Home

Monografie farmaci anticoagulanti e antiemorragici

Contents

1. EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 1 di 95 Leon INZET PROVINCIALE INDICE UI E E EAEE EET EEE EE EE E E EEEE E E EE E A EE 2 GOUMADIN GOMPRESSE c i in n aiar aeree 11 2 de lei Ee g EE 25 KONAKION COMPRESSE GOCCE FIALE s ses ss esen enan nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnununnnnnuunuumuuuuuuuuuuuuuauunauss 34 MINIRIN DDAVP SOLUZIONE INIETTABILE seve se sarei rei 41 NOVOSEVEN 1 2 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE 2x xx gt 48 SINTROM COMPRE S Wlan nenta to sukan pap ii iaia ANA alinea n kuk gon utan ada Nu Kk Gxu bas andaj audi 59 MRANEX TETTE E bk bn IEEE 69 lef Le EE 73 UMANI GOMPIEEX EE 80 WILFAGTIN 5 gsseeapinna E katene nko GI vako EOKp onk GGa SS vaka bean ankdan a ekaSranay nka akora dabe uuke Okperkaga ao ai 89 N B Le schede tecniche dei farmaci contenute in questo documento sono tratte dal portale Torrinomedica http www torrinomedica it EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI e ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI o AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE AIMAFIX 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE AIMAFIX 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Fattore IX della coagulazione del plasma umano AIMAFIX si presenta come polvere e solvente per soluzione per infusione contenente aaen 200 UI 5 ml AIMAFIX 500 UI 10 ml AIM
2. EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI ou ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 13 di 95 ipertiroidismo disordini epatici epatite infettiva ittero carenze nutrizionali cancro steatorrea malattie vascolari del collagene deficienza di Vit K insufficienza cardiaca congestizia Fattori esogeni Di seguito sono elencate le potenziali interazioni medicamentose che possono essere riscontrate con Coumadin Inibitori della 5 lipossigenasi Stimolanti del sistema adrenergico centrale Medicinali per combattere l alcolismo Analgesici Anestetici per inalazione Antiandrogeni Antiaritmici Antibiotici Aminoglicosidi orali Cefalosporine parenterali Macrolidi Miscellanee Penicilline e v ad alte dosi Chinoloni Fluorochinoloni Sulfonamidi a lunga durata di azione Tetracicline Anticoagulanti MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 14 di 95 Anticonvulsivanti Antidepressivi Antimalarici Antineoplastici Antiamebici antimicrobici Antiaggreganti piastrinici Antitiroidei Betabloccanti Bromelaine Colelitiasici Antidiabetici orali Diuretici Antifungini sistemici Antiulcera e Antiacidi Farmaci contro la colite ulcerosa Farmaci che accelerano la motilit gastrointestinale Antigotta Antiemorroidali Farmaci epatotossici Prodotti di erborist
3. Posologia Generalmente la somministrazione di una U l kg di fattore von Willebrand aumenta di 0 02 U l ml 2 il livello di VWF RCo circolante Si devono raggiungere livelli di VWF RCo gt 0 6 U I ml 60 e livelli di FVIII C gt 0 4 U I ml 40 L emostasi non pu essere garantita fintanto che l attivit coagulante del fattore VIII FVIII C non abbia raggiunto 0 4 U l ml 40 Occorrono almeno 6 12 ore affinch FVIII C raggiunga il valore massimo dopo l iniezione del solo fattore von Willebrand Il livello di FVIII C non pu essere corretto immediatamente Pertanto se il livello plasmatico basale di FVIII C del paziente al di sotto di questa soglia critica in tutte le situazioni nelle quali si dovesse rendere necessaria una rapida correzione dellemostasi come nel EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 90 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE trattamento di emorragie traumi gravi o nella chirurgia d emergenza bisogna associare un concentrato di fattore VIII alla prima iniezione di fattore von Willebrand affinch si raggiungano livelli plasmatici di FVII C tali da assicurare l emostasi Tuttavia ove non sia necessario un immediato aumento di FVIII C qualora per esempio il livello basale dello stesso sia tale da garantire l emostasi o nel caso di un intervento chirurgico programmato il medico pu decidere di omettere la co somministrazione del fatto
4. indicata un anticoagulazione rapida per la terapia di inizio pu essere preferibile l eparina Se un piccolo sanguinamento progredisce verso uno pi esteso somministrare da 5 a 25 mg raramente fino a 50 mg di vitamina K per via parenterale In situazioni di emergenza dovute a grave emorragia i fattori della coagulazioni possono essere riportati ai livelli normali somministrando da 200 a 500 ml di sangue fresco intero o plasma fresco congelato oppure somministrando la preparazione commerciale a base del complesso del fattore IX L uso di questi emoderivati associato a rischio di epatite e di altre malattie virali inoltre il fattore IX associato a un aumentato rischio di trombosi Perci queste preparazione devono essere usate solo in caso di sanguinamento esteso dovuto ad un sovradosaggio di Coumadin che metta in pericolo la vita del paziente Le preparazioni a base di fattore IX purificato non devono essere usate perchAO non aumentano i livelli di protrombina e dei fattore VII e X che sono depressi insieme al fattore IX come risultato del trattamento con Coumadin In caso di una cospicua perdita di sangue si possono somministrare eritrociti ammassati In pazienti anziani o con malattie cardiache le trasfusioni di sangue o di plasma devono essere attentamente monitorate per evitare che precipitino un embolia polmonare EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 23 di 95 vi AZIE
5. 9 inserire l altro puntale in plastica attraverso il tappo del flaconcino con la polvere il vuoto presente nel flaconcino di polvere far si che il solvente sia aspirato all interno del flaconcino di polvere 10 agitare moderatamente fino a completa solubilizzazione assicurarsi che il prodotto sia disciolto completamente altrimenti il principio attivo non passer attraverso il filtro del dispositivo Tempo di ricostituzione inferiore a 3 minuti Il liofilizzato pu essere disciolto pi rapidamente scaldando il solvente a bagnomaria continuando a scaldare il flaconcino dopo la ricostituzione non superando mai la temperatura di 37 C Se la polvere non interamente disciolta si ha una perdita di attivit legata alla filtrazione Facendo scendere il solvente lentamente lungo le pareti del flaconcino si evita la formazione di schiuma Somministrazione della soluzione La soluzione si presenta limpida o leggermente opalescente Dopo la ricostituzione la soluzione pu contenere pochi piccoli filamenti o particelle Prima della somministrazione ispezionare visivamente la soluzione per individuare corpuscoli o alterazioni cromatiche Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi 1 abbassare la valvola del dispositivo verso il flaconcino di polvere contenente la soluzione ricostituita e rimuovere il cappuccio che la ricopre 2 riempire d aria la siringa tirando indietro lo stantuffo collegarla al dispositivo ed iniettar
6. Dopo l iniezione del prodotto due terzi tre quarti del fattore VIII rimangono approssimativamente nella circolazione Il livello di attivit raggiunta nel plasma varia dall 80 al 120 dell attivita plasmatica di fattore VIII predetta L attivit del fattore VIII nel plasma decresce secondo un decadimento esponenziale bifasico Nella fase iniziale la distribuzione fra il compartimento intravascolare e gli altri fluidi corporei avviene con una emivita di eliminazione dal plasma da 3 a 6 ore Nella successiva fase pi lenta che probabilmente riflette il consumo di fattore VIII emivita varia da 8 a 20 ore con una media di 12 ore Quest ultima appare corrispondere alla vera emivita biologica Il recupero in vivo dell attivit del fattore VIII del 104 7 18 4 05 3 Dati preclinici di sicurezza Il fattore VIII della coagulazione del plasma umano del concentrato un normale costituente del plasma umano ed agisce come il fattore VIII endogeno Il controllo della tossicit della singola dose non rilevante in quanto dosi maggiori causano un sovraccarico Il controllo della tossicit di dosi ripetute nell animale impraticabile per l interferenza dello sviluppo di anticorpi verso la proteina eterologa Anche dosi diverse volte pi grandi di quelle consigliate per Kg di peso corporeo nell uomo non mostrano effetti tossici negli animali da esperimento Dato che l esperienza clinica non fornisce alcune indicazioni di ef
7. La velocit di infusione deve essere valutata per ogni singolo paziente 04 3 Controindicazioni Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualunque degli eccipienti 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso Come con qualunque prodotto proteico endovenoso sono possibili reazioni di ipersensibilit di tipo allergico Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore IX pazienti devono essere informati sui primi segni di reazioni di ipersensibilit incluso orticaria orticaria generalizzata senso di costrizione toracica respiro sibilante ipotensione e anafilassi pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente la somministrazione del prodotto e di contattare il proprio medico se questi segni si manifestano In caso di shock devono essere seguite le linee guida specifiche attuali della terapia dello shock Sicurezza virale Misure standard per prevenire le infezioni conseguenti all uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori lo screening delle donazioni individuali e dei pool plasmatici per specifici marcatori di infezione e l inclusione di step di produzione efficaci per l inattivazione rimozione dei virus Ci nonostante quando si somministrano specialit medicinali preparate da sangue o plasma umano non pu essere totalmente esclusa la possibilit di trasmissione di agenti infettivi Ci si applica anche a virus e altri patogeni
8. il dolore e l invalidit grave sono passati Emorragie a rischio di vita 60 100 Ripetere l infusione da 8 a 24 ore finch il sintomo passato Chirurgia Incluse 30 60 Ogni 24 ore almeno 1 giorno fino alla guarigione estrazioni dentarie Ripetere l infusione da 8 a 24 ore fino ad una adeguata 80 100 pre e guarigione della ferita poi terapia per almeno altri 7 giorni post operazione per mantenere un attivita di fattore VIII da 30 a 60 30 UI dl 60 UI dl Chirurgia maggiore Durante il corso del trattamento e richiesta una determinazione appropriata dei livelli di fattore VIII per regolare la dose da somministrare e la frequenza di infusioni ripetute In particolare nel caso di grandi interventi chirurgici indispensabile controllare precisamente la terapia sostitutiva per mezzo di analisi della coagulazione attivit plasmatica del fattore VIII Le risposte al fattore VIII possono variare nei singoli pazienti raggiungendo diversi livelli di recupero in vivo e mostrando emivite differenti EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 27 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Profilassi Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con grave emofilia A le dosi usuali sono da 20 a 40 Ul di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2 3 giorni In alcuni casi specialmente per i pazienti pi giovani possono essere necessa
9. o se non si riesce a controllare il sanguinamento con una dose adeguata si raccomanda di eseguire un dosaggio appropriato per valutare la presenza di inibitore di VWF Nei pazienti che presentano livelli elevati di inibitore il trattamento con VWF pu risultare inefficace e si dovrebbero dunque considerare strategie terapeutiche alternative Tali soggetti devono essere seguiti da medici esperti nel trattamento dei pazienti affetti da disordini dell emostasi Questo medicinale contiene sodio Un flaconcino 1000 U l di WILFACTIN contiene 0 3 mmol 6 9 mg di sodio Questo deve essere tenuto in considerazione nel caso vengano iniettate pi di 3300 U I pi di 1 mmol di sodio nei pazienti con un regime dietetico iposodico EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 92 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 04 5 Interazioni Non sono note interazioni fra i concentrati di VWF ed altre specialit medicinali 04 6 Gravidanza e allattamento La sicurezza di WILFACTIN durante la gravidanza e l allattamento non stata valutata in studi clinici controllati Gli studi condotti sull animale non sono sufficienti a dimostrare la sicurezza di WILFACTIN sulla riproduzione la gravidanza lo sviluppo dell embrione o del feto o lo sviluppo peri e post natale WILFACTIN va dunque somministrato a donne carenti del fattore von Willebrand in gravidanza o che allattano solo se chiaramente ind
10. 83 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Ci nonostante quando si somministrano specialit medicinali preparate da sangue o plasma umano non pu essere totalmente esclusa la possibilit di trasmissione di agenti infettivi Ci si applica anche a virus e altri patogeni emergenti o sconosciuti Le misure prese sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico come HIV HBV e HCV e per il virus senza involucro lipidico come HAV Le misure prese possono avere un effetto limitato contro i virus senza involucro lipidico come il parvovirus B19 L infezione da parvovirus B19 pu essere grave in gravidanza infezione fetale ed in individui con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata es anemia emolitica Una vaccinazione appropriata epatite A e B dovrebbe essere presa in considerazione per i pazienti che ricevono complesso protrombinico umano regolarmente fortemente consigliato che ogni volta che si somministra UMAN COMPLEX ad un paziente siano registrati sia il nome che il numero di lotto del prodotto in modo tale da mantenere la tracciabilit tra il paziente ed il lotto del prodotto stato segnalato che l uso di concentrato di complesso protrombinico plasmatico associato ad un incremento del rischio di coagulazione intravascolare disseminata di complicanze tromboemboliche e di infarto miocardico pazienti che ricevono concentrato di complesso protrombinico plasmatico devono essere attentamen
11. D agitare moderatamente fino a completa solubilizzazione fig E assicurarsi che il prodotto sia disciolto completamente altrimenti il principio attivo non passer attraverso il filtro del dispositivo fig A fig B fig C fig D fig E Il liofilizzato pu essere disciolto pi rapidamente scaldando il solvente a bagnomaria e continuando a scaldare il flaconcino dopo la ricostituzione facendo attenzione a non superare mai la temperatura di 37 Se la polvere non interamente disciolta si ha una perdita di attivit legata alla filtrazione Facendo scendere il solvente lentamente lungo le pareti del flaconcino si evita la formazione di schiuma Tempo di ricostituzione mediamente inferiore a 3 minuti Somministrazione della soluzione La soluzione si presenta limpida o lievemente opalescente Prima della somministrazione ispezionare visivamente il prodotto per individuare corpuscoli o alterazioni cromatiche Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi Abbassare la valvola del dispositivo verso il flaconcino contenente la soluzione ricostituita e rimuovere il cappuccio che la ricopre fig F riempire d aria la siringa tirando indietro lo stantuffo collegarla al dispositivo ed iniettare l aria nei due flaconcini fig G tenendo fermo lo stantuffo capovolgere il sistema in modo che il flaconcino della soluzione ricostituita si venga a trovare sopra il dispositivo ed aspirare il concentrato nella siringa tirando ind
12. DEL TESTO Gennaio 2010 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI Be ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 69 di 95 i 3 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE TRANEX 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE TRANEX 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA FIALE Ogni fiala contiene principio attivo acido tranexamico 500 mg 03 0 FORMA FARMACEUTICA Fiale per uso endovenoso intramuscolare ed orale Capsule per via orale 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche Profilassi e terapia delle emorragie 04 2 Posologia e modo di somministrazione Adulti a scopo profilattico le dosi giornaliere medie consigliate salvo adattamenti caso per caso sono di 0 5 1 g per via orale di 500 mg per via parenterale endovena o intramuscolare Per la terapia di manifestazioni emorragiche in atto le dosi per via orale salgono a 1 3 g in dosi refratte in casi di particolare gravit ed urgenza iniziare con una fiala iniettata lentamente per via endovena somministrando poi per via orale le dosi successive necessarie Bambini a scopo profilattico per ogni chilo di peso corporeo si somministrano giornalmente per via orale da 5 a 10 mgin dosi refratte A scopo terapeutico le dosi per via orale saranno doppie da 10 a 20 mg Kg mentre per via endovenosa e intramuscolare si inizier il trattamento con 10 mg Kg Y ml ogni 5 Kg per endovena lenta proseguendo poi per via orale fino a raggiungere la dose necessaria
13. EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI E near ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 42 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Nella poliuria e polidipsia post chirurgiche la dose deve essere adattata in rapporto alle variazioni dell osmolalit urinaria Per i dosaggi frazionati impiegare siringhe graduate da 1 mL tipo insulina usando per nei casi di somministrazione non sottocutanea aghi adatti alla somministrazione intramuscolare o endovenosa Impiego terapeutico Emofilia A lieve o media e malattia di von Willebrand 0 1 ml 0 4 mcg kg da diluire in 30 ml di soluzione fisiologica isotonica e somministrare per via endovenosa 60 90 minuti prima dell intervento chirurgico Iniettare i primi 5 ml in 5 minuti e se il paziente non presenta tachicardia o arrossamenti del viso completare l infusione pi rapidamente Controllare la concentrazione di Fattore VIII prima e 20 minuti dopo l infusione di Minirin DDAVP soluzione iniettabile per una valutazione orientativa Il livello emostatico critico deve essere valutato con gli stessi criteri utilizzati nel trattamento con emoderivati tenendo presente che la concentrazione di Fattore VIII non raggiunge per il massimo dopo 20 minuti dalla somministrazione ma continua ad aumentare per 1 2 ore Ulteriori dosi di Minirin DDAVP soluzione iniettabile possono essere somministrate ad intervalli di 12 ore controllando la concentrazione di Fattore VIII poich in alcuni pazi
14. K dipendenti ed a una tendenza all emorragia clinica che comunque spesso complessa a causa di uno sviluppo simultaneo di coagulazione intravascolare di basso grado di bassi livelli di piastrine di deficienza degli inibitori della coagulazione e di disturbi della fibrinolisi La somministrazione del complesso protrombinico umano produce un aumento dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti e pu correggere temporaneamente i difetti della coagulazione in pazienti con deficienza di uno o pi di questi fattori 05 2 Propriet farmacocinetiche Fattore della coagulazione emi vita Fattore Il 40 60 ore Fattore IX 16 30 ore Fattore X 30 60 ore 05 3 Dati preclinici di sicurezza fattori del concentrato di complesso protrombinico sono normali costituenti del plasma umano ed agiscono come i fattori endogeni Il controllo della tossicit della singola dose non rilevante in quanto dosi maggiori causano un sovraccarico Il controllo della tossicit di dosi ripetute nell animale impraticabile per l interferenza dello sviluppo di anticorpi verso la proteina eterologa EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI uo ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 86 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Anche dosi diverse volte pi grandi di quelle consigliate per Kg di peso corporeo nell uomo non mostrano effetti tossici negli animali da esperimento Dato che l esperienza clinica non fornisce alcun
15. Quando sia di maggiore comodit ad es nei bambini piccoli le fiale potranno essere somminstrate per via orale invece delle capsule diluite in poca acqua zuccherata EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 70 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 04 3 Controindicazioni Ipersensibilt individuale accertata verso il prodotto Malattia tromboembolica trombosi arteriose e venose Emorragie endocavitarie Insufficienza renale grave 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso Il Tranex pu essere usato solo con cautela nei soggetti cardiopatici epatopatici e con lieve insufficienza renale Il prodotto dovrebbe essere usato nei casi nei quali esista iperfibrinolisi Il trattamento profilattico deve iniziare 24 ore prima dell atto operatorio e continuare fino a 3 4 giorni dopo di esso La terapia di emorragie in atto sar protratta per almeno 24 ore dopo la cessazione delle manifestazioni In presenza di ematuria specialmente senza altre manifestazioni emorragiche ridurre le dosi per evitare il formarsi di coaguli nelle vie urinarie Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini Non sono state evidenziate interazioni tra il Tranex ed altri farmaci 04 6 Gravidanza e allattamento E opportuno non usare il Tranex in corso di gravidanza accertata o presunta In corso di allattamento il prodotto va usato nel caso di effettiva necessit 04 7 Effetti s
16. animali che nell uomo Mutagenesi In prove effettuate in vitro su linee cellulari di batteri o di mammiferi incluso un test di riparazione del DNA in epatociti di ratto l acenocumarolo e i suoi metaboliti non hanno indotto alcun effetto mutageno Uno studio in vitro su linfociti umani ha dimostrato una lieve attivit mutagena Comunque in questo esperimento le concentrazioni efficaci di acenocumarolo pari a 2188 e 2250 mcg ml rispettivamente in presenza e senza attivazione metabolica erano da 500 a 1000 volte superiori a quelle determinate nel plasma umano dopo la somministrazione del farmaco Carcinogenesi Con l acenocumarolo non sono stati effettuati studi di carcinogenicita nell animale La cumarina a dosaggi notevolmente superiori alla dose massima tollerata MTD ha indotto un aumento dell incidenza dei tumori epatici nel ratto senza alcuna influenza sulla sopravvivenza degli animali Nel topo non sono stati riportati effetti di tal genere L induzione di epatomi osservata nel ratto con gli anticoagulanti della classe dei cumarinici non dovrebbe essere indicativa di un aumento del rischio carcinogenetico nell uomo Si sa che l epatotossicita della cumarina e dei suoi derivati nel ratto associata con l induzione enzimatica e che la biotrasformazione della cumarinica e o dei suoi metaboliti caratteristica di questa specie di roditori 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Sintrom 1 mg compresse silice coll
17. che conteneva il solvente nell altra svitare il dispositivo Mix2Vial per separare i flaconcini Normalmente la polvere si scioglie istantaneamente e deve sciogliersi completamente in meno di 10 minuti Il prodotto ricostituito deve essere esaminato visivamente prima della somministrazione La soluzione deve essere trasparente o lievemente opalescente incolore o giallina Non usare la soluzione se si presenta torbida o con depositi Somministrazione MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 95 di 95 e Tenere il flaconcino del prodotto ricostituito in posizione verticale mentre si avvita una siringa sterile sul dispositivo Mix2Vial Aspirare poi lentamente il prodotto nella siringa Espellere l aria dalla siringa ed inserire l ago in vena dopo aver disinfettato la superficie e Iniettare lentamente per via endovenosa subito dopo la ricostituzione in dose singola ad una velocit massima di 4 ml minuto Una volta trasferito il prodotto nella siringa tenendo la siringa saldamente con il pistone orientato verso il basso svitare il dispositivo Mix2Vial e sostituirlo con un ago endovenoso o a farfalla Qualunque residuo inutilizzato di prodotto o materiale di scarto deve essere smaltito conformemente alle normative locali 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO LABORATOIRE FRANGAIS DU FRACTIONN
18. concentrati plasmatici congelati concentrato del complesso protrombinico o fattore ricombinante VIla integrato con vitamina K1 Antidoto Il fitomenadione vitamina Kj in grado di neutralizzare in genere entro 3 5 ore l effetto inibitorio di Sintrom sulla gamma carbossilazione epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K In caso di emorragie clinicamente non significative come breve epistassi o piccoli ematomi isolati spesso sufficiente una temporanea riduzione della posologia In caso di emorragie moderate somministrare oralmente 2 5 mg di vitamina K In caso di emorragie gravi iniettarne 5 10 mg per via endovenosa molto lentamente ad una velocit non superiore a 1 mg minuto 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica Antitrombotico Antagonisti della vitamina K Codice ATC B01AA07 Acenocumarolo sostanza attiva di Sintrom un derivato cumarinico ed agisce come antagonista della vitamina K Gli antagonisti della vitamina K producono il loro effetto anticoagulante attraverso l inibizione dell epossiriduttasi della vitamina K con una conseguente riduzione della gamma carbossilazione di certe molecole di acido glutammico localizzate in diversi siti accanto ad entrambe le estremit dei fattori di coagulazione Il protrombina VII IX e X nonch della proteina C o del suo cofattore proteina S Questa gamma carbossilazione ha una relazione signific
