccinale et les traitements immuno modulateurs II 1 2 Les vaccins th rapeutiques Les vaccins th rapeutiques repr
45. une irradiation des structures anatomiques saines Les appareils utilis s en radioth rapie sont des acc l rateurs lin aires de particules compos s d un canon lectron et d un lectro aimant permettant d acc l rer les lectrons travers un tuyau dans lequel r gne un vide Ces lectrons sont ensuite mis en contact avec une plaque de tungst ne pour fournir des rayons X Ce faisceau est ensuite model afin d obtenir la forme et la dosim trie pr alablement calcul e Figure 8 sch ma d un acc l rateur de particules utilis en radioth rapie 37 Le canon lectron 3 est reli au bras 2 pouvant tourner autour d un statif 1 Le faisceau d lectron est model gr ce un collimateur 4 Le patient est allong sur une table 7 qui repose sur un plateau rotatif 5 La d termination des volumes cibles est r alis e pr alablement gr ce un scanner qui va permettre de placer des rep res sur le patient La radiologue pendant cette tape va donc 25 d terminer les points a irradier au niveau de la prostate des v sicules s minales et des aires ganglionnaires pelvienne de drainage dont l indication est d battue ainsi que les zones risque dont il faudra viter l irradiation vessie rectum intestin gr le t tes f morales Figure 9 image de scanner d terminant les volumes traiter Trois Zones sont mises en vidence la vessie en orange la prostate en bleu et
46. 13 Li Y Cozzi PJ Angiogenesis as a strategic target for prostate cancer therapy Med Res Rev janv 2010 30 1 23 66 Magne N Chargari C Conforti R Toillon R A Bauduceau O Vedrine L et al M canismes de r sistance aux th rapeutiques mol culaires cibl es dans le cancer du sein constats et perspectives Bulletin du cancer 2010 97 3 385 95 AVASTIN 25mg mL solution injectable Monographie sp cialit cit 7 avr 2014 Base de donn es m dicamenteuses Th riaque Disponible sur http www theriaque org apps monographie index php type SP amp id 18225 Kelly WK Halabi S Carducci M George D Mahoney JF Stadler WM et al Randomized Double Blind Placebo Controlled Phase III Trial Comparing Docetaxel and Prednisone With or Without Bevacizumab in Men With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer CALGB 90401 JCO 5 janv 2012 30 13 1534 40 ZALTRAP 25mg mL solution injectable Monographie sp cialit cit 19 janv 2015 Base de donn es m dicamenteuses Th riaque Disponible sur http www theriaque org apps monographie index php type SP amp id 29527 Lockhart AC Rothenberg ML Dupont J Cooper W Chevalier P Sternas L et al Phase I Study of Intravenous Vascular Endothelial Growth Factor Trap Aflibercept in Patients With Advanced Solid Tumors J Clin Oncol 10 janv 2010 28 2 207 14 97 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 Tannock I Fizazi K
47. 13 61 Il est commercialis par la firme DENDREON sous le nom de PROVENGE Le sipuleucel T est un vaccin cellulaire r alis partir de cellules mononucl es autologues du patient sensibilis es in vitro avec une prot ine de fusion associant la PAP coupl e au GM CSF 58 Son principe d action comporte plusieurs tapes Dans un premier temps les cellules pr sentatrices d antig nes cellules dendritiques sont pr lev es au cours d une leucapherese Ces cellules sont activ es ex vivo en pr sence d une prot ine de recombinante nomm e PA2024 PAP recombin e puis r inject es au patient Elles sont alors capables de stimuler la production de lymphocytes T dirig s contre les cellules tumorales 62 11 1 2 2 1 Qu est ce que la PAP La PAP Phosphatase Antig ne Prostatic autrement connu sous le nom de As ACPP ou de Phosphatase Acide Prostatique Sp cifique PSAP est une glycoprot ine de 100 kDa synth tis e par les cellules pith liales du tissu glandulaire prostatique 63 Sa quantit peut tre assimil e 0 5mg g de tissu et sa concentration est d environ Img mL dans le liquide s minal Elle peut aussi tre d tect e dans de nombreux autres tissus comme le cerveau les reins le foie les poumons le placenta les glandes salivaires et la thyroide Il existe deux formes diff rentes de PAP une forme cellulaire nomm e cPAP et une forme s cr toire nomm sPAP ces deux formes ont des r les physiolog
48. 3PCA3 RNA analysis in urine a new perspective for detecting prostate cancer Eur Urol ao t 2004 46 2 182 6 discussion 187 Fradet Y Saad F Aprikian A Dessureault J Elhilali M Trudel C et al uPM3 a new molecular urine test for the detection of prostate cancer Urology ao t 2004 64 2 311 5 discussion 315 6 Van Gils MPMQ Hessels D van Hooij O Jannink SA Peelen WP Hanssen SLJ et al The time resolved fluorescence based PCA3 test on urinary sediments after digital rectal examination a Dutch multicenter validation of the diagnostic performance Clin Cancer Res 1 f vr 2007 13 3 939 43 Deras IL Aubin SMJ Blase A Day JR Koo S Partin AW et al PCA3 a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome J Urol avr 2008 179 4 1587 92 Ploussard G de la Taille A Test urinaire PCA3 en pratique clinique Prog Urol 2009 19 3 86 90 Van Gils MPMQ Hessels D Hulsbergen van de Kaa CA Witjes JA Jansen CFJ Mulders PFA et al Detailed analysis of histopathological parameters in radical prostatectomy specimens and PCA3 urine test results Prostate 1 ao t 2008 68 11 1215 22 Beuzeboc P Souli M Richaud P G nes de fusion et cancer de la prostate De la d couverte la valeur pronostique et aux perspectives th rapeutiques Prog Urol 2009 19 11 819 24 90 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Durand X Xylinas E Ploussard G De la Taille A Bi
49. 4 1 3 Anti androg nes Il existe deux types d anti androg nes les anti androg nes non st ro diens et les anti androg nes st ro diens 43 Anti androg nes non st roidiens Le mode d action des anti androg nes non st ro diens est p riph rique ils agissent au niveau des r cepteurs aux androg nes AR intra cytoplasmiques en entrant en comp tition avec la dihydrotestost rone DHT Ils inhibent alors la translocation de ce r cepteur vers le noyau et inhibe donc son activit biologique Trois anti androg nes sont commercialis s en France il s agit du nilutamide ANANDRON du bicalutamide CASODEX et du flutamide EULEXINE La posologie recommand e est diff rente pour ces trois mol cules Flutamide trois comprim s de 250 mg par jour Nilutamide une dose de charge de 300 mg en une prise soit deux comprim s puis une posologie d entretien de 150 mg Bicalutamide un comprim de 50 mg par jour Les effets ind sirables communs ces trois mol cules sont une baisse de la libido avec dyserection dans plus de 50 des cas ainsi que des bouff es de chaleur et surtout une gyn comastie entre 30 70 des cas selon la mol cule Le nilutamide peut entra ner des troubles de la vision avec une intol rance la lumi re et une dyschromatopsie Le flutamide est responsable d une photosensibilisation et d une m th moglobin mie 29 Anti androg nes st roidiens Une seule mol
50. 58 en m diane De plus 82 des patients pr sentaient des effets ind sirables de stade 1 ou 2 notamment une gyn comastie 36 et une asth nie 34 99 Deux essais cliniques de phase III ont t initi s suites aux r sultats prometteurs des essais cliniques de phase I et II Le premier essai clinique nomm e AFFIRM value l enzalutamide en traitement post doc taxel et un second essai clinique nomm PREVAIL l value en traitement pr doc taxel L essai clinique AFFIRM inclut 1199 patients atteints de CRPC r sistant au doc taxel 100 Lors de cet essai clinique l enzalutamide a induit une am lioration de la survie globale de 4 8 mois avec une m diane de 18 4 mois contre 13 6 mois pour le groupe placebo RR 0 63 p lt 0 001 De plus le taux du PSA de 54 des patients trait s a diminu de plus de 50 contre seulement 2 des patients ayant pris un placebo p lt 0 001 La qualit de vie des patients trait s par enzalutamide a augment de 43 versus 18 contre placebo p lt 0 001 La proportion d effets ind sirables rencontr s dans cette tude est de 45 3 contre 53 1 dans le groupe placebo Ils r v lent une asth nie 34 des patients des diarrh es 21 des patients des bouff es de chaleur des c phal es et des douleurs osseuses et musculaires 14 des patients L essai clinique PREVAIL d velopp ensuite est un essai clinique de phase III testant l efficacit d un traitemen
51. 7 personnes ont eu des progressions radiologiques ou sont d c d es 271 dans le groupe abirat rone et 336 dans le groupe placebo L tude de la survie globale a montr un plus faible taux de mortalit lors de l utilisation d abirat rone par rapport un placebo le groupe trait par l abirat rone a recens 147 d c s soit 27 de la population totale du groupe et le groupe trait par placebo a enregistr 186 d c s soit 34 de la population du groupe Sur une p riode de suivi m diane de 22 2 mois la survie globale sans progression radiologique n a pas t atteinte dans le groupe abirat rone tandis qu elle est de 27 2 mois dans le groupe placebo RR 0 752 p 0 009 Dans cette tude multicentrique contr l e contre placebo l abirat rone associ la prednisone faible dose donc entrain une am lioration de la survie Il permet de retarder la prescription d opiac s et les traitements par chimioth rapie Une seconde tude internationale multicentrique de phase III value la survie globale de 1195 patients trait s pour un cancer de la prostate m tastatique r sistant la castration pr c demment trait s par docetaxel 93 Les patients taient randomis s mode 2 1 pour recevoir en association 10 mg de prednisone soit 1000 mg d ac tate d abirat rone par jour par voie orale 797 patients soit un placebo 398 patients 57 Chaque cycle de traitement tait de 28 jours et le tra
52. 8 Tumeur prostatique Figure 17 sch ma du m canisme d action du PROSTVAC 67 Le virus infecte en premier les cellules dendritiques immatures qui vont tre transport es vers les ganglions lymphatiques Elles vont pr senter le peptide PSA modifi au CMH de types 1 et 2 Ceci va permettre d activer une prolif ration de lymphocytes T sp cifiques reconnaissant l antig ne PSA qui va circuler dans les sites tumoraux et entrainer une lyse cellulaire Vaccin 11 1 2 3 2 Essais cliniques Une tude de phase II r alis e sur 125 patients atteints de cancer de la prostate r sistant la castration et m tastatiques peu symptomatique score de GLEASON inf rieur ou gal 7 a test l administration mensuelle de PROSTVAC par rapport un placebo Ces patients taient en chec d un traitement par th rapie anti androg nique 71 Les patients ont t randomis s en double aveugle un total de 84 patients ont t inclus dans le groupe PROSTVAC et 41 dans le groupe placebo Les patients trait s par le vaccin ont re u une dose initiale de rV PSA TRICOM 2 0 10 PFU J1 avec un rappel de rF PSA TRICOM 1 0 10 PFU J14 28 56 84 112 140 Les patients du groupe placebo ont re u une injection cutan e de variole n induisant aucune r ponse immunitaire Le crit re d valuation principal tait le d lai de progression de la maladie d termin par l apparition de nouvelles l sions c est dir
53. A 2 Inhibition hay la Q rie nucl aire du RA Cytoplasme cellulaire Figure 25 sch ma de l action de l enzalutamide 97 Il inhibe l effet des androg nes sur plusieurs tapes il se fixe sur le r cepteur aux androg nes inhibe sa translocation nucl aire et emp che sa fixation a ADN et donc l effet physiologique des androg nes II 2 3 1 Posologie et mode d administration La posologie recommand e est de 160 mg 4 capsules molles de 40 mg en une seule prise quotidienne heure fixe 98 La prise de la capsule peut avoir lieu pendant ou en dehors des repas Si le patient oubli la prise il convient de prendre les capsules de fa on la plus rapproch e par rapport l heure fixe initiale Si l oubli a lieu pendant toute la journ e le patient devra reprendre la dose le lendemain l heure habituelle Aucune adaptation n est recommand e chez le patient g de m me que chez l insuffisant r nal ou h patique 60 II 2 3 2 Essais cliniques Dans un premier essai clinique de phase II l enzalutamide a t test en monoth rapie chez 67 patients ayant un CRPC localement avanc ou m tastatique La r ponse du PSA sup rieure 80 25 semaines crit re principal de l tude a t observ e dans 93 des cas avec une diminution m diane de 99 Le traitement par enzalutamide tait associ une augmentation des concentrations s riques de testost rone et des estrog nes 113 et
54. B7 des cellules pr sentatrices d antig ne et le CD28 du lymphocyte T En l absence de ce signal de co stimulation l expansion clonale est impossible et d bouche sur un tat d anergie 50 Suite a l activation le lymphocyte exprimera la mol cule CTLA 4 Cytotoxic T lymphocyt Associated 4 qui se lie au complexe CD80 CD86 et r gule n gativement activation des lymphocyte T CD80 86 B7 1 B7 2 CTLA 4 Arot Etat Protleraborn d anergpe Dtorenciamon au Cycle Figure 19 r gulation du lymphocyte T par le CD28 et le CTLA 4 80 L interaction entre le lymphocyte T et les cellules pr sentatrices d antig ne aboutit trois situations Si l interaction entre le CD28 et le complexe CD80 CD86 n a pas lieu cela d bouche sur un tat d anergie Si cette interaction a lieu le lymphocyte T rentre alors en phase d expansion clonale Si la mol cule CTLA 4 si lie au complexe CD80 CD86 il y a inactivation du lymphocyte et arr t du cycle Le r cepteur PD 1 Programmed Death 1 est un autre r cepteur pr sent sur les lymphocytes CD8 activ s Il poss de deux ligands nomm s PDL 1 et PDL 2 81 L interaction du r cepteur PD 1 et ses ligands d livre un signal de survie n gatif entrainant la mort du lymphocyte T Le but de cette interaction est de r guler la reponse immunitaire et permet le maintien d une tol rance au niveau des tissus p riph riques prot geant ainsi d un risque auto immun Dans le
55. Cussenot O Biologie mol culaire de la prostate normale et pathologique EMC Urologie janv 2011 4 2 1 10 Paule B Le concept d hormonor sistance revisit dans le cancer de la prostate m tastatique implications th rapeutiques Prog Urol 2004 14 1119 24 92 54 55 56 Ss 58 59 60 61 62 63 64 65 66 De La Taille Alexandre M canisme mol culaire du cancer de la prostate hormono r sistant 2014 cit 1 d c 2014 Disponible sur http urologie chu mondor aphp fr recherche tu prost mec mol echapp htm N Mottet J Bellmunt M Bolla Guidelines on prostate Cancer Part II treatment of advanced relapsing and castration resistant prostate cancer European Association of urology 13 janv 2011 572 83 Geary SM Salem AK Prostate cancer vaccines Update on clinical development Oncoimmunology 1 mai 2013 2 5 e24523 Mansi L Thiery Vuillemin A Kalbacher E Nguyen T Maurina T Nallet J et al L immunoth rapie une nouvelle approche dans La prise en charge du cancer de prostate r sistant a la castration Bulletin du cancer 99 57 65 Madan RA Bilusic M Heery C Schlom J Gulley JL Clinical Evaluation of TRICOM Vector Therapeutic Cancer Vaccines Semin Oncol juin 2012 39 3 296 304 Site de la FDA April 29 2010 Approval Letter of Provenge cit 16 mai 2014 Disponible sur http www fda gov BiologicsBloodVaccines CellularGeneTherapyProducts Approved Products uc
56. Depuis le 31 mars 2014 le cabozantinib poss de une AMM europ enne dans le traitement du cancer m dullaire de la thyro de localement avanc chez l adulte 124 Suite aux tudes cit es pr c demment on peut donc esp rer une ventuelle AMM europ enne dans le traitement du cancer de la prostate r sistant la castration II 4 4 Tasquinimod 11 4 4 1 M canisme d action Le tasquinimod est une quinolone 3 carboxamide de seconde g n ration d velopp e partir linomide une mol cule ayant de bons r sultats cliniques chez les patients atteints de cancer de la prostate mais supprim pour cause de r action pro inflammatoire dose d pendante 125 Il poss de la fois des propri t s anti tumorales et anti m tastatiques associ es des propri t s anti angiog niques et immunomodulatrices 71 Lraitomeat par tasquanimod a eh AN rs A Transonpber de ME 1 toques R ponse tumorale hypoxie Fute Deted lique Tus ur pouyo Mossschosssescessssssssesese Mir HF 1 edule Fanscreton 7 Figure 30 m canisme d action du tasquinimod 125 L effet immunomodulateur du tasquinimod provient dans un premier temps d une forte affinit de liaison avec une prot ine nomm e calcium binding protein S100A9 Cette prot ine secr t e par les cellules my lo des suppressives MDSC joue un r le important dans la r gulation des processus inflammatoires et de la r ponse immunita
57. IER Francoise HINZELIN Marie H l ne LIVERTOUX Bernard MIGNOT Jean Louis MONAL Blandine MOREAU Dominique NOTTER Christine PERDICAKIS Marie France POCHON Anne ROVEL Maria WELLMAN ROUSSEAU ENSEIGNANTS Section CNU Discipline d enseignement PROFESSEURS DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS Dani le BENSOUSSAN LEJZEROWICZ 82 Th rapie cellulaire Chantal FINANCE 82 Virologie Immunologie Jean Louis MERLIN 82 Biologie cellulaire Alain NICOLAS 80 Chimie analytique et Bromatologie Jean Michel SIMON 81 Economie de la sant L gislation pharmaceutique PROFESSEURS DES UNIVERSITES Jean Claude BLOCK 87 Sant publique Christine CAPDEVILLE ATKINSON 86 Pharmacologie Rapha l DUVAL 87 Microbiologie clinique B atrice FAIVRE 87 Biologie cellulaire H matologie Luc FERRARI 86 Toxicologie Pascale FRIANT MICHEL 85 Math matiques Physique Christophe GANTZER 87 Microbiologie Fr d ric JORAND 87 Environnement et Sant Isabelle LARTAUD 86 Pharmacologie Dominique LAURAIN MATTAR 86 Pharmacognosie Brigitte LEININGER MULLER 87 Biochimie Pierre LEROY 85 Chimie physique Philippe MAINCENT 85 Pharmacie gal nique Alain MARSURA 32 Chimie organique Patrick MENU 86 Physiologie Jean Bernard REGNOUF de VAINS 86 Chimie th rapeutique Bertrand RIHN 87 Biochimie Biologie mol culaire MAITRES DE CONF RENCES DES UNIVERSIT S PRATICIENS HOSPITALIERS B atrice DEMORE 81 Pharmacie clinique Julien PERRIN 82 H matologie biologique M
58. Metastasis in CaP Metastatic tumor cell Extravasation Figure 27 repr sentation de l angiogen se tumorale dans le cancer de la prostate 111 Dans un premier temps A la cellule tumorale proche des vaisseaux sainguins va secreter des facteurs de croissance et des chimiokines tel que le Vascular Epidermal Growth Factor VEGF le basic Fibroblast Growth Factor bFGF le Tumor Necrosis Factor alpha TNF alpha l Hepatocyte Growth factor HGF et de l urokinase plasminogene activator uPA Ces mol cules vont stimuler les cellules endoth liales quiescentes entrer dans un nouveau cycle cellulaire Ceci va d reguler l expression du PMSA du VEGF des int grines des endoth lines et du facteur de regulation des plaquettes PDECGF B entrainant la migration de nouvelles cellules endoth liales et l infiltration de celles ci dans le tissu tumorale C La cr ation de nouveau vaisseaux va favoriser la croissance tumorale Ce mecanisme peut avoir lieu au niveau local mais aussi distance comme par exemple au niveau osseux D L hom ostasie du tissu vasculaire est maintenue gr ce une balance entre des facteurs pro angiog niques et anti angiog niques au niveau des cellules endoth liales quiescentes Durant une angiogen se normale la r gulation n gative du facteur Thrombospondine 1 TSP1 est coupl e avec la r gulation positive des facteurs stimulant l angiogen se type Hypoxia induce factor 1 HIF 1 alpha et Va
59. Tableau III repr sentation du risque en pourcentage de d c der d un cancer de la prostate entre 0 et 74 ans en France 12 Tableau IV repr sentation de la proportion du cancer de la prostate en fonction de la concentration s rique du PSA 15 Tableau V r f rentiel des tudes cliniques valuant le test diagnostic PCA3 18 Tableau VI tableau r capitulatif de la classification TNM issu de la septi me dition de PUICC de 2009 22 Tableau VII indication de la prise en charge th rapeutique en fonction du stade tumoral _ 31 Tableau VIII les facteurs pronostiques du cancer de la prostate m tastatique 32 Tableau IX comparaison des r sultats de l tude IMPACT avec les deux essais cliniques r alis s pr c demment 45 Tableau X tableau repr sentant les principaux effets ind sirables de l enzalutamide class s en fonction de leur fr quence d apparition 62 Tableau XI strat gie th rapeutique dans le traitement chez des patients atteints de CRPC chimio naifs 83 Table des abr vations AA Ac tate d Abiraterone ADN Acide d soxyribonucl ique ALAT Alanine Aminp Transf rase AMM Autorisation de mise sur le march ANAES Agence Nationale d Accr ditation et d Evaluation en Sant AR R cepteur aux Androg nes ARES Androgen Response Element Sequence ARN Acide Ribonucl ique ASAT Aspartate Amino Transf rase ASO Antisens Oligonucleotide Bax Bcl 2 associated X protein Bcl 2 B ce
60. UNIVERSITE DE LORRAINE AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d un long travail approuv par le jury de soutenance et mis a disposition de l ensemble de la communaut universitaire largie ll est soumis la propri t intellectuelle de l auteur Ceci implique une obligation de citation et de r f rencement lors de l utilisation de ce document D autre part toute contrefa on plagiat reproduction illicite encourt une poursuite p nale Contact ddoc thesesexercice contact univ lorraine fr LIENS Code de la Propri t Intellectuelle articles L 122 4 Code de la Propri t Intellectuelle articles L 335 2 L 335 10 http www cfcopies com V2 leg leg_droi php http www culture gouv fr culture infos pratiques droits protection htm UNIVERSITE DE LORRAINE 2015 FACULTE DE PHARMACIE THESE Pr sent e et soutenue publiquement Le 23 f vrier 2015 sur un sujet d di a PRISE EN CHARGE DU CANCER DE LA PROSTATE ET NOUVELLES THERAPIES DU CANCER DE LA PROSTATE RESISTANT A LA CASTRATION pour obtenir le Dipl me d Etat de Docteur en Pharmacie par PIERRE LAINE n le 10 Aout 1987 Saint Di des Vosges Membres du Jury Pr sident Jo l COULON Maitre de Conf rences Facult de pharmacie de Nancy Juges St phane GIBAUD Maitre de Conf rences Facult de pharmacie de Nancy Alexandre HARL AHU Institut de canc rologie de Lorraine Marc Oliver JACQUES Pharmacien officinal UNIVERSITE
