Home

istodax - Celgene

Contents

1. Un AC C est une autorisation de commercialisation d cern e a un produit sur la base de donn es cliniques prometteuses apr s l valuation de la pr sentation par Sant Canada Les produits approuv s conform ment a la politique sur les AC C de Sant Canada sont indiqu s pour le traitement la pr vention ou le diagnostic d une maladie grave fatale ou s v rement d bilitante Ils ont d montr un b n fice prometteur sont de grande qualit et affichent un profil d innocuit acceptable sur la base de l valuation des risques et des b n fices correspondants En outre ils r pondent a un besoin m dical important non satisfait au Canada ou ils ont donn la preuve qu ils affichaient un profil de risques et de b n fices sensiblement am lior par rapport a celui des m dicaments existants Sant Canada a donc d cid de mettre ce produit a la disposition des patients a la condition que les fabricants entreprennent des essais cliniques suppl mentaires pour v rifier les b n fices escompt s dans les d lais convenus En quoi cette monographie de produit diff re t elle des autres La monographie du produit suivant contient des encadr s au d but de chacune de ses principales sections qui pr cisent en termes clairs le caract re de l autorisation de commercialisation dont il b n ficie Les sections pour lesquelles I AC C rev t une importante particuli re sont identifi es par le symbole AC C dans la marge g
2. ont pr sent une infection grave durant l tude GPI 06 0002 Les effets ind sirables graves signal s chez gt 2 des patients lors de l tude GPI 06 0002 ont t pyrexie 8 pneumonie septic mie vomissements 5 cellulite thrombose veineuse profonde 4 neutrop nie f brile douleur gastro intestinale et abdominale 3 douleur thoracique neutrop nie embolie pulmonaire dyspn e et d shydratation 2 La r activation des infections opportunistes y compris virales a t signal e chez des patients atteints de LTP voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Infection Dans l tude GPI 06 0002 des d c s ont t enregistr s dans les 30 jours suivant l administration de la derni re dose chez huit patients 6 le plus souvent en raison de la progression de la maladie On a d nombr cinq d c s attribuables des infections dans le contexte de la progression de la maladie accompagn es de d faillance pluri organique septic mie pneumonie choc septique septic mie Candida et septic mie choc cardiog nique Page 12 de 42 Modifications de doses et abandons Parmi les 131 patients souffrant de LTP inscrits l tude pivot 63 48 ont eu besoin d au moins une suspension de dose et 14 11 ont eu besoin d au moins une r duction de dose pour la prise en charge d un effet ind sirable Les doses ont le plus souvent t suspendues pour la prise en charge de la thrombocytop nie
3. valuation de la pr sentation par Sant Canada Les produits approuv s conform ment la politique sur les AC C de Sant Canada sont indiqu s pour le traitement la pr vention ou le diagnostic d une maladie grave fatale ou s v rement d bilitante Ils ont d montr un b n fice prometteur sont de grande qualit et affichent un profil d innocuit acceptable sur la base de l valuation des risques et des b n fices correspondants En outre ils r pondent un besoin m dical important non satisfait au Canada ou ils ont donn la preuve qu ils affichaient un profil de risques et de b n fices sensiblement am lior par rapport celui des m dicaments existants Sant Canada a donc d cid de mettre ce produit la disposition des patients la condition que les fabricants entreprennent des essais cliniques suppl mentaires pour v rifier les b n fices escompt s dans les d lais convenus ISTODAX romidepsine pour injection Le pr sent d pliant constitue la troisieme et derni re partie d une monographie de produit publi e a la suite de l approbation de la vente au Canada d ISTODAX et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Le pr sent d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet d ISTODAX Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien AU SUJET DE CE MEDICAMENT Les r
4. Les formes posologiques sont ISTODAX est pr sent sous forme de poudre lyophilis e s ch e par le gel Chaque flacon renferme 10 mg de romidepsine Page 38 de 42 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes ISTODAX ne doit tre prescrit que par un m decin qui connait bien l utilisation des m dicaments anticanc reux De graves effets secondaires peuvent se produire avec l utilisation d ISOTDAX notamment e baisse de la production des cellules sanguines pouvant entra ner des taux tr s faibles de globules rouges de globules blancs et de plaquettes pancytop nie battements cardiaques anormaux allongement du QTc infections gravissimes y compris pneumonie et septic mie syndrome de lyse tumorale due la d gradation rapide des cellules canc reuses peut entra ner une atteinte aux reins au c ur et au foie anomalies cong nitales ou d c s du b b na tre ISTODAX n a pas fait l objet d tudes chez des patients souffrant d insuffisance h patique ou r nale AVANT d utiliser ISTODAX vous devez parler votre m decin ou votre pharmacien si vous pr sentez les l ments suivants e probl mes r naux e probl mes de foie e naus es vomissements ou diarrh e e tous autres probl mes de sant e tous probl mes cardiaques y compris battements cardiaques irr guliers ou rapides e allongement de l intervalle QT QTc ou ant c dents familiaux d allongement
5. valu e par cons quent il faut traiter ces patients avec prudence Sensibilit r sistance L hypotension et d autres sympt mes possibles d hypersensibilit la mol cule ont t observ s quoique rarement durant la perfusion d ISTODAX Page 9 de 42 Syndrome de lyse tumorale Des cas de syndrome de lyse tumorale SLT ont t signal s chez 2 des patients atteints de LTP de stade III IV Il faut surveiller troitement les patients pr sentant une maladie de stade avanc et ou un important fardeau tumoral appliquer les pr cautions appropri es et instaurer un traitement selon le cas Fonction sexuelle reproduction La romidepsine peut nuire la fertilit masculine et f minine Des tudes animales ont r v l des anomalies morphologiques affectant les testicules et les glandes mammaires chez les m les et les ovaires l ut rus le vagin et les glandes mammaires chez les femelles apr s une administration r p t e chez des rats et des chiens a des doses donnant lieu a une exposition inf rieure comparativement aux doses cliniques voir la section TOXICOLOGIE Ces anomalies pourraient tre irr versibles Il faut informer les patients que leur fonction sexuelle reproductive pourrait tre compromise par le traitement par ISTODAX Populations particuli res Femmes enceintes Il ne faut pas administrer ISTODAX durant la grossesse Compte tenu de son mode d action ISTODAX peut causer du tort au f tus
6. Derni re r vision Le 1 mai 2015 Page 42 de 42
7. clarer les effets ind sirables soupconn s associ s l utilisation des produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des trois fa ons suivantes e En ligne www healthcanada gc ca medeffect e Par t l phone en composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 e En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 ou par la poste au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice postal 0701D Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes pr affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet Canada l adresse www santecanada gc ca medeffet REMARQUE Avant de communiquer avec Sant Canada vous devriez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Les renseignements contenus dans ce document sont jour en date de la derni re r vision indiqu e ci dessous On peut trouver les renseignements les plus jour l adresse http www celgenecanada net ou en communiquant avec le promoteur Celgene Inc au 1 888 712 2353 Celgene Inc a r dig ce d pliant 2015 Celgene Corporation ISTODAX est une marque d pos e de Celgene Corporation
8. rifi s durant le traitement par ISTODAX et la dose sera modifi e au besoin voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS IND SIRABLES et Surveillance et essais de laboratoire Page 8 de 42 H patique Dans l essai clinique pivot sur le LTP une l vation de grade 3 de l aspartate aminotransf rase AST est survenue chez 1 patient lt 1 On n a observ aucune l vation de grade 3 ou 4 de l alanine aminotransf rase ALT ni de la gamma glutamyltransf rase On n a r alis aucune tude sp cifique sur ISTODAX dans un contexte d insuffisance h patique Il faut traiter avec prudence les patients atteints d une insuffisance h patique mod r e et grave voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Infection Des infections graves parfois fatales y compris la pneumonie la septic mie les infections opportunistes telles que la pneumonie Pneumocystis jiroveci PPT et la r activation virale y compris du virus Epstein Barr du virus de l h patite B et du cytom galovirus CMV ont t signal es lors des essais cliniques sur ISTODAX Ces infections peuvent survenir durant le traitement et dans les 30 jours suivant le traitement et le risque est parfois plus lev chez les patients qui ont des ant c dents de traitement par anticorps monoclonaux dirig s contre les antig nes lymphocytaires et chez les patients dont la maladie affecte la moelle osseuse On a observ un taux d infections de 57 chez les
9. sympt mes pseudogrippaux sensation de br lure la miction courbatures ou aggravation des probl mes cutan s e Changements de l activit lectrique du c ur observ s I ECG lectrocardiogramme Votre m decin pourrait v rifier votre ECG au besoin pour ce probl me Informez votre m decin si vos battements cardiaques vous paraissent anormaux si vous avez des douleurs la poitrine ou si vous tes essouffl Si vous manifestez l un ou l autre des sympt mes d un trouble potentiel du rythme cardiaque tels tourdissements palpitations vanouissements ou convulsions consultez imm diatement un m decin e Syndrome de lyse tumorale SLT Le SLT peut survenir durant un traitement comme complication de la d gradation rapide des cellules canc reuses Votre m decin pourra effectuer des analyses sanguines pour v rifier la pr sence du SLT et vous administrer des m dicaments pour pr venir ou traiter le STL Les effets secondaires fr quents d ISTODAX incluent notamment e naus es vomissements diarrh e constipation et baisse de l app tit e fatigue Informez votre m decin si vous pr sentez des effets secondaires qui vous d rangent ou qui persistent Sympt me effet Consultez votre Cessez de m decin ou votre prendre le pharmacien m dicament Seulement Dans et pour les tous t l phonez effets les cas votre secondaires m decin ou graves v
10. 23 ENTREPOSAGE ET STABILIT dents nent 25 INSTRUCTIONS PARTICULI RES DE MANIPULATION 25 FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 0 scsscsseseeseeeees 26 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES rennes 27 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES scisccccsccsisestcenssadsccsnsssstiunsvosecossativenseadsetinotsectunsvise 27 AST CLINI OU EEE 28 PHARMACOLOGIE D TAILL E seins 30 RE ne A eae ere 32 TUDES D INNOCUIT PHARMACOLOGIQUE ennemies 35 RNA 37 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ns 38 Page 4 de 42 gt Q ISTODAX Romidepsine pour injection PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE ISTODAX romidepsine indiqu pour le traitement des patients atteints de lymphome T p riph rique LTP r cidivant r fractaire qui ne sont pas candidats la greffe et qui ont d j re u au moins une forme de traitement syst mique a fait l objet d une autorisation de mise en march avec conditions en attendant les r sultats d essais visant en v rifier les bienfaits cliniques Il faut informer les patients de la nature de l autorisation RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Forme posologique et Ingr dients non m dicinaux cliniquement d administration concentration importants Perfusion Poudre lyophilis e Aucun intraveineuse pour solution Pour obtenir une liste compl te voir la section 10 mg de romidepsine Formes posologiques composition et par f