19. da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con acenocumarolo L effetto di induzione pu persistere per almeno due settimane dopo l interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum Se un paziente sta assumendo in concomitanza con acenocumarolo prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta Monitorare attentamente i valori di INR in quanto questi potrebbero aumentare dopo l interruzione dell assunzione di Hypericum perforatum Il dosaggio di acenocumarolo potrebbe necessitare di un aggiustamento Gli induttori di CYP2C9 CYP2C19 o CYP3A4 possono diminuire l effetto anticoagulante di acenocumarolo Poich n la gravit n i primi sintomi di interazioni possono essere previsti i pazienti che assumono Sintrom specialmente se affetti da disfunzioni epatiche devono astenersi dall abuso di alcool Effetti di acenocumarolo su altri farmaci Durante il trattamento con derivati idantoinici come la fenitoina pu aumentare la concentrazione sierica dell idantoina Durante il concomitante trattamento con i derivati della sulfanilurea pu aumentare l effetto ipoglicemizzante di tali farmaci 04 6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Sintrom come altri derivati cumarinici pu essere associato a malformazioni congenite dell embrione Sintrom quindi controindicato durante l
20. della dieta fattori ambientali stato fisico e assunzione di altri medicinali possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti Solitamente buona norma controllare la risposta del paziente con ulteriori determinazioni del PT INR nel periodo immediatamente successivo alla dimissione dall ospedale e ogni qualvolta vengano assunti sospesi o presi irregolarmente altri medicinali Di seguito vengono elencati alcuni dei fattori che possono influenzare la risposta agli anticoagulanti comunque anche altri fattori possono influenzarne la risposta I medicinali possono interagire con Coumadin attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici meccanismi farmacodinamici alla base dell interazioni farmacologiche con Coumadin sono sinergismo disordini dell emostasi sintesi ridotta dei fattori della coagulazione antagonismo competitivo vitamina K disfunzioni nel controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K resistenza ereditaria meccanismi farmacocinetici alla base dell interazione farmacologiche con Coumadin sono prevalentemente dovuti a induzione enzimatica inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche A importante notare che alcuni farmaci possono interagire con Coumadin con pi di un meccanismo seguenti fattori da soli o in combinazione possono causare un aumento dei valori di PT INR Fattori endogeni discrasie ematiche vedere paragrafo Controindicazioni febbre alta diarrea
21. differente Profilassi EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI Mi ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 4 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia B grave le dosi usuali sono da 20 a 40 UI di fattore IX per kg di peso corporeo a intervalli di 3 4 giorni In alcuni casi specialmente per i pazienti pi giovani possono essere necessari intervalli terapeutici pi brevi o dosi pi elevate Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l uso di AIMAFIX nei bambini di et inferiore a 6 anni pazienti devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX Se i livelli di attivit plasmatica di fattore IX attesi non sono raggiunti o se l emorragia non sotto controllo con una dose appropriata si deve eseguire un analisi per determinare se presente un inibitore del fattore IX In pazienti con alti livelli di inibitore la terapia con fattore IX pu non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche Il trattamento di tali pazienti deve essere diretto da un medico con esperienza nella cura di pazienti emofiliaci Vedere anche sezione 4 4 Modo di somministrazione Sciogliere la polvere come descritto al punto 6 6 Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa per iniezione o infusione lenta Si raccomanda di non somministrare dosi superiori a 100 UI Kg di peso corporeo pro die
22. e la somministrazione La siringa sterile monouso prodotta in polipropilene La confezione di NovoSeven contiene 1 flaconcino 2 ml con polvere bianca NovoSeven per soluzione iniettabile EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 57 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 1 flaconcino 2 ml con solvente acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione 1 adattatore sterile per il flaconcino per effettuare la ricostituzione 1 siringa sterile monouso per la ricostituzione e la somministrazione 1 set sterile per infusione per la somministrazione 2 tamponi con alcool per la detersione dei tappi di gomma dei flaconcini Foglio illustrativo con le istruzioni per l uso 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Usare sempre una tecnica asettica Ricostituzione e Portare i flaconcini di NovoSeven polvere e di acqua a temperatura ambiente ma non superiore a 379 E possibile ottenere questo tenendo il flaconcino tra le mani Rimuovere i cappucci protettivi di plastica dai due flaconcini Se i cappucci sono mancanti o persi non usare i flaconcini Pulire i tappi di gomma sui flaconcini con i tamponi con alcool e lasciarli asciugare prima dell uso e Rimuova il sigillo protettivo dall adattatore del flaconcino senza togliere dall adattatore il cappuccio protettivo Agganci l adattatore al flaconcino di solvente Faccia attenzione a non to
23. emergenti o di natura ignota e per altri agenti patogeni Le contromisure adottate sono considerate efficaci per i virus con involucro quali HIV HBV e HCV mentre potrebbero avere valore limitato contro i virus privi di involucro quali l HAV e il parvovirus B19 L infezione da parvovirus B19 pu avere conseguenze gravi per le donne in stato di gravidanza infezione fetale e per i soggetti con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi per esempio anemia emolitica Per i pazienti che ricevano con regolarit fattore von Willebrand ottenuto dal plasma umano va considerata la possibilit di vaccinare opportunamente il paziente contro l epatite A e l epatite B Si raccomanda di prendere nota della denominazione e del numero di lotto del prodotto ogni qualvolta si somministra WILFACTIN ad un paziente in modo da poter risalire al lotto di produzione somministrato a ciascun paziente Vi il rischio dell insorgenza di eventi trombotici in particolare nei pazienti che presentano noti fattori di rischio clinici o di laboratorio pazienti a rischio devono pertanto essere tenuti sotto controllo per evidenziare eventuali segni precoci di trombosi Istituire la profilassi contro la tromboembolia venosa seguendo le attuali linee guida I pazienti con VWD in particolare quelli con VWD di tipo 3 possono sviluppare anticorpi neutralizzanti inibitori nei confronti del VWF Se non vengono raggiunti i livelli plasmatici attesi di attivit del VWF RCo
24. faticabilit letargia malessere astenia nausea vomito diarrea dolore mal di testa vertigini alterazione del gusto prurito alopecia intolleranza al freddo e parestesia con sensazione di freddo e brividi Raramente in seguito ad uso prolungato di Coumadin sono stati riportati casi di calcificazione tracheale e tracheobronchiale di cui non noto il significato clinico Il priapismo stato associato all uso di anticoagulanti comunque non stata stabilita una connessione causale 04 9 Sovradosaggio Segni e sintomi sanguinamento anormale sospetto o manifesto es presenza di sangue nelle feci o nell urina ematuria flusso mestruale eccessivo melena petecchie predisposizione ai lividi o sanguinamento persistente da ferite superficiali un segno precoce di un anticoagulazione ad un livello di non soddisfacente sicurezza Trattamento l eccessiva anticoagulazione con o senza sanguinamento pu essere controllata interrompendo la terapia con Coumadin e se necessario somministrando vitamina K per via parenterale od orale Un uso siffatto della vitamina K riduce la risposta ad una seguente terapia con Coumadin In seguito della rapida inversione di un PT INR elevato i pazienti possono tornare allo stato trombotico di prima del trattamento La ripresa della somministrazione di Coumadin inverte l effetto della vitamina K e con attenti aggiustamenti del dosaggio si pu raggiungere nuovamente un PT INR terapeutico Se
25. l intervallo di somministrazione pu essere aumentato ad ogni 4 6 8 o 12 ore per il periodo di tempo in cui il trattamento indicato Episodi emorragici da lievi a moderati incluso trattamento domiciliare L intervento precoce risultato essere efficace nel trattamento degli episodi emorragici articolari muscolari e mucocutanei da lievi a moderati Si possono raccomandare due regimi di dosaggio 1 Da due a tre iniezioni di 90 mcg per kg di peso corporeo somministrate ad intervalli di tre ore Se viene richiesto un trattamento ulteriore pu essere somministrata un altra dose di 90 mcg per kg di peso corporeo 2 Una singola iniezione di 270 mcg per kg di peso corporeo La durata del trattamento domiciliare non deve protrarsi oltre le 24 ore Non vi esperienza clinica riguardo la somministrazione di una singola dose di 270 mcg per kg di peso corporeo in pazienti anziani Episodi emorragici gravi Si consiglia un dosaggio iniziale di 90 mcg per kg di peso corporeo che potrebbe essere somministrato durante il trasporto nell ospedale presso il quale il paziente viene solitamente trattato La successiva somministrazione varia secondo il tipo e la gravit della emorragia La frequenza di somministrazione dovrebbe essere inizialmente ogni 2 ore sino al miglioramento clinico Se opportuno prolungare la terapia l intervallo fra una somministrazione e l altra pu essere aumentato sino a 3 ore per 1 2 giorni Successivamente gli in
26. le pareti del flaconcino si evita la formazione di schiuma Tempo di ricostituzione mediamente inferiore a 3 minuti Somministrazione della soluzione La soluzione si presenta limpida o lievemente opalescente Prima della somministrazione ispezionare visivamente la soluzione per individuare corpuscoli o alterazioni cromatiche Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi 1 abbassare la valvola del dispositivo verso il flaconcino di polvere contenente la soluzione ricostituita e rimuovere il cappuccio che la ricopre 2 riempire d aria la siringa tirando indietro lo stantuffo collegarla al dispositivo ed iniettare l aria nel flaconcino della polvere contenente la soluzione ricostituita 3 tenendo fermo lo stantuffo capovolgere il sistema in modo che il flaconcino della polvere si venga a trovare sopra il dispositivo ed aspirare il concentrato nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente 4 riportare la valvola lateralmente nella sua posizione originale e scollegare la siringa 5 collegare l ago a farfalla alla siringa ed infondere od iniettare lentamente per via endovenosa Una volta che i flaconcini sono stati aperti il contenuto deve essere usato immediatamente La soluzione ricostituita e trasferita nella siringa deve essere somministrata immediatamente Il contenuto del flaconcino deve essere adoperato in una unica somministrazione Non usare dopo la data di scadenza riportata sull etichetta MONOGR
27. ore Durata della terapia giorni Ul dl Grado di emorragia Tipo di procedura chirurgica Emartro precoce emorragia Ripetere ogni 24 ore Almeno 1 giorno finch l episodio muscolare o emorragia 20 40 emorragico indicato dal dolore risolto o si raggiunta la orale guarigione emorragia 7 i SE gle Ripetere l infusione ogni 24 ore per 3 4 giorni o pi muscolare o ematoma pi 30 60 nero m Er estesi finch il dolore e l invalidit grave sono passati Emorragie a rischio di vita 60 100 Ripetere l infusione da 8 a 24 ore finch il sintomo passato Chirurgia Chirurgia minore incluse e estrazioni dentarie 30 60 Ogni 24 ore almeno 1 giorno fino alla guarigione Ripetere l infusione da 8 a 24 ore fino ad una adeguata 80 100 pre elguarigione della ferita poi terapia per almeno altri 7 giorni post operazione per mantenere un attivita di fattore IX da 30 a 60 Ul dl Chirurgia maggiore Durante il corso del trattamento richiesta un appropriata determinazione dei livelli di fattore IX per regolare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni In particolare nel caso di grandi interventi chirurgici e indispensabile controllare accuratamente la terapia sostitutiva per mezzo di analisi della coagulazione attivita plasmatica del fattore IX Le risposte al fattore IX possono variare nei singoli pazienti raggiungendo diversi livelli del recupero in vivo e mostrando una emivita
28. per uso topico Urochinasi Vaccino contro il virus influenzale Valproato Vitamina E Zafirlukast Zileutone Sono stati riportati valori di PT INR sia diminuiti che innalzati Inoltre altri medicinali che agendo sui componenti del sangue possono modificare l omeostasi deficienze dietetiche permanenza prolungata ad elevate temperature determinazioni inaffidabili dei PT INR seguenti fattori da soli o in combinazione possono essere responsabili di una diminuzione dei valori di PT INR Fattori endogeni Iperlipemia resistenza ereditaria alle cumarine nefrosi ipotiroidismo edema Fattori esogeni Le seguenti classi di farmaci possono avere interazioni medicamentose con Coumadin Inibitori dei corticosteroidi Antiacidi Ansiolitici Antiaritmici Antibiotici Anticonvulsivanti Antidepressivi MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 20 di 95 Antistaminici Antineoplastici Antipsicotici Antitiroidei Barbiturici Diuretici Supplementi nutrizionali per via enterale Antifungini sistemici Antiacidi e antiulcera gastrica Ipnotici Ipolipemizzanti Immuno soppressori Contraccettivi orali Steroidi contenenti estrogeni adrenocorticoidi Antitubercolari Vitamine Medicinali specifici riportati Alcol Aloperidolo Amminoglutetimide Amobarbitale Atorvastatina Azatioprina Buta
29. prodotti della degradazione della fibrina Formazione di anticorpi inibitori Nell esperienza post marketing non sono stati segnalati anticorpi verso NovoSeven o fattore VII in pazienti con emofilia A o B EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI E ner ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 54 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Negli studi clinici in pazienti con deficit di fattore VII la formazione di anticorpi verso NovoSeven e fattore VII la sola rezione avversa al farmaco segnalata frequenza comune 1 100 e lt 1 10 In alcuni casi gli anticorpi hanno mostrato un effetto inibitorio in vitro Erano presenti fattori di rischio che possono aver contribuito allo sviluppo di anticorpi inclusi trattamenti precedenti con plasma umano e o fattore VII plasma derivato grave mutazione del gene del fattore VII e sovradosaggio di NovoSeven pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven devono essere controllati riguardo agli anticorpi verso il fattore VII vedere Paragrafo 4 4 Eventi tromboembolici Gli eventi tromboembolici arteriosi sono comuni 2 1 100 e lt 1 10 quando NovoSeven somministrato a pazienti al di fuori delle indicazioni approvate Un rischio maggiore di eventi avversi tromboembolici arteriosi 5 6 in pazienti trattati con NovoSeven rispetto al 3 0 in pazienti trattati con placebo stato osservato in una meta analisi di dati raccolti da studi controllati con placebo con
30. raccomanda di somministrare in associazione un concentrato di fattore VIII con un concentrato di fattore von Willebrand a basso contenuto di FVIII come trattamento di prima linea Come con tutti i prodotti a base di proteine somministrati per via endovenosa sono possibili reazioni di ipersensibilit di tipo allergico pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo ed osservati attentamente per l intera durata dell infusione in modo da evidenziare eventuali sintomi E necessario informare i pazienti riguardo ai segni precoci di reazioni di ipersensibilit quali orticaria orticaria generalizzata senso di costrizione toracica affanno ipotensione e anafilassi Se si presentano tali sintomi bisogna immediatamente interrompere la somministrazione In caso di shock bisogna praticare il trattamento medico standard che si effettua per lo shock Le comuni misure messe in atto per prevenire le infezioni dovute all uso di specialit medicinali ottenute da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori l analisi delle singole donazioni e dei pool di plasma per la ricerca di specifici marcatori di infezione e l introduzione di metodi efficaci di rimozione inattivazione virale nel processo produttivo Malgrado ci quando si somministrano specialit medicinali ottenute da sangue o plasma umano non possibile escludere completamente la possibilit di trasmissione di agenti infettivi Questa affermazione valida anche per virus
31. stabilita da studi clinici controllati Gli studi sperimentali sull animale sono insufficienti per sostenere la sicurezza riguardo alla riproduzione sviluppo dell embrione e del feto decorso della gestazione e sviluppo peri e post natale EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI ux ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 84 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Pertanto il complesso protrombinico umano pu essere usato durante la gravidanza e l allattamento soltanto in caso di documentata necessit 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Non stato condotto nessuno studio sull effetto sulla capacit di guidare e di usare macchinari 04 8 Effetti indesiderati Disturbi del sistema immunitario La terapia sostitutiva pu raramente condurre alla formazione di anticorpi circolanti che inibiscono uno o pi fattori del complesso protrombinico umano La presenza di questi inibitori si manifesta con una insufficiente risposta clinica In rari casi si osservano ipersensibilit o reazioni di tipo anafilattico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione In rari casi stata osservata piressia Patologie vascolari In seguito alla somministrazione di concentrato di complesso protrombinico umano c e il rischio potenziale di embolia e trombosi coagulazione intravasale disseminata e infarto miocardico vedere anche la sezione 4 4 Non ci sono dati consi
32. stata ridotta allo 0 01 Nell uomo l effetto antidiuretico misurato come contrazione della diuresi e aumento dell osmolalit plasmatica si mantiene in genere per 10 12 ore dopo somministrazione di una dose singola Desmopressina somministrata a dosi elevate superiori a quelle necessarie a svolgere un attivit antidiuretica determina un incremento di due quattro volte della concentrazione plasmatica del Fattore VIII della coagulazione F VIII C ed in misura minore della concentrazione plasmatica del Fattore di von Willebrand vWF Ag La durata dell effetto emostatico dipende dalla vita media di F VIII C che di circa 8 12 ore 05 2 Propriet farmacocinetiche Gli studi di cinetica hanno messo in evidenza un prolungamento della vita media di Desmopressina rispetto a quella dell ormone naturale Desmopressina viene metabolizzata principalmente a livello epatico e renale per degradazione ad opera di endopeptidasi La concentrazione plasmatica massimale dopo somministrazione sottocutanea di una dose di Desmopressina di 0 3 mcg kg di peso corporeo viene raggiunta dopo ca 60 minuti ed ammonta in media a 600 pg mL La vita media plasmatica per somministrazione sottocutanea e compresa fra 3 e 4 ore La biodisponibilita dopo somministrazione sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa di circa l 85 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 47 di 95 AZIENDA SANIT
33. vetro di tipo con tappo in elastomero di tipo contenente il solvente di 20 ml un set sterile e apirogeno monouso costituito da un dispositivo a tripla via per la ricostituzione da una siringa per iniezione e da un ago a farfalla con tubicino in PVC 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Ricostituzione della polvere con il solvente portare la polvere ed il solvente a temperatura ambiente EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 87 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE togliere le capsule di protezione dei flaconcini di polvere e di solvente pulire con alcool le superfici dei tappi dei due flaconcini aprire la confezione del dispositivo togliendo la parte superiore fare attenzione a non toccare l interno fig A non rimuovere il dispositivo dalla confezione capovolgere la scatola del dispositivo ed inserire il puntale in plastica attraverso il tappo del flaconcino di solvente fig B afferrare il bordo della scatola del dispositivo e sfilarla liberando il dispositivo fig C tenere il dispositivo collegato al flaconcino del solvente capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo inserire l altro puntale in plastica attraverso il tappo del flaconcino con la polvere il vuoto presente nel flaconcino di polvere far s che il solvente sia aspirato all interno del flaconcino di polvere fig
34. 43 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 0 5 ml 2 mcg per via sottocutanea o intramuscolare Si raccomanda di svuotare la vescica subito prima della somministrazione del farmaco Nei lattanti normali nelle 5 ore successive alla somministrazione di Minirin DDAVP soluzione iniettabile deve essere raggiunta una concentrazione urinaria di 600 mOsm kg Nei bambini e negli adulti con funzione renale normale nelle 5 9 ore successive alla somministrazione di Minirin DDAVP soluzione iniettabile ci si possono aspettare concentrazioni urinarie superiori a 700 mOsm kg Vedi anche Paragrafo 4 4 04 3 Controindicazioni Generali Ipersensibilita individuale verso i componenti del prodotto o sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico Polidipsia abituale o psicogena Per le prove di funzionalita renale Insufficienza cardiaca e altri stati che richiedono il trattamento con farmaci diuretici Per uso emostatico angina pectoris instabile insufficienza cardiaca non compensata malattia di von Willebrand di tipo IIB nella quale il Fattore VIII anormale e la somministrazione di Desmopressina pu causare aggregazione piastrinica e piastrinopenia Gravidanza Il rischio di effetti dannosi a carico del feto a seguito di assunzione di Desmopressina non escluso Pertanto l uso di Minirin DDAVP soluzione iniettabile in gravidanza da riservare a giudizio del Medico ai casi di assoluta necessit ve
35. AFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 10 di 95 ll medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit alla normativa locale vigente 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Kedrion S p A Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli Barga Lucca 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO AIMAFIX 200 UI 5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione set per la ricostituzione e la somministrazione AIC n 025841077 AIMAFIX 500 UI 10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione set per la ricostituzione e la somministrazione AIC n 025841089 AIMAFIX 1000 UI 10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione set per la ricostituzione e la somministrazione AIC n 025841103 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Rinnovo giugno 2005 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Gennaio 2010 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI st ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 11 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE COUMADIN COMPRESSE 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE COUMADIN 5 mg compresse 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene warfarin sodico mg 5 03 0 FORMA FARMACEUTICA Compresse divisibili 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terap
36. AFIX AIMAFIX 1000 UI10 ml UI 10 ml EE IX della coagulazione del plasma 200 Ul tiaconcino 500 Ul flaconcino 1000 Ul flaconcino fattore IX della coagulazione del plasma umano ricostituito con acqua per 40 Ul ml 200 UI 5 ml 50 UI ml 500 UI 10 ml preparazioni iniettabili L attivita Ul e determinata usando il metodo coagulativo della Farmacopea Europea 100 UI ml 1000 UI 10 mi L attivit specifica di AIMAFIX circa 100 UI mg di proteine Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6 1 03 0 FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione per infusione Il medicinale si presenta come una polvere bianca o giallo pallida o solido friabile 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia B deficienza congenita di fattore IX Questo prodotto pu essere impiegato nel trattamento della deficienza acquisita di fattore IX 04 2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dellemofilia Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravit della deficienza di fattore IX dalla sede e dall entita dell emorragia dalla condizione clinica del paziente Il numero di unita di fattore IX somministrate espresso in Unit Internazionali Ul correlate allo standard attuale del OMS per i prodotti del fattore