61. acteur de stimulation des fibroblastes poss de de nombreux variant Dans les cellules endoth liales et tumorales prostatiques le FGF2 est retrouv en grande quantit Le TGF 8 il permet l augmentation de l expression des composants de la matrice extracellulaire en favorisant la prolif ration des fibroblastes et leurs diff renciations en myofibroblastes Dans le CRPC il a t d montr une corr lation entre l expression de TGF B et la pr sence de tumeurs de haut grade Les MMP Matrix Metalloprot ases Elles modulent le remodelage de la matrice extracellulaire et permettent l activation de facteur pro angiog niques et de facteur inhibiteurs de l angiogen se Pour permettre l inhibition de l angiog nese il para t donc vident d inhiber certains de ces facteurs Plusieurs mol cules ont donc t mises au point Celles qui montrent le plus d int r t dans les essais cliniques actuels sont le bevacizumab le cabozantinib et le tasquinimod II 4 2 Les anticorps anti VEGF bevacizumab et aflibercept 11 4 2 1 bevacizumab Le bevacizumab est un anticorps monoclonal de type Ig ayant une activit antin oplasique et immuno modulatrice Il est depuis longtemps utilis dans le traitement des formes m tastatiques du cancer colorectal du cancer du sein du cancer du poumon non petite cellule du cancer du rein et du cancer des ovaires Son r le est de cibler le VEGF facteur cl de l angiogen se
62. age des anticorps anti PA2024 a montr que 100 des 151 patients dans le groupe sipuleucel T 66 1 poss daient un taux d anticorps d passant les 400 UI contre 2 sur 70 patients 2 9 dans le groupe placebo A la fin du traitement une prolif ration de lymphocytes T contre l antig ne PA2024 a t r v l e chez 46 des 63 patients dans le groupe sipuleucel T contre 4 sur 33 dans le groupe placebo De la m me mani re une r ponse a l antig ne PAP a t observ e chez 15 des 55 patients 27 3 dans le groupe sipuleucel T contre 2 sur 25 8 0 patients dans le groupe placebo 100 80 Survie globale 60 40 20 0 RR 0 759 Sipuleucel T Placebo 0 12 341 274 171 123 Sipuleucel T N 341 M diane de survie 25 8 mois Survie a 36 mois 32 1 Placebo N 171 Survie m diane 21 7 mois 24 36 Temps Mois 142 56 59 22 48 18 5 Survie 36 mois 23 60 3 72 2 Figure 16 courbe repr sentant la variation de la survie globale par rapport au temps lors de l administration de sipuleucel T ou d un placebo Le tableau situ au dessous repr sente le nombre de patients inclus dans l essai en fonction du temps 66 Tableau IX comparaison des r sultats de l tude IMPACT avec les deux essais cliniques r alis s pr c demment sipuleucel T n 82 placebo n 45 D9901 D9902 sipuleucel T n 82 placebo n 45 IMPACT sipuleucel T n 341 place
63. ans la conversion de la 17 alpha hydroxy progest rone en androstenedione pr curseur de la testost rone L orteronel cible essentiellement les cellules de Leydig et le cortex surr nalien qui sont les principaux lieux de synth se de la testost rone A la diff rence d autres mol cules l orteronel ne bloque pas d autres voies enzymatiques et donc n affecte pas la synth se de cortisol 94 ACTH LH hCG Cholesterol Cholesterol Pregnenolone Pregnenolone Progesterone Progesterone 17 hydroxyprogesterone Androstenedione Testosterone 2t nycroxyiase SYPITA CYP17A1 11 deoxycorticosterone 17 dro iasa 17 20 lyase 118 hydroxylese Corticosterone Aldosterone Figure 24 Sch ma repr sentant le m canisme d action de l orteronel Cette mol cule inhibe les enzymes entrainant la conversion de la progest rone en testost rone 94 Suite des r sultats non concluants dans les essais de phase III le laboratoire TAKEDA d veloppant l Orteronel a d cid au mois de juin 2014 d abandonner les poursuites dans le d veloppement de cette mol cule au Japon aux Etats Unis et en Europe 95 L Orteronel associ la prednisone entrainait un ralentissement de la progression de la pathologie mais ne prolongeait pas de fa on significative la dur e de vie des patients atteints de cancer de la prostate r sistant la castration II 2 3 Enzalutamide inhibiteur du r cepteur AR nouvelle g n ration L
64. apy and therapeutic vaccines in prostate cancer an update on current strategies and clinical implications Asian J Androl 7 janv 2014 Kantoff PW Higano CS Shore ND Berger ER Small EJ Penson DF et al Sipuleucel T Immunotherapy for Castration Resistant Prostate Cancer New England Journal of Medicine 2010 363 5 411 22 Kantoff PW Schuetz TJ Blumenstein BA Overall Survival Analysis of a Phase II Randomized Controlled Trial of a Poxviral Based PSA Targeted Immunotherapy in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer J Clin Oncol 1 mars 2010 28 7 1099 105 Madan RA Arlen PM Mohebtash M Hodge JW Gulley JL Prostvac VF a vector based vaccine targeting PSA in prostate cancer Expert Opin Investig Drugs juill 2009 18 7 1001 11 Gulley JL Arlen PM Bastian A Morin S Marte J Beetham P et al Combining a Recombinant Cancer Vaccine with Standard Definitive Radiotherapy in Patients with Localized Prostate Cancer Clin Cancer Res 5 janv 2005 11 9 3353 62 AbdAlla EE Blair GE Jones RA Sue Ling HM Johnston D Mechanism of synergy of levamisole and fluorouracil induction of human leukocyte antigen class I in a colorectal cancer cell line J Natl Cancer Inst 5 avr 1995 87 7 489 96 Fisk B Ioannides CG Increased sensitivity of adriamycin selected tumor lines to CTL mediated lysis results in enhanced drug sensitivity Cancer Res 1 nov 1998 58 21 4790 3 Arlen PM Gulley JL Parker C Skarupa L Pazdur M Panicali D
65. ar radioth rapie au niveau de la loge de prostatectomie est alors propos Une dose sup rieure 66 Gy permet d apporter un b n fice sur la survie globale Suite une radioth rapie c est la valeur du nadir du PSA qui permet de v rifier s il y a r cidive 30 Ce nadir peut survenir apr s plusieurs ann es Lors d une curieth rapie 90 des patients atteignent ce nadir apr s 5 ann es La r cidive est donc tr s compliqu e valuer car il ne faut pas confondre r cidive et effet rebond qui peut se manifester dans les 2 3 ann es suite au traitement par radioth rapie On consid re une r cidive au moment du nadir du PSA si le dosage effectu est sup rieur au PSA nadir 2ng mL Pour confirmer cette r cidive des biopsies seront r alis es ainsi qu un bilan complet Une chirurgie de rattrapage est alors envisag e si le bilan biologique du patient le permet Il en est de m me pour la curieth rapie Apr s traitement par ultrasons focalis s de haute intensit 30 l analyse du nadir de la valeur du PSA est aussi le seul moyen de confirmer une r cidive Le nadir m dian est d environ 0 15 ng mL Des biopsies seront r alis es si la valeur du PSA est sup rieure au nadir 1 2 ng mL Deux possibilit s sont envisageables soit on r alise une seconde HIFU mais il y a majoration du risque de mortalit soit une radioth rapie peut tre r alis e elle permet une am lioration de la survie sans r cidive 5
66. arie SOCHA 81 Pharmacie clinique th rapeutique et biotechnique Nathalie THILLY 81 Sant publique MAITRES DE CONF RENCES Sandrine BANAS 87 Parasitologie Xavier BELLANGER 87 Parasitologie Mycologie m dicale Emmanuelle BENOIT 86 Communication et Sant Isabelle BERTRAND 87 Microbiologie Michel BOISBRUN 86 Chimie th rapeutique Fran ois BONNEAUX 86 Chimie th rapeutique Ariane BOUDIER 85 Chimie Physique C dric BOURA 86 Physiologie Igor CLAROT 85 Chimie analytique Jo l COULON 87 Biochimie S bastien DADE 85 Bio informatique Dominique DECOLIN 85 Chimie analytique Roudayna DIAB 85 Pharmacie gal nique Natacha DREUMONT 87 Biochimie g n rale Biochimie clinique Jo l DUCOURNEAU 85 Biophysique Acoustique ENSEIGNANTS suite Florence DUMARCAY Francois DUPUIS Adil FAIZ Anthony GANDIN Caroline GAUCHER St phane GIBAUD Thierry HUMBERT Olivier JOUBERT Francine KEDZIEREWICZ Alexandrine LAMBERT Julie LEONHARD Faten MERHI SOUSSI Christophe MERLIN Maxime MOURER Coumba NDIAYE Francine PAULUS Caroline PERRIN SARRADO Virginie PICHON Sophie PINEL Anne SAPIN MINET Marie Paule SAUDER Rosella SPINA Gabriel TROCKLE Mihayl VARBANOV Marie No lle VAULTIER Emilie VELOT Mohamed ZAIOU Colette ZINUTTI PROFESSEUR ASSOCIE Anne MAHEUT BOSSER PROFESSEUR AGREGE Christophe COCHAUD Disciplines du Conseil National des Universit s Section CNU 86 86 85 87 85 86 86 86 86 85 85 86 87 87 86 86
67. arlsson S Aus G Bergdahl S Khatami A Lodding P et al Mortality results from the G teborg randomised population based prostate cancer screening trial Lancet Oncol ao t 2010 11 8 725 32 Bill Axelson A Holmberg L Garmo H Rider JR Taari K Busch C et al Radical Prostatectomy or Watchful Waiting in Early Prostate Cancer N Engl J Med 6 mars 2014 370 10 932 42 Jichlinski CI et P D pistage du cancer de la prostate utilit buts et perspectives en 2010 Urologie 8 d c 2010 Volume 274 44 2336 9 Table de l Index ECOG cit 12 nov 2014 Disponible sur http www oncoprof net Generale2000 g06 Classification sch00 etatgeneral sch00 e g02 html 100 FACULTE DE PHARMACIE UNIVERSITE DE LORRAINE DEMANDE D IMPRIMATUR Date de soutenance 23 f vrier 2015 DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE pr sent par Pierre LAIN ve Nancy le 23 purr wir Sujet Prise en charge du cancer de la prostate et nouvelles th rapies du cancer de la prostate r sistant la castration duy Le Pr sident du Jury Directeur de Th se Pr sident M COULON Jo l Ma tre de Conf rences Directeur M GIBAUD St phane Maitre de conf rences seg HARLE Alexandre Assistant Hospitalo EE uLoW JS 6 BALH M JACQUES Marc Olivier Pharmacien officinal Vu Nancy le ies 3 FEY Cui Doyen de la Facult de Pharmacie Le Pr sident de l Universit de Lorraine de l Universit de Lorraine Payr ia Pidsiont
68. arque la formation d un cercle vicieux entre les cellules tumorales situ es dans la trame vasculaire de la moelle osseuse les ost oblastes et les ost oclastes Les cellules tumorales synth tisent des nombreux facteurs de croissance type endoth lines cytokines et facteurs de croissance permettant le d veloppement des ost oclastes Ces ost oclastes vont leur tour stimuler la croissance des cellules tumorales se fixant sur l os notamment par la production de TGFB de PDGF et de BMPs 52 La prise en charge des m tastases osseuses repose sur la prescription de biphosphonates Ces mol cules inhibent l activit ost oclastiques et interrompent donc le cercle vicieux entre les ost oclastes ost oblastes et les cellules tumorales Le traitement standard aussi bien dans la pr vention que dans le traitement des complications osseuses est l acide zol dronique Les radio isotopes tels que le Strontium 89 ou le Samarium 153 ont galement un int r t dans la prise en charge des douleurs associ es aux m tastases osseuses Ces mol cules mettent des radiations ionisantes au niveau des cristaux d hydroxyapatite de calcium en grande quantit au niveau des m tastases osseuses 1 7 6 Traitement du cancer de la prostate r sistant la castration 1 7 6 1 M canismes mol culaires impliqu s dans le ph nom ne d hormono r sistance L hormono r sistance est d finie par la prolif ration et la survie des cellules prosta
69. ble de la gre Syst me nerveux c phal es aa k convulsions amn sie m moire Syst me vasculaire flush HTA s cheresse cutan e Peau phan re prurit Affections musculo fracture chute squelettique Pour conclure concernant les nouvelles mol cules d hormonoth rapie l abirat rone et l enzalutamide ont pris une place importante dans la prise en charge du cancer de la prostate r sistant la castration Selon les derni res recommandations 12 apr s chec d un traitement par docetaxel l enzalutamide et l abiraterone font partis des traitements de r f rences En fonction de l tat clinique du patient deux strat gies sont possibles Soit l hormonoth rapie de seconde ligne si l tat du patient est correct patient peu symptomatique score de Gleason inf rieur ou gal a 8 pas de m tastases visc rales Soit une chimioth rapie de seconde ligne base de cabazitaxel si le patient est en mauvais tat g n ral patient symptomatique score de Gleason sup rieur 8 m tastases visc rales II 3 Cabazitaxel Le cabazitaxel est un agent anticanc reux de la famille des taxanes ayant obtenu une AMM en 2012 dans le traitement du cancer de la prostate r sistant a la castration chez l homme dont la maladie a progress pendant ou apr s une chimioth rapie base de docetaxel 102 Les taxanes ont la propri t de se lier aux microtubules constituant les plu
70. bo n 171 Survie globale m diane mois 25 9 21 4 19 15 7 25 8 21 7 Risque relatif 0 586 0 786 0 775 Survie 36 mois 34 11 32 21 32 23 45 Au travers de cette tude les r sultats montrent une am lioration de fa on significative de la survie globale chez les patients atteints du cancer de la prostate m tastatique trait s par sipuleucel T Cependant aucune diff rence n a pu tre mise en vidence concernant la progression de la pathologie malgr une r ponse du vaccin au niveau immunitaire Ceci peut surement tre d l effet tardif de la r ponse anti tumorale du fait du m canisme d action du vaccin 11 1 2 2 5 Administration et co t Compte tenu de la nature autologue du sipuleucel T son administration n cessite une coordination et une logistique de haut niveau malgr une proc dure applicable la plupart des patients Il demeure difficile d analyser les co ts de ce traitement par rapport son avanc th rapeutique Au co t du vaccin s ajoute aussi celui des pr l vements de la manutention et des perfusions Actuellement le co t d une injection de sipuleucel T est valu 31000 dollars par injections soit un co t d environ 93 000 dollars pour un cycle de traitement 66 Aux Etats Unis ce m dicament n est pas rembours par l assurance sant Am ricaine En effet le co t tant tr s lev
71. bsence de production de ces hormones La chute de LH et de FSH va entra ner une chute du taux d cestradiol et de testost rone Les effets physiologiques des analogues de la LH RH reposent sur l arr t du ph nom ne pulsatile de la s cr tion de LH RH entra nant un arr t de la synth se de testost rone Plusieurs agonistes de la GnRH poss dent une indication dans le cancer de la prostate Ces analogues poss dent tous une dur e d action longue pour obtenir effet physiologique voulu En France cinq mol cules poss dent AMM dans le traitement du cancer de la prostate la triptor line DECAPEPTYL la leupror line ENANTONE la bus reline SUPREFACT la nafar line SYNAREL utilis e en solution nasale et la gos reline ZOLADEX utilis sous formes d implants Toutes ces mol cules except la nafar line sont administr es par voie intra musculaire ou sous cutan e provoquant ainsi une lib ration prolong e dans l organisme Les fr quences d injections se font soit mensuelle trimestrielle ou semestrielle selon les sp cialit s Lors de l initiation du traitement l arr t du ph nom ne de la synth se pulsatile de LH RH provoque une s cr tion intense et soutenue de FSH et LH et donc un pic de testost rone effet flare up Ce pic est suivi d un effondrement des secr tions gonadotrophiques hypophysaires Pour annihiler cet effet flare up un anti androg ne peut tre administr sur une p
72. ciable mais cette pathologie reste la plupart du temps incurable La meilleure compr hension des m canismes pathologiques du cancer de la prostate ainsi qu une volution des techniques d analyse ont permis de mettre en vidence deux nouveaux marqueurs PCA3 et TMPRSS 2 ERG apportant une plus grande sensibilit et sp cificit par rapport au dosage du PSA Les progr s en mati re de physiologie dans le domaine de l oncologie permettent de d velopper des m dicaments ciblant un processus pathologique correctement d fini L immunoth rapie et les vaccins th rapeutiques bas s aussi sur d normes progr s en immunologie permettent en minimisant les effets ind sirables d am liorer le confort de vie du patient Le but long terme est de remplacer la chimioth rapie par doc taxel chez les patients dont le cancer a volu vers l hormono r sistance Concernant le confort de vie du patient les progr s dans la gestion des complications osseuses sont l aussi impressionnants Les biphosphonates sont peu peu remplac s par des mol cules qui ciblent totalement le remaniement osseux ainsi que les m tastases La prise en charge des patients atteints du cancer de la prostate r sistant la castration a donc connu une r volution durant ces 20 derni res ann es avec le d veloppement des th rapies cibl es et plus r cemment de l immunoth rapie Cependant ces formes graves restant incurables ces nouvelles th rapie
73. cule est commercialis e en France il s agit de l ac tate de cyprot rone ANDROCUR 43 Son m canisme d action diff re de celui des anti androg nes non st roidiens Cette mol cule est un progestatif de synth se poss dant a la fois une action antigonadotrope centrale en diminuant la synth se de testost rone via un r trocontr le n gatif sur l hypophyse et une action p riph rique en antagonisant la DHT au niveau des r cepteurs cytoplasmiques L ac tate de cyproterone comme les anti androg nes non st ro diens peut g n rer une diminution de la libido avec dyserection et une gyn comastie Cette mol cule peut aussi entrainer des anomalies lipidiques et glyc miques cardiovasculaires et veineuses de nombreux cas de complication thrombo embolique ont t rapport s La posologie est de 200 300 mg soit 2 3 comprim s de 100 mg par jour sans interruption 1 7 4 1 4 Oestrog nes Les strog nes poss dent un int r t dans le cancer de la prostate en vue de leurs m canismes d actions 44 ils r gulent n gativement la synth se de LH RH feed back negatif ils permettent une suppression de l activit des cellules de Leydig ils entrainent une toxicit directe sur l pith lium prostatique Deux mol cules sont commercialis es en France il s agit du diethylstilbestrol et de l estramustine Le diesthylstilbestrol DISTILBENE 45 fait partie de la classe des cytostatiques
74. d action les effets ind sirables les plus fr quemment rencontr s dans les essais cliniques sont des oed mes p riph riques une hypokali mie une hypertension art rielle La survenue d infections urinaires est aussi norm ment rapport e dans les essais cliniques la cause restant inexpliqu e IT 2 1 5 Conclusion L abirat rone a obtenu une AMM en Europe et en France dans le traitement en association avec la prednisone ou la prednisolone dans le traitement du cancer de la prostate r sistant a la castration chez l homme adulte dont la pathologie a progress sous doc taxel Le principal inconv nient reste pour l instant son co t mais on peut esp rer que celui risque de diminuer dans les ann es venir comme la majorit des nouveaux traitements Un autre agent tr s similaire du point de vue de son m canisme d action montre de bons r sultats dans les essais cliniques il s agit de l Orteronel II 2 2 Orteronel L orteronel TAK 700 est un inhibiteur non st roidien de la biosynth se des androg nes Il inhibe de mani re s lective et r versible les enzymes du cytochrome P450 17A1 Le CYP 17A1 comprend la 17 alpha hydroxylase et la 17 20 lyase qui sont des enzymes ubiquitaires essentielles dans la biosynth se de testost rone au niveau testiculaire et surr nalien La 7 alpha hydroxylase intervient dans la conversion de la progest rone en 17 58 alpha hydroxypregnenolone et la 7 20 lyase intervient d
75. d une mani re intelligente contribuerait augmenter l esp rance de vie de la population masculine et viterait le gaspillage bioptique ainsi que le sur traitement 149 Les nouvelles techniques de dosage apportent une meilleure sensibilit par rapport au PSA Le but du d pistage tant de cibler au mieux les patients dont l volution sera rapidement d favorable Une autre question pos e depuis maintenant plusieurs ann es porte sur l volution du traitement du cancer de la prostate r sistant la castration Cette volution tend vers des traitements de plus en plus cibl s et individuels Le but de ces th rapies tant de remplacer l utilisation de la chimioth rapie par docetaxel en vue d am liorer le confort de vie du patient augmentation de la survie diminution des effets ind sirables Actuellement seul l abirat rone l enzalutamide et le cabazitaxel poss dent une AMM dans la prise en charge du cancer de la prostate r sistant la castration Pour la premi re fois l immunoth rapie par le biais du vaccin sipuleucel T a montr dans l tude clinique IMPACT une am lioration de la survie globale des patients 69 Cette immunoth rapie est d j commercialis e aux Etats Unis Parall lement l ipilimumab a montr de tr s bons r sultats dans les essais de phase I et II et un essai clinique de phase III arrive son terme Des mol cules encore plus r centes comme les anti PD 1 et les ant