11. 23 patients 18 et de la neutrop nie 15 patients 11 Parmi les autres effets ind sirables ayant n cessit une suspension de dose chez gt 2 patients mentionnons asth nie diarrh e fatigue pneumonie pyrexie et infections des voies respiratoires sup rieures 3 patients chacun 2 Le seul effet ind sirable ayant n cessit une r duction de dose chez gt 2 patients a t la thrombocytop nie 4 patients 3 On a signal des effets ind sirables ayant entra n l abandon chez 25 patients 19 sur les 131 Les effets ind sirables les plus courants qui ont entrain des abandons ont t thrombocytop nie et pneumonie 3 patients chacune 2 et fatigue septic mie et dyspn e 2 patients chacune 2 Tous les autres effets ind sirables ayant entrain des abandons ont t signal s chez un patient chacun Effets ind sirables au m dicament d termin s au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont men s dans des conditions tr s particuli res les taux des effets ind sirables qui sont observ s peuvent ne pas refl ter les taux observ s en pratique et ne doivent pas tre compar s aux taux observ s dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre m dicament Les renseignements sur les effets ind sirables un m dicament qui sont tir s d essais cliniques s av rent utiles pour la d termination des v nements ind sirables li s aux m dicaments et pour l approximatio
12. GARDE ET PRECAUTIONS Cardiovasculaire et Surveillance et Essais de laboratoire INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES La romidepsine a t associ e a une acc l ration tardive et d pendante de la concentration de la fr quence cardiaque chez les patients atteints d un cancer avanc soit une acc l ration moyenne maximum de la fr quence cardiaque de 18 2 bpm observ e six heures apr s le d but de la perfusion de romidepsine chez des patients trait s a raison de 14 mg m en perfusions de quatre heures Vingt quatre heures apr s le d but de la perfusion de romidepsine l acc l ration moyenne de la fr quence cardiaque tait de 1 4 bpm Pharmacocin tique Tableau 4 R sum des param tres pharmacocin tiques de la romidepsine moyenne g om trique chez des patients atteints de cancers avanc s apr s une dose de 14 mg m administr e par voie i v sur une p riode de quatre heures Cia ty ASC Clairance Volume de distribution Tax ng mL h ng h mL L h L h 761 3157 a m dian Page 23 de 42 Absorption La romidepsine a manifest une pharmacocin tique lin aire aux doses allant de 1 0 a 24 9 mg m lorsqu elle tait administr e par voie intraveineuse sur une p riode de quatre heures des patients atteints de cancers avanc s Apr s une perfusion de quatre heures la dose de 14 mg m les concentrations plasmatiques de romidepsine ont rapidement augment et atteint un plateau 90 de la Cmax e
13. Neutrop nie 39 30 26 20 An mie 33 25 14 11 Leucop nie 16 12 8 6 Troubles m taboliques et alimentaires Anorexie 37 28 2 2 Hypokali mie 14 11 3 2 Baisse de l app tit 12 9 1 lt 1 Hypomagn s mie 9 7 0 Troubles du syst me nerveux Dysgueusie 27 21 0 C phal es 19 15 0 tourdissements 11 8 0 L thargie 8 6 1 lt 1 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Toux 23 18 0 Dyspn e 17 13 3 2 Douleur oropharyng e 8 6 0 Rhinorrh e 8 6 0 Contr les Baisse du poids 14 11 0 Troubles cardiaques Tachycardie 13 10 0 Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs Spasmes musculaires 12 9 0 Myalgie 8 6 1 lt 1 Dorsalgie 9 7 1 lt 1 Douleur aux membres 7 5 0 Arthralgie 7 5 2 2 Page 14 de 42 Tableau 1 Effets ind sirables au m dicament survenus chez gt 5 des patients atteints de LTP lors de l tude GPI 06 0002 n 131 suite Etude GPI 06 0002 Effets ind sirables Tous Grade 3 ou 4 Infections et infestations Infection des voies respiratoires sup rieures 12 9 2 2 Infection urinaire 9 7 1 lt 1 Pneumonie 9 7 7 5 Candidose orale 8 6 1 lt 1 Septic mie 7 5 7 5 Cellulite 6 5 5 4 Nasopharyngite 7 5 0 Troubles de la peau et des tissus sous cutan s Prurit 12 9 0 L sion cutan e 11 8 0 ryth me 10 8 1 lt 1 Diaphor se nocturne 9 7 0 S cheresse de la peau 8 6 0 Troubles vasculaires Hypot
14. aucun signe cardiovasculaire aux doses de 6 mg m Lors d une tude de toxicit qui mesurait les param tres lectrocardiographiques CG lors de l administration de doses r p t es chez des chiens la romidepsine a t administr e en perfusions de quatre heures une fois par semaine pendant trois semaines raison de 6 mg m et de 20 mg m suivi d une p riode de r cup ration de deux semaines Une acc l ration de la fr quence cardiaque et l allongement du segment QT ont t observ s dans les deux groupes L allongement du QT est survenu 24 heures apr s l administration mais est rentr dans l ordre apr s la p riode de r cup ration de deux semaines Ces changements de la fr quence cardiaque et de l intervalle QT n ont pas t associ s des anomalies histopathologiques sp cifiquement cardiaques Des concentrations de romidepsine importantes au plan th rapeutique n ont exerc aucun effet sur le potentiel d action dans un mod le exp rimental sur le cochon d Inde La romidepsine a r duit de 18 le courant m di par le canal potassique de type hERG la dose de 1 ug mL et l a r duit de 37 la dose de 10 ug mL Toutefois le degr de suppression du courant 8 caus par la romidepsine aux concentrations pertinentes au plan th rapeutique de 0 3 ng mL ne s est pas r v l significatif Par cons quent le risque que la romidepsine supprime le courant hERG est faible Page 36 de 42 REFERENCES
15. cifi SAT 69 53 Lymphome T angio immunoblastique LTAT 27 21 Lymphome anaplasique grandes cellules LAGC ALK 1 n gatif 21 16 Autres 13 10 Stade de la maladie n I 39 30 IT IV 91 70 Statut fonctionnel ECOG n 46 35 67 51 17 13 Traitement syst mique ant rieur pour LTP 130 100 Nombre de traitements syst miques ant rieurs M dian ventail 2 1 8 Traitement ant rieur par greffe de cellules souches autologues 21 16 Traitement ant rieur par radioth rapie 31 24 Le stade de la maladie a t rapport au moment du diagnostic R sultats de l tude Les r sultats d efficacit pour la population CH n 130 d termin s par le CRI et les investigateurs sont pr sent s au Tableau 6 pour l tude GPI 06 0002 Le taux de r ponse compl te a t de 15 et le taux de r ponse globale a t de 25 de l avis du CRI Page 29 de 42 Tableau 6 Taux de r ponse selon les valuations globales du CRI population CH Taux de r ponse TRG RC RCnc RP n 33 25 4 19 2 RC RCnc n 19 14 6 9 8 RP n 14 10 8 Maladie stable MS 33 25 4 Maladie progressive MP 35 26 9 Non valuable 29 22 3 Dur e de la r ponse mois TRG n 33 M diane ventail 17 2 34 RC RCnc n 19 M diane ventail 17 lt 13 34 a woe i Limite inf rieure de l intervalle de confiance 95 b eG rer NS gt Aut Donn es d
16. de doses Insuffisance h patique Aucune tude sur ISTODAX n a sp cifiquement port sur les patients souffrant d insuffisance h patique Par cons quent on ne dispose d aucune donn e quant aux recommandations d ajustements posologiques voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuli res et tats pathologiques Insuffisance h patique Insuffisance r nale Aucune tude sur ISTODAX n a sp cifiquement port sur les patients souffrant d insuffisance r nale par cons quent on ne dispose d aucune donn e quant aux recommandations d ajustements posologiques voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuli res et tats pathologiques Insuffisance r nale Dose oubli e Si une dose est omise il faut l administrer le plus t t possible sauf s il reste cinq jours ou moins avant la prochaine dose pr vue auquel cas la posologie peut reprendre comme pr vu Reconstitution et administration ISTODAX romidepsine pour injection doit tre manipul conform ment aux proc dures recommand es pour la manipulation s curitaire des m dicaments cytotoxiques ISTODAX doit tre reconstitu avec le diluant fourni puis dilu dans du chlorure de sodium 0 9 pour injection USP avant d tre administr en perfusion intraveineuse Teneur du Volume de diluant ajouter Volume Concentration nominale flacon dans le flacon approximatif du par mL m lange
17. du QT QTc e maladie cardiaque e ant c dents personnels d vanouissements e ant c dents familiaux de mort subite d origine cardiaque avant l ge de 50 ans e d s quilibres lectrolytiques p ex faibles taux sanguins de potassium ou de magn sium ou probl mes de sant pouvant entra ner des d s quilibres lectrolytiques p ex vomissements diarrh e d shydratation e ant c dents d infections virales p ex h patite B cytom galovirus CMV herp s Epstein Barr e grossesse en cours ou planifi e ISTODAX peut causer du tort au b b na tre Parlez votre m decin au sujet de la meilleure fa on de pr venir toute grossesse pendant que vous prenez ISTODAX Informez votre m decin imm diatement si vous devenez enceinte pendant que vous prenez ISTODAX e allaitement en cours ou planifi On ignore si ISTODAX passe dans le lait maternel Vous devez vous abstenir d allaiter votre b b si vous tes trait e par ISTODAX On ignore si ISTODAX est s curitaire et efficace chez les enfants de moins de 18 ans ISTODAX exerce un effet sur l activit lectrique du c ur Cet effet est l allongement du QT QTc Cet effet peut tre mesur comme une anomalie l lectrocardiogramme CG Dans de tr s rares cas les m dicaments qui produisent cet effet l CG peuvent entra ner des troubles du rythme cardiaque arythmies dysrythmies susceptibles de provoquer des tourdissements des palpitation
18. l origine m dicaments qui inhibent la P gp on syst mes de d un m canisme d efflux P gp risque d assister une augmentation des transport de ABCB1 concentrations de romidepsine et la m dicaments prudence s impose L gende C tude de cas EC essai clinique T th orique Autres m dicaments qui allongent l intervalle QT QTc La prudence s impose si on administre ISTODAX avec des m dicaments qui allongent l intervalle QTc Les m dicaments qui ont t associ s un allongement de l intervalle QTc et ou des torsades de pointes incluent sans s y limiter les exemples de la liste suivante Les classes chimiques pharmacologiques sont cit es si certains agents desdites classes sans qu ils s y trouvent tous ont t associ s un allongement de l intervalle QTc et ou des torsades de pointes e antiarythmiques de la classe IA p ex quinidine procainamide disopyramide e antiarythmiques de la classe III p ex amiodarone sotalol ibutilide dron darone e antiarythmiques de la classe IC p ex fl ca nide propaf none e antipsychotiques p ex chlorpromazine pimozide halop ridol drop ridol ziprasidone e antid presseurs ISRS ISRN p ex fluox tine citalopram venlafaxine antid presseurs tricycliques t tracycliques tels que l amitriptyline l imipramine la maprotiline e opioides p ex m thadone e antibiotiques macrolides et analogues p ex rythromycine clarith