37. ARIA PROVINCIALE 05 3 Dati preclinici di sicurezza 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Gli eccipienti di Minirin DDAVP soluzione iniettabile sono Sodio cloruro Acido cloridrico 1M Acqua per preparazioni iniettabili 06 2 Incompatibilit Non note 06 3 Periodo di validit 4 anni Il periodo di validit si riferisce al prodotto in confezionamento integro correttamente conservato 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Minirin DDAVP soluzione iniettabile deve essere conservato in frigorifero fra 2 e 8 06 5 Natura e contenuto della confezione Minirin DDAVP soluzione iniettabile confezionato in fiale di vetro chiaro a rottura prestabilita da 1 mL 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Vedi paragrafo 4 2 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Ferring S p A Via Senigallia 18 2 20161 Milano 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN A I C n 023892021 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Giugno 2000 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 2008 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 48 di 95 e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE NOVOSEVEN 1 2 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NOVOSEVEN 1 2 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA N
38. EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI E near ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 22 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE del sanguinamento Le complicazioni emorragiche si possono presentare come paralisi parestesia mal di testa dolore al petto all addome alle articolazione dolore muscolare o di altro tipo vertigini fiato corto difficolt nel respirare o nell ingoiare gonfiore insolito debolezza ipotensione o shock non spiegabile Perci in ogni paziente in trattamento con anticoagulanti con un disturbo per cui non ci sia una diagnosi ovvia bisogna considerare la possibilit di un emorragia Il sanguinamento durante terapia anticoagulante non sempre correlato con i valori di PT INR vedere paragrafo Sovradosaggio Il sanguinamento che avviene quando il PT INR all interno dell intervallo terapeutico giustifica un indagine diagnostica poich pu mascherare una precedente lesione non sospettata es tumore ulcera ecc Necrosi cutanea o di altri tessuti vedere paragrafo Speciali avvertenze e precauzioni per l uso Effetti collaterali che si sono presentati raramente sono ipersensibilit reazioni allergiche microembolizzazione colesterinica sistemica sindrome della dita porporine epatite danno epatico colestatico ittero innalzamento degli enzimi epatici vasculite edema febbre rash dermatite incluse eruzioni bollose orticaria dolore addominale inclusi crampi flatulenza meteorismo
39. EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 79 di 95 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Rottapharm S p A Galleria Unione 5 20122 Milano 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 20 compresse da 250 mg cod A I C 021458017 5 fiale da 0 5 g 5 ml cod A 1 C 021458029 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Ugurol in commercio dal maggio 1970 31 Maggio 2000 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO 01 02 2005 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI i ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 80 di 95 UMAN COMPLEX 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE UMAN COMPLEX 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Fattore IX della coagulazione del plasma umano fattore di Christmas Fattore Il della coagulazione del plasma umano protrombina Fattore X della coagulazione del plasma umano fattore di Stuart Prower UMAN COMPLEX si presenta come polvere e solvente per soluzione per infusione contenente complesso protrombinico umano Il prodotto contiene nominalmente le UI dei fattori della coagulazione umana come mostrato nella seguente tabella 500 Ul flaconcino 25 Ul ml 500 UI 20 ml Fattore Il della coagulazione del plasma umano 500 Ul flaconcino Fattore X della coagulazione del plasma umano 400 Ul flaconcino Fattore X della coagulazione del plasma umano ricostituito con acqua perl20 Ul ml 400 UU 20 preparazioni iniettabili ml Volum
40. EMENT ET DES BIOTECHNOLOGIES 3 avenue des Tropiques BP 305 LES ULIS 91958 Courtaboeuf Cedex FRANCIA Concessionario di Vendita Kedrion S p a Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli Barga Lucca 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n 037392014 M 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima Autorizzazione 14 gennaio 2008 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO 18 11 2009
41. EMOCLOT 1000 UI 10 ml polvere e solvente per infusione set per la ricostituzione e la somministrazione AIC n 023564228 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Rinnovo giugno 2005 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Gennaio 2010 MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 34 di 95 KONAKION COMPRESSE GOCCE FIALE 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE KONAKION 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Konakion 10 mg compresse rivestite masticabili Una compressa contiene come principio attivo 10 mg di fitomenadione vitamina Kj Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione 1 ml 20 gocce di soluzione contiene come principio attivo 20 mg di fitomenadione vitamina K Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile Una fiala contiene come principio attivo 10 mg di fitomenadione vitamina Kj Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile Una fiala contiene come principio attivo 2 mg di fitomenadione vitamina K1 Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6 1 03 0 FORMA FARMACEUTICA Compresse rivestite masticabili Gocce orali soluzione Soluzione orale e iniettabile 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche Konakion 10 mg compresse rivestite masticabili Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione e Konakion 10 mg ml soluzione orale e
42. IVA E QUANTITATIVA Fattore von Willebrand umano 100 U 1 per 1 ml di soluzione ricostituita Un flaconcino contiene 1000U l di fattore von Willebrand umano per 10 ml di soluzione ricostituita La potenza del fattore von Willebrand U l misurata in base all attivit del cofattore ristocetina VWF RCo con riferimento allo standard internazionale per i concentrati di fattore von Willebrand WHO Prima dell aggiunta di albumina l attivit specifica di WILFACTIN maggiore o uguale a 50 U l di VWF RCo mg di proteina Il residuo di fattore VIII della coagulazione umano presente in WILFACTIN di norma minore o uguale a 10 U 1 100 U I di VWF RCo La potenza del fattore VIII stata determinata usando il saggio cromogenico della Farmacopea Europea Per l elenco completo degli eccipienti si veda il paragrafo 6 1 03 0 FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche WILFACTIN indicato per la prevenzione e il trattamento dell emorragia o del sanguinamento chirurgico nella malattia di von Willebrand VWD quando il solo trattamento con desmopressina DDAVP sia inefficace o controindicato WILFACTIN non deve essere usato nel trattamento dell emofilia A 04 2 Posologia e modo di somministrazione Per il trattamento della malattia di von Willebrand necessaria la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disordini dell emostasi
43. IX L attivit del fattore IX nel plasma espressa o come percentuale relativa al plasma umano normale o in Unit Internazionali relative ad uno standard internazionale per il fattore IX plasmatico EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI Mi ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 3 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE L attivit di una Unit Internazionale di fattore IX equivalente a quella della quantit di fattore IX contenuto in un millilitro di plasma umano normale Il calcolo della dose di fattore IX necessaria si basa sulla osservazione empirica che 1 UI di fattore IX per Kg di peso corporeo aumenta l attivit del fattore IX plasmatico dello 0 8 dell attivit normale La dose necessaria viene calcolata usando la seguente formula Unit necessarie peso corporeo Kg x aumento desiderato di fattore IX Ul dl x reciproco del recupero osservato La quantit da somministrare e la frequenza delle applicazioni devono essere sempre guidate dall efficacia clinica nel singolo caso Raramente i prodotti di fattore IX devono essere somministrati pi di una volta al giorno Nel caso dei seguenti eventi emorragici l attivit del fattore IX nel periodo corrispondente non deve scendere al di sotto del dato livello di attivit plasmatica in del normale La seguente tabella pu essere usata come riferimento in episodi emorragici e chirurgici Livello di fattore IX necessario Frequenza delle dosi
44. IX della coagulazione del plasma umano con altri prodotti medicinali 04 6 Gravidanza e allattamento Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore IX In base al raro manifestarsi dell emofilia B nelle donne dati sull uso del fattore IX durante la gravidanza e l allattamento non sono disponibili Pertanto il concentrato di fattore IX della coagulazione del plasma umano pu essere usato durante la gravidanza e l allattamento solo se chiaramente indicato 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Non stato osservato alcun effetto sulla capacit di guidare e di usare macchinari 04 8 Effetti indesiderati Ipersensibilit o reazioni allergiche che possono includere angioedema bruciore e sensazione urticante in sede di infusione brividi rossore orticaria generalizzata cefalea orticaria ipotensione letargia nausea irrequietezza tachicardia senso di costrizione toracica parestesia vomito respiro sibilante sono state osservate raramente in pazienti trattati con prodotti contenenti fattore IX In alcuni casi queste reazioni sono progredite ad anafilassi acuta e si sono manifestate in stretta associazione temporale con lo sviluppo di inibitori del fattore IX vedere anche la sezione 4 4 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI Mi ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 6 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE La sindrome nefrosica stata riportata in seguito a ten
45. MORRAGICI Pag 62 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Durante il trattamento con anticoagulanti le iniezioni intramuscolari possono causare ematomi e sono pertanto controindicate Le iniezioni endovenose e sottocutanee d altro canto non portano a tali complicazioni Quando interventi diagnostici o terapeutici p es angiografia puntura lombare chirurgia minore estrazioni dentali ecc rendono necessaria la diminuzione del PT INR tale operazione va effettuata con estrema cautela Sintrom contiene lattosio e non quindi adatto per i soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio galattosio IInterazioni Ci sono molte possibili interazioni tra i cumarinici e gli altri farmaci meccanismi importanti coinvolti in tali interazioni includono disturbi dell assorbimento inibizione o induzione del sistema di metabolismo enzimatico principalmente CYP2C9 vedere sezione 5 2 Propriet farmacocinetiche e ridotta disponibilit della vitamina K necessaria per la gamma carbossilazione dei fattori del complesso protrombina E importante notare che alcuni farmaci possono interagire con pi di un meccanismo Ogni terapia pu comportare il rischio di interazioni sebbene non tutte le interazioni siano significative Di qui la necessit di attenta sorveglianza e di frequenti esami della coagulazione p es due volte alla settimana quando si p
46. NDA SANITARIA PROVINCIALE 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Il principio attivo di Coumadin warfarin sodico il sale sodico della 3 acetonilbenzil 4 idrossicumarina e appartiene al gruppo degli anticoagulanti indiretti di tipo dicumarolico Coumadin e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti che comprendono i Fattori II VII IX e X e le proteine anticoagulanti C e S Le emivite sono Fattore Il 60 ore Fattore VII 4 6 ore Fattore IX 24 ore Fattore X 48 72 ore Proteina C 8 ore e Proteina S 30 ore L effetto risultante in vivo una depressione sequenziale dell attivit dei Fattore VII IX X e II La vitamina K un fattore essenziale per la sintesi post ribosomiale dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti La vitamina K promuove la biosintesi di residui di acido 18 carbossiglutammico essenziali per l attivit biologica delle proteine Si pensa che il warfarin interferisca con la sintesi dei fattori della coagulazione inibendo la rigenerazione dell epossido della vitamina K Il grado di depressione dipende dal dosaggio somministrato Dosi terapeutiche di warfarin diminuiscono la quantit totale della forma attiva di ciascun fattore della coagulazione vitamina K dipendente dal 30 al 50 L effetto anticoagulante generalmente appare nelle 24 ore dopo la somministrazione del farmaco ma l effetto anticoa
47. R che deve essere raggiunto La correzione del danno dell emostasi indotto dall antagonista della vitamina K persiste per circa 6 8 ore Comunque gli effetti della vitamina K se somministrata simultaneamente sono di solito raggiunti entro 4 6 ore Quindi il trattamento ripetuto con complesso protrombinico umano di solito non richiesto quando la vitamina K stata somministrata Dato che queste raccomandazioni sono empiriche e che il recupero e la durata dell effetto possono variare obbligatorio il controllo dell INR durante il trattamento Emorragie e profilassi perioperatoria nella deficienza congenita di qualche fattore della coagulazione vitamina K dipendente quando il prodotto del fattore di coagulazione specifico non disponibile Il calcolo della dose terapeutica necessaria si basa sull osservazione empirica che approssimativamente 1 UI di fattore IX per Kg di peso corporeo aumenta l attivit del fattore IX plasmatico di 0 01 Ul ml 1 UI di fattore Il o di fattore X per Kg di peso corporeo aumenta rispettivamente l attivit del fattore Il o del fattore X plasmatici di 0 02 e 0 017 UI ml La dose somministrata di uno specifico fattore espressa in Unit Internazionali Ul che sono correlate allo standard attuale dell OMS per ogni fattore L attivit di uno specifico fattore della coagulazione nel plasma EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI i ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 82 di 95 vi AZIENDA
48. RA ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 9 di 95 DAR AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 3 pulire con alcool le superfici dei tappi dei due flaconcini 4 aprire la confezione del dispositivo togliendo la parte superiore fare attenzione a non toccare l interno 5 non rimuovere il dispositivo dalla confezione 6 capovolgere la scatola del dispositivo ed inserire il puntale in plastica attraverso il tappo del flaconcino di solvente 7 afferrare il bordo della scatola del dispositivo e sfilarla liberando il dispositivo 8 tenere il dispositivo collegato al flaconcino del solvente capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo 9 inserire l altro puntale in plastica attraverso il tappo del flaconcino con la polvere il vuoto presente nel flaconcino di polvere far si che il solvente sia aspirato all interno del flaconcino di polvere 10 agitare moderatamente fino a completa solubilizzazione assicurarsi che il prodotto sia disciolto completamente altrimenti il principio attivo non passer attraverso il filtro del dispositivo Il liofilizzato pu essere disciolto pi rapidamente scaldando il solvente a bagnomaria e continuando a scaldare il flaconcino dopo la ricostituzione non superando mai la temperatura di 37 C Se la polvere non interamente disciolta si ha una perdita di attivit legata alla filtrazione Facendo scendere il solvente lentamente lungo
49. RIA PROVINCIALE 04 8 Effetti indesiderati Ugurol viene ottimamente tollerato Solo in caso di iniezione troppo rapida o di iperdosaggio possono talora manifestarsi malessere nausea vomito o diarrea In caso di sovradosaggio o di iniezione troppo rapida sussiste la possibilit di un transitorio abbassamento della pressione sanguigna 04 9 Sovradosaggio In caso di iperdosaggio possono talora manifestarsi i sintomi di cui al punto precedente 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche L Ugurol inibisce l attivazione sia estrinseca sia intrinseca del plasminogeno a plasmina e rallenta a dosi terapeutiche l azione litica della plasmina gi attiva In tal modo il preparato in grado di esplicare un effetto protettivo nei confronti della fibrina del fibrinogeno e dei principali fattori emocoagulativi particolarmente in presenza di concentrazioni plasminiche eccedenti quelle normali L inibizione del processo di attivazione plasminica comporta infatti una diminuzione dell enzima stesso con conseguente possibilit di realizzazione dei processi coagulativi di riparazione e di blocco delle soluzioni vasali In altre parole somministrato a fini terapeutici l Ugurol consente di impedire l eccesso locale e sistemico di plasmina e di riequilibrare contemporaneamente la bilancia emostatica favorendo l arresto del sanguinamento Somministrato ai fini della profilassi l Ugurol permette di prevenire la li
50. SANITARIA PROVINCIALE espressa o come percentuale relativa al plasma umano normale o in Unit Internazionali relative ad uno standard internazionale per lo specifico fattore della coagulazione L attivita di una Unit Internazionale Ul di un fattore della coagulazione equivalente a quella della quantit del fattore contenuto in un millilitro di plasma umano normale Per esempio il calcolo della dose di fattore X necessaria si basa sulla osservazione empirica che 1 Unit Internazionale UI di fattore X per Kg di peso corporeo aumenta l attivit del fattore X plasmatico dello 0 017 Um La dose necessaria e determinata usando la seguente formula Unit necessaria peso corporeo Kg x aumento desiderato di fattore X Ul ml x 60dove 60 ml Kg il reciproco del recupero osservato Se il recupero individuale noto quel valore deve essere usato per il calcolo Modo di somministrazione Sciogliere il preparato come descritto al punto 6 6 ed iniettare o infondere lentamente per via endovenosa Si raccomanda di non somministrare dosi superiori a 100 UI Kg di peso corporeo pro die 04 3 Controindicazioni Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualunque degli eccipienti Reazioni allergiche note all eparina o anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso Dovrebbe essere sentito il parere di uno specialista nella cura dei disordini della coagulazione Nei pazie
51. TIEMORRAGICI Pag 41 di 95 e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE MINIRIN DDAVP SOLUZIONE INIETTABILE 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE MINIRIN DDAVP SOLUZIONE INIETTABILE 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 fiala da 1 ml contiene Desmopressina acetato idrato mcg 4 come Desmopressina mcg 3 56 03 0 FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo intramuscolare endovenoso 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche Impiego terapeutico Diabete insipido ipofisario idiopatico o sintomatico N B Il diabete insipido renale non sensibile al trattamento con Minirin DDAVP soluzione iniettabile Poliuria e polidipsia post chirurgiche reversibili o permanenti Emofilia A lieve o media e malattia di von Willebrand per la prevenzione o il trattamento di episodi emorragici conseguenti ad avulsioni dentarie interventi chirurgici o traumi Impiego diagnostico Per la diagnosi differenziale del diabete insipido Per le prove di funzionalit renale 04 2 Posologia e modo di somministrazione Impiego terapeutico Diabete insipido poliuria e polidipsia post chirurgiche Minirin DDAVP soluzione iniettabile pu essere somministrata per via sottocutanea o intramuscolare o endovenosa Adulti 0 25 1 ml 1 4 mcg una due volte al giorno Bambini 0 06 0 12 ml 0 24 0 48 mcg una due volte al giorno Il dosaggio deve essere individualizzato caso per caso
52. Tabella 2 Disturbi del sistema immunitario Raro reazioni allergiche es orticaria rash Patologie vascolari Molto raro vasculite Patologie gastrointestinali Raro perdita di appetito nausea vomito Patologie epatobiliari Molto danno epatico raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro alopecia Molto necrosi cutanea emorragica normalmente associata a deficit congenito di Proteina C o del suo raro cofattore proteina S 04 9 Sovradosaggio Mentre le dosi singole anche molto elevate in genere non sono pericolose le manifestazioni cliniche del sovradosaggio possono verificarsi durante l uso prolungato di dosi giornaliere pi elevate di quelle necessarie per il trattamento Segni e sintomi La sensibilit del singolo paziente agli anticoagulanti orali l entit del sovradosaggio e la durata del trattamento influiscono sulla manifestazione e sulla gravit degli effetti Le emorragie in vari organi sono la manifestazione pi importante del quadro clinico Esse possono prendere la forma di emorragie cutanee 80 ematuria 52 epistassi ematemesi emorragia gastrointestinale sanguinamento vaginale sanguinamento alle giunture ematomi sanguinamento gengivale Gli esami di laboratorio rivelano un valore estremamente alto di PT INR un pronunciato prolungamento del tempo di ricalcificazione o di protrombina e alterazioni alla gamma carbossilazione dei fattori II VII IX e X Trattam
53. a gravidanza Donne in et fertile Nelle donne in et fertile sono necessarie misure contraccettive durante il trattamento con Sintrom Allattamento L uso del medicinale da parte della madre pu causare effetti indesiderati nel lattante pertanto necessario decidere se interrompere l allattamento o il trattamento con il medicinale tenendo in considerazione l importanza del farmaco per la madre 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Sintrom non ha influenza nota sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchinari Ai pazienti ambulatoriali si raccomanda tuttavia di portare con s un certificato di terapia anticoagulante in corso per informare i soccorritori nella eventualit di incidenti con ferite 04 8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse sono listate secondo frequenza la pi frequente per prima utilizzando la seguente convenzione molto comune 2 1 10 1 comune 2 1 100 lt 1 10 non comune 2 1 1000 lt 1 100 raro 2 1 10000 lt 1 1000 molto raro lt 1 10000 inclusi casi isolati Emorragie EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI E svr ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 64 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE In base al dosaggio all eta del paziente ed alla natura della malattia di base ma non alla durata del trattamento le complicazioni pi frequentemente riportate con Sintrom sono state le emorragie in diverse parti del corpo
54. a indicazione di effetti oncogeni e mutageni dei fattori del complesso protrombinico plasmatico non vengono considerati imperativi gli studi sperimentali con particolare riguardo a quelli su specie eterologhe 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Flaconcino di polvere sodio cloruro 162 0 mg sodio citrato 51 6 mg glicina 92 6 mg eparina lt 250 Ul lt 12 5 UI ml antitrombina III lt 2 5 Ul lt 0 125 Um Flaconcino di solvente Acqua per preparazioni iniettabili 06 2 Incompatibilit Il concentrato di complesso protrombinico plasmatico non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali Devono essere usati solo dispositivi per l iniezione infusione acclusi alla confezione in quanto si pu avere inefficacia del trattamento per assorbimento dei fattori della coagulazione alle pareti interne di alcuni dispositivi da iniezione infusione 06 3 Periodo di validit 3 anni Una volta ricostituito il prodotto va usato immediatamente Se dopo ricostituzione il prodotto presenta depositi o torbidit non pu essere usato 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare in frigorifero 20 8 Tenere il flaconcino nell imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce Non congelare 06 5 Natura e contenuto della confezione Un flaconcino in vetro di tipo con tappo in elastomero di tipo contenente la polvere corrispondente a 500 Ul di complesso protrombinico un flaconcino in