76. de cancer la prostate poss de des l sions dures irr guli res de consistances pierreuses et non douloureuses Le toucher rectal recherchera alors un nodule intra capsulaire ou un nodule d bordant de la prostate Le m decin doit aussi noter la pr sence de l sions de la paroi rectale l tat des selles et le tonus musculaire anal Un toucher rectal normal n exclut pas un cancer de la prostate de petite taille I 4 2 L Antig ne Prostatique Sp cifique ou PSA Le PSA ou antig ne sp cifique de la prostate est une glycoprot ine exclusivement secr t e par le tissu prostatique 10 Son r le est de liqu fier et de fluidifier le sperme Dans le sang il est secr t par les cellules pith liales prostatiques saines ou canc reuses On le retrouve dans le s rum en petite quantit de l ordre du ng ml Gr ce sa sp cificit et son augmentation importante dans le cancer de la prostate le dosage du PSA est un v ritable marqueur tumoral 14 Les principales indications au dosage du PSA sont 11 le diagnostic des patients symptomatiques afin d valuer l int r t d une biopsie la surveillance suite un diagnostic positif le diagnostic de r cidive afin de discuter un traitement de seconde ligne valuation d une r cidive locale ou avanc e avec pr sence de m tastases si PSA gt 20ng mL Le dosage du PSA s effectue gr ce prise de sang La valeur normale est inf rieure 4 ng mL
77. de la plupart des cancers prostatiques La zone centrale 2 est situ e devant la zone transitionnelle et est la plus loign e du rectum Elle correspond la partie non glandulaire qui entoure la zone de transition Compos e d un stroma dense elle est rarement l origine de d veloppement de cancers mais joue un r le important dans l hypertrophie b nigne de la prostate La zone transitionnelle 3 est situ e entre les zones p riph riques et centrales Elle constitue 20 des cancers de la prostate jusqu l ge de 40 ans Sa structure glandulaire entoure sur 4 centim tres l ur tre Au dessus de la zone de transition se situe le stroma fibro musculaire 4 1 2 Le cancer de la prostate m canisme physiopathologique I 2 1 Carcinog n se La physiopathologie du cancer de la prostate est due essentiellement l acquisition d anomalies dans la structure ou dans la fonction des g nes sous l influence de nombreux facteurs Ces derniers entrainent au niveau de l ADN des mutations des d l tions ou des m thylations 2 Le facteur le plus connu et ayant un r le bien d fini dans le cancer de la prostate est la pr sence d androg nes notamment la testost rone Ce sont des hormones synth tis es partir du cholest rol dont l origine est testiculaire 95 ou surr nalienne 5 Le r cepteur aux androg nes AR est essentiel dans la croissance et le d veloppement normal de la glande prostatique ainsi q
78. de m tastases osseuses chez les hommes atteints de CRPC II 5 2 L alpharadin m dicament radiopharmaceutique ciblant l os L alpharadin fait partie de la classe des produits radio pharmaceutiques car il contient un metteur alpha le Radium 223 79 Il est commercialis en France sous le nom de XOFIGO et poss de une AMM depuis le 13 novembre 2013 dans le traitement chez l adulte du cancer de la prostate avec m tastases osseuses symptomatiques et sans m tastases visc rales connues 136 Les particules alpha sont des particules charg es positivement compos es de deux protons et de deux neutrons correspondant un noyau d h lium Cette particule est mise par la d sint gration des isotopes tr s lourds ici le Radium 223 Les particules alpha poss dent une puissance ionisante tr s forte mais une faible p n trabilit dans les tissus L alpharadin est un produit ayant un int r t potentiel dans le CRPC En effet les particules alpha mises inhibent la prolif ration de micro m tastases en d truisant s lectivement les cellules aux alentours car cet isotope est calcium mim tique c est dire qu il cible la matrice osseuse compos e d hydroxyapatite Chaque atome de Radium 223 met des radiations de forte intensit et tr s localis es sur environ 100 um de diam tre Le p rim tre d action est donc limit seulement 2 10 cellules Du fait de l affinit de radium pour les sites tu
79. des taxanes 63 Figure 27 repr sentation de l angiogen se tumorale dans le cancer de la prostate 66 Figure 28 sch ma du m canisme d action du bevacizumab 69 Figure 29 m canisme d action du cabozantinib 71 Figure 30 m canisme d action du tasquinimod T2 Figure 31 histogramme montrant les r ponses du PSA par patient lors d un essai clinique du tasquinimod 73 Figure 32 sch ma repr sentant le r le des clusterines dans le processus de survie cellulaire74 Figure 33 sch ma repr sentatif de la mol cule de custirsen 75 Figure 34 courbe repr sentant la variation du pourcentage de patients d veloppant un v nement osseux lors d un traitement par denosumab ou par acide zol dronique 78 Figure 35 sch ma du m canisme d action de l alpharadin 80 Figure 36 repr sentation graphique du pourcentage de survie et du d lai d apparition du premier v nement osseux lors du traitement par alpharadin compar un placebo 81 Figure 37 sch ma montrant l volution du risque cumulatif de mortalit en fonction du temps chez des patients d pist s ou non pour la cancer de la prostate 85 Table des tableaux Tableau I incidence du cancer de la prostate chez des hommes g s de 75 ans en fonction de leur ann e de naissance 12 Tableau II repr sentation de la pr valence partielle 5 ans du cancer de la prostate le nombre de cas en fonction de la tranche d ge 12
80. e deux ou plusieurs nouveaux sites de m tastases osseuses confirm par scintigraphie La progression de la maladie a t valu e au deuxi me quatri me et sixi me mois Entre novembre 2003 et juillet 2005 les r sultats montrent qu apr s 180 jours d valuation deux patients sont d c d s 10 des 40 patients soit 25 trait s par placebo n ont pas vu de progression contre 19 des 82 patients soit 23 trait s par PROSTVAC Les donn es concernant la survie globale des patients ont t r colt es entre mai et novembre 2008 Il a t mis en vidence une m diane de survie de 25 1 mois chez les patients trait s par PROSTVAC contre 16 6 mois chez les patients trait s par placebo RR 0 56 p 0 061 48 Sur le graphique suivant r sumant l essai clinique PROSTVAC a peu d incidence sur la survie sans progression dont la dur e de l essai est de 6 mois tandis qu il a un impact int ressant sur la survie globale augment e de 8 5 mois n d c s m diane Control 4 7 16 6 PROSTVAC 82 65 254 de patients Control 40 v 37 PROSTVAC G2 58 38 24 Temps mois Temps mois Figure 18 courbes repr sentants gauche l volution de la survie sans progression et a droite l volution de la survie globale chez des patients trait s soit par PROSTVAC soit par placebo 71 En conclusion l administration de PROSTVAC a peu d impact sur la progression de la pathologie par rap
81. ellules tumorales et le micro environnement osseux 34 Figure 12 comparaison de la cin tique de la charge tumorale lors de l utilisation d agents cytotoxiques et des vaccins th rapeutiques cas ici du PROSTVAC 39 Figure 13 m canisme mol culaire de la cPAP 41 Figure 14 sh ma repr sentant la conception du sipuleucel T 42 Figure 15 sch ma du m canisme d action du sipuleucel T 43 Figure 16 courbe repr sentant la variation de la survie globale par rapport au temps lors de l administration de Sipuleucel T ou d un placebo 45 Figure 17 sch ma du m canisme d action du PROSTVAC 48 Figure 18 courbes repr sentants l volution de la survie sans progression ainsi que l volution de la survie globale chez des patients trait s soit par PROSTVAC soit par placebo 49 Figure 19 r gulation du lymphocyte T par le CD28 et le CTLA 4 51 Figure 20 sch ma de l interaction entre le r cepteur PD 1 et son ligand 52 Figure 21 sch ma du m canisme d action de l ipilimumab 53 Figure 22 sch ma du m canisme d action des anti PD1 et anti PDL 1 55 Figure 23 sch ma de l action de l ac tate d abirat rone sur la synth se des androg nes __56 Figure 24 sch ma repr sentant le m canisme d action de l orteronel 60 Figure 25 sch ma de l action de l enzalutamide ou MDV3100 61 Figure 26 structure du cabazitaxel et du docetaxel deux mol cules appartenant la famille
82. emaines les unes des autres Le premier crit re recherch tait la survie globale d finie par la dur e du d but de l essai jusqu la mort du patient Les seconds crit res sont d une part le temps du premier v nement clinique osseux mais aussi l volution du taux de phosphatases alcalines l volution du taux du PSA et surtout l volution de la qualit de vie De juin 2008 f vrier 2011 921 patients ont t inclus dans l tude 614 dans le groupe radium 223 et 307 dans le groupe placebo L analyse interm diaire a t bas e sur 809 patients Dans l ensemble de l tude 532 patients sur 921 soit 58 ont re u les six injections 387 dans le groupe Radium 223 et 145 dans le groupe placebo Les r sultats de cette tude ont montr une augmentation de la survie globale de 2 8 mois dans le groupe Radium 223 14 9 mois contre 11 3 mois RR 0 70 p lt 0 0001 Le Radium 223 a t associ une diminution de 30 du risque de d c s RR 0 70 p 0 002 De plus le temps d apparition des v nements cliniques osseux s est allong dans le groupe Radium 223 avec une am lioration de 5 8 mois 15 6 mois contre 9 8 mois dans le groupe placebo RR 0 66 Pour terminer les analyses des taux de phosphatases alcalines et du PSA sont aussi en faveur du traitement par Radium 223 47 des patients ont eu une diminution de 30 ou plus de leurs taux de phosphatases alcalines contre 3 dans le groupe placebo et
83. en deux tudes La premi re tude en escalade de dose a permis de d terminer sur des groupes de 6 patients la dose maximale tol r e du tasquinimod La seconde tude est une tude intra patient en escalade de dose chez des groupes de huit patients La premi re dose est de 0 25 mg par jours pendant trois semaines avec augmentation progressive jusqu la dose maximale toxique de 1 0 mg par jour pendant une p riode de 72 quatre semaines En l absence d effets ind sirables les patients ont poursuivi la posologie de 1 0 mg par jour jusqu 11 mois de traitement Au total 32 patients ont t inclus dans ces tudes Sur un total de 24 patients participant l tude en escalade dose 17 ont re u une posologie de 0 5 mg par jour et 7 ont re u une posologie de 1 mg par jour sur un programme de 28 jours La dose maximale initiale tol r e est de 0 5 mg de tasquinimod mais apr s plusieurs jours de traitement une dose de 1 mg par jour tait bien support e A forte posologie les patients ont d velopp une hyperamylas mie et une tachycardie sinusale Pour une posologie quotidienne de Img les principaux effets ind sirables relat s sont des naus es 57 une asth nie 43 une an mie 29 des myalgies 25 une hypoesth sie 25 et des douleurs aux extr mit s 25 En termes d efficacit deux patients du groupe recevant des posologies de 0 5 mg par jour de tasquinimod ont t moign une diminution du PSA sup r
84. enex Pharmaceuticals Inc OncoGenex Announces Top Line Survival Results of Phase 3 SYNERGY Trial Evaluating Custirsen for Metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer 2014 cit 17 d c 2014 Disponible sur http ir oncogenex com releasedetail cfm ReleaseID 842949 Saylor P Bone targeted therapies for the prevention of skeletal morbidity in men with prostate cancer Asian Journal of Andrology 2014 16 3 341 K Fizazi M Carducci M Smith R Damiao Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration resistant prostate cancer a randomised double blind study Lancet mars 2011 377 9768 813 22 M Smith F Saad R Coleman N Shore Denosumab and Bone Metastasis Free Survival in Men With Castration Resistant Prostate Cancer Results of a Global Phase 3 Randomised Placebo Controlled Trial Lancet janv 2012 379 9810 39 46 XOFIGO 1000 kBq ML solution injectable Monographie sp cialit cit 28 avr 2014 Base de donn es m dicamenteuses Th riaque Disponible sur http www theriaque org apps monographie index php type SP amp id 30360 J Cheetham D Petrylak Alpha Particles as Radiopharmaceuticals in the Treatment of Bone Metastases Mechanism of Action of Radium 223 Chloride Alpharadin and Radiation Cancer Network Oncology Journal 17 avr 2012 Parker C Nilsson S Heinrich D Helle SI O Sullivan JM Fossa SD et al Alpha emitter radium 223 and survival in metastatic prostate canc
85. epteur connu pour l Hepatocyte Growth Factor HGF Dans le cancer de la prostate l expression de MET est tr s lev e notamment lors de m tastases osseuses En effet HGF et MET sont impliqu s dans la prolif ration la diff renciation et la migration des ost oblastes et des ost oclastes L HGF induit un changement de conformation des ost oclastes et stimule le chimiotactisme la migration et la r plication de leur ADN 119 A c t de cela HGF est aussi secr t par les ost oclastes ce qui sugg re la possibilit d une r gulation autocrine entre la formation et la r sorption osseuse Les ost oblastes et les ost oclastes expriment aussi VEGF et son r cepteur ae Mobilit invasion m tastases s oe Cellule tumorale hypoxique Figure 29 m canisme d action du cabozantinib 120 Le facteur HIFI Hypoxia Inducible Factor 1 stimule la fois MET et VEGF qui vont induire une angiogen se et la formation de m tastases N o angiogen se Les r sultats int ressants des essais de phase II ont permis le d veloppement de deux essais de phases III dans le CRPC Un des essais clinique COMET 1 a tudi l effet du cabozantinib sur la survie globale ainsi que la survie sans progression chez patients dont la pathologie a volu lors d un traitement par docetaxel et abiraterone ou enzalutamide Le 2 septembre 2014 le laboratoire ELIXIS a annonc les premiers r sultats de cet essai clinique 121 Le
86. er N Engl J Med 18 juill 2013 369 3 213 23 Site de la FDA FDA approves new drug for advanced prostate cancer cit 28 avr 2014 Disponible sur http www fda gov newsevents newsroom pressannouncements ucm352363 htm R sum des caracteristiques du produit XOFIGO 1000 kBq mL injectable cit 16 d c 2014 Disponible sur http www ema europa eu docs fr FR document library EPAR _ _Product Information human 002653 WC500156172 pdf 99 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 Pignot G Cancer de prostate r sistant a la castration quelle prise en charge en 2014 Progr s en Urologie FMC sept 2014 24 3 F73 9 Echo H Dominique S Ravery V D pistage du cancer de la prostate les arguments pour Annales d urologie 2006 40 3 179 83 M Souli L Salomon D pistage du cancer de la prostate pourquoi comment Revue du practicien 2013 63 4 469 79 A Villers X R billard M Souli JL Davin P Coloby JL Moreau et al D pistage du cancer de la prostate Prog Urol 2003 209 Perrin P D pistage du cancer de la prostate les arguments contre Annales d Urologie avr 2006 40 2 101 5 Schr der FH Hugosson J Roobol MJ Tammela TLJ Zappa M Nelen V et al Screening and prostate cancer mortality results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer ERSPC at 13 years of follow up Lancet 6 d c 2014 384 9959 2027 35 Hugosson J C
87. eras et al 23 570 36 54 74 54 74 De plus une tude europ enne 24 a montr une corr lation entre les valeurs lev es du score PCA3 et des biopsies positives chez des patients ayant une valeur du PSA comprise entre 3 et 10 ng mL Le score PCA3 permet une bonne valuation du pronostic tumoral l tude de van Gils et al r alis e en 2008 25 mis en vidence une m diane du score PCA3 beaucoup plus lev e 18 chez des patients ayant un cancer de la prostate significatif score de Gleason sup rieur ou gal 6 et volume tumoral important Pour r sumer ce test facile r aliser apporte un r sultat sup rieur en terme de sp cificit par rapport au dosage du PSA 24 Son utilisation permet d aiguiller sur la n cessit de pratiquer une biopsie Il permet aussi d apporter une valuation pronostique quant l agressivit tumorale Pour l instant son prix co teux environ 300 euros l examen et non rembours par la s curit sociale en limite l acc s en France Seulement deux laboratoires proposent ce dosage en France 1 4 5 Marqueur TMPRSS 2 ERG Les r cents progr s dans le domaine de la g n tique ont r v l la pr sence d un g ne de fusion entre TMPRSS2 Trans Membranaire S rine Prot ase 2 et ETS E26 Transformation Specific dans plus de 50 des cancers de la prostate 26 Le gene TMPRSS2 code une s rine prot ase dont la particularit est d tre forteme
88. ers de la prostate sont class s en 4 stades en fonction de cette classification cancer localis stade T1 T2 cancer localement avanc stade T3 T4 NO MO cancer avec atteinte ganglionnaire pelvienne stade N1 MO cancer m tastatique stade M1 21 Tableau VI tableau r capitulatif de la classification TNM issu de la septi me dition de PUICC de 2009 30 Tumor T1 tumeur T2 tumeur T3 Extension non palpable et limit e la extra capsulaire non visible prostate l imagerie Tla Tumeur T2a Tumeur de T3a Extension occupant moins taille inf rieure tumorale extra de 5 du tissus la moiti d un capsulaire To absence de as T4 tumeur HR Joe Extension T1b Tumeur T2b Tumeur T3b extension antes occupant plus de occupant plus de tumorale au niveau an ea oe organes 5 du tissu la moiti d un des v sicules His Au adjacents pr lev lobe s minales Tic Tumeur T2c Tumeur d couverte en atteignant les raison d une deux lobes l vation du taux de PSA Nodes NO Absence de ganglions N1 Atteinte ganglionnaire s r gionale s Metastasis M1 m tastases distance Mla ganglions non r gionaux MO absence de m tastases Mlb ganglions osseux Mic autres sites I 5 3 Classification d AMICO Cette classification permet d valuer le ris
89. es mol cules l alpharadin et le denosumab Toutes ces mol cules viennent s ajouter un arsenal th rapeutique individualis au patient renfor ant ainsi la prise en charge de cette pathologie MOTS CLES CANCER PROSTATE IMMUNOTH RAPIE HORMONOTHERAPIE THERAPIES CIBLEES Directeur de th se Intitul du laboratoire Nature Exp rimentale St phane GIBAUD Bibliographique X Th me 3 amp 5 Th mes 1 Sciences fondamentales 2 Hygi ne Environnement M dicament 4 Alimentation Nutrition Biologie 6 Pratique professionnelle
90. ficacit majeure Un autre type d immunoth rapie ind pendant des vaccins th rapeutique bas sur les m canismes de l immunit anti tumorale montre de bons r sultats depuis quelques ann es Il s agit des anti CTLA 4 et des anti PDL 1 II 1 3 Anti CTLA 4 et anti PDL1 immunoth rapie ciblant l activation de lymphocytes T 11 1 3 1 M canismes d activation des lymphocytes T dans la r ponse immunitaire humorale La g n ration d une r ponse anti tumorale n cessite une s rie d tapes entrainant la destruction de la cellule canc reuse 79 Une des tapes majeure et importante dans cette r ponse anti tumorale comprend la pr sentation des antig nes aux lymphocytes T et leur activation Pour se faire un certains nombres de m canismes rentrent en jeu Les lymphocytes T rentrent en contact avec les cellules pr sentatrices d antig nes au niveau ganglionnaire Cette liaison renforc e gr ce des mol cules d adh sion permet au lymphocyte T d analyser le complexe du CMH qui lui est pr sent Pour tre activ et d clencher une r ponse immunitaire adaptative conduisant une expansion clonale le lymphocyte T est soumis diff rents signaux Un premier signal est mis gr ce l adh sion du CMH et du lymphocyte indiquant la reconnaissance de l antig ne L activation clonale n est cependant possible qu en pr sence d un second signal entre les mol cules CD80 et CD86 aussi appel r cepteur
91. herapy to Treat Advanced Prostate Cancer ClinicalTrials gov cit 24 f vr 2014 Disponible sur http www clinicaltrials gov ct2 show NCT00861614 Phase 3 Study of Immunotherapy to Treat Advanced Prostate Cancer ClinicalTrials gov cit 1 f vr 2015 Disponible sur https clinicaltrials gov ct2 show NCT01057810 Ascierto PA Addeo R Carteni G Daniele B De Laurentis M Ianniello GP The role of immunotherapy in solid tumors report from the Campania Society of Oncology Immunotherapy SCITO meeting Naples 2014 J Transl Med 21 oct 2014 12 1 Topalian SL Hodi FS Brahmer JR Gettinger SN Smith DC McDermott DF Safety Activity and Immune Correlates of Anti PD 1 Antibody in Cancer N Engl J Med 28 juin 2012 366 26 2443 54 JM Brahmer L Horn J Gandhi DR Spigel SJ Antonia NA Rivzi et al Nivolumab anit PD 1 BMS 936558 ONO 4538 in patients with advanced non small cell lung cancer survival and clinical activity by subgroup analysis Journal of Clinical Oncology 2014 cit 17 janv 2015 32 5 Disponible sur http meetinglibrary asco org content 93 154 Ouzaid I Ravery V Pouessel D Culine S Nouvelles th rapeutiques dans le cancer de la prostate r sistant a la castration panorama des tudes pivotales et nouveaux sch mas th rapeutiques venir Prog Urol janv 2013 23 1 1 7 Commission de transparence du 29 fevrier 2012 concernant la sp cialit ZYTIGA 250 mg comprim cit 24 f vr 2014 Disponible
92. hercheur de sciences en chimie organique min rale industrielle 11 Professeur agr g de lettres et sciences humaines en langues et litt ratures anglaises et anglo saxonnes LA FACULTE N ENTEND DONNER AUCUNE APPROBATION NI IMPROBATION AUX OPINIONS EMISES DANS LES THESES CES OPINIONS DOIVENT ETRE CONSIDEREES COMME PROPRES A LEUR AUTEUR SERMENT DES APOTHICAIRES Je jure en pr sence des maitres de la Facult des conseillers de l ordre des pharmaciens et de mes condisciples D honorer ceux qui m ont instruit dans les pr ceptes de mon art et de leur t moigner ma reconnaissance en restant fidele a leur enseignement D exercer dans l int r t de la sant publique ma profession avec conscience et de respecter non seulement la l gislation en vigueur mais aussi les r gles de l honneur de la probit et du d sint ressement De ne jamais oublier ma responsabilit et mes devoirs envers le malade et sa dignit humaine en aucun cas je ne consentirai utiliser mes connaissances et mon tat pour corrompre les m urs et favoriser des actes criminels Que les hommes m accordent leur estime si je suis fid le mes promesses Que je sois couvert d opprobre et m pris de mes confr res si j y manque Remerciements A Monsieur le Dr Jo l COULON Maitre de Conf rences la facult de pharmacie de Nancy et professeur de biochimie qui m a fait l honneur de pr sider cette th se Je s