19. on appliquera les pr cautions appropri es au plan de la surveillance cardiovasculaire par exemple contr le des lectrolytes et des CG au d part puis p riodiquement durant le traitement voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Cardiovasculaire INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE lectrophysiologie cardiaque EFFETS IND SIRABLES Aper u des effets ind sirables un m dicament L innocuit d ISTODAX romidepsine pour injection a t valu e chez 131 patients atteints de LTP dans une tude clinique comportant un seul groupe GPI 06 0002 au cours de laquelle les sujets ont re u une dose de d part de 14 mg m La dur e moyenne du traitement et le nombre de doses ont t de 5 6 mois et de 15 5 doses respectivement correspondant environ six cycles Effets ind sirables courants Dans l ensemble les effets ind sirables les plus courants signal s ont t troubles de la fonction gastro intestinale GI 82 y compris naus es avec ou sans vomissements 64 diarrh e 36 et constipation 30 troubles h matologiques 57 y compris thrombocytop nie 41 neutrop nie 30 et an mie 24 manifestations asth niques 55 y compris fatigue 41 et asth nie 16 infections 55 pyrexie 35 anorexie 28 et dysgueusie 21 Effets ind sirables graves Les infections ont t le type d EIG le plus souvent signal 26 patients 20
20. s Les signes cliniques de toxicit chez le chien ont inclus une baisse de la motilit spontan e la congestion de la muqueuse oculaire des vomissements une respiration irr guli re une fr quence cardiaque irr guli re la toux et la salivation De plus on a observ la pr sence de leucop nie lymphocytop nie hyperglyc mie hyperlipid mie hypocalc mie et hypokali mie chez les chiens a qui on avait administr la romidepsine par voie 1 v L atrophie du thymus accompagn e d une baisse des lymphocytes corticaux et du poids du thymus a t observ e L administration d une simple dose de romidepsine a 20 mg m chez des chiens beagle a exerc des effets sur les appareils cardiovasculaires et respiratoires un niveau de dose comparable la dose propos e chez l tre humain Toxicit de multiples doses La romidepsine a t administr e selon divers sch mas posologiques des rats et des chiens La mort est survenue avec des doses de 1 0 mg kg 6 0 mg m chez le rat et de 2 0 mg kg 40 mg m chez le chien Le profil de toxicit de la romidepsine chez le rat est demeur constant que la dose soit administr e une fois par semaine pendant trois semaines ou en cycles de trois administrations hebdomadaires suivie d une semaine sans traitement sur une p riode de 26 semaines Les principaux organes cibles chez le rat ont t la peau au point d injection les organes lymphoides le syst me h matopoi tique et les org
21. sent lui seul plus de 5 du total In vitro les isoformes du cytochrome P450 CYP en jeu dans le m tabolisme de la romidepsine ont t analys es l aide de microsomes h patiques humains et de CYP humains exprim s par l ADNc et selon les r sultats la romidepsine est un substrat du CYP3A4 avec contribution mineure seulement de CYP3A5 1A1 2B6 et 2C19 Les autres sous types du P450 n ont manifest aucune activit m tabolique significative l endroit de la romidepsine La principale voie d limination de la radioactivit provenant de la romidepsine s est faite par la bile avec excr tion subs quente dans les selles chez le rat Environ 96 de la dose r cup r e dans les excreta avec moins de 20 de la radioactivit totale d riv e du m dicament a t limin e dans l urine tandis que moins de 5 de la dose de radioactivit provient de la mol cule m re Page 31 de 42 TOXICOLOGIE Toxicit aigu Selon des tudes sur une dose simple administr e a des rats et des chiens les effets toxiques aigus de la romidepsine ont t des toxicit s de l appareil respiratoire de l appareil cardiaque et du syst me nerveux central SNC neurotoxicit s La DLs de doses intraveineuses simples chez le rat a t valu e plus de 2 6 mg kg 15 6 mg m tant chez les m les que chez les femelles Des doses intraveineuses simples de 0 1 1 0 mg kg 2 20 mg m chez le chien n ont entra n aucun d c
22. 1 10 11 Acharya MR Sparreboom A Venitz J Figg W Rational Development of Histone Deacetylase Inhibitors as Anticancer Agents A Review Molecular Pharmacology 2005 68 4 917 932 Ascani S Zinzani PL Gherlinzoni F et coll Peripheral T cell lymphomas clinico pathologic study of168 cases diagnosed according to the R E A L classification Ann Oncol 1997 8 583 92 Coiffier B Pro B Prince HM Foss F Sokol L Greenwood M et coll Results from a pivotal open label phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T cell lymphoma after prior systemic therapy J Clin Oncol 2012 30 6 63 1 636 Dearden CE Foss FM Peripheral T cell lymphomas diagnosis and management Hemat Oncol Clin North Am 2003 17 6 1351 1366 Grant C Rahman F Piekarz R Peer C Frye R Robey RW et coll Romidepsin a new therapy for cutaneous T cell lymphoma and a potential therapy for solid tumors Expert Rev Anticancer Ther 2010 10 7 997 1008 Greer JP York JC Cousar JB Mitchell RT Flexner JM Collins RD et coll Peripheral T cell lymphoma a clinicopathologic study of 42 cases J Clin Oncol 1984 2 7 788 798 Piekarz RL Frye R Prince HM Kirshbaum MH Zain J Allen SL et coll Phase 2 trial of romidepsin in patients with peripheral T cell lymphoma Blood 2011 117 22 5827 5834 Piekarz RL Frye R Turner M Wright J Allen S Kirschbaum MH et coll Update of the NCI multi institutional phase II trial of r
23. LOGIE On ignore si la romidepsine exerce des effets cestrog niques ou anti strog niques quelconques Femmes qui allaitent On ignore si la romidepsine est excr t e dans le lait maternel Compte tenu du risque pour le nourrisson il faut informer les m res qu elles doivent s abstenir d allaiter pendant un traitement par romidepsine Page 10 de 42 Patients de sexe masculin On ignore si la romidepsine est pr sente dans le sperme Les patients de sexe masculin doivent prendre les pr cautions appropri es pour viter de procr er durant un traitement par ISTODAX Les patients de sexe masculin doivent utiliser des condoms avec spermicide m me s ils ont subi une vasectomie pendant tout rapport sexuel avec des partenaires de sexe f minin pendant qu ils sont trait s par ISTODAX Sur la base d tudes men es chez l animal la romidepsine peut affecter la fonction sexuelle et la fertilit voir la section TOXICOLOGIE On peut envisager de conserver le sperme avant le d but du traitement par ISTODAX P diatrie lt 18 ans L innocuit et l efficacit d ISTODAX chez les patients p diatriques n ont pas t tablies G riatrie gt 65 ans Dans l tude GPI 06 0002 38 des patients avaient gt 65 ans On n a not aucune diff rence globale quant l innocuit ou l efficacit entre ces patients et les patients plus jeunes Toutefois on ne peut carter le risque d une sensibilit plus grande chez certains i
24. MONOGRAPHIE DE PRODUIT ISTODAX romidepsine pour injection Poudre lyophilis e pour injection 10 mg flacon Agent antin oplasique Inhibiteur des histones d sac tylases HDAC ISTODAX romidepsine indiqu pour le traitement de patients atteints d un lymphome T p riph rique LTP r cidivant r fractaire qui ne sont pas candidats une greffe et qui ont d j re u au moins une autre forme de traitement syst mique a fait l objet d une autorisation de mise en march avec conditions en attendant les r sultats des essais visant en v rifier les bienfaits cliniques Les patients doivent tre inform s de la nature de l autorisation Pour plus de renseignements au sujet d ISTODAX consultez le site Web de Sant Canada sur les avis de conformit avec conditions AC C M dicaments et produits de sant http www hc sc gc ca dhp mps prodpharma notices avis conditions index fra php Celgene Inc Date de pr paration 6755 Mississauga Road Le 26 septembre 2013 Suite 600 Mississauga ON Date de r vision LSN 7Y2 Le 1 mai 2015 Num ro de contr le de la pr sentation 181524 2015 Celgene Corporation ISTODAX est une marque d pos e de Celgene Corporation Page I de 42 Ce produit a t approuv en vertu de la politique sur les Avis de conformit avec conditions AC C pour une ou toutes ses utilisations indiqu es Qu est ce qu un avis de conformit avec conditions AC C
25. a pas t clastog ne lors d un test du micronoyau de moelle osseuse in vivo chez des rats qui on avait administr la dose maximum tol r e DMT de 1 mg kg pour les m les et de 3 mg kg pour les femelles 6 mg m et 18 mg m pour les m les et les femelles respectivement Ces doses taient jusqu 1 3 fois la dose recommand e chez l tre humain en fonction de la surface corporelle Infertilit Les donn es tir es d tudes sur la toxicit de doses r p t es ont indiqu que la romidepsine peut provoquer une infertilit irr versible chez l tre humain voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Fonction sexuelle reproduction L administration de romidepsine des rats des souris et des chiens a donn lieu des anomalies macroscopiques et microscopiques dans les organes reproducteurs Chez les souris m les une atrophie testiculaire dose d pendante a t observ e et a persist au moins trois semaines apr s la fin du traitement Chez les rats m les le poids des v sicules s minales et de la prostate tait diminu quatre semaines apr s la fin du traitement indiquant une irr versibilit probable Chez les chiens l administration de la romidepsine des doses gt 20 mg m a t associ e une hypospermie au niveau des testicules et des pididymes et une d g n rescence des tubules s minif res Aucun r tablissement n a t d montr Chez les rates l arr t de la maturation des folli
26. a romidepsine est rapidement distribu e hors du plasma vers de nombreux syst mes tissulaires et organes La p riode suivant la distribution initiale se caract rise par des estimations de tj allant de moins d une heure chez le rat plus de quatre heures chez le chien L exposition la romidepsine semble lin aire pour l ventail des doses test es et on n a observ aucune diff rence d exposition ou de cin tique plasmatique selon le sexe des individus Apr s une seule dose intraveineuse de romidepsine radiomarqu e administr e a des rats la radioactivit s est rapidement distribu e pour ainsi dire dans tous les tissus des concentrations tr s faibles de radioactivit atteignant le cerveau La romidepsine se lie fortement aux prot ines tant dans le s rum de 94 95 que dans le plasma de 92 94 humains raison d ventails de concentration allant de 50 1 000 ng mL Le pourcentage de romidepsine li e l albumine du s rum humain et l AGA a t respectivement de 19 9 et de 93 5 ce qui donne penser qu elle se lie principalement a l AGA comme prot ine de fixation dans le s rum humain In vitro dans les microsomes h patiques et les fractions S9 la romidepsine a t fortement m tabolis e g n rant environ 30 m tabolites diff rents observ s chez le rat le chien et l tre humain Le profil des m tabolites tait similaire chez le rat le chien et l tre humain Aucun m tabolite n a repr
27. aisons d utiliser ce m dicament ISTODAX est un m dicament d ordonnance utilis pour traiter les personnes qui souffrent d un type de cancer du sang appel lymphome T p riph rique LTP et qui ne peuvent pas recevoir de greffe de cellules souches apr s l essai d au moins un autre type de m dicament par la bouche ou en injection Qu est ce que le lymphome T p riph rique Le lymphome T p riph rique LTP est une maladie caract ris e par la transformation de certaines cellules du syst me lymphatique appel es lymphocytes T en des cellules canc reuses qui se d veloppent et croissent anormalement Le terme p riph rique signifie que ce cancer se d veloppe dans des lymphocytes T maturit l ext rieur de la moelle osseuse notamment dans les ganglions lymphatiques la rate les voies digestives et la peau On ignore souvent pour quelle raison une personne d veloppera un LTP Les effets de ce m dicament ISTODAX appartient un groupe de m dicaments appel s cytostatiques qui agissent en emp chant la croissance des cellules canc reuses Les circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament N utilisez pas ISTODAX si vous tes allergique la romidepsine ou l un ou l autre des ingr dients d ISTODAX L ingr dient m dicinal est Romidepsine Les ingr dients non m dicinaux importants sont Povidone Le diluant renferme 80 de propyl ne glycol et 20 d alcool d shydrat