55. ali precauzioni per la conservazione Non conservare al di sopra di 30 MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 24 di 95 06 5 Natura e contenuto della confezione Blister in PVC e alluminio Confezione di 30 compresse da 5 mg 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Nessuna particolare 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO BRISTOL MYERS SQUIBB S r l Via del Murillo km 2 800 Sermoneta LT 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n 016366027 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Gennaio 1960 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 2005 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pansa aio AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE EMOCLOT 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE EMOCLOT 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Fattore VIII della coagulazione del plasma umano liofilo EMOCLOT si presenta come polvere e solvente per soluzione per infusione contenente nominalmente 500 Ul flaconcino 1000 Ul flaconcino 50 UU ml 500 UI 10 ml 100 UI ml 1000 UI 10 ml L attivita Ul e determinata usando il metodo cromogenico della Farmacopea Europea L attivit specifica di EMOCLOT circa 80 Ul mg di proteine Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6 1 03 0 FORMA FARMACEUTICA Polvere e so
56. associato Somministrato per via endovenosa il VWF si lega al fattore VIII endogeno che viene normalmente prodotto dal paziente e stabilizzandolo ne evita la rapida degradazione Di conseguenza la somministrazione di VWF puro concentrato di VWF a basso contenuto di fattore VIII ha come effetto secondario il ripristino dei normali livelli di FVIII C dopo la prima infusione Tale effetto duraturo e persiste durante le iniezioni successive La somministrazione di FVIII C contenente la preparazione VWF ripristina i livelli normali di FVIII C immediatamente dopo la prima infusione 05 2 Propriet farmacocinetiche Uno studio di farmacocinetica condotto con WILFACTIN su 8 pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3 ha dimostrato che per quanto riguarda il VWF RCo e il picco plasmatico si ottiene fra 30 minuti e 1 ora dopo l iniezione il recupero medio di 2 1 U l dl per U l kg iniettata e l emivita varia fra le 8 e le 14 ore con una media di 12 ore L aumento dei livelli di fattore VIII progressivo e ritorna nella norma entro un periodo variabile fra le 6 e le 12 ore I livelli di fattore VIII aumentano in media del 6 U I dl all ora Pertanto anche nei pazienti con un livello iniziale di FVIII C inferiore al 5 U 1 dl a 6 ore dall iniezione il livello di FVIII C aumenta fino al 40 U l dl circa livello che si mantiene per 24 ore 05 3 Dati preclinici di sicurezza Il fattore von Willebrand un normale c
57. ata per 24 ore a 25 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare nella confezione originale Non conservare al di sopra dei 256 Tenere al riparo dalla luc e Non congelare 06 5 Natura e contenuto della confezione Polvere in un flaconcino di vetro tipo l 10 ml di solvente in un flaconcino di vetro tipo Il con sistema di trasferimento confezione da 1 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Ricostituzione Seguire le linee guida attuali per la procedura asettica Se necessario portare i due flaconcini polvere e solvente ad una temperatura non superiore a 25 Togliere la capsula di chiusura protettiva dal flaconcino di solvente acqua per preparazioni iniettabili e dal flaconcino di polvere Disinfettare la superficie di ciascun tappo Rimuovere la capsula di chiusura dal dispositivo Mix2Vial Senza togliere il dispositivo dalla sua confezione unire l estremit blu del Mix2Vial al tappo del flaconcino di solvente Rimuovere ed eliminare la confezione Fare attenzione a non toccare la parte del dispositivo appena scoperta Capovolgere il dispositivo flaconcino di solvente assemblati e unire al flaconcino di polvere usando la parte trasparente del dispositivo Automaticamente il solvente si trasferir nel flaconcino di polvere Tenere il dispositivo assemblato e agitare delicatamente per sciogliere completamente il prodotto Ora tenendo la parte con il prodotto ricostituito in una mano e la parte
58. ativa con l interazione tra i sopraddetti fattori di coagulazione e gli ioni calcio Senza questa reazione la coagulazione del sangue non pu iniziare In base al dosaggio iniziale l acenocumarolo determina un prolungamento del PT INR entro circa 36 72 ore In seguito ad interruzione del trattamento il PT INR in genere torna alla normalit dopo qualche giorno 05 2 Propriet farmacocinetiche Assorbimento e concentrazioni plasmatiche EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 66 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE L acenocumarolo una miscela racemica di enantiomeri ottici R e S viene rapidamente assorbito per via orale almeno il 60 della dose diviene disponibile sistemicamente Dopo una dose singola di 10 mg si ottengono concentrazioni di picco plasmatiche di 0 3 0 05 mcg ml entro 1 3 ore Le concentrazioni di picco plasmatiche e le aree sotto la curva di concentrazione ematica AUC sono proporzionali al dosaggio in un intervallo di 8 16 mg Le concentrazioni plasmatiche tra i singoli pazienti variano in una maniera tale che non si pu stabilire alcuna correlazione tra la dose le concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo ed il livello misurabile di protrombina Distribuzione La maggior parte della dose somministrata viene distribuita nella frazione plasmatica del sangue dove il 98 7 si lega alle proteine plasmatiche principalmente all albumina Il v
59. auzioni per l uso E necessaria una stretta sorveglianza medica nei casi in cui condizioni o malattie possono ridurre il legame alle proteine di Sintrom ad esempio tireotossicosi tumori malattie renali infezioni e infiammazione In pazienti con funzionalit epatica compromessa richiesta particolare cautela in quanto anche la produzione dei fattori della coagulazione pu venire alterata o potrebbe essere latente una disfunzione piastrinica di base vedere anche sezione 4 2 Posologia e modo di somministrazione I disturbi dell assorbimento gastrointestinale possono alterare l effetto anticoagulante di Sintrom In caso di grave insufficienza cardiaca si deve adottare uno schema posologico estremamente cauto poich l attivazione o la gamma carbossilazione dei fattori della coagulazione pu venire ridotta in caso di congestione epatica vedere anche sezione 4 2 Posologia e modo di somministrazione Allo stadio di ricompensazione tuttavia pu essere necessario elevare il dosaggio Si deve esercitare particolare cautela in pazienti che presentano una conosciuta o sospetta deficienza di proteina C o di proteina S es emorragia anomala in seguito a una ferita vedere sezione 4 8 Effetti indesiderati Nei pazienti anziani la terapia con anticoagulanti deve essere attentamente controllata vedere anche sezione 4 2 Posologia e modo di somministrazione EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIE
60. barbitale Butalbitale Carbamazepina Ciclofosfamide Clordiazepossido Clortalidone Colestiramina EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI i ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 21 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Corticotropina Cortisone Diclossacillina Etclorovinolo Fenitoina Fenobarbitale Glutetimide Griseofulvina Idrato di cloralio Meprobamato 04 6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Coumadin controindicato in gravidanza vedere paragrafo Controindicazioni In donne esposte a warfarin durante il primo trimestre della gravidanza sono state riportate embriopatie caratterizzate da ipoplasia nasale con o senza epifisi appuntite crondrodisplasia puntata Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale fra cui displasia della linea mediana dorsale caratterizzata da agenesi del corpo calloso malformazione di Dandy Walker e atrofia cerebellare della linea mediana A stata osservata displasia della linea mediana ventrale caratterizzata da atrofia ottica e anormalit dell occhio L esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo trimestre stata associata a ritardo mentale cecit e altre anomalie del sistema nervoso centrale Anche se raramente con esposizione in utero al warfarin sono state riportate anomalie delle vie urinarie come monorene asplenia anenecefalia spina bifida paralisi dei nervi cranici idrocefalo difetti cardiaci e malattie cardiache c
61. berazione dei fattori che intervengono nel processo di attivazione della plasmina Nella pratica clinica il farmaco stato brillantemente sperimentato in moltissimi casi quali sindromi emoftoiche sindromi emorragiche dell apparato digerente emorragie alveolari post estrattive tonsillectomie emorragie secondarie ad interventi chirurgici particolarmente impegnativi emorragie ginecologiche 05 2 Propriet farmacocinetiche Il farmaco non metabolizzato dall organismo e viene eliminato prevalentemente attraverso l emuntorio renale nelle 24 ore successive alla somministrazione Quota di assorbimento 90 circa Tempo di dimezzamento 80 minuti dopo somministrazione orale 45 70 minuti dopo somministrazione endovenosa 05 3 Dati preclinici di sicurezza La DL50 di 1500 mg kg nel topo dopo somministrazione endovena 1200 mg kg nel ratto dopo somministrazione endovena 3000 mg kg nel ratto dopo somministrazione per os EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 78 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Tossicit subacuta La somministrazione per os e per 4 giorni di 1 4 della DL50 non ha provocato nel ratto casi letali n ha evidenziato reperti patologici Tossicit cronica La somministrazione per os e per 3 mesi di una dose giornaliera di 500 2500 5000 mg kg di acido tranexamico a ratti di razza Sprague Dawley non ha provocato alterazioni macrosc
62. ccare la punta dell adattatore Una volta agganciato rimuova il cappuccio protettivo dall adattatore del flaconcino e Tiri all indietro lo stantuffo per aspirare un volume di aria corrispondente alla quantit di solvente nel flaconcino di solvente ml corrisponde a cc sulla siringa e Avviti la siringa saldamente alladattatore del flaconcino sul flaconcino di solvente Inietti l aria nel flaconcino premendo lo stantuffo fino ad avvertire una netta resistenza e Tenere la siringa con il flaconcino dell acqua capovolto e tirare il pistoncino per aspirare l acqua nella siringa e Rimuovere il flaconcino vuoto inclinando la siringa con l adattatore agganciato e Agganciare l adattatore ancora attaccato alla siringa sul flaconcino contenente la polvere Tenere la siringa leggermente inclinata con il flaconcino rivolto verso il basso Premere leggermente il pistoncino per iniettare l acqua nel flaconcino con la polvere Assicurarsi di non dirigere il getto dell acqua direttamente sulla polvere di NovoSeven per evitare la formazione di schiuma Far ruotare delicatamente il flaconcino fino a che la polvere non sar disciolta Non agitare il flaconcino per evitare la formazione di schiuma La soluzione ricostituita di NovoSeven appare incolore e dovrebbe essere osservata attentamente prima della somministrazione per individuare eventuale particolato e alterazione del colore La siringa monouso acclusa alla confezione compa
63. cipienti Gravidanza Generalmente controindicato durante l allattamento vedere sezione 4 6 Mancanza di cooperazione da parte del paziente p es pazienti non sottoposti a stretta sorveglianza anziani alcolisti e pazienti con disturbi psichiatrici Sintrom controindicato anche in tutti gli stati patologici nei quali il rischio di emorragia maggiore del possibile beneficio clinico per esempio diatesi emorragica e o discrasia ematica subito prima o dopo interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale nonch operazioni oftalmiche e chirurgia traumatizzante con ampia esposizione di tessuti ulcera peptica o in presenza di emorragia nel tratto gastrointestinale nel tratto urogenitale o nel sistema respiratorio nonch in caso di emorragie cerebrovascolari pericardite acuta e versamenti pericardici ed endocardite batterica grave ipertensione gravi malattie epatiche o renali aumentata attivit fibrinolitica come dopo operazioni su polmoni prostata utero ecc e nelle pancreatiti acute grave insufficienza circolatoria con stasi epatica Preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti acenocumarolo a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell efficacia terapeutica di acenocumarolo vedere sezione 4 5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione 04 4 Speciali avvertenze e prec
64. come il cavo orale Tuttavia l esperienza nella somministrazione di antifibrinolitici in concomitanza con il trattamento con NovoSeven limitata 04 6 Gravidanza e allattamento Gravidanza EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 52 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE In misura precauzionale preferibile evitare l uso di NovoSeven durante la gravidanza Dati su un numero limitato di gravidanze esposte secondo indicazioni approvate indicano l assenza di effetti negativi del rFVIla sulla gravidanza o sulla salute del feto neonato Fino ad oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici Studi compiuti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti e indiretti sulla gravidanza sviluppo embrionale fetale parto o sviluppo postnatale vedere Paragrafo 5 3 Allattamento Non noto se rFVIla venga escreto nel latte materno L escrezione di rFVIla nel latte non stata studiata negli animali La decisione se continuare sospendere l allattamento o continuare sospendere la terapia con NovoSeven deve essere presa considerando il beneficio dell allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con NovoSeven per la donna 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Non sono stati effettuati studi sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchinari 04 8 Effetti indesiderati Le frequenze delle reazioni avverse al farmaco sia gra
65. di anche Paragrafo 4 6 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso Gruppi particolari di pazienti Minirin DDAVP soluzione iniettabile deve essere somministrato con cautela a pazienti affetti da asma epilessia emicrania insufficienza cardiaca ipertensione arteriosa condizioni che potrebbero aggravarsi a causa della ritenzione idrica Pari cautela andr adottata in pazienti con fibrosi cistica Precauzioni per prevenire il sovraccarico di liquidi devono essere adottate in bambini molto piccoli e pazienti anziani pazienti che presentano squilibrio di liquidi e o di elettroliti pazienti a rischio per aumento della pressione endocranica EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI a ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 44 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE pazienti sotto trattamento con farmaci diuretici Precauzioni da adottare quando il prodotto venga impiegato a scopo diagnostico Quando Minirin DDAVP soluzione iniettabile viene impiegato a scopo diagnostico l apporto di liquidi deve essere limitato e non deve superare 0 5 L da 1 ora prima fino ad 8 ore dopo la somministrazione del farmaco Nei lattanti l apporto di liquidi con i due pasti dopo la somministrazione di Minirin DDAVP soluzione iniettabile deve essere ridotto del 50 rispetto all apporto consueto allo scopo di evitare un sovraccarico idrico Il test di capacit di concentrazione renale in bambini di et inferiore a 1 ann
66. di identificare 29 bambini che sono stati esposti a Desmopressina per tutta la gravidanza senza evidenziare un aumento della percen tuale di malformazioni nei nati Allattamento I risultati delle analisi del latte di madri nutrici trattate con una dose elevata di Desmopressina 300 mcg per via endonasale indicano che le quantit di Desmopressina che possono essere apportate al bambino col latte materno sono notevolmente inferiori a quelle necessarie a esercitare un effetto sulla diuresi e sull emostasi 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Non noti 04 8 Effetti indesiderati In una piccola percentuale di pazienti si possono verificare Effetti indesiderati pi frequenti Generali Mal di testa Astenia Pallore Gastrointestinali Mal di stomaco nausea Cardiocircolatori Caduta transitoria della pressione arteriosa con tachicardia di riflesso e arrossamento del volto al momento della somministrazione Effetti indesiderati rari Generali Senso di instabilit e di barcollamento Sistema urogenitale Spasmi uterini di tipo mestruale Il trattamento non accompagnato da concomitante restrizione di liquidi pu portare a ritenzione idrica accompagnata da sintomi soggettivi e da segni clinici rilevabili obiettivamente riduzione del Sodio sierico aumento di peso e nei casi gravi convulsioni bene che il Medico inviti il paziente a comunicare al proprio Medico o Farmacista quals
67. dotti al di fuori delle indicazioni approvate in varie impostazioni cliniche ciascuna delle quali prevedeva caratteristiche distinte del paziente e quindi diversi profili di rischio intrinseco AI di fuori delle indicazioni approvate la sicurezza e l efficacia di NovoSeven non sono state stabilite pertanto NovoSeven non deve essere usato in tali situazioni Gli eventi tromboembolici possono portare ad arresto cardiaco 04 9 Sovradosaggio Negli studi clinici non sono state studiate le dosi limite di tossicit di NovoSeven In 13 anni sono stati riportati 3 casi di sovradosaggio in pazienti con emofilia La sola complicazione riportata legata ad un sovradosaggio era un lieve aumento transitorio della pressione arteriosa in un paziente di 16 anni trattato con 24 mg di rFVIla invece che con 5 5 mg Nessun caso di sovradosaggio stato riportato in pazienti con emofilia acquisita o tromboastenia di Glanzmann In pazienti con deficit di fattore VII per cui la dose consigliata 15 30 mcg kg di rFVIla un episodio di sovradosaggio stato associato ad un evento trombotico ictus occipitale in un paziente anziano gt 80 anni maschio trattato con una dose 10 20 volte superiore a quella raccomandata Inoltre lo sviluppo di anticorpi verso NovoSeven e FVII stato associato ad un sovradosaggio in un paziente con deficit di fattore VII Lo schema del dosaggio non deve essere intenzionalmente aumentata al di sopra delle dosi raccomandate
68. e Villa attiva attraverso la quale parte la via estrinseca della coagulazione del sangue Il complesso fattore tissutale fattore Vlla attiva i fattori della coagulazione X e IX che formano il fattore IXa e Xa Con l ulteriore attivazione della cascata coagulativa la protrombina fattore II attivata e trasformata in trombina Con l azione della trombina il fibrinogeno convertito in fibrina con conseguente formazione di un coagulo La normale creazione di trombina anche di vitale importanza per la funzione delle piastrine come parte della emostasi primaria La deficienza isolata grave di fattore VII porta ad una ridotta formazione di trombina e ad una tendenza all emorragia causate da una minore formazione di fibrina e a una emostasi primaria danneggiata La deficienza isolata di fattore IX una delle classiche emofilie emofilia B Le deficienze isolate di fattore Il o di fattore X sono molto rare ma in forme gravi causano una tendenza all emorragia simile a quella vista nell emofilia classica La deficienza acquisita dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti si manifesta durante il trattamento con antagonisti della vitamina K Se la deficienza diventa grave ne risulta una forte tendenza all emorragia caratterizzata da sanguinamenti retroperitoneali o cerebrali piuttosto che emorragie muscolari e articolari Anche l insufficienza epatica grave porta a livelli marcatamente ridotti dei fattori della coagulazione vitamina
69. e l aria nel flaconcino della polvere contenente la soluzione ricostituita 3 tenendo fermo lo stantuffo capovolgere il sistema in modo che il flaconcino della polvere con la soluzione ricostituita si venga a trovare sopra il dispositivo ed aspirare il concentrato nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente 4 riportare la valvola lateralmente nella sua posizione originale e scollegare la siringa 5 collegare l ago a farfalla alla siringa ed infondere od iniettare lentamente per via endovenosa Una volta che i flaconcini sono stati aperti il contenuto deve essere usato immediatamente La soluzione ricostituita e trasferita nella siringa deve essere somministrata immediatamente Il contenuto del flaconcino deve essere adoperato in una unica somministrazione Non usare dopo la data di scadenza riportata sull etichetta Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit alla normativa locale vigente 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Kedrion S p A Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli Barga Lucca 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EMOCLOT 500 UI 10 ml polvere e solvente per infusione set per la ricostituzione e la somministrazione AIC n 023564216 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI Li MAS ANTICOAGULANTI E Va ANTIEMORRAGICI SEKR RAGUSA AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE
70. e solvente 20 ml Fattore ll della coagulazione del plasma umano ricostituito con acqua per25 Ul ml 500 UU 20 preparazioni iniettabili ml Fattore IX titolato secondo lo standard Internazionale Il contenuto totale di proteine nel flaconcino lt 300 mg L attivit specifica del prodotto superiore a 0 6 Ul di fattore IX mg di proteine Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6 1 03 0 FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione per infusione Il medicinale si presenta come una polvere molto igroscopica o solido friabile bianca o leggermente colorata EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 81 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche Trattamento delle emorragie e profilassi perioperatoria delle emorragie nella deficienza acquisita dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico come ad esempio nella deficienza causata dal trattamento con antagonisti della vitamina K o in caso di sovradosaggio di antagonisti della vitamina K quando richiesta una rapida correzione della deficienza Trattamento delle emorragie e profilassi perioperatoria nella deficienza congenita di alcuni dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti quando il prodotto purificato dello specifico fattore della coagulazione non sia disponibile 04 2 Posologia e modo di somministrazione Posol
71. egli anticoagulanti indiretti Al contrario Konakion non neutralizza l azione dell eparina Poich la vitamina K e essenziale per la sintesi epatica dei fattori della coagulazione sopra citati un deficit di vitamina K comporta un aumentato rischio di sindrome emorragica neonatale La somministrazione di Konakion pu quindi risolvere uno stato di alterazione del processo coagulativo o di sanguinamento dovuto a carenze di vitamina K4 05 2 Propriet farmacocinetiche La vitamina K ben assorbita dal tratto gastro intestinale quasi interamente per via linfatica in presenza di bile In Konakion 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile la vitamina K solubilizzata in un sistema colloidale fisiologico costituito da lecitina e acido biliare Pi precisamente la vitamina K assorbita con un meccanismo di trasporto attivo saturabile nella porzione prossimale del piccolo intestino Quando iniettata intramuscolo l assorbimento rapido e completo Dopo circa 2 ore il 78 si trova a livello epatico dove 24 ore dopo ancora presente il 44 della dose somministrata La vitamina K in grado di superare la barriera feto placentare La vitamina K rapidamente trasformata in metaboliti pi polari che sono escreti con urine e bile maggiori metaboliti urinari hanno una catena laterale accorciata a 5 o 7 atomi di carbonio e sono glicuronoconiugati prima dell escrezione Apparentemente esistono solo piccoli depositi di vitamina nell or
72. eguito di interventi chirurgici effettuati sul torace emorragie intra e post operatorie a seguito di interventi effettuati sul cervello emorragie intra e post operatorie a seguito di interventi di anastomosi porta cava cirrosi epatica emorragie da traumatizzazione del sangue in corso di circolazione extracorporea emorragie in presenza di carcinomi metastatizzanti In urologia Terapia e profilassi di emorragie intra e post operatorie dell apparato urogenitale specie dopo interventi di prostatectomia cistiti emorragiche a seguito di terapia radiante per carcinoma genitale ematurie 04 2 Posologia e modo di somministrazione Modalit di somministrazione Per via endovenosa lenta massimo 5 ml minuto o per fleboclisi in soluzioni glucosate o elettrolitiche eventualmente anche per via intramuscolare Per via orale Questa modalit di somministrazione concerne sia le compresse sia la soluzione Oralmente la soluzione indicata soprattutto in bambini o in pazienti con difficolt di deglutizione Per applicazione locale La somministrazione per via endovenosa soprattutto indicata EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 75 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE nelle emorragie acute gravi per la profilassi pre e per operatoria in caso di quadri morbosi gravi La somministrazione per via orale soprattutto indicata nelle manifestazioni emorragiche