93. i e Curieth rapie Chez des patients ayant un cancer de la prostate faible risque volutif et un volume prostatique inf rieur 4 50 mL et un score IPSS inf rieur ou gal a 12 Hormonoth rapie Chez des patients symptomatiques n cessitant un traitement de palliation Combinaison Chez des patients haut risque une hormonoth rapie peut tre associ e une radioth rapie T3 T4 Abstention Option envisag e chez des patients asymptomatiques avec des tumeurs th rapeutique tr s diff renci es et une esp rance de vie sup rieure 10 ans Prostatectomie Indiqu e chez des patients avec un score T3a une valeur du PSA lt 20ng mL un score de Gleason lt 8 et une esp rance de vie sup rieure 10 ans Radioth rapie Chez des patients au stade T3 avec une esp rance de vie comprise entre 5 et 10 ans Hormonoth rapie Chez des patients symptomatiques au stade T3 et T4 avec un haut niveau du PSA et un temps de doublement inf rieur 1 an Une combinaison avec un traitement par hormonoth rapie est recommand e N MO Abstention Chez des patients asymptomatiques avec un temps de doublement du PSA th rapeutique sup rieur an Prostatectomie Option chez des patients ayant une esp rance de vie sup rieure 10 ans Radioth rapie Option chez des patients ayant une esp rance de vie sup rieure 10 ans Une association une hormonoth rapie durant 3 ans est indiqu e Hormonoth rapie Th rapie standard s il y a pr sence
94. i PDL 1 ciblant aussi l activation des lymphocytes T dans la r ponse immunitaire anti tumorale sont en cours de d veloppement Enfin les th rapies cibl es comme le cabozantinib et le tasqinimod montrent aussi une bonne efficacit dans les essais cliniques de phase I et II et comme pour l ipilimumab des essais cliniques de phase III sont en cours de r alisation et certains r sultats sont attendus pour les ann es 2015 et 2016 La prise en charge et le traitement des m tastases osseuses a subi elle aussi une r volution avec le d veloppement du denosumab et de l alpharadin L tude clinique DENOSUMAB 103 a montr la sup riorit du denosumab par rapport l acide zol dronique actuellement traitement de r f rence des complications osseuses induites par les tumeurs Le d nosumab poss de une AMM europ enne dans la pr vention des complications osseuses induites par les tumeurs depuis le 23 juin 2011 Parall lement l alpharadin un produit radiopharmaceutique ciblant l os a montr lui aussi une augmentation de la survie globale chez des patients atteints d un cancer de la prostate avec pr sence de m tastases osseuses Il a t approuv par la FDA dans le traitement du cancer de la prostate r sistant la castration chimique avec m tastases osseuses 86 Conclusion Toutes ces avanc es th rapeutiques dans le cancer de la prostate r sistant la castration ont permis de conf rer un gain de survie appr
95. ible 131 La premi re g n ration d oligonucl otides utilis s en clinique poss daient une pharmacologie inint ressante avec de courtes demi vies n cessitant des perfusions de tr s longues dur es C est le cas de l oblimersen utilis dans le traitement du m lanome malin dont les essais cliniques n ont pas abouti Le custirsen appartient la seconde g n ration d oligonucl otides anti sens qui bloquent le site d initiation de la traduction des clusterines sur ARNm Cette modification conf re une meilleure affinit l ARN m et emp che la d gradation par des nucl ases 75 0 o OCH CH OCH SNS P se N S o c lt O H OK P a s S5 G O H OK P ex s T o Lo 0 OCH CH OCH al 57 Fe A Lo o OCH CH OCH al PK S ow Figure 33 sch ma repr sentatif de la mol cule de custirsen 131 Ce polym re lin aire est constitu par l enchainement de nucl otides compos s de riboses li s entre eux par des groupements phosphates Sur chaque ribose est fix une base azot e ACGT Un groupement m thoxy thanol est fix sur certains nucl otides Un premier essai a test l utilisation de custirsen chez 24 patients atteints de cancer de la prostate non r sistant la castration en association avec de flutamide ou du buserelin La dose de custirsen administr e est de 640 mg par voie IV J1 J3 JS et toutes les semaines pendant douze semaines en association avec du busere
96. ieure 50 respectivement 10 et 26 semaines pour une dur e sup rieure 7 et 13 semaines Les autres r sultats sont repr sent s dans le graphique ci joint 75 50 25 de variation de PSA QO 75 Patients Figure 31 histogramme montrant les r ponses du PSA par patient 127 Chaque barre repr sente le plus faible pourcentage de diminution du PSA apr s traitement Les groupes MO M1 et Mx ont t cr s suivant les m tastases distance lors de la scintigraphie initiale Une tude de phase II en double aveugle comprenant 206 patients atteints de CRPC a compar le tasquinimod a un placebo La posologie de tasquinimod tait respectivement de Img par jour avec escalade de dose de 0 25mg sur quatre semaines 128 Le premier crit re tait la progression de la pathologie sur un intervalle de temps de 6 mois caract ris par les crit res RECIST et les crit res PCWG2 les fractures pathologique et la compression spinale 73 Les r sultats ont montr des taux de survie sans progression a six mois sup rieurs dans le groupe exp rimental par rapport au placebo respectivement de 63 et 31 De m me les survies sans progression taient respectivement de 24 7 et 12 9 semaines RR 0 52 Les effets ind sirables principaux taient les m mes que ceux pr sent s lors des essais cliniques de phase I Du fait des r sultats int ressants des tudes de phase II un essai de phase III a t lanc en
97. ification des facteurs de risque et pertinence d un d pistage par dosage de l antig ne sp cifique prostatique PSA de population d hommes haut risque F vrier 2012 Les donn es de l Institut National Du cancer Agence nationale sanitaire et scientifique en canc rologie 2013 cit 6 juill 2014 Disponible sur http lesdonnees e cancer fr les fiches de synthese 1 types cancer 10 cancer prostate 19 epidemiologie cancer prostate france metropolitaine essentielles html ind1 Les donn es de l Institut National Du cancer Agence nationale sanitaire et scientifique en canc rologie 2013 cit 17 sept 2014 Disponible sur http lesdonnees e cancer fr les fiches de synthese 1 types cancer 10 cancer prostate 18 epidemiologie du cancer de la prostate en france metropolitaine prevalence et survie html Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial SELECT National Cancer Institute National Cancer Institute 2008 cit 9 juill 2014 Disponible sur http www cancer gov newscenter qa 2008 selectqa Poirier J L hypertrophie b nigne de la prostate et son traitement m dicamenteux 2009 cit 11 juill 2014 Disponible sur http scd uhp nancy fr docnum SCDPHA_T_ 2009 POIRIER JOSEPHINE pdf Boissier R L antig ne sp cifique de la prostate ou PSA Prog Urol 2011 21 11 798 800 Marko P Schmid D Koller MT Antig ne sp cifique de la prostate PSA dosage en connaissance de cause Forum Med Suisse 2009 9 28 9
98. il n y a pas encore de donn es en faveur de l une ou l autre sauf chez les patients pr sentant une compression spinale chez lesquels les antagonistes de la LH RH sont recommand s en premi re intention Pour viter l effet flare up un anti androg ne pourra tre utilis en compl ment Bien que l utilisation de l hormonoth rapie entraine une diminution de la testost rone s rique de plus de 95 une stimulation androg nique va persister gr ce aux androg nes d origine surr nalienne C est pourquoi l utilisation de traitement combin peut permettre d obtenir de bons r sultats Le blocage androg nique complet consiste en l adjonction permanente d un anti androg ne une castration chirurgicale ou m dicale par analogue de la LH RH 47 Cette possibilit 32 th rapeutique fait plut t d bat en effet de nombreuses tudes 48 r alis es incluant un blocage androg nique complet avec le flutamide et le nilutamide ont montr un b n fice plut t modeste en terme de survie chez des patients dont l esp rance de vie est inf rieure deux ans N anmoins des tudes plus r centes Akaza et al 49 incluant le bicalutamide lors d un blocage androg nique complet ont montr un r el int r t de cette mol cule avec un gain de survie de plus d un an par rapport au nilutamide et flutamide En pratique la mise en place d un blocage androg nique complet doit tre discut e car elle permet un ga
99. in car il s agit d une intervention sur les voies urinaires avec rupture d asepsie via la flore f cale Du fait de leurs pharmacocin tiques absorption forte et limination rapide et de leurs fortes diffusions dans le parenchyme prostatique les fluoroquinolones sont des mol cules de choix pour l antibioprophylaxie de la biopsie prostatique Elles poss dent un large spectre d action et sont active sur les germes majoritairement retrouv s en post biopsie Selon les consensus la prise d une fluoroquinolone se fera soit en prise unique une heure avant la biopsie soit un traitement de 72 heures d but une heure avant l examen Examen La biopsie est r alis e en ambulatoire avec une anesth sie locale 16 Le clinicien apr s avoir introduit la sonde d chographie cf figure 3 au niveau du rectum pr l vera un nombre variable de fragments tissulaires entre 6 et 15 Chacun des lobes de la prostate devra subir au moins un pr l vement au niveau de la partie moyenne ou de l apex Les fragments de prostate pr lev s sont envoy s au laboratoire d anatomopathologie pour analyse Les r sultats des biopsies vont permettre une classification anatomo pathologique des l sions Les principales complications sont d ordre infectieux et une r tention urinaire peut aussi appara tre la suite de l examen Ces complications sont rares mais souvent dangereuses pour le patient 16 Vus rapproch e de la prostate
100. in en termes de survie relativement limit et une toxicit additionnelle propre aux anti androg nes En cas de non indication d un blocage androg nique complet on pourra aussi utiliser un anti androg ne en monoth rapie de pr f rence le bicalutamide I 7 5 Traitement des m tastases osseuses dans le cancer de la prostate La survenue de m tastases osseuses est un v nement commun dans l volution du cancer de la prostate En effet plus de deux tiers des patients pr sentant un carcinome d velopperont des m tastases osseuses 50 Les sites les plus communs sont le rachis le pelvis le cr ne et les c tes mais les os longs peuvent aussi tre touch s Cliniquement cela se traduit par des douleurs une hypocalc mie une compression spinale et des fractures pathologiques De plus l utilisation de m dicaments inhibant la synth se des androg nes acc l re la perte osseuse en diminuant la densit osseuse Durant la premi re ann e de traitement par des inhibiteurs de la synth se d androg nes la densit osseuse diminue de 3 au niveau des vert bres lombaires La physiologie osseuse normale r sulte d un quilibre continu entre r sorption et formation osseuse La r sorption osseuse est r alis e par des cellules appel es ost oclastes qui sont attach es la matrice osseuse Ces cellules secr tent au niveau de leur p le apical situ au niveau de la matrice osseuse des enzymes et des m talloprot ase
101. incidence chez l homme avec 53465 patients diagnostiqu s en 2013 correspondant 26 7 des diagnostics de l ensemble des cancers 4 Son incidence a fortement augment ces derni res d cennies un homme n en 1940 poss dait un risque de 10 7 de d clarer ce cancer 75 ans tandis qu un homme n en 1910 ne poss dait qu un risque que de 2 7 Le tableau suivant r sume l volution de l incidence du cancer de la prostate calcul chez des patients g s de 75 ans 5 11 Tableau I incidence du cancer de la prostate chez des hommes g s de 75 ans en fonction de leurs ann es de naissance 6 Ann e de naissance 1910 1915 1920 1925 1930 1935 1940 RAGE c ai 3 43 4 50 5 73 8 32 10 71 10 74 I 3 2 Pr valence La pr valence permet de renseigner la totalit des hommes atteints du cancer de la prostate contrairement l incidence qui ne r v le que les nouveaux cas dans une ann e Le tableau II rend compte de la pr valence partielle 5 ans du cancer de la prostate cibl e par tranche d ge en France en 2008 Tableau II repr sentation de la pr valence partielle 5 ans du cancer de la prostate le nombre de cas en fonction de la tranche d ge 7 Age du f 15 44 45 54 55 64 65 74 75 84 85 et total patient an Nombre de cas de cancer 104 6119 63906 105 131 76 298 13 801 265 359 de la prostate I 3 3 Mortalit
102. ique multicentrique de phase III nomm VENISE 117 a test chez des patients atteints d un cancer de la prostate r sistant la castration sans ant c dent de chimioth rapie la combinaison docetaxel et aflibercept par rapport au docetaxel seul Les patients ont t randomis s en deux groupes 1 1 En compl ment du docetaxel 75mg kg toutes les trois semaines associ la prednisone les patients recevaient soit de l aflibercept une posologie de 6mg kg toutes les 3 semaines soit un placebo Le crit re principal d tude tait la survie globale Les r sultats publi s en juin 2013 montrent qu entre le mois d aout 2007 et le mois de f vrier 2010 1224 hommes ont particip cette tude La m diane de suivi tait de 35 mois et 873 patients sont d c d s pendant l tude Les r sultats montrent une survie globale de 22 1mois dans le groupe aflibercept contre 21 2 mois dans le groupe placebo RR 0 94 p 0 38 Une incidence plus lev e des effets ind sirables trouble gastro intestinaux h morragie hypertension asth nie a t recens e dans le groupe aflibercept 69 En conclusion l analyse de cette tude ne montre pas d apport en terme de survie globale sur l ajout de l aflibercept une chimioth rapie standard base de docetaxel II 4 3 Cabozantinib Le Cabozantinib est un inhibiteur multikinases ciblant principalement VEGFR2 MET 118 Le r cepteur tyrosine kinase MET est le seul r c
103. iques diff rents La sPAP est exprim e uniquement par les cellules prostatiques elle est lib r e dans le liquide s minal Son r le physiologique reste pour l instant non lucid mais un niveau d expression lev de la sPAP est d tect dans les cancers de la prostate avec un score de Gleason lev 63 Le r le physiologique de la cPAP est beaucoup mieux maitris elle bloque les voies de signalisations du r cepteur erbB 2 qui stimule par deux voies ind pendantes la prolif ration et la survie cellulaire La concentration de cPAP est importante dans les cellules pith liales prostatiques saines et sa concentration d croit dans les cellules canc reuses prostatiques La d tection de la sPAP se fait par immunohistochimie 63 40 Ligand DU R cepteur ErbB 2 HER 2 4 H12 et D258 Site de l action enzymatique Prolif ration cellulaire Survie cellulaire Figure 13 m canisme mol culaire de la cPAP 63 Elle bloque la prolif ration et la survie cellulaire Lorsque le r cepteur erbB 2 est activ par son ligand une hyperphosphorylation permet la transduction de deux signaux l un mettant en jeu le syst me RAF1 MAPK ERK augmentant la prolif ration cellulaire et l autre signal faisant intervenir PI3K AKT AR augmentant la survie cellulaire Le blocage de ces deux voies par la PAP conduit l inhibition de la transduction de ces deux signaux entrainant ainsi une diminution de la
104. ire En pr sence de zinc la S100A9 devient un ligand du facteur pro inflammatoire TLR4 Toll Like Recepteur 4 Son activation stimule l invasion du tissu tumoral par des cellules my lo de prog nitrices Ces cellules via la production de HIF 1 a vont entrainer la synth se de facteurs pro angiog niques au niveau des macrophages associ s aux tumeurs TAMs Le second m canisme d action du tasquinimod est de diminuer la synth se de VEGF ceci par plusieurs processus Premi rement en r gulant l expression de thrombospondine 1 connue pour supprimer la croissance tumorale et r guler n gativement les concentrations de VEGF Il cible aussi l ac tylation des histones des g nes qui r gulent l expression de HIF 1 alpha grace a sa liaison avec une prot ine nomm e HDAC4 conduisant l inhibition de la transcription de VEGF 126 11 4 4 2 Principaux essais cliniques Un premier essai de phase I portant sur 32 patients atteints d un CRPC non trait par chimioth rapie a valu la tol rance et la pharmacocin tique du m dicament 127 Les crit res d admissibilit dans cette tude taient la pr sence d un CRPC histologiquement prouv avec une progression du taux du PSA deux hausses s par es d au moins une semaine sur une p riode d un an Les patients ne poss daient pas de m tastases et devaient avoir un score de 0 ou sur l chelle ECOG pr sent e en Annexe Cet essai clinique a t s par
105. itement tait poursuivi jusqu progression de la maladie document e sur la base des concentrations du PSA de l volution l imagerie radiographique et des r sultats cliniques Le crit re principal d valuation tait la survie globale les crit res secondaires taient le d lai avant progression biologique la survie sans progression le taux de r ponse du PSA d fini comme la proportion de patients ayant une diminution sup rieure ou gale 50 de la concentration du PSA partir de la valeur du PSA initiale en pr traitement la qualit de vie et la fatigue Apr s 20 mois d tude un gain de survie globale de 4 mois 14 8 mois pour l abiraterone contre 10 8 mois pour le placebo a t mis en vidence RR 0 65 p lt 0 001 En analyse stratifi e le gain de survie tait mis en vidence pour toutes les classes d ge avec un meilleur gain de survie 6 mois chez les patients g s de plus de 75 ans Seul le sous groupe des patients en mauvais tat g n ral ECOG 2 10 de la population incluse ne b n ficiait d un gain de survie significatif Au total en association 10 mg de prednisone 1 g quotidien d ac tate d abirat rone est au prix d une toxicit g rable significativement plus efficace qu un traitement par placebo chez des patients en situation de CPRC m tastatique en chec d une premi re ligne a base doc taxel 11 2 1 4 Effets ind sirables Compte tenu de son m canisme
106. itive ou motrice Lors de la suspension du traitement celui ci peut tre repris si la r solution de l effet ind sirable a lieu avant la prochaine dose 11 1 3 2 1 Essais cliniques L ipilimumab poss de depuis plusieurs ann es une indication dans le traitement des formes avanc es des m lanomes malin chez l adulte Depuis peu des essais cliniques tentent de montrer son impact sur le traitement du cancer de la prostate r sistant la castration en monoth rapie ou en combinaison A ce jour il existe un grand nombre d essais cliniques en cours valuant l ipilimumab chez les patients atteints de cancer de la prostate et seul quelques uns ont t publi s Un premier essai clinique d but en mars 2009 84 a d termin chez 800 patients atteints de cancer de la prostate trait s par radioth rapie la possibilit de l ipilimumab d am liorer la survie des patients en combinaison avec la radioth rapie Cet essai randomis compare l ipilimumab avec un placebo apr s radioth rapie chez des patients atteints de CRPC Le premier crit re d valuation est la survie globale La posologie d ipilimumab tait de 3mg kg en perfusion IV Les r sultats de cet essai ont t pr sent s r cemment Ils montrent une m diane de survie sup rieure lors de l utilisation d ipilimumab par rapport au placebo avec un diff rentiel de 1 2 mois 11 2 mois contre 10 mois RR 0 85 p 0 053 La survie m diane sans progression
107. jections sont reproduites toutes les quatre semaines pour un total de 6 injections XOFIGO doit tre inject par voie IV lente sur une minute environ 140 Le flacon est conserv dans un pot en plomb La solution est limpide incolore et toute trace de coloration ou de pr sence de particules n cessite un changement de flacon Le symbole de radioactivit doit tre pr sent sur l emballage ext rieur ou sur le conditionnement primaire La solution est pr te l emploi et ne doit donc pas tre dilu e dans du chlorure de sodium ou du glucose La solution se pr sente en flacon de 6 mL contenant 1000 kBq mL de Radium 223 136 Le volume total administrer chez un patient est calcul selon la formule suivante Volume administrer Masse corporelle kg x Activit 50kBq kg de masse corporelle Facteur DK x Activit volumique Le facteur de correction DK sert corriger le calcul en tenant compte de la d sint gration physique du Radium Un tableau de chaque DK est fourni avec la notice de chaque flacon L activit volumique la date de r f rence est indiqu e sur l tiquetage du flacon et du pot en plomb Apr s la premi re injection une num ration formule sanguine sera r alis e pour v rifier les polynucl aires sup rieurs 1 5 10 cellules L les plaquettes sup rieures 100 10 cellules L et l absence d an mie h moglobine sup rieure 10g dl Apr s chaque injection ces param tres devro