28. alcium 51 129 40 3 129 2 Augmentation du magn sium 49 129 38 28 129 22 Baisse du magn sium 24 129 19 0 Augmentation de la cr atinine 21 129 16 0 Augmentation de l AST 30 127 24 3 127 2 Augmentation de l ALT 36 124 29 3 124 2 Augmentation de la phosphatase alcaline 24 128 19 0 Baisse de l albumine 42 125 34 3 125 2 Augmentation de la bilirubine 11 128 9 0 1 Tout changement entre la valeur de d part et la pire valeur enregistr e durant l tude p ex inclut les changements d un grade 0 au d part un grade 1 en cours de traitement 2 Tout changement entre la valeur de d part et la pire valeur de grade 3 ou 4 enregistr e durant l tude p ex inclut les changements d un grade 3 au d part un grade 4 en cours de traitement Effets ind sirables un m dicament d termin s la suite de la surveillance apr s commercialisation Infections et infestations La r activation virale VEB y compris un cas fatal virus de l h patite B et CMV a t signal e lors des essais cliniques suite la mise en march INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 La romidepsine est m tabolis e par l enzyme CYP3A4 Des interactions sont susceptibles de survenir avec des m dicaments aliments plantes m dicinales qui inhibent ou induisent cette enzyme Page 16 de 42 Inhibiteur du CYP3A4 Les puissants inhibiteurs de l enzyme CYP3A4 font augmenter les concentration
29. aminotransf rase AST gt LSN ou BT gt 1 0 x 1 5 x LSN et tout taux d AST n a exerc aucune influence significative sur la pharmacocin tique de la romidepsine L effet d une insuffisance h patique mod r e BT gt 1 5 x 3 x LSN et tout taux d AST et grave BT gt 3 x LSN et tout taux d AST sur les param tres pharmacocin tiques de la romidepsine est inconnu Il faut traiter avec prudence les patients qui pr sentent une insuffisance h patique de mod r e grave Insuffisance r nale Aucune tude sp cifique n a port sur ISTODAX dans le contexte de l insuffisance r nale L analyse pharmacocin tique dans la population indique que la pharmacocin tique de la romidepsine n a pas t affect e par l insuffisance r nale l g re clairance de la cr atinine estim e 50 80 mL min mod r e clairance de la cr atinine estim e 30 50 mL min ou grave clairance de la cr atinine estim e lt 30 mL min L effet de l insuffisance r nale terminale sur la pharmacocin tique de la romidepsine n a pas fait l objet d tudes De ce fait il faut traiter avec prudence les patients souffrant d insuffisance r nale terminale ENTREPOSAGE ET STABILIT Entreposage Conserver temp rature ambiante de 15 C 30 C Conserver les flacons d ISTODAX romidepsine pour injection et du diluant fourni ensemble dans le carton jusqu utilisation Stabilit apr s reconstitution Apr s reconstitution avec le
30. anes reproducteurs Les signes typiques observ s chez le rat au point d injection apr s la perfusion de romidepsine ont notamment t un paississement et une enflure au point d injection accompagn s d anomalies microscopiques soit inflammation d me h morragie et ou n crose On a observ une d pl tion lymphocytaire dans le thymus la rate et les ganglions lymphatiques de m me qu une hypocellularit m dullaire Ce ph nom ne a t mis en corr lation avec des r ductions des taux de globules blancs m di es par une baisse des lymphocytes circulants L an mie r g n rative a t fr quente chez les rats qui on a administr de la romidepsine Les plaquettes ont diminu chez les rats avec une augmentation du volume plaquettaire moyen L administration de romidepsine raison de trois bolus intraveineux par mois pendant 26 semaines des doses de 0 0 1 0 33 et 0 67 1 0 mg kg 0 60 6 0 mg m a entrain des effets li s au traitement tous les paliers de dose L administration r p t e de doses intraveineuses de romidepsine a entrain des baisses des globules blancs de la formule leucocytaire diff rentielle des lymphocytes et des basophiles Des changements du poids des organes li s la romidepsine ont t signal s pour le thymus l hypophyse les ovaires et l ut rus des signes macroscopiques ont t observ s dans le thymus les ovaires et l hypophyse Page 32 de 42 Des changements anatomopatho
31. auche La liste non exhaustive de ces sections est la suivante Indications et usage clinique Mode d action Mises en garde et pr cautions a prendre Effets ind sirables Posologie et mode d emploi et Essais cliniques Page 2 de 42 Signalement des r actions ind sirables au m dicament et reformulation de la monographie de produit Les professionnels de la sant sont invit s signaler tous les effets ind sirables associ s a l utilisation normale de tous les produits la Division d information de la s curit des produits de sant au 1 866 234 2345 La monographie du produit sera reformul e si de nouvelles pr occupations graves li es l innocuit du produit venaient survenir ou lorsque le fabricant fournira les donn es n cessaires l appui du b n fice escompt du produit Ce n est qu partir de ce moment l et conform ment la politique sur les avis de conformit avec conditions les conditions associ es avec l approbation du produit seront retir es de I AC par Sant Canada Page 3 de 42 TABLE DES MATIERES PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA EEE NE JD 5 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT see 5 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE enda 5 EE Ge ERR TE SE ee N 6 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS une 6 JE 2 5 aa ee 12 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES nine 16 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION nee 19 NN 22 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
32. aux doses sous th rapeutiques ayant entra n une exposition hebdomadaire totale d environ 2 de la dose clinique recommand e Chez des rates Sprague Dawley gravides qui on avait administr de la romidepsine durant l organogen se des doses de 0 1 0 2 ou 0 5 mg kg jour 0 6 1 2 et 3 0 mg m respectivement on a observ une toxicit maternelle et d veloppementale Les expositions syst miques chez les rates gravides correspondaient 1 8 de l exposition chez l humain la dose clinique recommand e de 14 mg m une fois par semaine Les observations chez les m res ont inclus des anomalies cliniques une r duction dose d pendante du gain pond ral et de la consommation alimentaire aux doses gt 0 1 mg kg jour gt 0 6 mg m ou ASCt 2 44 ng h mL On a not une baisse du poids de l ut rus gravide et du poids corporel maternel corrig aux doses gt 0 6 mg m Parmi les effets embryofcetaux ind sirables mentionnons r sorptions pr coces r duction des poids corporels foetaux incidence accrue de rotation des membres arri res et de dysplasie r tinienne chez les f tus et les rejetons retard d ossification et augmentation significative p lt 0 01 de l incidence de c tes thoraciques surnum raires aux doses gt 0 1 mg kg jour gt 1 2 mg m ou ASCt 4 99 ng h mL Deux f tus de deux port es diff rentes du groupe soumis la dose de 0 2 mg kg jour pr sentaient une art re innomin e absente lors de l examen de
33. cules ovariens et une baisse du poids des ovaires ont t observ s chez tous les animaux ayant re u 0 6 mg m7 jour pendant quatre semaines cons cutives Cette dose correspond environ 30 de la dose humaine estim e Les anomalies ovariennes ne sont pas rentr es dans l ordre lors d une p riode de r cup ration de quatre semaines Dans une tude de toxicologie de 26 semaines chez les rats l administration de la romidepsine a donn lieu une d g n rescence testiculaire la dose de 2 mg m suivant le sch ma posologique clinique Cette dose a entra n une exposition quivalant environ 1 du degr d exposition observ chez les patients la dose recommand e de 14 mg m Chez les rates l atrophie a t observ e dans les ovaires l ut rus le vagin les glandes mammaires de celles qui Page 34 de 42 avaient re u 0 6 mg m suivant le sch ma posologique clinique qui a donn lieu une exposition quivalent a 0 3 de l exposition humaine La romidepsine a manifest une affinit de fixation l endroit des r cepteurs des strog nes lors des tudes pharmacologiques La romidepsine peut interf rer avec les contraceptifs hormonaux entrainant un risque lev de grossesse Toxicit d veloppementale Lors d tudes de toxicit d veloppementale embryofcetale le traitement par romidepsine a t associ une toxicit d veloppementale une t ratog nicit et des avortements spontan s
34. diluant fourni au moins huit heures si conserv e la temp rature ambiante Apr s dilution dans le chlorure de sodium 0 9 pour injection USP jusqu 24 heures la temp rature ambiante Toutefois il faut l administrer le plus rapidement possible apr s la dilution INSTRUCTIONS PARTICULI RES DE MANIPULATION Il faut manipuler ISTODAX romidepsine pour injection conform ment aux proc dures recommand es pour la manipulation s curitaire des m dicaments cytotoxiques Les produits pharmaceutiques parent raux doivent faire l objet d une inspection visuelle pour d celer la pr sence de particules et de coloration anormale avant leur administration quand la solution et son contenant le permettent Page 25 de 42 FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ISTODAX romidepsine pour injection est pr sent en trousses contenant chacune un flacon et une ampoule ISTODAX est une poudre lyophilis e st rile pr sent e dans un flacon monodose de 10 mg de romidepsine et 20 mg de l agent de charge povidone USP Le diluant pour ISTODAX est une solution claire st rile pr sent e en ampoules monodoses renfermant 2 mL volume disponible de 80 v v de propylene glycol USP et de 20 v v d alcool d shydrat USP Page 26 de 42 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ISTODAX romidepsine indiqu pour le traitement de patients atteints d un lymphome T p riph rique LTP r cidivant r fractair
35. e lt 1 ou aux valeurs de d part puis la dose doit tre r duite 10 mg m en permanence Toxicit de grade 4 retarder le traitement par ISTODAX jusqu ce que la toxicit revienne un grade lt 1 ou aux valeurs de d part puis la dose doit tre r duite 10 mg m en permanence Il faut cesser ISTODAX si les toxicit s de grade 3 ou 4 ressurgissent apr s la r duction de la dose Toxicit s h matologiques Neutrop nie ou thrombocytop nie de grade 3 ou 4 retarder le traitement par ISTODAX jusqu ce que la cytop nie sp cifique revienne une NAN gt 1 5 x 10 L et ou une num ration plaquettaire gt 75 x 10 L ou aux valeurs de d part le traitement peut alors tre repris raison de 14 mg m Page 20 de 42 e Neutrop nie f brile gt 38 5 C ou thrombocytop nie de grade 4 n cessitant une transfusion plaquettaire retarder le traitement par ISTODAX jusqu ce que la cytop nie sp cifique revienne un grade lt 1 ou aux valeurs de d part puis la dose doit tre r duite 10 mg m en permanence P diatrie L innocuit et l efficacit d ISTODAX n ont pas t valu es chez les patients p diatriques ge lt 18 ans G riatrie L innocuit et l efficacit d ISTODAX n ont pas t valu es chez les patients g s ge gt 65 ans Les patients g s peuvent manifester une sensibilit plus grande au traitement par ISTODAX et pourraient n cessiter des modifications