73. emergenti o sconosciuti Le misure prese sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico come HIV HBV e HCV e per il virus senza involucro lipidico come HAV Le misure prese possono avere un effetto limitato contro i virus senza involucro lipidico come il parvovirus B19 L infezione da parvovirus B19 pu essere grave in gravidanza infezione fetale ed in individui con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata es anemia emolitica EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI Mi ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 5 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Una vaccinazione appropriata epatite A e B dovrebbe essere presa in considerazione per i pazienti che ricevono fattore IX della coagulazione del plasma umano regolarmente fortemente consigliato che ogni volta che si somministra AIMAFIX ad un paziente siano registrati sia il nome che il numero di lotto del prodotto in modo tale da mantenere la tracciabilit tra il paziente ed il lotto del prodotto Dopo trattamenti ripetuti con fattore IX della coagulazione del plasma umano i pazienti devono essere controllati per lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti inibitori che devono essere quantificati in Unit Bethesda BU usando appropriati test biologici Ci sono segnalazioni in letteratura che mostrano una correlazione tra presenza di inibitori del fattore IX e reazioni allergiche Perci in pazienti che manifestano reazioni allergiche deve essere pre
74. enti si pu riscontrare una riduzione della risposta alle dosi successive Se al primo controllo orientativo dopo 20 minuti non si raggiunta una concentrazione sufficiente di Fattore VIII necessario somministrare una dose complementare di emoderivati controllando nuovamente dopo 6 ore dall infusione la concentrazione del fattore stesso opportuno attuare una terapia antifibrinolitica acido tranexamico prima durante e dopo il trattamento con Minirin DDAVP soluzione iniettabile Per eventuali delucidazioni se non momentaneamente disponibile uno specialista ematologo si consiglia di rivolgersi al pi vicino centro dell Emofilia Vedi anche Paragrafo 4 4 Impiego diagnostico diagnosi differenziale del diabete insipido Bambini e adulti 0 5 ml 2 mcg per via sottocutanea o intramuscolare L incapacit ad elaborare urina concentrata dopo deprivazione idrica seguita dalla capacit ad elaborare urina concentrata dopo somministrazione di Minirin DDAVP soluzione iniettabile conferma una diagnosi di diabete insipido ipofisario L incapacit ad elaborare urina concentrata dopo somministrazione di Minirin DDAVP soluzione iniettabile lascia supporre un diabete insipido nefrogeno Vedi anche Paragrafo 4 4 Impiego diagnostico prove di funzionalit renale Lattanti 0 1 ml 0 4 mcg per via sottocutanea o intramuscolare Bambini ed adulti EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag
75. ento EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 65 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE La necessit o l auspicabilita del trattamento con sciroppo di ipecacuana lavanda gastrica in aggiunta a carbone attivo e somministrazione di colestiramina controversa benefici di questi trattamenti rispetto al rischio di sanguinamento devono essere valutati in ogni paziente Se il paziente che non mai stato trattato con anticoagulanti ha assunto una dose eccessiva da meno di 1 ora e non si trova in stato stuporoso o comatoso o convulsivo e non presenta emorragie di alcun genere il farmaco pu essere eliminato parzialmente inducendo vomito con sciroppo di ipecacuana o praticando una lavanda gastrica con un sondino di grosso calibro somministrando successivamente carbone attivo Anche la lavanda gastrica pu provocare sanguinamento In pazienti gi in trattamento con anticoagulanti non si deve indurre il vomito n somministrare vitamina K che pu risultare pericolosa nel caso in cui sia necessaria una terapia anticoagulante costante es per protesi di valvola cardiaca La colestiramina pu aumentare notevolmente l eliminazione del farmaco attraverso l inibizione del circolo enteroepatico Emergenza e misure di supporto In caso di grave emorragia i fattori della coagulazione possono essere riportati ai valori normali mediante somministrazione di sangue intero fresco o di
76. er via orale dopo 4 6 settimane Qualora non possa essere assicurata la somministrazione della seconda dose o nel caso di bambini allattati al seno della terza dose raccomandata la somministrazione di una dose singola di 1 mg 0 1 ml per via intramuscolare Neonati a rischio ad esempio prematuri con asfissia dei neonati con ittero ostruttivo con disturbi della deglutizione di madri che hanno fatto uso di anticoagulanti o antiepilettici 1 mg per via intramuscolare o endovenosa alla nascita o subito dopo la nascita nel caso non sia possibile la somministrazione orale In ogni caso la dose da somministrarsi per via endovenosa o intramuscolare non deve superare gli 0 4 mg kg pari a 0 04 ml kg nei prematuri di peso inferiore ai 2 5 kg vedere paragrafo 4 4 Le dosi successive e la loro frequenza devono essere decise in base al monitoraggio dei parametri della coagulazione Trattamento 1 mg per via endovenosa come dose iniziale Le dosi successive devono essere decise in base al quadro clinico e al monitoraggio dei parametri della coagulazione Pu rendersi necessario aggiungere alla terapia con Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile un trattamento ad effetto pi immediato quali trasfusioni di sangue intero o fattori della coagulazione come compensazione per le emorragie di notevole entit e il ritardato tempo di risposta alla vitamina K4 04 3 Controindicazioni Konakion controindicato nei casi di ipe
77. eria Iperglicemizzanti Antipertensivi di urgenza Ipnotici Ipolipemizzanti Antagonisti del recettore dei leucotrieni Inibitori delle monoamino ossidasi MAO Narcotici Farmaci antinfiammatori non steroidei FANS Enzimi proteolitici MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 15 di 95 Psicostimolanti Pirazoloni Salicilati Inibitori selettivi del re uptake della serotonina Steroidi adrenocorticoidi Steroidi anabolizzanti derivati del 17 alchiltestosterone Trombolitici Farmaci tiroidei Antitubercolari Uricosurici Vaccini Vitamine Sono stati riportati valori di PT INR sia diminuiti che innalzati Medicinali specifici riportati Acetoamminofenone Acido amminosalicilico Acido etacrinico Acido mefenamico Acido nalidissico Alcol Allopurinolo Alotano Amiodarone HCI Aspirina Attivatore del plasminogeno tessutale t PA Azitromicina Cefamandolo Cefotetan Cefoxitina AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 16 di 95 Ceftriaxone Cenodiolo Chinidina Chinino Ciclofosfamide Cimetidina Ciprofloxacina Cisapride Claritromicina Clofibrato Cloramfenicolo Clorpropamide Colestiramina Danazolo Danshen erba cinese Destrano Destrotirossina Diazossido Diclofenac Dicumarolo Difl
78. eutiche Profilassi e terapia dell embolia polmonare della trombosi venosa profonda della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche a trombosi murale intracardiaca a infarto miocardico acuto Profilassi del reinfarto Durata Trattamento e prevenzione secondaria dell embolia polmonare In assenza di rischio 2 3 3 6 mesi romboembolico persistente presenza i condizioni da trombofiliche i 2 3 recidivanti caso per caso Trattamento e prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda In assenza di rischio 2 3 3 6 mesi romboembolico persistente i condizioni sekaj da Z E iiij i della trombosi profonda per pazienti alto rischio ad esempio chirurgia ortopedica come 1 5 2 5 7 10 giorni scelta in alternativa i basso peso EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI ou ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 12 di 95 Fibrillazione atriale cronica 2 3 almeno 2 sett prima di recente insorgenza sottoporre a cardioversione almeno 3 sett dopo la cardioversione Protesi valvolari meccaniche indefinita biologiche 2 3 mesi Trombosi murale fino a scomparsa 2 3 della trombosi i rischio i 04 5 Interazioni E essenziale che vengano effettuati controlli periodici del PT INR o di altri adeguati test di coagulazione Numerosi fattori esogeni ed endogeni da soli o in combinazione inclusi viaggi variazioni
79. fetti oncogene e mutagene del fattore VIII della coagulazione del plasma umano non vengono considerati imperativi gli studi sperimentali con particolare riguardo a quelli su specie eterologhe 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Flaconcino di polvere Sodio citrato tribasico Sodio cloruro Glicina Calcio cloruro Flaconcino di solvente EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI o ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 31 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Acqua per preparazioni iniettabili 06 2 Incompatibilit EMOCLOT non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali Devono essere usati solo dispositivi per l iniezione infusione approvati oltre a quelli acclusi alla confezione in quanto si pu avere inefficacia del trattamento per assorbimento del fattore VIII della coagulazione del plasma umano alle pareti interne di alcuni dispositivi da infusione 06 3 Periodo di validit 3 anni Una volta ricostituito il prodotto va usato immediatamente 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare in frigorifero 2 8 Non congelare Tenere il flaconcino nell imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce 06 5 Natura e contenuto della confezione Un flaconcino in vetro trasparente di tipo con tappo in elastomero di tipo contenente la polvere un flaconcino in vetro trasparente di tipo con tappo in elastomero di tipo contenente il solvente u
80. fficacia in associazione all infusione continua Per quei pazienti che non sono refrattari le piastrine sono la prima linea di trattamento per la Tromboastenia di Glanzmann Modo di somministrazione Ricostituire la soluzione come descritto nel Paragrafo 6 6 e somministrarla in bolo endovenoso in 2 5 minuti Monitoraggio del trattamento analisi di laboratorio Non necessario monitorare la terapia con NovoSeven Il dosaggio deve essere stabilito in base alla gravit delle condizioni emorragiche e alla risposta clinica alla somministrazione di NovoSeven Dopo la somministrazione di NovoSeven il tempo di protrombina PT e il tempo parziale di tromboplastina attivata aPTT si sono ridotti ma non stata dimostrata alcuna correlazione tra PT e aPTT e l efficacia clinica di NovoSeven EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI o ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 51 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 04 3 Controindicazioni Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alle proteine bovine di topo o di criceto 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso In condizioni patologiche nelle quali il fattore tissutale pu essere espresso in modo pi esteso del normale vi pu essere un potenziale rischio di sviluppo di eventi trombotici o di induzione della coagulazione intravascolare disseminata DIC in associazione al trattamento con NovoSeven Tali situazioni p
81. ganismo 05 3 Dati preclinici di sicurezza La vitamina K si differenzia dai composti sintetici idrosolubili ad attivit K simile per minore tossicit le DLso nel topo sono infatti di 25 000 mg kg per os e 6 000 mg kg i v 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE Konakion 10 mg compresse rivestite masticabili latte magro polvere glucosio anidro cacao polvere amido di riso silice colloidale idrata burro di cacao talco farina di semi di carrubo titanio diossido carmellosa sodica gomma arabica nebulizzato essiccato glicerolo etilvanillina paraffina solida paraffina liquida leggera saccarosio Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 39 di 95 e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE derivato polietilenglicolico della ricinoleina Cremophor acido benzoico metile p idrossibenzoato propile p idrossibenzoato acqua depurata Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile acido glicocolico lecitina pura acqua per preparazioni iniettabili Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile acido glicocolico sodio idrossido lecitina acido cloridrico acqua per preparazioni iniettabili 06 2 Incompatibilit La soluzione iniettabilenon deve essere diluita o miscelata con altre soluzioni da somministrare per via endovenosa o intramuscolare 06 3 Periodo di validit 3 anni 06 4 Speciali precauzioni pe
82. gulante di picco pu presentarsi anche dopo 72 96 ore La durata di azione di una singola dose di warfarin racemico di 2 5 giorni Il farmaco non ha effetto diretto su trombosi stabilizzate nA reverte il danno ischemico tuttavia quando si avuta una trombosi l obiettivo del trattamento anticoagulante di prevenire l ulteriore estensione e le relative complicanze che possono portare a conseguenze gravi anche fatali 05 2 Propriet farmacocinetiche Coumadin una miscela racemica degli enantiomeri R e S Nell uomo l enantiomero S ha un attivit anticoagunate 5 volte maggiore dell enantiomero R ma in genere ha una clerance pi rapida Dopo somministrazione orale l assorbimento sostanzialmente completo e si raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche entro 1 9 ore Approssimativamente il 97 si lega all albumina presente nel plasma Di solito Coumadin induce ipoprotrombinemia entro 36 72 ore e la sua durata d azione pu persistere per 4 5 giorni producendo in tal modo una curva di risposta regolare e di lunga durata Fino al 92 della dose somministrata per via orale ritrovata nelle urine principalmente sotto forma di metaboliti 05 3 Dati preclinici di sicurezza DL so mg kg topo p o 700 i v 160 ratto p o 8 7 i v 25 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Amido magnesio stearato acido stearico lattosio 06 2 Incompatibilit Nessuna 06 3 Periodo di validit 36 mesi 06 4 Speci
83. i si tenga anche conto per la somministrazione a soggetti affetti da diabete mellito o che seguano diete ipocaloriche EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 37 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Le gocce orali contengono para idrossi benzoati che possono provocare reazioni allergiche anche ritardate 04 5 Interazioni Il fitomenadione vitamina K1 antagonizza gli effetti degli anticoagulanti cumarinici Come tutte le sostanze antiemorragiche la vitamina K pu determinare una temporanea resistenza ai farmaci anticoagulanti indiretti salicilati e gli antibiotici specie se somministrati a dosi elevate e per lunghi periodi possono innalzare il fabbisogno di vitamina K 04 6 Gravidanza e allattamento Konakion 10 mg compresse rivestite masticabili Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione e Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto deve essere somministrato solo in caso di effettiva necessit sotto il diretto controllo del medico Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile Non e previsto l uso del prodotto negli adulti Vale comunque quanto detto sopra 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Il prodotto non interferisce con tali capacit 04 8 Effetti indesiderati Reazioni anche molto gravi si sono verificate dopo o durante la somministrazione d
84. i fitomenadione per via endovenosa broncospasmo cianosi tachicardia ipotensione inoltre possono verificarsi alterazioni del gusto vampate sudorazione profusa Pertanto la somministrazione endovenosa deve essere riservata ai casi in cui sia ritenuta indispensabile Altre reazioni collaterali sono dolori nella sede dell iniezione prurito e molto raramente reazioni allergiche di tipo orticarioide Negli adulti sono stati segnalati dopo somministrazione di dosi particolarmente elevate di vitamina K o analoghi ritenzione di bromosulfonftaleina e prolungamento del tempo di protrombina Nei neonati in rari casi sono state riportate reazioni di tipo anafilattoide dopo somministrazione parenterale di Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile Pu avvenire irritazione locale nel punto di iniezione tale evenienza poco probabile dato lo scarso volume del liquido Sebbene Konakion abbia un margine di sicurezza maggiore di quello degli analoghi idrosolubili della vitamina K dosi eccessive di fitomenadione possono causare nei neonati e particolarmente nei prematuri aumento della bilirubinemia durante i primi giorni di vita Apparentemente l immaturit un fattore importante nella comparsa di reazioni tossiche dopo somministrazione di vitamina K o analoghi in quanto i nati a termine sono meno soggetti ad effetti collaterali In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilit 04 9 Sovradosaggi
85. i trombotici in modo particolare per i pazienti con fattori di rischio clinici o analitici noti Per la sicurezza rispetto agli agenti trasmissibili si veda il paragrafo 4 4 04 9 Sovradosaggio Non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio con il fattore von Willebrand Eventi tromboembolici possono verificarsi in caso di sovradosaggio importante 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica Antiemorragici Fattori della coagulazione del sangue Codice ATC BO2BD WILFACTIN si comporta nello stesso modo del fattore von Willebrand endogeno EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 93 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE La somministrazione del fattore von Willebrand permette di correggere le anomalie dell emostasi manifestate dai pazienti che soffrono di deficit del fattore von Willebrand malattia di von Willebrand a due livelli e il VWF ripristina il meccanismo dell adesione piastrinica al sottoendotelio vascolare nella sede del danno vascolare dal momento che si lega sia al sottoendotelio vascolare sia alla membrana piastrinica promuovendo l emostasi primaria come dimostrato dalla diminuzione del tempo di sanguinamento Tale fenomeno si verifica immediatamente e com noto dipende in larga misura dal livello di polimerizzazione della proteina e il VWF produce una correzione ritardata del deficit del fattore VIII
86. ializzati nel trattamento di pazienti emofiliaci con inibitori ai fattori VIII o IX della coagulazione o se ci non possibile in stretta collaborazione con un medico specializzato nel trattamento dell emofilia Se l emorragia non tenuta sotto controllo obbligatorio il trattamento ospedaliero pazienti o coloro che si occupano della loro assistenza devono informare il medico l ospedale di riferimento di tutti gli impieghi di NovoSeven non appena possibile I pazienti con deficit di fattore VII devono essere controllati rispetto il tempo di protrombina e dell attivita coagulante del fattore VII prima e dopo la somministrazione di NovoSeven Nel caso in cui l attivit del fattore Vila non raggiunga i livelli attesi o l emorragia non controllata dopo le dosi raccomandate si pu sospettare la formazione di anticorpi e deve essere eseguita un analisi anticorpale Il rischio di trombosi nei pazienti con deficit di fattoreVII trattati con NovoSeven non noto 04 5 Interazioni Non noto il rischio di una potenziale interazione tra NovoSeven e i concentrati dei fattori della coagulazione L uso contemporaneo di concentrati del complesso protrombinico attivati e non deve essere evitato stato riportato che gli antifibrinolitici riducono la perdita di sangue associata ad interventi chirurgici in pazienti emofilici specialmente in chirurgia ortopedica e negli interventi che riguardano regioni ricche di attivit fibrinolitica
87. iasi effetto indesiderato anche diverso da quelli sopra indicati EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI E near ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 46 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 04 9 Sovradosaggio Il sovradosaggio di Desmopressina fa aumentare il rischio di ritenzione di liquidi e di iposodiemia Sebbene il trattamento della iposodiemia debba essere individualizzato si possono fare queste raccomandazioni di carattere generale l iposodiemia non accompagnata da sintomi pu essere trattata interrompendo il trattamento con Desmopressina e riducendo l apporto di liquidi in presenza di iposodiemia sintomatica queste misure possono essere accompagnate da infusione di una soluzione isotonica o ipertonica di Sodio cloruro quando la ritenzione di liquidi grave convulsioni e stato di incoscienza si pu aggiungere il trattamento con Furosemide 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico HO1BAO2 Desmopressina principio attivo di Minirin DDAVP soluzione iniettabile un analogo sintetico dell ormone del lobo ipofisario posteriore arginin vasopressina rispetto al quale presenta due modificazioni strutturali desaminazione della cisteina e sostituzione della L arginina con la D arginina Queste modifiche hanno portato rispetto all ormone naturale ad un incremento e a un prolungamento dell attivit antidiuretica mentre l attivit pressoria
88. icato 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Non sono stati osservati effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchinari 04 8 Effetti indesiderati Sono state occasionalmente osservate reazioni allergiche o da ipersensibilit in seguito all uso di prodotti a base di fattore von Willebrand umano angioedema bruciore o dolore acuto nella sede di infusione brividi vampate orticaria generalizzata cefalea orticaria ipotensione letargia nausea irrequietezza tachicardia senso di costrizione toracica formicolio vomito affanno le quali possono in taluni casi evolvere fino all anafilassi grave shock compreso In rari casi si osserva la comparsa di febbre In rarissimi casi i pazienti con VWD in particolare quelli affetti da VWD di tipo 3 possono sviluppare anticorpi neutralizzanti inibitori nei confronti del VWF La presenza di inibitori si manifesta come un inadeguata risposta clinica al trattamento Questi anticorpi si possono verificare strettamente associati a reazioni anafilattiche Nei pazienti con reazione anafilattica va pertanto ricercata la presenza di inibitori In tutti questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato nel trattamento dell emofilia Negli studi clinici condotti su 62 pazienti 23 dei quali affetti da VWD di tipo 3 non stata rilevata la presenza di inibitori dopo la somministrazione di WILFACTIN Vi il rischio dell insorgenza di event
89. ie del sistema nervoso Letargia parestesia cefalea Patologie respiratorie toraciche e Embolia polmonare embolia polmonare e infarto polmonare respiro mediastiniche sibilante sibilo Patologie della cute e del tessuto iu Angioedema orticaria sottocutaneo Rossore ipotensione trombosi venosa eventi tromboembolici Patologie vascolari embolia e trombosi Bruciore e sensazione urticante in sede di infusione dolore in sede di infusione brividi senso di costrizione toracica fastidio al torace febbre piressia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilit o reazioni allergiche ipersensibilit anafilassi acuta laddove non ci sia corrispondenza tra la descrizione riportata per gli effetti indesiderati con i termini preferiti Preferred Term PT del dizionario MedDRA quest ultimi sono riportati tra parentesi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI RA ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 7 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Per la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili vedere la sezione 4 4 04 9 Sovradosaggio Non stata riportato nessun sintomo di sovradosaggio con fattore IX della coagulazione del plasma umano 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico antiemorragici fattore IX della coagulazione del sangue Codice ATC B02BD04 Il fatto
90. ietro lo stantuffo lentamente fig H riportare la valvola lateralmente nella sua posizione originale e scollegare la siringa collegare l ago a farfalla alla siringa ed infondere od iniettare lentamente per via endovenosa fig F fig G fig H EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI ux ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 88 di 95 e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Una volta che il contenitore per l infusione e stato aperto i flaconcini sono stati aperti il contenuto deve essere usato immediatamente La soluzione ricostituita e trasferita nella siringa deve essere somministrata immediatamente Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit alla normativa locale vigente 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Kedrion S p A Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli Barga Lucca 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO UMAN COMPLEX 500 UI 20 ml polvere e solvente per soluzione per infusione set per la ricostituzione e la somministrazione n 023309103 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Rinnovo giugno 2005 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Gennaio 2010 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI 5 ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI dere AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE WILFACTIN 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE WILFACTIN 02 0 COMPOSIZIONE QUALITAT