108. l Tu resteras la personne avec qui j ai v cu l un des moments les plus incroyables de ma vie une descente un peu particuli re dans un hors piste Je te souhaite une excellente r ussite dans tes tudes de dentaire A Thomas Merci pour tous ces moments partag s ensemble depuis la premi re ann e Merci pour ton humour et ta sympathie Je te souhaite a Sophie et toi bon courage dans votre vie officinale A tous mes autres amis Bertrand Albin Loic Florence Claire Xavier B Arnaud Flavie Xavier M Luce Marie Alain A toute l quipe de la pharmacie FLECHON Merci pour tout ce que vous m avez appris durant mon stage de d couverte a l officine A toute l quipe de la pharmacie DROUOT Merci de m avoir accueilli durant mes stages de troisi me et quatri me ann e A toute l quipe des pharmacies des Tuileries LOISEAU PECHEUR et Jeanne d arc C est un r el plaisir de travailler au quotidien avec des quipes comp tentes sympathiques et dynamiques Tables des Mati res Partie I prise en charge du cancer de la prostate 9 D Introduction nenea aa a a aaa a aa rE 9 I 2 Le cancer de la prostate m canisme physiopathologique sssssssessssseesseesssseesseesese 10 2 1 CA MOSENES a An Re Ne guia dads 10 122 2 Developpement umorals asset diet doute muets ia atina 11 1 3 Epid miologie descriptive et analytique titane 11 Ms PLAC HSIN Ses cay de
109. le rectum en vert 36 Une fois le positionnement du faisceau d fini la dosim trie est calcul e afin d obtenir une r partition du faisceau optimale Le nombre de faisceaux leurs angulations et leurs pond rations peuvent tre modul s Pour chaque organe il existe des doses moyennes ne pas d passer 36 50 Gy dans 50 du volume du rectum 70 Gy dans 25 du volume du rectum 74 Gy dans 5 du volume du rectum dose maximale a ne pas d passer 76 Gy Un histogramme permet de calculer la dose re ue par pourcentage de volume de l organe irradi Le patient subi des irradiations quotidiennes Il doit tre plac dans la m me position chaque s ance afin que les rayons irradient exactement la partie traiter Des radiographies sont r alis es toutes les semaines afin de v rifier le bon positionnement du patient Les principaux effets ind sirables sont li s au volume d irradiation concern comme la pollakiurie les imp riosit s mictionnels et les br lures 36 L irradiation rectale peut entra ner une modification du transit constipation et diarrh es et une inflammation anale 26 1 7 3 2 Curieth rapie La curieth rapie est une intervention sous anesth sie r alis e par une urologue assist par un oncologue radioth rapeute 38 Elle consiste en l implantation permanente de grain de source radioactive au niveau du tissu prostatique Ces grains sont compos s d une capsule de tita
110. les quatre semaines Cet essai randomis a enr l 1901 patients atteints de CRPC associ des m tastases osseuses Le premier crit re recherch tait la dur e d apparition du premier v nement clinique osseux fracture pathologique compression spinale Les patients ont t r partis en deux groupes un groupe trait par denosumab N 951 patients et un second groupe trait par acide zol dronique N 950 patients Les r sultats de cette tude men e entre mai 2006 et octobre 2009 ont montr que le premier v nement clinique osseux se manifeste plus tardivement chez les patients trait s par denosumab par rapport ceux trait s par acide zol dronique 20 7 mois contre 17 1 mois RR 0 82 p 0 0002 N anmoins les effets ind sirables ont t plus marqu s dans le groupe denosumab que dans le groupe acide zol dronique 12 8 contre 5 8 pour les hypocalc mies et 2 3 contre 1 3 pour les ost on croses de la machoire 78 1 00 Pourcentage de 0 7 5 patien d veloopant un v nement beseux 0 50 0 25 Temps du premier v nement osseux mois Denosumab 20 7 18 8 ET 24 9 Zoledronic acid 17 1 15 0 er 19 4 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Temps mois Zoledronic 951 733 544 407 299 207 140 93 64 47 Denosumab 950 758 582 472 361 259 168 115 70 39 Figure 34 courbe repr sentant la variation du pourcentage de patients d veloppants un v nement osseux lors d un traitement par denosumab o
111. lin ou du flutamide Un deuxi me essai clinique a t r alis sur 41 personnes atteintes d un cancer de la prostate r sistant la castration Dans cet essai clinique le custirsen est associ en premi re ligne avec du docetaxel La posologie du docetaxel est de 75mg m toutes les trois semaines associ e de la prednisone et la posologie de custirsen est de 640 mg par voie IV pendant 10 cycles premier cycle dose a J1 J3 et JS puis une dose par cycle Un troisi me essai clinique a test l utilisation de custirsen comme th rapie de seconde ligne apr s l utilisation de docetaxel pendant six mois Sur 42 patients 20 ont re u du docetaxel la posologie 75mg m toutes les trois semaines associ e de la prednisone et la posologie de custirsen est de 640 mg par voie IV pendant 9 cycles premier cycle dose J1 J3 et JS puis une dose par cycle et 20 patients ont re u mitoxantrone 12mg m IV une injection toutes les 3 semaines associ e de la prednisone et du custirsen aux m mes posologies que pr c demment 11 4 5 3 Tol rance du custirsen Dans les essais de phase I aucun lien dose toxicit n a t rapport pour des doses de custirsen ne d passant pas 640 mg Tous les effets ind sirables constat s sont de grade 1 2 76 et ont lieu durant la premi re semaine de traitement Ils comprennent une thrombop nie une an mie une leucop nie Une asth nie une hyperthermie et une l vation des tra
112. ll Lymphoma 2 Bq Becquerel CD Cluster de Diff renciation CPA Cellules Pr sentatrices D antig ne CRPC Cancer de la prostate r sistant a la castration mCRPC Cancer de la prostate r sistant a la castration m tastatique CTLA Cytotoxic T Lymphocyte associted protein DD3 Differential Display Code 3 DHT Dihydro Testost rone ECOG Eastern Cooperativ Oncology Group EGF Epidermal Growth Factor EMBP Estramustine Binding protein ERB Estrogen Receptor 8 ERG ETS related Gene ERK Extracellular Signal Regulation Kinase ERSPC European Randomised Study of screening for Prostate Cancer ETS Eryhtroblast Transformation Specific FDA Food and Drug Administration FISH Hybridation par Fluorescence In Situ GM CSF Growth Molecular Coloning Stimulated Factor GnRH Gonadotrophine Releasing Hormon HDAC1 Histone Deacetylase 1 HIF Hypoxia induce factor HIFU Ultrasons Focalis Haute Intensit HSP Heat Shock Proteins ICAM Intracellular Adhesion Molecule IL Interleukines IGF Insulin Growth Factor IM Intra Musculaire ISUP International Society of Uro Pathology IV Intra Veineux Klu70 Ku Lupus 70 LFA3 Lymphocyte Function Associated Antigen LH Luteinizing Hormon LHRH Luteinizing Hormon Releasing Hormon MAPK Mitogen Activated Protein Kinase OPEPS Office Parlementaire d Evaluation des Politiques de Sant PAP Phosphatase Antig ne Prostatique PAL Phosphatases alcalines PD 1 Programmed
113. m210215 htm Provenge Autologous peripheral blood mononuclear cells activated with PAP GM CSF Sipuleucel T cit 16 mai 2014 Disponible sur http www ema europa eu docs en_GB document_library EPAR_ _Summary for the public human 002513 WC500151157 pdf Geary SM Salem AK Prostate cancer vaccines Oncoimmunology mai 2013 cit 24 f vr 2014 2 5 Disponible sur http www ncbi nlm nih gov pmc articles PMC36679 18 Kong HY Byun J Emerging Roles of Human Prostatic Acid Phosphatase Biomol Ther Seoul janv 2013 21 1 10 20 Cha E Fong L Immunotherapy for prostate cancer biology and therapeutic approaches J Clin Oncol 20 sept 2011 29 27 3677 85 Service et laboratoire d h matologie Leucaph r se CHUV Lausanne Suisse cit 16 janv 2015 Disponible sur http www hematologie chuv ch hem_home hem professionnels hem pro transplantation hem lexique hem pro leucapherese htm Ouzaid I Ravery V Sipuleucel T un vaccin contre le cancer de la prostate mode d emploi pour les urologues Prog Urol 2011 21 9 595 8 Drake CG Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy Nat Rev Immunol ao t 2010 10 8 580 93 93 67 68 69 70 71 12 13 74 75 76 TT 78 79 Dendreon Corporation Highlights of prescribing information for provenge cit 16 d c 2014 Disponible sur http www dendreon com prescribing information pdf Singh BH Gulley JL Immunother
114. mmercialis e sous le nom de Progensa ou Aptima PCA3 Assay 17 Premier jet urinaire Toucher rectal Isolation et amplification 3 massages successifs 20 30 mL gt de l ARNm Figure 4 sch ma repr sentant les diff rentes tapes permettant l analyse de l ARNm du g ne PCA3 Apr s un toucher rectal comportant trois massages successifs le premier jet urinaire est recueilli puis l ARNm cod par le g ne PCA3 est isol puis amplifi 17 La d tection de ARNm permet le calcul d un score PCA3 Il est calcul de la mani re suivante 18 Score PCA3 Quantit d ARNm PCA3 x 1000 Quantit d ARNm PSA Si ce score est sup rieur 35 une biopsie est fortement recommand e Cinq tudes Hessels et al 19 Tinzl et al 20 Fradet et al 21 van Gils et al 22 Deras et al 23 ont test l utilisation du score PCA3 chez des patients subissant des biopsies prostatiques Elles ont montr l apport de ce test par rapport au PSA celui ci poss dant de meilleures valeurs pr dictives et une meilleure sp cificit Tableau V r f rentiel des tudes cliniques valuant le test diagnostic PCA3 24 Pade clinique Nombre Cancers Sensibilit Sp cificit VPP VPN de patients d tect s Hessels et al 19 108 22 67 83 53 90 Tinzl et al 20 201 39 82 76 69 87 Fradet et al 21 517 34 66 89 75 83 Van Gils et al 22 583 33 65 66 48 80 D
115. moraux et de son rayonnement restreint l action au niveau du tissu h matopo tique est donc limit e par comparaison avec le Strontium 89 ou le Samarium 153 L alpharadin va donc cibler pr f rentiellement les sites haut remodelage osseux c est dire proche des m tastases 137 chemp factor Ges particules aipha RADIUM 223 Surface osseuse Figure 35 sch ma du m canisme d action de l alpharadin Les particules de Radium 223 mettent un rayonnement ionisant puissant et un faible rayon d action situ sur quelques cellules uniquement Ceci permet la destruction de micro m tastases L alpharadin a t tudi dans un essai clinique de phase III randomis en double aveugle compar un placebo chez des patients atteints de cancer de la prostate avec m tastases osseuses sans m tastases visc rales Les patients taient s par s en deux groupes 614 patients ont re u du Radium 223 et 307 patients ont re u un placebo 138 Les patients ont t stratifi s en fonction du traitement ant rieur ou non par du docetaxel des dosages de phosphatases alcalines inf rieures 220 Ul mL ou sup rieures ou gal 220UI mL et d un ventuel traitement par biphosphonates 80 Les patients du groupe Radium 223 ont re u un totale de six injections IV de 50 kBq kg de radium 223 espac es de quatre semaines Les patients du groupe placebo recevaient des injections IV de s rum physiologique espac es de quatre s
116. n a diluer cit 24 f vr 2014 Disponible sur http www has sante fr portail upload docs application pdf 2011 11 jevtana 19 10 2011 avis ct 10702 pdf 96 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 Mita AC Denis LJ Rowinsky EK DeBono JS Goetz AD Ochoa L et al Phase I and Pharmacokinetic Study of XRP6258 RPR 116258A a Novel Taxane Administered as a l Hour Infusion Every 3 Weeks in Patients with Advanced Solid Tumors Clin Cancer Res 15 janv 2009 15 2 723 30 Paller CJ Antonarakis ES Cabazitaxel a novel second line treatment for metastatic castration resistant prostate cancer Drug Des Devel Ther 10 mars 2011 5 117 24 JEVTANA 60mg solution diluer Monographie sp cialit cit 24 f vr 2014 Base de donn es m dicamenteuses Th riaque Disponible sur http www theriaque org apps monographie index php type SP amp id 26037 amp info PO SO G Russo M Mischi W Scheepens JJ De la Rosette Angiogenesis in prostate cancer onset progression and imaging BJU International d c 2012 110 11c 794 808 A Ravaud Le m canisme de l angiog n se tumorale Prog Urol 2007 144 1 5 Lonergan P Tindall D Angiogenesis and anti angiogenic therapy in prostate cancer J Carcinog 2011 aout 2011 cit 4 mai 2014 10 20 Disponible sur http www croh online com article S 1040 8428 13 00004 8 fulltext S Germain INSERM M canismes de l angiogen se avr 20
117. n charge rapide est la diminution des m tastases surtout osseuses am liorant ainsi la qualit de vie du patient 143 Son int r t dans ce cancer est donc important car celui ci poss de une forte incidence qui augmente de plus en plus avec le vieillissement de la population L association Fran aise d urologie AFU recommande chez les patients g es de 50 75 ans un toucher rectal annuel et un dosage du PSA s il existe un facteur de risque familial ou ethnique 144 Du fait de l volution lente de ce cancer il n est pas n cessaire de proposer ce d pistage apr s 75 ans Le dosage du PSA peut tre r alis une fois par an avec possibilit d allonger la fr quence deux ans si la valeur du PSA est inf rieure 2ng mL La biopsie n est pas recommand e sauf en cas de toucher rectal douteux et d une valeur du PSA sup rieure 4ng mL Cependant pour justifier l int r t et la mise en place d un d pistage un certain nombre de questions qui correspondent aux crit res indiqu s par l OMS ne sont encore pas tr s bien lucid es Le cancer de la prostate est il un probl me de sant publique En regardant les chiffres publi s par l institut national du cancer 7 le cancer de la prostate poss de une forte incidence et reste la troisi me cause de mortalit par tumeur chez l homme En revanche l ge m dian de d c s est de 79 ans et un quart des d c s surviennent apr s 85 ans 145 Le
118. ne ZYTIGA L acetate d abirat rone est un inhibiteur de la biosynth se des androg nes 89 Il inhibe de mani re s lective deux enzymes la 17 alpha hydrolase et la C17 20 lyase qui interviennent dans la conversion des androg nes au niveau testiculaire surr nalien ainsi qu au niveau des tissus tumoraux prostatiques Le but de cette th rapie est de diminuer les taux s riques de testost rone et d autres androg nes des taux inf rieurs que ceux constat s apr s orchidectomie ou administration d agonistes de la LH RH 55 Figure 23 sch ma de l action de l ac tate d abirat rone AA sur la synth se des androg nes Il agit en bloquant a 17 alpa hydroxylase ainsi que la 17 20 lyase Ces deux enzymes interviennent dans la conversion de la pregnonolone issue du cholest rol en DHEA La DHEA est un pr curseur de la testost rone 11 2 1 1 Population cible La population cible pour la prescription d abiraterone comprend des patients pr sentant un cancer de la prostate m tastatique r sistant la castration pr c demment trait par du docetaxel 90 Les patients dont ce diagnostic a t pos forment deux sous groupes de patients soit le patient est diagnostiqu directement au stade m tastatique soit il s agit d une volution d un stade localis ou localement avanc Selon une tude de l office Parlementaire d valuation des politiques de Sant OPEPS le pourcentage de
119. ne comportant de l iode 125 radioactif mettant des rayonnements qui vont lyser les cellules canc reuses Les grains d iode 125 mettent sur une distance faible permettant ainsi de cibler les tissus canc reux et d viter la destruction des tissus sains Les indications de la curieth rapie sont limit es aux groupes faibles risques dans la classification d AMICO prostate grains ves sie grille de rep rage rectum Figure 10 repr sentation sch matique de la curieth rapie Les grains d iode 125 sont d pos s par le clinicien l aide d une grille de rep rage au niveau du tissu prostatique canc reux 38 Les contre indications cette technique sont li es un volume prostatique lev sup rieur 50 ml l existence d un lobe m dian des troubles mictionnels pr existants et un ant c dent de r section endoscopique de la prostate 1 7 3 3 Ultrasons focalis s de haute intensit HIFU Ce traitement est destin d truire les cellules canc reuses par effet thermique l aide d un faisceau d ultrasons de haute intensit 39 Les ultrasons sont mis gr ce une sonde endo rectale sous forme d impulsion d une amplitude de 5 secondes d truisant des zones bien cibl es 22 millim tres de long et 2 mm de diam tre Le chirurgien urologue d limite et d fini la zone qu il souhaite traiter Selon le volume de la prostate 400 600 tirs sont n cessaires pour traiter to
120. ne augmentation exponentielle du PSA s rique sur une dur e pr cise Ces deux dosages ont une valeur pronostique chez les patients trait s mais ne sont pas utilis s pour le diagnostic 15 1 4 3 Biopsie prostatique cho guid e examen d affirmation diagnostic La biopsie prostatique cho guid e est un examen invasif r alis a travers la paroi rectale Cette technique permet de r cup rer des chantillons de tissu prostatique afin d tablir une classification 14 Indication La biopsie prostatique cho guid e est indiqu e chez tous patients dont la suspicion de cancer de la prostate aura t voqu e notamment par un toucher rectal anormal et une valeur du PSA s rique sup rieure 4ng mL un toucher rectal normal associ une valeur du PSA s rique sup rieure 4ng mL et une cin tique du PSA voluant apr s plusieurs contr les successifs La biopsie prostatique cho guid e est le seul examen d imagerie n cessaire au diagnostic du cancer de la prostate Pr paration du patient Dans un premier temps le clinicien devra s assurer de l interruption des traitements antiagr gants plaquettaire et anticoagulants du patient du fait du geste invasif de cet examen et donc du risque h morragique Compte tenu du risque infectieux important une antibioprophylaxie est n cessaire 15 Elle a pour but d viter les infections nosocomiales La biopsie de la prostate est un geste propre contam
121. nistration de cabazitaxel et de mitoxantrone chez une population de patient dont l tat clinique avait progress sous docetaxel Cette tude randomis e comprenant 755 patients comportait 378 patients dans le groupe cabazitaxel dose de 25 mg m toutes les 3 semaines et 377 patients dans le groupe mitoxantrone 12mg m toutes les 3 semaines Le principal param tre analys tait la survie globale mais aussi la survie sans progression ainsi que la r ponse au traitement L analyse des r sultats montre une prolongation de la survie globale lors du traitement par du cabazitaxel 15 1 mois contre 12 7 mois dans le groupe mitoxantrone RR 0 70 p lt 0 0001 L am lioration concerne galement la survie sans progression 2 4 mois contre 1 4 mois Le cabazitaxel est la premiere chimioth rapie prolongeant la dur e de vie chez les patients atteints de cancer de la prostate devenus r sistant au docetaxel II 3 3 Mode d emploi Le cabazitaxel est exclusivement utilis par voie parent rale IV 106 La solution doit toujours tre pr par e avec le solvant pour perfusion fourni avant d ajouter la solution de perfusion Le solvant utilis peut tre soit du Glucose 5 ou du NaCI 0 9 La posologie initiale est de 25 mg m en IV lente sur une heure toutes les trois semaines L utilisation est r serv e aux unit s sp cialis es dans l utilisation de cytotoxiques et sous contr le m dical Il est n cessaire de r aliser une pr m
122. nombre d ann es de vie perdues par le cancer est un indice qui refl te mieux l impact social de la pathologie Si l on se r f re cet indice le cancer de la prostate est class en sixi me position 84 Le dosage du PSA est il un test de d pistage sensible et sp cifique Sa sensibilit est estim e a 72 sa sp cificit a 93 et sa valeur pr dictive positive est de 25 Le taux important de faux positif am nerait donc r aliser des biopsies chez des patients non porteurs du cancer L volution du cancer de la prostate est elle rapide Malgr une incidence et une pr valence lev e la l talit du cancer de la prostate reste faible mortalit de 3 Son volutivit est tr s variable avec des temps de doublement du PSA pouvant aller de quelques mois plusieurs ann es Dans l tude ERSPC 146 valuant chez 170 000 patients le d pistage par dosage du PSA contre un groupe de contr le 80 des patients ont t trait s alors que 50 avaient un cancer de faible agressivit La mortalit dans les tudes de d pistage a t elle diminu e L tude su doise de Hugosson et al publi e en 2010 147 a test l int r t du d pistage du cancer de la prostate sur la mortalit Apr s un suivi de 14 ans le d pistage a r duit de 44 le risque relatif de mortalit par cancer de la prostate 0 010 0 008 0 006 Patients d pist s hanna ES Groupe controle 0 004 Cirredat
123. novembre 2010 129 Il s agit d une tude randomis e en double aveugle contr l e par un placebo chez des patients asymptomatiques ou l g rement symptomatiques atteints d un CRPC m tastatique Le but de cette tude est de confirmer le retard de progression de la pathologie lors de l utilisation de tasquinimod Cet essai clinique prend en compte 1200 patients qui sont assign s au hasard soit dans le groupe tasquinimod soit dans le groupe placebo Le crit re principalement tudi est la survie sans progression La fin de l tude est pr vue au mois de janvier 2016 Le tasquinimod montre des r sultats int ressants tant sur le plan pharmacologique que clinique Avec l am lioration de la compr hension des m canismes mol culaires pathologiques dans le CRPC le tasquinimod est le repr sentant d une nouvelle classe de m dicaments Les nombreux essais cliniques actuels de phase III permettront de pr ciser si celui ci poss de un b n fice av r dans le traitement du CRPC II 4 5 Inhibiteur des clusterines custirsen 11 4 5 1 R le des clusterines dans le cancer de la prostate La clusterine est une prot ine appartenant la famille des prot ines chaperonnes ATP ind pendantes Son r le est de prot ger les cellules aux diff rents stress pouvant induire leurs apoptoses Elles sont impliqu es dans la r gulation de la signalisation cellulaire et dans l expression de certains g nes travers leurs interactions a