36. e qui ne sont pas candidats une greffe et qui ont d j re u au moins une forme de traitement syst mique a fait l objet d une autorisation de mise en march avec conditions en attendant les r sultats des essais visant en v rifier les bienfaits cliniques Les patients doivent tre inform s de la nature de l autorisation RENSEIGNEMENTS PHARMA CEUTIQUES Substance pharmaceutique Nom propre Nom chimique Formule mol culaire et masse mol culaire Formule d velopp e Propri t s physicochimiques romidepsine 15 45 7Z 105 16 21R 7 thylid ne 4 21 bis 1 m thyl thyl 2 0xa 12 13 dithia 5 8 20 23 t traazabicyclo 8 7 6 tricos 16 ne 3 6 9 19 22 pentone C24H36N406S2 540 71 La romidepsine un inhibiteur des histones d sac tylases HDAC est un depsipeptide bicyclique A temp rature ambiante la romidepsine est une poudre blanche Elle est tr s l g rement soluble dans l eau peu soluble dans l alcool d shydrat et l ac tone et soluble dans le chloroforme Page 27 de 42 gt ESSAIS CLINIQUES Caract ristiques d mographiques et plan de l essai ISTODAX romidepsine pour injection a fait l objet d une tude clinique internationale de phase IL ouverte multicentrique comportant un seul groupe chez des patients souffrant de LTP SAI 53 LTAI 21 et LAGC ALK 1 n gatif 16 7 qui avaient connu un chec th rapeutique avec au moins une forme de traiteme
37. efficacit insuffisantes pour d terminer la r ponse en raison de retraits h tifs inclus comme non r pondeurs dans l analyse Un patient a choisi de subir une greffe apr s l obtention d une RC comme premi re r ponse dn z D note une valeur censur e PHARMACOLOGIE D TAILL E Pharmacodynamie Dans des syst mes in vitro et in vivo la romidepsine a donn lieu divers ph nom nes biologiques dont inhibition des HDAC ac tylation des histones et des prot ines non histones induction ou r pression de l expression g nique arr t du cycle cellulaire diff renciation inhibition de la croissance cellulaire mort apoptotique des cellules r version morphologique des cellules transform es et inhibition de l angiogen se La romidepsine pourrait inhiber les enzymes HDAC de classe I Page 30 de 42 Pharmacocin tique On a analys la pharmacocin tique de la romidepsine chez le rat et le chien apr s son administration intraveineuse en bolus ou en perfusion Des tudes in vitro et in vivo sur de la romidepsine radiomarqu e ont t r alis es pour valuer le taux de fixation aux prot ines du plasma la distribution tissulaire le m tabolisme et l limination Chez le rat et le chien le profil d limination plasmatique se d crit le mieux comme une courbe multiphase sur un trac lin aire logarithmique concentration temps La romidepsine a rapidement t limin e du plasma chez le rat et le chien Initialement l
38. ension 11 8 2 2 Troubles psychiatriques Anxi t 9 7 0 Insomnie 9 7 0 D pression 6 5 0 Combinaison de termes pr f r s TP MedDRA de termes de haut niveau THN ou de classes par syst me et organe CSO Les termes plut t que les TP MedDRA individuels sont pr sent s pour dresser un tableau plus pr cis des types similaires de r actions ind sirables au m dicament R sultats h matologiques et biologiques anormaux Un sommaire de la proportion de patients qui ont connu des changements entre leurs valeurs de d part et leurs valeurs plus lev es durant l tude sur la base des CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events est pr sent au Tableau 2 pour les param tres h matologiques et biochimiques Page 15 de 42 Tableau 2 Changements entre valeur de d part et pire valeur obtenue durant l tude selon le grade CTC Tous changements Param tres de laboratoire n N H matologie Baisse de l h moglobine 81 129 63 13 129 10 Baisse des plaquettes 103 129 80 37 129 29 Baisse des lymphocytes 78 129 61 53 129 41 Baisse des globules blancs 72 129 56 16 129 12 Baisse des neutrophiles 59 129 46 26 129 20 Biochimie clinique Augmentation du sodium 10 129 8 2 129 2 Baisse du sodium 33 129 26 8 129 6 Augmentation du potassium 26 129 20 3 129 2 Baisse du potassium 28 129 22 4 129 3 Augmentation du calcium 10 129 8 1 129 lt 1 Baisse du c
39. er le risque de torsade de pointes Page 6 de 42 La torsade de pointes est une tachyarhythmie ventriculaire polymorphe En g n ral le risque de torsade de pointes augmente avec l ampleur de l allongement de l intervalle QTc produit par le m dicament La torsade de pointes peut tre asymptomatique ou peut se manifester chez un patient par des tourdissements des palpitations une syncope ou des convulsions Si elle dure la torsade de pointes peut voluer vers une fibrillation ventriculaire et une mort cardiaque subite Il faut faire particuli rement attention lorsqu on administre ISTODAX aux patients chez qui on soup onne un risque accru de torsade de pointes durant le traitement par un m dicament allongeant l intervalle QTc Les facteurs de risques de torsade de pointes dans la population en g n ral incluent sans s y limiter les suivants sexe f minin age de gt 65 ans allongement de l intervalle QT QTc de base pr sence de variantes g n tiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les prot ines de r gulation en particulier le syndrome du QT long cong nital ant c dents familiaux de mort cardiaque subite avant l ge de 50 ans p ex isch mie ou infarctus du myocarde insuffisance cardiaque congestive hypertrophie du ventricule gauche cardiomyopathie trouble de la conduction ant c dents d arythmie en particulier arythmies ventriculaires fibrillation auriculaire ou r cent r tabli
40. es changements est inconnue Compte tenu des changements CG potentiels il faut effectuer un CG au d part chez tous les patients Le potassium et le magn sium s riques doivent se situer l int rieur des limites de la normale avant chaque administration d ISTODAX Chez les patients pr sentant un syndrome du QT long cong nital les patients ayant des ant c dents de maladie cardiovasculaire importante et les patients sous anti arythmiques ou sous m dicaments pouvant entra ner un allongement significatif du QT des pr cautions s imposent au plan de la surveillance cardiovasculaire par exemple CG et lectrolytes de contr le au d part puis p riodiquement en cours de traitement voir la Page 7 de 42 section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Surveillance et essais de laboratoire INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Fr quence cardiaque ISTODAX a t associ a une acc l ration de la fr quence cardiaque voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE lectrophysiologie cardiaque La prudence s impose chez les patients qui ont des ant c dents de maladie cardiaque isch mique ou de tachyarythmies G n ralit s Les patients qui ont des ant c dents cardiaques importants ont t exclus des essais cliniques Par cons quent on ne dispose d aucune donn e sur les sujets pr sentant des ant c dents cardiaques significatifs Interactions m dicamenteuses Anticoagulants d riv s de la coumarine Les m deci
41. est conserv e la temp rature ambiante Toutefois elle doit tre administr e le plus rapidement possible apr s la dilution Il faut inspecter visuellement les produits m dicamenteux parent raux pour d celer la pr sence de particules et de coloration anormale avant leur administration lorsque la solution et son contenant le permettent SURDOSAGE Pour la prise en charge d un surdosage pr sum communiquez avec le centre antipoison de votre r gion On ne dispose d aucune information sp cifique au sujet du traitement du surdosage par ISTODAX romidepsine pour injection Les toxicit s observ es lors d une tude sur une dose simple de romidepsine administr e par voie intraveineuse des rats ou des chiens quivalant 2 2 fois la dose recommand e chez l tre humain selon la surface corporelle ont inclus respiration irr guli re battements cardiaques irr guliers d marche chancelante tremblements et convulsions toniques voir la section TOXICOLOGIE En cas de surdose il est envisageable d appliquer les mesures de soutien habituelles par exemple surveillance clinique et traitements d appoint selon le cas Il n existe aucun antidote connu la romidepsine et on ignore si elle est dialysable Page 22 de 42 gt 9 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action La romidepsine est un inhibiteur des histones d sac tylases HDAC Les HDAC catalysent l limination des g
42. ffets de la romidepsine sur les organes reproducteurs a la section Infertilit La plupart des anomalies ont t au moins partiellement r versibles apr s une p riode de r cup ration de deux semaines Page 33 de 42 Les changements affectant les r sultats d analyses biochimiques s riques ont aussi relativement concord d une tude l autre et d une esp ce l autre Chez le rat comme chez le chien l ALT l AST la phosphatase alcaline et le fibrinog ne ont souvent augment apr s l administration de la romidepsine Les chiens ont aussi manifest une augmentation du cholest rol de la CK et de la LDH et une baisse de l azote ur ique du sang et des lectrolytes tandis que les analyses chez le rat ont diverg au plan de l azote ur ique du sang La plupart des effets sur la biochimie s rique ont t r versibles chez les deux esp ces Carcinogen se et mutagen se Aucune tude de carcinog n se n a t effectu e avec la romidepsine La romidepsine ne s est pas r v l e mutag ne in vitro lors du test de mutation bact rienne inverse test d Ames Lors du test de mutation de cellules du lymphome murin des concentrations allant jusqu 0 3 g mL la romidepsine a manifest une activit mutag ne tr s faible dans la cellule de lymphome murin L5178Y La faible ampleur de cette activit quoique statistiquement significative risque peu d avoir une port e biologique pour cette classe d agents La romidepsine n
43. icaments plus anciens qui selon des tudes r centes exercent de tels effets voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Cardiovasculaire et Surveillance et essais de laboratoire MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Electrophysiologie cardiaque Interactions m dicament aliment Aucune interaction avec des aliments n a t tablie Interactions m dicament herbe m dicinale Les patients doivent s abstenir de prendre du millepertuis Interactions entre le m dicament et les essais de laboratoire Aucune interaction avec des analyses de laboratoire n a t tablie Interactions entre le m dicament et le style de vie Aucune tude n a mesur les effets dISTODAX sur la capacit de conduire ou de faire fonctionner de la machinerie Toutefois le traitement par ISTODAX est souvent associ de l asth nie et de la fatigue voir la section EFFETS IND SIRABLES II faut informer les patients qui en sont affect s de ne pas conduire d automobile utiliser de machinerie ou effectuer des t ches dangereuses POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Le traitement par romidepsine ne doit tre administr que sous la supervision d un m decin qualifi qui conna t bien les agents de chimioth rapie et son administration doit tre restreinte aux unit s qui se sp cialisent dans l utilisation des chimioth rapies cytotoxiques Page 19 de 42 Consid rations posologiques ISTODAX romidepsine pour injection est mod r ment m t
44. lacon conditionnement INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ISTODAX romidepsine pour injection est indiqu pour le traitement des patients atteints de lymphome T p riph rique LTP r cidivant r fractaire qui ne sont pas candidats une greffe et qui ont d j re u au moins une forme de traitement syst mique L approbation se fonde sur les taux de r ponse constat s lors d un essai comportant un seul groupe voir la section ESSAIS CLINIQUES Une am lioration de la survie globale n a pas t d montr e avec ISTODAX G riatrie gt 65 ans Aucune diff rence globale n a t observ e au plan de l innocuit et de l efficacit entre les patients g s gt 65 ans et plus jeunes toutefois on ne peut carter le risque d une sensibilit plus grande chez certains individus plus g s P diatrie lt 18 ans L innocuit et l efficacit d ISTODAX chez les patients p diatriques n ont pas t tablies Page 5 de 42 gt Q CONTRE INDICATIONS e Patients hypersensibles la romidepsine ou l un ou l autre des ingr dients de la pr paration Pour une liste compl te voir la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes ISTODAX romidepsine pour injection doit tre administr sous la supervision d un m decin qui conna t bien l utilisation de la chimioth rapie et le traitement du lym