91. iniettabile Emorragie o pericolo di emorragie da ipoprotrombinemia deficit di fattori della coagulazione II VII IX e X provocata da iperdosaggio di anticoagulanti dicumarolici dalla loro associazione con fenilbutazone da un ipovitaminosi K di varia origine ittero da occlusione affezioni epatiche o intestinali trattamenti prolungati con antibiotici sulfamidici salicilati Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile Profilassi e trattamento della sindrome emorragica neonatale deficit di fattori della coagulazione II VII IX e X EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 35 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 04 2 Posologia e modo di somministrazione Konakion 10 mg compresse rivestite masticabili Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione e Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile Il prodotto pu essere somministrato per via orale o intramuscolare L iniezione endovenosa lenta prevista solo in caso di pericolose emorragie da anticoagulanti di tipo dicumarolico Dosi singole superiori a mg 20 0 dosi totali superiori a mg 40 complicano il proseguimento della terapia anticoagulante senza risultare di alcun vantaggio Pericolo di emorragie o emorragie dovute ad anticoagulanti ad azione dicumarolica Se il valore di Quick discende al di sotto dell optimum terapeutico per esempio al 10 nel corso di trattamento con prepa
92. insorgenti in medicina interna in otorinolaringoiatria ed in odontoiatria per la preparazione di interventi chirurgici in cui si presume possano insorgere emorragie da attivazione plasminica nelle ipermenorree nei gemizi in ginecologia nelle cistiti e nelle proctiti emorragiche a seguito di terapia radiante per carcinoma genitale per il mantenimento di terapie iniziate per via endovenosa allo scopo di impedire recidive dell emorragia L applicazione locale diretta o mediante tamponi di garza previamente imbevuti di soluzione indicata soprattutto nelle emorragie a livello oro rino faringeo in cui si desideri ottenere una rapida emostasi Posologia per adulti Profilassi per via orale La posologia giornaliera media consigliata di 3 4 compresse di Ugurol da 250 mg iniziando la somministrazione almeno 1 giorno prima dell intervento e proseguendo il trattamento per un periodo non inferiore a 3 4 giorni dopo l atto operatorio Nel caso si assuma la soluzione per via orale diluendo il contenuto della fiala con poca acqua zuccherata le posologie giornaliere sono di 175 2 fiale di Ugurol da 0 5 g da assumere secondo gli schemi sopra riportati Profilassi per via endovenosa La posologia giornaliera media consigliata di 1 fiala di Ugurol da 0 5 g iniziando la somministrazione almeno 1 giorno prima dell intervento e proseguendo il trattamento per un periodo non inferiore a 3 4 giorni dopo l atto operatorio Terapia per via ora
93. involucro lipidico come HAV Le misure prese possono avere un effetto limitato contro i virus senza involucro lipidico come il parvovirus B19 L infezione da parvovirus B19 pu essere grave in gravidanza infezione fetale ed in individui con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata es anemia emolitica Una vaccinazione appropriata epatite A e B dovrebbe essere presa in considerazione per i pazienti che ricevono fattore VIII della coagulazione del plasma umano regolarmente fortemente consigliato che ogni volta che si somministra EMOCLOT ad un paziente siano registrati sia il nome che il numero di lotto del prodotto in modo tale da mantenere la tracciabilit tra il paziente ed il lotto del prodotto La formazione di anticorpi neutralizzanti del fattore VIII inibitori una complicazione nota nel trattamento di individui con emofilia A Questi inibitori sono di solito immunoglobuline IgG dirette contro l attivit procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unit Bethesda BU per ml di plasma usando il saggio modificato Il rischio dello sviluppo degli inibitori correlato alla esposizione al fattore VIII anti emofilico Questo rischio maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione del plasma umano devono essere attentamente controllati per lo sviluppo di inibitori con appropriate
94. ione 23 febbraio 1996 Data dell ultimo rinnovo 23 febbraio 2006 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio 2010 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 59 di 95 e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE SINTROM COMPRESSE 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SINTROM COMPRESSE 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Principio attivo 3 a 4 nitrofenil B acetil etil 4 idrossicumarina acenocumarolo come miscela racemica Acenocumarolo un derivato della 4 idrossicumarina Compresse da 1 e 4 mg Per la lista completa degli eccipienti vedere la sezione 6 1 Elenco degli eccipienti 03 0 FORMA FARMACEUTICA Compresse per somministrazione orale Compresse da 1 mg Bianche rotonde piatte a margini leggermente smussi lettere CG impresse su un lato lettere AA impresse sull altro lato Compresse da 4 mg Bianche rotonde piatte a margini leggermente smussi lettere CG impresse su un lato incisione a croce sull altro lato con impressa le lettera A su ogni quadrante 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche Trattamento e prevenzione di affezioni tromboemboliche 04 2 Posologia e modo di somministrazione Regole generali La sensibilit agli anticoagulanti varia da paziente a paziente e pu anche fluttuare nel corso del trattamento La dose di Sintrom deve quindi essere individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco come indica
95. iori iniezioni se richieste La durata del trattamento e l intervallo tra le iniezioni dipendono dalla gravit dell emorragia dalle procedure invasive o dall intervento chirurgico effettuato L intervallo iniziale tra le somministrazioni deve essere di 2 3 ore Una volta ottenuta l emostasi l intervallo tra le somministrazioni pu essere portato progressivamente a 4 6 8 o 12 ore per il periodo di tempo in cui si ritiene che il trattamento sia indicato Deficit di fattore VII Dose range di dosaggio e intervallo di somministrazione Il range di dosaggio consigliato per il trattamento di episodi emorragici e per la prevenzione dell emorragia in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive di 15 30 mcg per kg di peso corporeo ogni 4 6 ore fino a raggiungere l emostasi La dose e la frequenza delle preparazioni iniettabili varia da paziente a paziente Tromboastenia di Glanzmann Dose range di dosaggio e intervallo di somministrazione Il range di dosaggio consigliato per il trattamento di episodi emorragici e per la prevenzione dei sanguinamenti in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive di 90 mcg range 80 120 mcg per kg di peso corporeo con intervalli di 2 ore 1 5 2 5 ore Per garantire un emostasi efficace necessario somministrare un minimo di 3 dosi La via di somministrazione raccomandata la somministrazione in bolo venoso poich pu comparire una mancanza di e
96. ito e orticaria Angioedema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Diminuita risposta terapeutica 21 1000 lt 1 100 Piressia Raro 21 10000 lt 1 1000 Reazione nella sede di iniezione incluso dolore al sito di iniezione Esami diagnostici Aumento dei prodotti di degradazione della fibrina Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi fosfataasi alcalina lattato deidrogenasi e protrombina Al interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit Le reazione avverse al farmaco riportate solo durante la fase post marketing cio non negli studi clinici sono presentati con una frequenza non nota E stata riportata perdita di efficacia diminuita risposta terapeutica E importante che il dosaggio di NovoSeven rispetti il dosaggio raccomandato come riportato nel Paragrafo 4 2 Pazienti con emofilia acquisita Studi clinici condotti su 61 pazienti con emofilia acquisita per un totale di 100 episodi trattati hanno mostrato che in questi pazienti alcune reazioni avverse al farmaco sono riportate pi frequentemente 1 sulla base degli episodi trattati eventi tromboembolici arteriosi occlusione dell arteria cerebrale accidente cerebrovascolare eventi tromboembolici venosi embolia polmonare e trombosi venosa profonda angina pectoris nausea piressia rash eritematoso ed esami diagnostici sui livelli aumentati di
97. ivi da infusione 06 3 Periodo di validit 2 anni Una volta ricostituito il prodotto va usato immediatamente 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare in frigorifero 2 8 Non congelar e Tenere il flaconcino nell imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce 06 5 Natura e contenuto della confezione Un flaconcino in vetro di tipo con tappo in elastomero di tipo contenente la polvere un flaconcino in vetro di tipo con tappo in elastomero di tipo contenente il solvente un set sterile e apirogeno monouso costituito da un dispositivo a tripla via per la ricostituzione da una siringa per iniezione e da un ago a farfalla con tubicino in PVC AIMAFIX 200 UI 5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flacone polvere 1 flacone solvente set per la ricostituzione e la somministrazione AIMAFIX 500 UI 10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flacone polvere 1 flacone solvente set per la ricostituzione e la somministrazione AIMAFIX 1000 UI 10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flacone polvere 1 flacone solvente set per la ricostituzione e la somministrazione 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Ricostituzione della polvere con il solvente 1 portare la polvere ed il solvente a temperatura ambiente 2 togliere le capsule di protezione dei flaconcini di polvere e di solvente EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI
98. l trattamento dipendono dalle condizioni cliniche del paziente dalla natura e dalla gravit del sanguinamento e dai livelli di VWF RCo e di FVIII C Dietro consiglio del medico in particolare nei casi di sanguinamento lieve o moderato e possibile istituire il trattamento in regime domiciliare Profilassi WILFACTIN puo essere impiegato per la profilassi a lungo termine a dosaggi adattati caso per caso Dosi di WILFACTIN comprese fra le 40 e le 60 U 1 kg somministrate 2 o 3 volte a settimana riducono il numero di episodi di sanguinamento dati degli studi clinici non definiscono una risposta relativamente all impiego di WILFACTIN nei bambini di et inferiore a 6 anni e nei pazienti che non sono mai stati trattati Modo di somministrazione WILFACTIN si presenta sotto forma di polvere da ricostituire al momento dell uso con acqua per preparazioni iniettabili come illustrato al paragrafo 6 6 Istruzioni per l uso la manipolazione e lo smaltimento WILFACTIN deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa in dose singola immediatamente dopo la ricostituzione ad una velocit massima di 4 ml minuto EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 91 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 04 3 Controindicazioni Ipersensibilit verso uno qualsiasi dei costituenti 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso Nei soggetti con sanguinamento in atto si
99. le Somministrare in funzione del quadro clinico 2 4 compresse di Ugurol da 250 mg 3 volte al giorno oppure 1 2 compresse di Ugurol da 250 mg 6 volte al giorno Detto trattamento va protratto fino all arresto completo dell emorragia Nel caso si assuma la soluzione per via orale diluendo il contenuto della fiala in poca acqua zuccherata le posologie giornaliere sono di 1 2 fiale di Ugurol da 0 5 g 3 volte al giorno oppure di 21 fiala di Ugurol da 0 5 g 6 volte al giorno Terapia per via endovenosa Iniziare con una fiala di Ugurol 0 5 g per via endovenosa lenta In caso di mancato arresto dell emorragia somministrare 1 2 fiala di Ugurol 0 25 g ogni ora per fleboclisi a goccia Terapia per applicazione locale EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 76 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Si ricorre di norma al contenuto di 1 fiala che va versato direttamente sulla sede dell emorragia o applicato mediante tampone di garza previamente imbevuto Posologia per bambini Profilassi Somministrare le compresse o la soluzione per via orale alla dose giornaliera di 5 10 mg kg iniziando la somministrazione almeno 1 giorno prima dell intervento e proseguendo il trattamento per un periodo non inferiore a 3 4 giorni dopo l atto operatorio Nel caso di assunzione della soluzione per via orale diluire il contenuto della fiala con poca acqua zuccherata Terapia per via
100. li soluzione Il contagocce posto nel collo del flaconcino permette un dosaggio facile 1 goccia mg 1 di vitamina Kj Tenere il flacone verticalmente l apertura in basso Se la soluzione non scende immediatamente agitare leggermente e capovolgere pi volte il flacone Somministrazione orale con la siringa annessa alla confezione di Konakion prima infanzia soluzione orale e iniettabile Dopo aver rotto la fiala porre la siringa per somministrazione orale acclusa alla confezione verticalmente nella fiala Aspirare il liquido dalla fiala sino a raggiungere la tacca della siringa corrispondente a 1 mg o 2 mg di vitamina K Somministrare direttamente nella bocca del bambino il contenuto della siringa 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Roche S p A Piazza Durante 11 20131 Milano 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Konakion 10 mg compresse rivestite masticabili 20 compresse AIC n 008776041 Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione flacone 2 5 ml AIC n 008776039 Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile 3 fiale da 1 ml AIC n 008776015 Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile 5 fiale con siringa per somministrazione orale AIC n 008776066 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Rinnovo giugno 2010 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Giugno 2010 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI it ANTICOAGULANTI E AN
101. lisi di laboratorio effettuate periodicamente per determinare il tempo di coagulazione ematica del paziente Un accurato aggiustamento della dose individuale di mantenimento pu essere ottenuto soltanto mediante attento monitoraggio dei valori di PT o dell INR a intervalli regolari p es una volta al mese in modo da evitare possibili fluttuazioni scostamenti dall intervallo terapeutico In funzione dei valori di PT o dell INR nonch del singolo paziente e della natura della sua malattia la dose di mantenimento varia generalmente tra 1 e 8 mg al giorno Sia prima dell inizio del trattamento che dopo fino a che il valore della coagulazione si stabilizza entro i valori ottimali la misurazione del PT o dell INR deve essere effettuata giornalmente in ospedale L intervallo tra le misurazioni pu in seguito venire allungato Si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue per le analisi di laboratorio alla stessa ora ogni giorno Per finalit di standardizzazione stato introdotto il valore INR International Normalised Ratio che con l aiuto di tromboplastine calibrate rende possibile confrontare valori ottenuti in laboratori differenti L INR il rapporto tra il tempo di protrombina del plasma in esame e quello di un controllo normale elevato alla potenza del valore specifico Indice Internazioanale di Sensibilit come determinato per la tromboplastina di riferimento utilizzando il procedimento dell OMS Quando il tempo di p
102. lla portata dei bambini 04 5 Interazioni Indometacina pu aumentare l entit ma non la durata della risposta a Desmopressina Farmaci che sono in grado di rilasciare l ormone antidiuretico come gli antidepressivi triciclici la clorpromazina la carbamazepina il clofibrato e la clorpropamide possono causare un effetto antidiuretico additivo ed aumentare il rischio di ritenzione idrica La glibenclamide riduce invece l effetto antidiuretico della Desmopressina 04 6 Gravidanza e allattamento Bench l effetto ossitocico di Desmopressina sia trascurabile si consiglia di non somministrare il farmaco in gravidanza se non in caso di effettiva necessit e solo sotto diretto controllo medico Studi di riproduzione nei ratti e nei conigli con dosi di oltre 100 volte superiori a quelle impiegate nell uomo non hanno evidenziato effetti dannosi della Desmopressina sul feto EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 45 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Uno sperimentatore ha riportato 3 casi di malformazioni in bambini nati da madri affette da diabete insipido e trattate con Desmopressina per via endonasale durante la gravidanza Tuttavia molte altre pubblicazioni relative a oltre 120 casi indicano che donne trattate durante la gravidanza con Desmopressina hanno dato alla luce bambini normali Inoltre una revisione clinica relativa a una casistica molto numerosa ha permesso
103. lvente per soluzione per infusione Il medicinale si presenta come una polvere bianca o giallo pallida polvere igroscopica o solido friabile 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia A deficienza congenita di Fattore VIII Trattamento della deficienza acquisita di Fattore VIII Trattamento di emofilici con anticorpi contro il Fattore VIII inibitori vedere anche 4 2 L efficacia di EMOCLOT nella malattia di von Willebrand non stata dimostrata con uno specifico studio clinico quindi il prodotto non indicato nella malattia di von Willebrand 04 2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dellemofilia Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravit della deficienza di fattore VIII dalla localizzazione ed entit dell emorragia e dalla condizione clinica EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 26 di 95 Il numero di unita di fattore VIII somministrate espresso in Unit Internazionali Ul che sono correlate allo standard attuale dell OMS per prodotti del fattore VIII L attivit del fattore VIII nel plasma espressa o come percentuale relativa al plasma umano normale o in Unit Internazionali relative ad uno standard internazionale per il fattore VIII
104. mbi i gruppi Il volume di distribuzione medio allo steady state era di 196 ml kg nei pazienti pediatrici e 159 ml kg negli adulti La clearance appare essere correlata con l eta pertanto nei pazienti pi giovani pu essere maggiore di pi del 50 Deficit di fattore VII La farmacocinetica della singola dose di NovoSeven 15 e 30 mcg per kg di peso corporeo non ha mostrato differenze significative tra le due dosi utilizzate relativamente ai parametri indipendenti dalla dose clearance corporea totale 70 8 79 1 ml h x kg volume di distribuzione allo steady state 280 290 ml kg tempo medio di permanenza 3 75 3 80 h e emivita 2 82 3 11 h Il recupero medio di plasma in vivo stato pari al 20 circa Tromboastenia di Glanzmann La farmacocinetica di NovoSeven nei pazienti con tromboastenia di Glanzmann non stata ancora studiata tuttavia si prevedono comportamenti simili a quelli riscontrati nei pazienti con emofilia A e B 05 3 Dati preclinici di sicurezza Tutti i dati nel programma di tollerabilit preclinica sono stati correlati agli effetti farmacologici del NovoSeven 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Polvere Cloruro di sodio Calcio cloruro diidrato Glicilglicina EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI a ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 56 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Polisorbato 80 Mannitolo Acido cloridrico per aggiustamento del pH Sodio idros
105. n set sterile e apirogeno costituito da un dispositivo a tripla via per la ricostituzione da una siringa per iniezione e da un ago a farfalla con tubicino in PVC EMOCLOT 500 UI 10 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flacone polvere 1 flacone solvente set per la ricostituzione e la somministrazione EMOCLOT 1000 UI 10 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flacone polvere 1 flacone solvente set per la ricostituzione e la somministrazione 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Ricostituzione della polvere con il solvente 1 portare la polvere ed il solvente a temperatura ambiente 2 togliere le capsule di protezione dei flaconcini di polvere e di solvente 3 pulire con alcool le superfici dei tappi dei due flaconcini 4 aprire la confezione del dispositivo togliendo la parte superiore fare attenzione a non toccare l interno 5 non rimuovere il dispositivo dalla confezione 6 capovolgere la scatola del dispositivo ed inserire il puntale in plastica attraverso il tappo del flaconcino di solvente 7 afferrare il bordo della scatola del dispositivo e sfilarla liberando il dispositivo 8 tenere il dispositivo collegato al flaconcino del solvente capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 32 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE
106. nina SSRI es citalopram fluoxetina sertralina statine es fluvastatina atorvastatina simvastatina sulfonamidi compreso co trimoxazolo sulfametoxazolo trimetoprim sulfaniluree quali tolbutamide e clorpropamide ormoni tiroidei compresa destrotirossina tamoxifene e tramadolo Corticosteroidi es metilprednisolone prednisone E stato anche riportato che i corticosteroidi diminuiscono l effetto anticoagulante dei derivati cumarinici Gli inibitori del CYP2C9 possono potenziare l effetto anticoagulante di acenocumarolo seguenti farmaci possono diminuire l effetto anticoagulante di acenocumarolo aminoglutetimide farmaci antineoplastici azatioprina 6 mercaptopurina barbiturici es fenobarbital carbamazepina colestiramina vedere sezione 4 9 Sovradosaggio inibitori dell HIV proteasi es ritonavir nelfinavir griseofulvina contraccettivi orali rifampicina e Erba di san Giovanni Hypericum perforatum quest interazione stato descritta con warfarin e fenprocumone e non pu essere esclusa con acenocumarolo EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI i ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 63 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE L efficacia terapeutica di acenocumarolo potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum Ci a seguito dell induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci
107. nti con deficienza acquisita dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti ad es se indotta da trattamenti con antagonisti della vitamina K UMAN COMPLEX deve essere usato solo quando necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico come nelle emorragie maggiori o in chirurgia di emergenza In altri casi la riduzione della dose dell antagonista della vitamina K e o la somministrazione di vitamina K sono di solito sufficienti I pazienti che ricevono antagonisti della vitamina K possono avere un sottostante stato di ipercoagulabilita ed un infusione di complesso protrombinico umano potrebbe inasprire questa situazione Nelle deficienze congenite di un fattore vitamina K dipendente deve essere usato il prodotto specifico se disponibile Se si manifestano ipersensibilit o reazioni di tipo anafilattico l iniezioni infusione deve essere interrotta immediatamente In caso di shock devono essere seguite le linee guida specifiche attuali della terapia dello shock Sicurezza virale Misure standard per prevenire le infezioni conseguenti all uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori lo screening delle donazioni individuali e dei pool plasmatici per specifici marcatori di infezione e l inclusione di step di produzione efficaci per l inattivazione rimozione dei virus EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI i ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag
108. o Non ci sono dati disponibili relativi al sovradosaggio di Konakion nell uomo Il fitomenadione non tossico per gli animali anche quando somministrato in elevate quantit Se necessario un trattamento anticoagulante successivo a sovradosaggio di vitamina K deve essere utilizzata eparina EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 38 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Durante l uso di Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile in neonati e bambini sono stati riportati i seguenti eventi avversi correlati a sovradosaggio ittero iperbilirubinemia aumentati livelli di GOT e GGT dolore addominale costipazione feci molli malessere agitazione ed eruzione cutanea La causalit di questi eventi non pu essere stabilita La maggior parte di questi eventi avversi sono stati considerati non seri e si sono risolti senza alcun tipo di trattamento Il trattamento di un sospetto sovradosaggio deve essere finalizzato ad alleviare i sintomi 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica antiemorragico codice ATC B02BA01 Partecipando come costituente di un sistema enzimatico alla formazione nel fegato di fattori della coagulazione Il protrombina VII IX e X la vitamina K viene spostata da questo sistema in modo reversibile dagli anticoagulanti di tipo dicumarolico Konakion quindi un antagonista d