124. nsaminases ont aussi t recens es Dans les essais cliniques de phase II Le custirsen associ au docetaxel et a la prednisone s est r v l avoir une bonne tol rance Les principaux effets ind sirables de grade 1 ou 2 incluaient asth nie 90 neuropathie sensorielle 65 hypothermie et frissons 50 diarrh es 58 naus es 43 et myalgies 40 Les diarrh es l hypothermie et les frissons apparaissent pendant les premi res injections puis s att nuent ensuite Des lymphop nies de grade 4 ont t constat es dans le groupe recevant docetaxel prednisone plus custirsen 53 contre 22 sans custirsen mais n ont pas t associ un taux sup rieur d infection Deux essais cliniques de phase III sont en cours de r alisation Ils comparent l utilisation de custirsen en association a une chimioth rapie compar e a la chimioth rapie seule Les donn es vont permettre de r aliser si le custirsen peut moduler la r sistance aux taxanes et am liorer la survie sans progression L tude SYNERGY 132 est un essai clinique de phase III randomis qui compare l efficacit d un traitement associant ou non le docetaxel et la prednisone du custirsen chez des patients atteints d un cancer de la prostate m tastatique hormono r sistant Le premier but de cet essai est d tudier l impact du custirsen sur la survie globale Les posologies de custirsen taient les m mes que dans les essais cliniques p
125. nt exprim e dans les cellules prostatiques saines et canc reuses ainsi que dans le foie Son expression est r gul e par les androg nes Le g ne ETS code des facteurs de croissance de diff renciation et de canc risation cellulaire notamment ERG Androgenes D letions Facteur Rearrangements Transcription P ERG NN TMPRSS 2ERG g facteur oncog nique k eee Figure 5 R le pathog ne du g ne de fusion TMPRSS 2 ERG Lors de la stimulation par les androg nes le g ne de fusion TMPRSS2 ERG code la surexpression de HDACI WNT TNF et FAS qui vont stimuler la croissance cellulaire et le ph nom ne de canc risation 27 La fusion de ces deux g nes est d tect e par Hybridation par Fluorescence In Situ FISH Cette fusion est mise en vidence chez environ la moiti des patients pr sentant un cancer de la prostate Par rapport au dosage du PSA ce g ne de fusion poss de un int r t diagnostic en effet cette fusion n a t isol e que chez des patients ayant un ad nome prostatique Cette m thode est donc beaucoup plus sp cifique que le dosage du PSA 19 L tude de Barry Delongchamps et al publi e en 2013 28 a valu la m thode de d tection du g ne TMPRSS 2 ERG dans les urines et les produits de rin age du pistolet biopsie prostatique des patients Sur un total de 72 patients atteints du cancer de la prostate le transcrit TMPRSS 2 ERG a t r v l chez 50 patients soit environ 70 des
126. nt faire l objet d une v rification Si ces valeurs diminuent le traitement devra tre interrompu II 6 Place de ces th rapies dans la prise en charge du cancer de la prostate r sistant la castration Depuis cette derni re d cennie de nombreuses options th rapeutiques ont vu le jour avec des m canismes innovants et surtout int ressants dans les essais cliniques notamment au niveau de l am lioration de la survie et de la qualit de vie du patient Le sch ma de prise en charge pourrait se voir modifier dans un futur proche notamment avec les arriv es de l acetate l abiraterone et de l enzalutamide Le choix d cisionnel se fera en fonction de l utilisation ou non d une chimioth rapie base de docetaxel II 6 1 Options th rapeutiques chez les patients chimio na fs Actuellement la prise en charge chez des patients chimio naifs comprend trois mol cules qui sont l acetate d abiraterone l enzalutamide et le docetaxel 141 Ces m dicaments ont 82 montr de bons r sultats dans les essais cliniques l enzalutamide dans l essai PREVAIL et l acetate d abiraterone dans l essai COU AA 302 Le docetaxel reste le traitement de r f rence du cancer de la prostate m tastatique r sistant la castration Il n y a pas d tude comparative entre l utilisation du docetaxel et celle de l hormonoth rapie De ce fait aucun facteur pr dictif ne permet de choisir entre l hormonoth rapie et la
127. nt l ge ne d passe pas 70 ans 35 Elle consiste en l ablation de la glande et des v sicules s minales Cette technique s applique majoritairement aux tumeurs intra capsulaire mais elle peut aussi s envisager pour des tumeurs extra capsulaires limit es Cette intervention peut tre r alis e par voie ouverte par laparoscopie trans p riton ale ou par coelioscopie 24 Les principales complications sont l incontinence urinaire fr quente durant les premi res semaines de cicatrisation mais dans 5 des cas peut subsister 1 an et donc n cessiter un sondage urinaire des dysfonctions rectiles une an jaculation et une st nose v sico ur trale I 7 3 Traitements locaux 1 7 3 1 Radioth rapie La radioth rapie consiste diriger des rayons provenant d une source externe sur le tissu prostatique afin d inhiber le d veloppement des cellules canc reuses 36 La prise en charge est pluridisciplinaire et fait intervenir oncologue radioth rapeute chirurgien et radiologue Le principe repose sur la prescription d une dose calcul e par rapport au volume prostatique traiter Cette dose comporte un nombre de fractions pr cises dans le temps Au d part une dose biologique efficace est calcul e et va d pendre de la dose totale et du nombre de s ance r aliser La radioth rapie distribue la dose et la forme de cette dose sur des volumes pr cis afin de cibler au mieux les tissus canc reux et d viter
128. nteraction entre les cellules du syst me immunitaire et les cellules cibles Ces trois transg nes agissent en synergie pour booster consid rablement la r ponse immunitaire et donc am liorer l effet anti tumoral PROSTVAC V ne peut tre utilis qu une seule fois en raison de la production d anticorps contre ce virus apr s la vaccination C est donc pour cela que le sch ma de vaccination comporte une premi re injection comportant le virus de la variole et des rappels comportant le virus fowlpox beaucoup moins immunog ne 11 1 2 3 1 M canisme d action du vaccin Apres injection le vaccin va infecter les cellules pr sentatrice d antig nes et g n rer des prot ines qui vont tre exprim es la surface de ces cellules 67 L interaction entre ces CPAs activ es et les lymphocytes T permet d initier une r ponse immunitaire en ciblant les cellules pr sentant le peptide PSA entrainant la destruction des cellules tumorales Le vecteur d riv de la vaccine PROSTVAC V contient une dose de 2 0 108 PFU Unit formant plaque Le vecteur PROSTVAC F est utilis des concentrations plus importantes 1 0 10 PFU Ces deux vaccins sont inject s par voie sous cutan e 47 PSA _LFA3 es CD80 Cellules epith liales Debris cellulaire contenant le PSA Infection Virus Vaccinia bral ou Fowlpox o Cytokines G Cellule pr sentatrice L fs d antig ne immature AS Lymphocyte T CD
129. ntr une augmentation des pr curseurs 49 de lymphocytes T contre l antig ne PSA 3 33 fois plus importante dans le groupe PROSTVAC plus docetaxel que dans le groupe vaccin seul p 0 92 De plus la m diane de progression de la pathologie est plus lev e lors de la combinaison des deux th rapies 6 1 mois par rapport au docetaxel seul 3 7 mois L hormonoth rapie peut aussi avoir un avantage similaire en association avec le vaccin th rapeutique L essai clinique de Arlen et al en 2005 77 comprenant 42 patients atteints de CRPC non m tastatique a tudi la vaccination th rapeutique base de PROSTVAC contre le nilutamide Les r sultats ont montr une survie am lior e dans le groupe du vaccin 5 1 contre 3 4 ann es p 0 13 Enfin PROSTVAC peut tre aussi combin une autre forme d immunoth rapie compl mentaire comprenant ipilimumab pour g n rer des effets anti tumoraux synergiques Une tude publi par Mohebtash et al en 2009 78 a montr une r elle efficacit de l association avec un taux de survie 2 ans de 74 de patients et une survie globale de 31 8 mois contre 18 5 mois avec le vaccin seul La vaccination th rapeutique apporte donc un r el int r t dans la prise en charge du cancer de la prostate notamment par son m canisme d action int ressant et son faible taux d effets ind sirables Les donn es des essais cliniques du sipuleucel T et du PROSTVAC t moignent d une ef
130. oclonal anti ost oclastique IT 5 1 1 M canisme d action La voie RANK Receptor Activation of Nuclear Factor KB RANK L joue un r le pr pond rant dans la physiologie du remaniement osseux Le r cepteur RANK est un r cepteur pr sent la surface des ost oclastes RANKL son ligand en se fixant sur son r cepteur permet la diff renciation des pr curseurs ost oclastiques en ost oclastes matures et activ s Dans le cancer de prostate les cellules canc reuses d r glent ce ratio RANK RANKL Il s en suit une hyperactivit ost oclastique conduisant un os compos de fibres de collag nes orient es au hasard de faible r sistance et par cons quent des nombreuses complications fractures compression m dullaire douleurs Le denosumab est un anticorps monoclonal humain igG2 ciblant RANKL avec une grande affinit Ki 3 0 10 M 133 Il s oppose l interaction RANK RANKL r duisant le nombre et l activation des ost oclastes Il agit sur les cellules prog nitrices osseuses en freinant leurs diff renciations en ost oclastes et agit sur les ost oclastes matures en diminuant leur activit de r sorption osseuse 11 5 1 2 Essai clinique Un essai clinique randomis en double aveugle intitul DENOSUMAB 103 134 a compar pendant 41 mois l administration de denosumab la posologie de 120 mg en sous cutan e toutes les quatre semaines et l acide zol dronique la posologie de 4 mg en IV toutes
131. of advanced prostate cancer Drug Design Development and Therapy ao t 2013 875 Enzalutamide modalit s pratiques utilisation d une nouvelle hormonoth rapie Management of enzalutamide a new hormonal therapy cit 2 juin 2014 Disponible sur http cat inist fr aModele afficheN amp cpsidt 28 130933 XTANDI 40MG CAPSULE Monographie sp cialit cit 24 f vr 2014 Base de donn es m dicamenteuses Th riaque Disponible sur http www theriaque org apps monographie index php type SP amp 1d 30073 R sum des caract ristiques du produit de la sp cialit XTANDI 40 mg Enzalutamide cit 24 f vr 2014 Disponible sur http www ema europa eu docs fr_FR document_library EPAR_ _ Product Information human 002639 WC500144996 pdf Schrader AJ Boegemann M Ohlmann C H Schnoeller TJ Krabbe L M Hajili T et al Enzalutamide in castration resistant prostate cancer patients progressing after docetaxel and abiraterone Eur Urol janv 2014 65 1 30 6 Beer TM Armstrong AJ Rathkopf DE Loriot Y Sternberg CN Higano CS et al Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy New England Journal of Medicine 31 juill 2014 371 5 424 33 Abidi A Cabazitaxel A novel taxane for metastatic castration resistant prostate cancer current implications and future prospects J Pharmacol Pharmacother 2013 4 4 230 7 Commission de transparence de la HAS du 19 octobre 2011 concernant la sp cialit JEVTANA 60 mg solutio
132. omarqueurs urinaires du cancer de prostate Prog Urol 2010 20 13 1184 91 Barry Delongchamps N Bories P Younes P D tection combin e des g nes de fusion TMPRSS2 ERG dans l urine et le liquide de rin age du pistolet biopsies de la prostate Prog Urol 2013 23 13 1041 2 Salomon L Le score de Gleason pour les nuls Prog Urol mars 2014 24 1 13 15 Bastide C Beuzeboc P Ploussard G Recommandations en onco urologie 2013 du CCAFU Cancer de la prostate Progr s en Urologie 2013 23 67 101 Institut National du Cancer La classification des cancers de la prostate Agence nationale sanitaire et scientifique en canc rologie 2013 cit 19 juill 2014 Disponible sur http www e cancer fr cancerinfo les cancers cancers de la prostate la classification des cancers de la prostate damico Bastide C Beuzeboc P Cormier L Fromont G Hennequin C Mongiat Artus P et al Recommandations en onco urologie 2013 du CCAFU Cancer de la prostate Prog Urol 2013 23 67 101 Mottet N Irani J Place de la surveillance active dans le cancer de la prostate pr sentation du protocole fran ais Active surveillance in prostate cancer the French protocol Prog Urol 2008 18 4 12 16 Albertsen PC Hanley JA Fine J 20 year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer JAMA 4 mai 2005 293 17 2095 101 Site de la HAS D tection pr coce du cancer de la prostate actualisation du r f rentiel de p
133. ompar e la phase de pr chimioth rapie Lors d un traitement par vaccins th rapeutiques c on remarque une croissance tumorale beaucoup plus lente C est pourquoi sch ma B les vaccins th rapeutiques doivent tre administr s le plus rapidement possible apr s le diagnostic car plus ils sont administr s de fa on pr coce plus la charge tumorale va voluer lentement d En cons quence sch ma C la combinaison des deux th rapies permet de diminuer notablement la charge tumorale et de ralentir de fa on durable sa croissance Les principaux vaccins th rapeutiques montrant des r sultats int ressants dans le cancer de la prostate r sistant la castration sont le sipuleucel T PROVENGE et le PROSTVAC Le sipuleucel T est le premier vaccin th rapeutique approuv par la Food and Drug Administration ayant obtenu une AMM dans le traitement du cancer de la prostate r sistant 39 la castration De la m me mani re les essais cliniques de phase III du vaccin PROSTVAC vaccin Poxvirus montrent des r sultats encourageant pour l avenir 11 1 2 2 Sipuleucel T Le sipuleucel T est le premier vaccin th rapeutique ayant obtenu une autorisation de mise sur le march aux Etats Unis depuis le 29 avril 2010 dans le traitement du cancer de la prostate m tastatique r sistant la castration asymptomatique ou peu symptomatique 60 Pour les m mes indications il poss de une AMM europ enne depuis le 06 septembre 20
134. on a demand des donn es suppl mentaires afin de valider son approbation pour la mise sur le march du sipuleucel T Une tude de phase III beaucoup plus cons quente a donc t r alis e Etude IMPACT immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment Afin d valuer prospectivement la survie globale comme crit re principal un essai clinique de phase III a t men 70 Cette tude au cours de laquelle AMM a t accord est un essai en double aveugle contr l et multicentrique Cette tude inclut 512 patients peu ou asymptomatique atteints d un CRPC Les patients s lectionn s dans l tude correspondaient tous au m me profil patients atteints d un cancer de la prostate m tastatique r sistant la castration avec une survie attendue d au moins six MOIS Les patients ont t randomis s au hasard ratio 2 1 avec 341 patients affect s dans le groupe sipuleucel T et 171 patients dans le groupe placebo Les posologies comprenaient une injection toutes les deux semaines pour un total de trois injections Pour valuer la progression de la pathologie une tomodensitom trie a t r alis e aux semaines 6 14 26 et 34 puis toutes les 15 semaines ainsi qu une scintigraphie osseuse aux semaines 10 14 18 22 26 et 34 puis toutes les douze semaines Des analyses de sang r gulieres ont aussi t r alis es pour permettre l valuation du taux du PSA Le principal param tre d tude tait la
135. org apps monographie index php type SP amp id 25047 Pharmacorama Anti androg nes cit 23 juill 2014 Disponible sur http www pharmacorama com Rubriques Output Androgenesa3 php Rossi D Cornu J N Roupret M De l estrog noth rapie aux agonistes de la LHRH Prog Urol 2007 17 S2 287 90 DISTILBENE Img comprim Monographie sp cialit cit 22 ao t 2014 Base de donn es m dicamenteuses Th riaque Disponible sur http www theriaque org apps monographie index php type SP amp id 7756 Tombal B Quand est ce que je propose un blocage androg nique complet Prog Urol 2010 20 1 2 5 Prostate cancer Trialists Collaborative Group Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer an overview of the randomised trials The Lancet avr 2000 355 9214 1491 8 Akaza H Hinotsu S Usami M Arai Y Kanetake H Naito S et al Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer long term follow up of a phase 3 double blind randomized study for survival Cancer 1 ao t 2009 115 15 3437 45 Yin L Hu Q Hartmann RW Recent progress in pharmaceutical therapies for castration resistant prostate cancer Int J Mol Sci 2013 14 7 13958 78 Cl zardin Philippe Pathophysiology of bone metastases and new molecular targets involved in bone remodelling Bulletin du Cancer nov 2013 100 11 1083 91 Cl zardin P Physiopathologie des m tastases osseuses Oncologie 1 janv 2009 11 1 10 15 Cornu J N
136. patients Chez les 64 patients dont la biopsie prostatique tait normale le transcrit a t mis en vidence chez seulement 7 patients soit 11 Pour conclure le g ne de fusion TMPRSS2 ERG appara t comme un marqueur prometteur car il poss de une forte sp cificit et son expression est corr l e celle des androg nes La combinaison de ce marqueur et du score PCA3 apparait clairement comme une solution d am lioration du diagnostic 1 5 Classification La classification de ce cancer est une tape primordiale dans la prise en charge car c est gr ce a celle ci qu une d cision th rapeutique pourra ou non tre d cid e Pour cela le praticien poss de plusieurs outils qui sont le score de Gleason la classification TNM et la classification D AMICO 1 5 1 Score de Gleason Le score de Gleason est un score histo pronostic bas sur l analyse des tissus obtenus lors de la biopsie 29 Ce score cr par Donald Gleason en 1966 puis red fini par L International Society of Uro Pathology ISUP en 2005 est fond sur l existence de plusieurs grades tumoraux au niveau des diff rents tissus prostatiques tissu glandulaire tissu musculaire et tissus stromale La classification est bas e sur un grade not de 1 5 le grade 1 est quasiment identique la prostate saine et le grade 5 t moigne une destruction compl te de la glande Ce score peut s appliquer sur des biopsies prostatiques sur la pi ce de pros
137. port 4 un placebo A contrario une nette am lioration de la m diane de survie avec un diff rentiel de 8 mois et demi est en faveur du vaccin 11 1 2 3 3 PROSTVAC en combinaison avec les th rapies standards De nombreuses tudes cliniques tudient l ajout de PROSTVAC avec les th rapies utilis es couramment dans le cancer de la prostate 72 L tude de Gulley et al 73 r alis e sur trente patients atteints de cancer localis de la prostate a permis d tudier l ajout du PROSTVAC une radioth rapie standard Dans cette tude 20 patients ont re u la combinaison PROSTVAC et radioth rapie et 10 patients n ont t trait s que par radioth rapie Les r sultats ont montr que 17 des 20 patients du groupe radioth rapie et vaccin pr sentaient une augmentation des lymphocytes T sp cifique du PSA apr s la radioth rapie compar aucun patient dans le groupe radioth rapie seule p 0 0005 Le vaccin poxviral peut aussi tre administr en combinaison avec une chimioth rapie Il a t d montr dans plusieurs tudes Abdalla et al 1995 74 Fisk et al 1998 75 que plusieurs mol cules de chimioth rapie permettent de sensibiliser davantage la cellule tumorale une cytolyse en r gulant les mol cules co stimulatrices et les antig nes tumoraux la surface des cellules tumorales Un essai clinique de phase II 76 a test la combinaison PROSTVAC et de docetaxel sur un chantillon de 28 patients et a mo
138. pproch e pour permettre d initier un traitement optimal au bon moment D s que l un des param tres ne r pond plus aux crit res fix s lors du diagnostic la tumeur devra tre consid r e comme volutive et tre trait e 23 En France la surveillance active est bien mise en place mais elle n est pas encore standardis e Un protocole nomm SurACaP Surveillance active du cancer de la prostate illustr par la figure 7 a pour but d obtenir une survie sp cifique 10 ans Crit re d enregistrement SURVEILLANCE ACTIVE att pour un cancer de prostate Signature du consentement clair Passage de SURVEILLANCE TRAITEMENT si CRITERES D INCLUSION Objectif principal survie sp cifique 10 ans Figure 7 sch ma explicatif des d marches suivre lors d une surveillance active dans le cancer de la prostate 33 Abstention th rapeutique Watchfull Waiting Cette m thode consiste ne proposer aucune th rapie et repousser tous traitements au moment de l apparition des sympt mes Cette m thode ne s applique que chez des patients ayant une tumeur localis e et surtout non agressive ainsi que chez des patients pr sentant une esp rance de vie inf rieure 10 ans 1 7 2 Prostatectomie totale La prostatectomie totale fait partie des traitements de r f rence dans le cancer de la prostate localis chez des patients dont l esp rance de vie est sup rieure ou gale 10 ans et do
139. que volutif des formes localis es Elle permet de classer le risque de rechute en 3 grades diff rents un risque faible d fini par un score TNM inf rieur ou gal T2a un score de Gleason inf rieur ou gal 6 et une valeur du PSA inf rieure ou gal 10 ng ml un risque interm diaire d fini par un score TNM gal T2b un score de Gleason de 7 ou une valeur du PSA comprise entre 10 et 20 ng ml un risque lev d fini par un score TNM sup rieur T2c un score de Gleason sup rieur ou gal a 8 et une valeur du PSA sup rieure a 20 ng ml 22 I 6 Facteurs pronostiques Ces facteurs reposent sur une valuation clinique biologique anatomopathologique et d imagerie afin d valuer le risque volutif de la tumeur 32 Clinique le toucher rectal permet de d terminer pour les tumeurs avanc es le risque volutif Biologique la valeur du PSA et surtout son temps de doublement permettent d valuer le risque volutif de la pathologie Le dosage de la testost rone s rique et les marqueurs urinaires tel que le PCA3 et le g ne de fusion de TMPRSS 2 sont discut s pour d finir le risque volutif Anatomopathologique le score de Gleason permet une valuation optimale du risque volutif car l analyse des pi ces de prostatectomie fournit des informations videntes sur le caract re agressif de la tumeur Imagerie L IRM prostatique permet d orienter les zones de pr l vemen