45. laircir le sang p ex warfarine sodique Informez vous aupr s de votre m decin si vous n tes pas certain de prendre ce type de m dicament Votre m decin pourrait demander des analyses sanguines plus fr quentes e m dicaments pour traiter les battements cardiaques anormaux p ex quinidine proca namide disopyramide amiodarone sotalol ibutilide dron darone fl ca nide propaf none e M dicaments pour traiter la schizophr nie et d autres maladies psychiatriques p ex chlorpromazine pimozide halop ridol drop ridol ziprasidone e types de contraception qui renferment des strog nes comme la pilule les timbres les implants ou les st rilets ISTODAX peut r duire l efficacit des contraceptifs base d strog nes Vous pourriez devenir enceinte e millepertuis Hypericum perforatum un traitement base de plante m dicinale pour la d pression e dexam thasone un corticost roide e domp ridone utilis pour traiter des troubles gastro intestinaux e m thadone un opioide e m dicaments pour o la d pression p ex fluox tine citalopram venlafaxine amitriptyline imipramine maprotiline o les infections bact riennes antibiotiques p ex rythromycine clarithromycine t lithromycine tacrolimus moxifloxacine l vofloxacine ciprofloxacine o la malaria p ex quinine chloroquine o les infections fongiques p ex k toconazole fluconazole vorico
46. logiques ont t observ s dans la moelle osseuse la rate le thymus le foie l hypophyse les ovaires l ut rus le vagin les glandes mammaires et les testicules ce qui donne a penser que les organes cibles chez le rat incluent le syst me h matopoi tique le thymus l hypophyse et les organes reproducteurs Compte tenu de la pr sence d anomalies histopathologiques li es au m dicament tous les paliers de dose il a t impossible d en d terminer la DSENO La plupart des anomalies ont du moins en partie t r versibles apr s une p riode de r cup ration de deux semaines Administr e une fois par semaine sous forme de perfusion intraveineuse de quatre heures la romidepsine a t tol r e chez les chiens des doses allant jusqu 20 mg m Cette dose a t tol r e lorsqu elle a t administr e jusqu deux fois par semaine et jusqu concurrence d une dose hebdomadaire totale de 40 mg m toutefois la dose simple de 40 mg m n a pas t bien tol r e On a observ des signes de toxicit des doses hebdomadaires totales aussi faibles que 2 0 mg m La DSENO de la romidepsine n a pas t d termin e chez le chien Les principaux organes cibles chez le chien ont t la peau au point d injection le tractus digestif les organes lymphoides le syst me h matopo tique les organes reproducteurs et l appareil cardiovasculaire La romidepsine a exacerb les anomalies anatomopathologiques au poi
47. lorsqu il est administr une femme enceinte Chez des rates gravides la romidepsine s est r v l e embryocide et t ratog ne des doses expositions inf rieures aux doses utilis es chez l tre humain Les effets foetaux li s au m dicament ont inclus rotation des membres dysplasie de la r tine interruption de la crosse de l aorte et incidence accrue de c tes thoraciques surnum raires voir la section TOXICOLOGIE ISTODAX peut r duire l efficacit des contraceptifs base d cestrog nes voir la section INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Femmes fertiles Il faut informer les femmes fertiles des dangers potentiels pour le f tus qui incluent un risque d anomalies cong nitales et de mort f tale embryotoxicit En raison du risque potentiel pour le f tus les femmes fertiles doivent tre inform es d viter toute grossesse pendant qu elles re oivent un traitement par ISTODAX Elles doivent utiliser une contraception ad quate pendant leur traitement par ISTODAX et jusqu huit semaines apr s la fin du traitement tant donn qu ISTODAX peut r duire l efficacit des contraceptifs base d strog nes elles doivent utiliser d autres m thodes contraceptives voir la section INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Certaines donn es non cliniques donnent penser qu ISTODAX peut se lier aux r cepteurs des strog nes et moduler ainsi les signaux cestrog niques voir la section TOXICO
48. n Surdose En cas de surdosage communiquez imm diatement avec un professionnel de la sant l urgence d un centre hospitalier ou le centre antipoison de votre r gion m me en l absence de sympt mes Dose oubli e Ce m dicament doit tre administr r guli rement Si vous manquez un rendez vous appelez votre m decin pour recevoir ses directives PROCEDURE A SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES ISTODAX peut provoquer de graves effets secondaires notamment e Baisse des num rations sanguines Votre m decin v rifiera r guli rement vos num rations sanguines au moyen d analyses de sang o Baisse des plaquettes Peut provoquer des saignements inhabituels ou des ecchymoses bleus sur la peau Informez votre m decin imm diatement si cela se produit o Baisse des globules rouges Vous pouvez vous sentir fatigu ou vous fatiguer facilement Vous pouvez avoir l air p le et vous sentir essouffl Informez votre m decin si vous pr sentez ces sympt mes Page 40 de 42 o Baisse des globules blancs Vous pouvez tre plus sujet des infections qui peuvent tre graves Votre risque de souffrir d infections gravissimes peut tre plus lev si vous recevez de la chimioth rapie L infection peut aussi survenir lorsque les taux de globules blancs sont normaux o Informez votre m decin imm diatement si vous pr sentez l un ou l autre de ces sympt mes fi vre toux
49. n a pas inhib de mani re comp titive les CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 ou CYP3A4 in vitro Aux concentrations th rapeutiques la romidepsine n a pas caus d induction notable des CYP1A2 CYP2B6 et CYP3A4 in vitro Par cons quent les interactions pharmacocin tiques m dicament m dicament sont peu susceptibles de se produire par suite de l induction ou de l inhibition du CYP450 par la romidepsine lorsqu elle est coadministr e avec des substrats du CYP450 Excr tion Apr s l administration intraveineuse de 14 mg m de romidepsine sur une p riode de quatre heures la clairance de la romidepsine moyenne g om trique CV g om trique tait de 8 4 36 8 L h et la demi vie d limination terminale tait de 3 7 8 3 heures Aucune accumulation de romidepsine n a t observ e apr s l administration de doses r p t es Populations particuli res et tats pathologiques P diatrie Aucune donn e disponible G riatrie Sexe et Race L analyse pharmacocin tique de la romidepsine dans la population a montr que l ge le sexe et la race ne semblaient exercer aucune influence sur sa pharmacocin tique Page 24 de 42 Insuffisance h patique Aucune tude sp cifique n a port sur ISTODAX dans le contexte de l insuffisance h patique L analyse pharmacocin tique dans la population indique qu une l g re insuffisance h patique bilirubine totale BT lt limite sup rieure de la normale LSN et aspartate
50. n des taux Les principaux groupes de r actions ind sirables cliniquement importantes auxquelles ont peut s attendre chez les patients trait s par romidepsine sont les troubles digestifs les probl mes asth niques les infections les toxicit s h matologiques et les anomalies de la biochimie clinique Le Tableau 1 ci dessous dresse la liste des effets ind sirables observ s lors de l tude GPI 06 0002 selon les crit res de terminologie courante du National Cancer Institute appliqu s aux r actions ind sirables NCI CTCAE Version 3 0 pour lesquels un lien causal avec le traitement par ISTODAX a pu raisonnablement tre tabli Page 13 de 42 Tableau 1 Effets ind sirables au m dicament survenus chez gt 5 des patients atteints de LTP lors de l tude GPI 06 0002 n 131 Effets ind sirables Tous Grade 3 ou 4 Tous effets ind sirables 128 97 88 67 Troubles gastro intestinaux Naus es 77 59 3 2 Vomissements 51 39 6 5 Diarrh e 47 36 3 2 Constipation 39 30 1 lt 1 Douleur abdominale 18 14 3 2 Stomatite 14 11 0 Dyspepsie 11 8 0 Douleur abdominale haute 9 7 1 lt 1 Troubles g n raux et probl mes au point d administration Asth nie fatigue 72 55 11 8 Pyrexie 47 36 8 6 Frissons 14 11 1 lt 1 d me p riph rique 13 10 1 lt 1 Douleur thoracique 10 8 4 3 Douleur 10 8 1 lt 1 Troubles des syst mes sanguin et lymphatique Thrombocytop nie 53 41 32 24
51. nazole o les naus es p ex dolas tron ondans tron o le cancer p ex vand tanib sunitinib nilotinib lapatinib vorinostat o l asthme p ex salm t rol formot rol Tout m dicament qui provoque un d s quilibre des lectrolytes de l organisme e diur tiques qui font uriner e laxatifs et lavements e amphot ricine B e corticost roides dose lev e Cette liste n inclut pas tous les m dicaments qui pourraient accro tre le risque d effets secondaires pendant un traitement par ISTODAX Informez votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez ces m dicaments ou tout autre m dicament m me ceux qui ne sont pas vendus sur ordonnance y compris les m dicaments en vente libre les vitamines et les m dicaments base de plantes m dicinales UTILISATION APPROPRI E DE CE MEDICAMENT Dose habituelle ISTODAX vous sera administr par un professionnel de la sant sous forme de perfusions intraveineuses i v d une dur e habituelle de quatre heures chacune ISTODAX est habituellement administr au Jour 1 au Jour 8 et au Jour 15 d un cycle de traitement de 28 jours Votre m decin d cidera de la dur e de votre traitement par ISTODAX Votre m decin v rifiera vos num rations sanguines et effectuera d autres analyses de sang r guli rement pendant votre traitement par ISTODAX Votre m decin pourrait d cider d effectuer d autres tests pour v rifier votre tat de sant au besoi
52. ndividus plus g s Troubles vasculaires Dans l tude pivot sur le LTP quatre patients 3 et 2 patients 2 ont pr sent des probl mes de thrombose veineuse profonde ou d hypotension de grade 3 ou 4 respectivement voir la section INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Surveillance et essais de laboratoire H matologiques Le traitement par ISTODAX peut provoquer la thrombocytop nie la leucop nie neutrop nie et lymphop nie et l an mie par cons quent il faut surveiller ces param tres h matologiques durant un traitement par ISTODAX au moins avant chaque cycle de traitement et modifier la dose en cons quence voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS IND SIRABLES Biochimiques Compte tenu du risque d anomalies l CG les taux de potassium et de magn sium doivent se situer l int rieur des limites de la normale avant l administration dISTODAX On surveillera troitement le temps de prothrombine TP et le ratio international normalis RIN chez les patients qui regoivent concomitamment ISTODAX et des d riv s de la coumarine Page 11 de 42 gt A Toxicit s cardiaques Chez les patients qui pr sentent un syndrome du QT long cong nital les patients qui ont des ant c dents de maladie cardiovasculaire importante et les patients trait s par anti arythmiques ou produits m dicinaux susceptibles d entra ner un allongement significatif du QT