109. o deve essere eseguito solo in ambiente ospedaliero sotto accurato controllo medico Precauzioni da adottare quando il prodotto venga impiegato per uso emostatico A causa dell attivit antidiuretica della Desmopressina specialmente alle dosi necessarie a determinare un incremento della concentrazione plasmatica di Fattore VIII occorre porre particolare attenzione al rischio di ritenzione idrica Qualora si verificassero mal di testa persistente nausea aumento del peso corporeo superiore al 5 riduzione del Sodio sierico al disotto di 130 mmol L o della osmolalit plasmatica al disotto di 270 mOsm kg di peso corporeo l apporto di liquidi dovr essere drasticamente ridotto e si dovr interrompere la somministrazione di Minirin DDAVP soluzione iniettabile Oltre al tempo di sanguinamento durante l infusione di Minirin DDAVP soluzione iniettabile occorre controllare costantemente la pressione arteriosa e la frequenza del polso Minirin DDAVP soluzione iniettabile non riduce il prolungamento del tempo di sanguinamento nelle piastrinopenie Desmopressina principio attivo di Minirin DDAVP soluzione iniettabile oltre a provocare un aumento della concentrazione plasmatica di Fattore VIII determina anche dismissione in circolo dell attivatore del plasminogeno PA con conseguente aumento dell attivit fibrinolitica bene che il Medico inviti il paziente a leggere attentamente il foglio illustrativo ed a tenere il medicinale fuori de
110. ogia Di seguito sono date solo delle linee guida generali per la posologia Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dei disordini della coagulazione Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravit del disordine della funzione emostatica dalla sede e dall entita dell emorragia e dalla condizione clinica del paziente La quantit da somministrare e la frequenza delle applicazioni devono essere sempre calcolate sulla base della risposta individuale Gli intervalli terapeutici devono essere adattati alla differente emivita dei diversi fattori della coagulazione del complesso protrombinico vedere sezione 5 2 Le dosi individuali richieste possono essere identificate solo sulla base di determinazioni regolari dei livelli plasmatici individuali dei fattori della coagulazione interessati o su analisi globali dei livelli del complesso protrombinico tempo di protrombina INR e sul monitoraggio continuo della condizione clinica del paziente Nel caso di interventi chirurgici importanti indispensabile controllare accuratamente la terapia sostitutiva per mezzo di analisi della coagulazione dosaggio del fattore della coagulazione specifico e o test globali per i livelli del complesso protrombinico Emorragie e profilassi perioperatoria delle emorragie durante il trattamento con antagonisti della vitamina K La dose dipender dall INR prima del trattamento e dall IN
111. oidale anidra ipromellosa lattosio monoidrato magnesio stearato amido di mais talco Sintrom 4 mg compresse silice colloidale anidra lattosio monoidrato magnesio stearato amido di mais amido di mais pregelatinizzato 06 2 Incompatibilit Non pertinente 06 3 Periodo di validit Sintrom 1 mg compresse 3 anni Sintrom 4 mg compresse 5 anni 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 68 di 95 06 5 Natura e contenuto della confezione Blister PVC oppure PVC PE PVDC atossico opaco Sintrom 1 mg compresse 20 e 100 compresse Sintrom 4 mg compresse 20 compresse 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Non pertinente 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Novartis Farma S p A Largo Umberto Boccioni 1 21040 Origgio VA 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Sintrom 1 mg compresse 20 compresse A 1 C 011782024 Sintrom 1 mg compresse 100 compresse A 1 C 011782036 Sintrom 4 mg compresse 20 compresse A 1 C 011782012 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Sintrom 1 mg compresse Autorizzazione 31 10 1994 Rinnovo 1 6 2005 Sintrom 4 mg compresse Autorizzazione 6 11 1956 Rinnovo 1 6 2005 10 0 DATA DI REVISIONE
112. olume apparente di distribuzione di 0 16 0 18 I Kg per l enantiomero R e di 0 22 0 34 L Kg per l enantiomero S L acenocumarolo passa nel latte materno ma solo in quantit molto piccole che non possono essere rilevate dai comuni metodi analitici Esso attraversa anche la barriera placentare Metabolismo L acenocumarolo viene ampiamente metabolizzato Gli idrossilati 6 e 7 di entrambi gli enantiomeri di acenocumarolo sono i principali metaboliti e il citocromo P450 2C9 il principale catalizzatore per la formazione di questi 4 metaboliti CYP1A2 e CYP2C19 sono altri enzimi coinvolti nel metabolismo di R acenocumarolo Attraverso la riduzione del gruppo chetonico si formano due diversi metaboliti alcolici Per riduzione del nitrogruppo si ottiene un metabolita aminico Tutti questi metaboliti sono farmacologicamente inattivi nell uomo mentre risultano attivi in un modello animale La variablit correlata al CYP2C9 rende conto del 14 della variabilit interindividuale nella risposta farmacodinamica all acenocumarolo Eliminazione Acenocumarolo viene eliminato dal plasma con un emivita di 8 11 ore Dopo somministrazione orale la clearance plasmatica apparente di circa 3 65 L h La clearance plasmatica totale dell enantiomero R che possiede una attivit anticoagulante significativamente maggiore inferiore a quella dell enantiomero S Solo lo 0 12 0 18 della dose viene escreto nell urina in forma immodifica
113. one iniettabile per uso intramuscolare o endovenoso per uso orale o locale 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche Emorragie correlate con alterazione dell equilibrio tra fibrinoformazione e fibrino demolizione In medicina interna Terapia e profilassi di emorragie intestinali da attivazione plasminica complicazioni emorragiche da cirrosi epatica complicazioni emorragiche in presenza di leucemia mieloide acuta e cronica nonch leucemia linfoide emorragie in presenza di carcinomi metastatizzanti ematemesi e melena da ulcera gastro duodenale episodi emoftoici sindromi emorragiche degli emofilici In otorinolaringoiatria ed in odontoiatria Terapia e profilassi di epistassi emorragie post operatorie da attivazione plasminica quali ad es adenotonsillectomie stapedectomie e stapedoplastiche EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 74 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE emorragie alveolari post estrattive In ginecologia ed ostetricia Terapia e profilassi di ipermenorree e menorragie metrorragie emorragie da iperplasminemia manifestantisi in occasione di interventi praticati sulla vagina emorragie iperplasminiche primarie del post partum In chirurgia Terapia e profilassi di emorragie parenchimali intra e post operatorie e da lesioni a carico degli organi ricchi di attivatori come ad esempio emorragie intra e post operatorie a s
114. one per os Nella tossicit subacuta la somministrazione per os e per 4 giorni di 1 4 della DL50 non ha provocato nel ratto casi letali ne ha evidenziato reperti patologici Nella tossicit cronica la somministsrazione per os e per 3 mesi di una dose giornaliera di 500 2500 e 5000 mg Kg di acido tranexamico a ratti di razza Sprague Dawley non ha provocato alterazioni macroscopiche ed istopatologiche del fegato del cuore dei polmoni dei reni Non hanno inoltre subito modificazioni il peso degli organi il quadro ematico le concentrazioni ematiche della creatinina delle tansaminasi del glucosio della fosfatasi alcalina Inoltre da un test effettuato su due generazioni di animali emerso che non viene compromessa la capacit di concepimento e di fertilit Prove sperimentali eseguite su ratti albini caniadulti e ratti albini in accrescimento hanno portato risultati in sintonia con quelli finora evidenziati 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Fiale acqua per preparazioni iniettabili q b a 5 ml Capsule dimeticone silice precipitata Le capsule in cui contenuta la specialit hanno la seguente composizione gelatina 98 ossido di ferro rosso E172 1 5 titanio biossido E171 0 5 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 72 di 95 e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 06 2 Incompatibilita Il Tranex non presenta incompatibilit chimica con altre so
115. ongenite polidattilia deformit delle dita dei piedi ernia diaframmatica leucoma della cornea palatoschisi cheiloschisi schizoencefalie microencefalia E noto che possono verificarsi aborto spontaneo e mortalit fetale inoltre un pi alto rischio di mortalit fetale associato con l uso di warfarin Sono stati anche riportati neonati sottopeso e ritardi nella crescita Le donne in et fertile che sono candidate alla terapia anticoagulante devono essere attentamente esaminate e deve essere effettuata una valutazione ragionevole delle indicazioni insieme alla paziente Se una paziente inizia una gravidanza mentre sta prendendo questo farmaco deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto e alla luce di questi rischi pu essere considerata la possibilit di un interruzione di gravidanza Allattamento Coumadin presente nel latte materno in forma non attiva bambini allattati al seno da madri trattate con Coumadin non hanno avuto cambiamenti nei tempi di protrombina PT Gli effetti sui neonati prematuri non sono stati valutati 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Nessuno 04 8 Effetti indesiderati Fra i potenziali effetti collaterali di Coumadin si includono Emorragia fatale o non fatale in qualsiasi tessuto od organo Questa una conseguenza dell effetto anticoagulante segni i sintomi e la gravit variano in relazione alla posizione al grado e all estensione
116. oni di ipersensibilit di tipo allergico Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore VIII pazienti devono essere informati sui primi segni di reazioni di ipersensibilit incluso orticaria orticaria generalizzata senso di costrizione toracica respiro sibilante ipotensione e anafilassi pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente la somministrazione del prodotto e di contattare il proprio medico se questi segni si manifestano In caso di shock devono essere seguite le linee guida specifiche attuali della terapia dello shock Sicurezza virale Misure standard per prevenire le infezioni conseguenti all uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori lo screening delle donazioni individuali e dei pool plasmatici per specifici marcatori di infezione e l inclusione di step di produzione efficaci per l inattivazione rimozione dei virus Ci nonostante quando si somministrano specialit medicinali preparate da sangue o plasma umano non pu essere totalmente esclusa la possibilit di trasmissione di agenti infettivi Ci si applica anche a virus e altri patogeni emergenti o sconosciuti EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI it ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 28 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Le misure prese sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico come HIV HBV e HCV e per il virus senza
117. opiche ed istopatologiche del fegato del cuore dei polmoni dei reni Non hanno inoltre subito modificazioni il peso degli organi il quadro ematico le concentrazioni ematiche della creatinina delle transaminasi del glucosio della fosfatasi alcalina Inoltre da un test effettuato su due generazioni di animali emerso che non viene compromessa la capacit di concepimento e di fertilit Prove sperimentali eseguite su ratti albini cani adulti e ratti albini in accrescimento hanno portato a risultati in sintonia con quelli finora evidenziati 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Una compressa da 250 mg di acido tranexamico contiene cellulosa microgranulare calcio fosfato bibasico talco amido di mais metilen caseina polivinilpirrolidone sodio laurilsolfato magnesio stearato gelatina La lacca di rivestimento contiene idrossipropilmetilcellulosa polietilenglicole 4000 lacca E 110 Una fiala da 0 5 g di acido tranexamico 5 ml contiene acqua per preparazioni iniettabili 06 2 Incompatibilit Nessuna 06 3 Periodo di validit Compresse e soluzione 5 anni 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna 06 5 Natura e contenuto della confezione astuccio di 20 compresse da 250 mg in blister di polipropilene scatola di 5 fiale da 0 5 g 5 ml 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE
118. orale Somministrare le compresse o la soluzione per via orale alla dose di 10 20 mg kg 3 volte al giorno oppure di 5 10 mg kg 6 volte pro die Per l assunzione della soluzione cfr Profilassi Terapia per via endovenosa Iniziare con 10 mg kg per via endovenosa lenta se necessario somministrare quindi 5 mg kg ora per fleboclisi a goccia 04 3 Controindicazioni Stati di ipercoagulabilit possibilit di ttombosi e di embolie Insufficienze renali gravi possibilit di accumulo Primi mesi di gravidanza 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso Data l ottima tollerabilit locale e generale del preparato non sono previste precauzioni d uso particolari Nel corso di terapie a lungo termine si consiglia di controllare regolarmente il visus la visione cromatica il fondo oculare e il campo visivo In caso di forte ematuria proveniente dalle vie urinarie superiori bene cautelarsi poich in questi casi attraverso l utilizzo di Ugurol esiste il pericolo di ritenzione di un coagulo nel rene e nell uretra con conseguente ostruzione delle vie urinarie 04 5 Interazioni Non sono segnalati in letteratura fenomeni di incompatibilit del preparato con altri farmaci 04 6 Gravidanza e allattamento cfr Controindicazioni 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Nessuno EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 77 di 95 vi AZIENDA SANITA
119. osservazioni cliniche e test di laboratorio Vedere paragrafo 4 8 Effetti indesiderati 04 5 Interazioni Non sono conosciute interazioni fra concentrato di fattore VIII della coagulazione del plasma umano ed altri prodotti medicinali 04 6 Gravidanza e allattamento Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII In base al raro manifestarsi dell emofilia A nelle donne dati sull uso del fattore VIII durante la gravidanza e l allattamento non sono disponibili Quindi il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l allattamento solo se chiaramente indicato 04 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Non stato osservato alcun effetto sulla capacit di guidare e di usare macchinari 04 8 Effetti indesiderati Raramente sono state osservate ipersensibilit o reazioni allergiche che possono includere angioedema bruciore e sensazione urticante in sede di infusione brividi rossore orticaria generalizzata cefalea orticaria ipotensione letargia nausea irrequietezza tachicardia senso di costrizione toracica parestesia vomito respiro sibilante e che possono in alcuni casi portare ad anafilassi acuta incluso lo shock In casi rari stata osservata febbre Pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti del fattore VIII inibitori La presenza di questi inibitori si manifesta con una insufficiente risposta clinica In tali casi con
120. ossono riguardare pazienti con aterosclerosi avanzata lesione da schiacciamento setticemia o DIC A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche deve essere esercitata cautela nella somministrazione di NovoSeven in pazienti con una storia di patologia coronarica di disturbi epatici dopo interventi chirurgici in neonati e in pazienti a rischio di eventi tromboembolici o coagulazione intravasale disseminata In ognuna di queste situazioni il potenziale beneficio del trattamento con NovoSeven deve essere valutato rispetto al rischio di queste complicazioni Poich NovoSeven come fattore Vla della coagulazione ricombinante pu contenere tracce di IgG murine IgG bovine ed altre proteine residue di coltura proteine del siero di criceto e bovino esiste la possibilit remota che i pazienti trattati con questo prodotto possano sviluppare ipersensibilit a queste proteine In tali casi deve essere considerato il trattamento con antistaminici e v Se si verificano reazioni allergiche o reazioni anafilattiche la somministrazione deve essere immediatamente interrotta In caso di shock devono essere attuati i trattamenti medici standard pazienti devono essere informati dei primi segni di reazioni di ipersensibilit Se tali sintomi si verificano si raccomanda ai pazienti di sospendere immediatamente l uso del prodotto e di contattare il medico In caso di gravi emorragie il prodotto deve essere somministrato preferibilmente in centri spec
121. ostituente del plasma umano e agisce come il fattore von Willebrand fisiologico In base ai dati ottenuti in molti studi pre clinici su animali non sono risultati effetti tossici di WILFACTIN oltre quelli relativi alla immunogenicit delle proteine umane negli animali di laboratorio Test di tossicit a dosi ripetute non effettuabile a causa dello sviluppo di anticorpi alla proteina eterologa negli animali Dai dati preclinici di sicurezza non risulta che WILFACTIN abbia potenziale mutageno 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Polvere albumina umana arginina cloridrato glicina sodio citrato e calcio cloruro Solvente acqua per preparazioni iniettabili 06 2 Incompatibilit Fatta eccezione per FACTANE fattore VIII della coagulazione plasma derivato WILFACTIN non deve essere miscelato con altre specialit medicinali EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 94 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Utilizzare esclusivamente kit di iniezione infusione di polipropilene poich altrimenti il trattamento pu risultare inefficace a causa dell adsorbimento del fattore von Willebrand umano nelle superfici interne di talune apparecchiature di iniezione infusione 06 3 Periodo di validit 3 anni Dal punto di vista microbiologico si raccomanda di utilizzare il prodotto subito dopo la ricostituzione La stabilit chimico fisica stata tuttavia dimostr
122. ovoSeven si presenta come polvere e solvente per soluzione iniettabile contenente 1 2 mg di eptacog alfa attivato per flaconcino corrispondente a 60 KUI flaconcino 1 KUI equivale a 1000 UI Unit Internazionali eptacog alfa attivato il fattore Vila ricombinante della coagulazione con una massa molecolare di circa 50 000 dalton prodotto con cellule renali di criceto neonato cellule BHK mediante ingegneria genetica Dopo la ricostituzione il prodotto contiene 0 6 mg ml di eptacog alfa attivato quando ricostituito con il solvente Per l elenco completo degli eccipienti vedere Paragrafo 6 1 03 0 FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile 04 0 INFORMAZIONI CLINICHE 04 1 Indicazioni terapeutiche NovoSeven indicato per il trattamento di episodi emorragici e nella prevenzione di sanguinamenti durante gli interventi chirurgici a cui ci si sta sottoponendo o procedure invasive nei seguenti gruppi di pazienti e in pazienti con emofilia congenita con inibitori verso i fattori VIII o IX della coagulazione gt 5 Unita Bethesda UB e in pazienti con emofilia congenita che si prevede possano avere una risposta anamnestica intensa alla somministrazione di fattore VIII o fattore IX e in pazienti con emofilia acquisita e in pazienti con deficit del fattore VII congenito e in pazienti con tromboastenia di Glanzmann con anticorpi verso GP Ilb Illa e o HLA e con refrattariet alla trasfusione piastrinica
123. per mancanza di informazioni sui rischi aggiuntivi in cui si pu incorrere 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica Fattori della coagulazione Codice ATC B02BD08 NovoSeven contiene il fattore VII attivato della coagulazione da DNA ricombinante Il meccanismo d azione include il legame del fattore Villa con il fattore tissutale esposto Questo complesso attiva il fattore IX nel fattore IXa e il fattore X nel fattore Xa innescando la trasformazione di quantit ridotte di protrombina in trombina La trombina porta all attivazione delle piastrine e dei fattori V e VIII nel punto della lesione e alla formazione del tappo emostatico in seguito alla conversione del fibrinogeno in fibrina Dosi farmacologiche di NovoSeven attivano il fattore X direttamente sulla superficie delle piastrine attivate localizzate nel punto della lesione indipendentemente dal fattore tissutale Questo risulta nella trasformazione della protrombina in grandi quantit di trombina indipendentemente dal fattore tissutale Pertanto l effetto farmacodinamico del fattore Vila porta ad un incremento della formazione locale di fattore Xa di trombina e di fibrina EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 55 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Un rischio teorico di sviluppo dell attivazione sistemica della coagulazione non pu essere completamente escluso in pazien
124. plasmatico L attivit di una Unit Internazionale di fattore VIII equivalente alla quantit di fattore VIII contenuta in un millilitro di plasma umano normale Il calcolo della dose di fattore VIII necessaria si basa sulla osservazione empirica che 1 Ul di fattore VIII per Kg di peso corporeo aumenta l attivit del fattore VIII plasmatico da 1 5 a 2 dell attivit normale La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula Unit necessarie peso corporeo Kg x aumento desiderato di fattore VIII Ul dl x reciproco del recupero osservato La quantit da somministrare e la frequenza delle applicazioni devono essere sempre guidate dall efficacia clinica del singolo caso Nel caso dei seguenti eventi emorragici l attivit del fattore VIII nel periodo corrispondente non deve scendere al di sotto del dato livello di attivit plasmatica in del normale La seguente tabella pu essere usata come riferimento in episodi emorragici e chirurgici Livello di fattore VIII necessario Frequenza delle dosi ore Durata della terapia giorni UI dl Grado di emorragia Tipo di procedura chirurgica precoce Ripetere da 12 a 24 ore Almeno 1 giorno finch l episodio emorragia muscolare o emorragico indicato dal dolore risolto o si raggiunta la emorragia orale guarigione Emartrosi pi estesa emorragia muscolare o ematoma Ripetere l infusione ogni 12 24 ore per 3 4 giorni o pi finch
125. presente o passata 04 2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell emofilia e o di disordini della coagulazione Posologia EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 49 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Emofilia A o B con inibitori o quando si prevede una risposta anamnestica intensa Dose NovoSeven deve essere somministrato al pi presto dopo l insorgenza di un episodio emorragico Si raccomanda una dose iniziale di 90 mcg per kg di peso corporeo somministrato in bolo venoso Dopo la dose iniziale di NovoSeven ulteriori iniezioni possono essere ripetute La durata del trattamento e l intervallo tra le somministrazioni varia a seconda della gravit dell emorragia delle procedure invasive o dell intervento chirurgico eseguito Posologia pediatrica L esperienza clinica attuale non giustifica in generale una differenza di dosaggio nei bambini rispetto agli adulti sebbene la clearance nei bambini sia pi rapida che negli adulti Pertanto nei pazienti pediatrici possono essere necessarie dosi di rFVIla pi elevate per ottenere concentrazioni plasmatiche simili a quelle dei pazienti adulti vedere Paragrafo 5 2 Intervallo di somministrazione Inizialmente ogni 2 3 ore per ottenere l emostasi Se necessario continuare la terapia una volta raggiunta un emostasi efficace
126. r la conservazione Per tutte le confezioni Conservare nella confezione originale per riparare il prodotto dalla luce Konakion 10 mg compresse rivestite masticabili Conservare a temperatura non superiore a 30 Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione Nessuna altra particolare condizione di conservazione Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile Non conservare a temperatura superiore a 25 C La conservazione di Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile e Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile in condizioni diverse da quelle indicate pu provocare intorbidamento della soluzione In tal caso il prodotto non deve essere utilizzato 06 5 Natura e contenuto della confezione Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile 3 fiale di vetro scuro Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile 5 fiale di vetro scuro con siringa per somministrazione orale Konakion 20 mg ml gocce orali EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI ux ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 40 di 95 e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Flacone di vetro scuro da 2 5 ml con contagocce e tappo a vite di materiale termoplastico Konakion 10 mg compresse rivestite masticabili 20 compresse in blister in accoppiato di alluminio e materiale plastico 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione Modalita di impiego Gocce ora