140. r c dents Plus de 1000 patients ont t inclus dans cette tude Les r sultats pr sent s en avril 2014 ont montr que l addition de custirsen une th rapie standard docetaxel plus prednisone n entraine pas d am lioration significative de la survie globale la m diane de survie est de 23 4 mois contre 22 2 mois en l absence de custirsen RR 0 93 p 0 217 Un autre essai clinique de phase II l essai AFFINITY compare l utilisation de custirsen en seconde ligne de chimioth rapie en cas de r sistance au doc taxel Le custirsen toujours a la m me posologie de 640mg en IV toutes les semaines est associ du cabazitaxel 25 mg m et de la prednisone 10mg J Environ 650 patients ont t inclus dans cette tude Les r sultats sont attendus la fin de l ann e 2015 II 5 Nouveaux Traitements des m tastases osseuses dans le cancer de la prostate L int r t de freiner l volution des m tastases osseuses est devenu primordial dans la prise en charge du cancer de la prostate m tastatique du fait de la forte pr valence et de son volution souvent fatale Dans la litt rature actuelle deux mol cules ressortent comme ayant un int r t majeur dans la prise en charge des m tastases osseuses li es au cancer de la prostate r sistant la castration Il s agit du denosumab un inhibiteur du facteur RANKL et de l alpharadin un produit radio pharmaceutique 77 II 5 1 Le denosumab un anticorps mon
141. r ussite lors de mes tudes car c est vous qui m avez accueilli pendant mes longues p riodes de r visions J ai donc une tr s grosse pens e pour vous au moment de cl turer ma vie tudiante A mes amis A mon bin me S bastien Tu as t la plus belle rencontre durant ces ann es d tudes et je t en remercie Depuis la deuxi me ann e avec les rapports de TP jusqu ton d part pour Orl ans en passant par les trois sessions de ski beaucoup de souvenirs restent ind l biles Je vous souhaite le meilleur Pauline et toi dans votre vie future A Paul Merci d avoir t pr sent pendant toutes ces ann es Tu resteras toi aussi une tr s belle rencontre et j esp re que notre amiti durera le plus longtemps possible Merci pour tous ces moments inoubliables que l on a partag s pendant ces six ann es Je te souhaite Mathilde et toi tous mes v ux de r ussite professionnelle A Marie Merci pour ta gentillesse ton honn tet ainsi que ta joie de vivre Tu repr sentes pour moi un mod le de r ussite tant sur le plan professionnel que sportif Merci d avoir t pr sente tout au long de ces ann es A Anne Merci d avoir t ma colocataire pendant une ann e Merci pour ton soutien dans certains moments difficiles lors de la r daction de cette th se Je te souhaite le meilleur dans ta vie professionnelle A Mickael Merci pour ta sympathie et ce grain de folie qui te rend si exceptionne
142. r Les dr er ie nr Lee taste sbattoke 11 PS 2 PEC VAIO Gay Re E seen tacts oases Gaede RO 12 15 35 Morales en meer RE ate ntm ae AOT ERNO ins delai 12 3 4 Pacte trs d FISQUE iesca t aa ar a tained ues 13 E33 PEN CMON erin tek ra ba ce a a ue 13 F4 DEnNOsCs sens ca Sie ses A es Aa sais A Aa Sats Geos aos bas 14 Al Toucher FEC AN acca pcet ali pa sie tea banchesaachevhans anon t ean aa aan es ne data 14 EXACT aR anaes een tan sesh A 14 1 4 2 L Antig ne Prostatique Sp cifique ou PSA 14 Ratio PS AND EPS ATOMIR Ru at A Re N e st nn Te nd 15 V locit du PSA temps de doublement du PSA o e cee ecccececeeeseceeeceeeeeeseecseeeneensees 15 1 4 3 Biopsie prostatique cho guid e examen d affirmation diagnostic 16 CAO he NS tri nn nt ieee aa 16 Pr paration du DAT E nn dan tes 16 EX AMC Toe cheat Aaa cn dE Ne ttle 16 AT Marqueur PCAS ERA en nd eae as 17 1 425 Marqucur IMPRS SE ER Gr en e a a E nn tue 19 T5 CAS STNG a ONE ESS ASE ae nn A Se A es ne 20 1 5 1 Score de Gloss tas ne nt ee me en ae it 20 1 2 Classification INI le cht MG ae e ae EA Te Re ner Ne ace 21 1 5 3 Classitication dT AMIGO nine nn es iw Be OHS ee 22 EG Facteurs DTONOS HAS el A ne MS tn tite 23 OL EAITSMONRS Lee bees en A A E E A te ue 23 I 7 1 Traitements diff r s surveillance active et abstention th rapeutique 23 Seve AM Ce AVE ES D RE ati re heat test ETE 23 Abstention th rapeutique Watchfull Waiting 24 722 Prosta
143. ratiques de l examen p riodique de sant EPS cit 17 sept 2014 Disponible sur _ http www has sante fr portail upload docs application pdf 2013 07 referentieleps format2clic kc prostate vfinale pdf Gross E Radioth rapie conformationelle du cancer de prostate Prog Urol 2011 21 11 801 7 Arcth rapie dynamique collimateur multilame OBI radioth rapie avec modulation d intensit imagerie portale cit 1 d c 2014 Disponible sur http www radiotherapie lyon macon fr lyon equipements oncologie lyon asp idcat 2 Curietherapie de la prostate cit 17 sept 2014 Disponible sur http urofrance org nc lurologie grandpublic fiches patient resultats de la recherche html curietherapie de la prostate html type 123 Association Francaise d urologie HIFU traitement du cancer de la prostate par ultrasons focalis s de haute intensit 30 mai 2012 91 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Bastide C Bruy re F Karsenty G Le traitement hormonal du cancer de la prostate Prog Urol 2013 23 15 1246 57 Pharmacorama Hormone hypothalamique gonador line cit 23 juill 2014 Disponible sur http www pharmacorama com Rubriques Output Hormones_antehypophysairesa3 ph p FIRMAGON 80mg poudre pour solution injectable Monographie sp cialit cit 22 ao t 2014 Base de donn es m dicamenteuses Th riaque Disponible sur http www theriaque
144. riode courte l initiation d un traitement par analogue de la LH RH Les effets ind sirables rapport s comportent une diminution de la libido avec une impuissance r v l e dans 80 des cas apr s 24 mois de traitements des troubles vaso moteurs types bouff s de chaleur une d min ralisation osseuse responsable la longue d une ost oporose 28 D autres effets ind sirables moins fr quents sont aussi voqu s une an mie due un d faut de stimulation des pr curseurs rythrocytaires des anomalies lipidiques avec augmentation des LDL et des triglyc rides et une gyn comastie dans environ 5 des cas 1 7 4 1 2 Antagoniste de la LH RH Le seul antagoniste de la LH RH commercialis en France est le degarelix sous le nom de FIRMAGON 42 Cette mol cule agit en se fixant de fa on r versible et comp titive aux r cepteurs de la GnRH hypophysaire entra nant une r duction imm diate de LH et de FSH et donc de la synth se de testost rone Contrairement aux agonistes de la LH RH il n y a pas d effet flare up en d but de traitement La posologie comprend une dose d initiation de 240 mg administr e en deux injections sous cutan es obligatoirement de 120 mg chacune puis une injection mensuelle de 80 mg toujours en sous cutan e Les effets ind sirables sont communs aux analogues de la LH RH Des ryth mes et des douleurs au point d injection peuvent aussi tre rapport s I 7
145. rs articulaires L administration de parac tamol et d un anti histaminique est donc n cessaire environ 30 minutes avant l administration du sipuleucel T En cas de r action aigu la perfusion celle ci peut tre interrompue ou ralentie en fonction de la r ponse clinique du patient 11 1 2 2 4 Essais cliniques Les premiers essais cliniques concernant l utilisation de sipuleucel T datent de 2001 69 Le premier est un essai randomis en double aveugle nomm D9901 comportant 127 patients atteints d un cancer de la prostate r sistant la castration m tastatique Cet essai randomis ratio 2 1 a test l utilisation du sipuleucel T contre une solution placebo de contr le n ayant pas t mise en culture avec le PA2024 La posologie des injections tait de trois injections d une demi heure environ deux semaines d intervalle 43 Les r sultats de l tude ont r v l une diminution de mortalit de 41 dans le groupe sipuleucel T par rapport au placebo RR 0 59 La seconde tude nomm e D9902A randomis e contr l e contre un placebo a montr une l g re augmentation de la survie globale prolong e de 21 4 mois avec placebo 25 9 mois avec le sipuleucel T Ces deux tudes n ont pas montr d efficacit du sipuleucel T sur le temps de progression de la pathologie qui faisait partie des param tres principaux tudier C est donc pour cela que la FDA Food and Drug Administrati
146. s d gradant la matrice Son p le oppos ou p le basolat ral est en contact avec l environnement de la moelle osseuse et du p rioste La r sorption osseuse lib re des facteurs de croissance notamment le TGF 8 et VIGF1 et 2 permettant la croissance d autres cellules appel es ost oblastes Ces ost oblastes provenant des cellules stromales osseuses ont pour r le de produire et d organiser la matrice osseuse Les m canismes responsables des m tastases ost o condensantes et ost olytiques dans le cancer de la prostate sont tr s nombreuses et interd pendantes Cependant on peut d gager deux m canismes physiopathologiques majeurs concourant la formation de m tastases D une part les cellules tumorales sont responsables de la formation d un stroma fibreux par la synth se des facteurs de croissance de prolif ration et de diff renciation des ost oblastes qui secr tent leurs tours des facteurs de croissance qui sont capt s par la matrice osseuse et d autre part il existe une r action ost oblastique osseuse en rapport avec l agression tumorale 51 33 Cellules tumorales PTHrP Endoth line 1 Facteurs nterteukines de croissance Cytokines Ficosanoides Facteurs de croissance Enzymes d activation T Spe ee Vaisseau Noogine DKK i sanguin RANKL PDGF Facteurs PN BMPs cet oclasiog niques Figure 11 relation entre les cellules tumorales et le micro environnement osseux On rem
147. s doivent encore se perfectionner afin de prolonger encore plus la survie de ces patients 87 Annexe Echelle d valuation de l tat de la maladie ECOG Eastern Cooperativ Oncology Group 150 Grade Etat du patient 0 Patient pleinement actif sans restriction Patient restreint dans les activit s puisantes 1 mais pouvant assurer pleinement les activit s du quotidien Patient pouvant assurer des soins pour lui 2 m me mais incapable de s occuper des t ches quotidiennes Patient confin dans un lit ou un fauteuil pendant plus de 50 de la journ e Patient totalement handicap n cessitant de soins quotidiens par du personnel qualifi 88 10 11 12 13 Bibliographie Seisen T Roupr t M Faix A La prostate une glande au carrefour uro g nital Prog Urol 2012 22 S2 6 Lonergan P Tindall D Androgen receptor signaling in prostate cancer development and progression J Carcinog 2011 aout 2011 10 20 22 41 Association Francaise d urologie Cahier des ECN Urologie Elsevier Masson 276 p Les donn es de l Institut National Du cancer Agence nationale sanitaire et scientifique en canc rologie cit 17 sept 2014 Disponible sur http lesdonnees e cancer fr les fiches de synthese 1 types cancer 10 cancer prostate 21 epidemiologie du cancer de la prostate en france metropolitaine incidence html Haute Autorit de Sant Cancer de la prostate Ident
148. s rigides du cytosquelette entrant dans la composition du fuseau mitotique Cette liaison entraine une stabilisation du r seau de tubuline et donc une inhibition de la d polym risation du fuseau mitotique Ceci provoque un arr t du cycle cellulaire et une apoptose de la cellule 62 a H f CH RC i 1 J de D o HEF VA L I JA CH e om X OQ HO 9 Ko fa lt o 7 ie NAN y y AN S Figure 26 structure du cabazitaxel et du docetaxel deux mol cules appartenant la famille des taxanes Le paclitaxel est le premier taxane avoir obtenu une AMM comme agent anticanc reux dans le traitement du cancer ovarien Le docetaxel un analogue semi synth tique plus puissant a t le second dans le cancer du sein en 1996 puis dans le cancer de la prostate m tastasique r sistant la castration en 2004 Ces deux mol cules sont des taxanes dit de premi re g n ration Le cabazitaxel est galement un taxane semi synth tique mais il est de seconde g n ration La grande diff rence entre ces deux sous familles r side au niveau de l limination ceux de premi re g n ration ont une forte affinit pour la P Glycoprot ine 1 une pompe cellulaire d efflux entrainant l limination de nombreuses mol cules Le cabazitaxel poss de une affinit beaucoup plus faible pour cette pompe d efflux Chez la majorit des patients trait s par docetaxel une r sistance se d veloppe apr s de nombreux
149. s un mois pour le flutamide et 6 semaines pour le bicalutamide une augmentation du PSA s rique malgr l utilisation d une th rapie hormonale 1 7 6 3 Chimioth rapie La chimioth rapie est le traitement de r f rence utilis lors de la r sistance a la castration 56 Les mol cules efficaces dans le traitement font parties de la famille des taxanes Ces agents antin oplasiques se fixent aux microtubules constituants de base du fuseau mitotique Ils stabilisent et emp chent sa d polym risation bloquant ainsi le cycle cellulaire en phase M Le taxane utilis en premi re ligne dans la prise en charge du CRPC est le docetaxel Il est administr par voie intra veineuse en perfusion courte une heure la posologie tant de 75 mg m par administration toutes les trois semaines associ e 10 mg de prednisone Le traitement par docetaxel doit tre mis en place chez des patients pr sentants au moins deux augmentations successives du PSA s rique par rapport 4 une valeur ant rieure et que cette valeur soit sup rieure 5ng mL L initiation d un tel traitement doit se faire chez les patients m tastatiques symptomatiques Il n y a pas d indication chez les patients en chappement hormonal non symptomatiques En traitement de seconde ligne la mitoxantrone poss de une indication en association avec des corticoides dans les formes avanc es du cancer de la prostate La mitoxantrone est une mol cule cytostatique appar
150. scular Growth Factor VEGF Le microenvironnement est donc tr s important dans la gen se de nouveaux vaisseaux Les interactions entre les cellules n oplasiques et les cellules stromales prostatiques via les facteurs de croissance sont essentielles dans la progression tumorale Les facteurs les plus importants dans la r gulation du m canisme d angiogen se peuvent tre class s ainsi 111 Le facteur HIF a ce complexe induit par l hypoxie agit comme un facteur de transcription et provoque l augmentation de la synth se d erythropo etine au niveau r nal 66 Le VEGF ce facteur entraine une prolif ration cellulaire aussi bien dans l angiog nese que dans la lymphog nese Le VEGF est une mol cule cl dans la croissance vasculaire c est un puissant inducteur de l angiogen se impliqu dans la croissance tumorale et la survenue de m tastases Il agit en se fixant sur ses r cepteurs sp cifiques VEGFr1 VEGFr2 et VEGFr3 qui sont exprim s variablement sur les cellules vasculaires lymphatiques et endoth liales Ces r cepteurs ont une activit tyrosine kinase et stimulent la croissance tumorale L expression et la production de VEGF sont contr l es par des m canismes de r gulation comprenant des cytokines des hormones et des facteurs de croissance L hypoxie tissulaire le g ne suppresseur de tumeur VHL et la voie de signalisation Ras jouent aussi un r le dans la production de VEGF Le FGF ce f
151. sur http www has sante fr portail upload docs application pdf 2012 04 zytiga 29022012 ct11654 pdf Ryan CJ Smith MR de Bono JS Molina A Logothetis CJ de Souza P et al Randomized Phase 3 Trial of Abiraterone Acetate in Men with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer and No Prior Chemotherapy N Engl J Med 10 janv 2013 368 2 138 48 M Chan R Vialle S Thellier B Heuga J P Tasu L valuation en oncologie comment je fais en imagerie EM Consulte 2009 49 6 95 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 De Bono JS Logothetis CJ Molina A Fizazi K North S Chu L et al Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer N Engl J Med 26 mai 2011 364 21 1995 2005 National institute of Health Research Orteronel for metastasic hormone relapsed prostate cancer following chemotherapy Horizon scanning centre mars 2013 Hara T Kouno J Kaku T Takeuchi T Kusaka M Tasaka A et al Effect of a novel 17 20 lyase inhibitor orteronel TAK 700 on androgen synthesis in male rats J Steroid Biochem Mol Biol mars 2013 134 80 91 Takeda Announces Termination of Orteronel TAK 700 Development for Prostate Cancer in Japan U S A and Europe Takeda Pharmaceutical Company Limited cit 17 d c 2014 Disponible sur http www takeda com news 2014 20140619 6615 html Persson J Semenas Dizeyi Enzalutamide as a second generation antiandrogen for treatment
152. survie globale correspondant au d lai entre la randomisation et la mort du patient quel que soit la cause du d c s Le temps de progression de la pathologie du fait des tudes pr c dentes a t plac en tant que param tre secondaire Du mois d Aout 2003 Novembre 2007 512 patients ont donc particip l tude dans 75 centres aux Etats Unis et au Canada Parmi ces patients 98 8 ont subi au moins une premi re proc dure de leucaph r se 97 1 ont re u une perfusion et 92 2 ont re u les trois injections Lors de l arr t de l essai clinique en Janvier 2009 331 patients taient d c d s 210 dans le groupe sipuleucel T et 121 dans le bras placebo La dur e de suivi m dian tait de 34 mois le risque relatif ajust sur les d c s tait de 0 78 ce qui se traduit par une r duction de la mortalit de 22 5 P 0 03 en faveur du groupe trait par sipuleucel T La m diane de survie s est vue allong e de 4 1 mois 25 8 mois pour le sipuleucel T contre 21 7 mois pour le placebo La survie calcul e 36 mois apr s la randomisation tait de 31 7 dans le groupe trait contre 23 dans le groupe de contr le 44 Le temps de progression de la pathologie calcul en fonction des dosages du PSA et de la Lactate D shydrog nase LDH n a pas montr de r el am lioration chez les patients trait s par sipuleucel T 14 6 semaines vs 14 4 semaines RR 0 92 La r ponse immunitaire correspondant au titr
153. t 64 II 4 Th rapies cibl es Alt rant les cellules tumorales et saines les th rapies classiques entrainent de nombreux effets ind sirables C est pourquoi les recherches se sont orient es vers des th rapies dites cibl es visant un v nement cellulaire impliqu dans le processus pathologique 107 L hypoth se d une croissance tumorale d pendante du m canisme de l angiogen se a d abord t d montr e par Folkman Actuellement norm ment d tudes ont permis de montrer un lien irr futable entre l angiogen se tumorale et la progression du cancer Le cancer de la prostate a montr un fort int r t ces derni res ann es vis vis de l angiogen se non seulement par sa forte pr valence mais aussi par son m canisme et sa nature plut t complexe II 4 1 M canisme de l angiogen se L angiogen se peut tre d finie par l ensemble des processus conduisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins partir de vaisseaux sanguins pr existants 108 Le but tant d apporter des nutriments et de l oxyg ne la cellule tumorale afin de r pondre ses besoins m taboliques L tude de Lonergan et al publi e en 2011 109 a d montr dans le cancer de la prostate une corr lation entre la densit des micro vaisseaux et le score de Gleason Le m canisme de l angiogen se fait appara tre plusieurs tapes qui se succ dent avec Un stade pr invasif dans lequelle tr s pe
154. t base d enzalutamide chez des patients atteints de cancer de la prostate chimio na fs 101 Dans cette tude 1717 patients ont t assign s au hasard pour recevoir soit de l enzalutamide une posologie de 160 mg par jour soit un placebo Les principaux crit res d valuation taient la survie globale et la survie sans progression radiographique Les r sultats ont r v l une diminution significative du risque de progression radiographique lors d un traitement par enzalutamide apr s 12 mois de traitement elle est de 65 lors d un traitement par enzalutalmide contre seulement 14 lors d un traitement par placebo RR 0 19 p lt 0 001 En termes de survie globale cette tude a aussi montr l int r t d un traitement par enzalutamide un total de 626 patients soit 72 dans le groupe enzalutamide par rapport 532 patients soit 63 dans le groupe placebo taient encore en vie la fin de l tude II 2 3 3 Effets ind sirables Les principaux effets ind sirables de l enzalutamide ont t recens s dans l tude AFFIRM pr sent e pr c demment Ils sont r sum s dans le tableau suivant 61 Tableau X tableau repr sentant les principaux effets ind sirables de l enzalutamide class s en fonction de leur fr quence d apparition Tr s fr quent Peu fr quent Syst me d organe 1 10 Fr quent gt 1 100 gt 1 1000 H matologie neutrop nie leucop nie i f trou