53. ns doivent surveiller troitement le temps de prothrombine TP et le ratio international normalis RIN chez les patients qui re oivent concomitamment ISTODAX et des d riv s de la coumarine voir la section INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Contraceptifs renfermant des strog nes Les femmes fertiles doivent tre inform es qu ISTODAX peux r duire l efficacit des contraceptifs base d strog nes voir la section INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Gastro intestinal Des r actions gastro intestinales telles que naus es vomissements constipation et diarrh e ont t signal es fr quemment mais se sont r v l es g n ralement d intensit l g re mod r e et b nignes la plupart des patients ayant continu de prendre ISTODAX malgr ces effets ind sirables gastro intestinaux La d shydratation associ e aux vomissements et ou la diarrh e a t rare L utilisation d anti m tiques est recommand e et ces agents ont souvent t administr s lors des essais cliniques H matologique Le traitement par ISTODAX peut provoquer la thrombocytop nie la leucop nie neutrop nie et lymphop nie l an mie et la neutrop nie f brile La fr quence des cytop nies de grade 3 ou 4 parmi les 131 patients de l tude pivot sur le LPT a t de 24 6 11 et 3 respectivement Ces param tres h matologiques doivent par cons quent tre v
54. nt d injection insertion du cath ter chez les chiens et ce de fa on dose d pendante Les signes typiques observ s ont entre autres t paississement et enflure au point d injection accompagn s de signes microscopiques d inflammation d me h morragie et ou n crose La romidepsine a provoqu une augmentation des vomissements et de la diarrh e particuli rement aux doses gt 10 mg m On a observ une d g n rescence pith liale muqueuse dans de nombreux tissus du tractus digestif aux doses gt 10 mg m On a not une d pl tion lymphoide dans le thymus les ganglions lymphatiques les amygdales et la rate accompagn e d une hypocellularit m dullaire Ces ph nom nes ont t en corr lation avec des r ductions des globules blancs circulants m di es par une baisse des lymphocytes On a observ une l g re an mie fr quente chez les chiens qui avaient re u de la romidepsine On n a observ aucun effet sur la num ration plaquettaire chez le chien Parmi les signes de cardiotoxicit observ s chez les chiens qui on a administr de la romidepsine mentionnons rythme irr gulier allongement de l intervalle QT corrig en fonction de la fr quence cardiaque QTc Des h morragies en foyers ont t observ es l occasion avec la dose de 1 0 mg kg 20 mg m mais surtout avec la dose non tol r e de 2 0 mg kg 40 mg m alors que le m dicament tait administr tous les quatre jours On aborde les e
55. nt syst mique ant rieur Les patients ont t trait s par ISTODAX raison de 14 mg m en perfusion de quatre heures aux jours 1 8 et 15 de cycles de 28 jours Sur les 131 patients trait s 130 avaient obtenu une confirmation histologique CH par un laboratoire central ind pendant et taient jug s valuables au plan de l efficacit population CH Six cycles de traitement ont t administr s Les patients qui y ont r pondu avaient la possibilit de continuer le traitement au dela de six cycles L valuation primaire d efficacit a repos sur les taux de r ponse compl te et de r ponse compl te non confirm e RC RCnc d termin e par un comit de r vision ind pendant CRI l aide des crit res International Workshop Criteria IWC Les caract ristiques d mographiques et pathologiques des patients atteints de LTP sont pr sent es au Tableau 5 Abr viations LTP lymphome T p riph rique SAI sans autre indication ALK 1 anaplastic lymphoma kinase 1 LAGC lymphome anaplasique grandes cellules LTAI lymphome T angio immunoblastique Page 28 de 42 Tableau5 Caract ristiques des patients au d part population LTP Etude Caract ristiques GPI 06 0002 n 130 Age ans n Moyen E T 59 13 M dian 61 Sexe n Hommes 88 68 Femmes 42 32 Race n Blanche 116 89 Noire 7 5 Asiatique 3 2 Autres 4 3 LTP sous type selon le diagnostic central n LTP non sp
56. nviron une heure apr s le d but de la perfusion A la fin de la perfusion c a d quatre heures les concentrations ont diminu de fa on apparemment multiphasique Selon l analyse non compartimentale l ASC de la romidepsine moyenne g om trique CV g om trique a t de 3 157 33 9 ng h mL avec un pic plasmatique moyen Cmax de 761 31 2 ng mL Distribution La romidepsine est fortement li e aux prot ines du plasma de 92 a 94 dans l ventail des concentrations allant de 50 ng mL 1 000 ng mL l al glycoprot ine acide AGA tant la principale prot ine de fixation La romidepsine est un substrat de P gp ABCB1 et de MRPI In vitro la romidepsine s accumule dans les h patocytes humains par le biais d un processus d absorption active mal lucid La romidepsine n est pas un substrat des transporteurs d influx suivants BCRP BSEP MRP2 OAT1 OAT3 OATPIB1 OATP1B3 ou OCT2 De plus la romidepsine n est pas un inhibiteur de BCRP MRP2 MDRI ou OAT3 M me si la romidepsine n a pas inhib OAT1 OCT2 et OATP1B3 aux concentrations utilis es en clinique 1 umol L on a observ une modeste inhibition 10 umol L La romidepsine s est r v l e tre un inhibiteur de BSEP et dOATPI1BI M tabolisme La romidepsine subit un important m tabolisme in vitro principalement par l entremise du CYP3A4 avec contribution mineure de CYP3A5 CYPIA1 CYP2B6 et CYP2C19 Aux concentrations th rapeutiques la romidepsine
57. obtenu 10 mg flacon 2 mL du diluant fourni 2mL 5 mg mL Page 21 de 42 e Chaque flacon monodose de 10 mg d ISTODAX doit tre reconstitu avec 2 mL du diluant fourni Au moyen d une seringue ad quate et par technique aseptique retirer 2 mL de diluant de l ampoule fournie et l injecter d licatement dans le flacon d ISTODAX pour injection Agiter le contenu du flacon jusqu ce qu il ne reste plus de particules visibles dans la solution qui en r sulte La solution reconstitu e contiendra 5 mg mL d ISTODAX e Extraire du flacon la quantit appropri e d ISTODAX pour administrer la dose voulue en utilisant la technique aseptique requise Avant la perfusion intraveineuse diluer encore ISTODAX dans 500 mL de chlorure de sodium 0 9 pour injection USP e Administrer la perfusion sur une p riode de quatre heures Stabilit et compatibilit Il faut pr parer ISTODAX imm diatement avant l emploi et la solution reconstitu e puis dilu e doit tre administr e le plus rapidement possible La solution d ISTODAX reconstitu e est chimiquement stable pendant une p riode allant jusqu huit heures la temp rature ambiante La solution dilu e est compatible avec les sacs de perfusion de chlorure de polyvinyle PVC d thyl ne vinyle ac tate EVA et de poly thyl ne PE de m me qu avec les bouteilles de verre et elle est chimiquement stable pendant une p riode allant jusqu 24 heures lorsqu elle
58. og ne On a couramment utilis des anti m tiques lors des essais cliniques sur ISTODAX On recommande une pr m dication par anti m tique Les taux de potassium et de magn sium s riques doivent se trouver a l int rieur des limites de la normale avant chaque administration d ISTODAX ISTODAX est destin une administration par perfusion intraveineuse uniquement apr s reconstitution avec le diluant fourni et dilution dans du chlorure de sodium 0 9 USP ISTODAX n a pas fait l objet d tudes chez des patients atteints d insuffisance r nale ou h patique mod r e ou grave La posologie doit tre ajust e selon la tol rabilit comme on le d crit ci dessous Dose recommand e et modification posologique La dose recommand e est de 14 mg m administr e par voie intraveineuse sur une p riode de quatre heures aux jours 1 8 et 15 de cycles de 28 jours Les cycles doivent tre r p t s tous les 28 jours la condition que le patient continue de tirer profit du traitement et qu il le tol re Modifications de doses Toxicit s non h matologiques l exception de l alop cie Toxicit de grade 2 ou 3 retarder le traitement par ISTODAX jusqu ce que la toxicit revienne un grade lt 1 ou aux valeurs de d part on peut ensuite reprendre le traitement raison de 14 mg m Si la toxicit de grade 3 revient il faut retarder le traitement par ISTODAX jusqu ce que la toxicit soit revenue un grad
59. omidepsin FK228 for patients with cutaneous or peripheral T cell lymphoma J Clin Oncol 2007 25 185 8027 Rodriguez Abreu D Filho VB Zucca E Peripheral T cell lymphomas unspecified or not otherwise specified a review Hematol Oncol 2008 26 8 20 Rodriguez J Guitierrez A martinez Delgado B Peres Manga G Current and future aggressive peripheral T cell lymphoma treatment paradigms biological features and therapeutic molecular targets Crit Rev Oncol Hematol 2009 71 3 181 198 Whittaker SJ Demierre MF Kim EJ Rook AH Lerner A Duvic M et coll Final results from a multicenter international pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T cell lymphoma J Clin Oncol 2010 28 29 4485 4491 Page 37 de 42 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ISTODAX romidepsine est indiqu pour le traitement des patients qui souffrent d un lymphome T p riph rique LTP qui ne sont pas candidats a une greffe de cellules souches et dont la maladie a ressurgi apr s que les m decins aient essay d autres traitements en attendant les r sultats d tudes visant en v rifier les bienfaits cliniques Pour plus de renseignements on conseille aux patients de communiquer avec leur professionnel de la sant Qu est ce qu un avis de conformit avec conditions AC C Un AC C est une autorisation de commercialisation d cern e un produit sur la base de donn es cliniques prometteuses apr s l
60. otre pharmacien Fr quents Fi vre neutrop nie baisse des globules v blancs Fr quents Fatigue an mie baisse des globules v rouges Fr quents Saignement des Sympt me effet Consultez votre m decin ou votre pharmacien Cessez de prendre le m dicament Seulement pour les effets secondaires graves tous Dans les cas et t l phonez votre m decin ou votre pharmacien gencives ou d autres sites ou saignements anormaux thrombocytop nie baisse des plaquettes qui contribuent la coagulation sanguine Fr quents Signes d infection fi vre fatigue importante essoufflement toux br lure la miction sympt mes pseudogrippaux courbatures aggravation des probl mes cutan s Peu fr quents Vomissements Rares Battements cardiaques irr guliers ou anormaux Rares Sympt mes du syndrome de lyse tumorale mictions moins fr quentes faiblesse musculaire grave troubles du rythme cardiaque et convulsions Cette liste d effets secondaires n est pas compl te Pour tout effet inattendu ressenti lors de la prise d ISTODAX veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien COMMENT CONSERVER LE M DICAMENT Conserver temp rature ambiante de 15 C 30 C Garder hors de la port e des enfants Page 41 de 42 SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Vous pouvez d
61. patients atteints de LTP et les types les plus fr quemment signal s ont t les infections des voies respiratoires sup rieures 9 les infections urinaires 7 la pneumonie 7 la candidose orale 6 la septic mie et la nasopharyngite 5 Des infections de grade gt 3 ont affect 20 des patients atteints de LTP ce qui pourrait s expliquer par les risques propres la maladie tels que l atteinte m dullaire et par des ant c dents de chimioth rapie et ou de greffe de moelle osseuse Des cas de r activation de l h patite B et des infections par le cytom galovirus et le virus Epstein Barr ont t signal s Il faut envisager une surveillance ou une prophylaxie La r activation d une infection par le virus Epstein Barr ayant men l insuffisance h patique et dans un cas au d c s est survenue lors d un essai regroupant des patients atteints de lymphome extraganglionnaire cellules tueuses et lymphocytes T r cidivant ou r fractaire indication non approuv e R nal Aucune tude sur ISTODAX n a sp cifiquement port sur les patients souffrant d insuffisance r nale Selon l analyse pharmacocin tique dans la population on ne s attend pas ce que l insuffisance r nale influe significativement sur l exposition au m dicament voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Insuffisance r nale L utilisation d ISTODAX chez les patients atteints d insuffisance r nale terminale n a pas t
62. phome T p riph rique Pancytop nie voir la section Mises en gardes et pr cautions Allongement de l intervalle QT voir la section Mises en gardes et pr cautions Infections fatales voir la section Mises en gardes et pr cautions Syndrome de lyse tumorale voir la section Mises en gardes et pr cautions Risque de foetotoxicit voir la section Mises en gardes et pr cautions ISTODAX n a pas t tudi chez les patients atteints d insuffisance h patique ou r nale G n ralit s L asth nie fatigue ont souvent t signal es lors des essais cliniques sur ISTODAX mais ont en g n ral t d intensit l g re mod r e Il faut informer les patients qui en souffrent de ne pas conduire d automobile utiliser de machinerie ou effectuer des t ches dangereuses voir la section EFFETS IND SIRABLES et INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Effets au m dicament sur le style de vie Carcinogen se et mutagen se Aucune tude de carcinogen se n a t effectu e avec la romidepsine voir la section TOXICOLOGIE Cardiovasculaire Allongement de l intervalle QTc et anomalies lectrocardiographiques ISTODAX a t associ un allongement de l intervalle QTc voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Surveillance et essais de laboratoire et MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE lectrophysiologie cardiaque De nombreux m dicaments qui causent un allongement de l intervalle QTc sont soup onn s d augment
63. r cons quent on vitera l administration concomitante d ISTODAX et de puissants inducteurs du CYP3A4 Interactions m dicament m dicament Tableau 3 Interactions m dicament m dicament tablies ou possibles D riv s de la Prolongation du TP et l vation M me si l interaction potentielle entre coumarine du RIN observ es chez un ISTODAX et les d riv s de la coumarine patient sous ISTODAX n a pas fait l objet d tudes formelles les coadministr avec la warfarine m decins doivent surveiller troitement le TP et le RIN des patients trait s concomitamment par ISTODAX et des d riv s de la coumarine Contraceptifs Un test de fixation in vitro a Il faut informer les femmes fertiles base d termin que la romidepsine qu ISTODAX peut r duire l efficacit des d cestrog nes entre en comp tition avec le contraceptifs base d strog nes voir la B estradiol pour sa fixation aux section MISES EN GARDE ET r cepteurs cestrog niques PRECAUTIONS Femmes enceintes Par cons quent les patients trait s par ISTODAX doivent utiliser d autres m thodes contraceptives c est dire sans strog nes p ex condom st rilet On surveillera les signes cliniques d une carence strog nique chez les patientes qui utilisent des strog nes comme hormonoth rapie substitutive Page 17 de 42 M dicaments La romidepsine est un substrat Si on administre ISTODAX avec des inhibant les de la glycoprot ine P
64. romycine t lithromycine tacrolimus e antibiotiques de la famille des quinolones p ex moxifloxacine l vofloxacine ciprofloxacine e antipalud ens p ex quinine chloroquine e antifongiques azol s p ex k toconazole fluconazole voriconazole e domp ridone e antagonistes des r cepteurs de la 5 hydroxytryptamine 5 HT3 p ex dolas tron ondans tron e inhibiteurs de la tyrosine kinase p ex vandetanib sunitinib nilotinib lapatinib e inhibiteurs des histones d sac tylases p ex vorinostat e agonistes des r cepteurs 82 adr nergiques p ex salm t rol formot rol Page 18 de 42 gt op M dicaments qui peuvent occasionner une baisse des taux d lectrolytes viter dans la mesure du possible l emploi concomitant de m dicaments qui peuvent perturber les taux d lectrolytes durant un traitement par ISTODAX Les m dicaments qui peuvent perturber les concentrations d lectrolytes incluent sans s y limiter les suivants e diur tiques de l anse diur tiques thiazidiques et connexes e laxatifs et lavements e amphot ricine B corticost ro des forte dose Les listes ci dessus de m dicaments pouvant avoir des interactions ne sont pas exhaustives Il convient de consulter des sources d information r centes pour conna tre les nouveaux m dicaments homologu s qui allongent l intervalle QTc ou causent des d s quilibres lectrolytiques de m me que les m d
65. roupes ac tyles partir des r sidus de lysine ac tyl e dans les histones ce qui entra ne la modulation de l expression g nique Les HDAC d sac tylent galement les prot ines non histones comme les facteurs de transcription In vitro la romidepsine entra ne l accumulation des histones ac tyl s et induit l arr t du cycle cellulaire et l apoptose de certaines lign es de cellules canc reuses Le m canisme par lequel s exercent les effets antin oplasiques de la romidepsine observ s lors des tudes non cliniques et cliniques n a pas encore t enti rement lucid lectrophysiologie cardiaque L effet potentiel de la romidepsine sur l intervalle QTcF a t valu chez 26 patients souffrant de cancers avanc s qui de la romidepsine a t administr e raison de 14 mg m en perfusions intraveineuses de quatre heures et raison de 8 10 ou 12 mg m en perfusions d une heure Des allongements du QTcF QTcF QT RR 1000 0 33 ont aussi t observ s soit un allongement maximum moyen de 10 7 ms deux heures apr s le d but de la perfusion de romidepsine Vingt quatre heures apr s le d but de la perfusion de romidepsine l allongement moyen de l intervalle QTc tait de 5 5 ms L interpr tation des donn es sur l intervalle QTcF peut avoir subi l influence de variables de confusion telles que l utilisation de pr m dications anti m tiques allongeant le QTc chez la plupart des sujets voir la section MISES EN
66. s sensation de pulsations rapides fortes ou irr guli res des vanouissements ou le d c s Ces troubles du rythme cardiaque risquent plus d affecter les patients qui pr sentent des facteurs de risque comme une maladie cardiaque ou qui prennent certains m dicaments provoquant des interactions En g n ral les femmes et les personnes de plus de 65 ans sont expos es un risque plus lev Il est important de suivre les directives de votre m decin en ce qui a trait la posologie et tout test particulier Si vous prouvez des sympt mes potentiels de troubles du rythme cardiaque comme des tourdissements des palpitations sensation de pulsations rapides fortes ou irr guli res des vanouissements ou des convulsions vous devez consulter imm diatement un m decin Des lectrocardiogrammes CG et des analyses sanguines pourraient tre n cessaires p riodiquement pour surveiller le risque d effets secondaires potentiellement graves durant un traitement par ISTODAX INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Informez votre m decin de tous les m dicaments que vous prenez y compris les m dicaments vendus ou non sur ordonnance les vitamines et les suppl ments d riv s de plantes Certains m dicaments peuvent affecter l action d ISTODAX ou ISTODAX peut affecter l action de vos autres m dicaments Les m dicaments qui peuvent interagir avec ISTODAX sont entre autres Page 39 de 42 e m dicaments pour c
67. s de romidepsine Dans un essai pharmacocin tique sur les interactions m dicamenteuses le puissant inhibiteur du CYP3A4 k toconazole a fait augmenter la romidepsine ASC d environ 25 Il faut surveiller la toxicit li e une augmentation de l exposition la romidepsine lorsque cette derni re est coadministr e avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 p ex k toconazole itraconazole clarithromycine atazanavir indinavir n fazodone nelfinavir ritonavir saquinavir t lithromycine voriconazole Inducteur du CYP3A4 On vitera la coadministration d ISTODAX avec la rifampicine Dans une tude pharmacocin tique sur les interactions m dicamenteuses lors d une administration concomitante de rifampicine un puissant inducteur du CYP3A4 l exposition la romidepsine a augment d environ 80 et 60 aux plans de l ASC et de la Cmax respectivement En g n ral la coadministration d inducteurs du CYP3A4 r duit les concentrations de m dicaments m tabolis s par cette enzyme L augmentation de l exposition observ e apr s une coadministration avec la rifampicine est probablement due l inhibition par la rifampicine d un processus d absorption h patique ind termin qui limite l acc s de la romidepsine au CYP3A4 induit On ignore si d autres puissants inducteurs du CYP3A4 p ex dexam thasone carbamaz pine ph nytoine rifabutine rifapentine ph nobarbital millepertuis peuvent modifier l exposition ISTODAX Pa
68. s visc res L un de ces f tus pr sentait aussi une interruption de la crosse de l aorte Selon les r sultats de toutes les tudes de toxicit d veloppementale la DSENO maternelle et f tale a t aussi faible que 0 006 mg kg 0 036 mg m ETUDES D INNOCUIT PHARMACOLOGIQUE Lors d tudes d innocuit pharmacologique sur une seule dose les niveaux de doses intraveineuses les plus lev s test s in vivo ont t de 6 mg m et de 20 mg m chez les rats et les chiens respectivement Dans ces tudes des effets physiologiques li s la dose ont t observ s sur le syst me nerveux central et sur l appareil cardiovasculaire apr s l administration de la romidepsine m me si en g n ral on ne les observait plus 24 heures apr s l administration de la dose Les effets sur le syst me nerveux central ont g n ralement t b nins et ont inclus des augmentations de la temp rature corporelle allant jusqu 1 6 C et de l activit locomotrice spontan e Chez les chiens une dose de 20 mg m a provoqu une acc l ration significative de 34 de la fr quence cardiaque qui a persist pendant 4 5 10 heures suivant la perfusion Aucun effet sur l intervalle PR et la largeur du QRS n a t observ Parmi les autres observations pertinentes la dose de 20 mg m mentionnons un l ger allongement de 8 5 du QTc qui a t observ Page 35 de 42 24 heures apr s l administration de la dose On n a not
69. ssement du rythme apr s une fibrillation auriculaire d s quilibres lectrolytiques p ex hypokali mie hypomagn s mie hypocalc mie ou probl mes de sant susceptibles d occasionner des d s quilibres lectrolytiques p ex troubles alimentaires bradycardie lt 50 battements par minute v nements neurologiques aigus p ex h morragie intracr nienne ou sous arachnoidienne accident vasculaire c r bral traumatisme intracr nien diab te sucr et neuropathie autonome Les m decins qui prescrivent des m dicaments allongeant l intervalle QT QTc devraient dispenser des conseils leurs patients concernant la nature et les effets des changements lectrocardiographiques les maladies et troubles sous jacents consid r s comme des facteurs de risque les interactions m dicament m dicament d montr es et pr vues les sympt mes vocateurs d une arythmie les strat gies de gestion du risque et d autres renseignements touchant l utilisation du m dicament L allongement de l intervalle QTc de m me que plusieurs anomalies morphologiques l CG y compris des anomalies de l onde T et du segment ST ont t signal s dans des tudes cliniques Plusieurs des anomalies morphologiques l CG taient galement observ es au d part Ces changements CG se sont r v l s transitoires et n ont t associ s ni des probl mes cardiovasculaires fonctionnels ni des sympt mes La port e clinique de c

Download Pdf Manuals

Related Search

Related Contents

BENDIX TCH-001-040 User's Manual  Lightolier C4MRL User's Manual  Sangean DPR-45  Dyson DC41 Animal Vacuum Cleaner Owner`s Manual  1 - MacroSystem Digital Video AG  DISPENSADOR DE AGUA CALIENTE Y FRÍA  6020 & 6021  User's Guide C5000 Series  Nikon HMSC7075 User's Manual  DE EN FR IT BETRIEBSANLEITUNG USER'S  

Copyright © All rights reserved. Failed to retrieve file