155. t bilan h patique bimensuel pendant 3 mois puis mensuel 11 2 1 3 Essais cliniques Le premier essai de phase III randomis en double aveugle a test l abiraterone par rapport un placebo chez 1088 patients n ayant re u aucune chimioth rapie pr alable 91 Ces patients ont t randomis s 1 1 pour recevoir soit l abirat rone la posologie de 1g soit quatre comprim s de 250 mg ou un placebo Les deux traitements abiraterone ou placebo taient associ s une prise orale de prednisone Les param tres primaires taient l tude de la survie globale et la progression de la maladie d finie soit par la progression de l sions des tissus mous mesur e par TDM soit la progression de pathologie osseuse mesur e par scintigraphie comme d finie par les crit res RECIST Response Evaluation Criteria of Solid Tumor ce sont des crit res d valuation de la r ponse tumorale mesurant le diam tre des l sions cible gr ce l imagerie m dicale 92 Les crit res secondaires tudi s taient l valuation de la douleur r v l e par l utilisation d opiac s le d lai jusqu l instauration d une chimioth rapie et le d lai de progression de l indice ECOG index de 0 5 permettant de classer l tat de la maladie jusqu un stade sup rieur 1 Les r sultats de cet essai clinique ont r v l un total de 546 patients trait s par abirat rone et 542 par un placebo Sur les 1088 patients 60
156. tatectomie totale et sur les copeaux de r section prostatique Il ne peut tre calcul apr s un traitement par radioth rapie chimioth rapie ou hormonoth rapie car ces traitements faussent l analyse de l anathomopathologiste 20 Figure 6 sch ma des diff rents grades du score de Gleason sur une coupe de tissu prostatique 29 Le grade 1 correspond une architecture proche des cellules saines Plus l architecture de la glande est d truite et d sorganis e plus le pronostic est mauvais Le grade 5 montre un tissu glandulaire totalement d truit Lorsque plusieurs grades tumoraux sont retrouv s au sein de la glande le score est calcul en r alisant la somme des deux scores les plus fr quents En 2005 ce score a t red fini par L ISUP International Society of Uro Pathology et les stades et 2 ont t supprim s Un score de Gleason de 6 t moigne d une tumeur peu diff renci e et peu agressive Les tumeurs ayant un score de 7 sont moyennement diff renci es et les tumeurs ayant un score de 8 9 ou 10 sont class es dans les tumeurs agressives 1 5 2 Classification TNM La classification TNM est une classification internationale permettant l valuation du stade tumoral 30 Elle comprend trois crit res qui sont la taille de la tumeur T pour Tumor la pr sence ou non de cellules canc reuses ganglionnaires N pour Nodes et la pr sence ou non de m tastases M pour Metastasis 31 Les canc
157. te est nettement plus fr quent chez les hommes d origine africaine compar au reste de la population Le risque est l inverse faible dans les populations asiatiques Outre ces trois principaux facteurs d autres moins influents ont t identifi es une alimentation riche en en acide gras polyinsatur s augmentent le stress oxydatif et donc la production de d riv s carcinog nes les facteurs d inflammation chronique ou aigue de la prostate prostatite IST les facteurs hormonaux concentration de testost rone 1 3 5 Pr vention A ce jour il n existe aucun m dicament capable de pr venir le risque de cancer de la prostate et aucune recommandation n est valid e dans la pr vention de cette pathologie En revanche des mesures hygi no di t tiques se sont r v l es efficaces durant des valuations limiter la consommation de viande rouge limiter la consommation de graisses animales limiter la consommation de calcium En 2001 une grande tude clinique nomm e SELECT 8 S l nium and Vitamine E Cancer Prevention Trial a valu si une alimentation a base de S l nium et de vitamine E pouvait pr venir les risques de d velopper un cancer de la prostate L tude fut arr t e lorsque les chercheurs r alis rent que les hommes recevant la vitamine E et le s l nium couraient un risque plus lev de d velopper un cancer de la prostate risque augment de 17 13 1 4 Diagnostic
158. tectomie LOIS eee ST ne te ns eut 24 73 Frastements Focal ae Se ase sad aa ent A aN ne 25 Te SE D Radi th rapi c ote re scien lect ENS e a A ae ns ese eae ae 25 Tepe 2 Curie thera Pie nl Dan te rh RTA A anus 27 de 7 4 Th rapie hormonale sine AM NI e ca wae 28 I 7 4 1 Traitement du cancer de la prostate non m tastatique 28 I 7 4 1 1 Agoniste de la LHR Ss canes a tease seamen En 28 1 7 4 1 2 Antagonistes de la LH RH we cccscceecssesccsensestnseescaveccesseenccesedsseseaetenuaaess 29 T 724 125 Anti ANd TO GENE hassan nano nan Rite aaia 29 Anti androg nes non St roidiens cceececeseceseceeeceesceceseceeceeeeeeseecaeeeeeeeeeenaeees 29 Anti androg nes st ro diens i cosenscseecedsszeicsensesntncurdeecnasdedeandesiaacnurdeenaeoaddedansedaaees 30 1 7414 Oestro EMSS asec rcs et a a a a aan E RR R 30 I 7 4 2 Traitement du cancer de la prostate m tastatique 32 I 7 4 2 1 Facteurs BONOS QUES ES se Re An Te Re nt af 32 1 7 4 2 2 Th rapies hormonales dans le traitement du cancer de la prostate IM TASTATIQUE nee nie as le KARE E TELAN ESERE EARE a ha nn tent teens 32 I 7 5 Traitement des m tastases osseuses dans le cancer de la prostate 33 I 7 6 Traitement du cancer de la prostate r sistant la castration 34 I 7 6 1 M canismes mol culaires impliqu s dans le ph nom ne d hormono D S IS CRTC Re ee 34 1 7 6 2 D finition du cancer
159. tenant a la famille des anthrac ne diones de synth se Elle agit comme agent intercalant au niveau de l ADN et exerce une activit cytotoxique sur les cellules en phase de prolif ration Dans le cancer de la prostate elle est utilis e en traitement palliatif une posologie usuelle de 12 mg m par perfusion intraveineuse courte toutes les trois semaines 57 35 1 8 Suivi apr s traitement Le suivi apr s traitement a pour but de v rifier la bonne efficacit du traitement et surtout d viter les r cidives 30 Il est uniquement clinique et biologique Le praticien devra lors de son interrogatoire v rifier l tat g n ral du patient ainsi que son statut sexuel et mictionnel et valuer biologiquement la valeur du PSA afin de v rifier l absence de reprise du cancer Aucun examen d imagerie n est r alis tant que les examens biologiques r alis s ne t moignent d aucune volution Apr s la chirurgie un premier dosage du PSA sera r alis 3 mois apr s l intervention Il doit tre ind tectable 30 Si c est le cas d autres contr les ult rieurs devront tre r alis s tous les 6 mois pendant 3 5 ann es Si la valeur du PSA devient d tectable cela traduit l existence d un tissu r siduel Un toucher rectal devra tre r alis Si la valeur du PSA est sup rieure 2ng mL lors de deux dosages cons cutifs 3 mois d intervalle on peut consid rer qu il y a r cidive Un traitement p
160. tiques en l absence de stimulation androg nique suite un traitement par hormonoth rapie 53 Dans le cancer de la prostate m tastatique ou non la majorit des patients deviennent r sistant aux traitements hormonaux Ceci est d a la surexpression du r cepteur aux androg nes Il reste fonctionnel malgr l absence de stimulation entrainant une croissance et une augmentation de la survie tumorale 54 34 Celle ci est la cons quence de plusieurs m canismes diff rents 55 un m canisme de stimulation direct du r cepteur aux androg nes par des facteurs de croissance EGF IGF FGF une perte de r gulation du ph nom ne d apoptose des cellules prostatiques canc reuses une augmentation d un contingent de cellules neuroendocrines androg no ind pendante un ph nom ne de n o angiogen se entrainant une vascularisation plus importante de la tumeur 1 7 6 2 D finition du cancer de la prostate r sistant la castration Le cancer de la prostate r sistant la castration peut tre d fini par 4 param tres importants 12 un taux de testost rone s rique chez les patients trait s par hormonoth rapie inf rieur 50 ng mL ou 1 7nmol L une ascension du taux s rique du PSA sur 3 prises de sang cons cutives une semaine d intervalle avec une augmentation de 50 du nadir dosage du PSA le plus faible et un PSA sup rieur 2ng mL un arr t des anti androg nes d au moin
161. ts au niveau des zones suspectes lors de biopsie La cartographie obtenue r v lera les zones traiter lors de traitement par chirurgie radioth rapie ou m me en cas de surveillance active 1 7 Traitements Les cancers de la prostate peuvent tre localis s de petite taille tr s ou peu diff renci s avec une valeur du PSA plus ou moins importante m tastatiques etc Ces donn es sugg rent donc une multitude de prises en charge et de possibilit s th rapeutiques diff rentes Le but tant d obtenir un traitement optimal pour chaque patient et d viter le sur traitement La prise en charge des traitements m dicamenteux fait ainsi intervenir plusieurs groupes de patients en fonction du stade de la pathologie I 7 1 Traitements diff r s surveillance active et abstention th rapeutique Surveillance active Le cancer de la prostate est consid r comme un cancer latent chez l homme car il existe une diff rence importante entre son incidence clinique et autopsique 33 L tude de Albersten et al publi e en 2005 34 montre que la survie globale chez des patients d pist s mais non trait s dont les score de Gleason est inf rieur 7 est de 70 sur 10 ans Dans la classification d AMICO les cancers latents sont consid r s comme des cancers bas risque volutif La surveillance active consiste a r aliser des dosages de marqueurs de progression PSA des biopsies et des touchers rectaux de fa on ra
162. u de n o vaisseaux peuvent tre mis en vidence Un switch angiog nique d clench par l hypoxie correspondant au passage entre la phase latente et une phase beaucoup plus agressive Il est contr l par des mol cules diffusibles provenant directement de la tumeur Ces mol cules vont stimuler la croissance la migration et la diff renciation des cellules endoth liales Une phase de vascularisation tumorale entrainant sa croissance et de ce fait l invasion de cellules tumorales dans le r seau vasculaire Les cellules tumorales vont d clencher des micro m tastases via les r seaux sanguins et lymphatiques Un processus d extravasation c est dire le passage de cellules canc reuses qui vont former des m tastases en dehors du site tumoral Le m canisme mol culaire correspondant au switch angiog nique r sulte d un quilibre entre facteurs pro angiog niques et facteurs anti angiog niques La quantit d oxyg ne tissulaire est essentielle dans la r gulation de ce m canisme car l hypoxie tissulaire a un effet pro angiog nique 110 II 4 1 1 Caract risation du cancer de la prostate L ad nocarcinome de la prostate provient des cellules pith liales de la zone p riph rique Dans le CRPC le m canisme de r gulation et de progression du ph nom ne d angiogen se peut tre resum grace a la figure suivante 65 Blood vessel A ndothelin Angiopoietin PDECGF Angiogenesis and
163. u par acide zol dronique Le tableau situ sous les courbes repr sente les nombres de patients inclus dans l essai clinique en fonction du temps Une seconde tude concernant le denosumab a montr son apport dans l am lioration de la survie sans m tastases osseuses chez les patients MO atteints de CRPC 135 Les patients inclus dans cette tude avaient un haut risque de d velopper des m tastases osseuses PSA sup rieur 8 0 ng mL ou temps de doublement du PSA inf rieur 10 mois Ces patients ont t randomis s mode 1 1 en double aveugle et ont re u soit du denosumab une posologie de 120 mg toutes les quatre semaines en sous cutan e soit un placebo Le crit re d valuation principal tait la survie sans m tastases osseuses Les r sultats t moignent une am lioration de la survie nette lors de l utilisation de denosumab Sur un total de 1432 patients dont 716 trait s par denosumab et 716 trait s par placebo le denosumab a permis une augmentation de la survie m diane sans m tastases osseuses de 4 2 mois RR 0 85 p 0 028 En conclusion de ces essais cliniques le denosumab apporte une r elle am lioration sur la pr vention des v nements osseux dans le CRPC par rapport a l acide zol dronique et prolonge de mani re statistiquement significative la survie sans m tastases osseuse Il s agit d une des premi res tudes d montrant que le ciblage du microenvironnement permet de diminuer la survenue
164. ue dans le ph nom ne de canc risation Il est exprim dans presque tous les cancers primaires de la prostate La testost rone circulante est li e une prot ine de transport sp cifique nomm e SHBG Steroid Hormon Binding Globulin Lorsque celle ci arrive au niveau du cytoplasme des cellules prostatiques elle est m tabolis e par une enzyme la 5 alpha r ductase Le m tabolite produit est la dihydro testost rone DHT Facteurs de croissance x Figure 2 m canisme de la carcinog n se dans le cancer de la prostate 2 La liaison du ligand DHT au r cepteur aux androg nes entraine un changement de la conformation de ce dernier puis sa migration dans le noyau Une fois dans le noyau le r cepteur va se lier des s quences de reconnaissances sp cifiques nomm es ARES au niveau des r gions promotrices et d amplification des g nes cibles codant des prot ines qui augmentent la survie et la prolif ration cellulaire 10 En l absence d androg nes d autres facteurs peuvent galement stimuler le r cepteur aux androg nes Il s agit de la stimulation alternative 2 Ces mol cules sont Des facteurs de croissance tel que l Epidermal Growth Factor ou L Insulin Growth Factor qui stimulent le r cepteur aux androg nes via la voie des MAP Kinase La phosphatidylinositol 3 kinase PI3K Son activation conduit la g n ration de PIP3 qui permet de recruter l Akf Cette kinase est
165. uis tr s admiratif de votre parcours ainsi qu la qualit de vos enseignements dans le domaine de la biochimie Je vous remercie pour votre disponibilit et la confiance que vous m avez accord e tout au long de ces tudes Veuillez trouver dans ce travail l expression de ma grande consid ration A Monsieur le Dr St phane GIBAUD Maitre de Conf rences la facult de pharmacie de Nancy et professeur de pharmacie clinique directeur de cette th se Je vous remercie pour votre disponibilit vos conseils ainsi qu la qualit de vos enseignements tout au long de ces six ann es Veuillez trouver dans ce travail mes sinc res remerciements A Monsieur le Dr Alexandre HARL Assistant hospitalo universitaire au service de biopathologie et d unit de biologie des tumeurs l institut de canc rologie de Lorraine Merci de votre gentillesse votre accompagnement ainsi que vos conseils tr s pointus dans le domaine de l oncologie et la biologie des tumeurs qui m ont permis de cl turer sereinement la r daction de cette th se Veuillez trouver dans ce travail l expression de ma plus profonde gratitude A Monsieur le Dr Marc Olivier JACQUES Pharmacien officinal titulaire d une officine Dompaire et maitre de stage officinal Merci de m avoir accueilli durant mon stage de sixi me ann e Vos connaissances dans le domaine de la pharmacie ainsi que votre d ontologie irr prochable m ont norm ment apport
166. ur une activation ex vivo par des prot ines PA2024 issues du g nie g n tique r sultant de la conjugaison de la PAP et d un facteur de croissance de lign e granulocytaire GM CSF Apr s 36 44 heures d incubation les cellules activ es sont ensuite r inject es au patient Leucopherese PAP PAP GM CSF a of on Les CPA sont immunis es contre les PAP en les incubant Stimulation chez avec des prot ines de fusion PAP GM CSF PA2024 la fabricant Activation des tymphocytes T par des CPA immunis es contre PAP des cellules canc reuses Figure 14 sch ma repr sentant la conception du sipuleucel T 66 Les cellules sont pr lev es par leucapher se le premier jour Le second jour elles sont incub es avec une prot ine recombinante PAP GM CSF Elles sont ensuite r inject es au patient le troisi me jour et sont ainsi capable de d interagir avec le syst me immunitaire du patient injection Apr s r injection les CPAs activ es vont se lier aux r cepteurs des lymphocytes immatures CD8 et CD4 et vont initier une r ponse immunitaire humorale et cellulaire contre les cellules tumorales pr sentant la PAP D pendant des conditions de la leucaph r se d autres cellules comme des lymphocytes natural killer NK peuvent tre pr sent dans le produit final 42 Adpinistraliontatra Veineuse A Leucocytes tyirehocyle CD4 Pepsde PAP i PAP GM CSF CMH de type 1 O os
167. urs sont utilis s ensemble dans un sch ma de vaccination dit prime boost strat gie de vaccination permettant de pr senter un m me antig ne l aide de diff rents vecteurs Les poxvirus recombinants sont d velopp s en ins rant l int rieur du virus un plasmide contenant un transg ne g ne qui va coder les prot ines s lectionn es Une fois l infection le virus va pouvoir transf rer le plasmide l int rieur de la cellule eucaryote permissive 46 Voici les nombreux avantages l utilisation d un virus poxviral 59 suret ce virus est utilis dans la vaccination depuis 50 ans haut rendement d infection pr sence de prot ines virales g n rant une r ponse inflammatoire renforgant la r ponse immunitaire grand g nome permettant l expression de nombreux transgenes une r plication cytoplasmique n entrainant pas de mutation lors de l incorporation d ADN humain Ce vaccin comprend deux souches de poxvirus diff rentes exprimant le m me plasmide avec quatre m mes g nes humains modifi s positionn s dans l ordre suivant une forme modifi e de la s quence du g ne PSA la s quence codante du g ne B7 la s quence codante du g ne LFA 3 la s quence codante du g ne ICAM 1 Ces trois derni res s quences codent trois mol cules appel es TRICOM TRlad of COstimulatory Mol cules Ce sont des mol cules d adh sion qui vont permettre l i
168. ute la zone la dur e de l intervention peut varier entre une trois heures Le patient est ensuite sond afin d vacuer les urines jusqu diminution de l d me Les ventuelles complications sont li es des troubles mictionnels avec ou sans h maturie A long terme cet examen peut entra ner une incontinence urinaire et une st nose de l ur tre prostatique 27 I 7 4 Th rapie hormonale Les cellules prostatiques r pondent des stimulations androg niques 40 En cas de non stimulation par les androg nes elles vont subir le ph nom ne d apoptose mort cellulaire programm e Il para t donc n cessaire d avoir recours des mol cules permettant de supprimer la stimulation androg nique Diff rentes mol cules sont ainsi utilis es en fonction du stade tumoral 1 7 4 1 Traitement du cancer de la prostate non m tastatique I 7 4 1 1 Agoniste de la LH RH La GnRH ou LH RH est une hormone secr t e par l hypothalamus qui r gule les concentrations de LH et FSH 41 Sa s cr tion est frein e par la testost rone l stradiol et la progest rone Elle poss de deux effets physiologiques oppos s en fonction de la quantit produite Lorsqu elle est secr t e de fa on puls e elle permet la lib ration de la LH et de la FSH en stimulant l hypophyse Lors d une administration continue ses concentrations lev es vont entra ner une d sensibilisation des r cepteurs la LH et FSH et donc une a
169. vec des adjuvants favorisant une activation optimale de la r ponse immunitaire notamment le GM CSF 58 Le GM CSF est une cytokine permettant la diff renciation et le recrutement des cellules pr sentatrices d antig ne CPA notamment les cellules dendritiques 11 1 2 1 Cin tique de la r ponse clinique apr s vaccination la diff rence des agents cytotoxiques qui affectent seulement la tumeur au cours de la p riode d administration les vaccins th rapeutiques en ciblant le syst me immunitaire agissent de fa on continue en induisant des cellules m moires capables de d truire les cellules tumorales 59 Cette d croissance tumorale peut mettre du temps d marrer quelques semaines mais persiste pendant plusieurs mois voire plusieurs ann es C est donc pour cela que les vaccins th rapeutiques doivent tre administr s en phase initiale de prise en charge La figure suivante montre la cin tique de la charge tumorale apr s traitement par chimioth rapie et par vaccins th rapeutiques Vaccin th rapeutique Chimothierapse Cornbsnaison des deux tratements Temps Temps Temps Figure 12 comparaison de la cin tique de la charge tumorale lors de l utilisation d agents cytotoxiques et des vaccins th rapeutiques 59 Cas ici du PROSTVAC pr sent ult rieurement Lors d un traitement par chimioth rapie A la charge tumorale d croit imm diatement b Elle croit ensuite de fa on significative c
170. vec des signaux de transduction 130 La d r gulation des prot ines chaperonnes est impliqu e dans le m canisme de survie utilis par la cellule canc reuse pour emp cher l apoptose induite par la chimioth rapie 74 stress cellulaire Activation de la vole PISK J Signal ERK1 2 P53 4 Clusterine Expression de MMP 9 Bax H Klu70 Augmentation de VEGF Bcl 2 l sortie du cytochrome C gt Cascade des caspases Apoptose L Figure 32 sch ma repr sentant le r le des clusterines dans le processus de survie cellulaire Les clust rines stabilisent le lien entre deux mol cules intervenant dans le processus d apoptose KLu70 et la prot ine Bax La prot ine Bax ne pouvant plus se lier la membrane mitochondriale elle ne peut plus exercer son activit apoptotique Les clusterines vont aussi entrainer une diminution de Bcl 2 facteur pro apoptotique 130 Les clusterines sont r gul es par de nombreux facteurs comprenant notamment le VEGF et la voie de signalisation PI3K 11 4 5 2 Cibler les clusterines avec une technologie Antisens La th rapie par oligonucl otides anti sens ASO cible des g nes sp cifiques Elle consiste en un ADN simple brin compl mentaire l ARN messager exprim par le g ne cible Une fois l ADN fix L ARN m il va cr er un complexe qui va inhiber la traduction de l ARN m et emp cher la synth se de prot ines cod es par le g ne c

prise en charge du cancer de la prostate

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