127. rati ad azione dicumarolica raccomandabile anche in assenza di emorragie farlo risalire al 15 25 rispetto alla norma somministrando per via orale 1 3 mg di vitamina K 1 3 gocce di Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione In questi casi la crasi sanguigna talvolta pi facilmente influenzabile che non interrompendo il trattamento anticoagulante o riducendone le dosi Emorragie leggere possono in generale essere dominate con dosi orali di 5 mg 5 gocce di soluzione o 10 mg una compressa rivestita masticabile o 10 gocce di soluzione o una fiala di soluzione orale e iniettabile di Konakion Una seconda dose eventualmente pi alta potr essere data se il valore di Quick non risalito sufficientemente dopo 8 12 ore o se l emorragia continua Per via intramuscolare Konakion va iniettato alle stesse dosi utilizzate per via orale Il periodo di latenza necessario perch si manifesti l effetto in caso di somministrazione intramuscolare pressappoco il medesimo di quello dopo somministrazione orale In caso di emorragie gravi dovute ad anticoagulanti di tipo dicumarolico si iniettano lentamente per via endovenosa 10 mg al massimo 20 mg di vitamina K 1 2 fiale di Konakion 10 mg ml soluzione orale e iniettabile In generale il valore di Quick risale al livello terapeutico del 15 25 nelle 3 5 ore che seguono l iniezione e le emorragie provocate dai preparati ad azione dicumarolica cessano Se le circostanze lo esigono il trat
128. re IX una glicoproteina a catena singola con un peso molecolare di circa 68 000 Dalton un fattore della coagulazione vitamina K dipendente ed sintetizzato nel fegato Il fattore IX attivato dal fattore Xla nel sistema intrinseco della coagulazione e dal complesso fattore VII fattore tissutale nel sistema estrinseco Il fattore IX attivato in combinazione con il fattore VIII attivato attiva il fattore X Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina La trombina quindi converte il fibrinogeno in fibrina con formazione del coagulo L emofilia B un disordine della coagulazione del sangue ereditaria e legata al sesso e dovuta a diminuiti livelli di fattore IX Porta ad abbondanti emorragie nelle articolazioni muscoli o organi interni sia spontaneamente sia come conseguenza di traumi accidentali o chirurgici Con la terapia sostitutiva i livelli plasmatici di fattore IX sono aumentati perci possibile una correzione provvisoria della deficienza del fattore ed una correzione della tendenza al sanguinamento 05 2 Propriet farmacocinetiche L infusione del concentrato di fattore IX della coagulazione del plasma umano in pazienti con emofilia B porta ad un recupero dell attivit plasmatica del fattore IX che va dal 30 al 60 L emivita plasmatica del fattore IX va da 16 a 30 ore con una media di 24 ore 05 3 Dati preclinici di sicurezza Il fattore IX della coagulazione del plasma umano del concentrato un no
129. re VIII con la prima iniezione di VWF Inizio del trattamento La prima dose di WILFACTIN va da 40 a 80 U l kg per il trattamento di emorragia o trauma in associazione con la quantit necessaria di concentrato di fattore VIII calcolata in base al livello plasmatico basale di FVIII C del paziente in modo da raggiungere un appropriato livello plasmatico di FVIII C subito prima dell intervento o appena possibile dopo l esordio dell episodio di sanguinamento o dopo trauma grave In caso di intervento chirurgico somministrare WILFACTIN 1 ora prima della procedura Pu essere necessaria la somministrazione di una dose iniziale di 80 U l kg di WILFACTIN in particolare nei pazienti affetti da VWD di tipo 3 nei quali il mantenimento di livelli adeguati pu richiedere dosi superiori rispetto agli altri tipi di VWD Per la chirurgia elettiva il trattamento con WILFACTIN deve iniziare fra le 12 e le 24 ore antecedenti l intervento ed essere ripetuto 1 ora prima della procedura In tal caso non necessaria la co somministrazione di un concentrato di fattore VIII dal momento che normalmente FVIII C endogeno raggiunge la soglia critica di 0 4 U I ml 40 prima dell intervento E comunque necessario accertarsene caso per caso Iniezioni successive Se necessario il trattamento va protratto per uno o pi giorni somministrando una dose giornaliera adeguata di WILFACTIN da 40 a 80 U l kg al giorno in una o due iniezioni La dose e la durata de
130. rescriva per la prima volta un qualsiasi farmaco in combinazione con Sintrom o nel caso si sospenda un farmaco somministrato contemporaneamente Effetti degli altri farmaci su acenocumarolo I seguenti farmaci potenziano l effetto anticoagulante di acenocumarolo e o alterano l emostasi e quindi aumentano il rischio di emorragia eparina inibitori dell aggregazione piastrinica quali acido salicilico e suoi derivati p es acido acetilsalicilico acido paraminosalicilico diflunisal fenilbutazone o altri derivati pirazolonici es sulfinpirazone altri farmaci antinfiammatori non steroidei inclusi gli inibitori della ciclossigenasi 2 es celecoxib metilprednisolone ad alte dosi intravenose L uso di Sintrom associato a tali sostanze non pertanto consigliato In caso di impiego in combinazione con questi farmaci devono essere eseguiti con maggiore frequenza i test di coagulazione I seguenti farmaci possono potenziare l effetto anticoagulante di acenocumarolo allopurinolo steroidi anabolizzanti androgeni agenti antiaritmici p es amiodarone chinidina antibiotici p es amossicillina cefalosporine di seconda e terza generazione cloramfenicolo eritromicina fluorochinoloni neomicina tetracicline cimetidina disulfiram acido etacrinico fibrati es acido clofibrico glucagone derivati imidazolici es metronidazolo e anche quando somministrato localmente miconazolo paracetamolo inibitori selettivi del reuptake della seroto
131. ri intervalli terapeutici pi brevi o dosi pi elevate Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l uso di EMOCLOT nei bambini di et inferiore a 6 anni pazienti devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII Se i livelli di attivit plasmatica di fattore VIII attesi non sono raggiunti o se l emorragia non controllata con una dose appropriata si deve eseguire un analisi per determinare se presente un inibitore del fattore VIII In pazienti con alti livelli di inibitore la terapia con fattore VIII pu non essere efficace ed altre opzioni terapeutiche devono essere prese in considerazione Il trattamento di tali pazienti deve essere diretto da un medico con esperienza nella cura di pazienti emofiliaci Vedere anche 4 4 Modo di somministrazione Sciogliere la polvere come descritto al punto 6 6 Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa per iniezione o infusione lenta Si raccomanda nel caso dell iniezione endovenosa un tempo di somministrazione compreso tra 3 e 5 minuti controllando il polso del paziente e interrompendo o diminuendo la velocit d iniezione se la frequenza del polso aumenta La velocit di infusione deve essere valutata per ogni singolo paziente 04 3 Controindicazioni Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualunque degli eccipienti 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso Come con qualunque prodotto proteico endovenoso sono possibili reazi
132. rmale costituente del plasma umano ed agisce come il fattore IX endogeno Il controllo della tossicit della singola dose non rilevante in quanto dosi maggiori causano un sovraccarico Il controllo della tossicit di dosi ripetute nell animale impraticabile per l interferenza dello sviluppo di anticorpi verso la proteina eterologa Anche dosi diverse volte pi grandi di quelle consigliate per Kg di peso corporeo nell uomo non mostrano effetti tossici negli animali da esperimento Dato che l esperienza clinica non fornisce alcuna indicazione di effetti oncogeni e mutageni del fattore IX della coagulazione del plasma umano non vengono considerati imperativi gli studi sperimentali con particolare riguardo a quelli su specie eterologhe 06 0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 06 1 Eccipienti Flaconcino di polvere Sodiocloruro EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 8 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Sodiocitrato Glicina Eparinasodica Antitrombina Ill umana concentrata Flaconcino di solvente Acqua per preparazioni iniettabili 06 2 Incompatibilit AIMAFIX non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali Devono essere usati solo dispositivi per l iniezione infusione acclusi alla confezione in quanto si pu avere inefficacia del trattamento per assorbimento del fattore IX della coagulazione del plasma umano alle pareti interne di alcuni disposit
133. rotrombina PT del sangue del paziente aumenta l INR diventa pi elevato In base al quadro clinico l intervallo terapeutico da raggiungersi si trova generalmente a valori di INR compresi tra 2 0 e 4 5 entro questo intervallo la maggioranza dei pazienti trattati non manifesta n una ricomparsa della trombosi n una qualsiasi complicazione emorragica grave Dopo la sospensione del trattamento con Sintrom non vi generalmente alcun pericolo di ipercoagulabilit reattiva e pertanto nessun bisogno di diminuire gradualmente il dosaggio in caso di interruzione del trattamento Tuttavia stato osservato che in casi estremamente rari ed in alcuni pazienti ad alto rischio p es dopo infarto miocardico pu verificarsi ipercoagulabilit di rimbalzo In tali pazienti la sospensione della terapia anticoagulante va effettuata gradualmente Uso in pediatria Nei bambini l esperienza con anticoagulanti orali incluso l acenocumarolo limitata Si raccomanda particolare attenzione e un frequente monitoraggio del tempo di protrombina e dell INR Uso negli anziani I pazienti anziani sottoposti a terapia con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI E svr ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 61 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 04 3 Controindicazioni Ipersensibilit al principio attivo ai derivati cumarinici correlati o ad uno qualsiasi degli ec
134. rsensibilit al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti 04 4 Speciali avvertenze e precauzioni per l uso La somministrazione endovenosa va effettuata molto lentamente La formazione di protrombina pu avvenire in maniera insufficiente quando si trattano pazienti con gravi disfunzioni epatiche Pertanto necessario un attento monitoraggio dei parametri della coagulazione dopo somministrazione di fitomenadione Soluzione orale e iniettabile al momento della somministrazione il liquido deve essere trasparente A causa di una scorretta conservazione esposizione alla luce solare o a temperatura superiore a quanto previsto la soluzione pu presentarsi torbida In questi casi il farmaco non deve essere somministrato vedere paragrafo 6 4 La soluzione iniettabile non deve essere diluita o miscelata con altre soluzioni da somministrare per via endovenosa o intramuscolare ma pu essere iniettata attraverso la porzione terminale di un set infusionale vedere paragrafo 6 2 La somministrazione di Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile per via endovenosa o intramuscolare associata ad un possibile rischio di ittero nei prematuri di peso inferiore ai 2 5 kg Le compresse rivestite masticabili contengono glucosio e saccarosio il prodotto non adatto a soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio di malassorbimento di glucosio galattosio di insufficienza di sucrasi isomaltasi di c
135. rtanza ai fini dell impiego clinico EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 71 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE del Tranex perch assicura un attivit antiemorragica con meccanismo antifibrinolitico nelle pi diverse condizioni 05 2 Propriet farmacocinetiche Il Tranex ben assorbito per via orale e l effetto dimostrabile gi 15 30 minuti dopo la somministrazione Somministrato per via endomuscolare o endovenosa il Tranex determina livelli sierici che tendono a decrescere rispettivamente tra 30 60 minuti dalla somministrazione La massima concentrazione sierica raggiunta dopo circa 2 ore e si mantiene elevata per oltre5 ore Il prodotto escreto inalterato con le urine in quantit elevata fino al 90 entro 24 48 ore dalla somministrazione Queste caratteristiche fanno si che l effetto del Tranex sia pi duraturo di quello dell acido aminocaproico Il Tranex alle dosi terapeutiche non interferisce con i processi coagulativi e la sua somminstrazione anche prolungata non sembra accompagnarsi ad una tendenza trombofilica 05 3 Dati preclinici di sicurezza La tossicit acuta del Tranex estremamente bassa ed praticamente inesistente la tossicit cronica Nella tossicit acuta la DLs di 1500 mg Kg nel topo dopo somministrazione endovena 1200 mg Kg nel ratto dopo somministrazione endovena 3000 mg Kg nel ratto dopo somministrazi
136. sa in considerazione la presenza di un inibitore Da notare che i pazienti con inibitori di fattore IX possono avere un maggior rischio di anafilassi ad una successiva esposizione con fattore IX A causa del rischio di reazioni allergiche con i concentrati di fattore IX la somministrazione iniziale di fattore IX deve avvenire in accordo con il parere del medico curante sotto controllo medico e in un ambiente dove pu essere fornita un appropriata cura medica per le reazioni allergiche Poich l uso di concentrati di fattore IX stato storicamente associato con lo sviluppo di complicanze tromboemboliche con un rischio pi elevato per i preparati scarsamente purificati l impiego di prodotti contenenti fattore IX pu essere potenzialmente rischioso in pazienti con segni di fibrinolisi ed in quelli con coagulazione intravascolare disseminata CID Pertanto a causa del rischio potenziale di complicanze trombotiche quando si somministra questo prodotto a pazienti con epatopatie a quelli in periodo post operatorio o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o CID dovrebbe essere intrapresa mediante appropriati test biologici una sorveglianza clinica per individuare i primi segni di coagulopatie trombotiche e da consumo In ognuna di queste situazioni il beneficio del trattamento con AIMAFIX dovrebbe essere valutato in rapporto al rischio di tali complicazioni 04 5 Interazioni Non sono conosciute interazioni del concentrato di fattore
137. sido per aggiustamento del pH Solvente Acqua per preparazioni iniettabili 06 2 Incompatibilit NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o essere somministrato in flebo 06 3 Periodo di validit 3 anni in confezionamento integro Dopo la ricostituzione la stabilit chimico fisica stata dimostrata per 24 ore a 25 Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente Se non viene utilizzato immediatamente il tempo e le condizioni di conservazione prima dell uso sono responsabilit dell utilizzatore e normalmente non si devono superare le 24 ore a temperatura 2C 8 a meno che l a ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare NovoSeven in frigorifero 2 8 Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce Non congelare per prevenire danni al flaconcino di solvente 06 5 Natura e contenuto della confezione Flaconcini di NovoSeven In vetro chiusi con tappo di gomma bromobutilica coperto con un anello di alluminio I flaconcini chiusi sono sigillati con un cappuccio anti manomissione staccabile di polipropilene Flaconcini per solvente In vetro chiusi con un disco di gomma bromobutilica con teflon ricoperti da una capsula di alluminio I flaconcini chiusi sono sigillati con un cappuccio di polipropilene Siringa per la ricostituzione
138. sigliabile contattare un centro specializzato in emofilia Non ci sono dati consistenti sulla frequenza degli effetti indesiderati ricavati da studi clinici seguenti effetti indesiderati sono stati riportati EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 29 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE DEN mmer Patologie respiratorie toraciche e o aN LA mediastiniche Respiro sibilante sibilo Patologie della cute e del tessuto ngioedema oriana sottocutaneo Patologie vascolari Rossore ipotensione Bruciore e sensazione urticante in sede di infusione dolore in sede di infusione brividi senso di costrizione toracica fastidio al torace febbre piressia Dist rbi del sisterna imm nitario Ipersensibilit o reazioni allergiche ipersensibilit anafilassi acuta shock laddove non ci sia corrispondenza tra la descrizione riportata per gli effetti indesiderati con i termini preferiti Preferred Term PT del dizionario MedDRA questi ultimi sono riportati tra parentesi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Per la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili vedere il paragrafo 4 4 04 9 Sovradosaggio Non sono conosciuti sintomi di sovradosaggio del concentrato di fattore VIII della coagulazione del plasma umano 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico antiemorragici fat
139. stanze eventualmente associate in terapia 06 3 Periodo di validit Tranex fiale a 5 ml anni cinque Tranex 250 cps anni cinque Tranex 500 cps anni cinque 06 4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna particolare precauzione 06 5 Natura e contenuto della confezione Tranex fiale 5 ml Vetro tipo Tranex capsule Blister costituito da accoppiata PVC alluminio 30 capsule da 250 mg 6 fiale ml Tranex 500 30 capsule 06 6 Istruzioni per l uso e la manipolazione vedere punto 4 2 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO MALESCI ISTITUTO FARMACOBIOLOGICO SpA Via Lungo l Ema 7 Bagno a Ripoli FI Concessionario per la vendita Istituto Luso Farmaco D Italia SpA Via Walter Tobagi 8 Peschiera Borromeo MI 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Tranex 30 capsule 250 n 022019018 Tranex 6 fiale n 022019032 Tranex 500 30 capsule n 022019020 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE rinnovo AIC giugno 95 10 0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO giugno 1995 EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI 5 ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI a AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE UGUROL 01 0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE UGUROL 02 0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Una compressa contiene acido tranexamico 250 mg Una fiala da 5 ml contiene acido tranexamico 0 5 g 03 0 FORMA FARMACEUTICA Compresse Soluzi
140. stenti sulla frequenza degli effetti indesiderati ricavati da studi clinici seguenti effetti indesiderati sono stati riportati Effetti indesiderati MedDRA PT Ipersensibilit reazioni di tipo anafilattico formazione di inibitori di uno o pi fattori del complesso protrombinico umano Piressia Embolia e Trombosi Coagulazione intravasale disseminata infarto miocardico termine non incluso nel dizionario MedDRA Per la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili vedere la sezione 4 4 04 9 Sovradosaggio L uso di alte dosi di concentrato di complesso protrombinico plasmatico stato associato con casi di infarto miocardico coagulazione intravascolare disseminata trombosi venosa ed embolia polmonare Pertanto in caso di sovradosaggio il rischio dello sviluppo di complicanze tromboemboliche o di coagulazione intravascolare disseminata aumentato EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI i ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 85 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico antiemorragico fattori della coagulazione del sangue IX Il e X in combinazione Codice ATC B02BD01 I fattori della coagulazione II VII IX e X che sono sintetizzati dal fegato con l aiuto della vitamina K sono comunemente chiamati il Complesso Protrombinico Il fattore VII lo zimogeno della serina proteasi fattor
141. ta L escrezione cumulativa di metaboliti e di sostanza attiva immodificata durante una settimana equivalente al 60 della dose nelle urine e al 29 della dose nelle feci Caratteristiche in particolari categorie di pazienti In uno studio dopo la somministrazione della stessa dose giornaliera nei pazienti ultrasettantenni si sono riscontrate concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo che producevano determinati livelli di protrombina pi elevate rispetto ai pazienti pi giovani 05 3 Dati preclinici di sicurezza Tossicit Dopo una singola dose per via orale e o endovenosa l acenocumarolo ha dimostrato un lieve grado di tossicit nel topo nel ratto e nel coniglio Nel cane ha presentato una moderata tossicit EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 67 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Negli studi a dosi ripetute il fegato risultato il principale organo bersaglio della tossicit dei derivati cumarinici compreso l acenocumarolo La somministrazione di queste sostanze a dosi eccessive dal punto di vista farmacologico pu causare emorragie Tossicit sulla riproduzione e teratogenicit Con l acenocumarolo non sono stati condotti studi sull animale Comunque l interferenza placentare e transplacentare con i fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K pu determinare malformazioni nell embrione o nel feto ed emorragie nei neonati sia negli
142. tamento con vitamina K pu essere completato da una trasfusione di sangue Se un malato trattato con preparati ad azione dicumarolica deve essere operato l inibizione della coagulazione pu essere neutralizzata con il Konakion a meno che l intervento non richieda la protezione con anticoagulanti Se il malato indirizzato ad altro medico segnalare a quest ultimo la prescrizione anteriore delle dosi di Konakion Emorragie o pericolo di emorragie nei neonati Profilassi 1 mg 1 goccia di Konakion 20 mg ml gocce orali soluzione per via orale al neonato con la prima alimentazione latte o 10 20 mg alla madre per via orale 1 2 compresse rivestite masticabili 10 20 gocce di soluzione 1 2 fiale di soluzione orale e iniettabile da 10 mg o per somministrazione intramuscolare 1 2 fiale di soluzione orale e iniettabile da 10 mg da 48 a 2 ore al pi tardi prima del parto Trattamento 1 mg kg al neonato per via orale per 1 3 giorni Konakion prima infanzia 2 mg 0 2 ml soluzione orale e iniettabile Profilassi EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 36 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Neonati sani 2 mg per via orale alla nascita o subito dopo la nascita seguita da una ulteriore dose di 2 mg nel periodo compreso tra il 4 e il 7 giorno di vi ta Solo per i neonati allattati al seno in aggiunta a quanto indicato sopra dovrebbero essere somministrati ulteriori 2 mg p
143. tativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti con emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazioni allergiche In casi rari stata osservata febbre Pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti del fattore IX inibitori La presenza di questi inibitori si manifesta con una insufficiente risposta clinica In tali casi consigliabile contattare un centro specializzato in emofilia Non ci sono dati sulla comparsa di inibitori nei pazienti trattati con AIMAFIX Esiste un potenziale rischio di eventi tromboembolici in seguito alla somministrazione di prodotti contenenti fattore IX con un rischio maggiore per i preparati scarsamente purificati Luso di prodotti di fattore IX a basso grado di purezza stato associato con casi di infarto miocardico coagulazione intravascolare disseminata trombosi venosa ed embolia polmonare L uso di fattore IX ad elevato grado di purezza raramente associato alla comparsa di tali effetti collaterali Non ci sono dati consistenti sulla frequenza degli effetti indesiderati ricavati da studi clinici seguenti effetti indesiderati sono stati riportati Classificazione per sistemi ed a organi secondo MedDRA Effetti indesiderati MedDRA PT Patologie cardiache Infarto miocardico tachicardia e Coagulazione intravascolare disseminata sviluppo di inibitori del Patologie del sistema emolinfopoietico fattore IX inibizione del fattore IX Patolog
144. te osservati per individuare segni o sintomi di coagulazione intravascolare disseminata o trombosi Per il rischio potenziale di complicanze trombotiche una sorveglianza clinica per individuare i primi segni di coagulopatie trombotiche e da consumo deve essere iniziata con appropriati test biologici quando questo prodotto somministrato a pazienti con anamnesi positiva per coronaropatie o infarto miocardico a pazienti con epatopatie a pazienti in fase post operatoria ai neonati o a pazienti a rischio per fenomeni tromboembolici o coagulazione intravascolare disseminata In ognuna di queste condizioni il beneficio potenziale del trattamento con UMAN COMPLEX deve essere valutato nei confronti del rischio di queste complicanze Non ci sono dati disponibili riguardo all uso di UMAN COMPLEX in caso di emorragia perinatale dovuta a deficienza di vitamina K nel neonato 04 5 Interazioni Il complesso protrombinico umano neutralizza l effetto del trattamento degli antagonisti della vitamina K Non nota nessuna interazione con altri medicinali Interferenza con i test biologici Quando in pazienti che ricevono alte dosi di complesso protrombinico umano vengono eseguite analisi della coagulazione sensibili all eparina deve essere presa in considerazione l eparina contenuta nel prodotto somministrato 04 6 Gravidanza e allattamento La sicurezza dell uso del concentrato di complesso protrombinico plasmatico durante la gravidanza non stata
145. tervalli tra le somministrazioni possono essere aumentati a 4 6 8 o 12 ore per il periodo di tempo ritenuto idoneo Una emorragia estesa pu essere trattata per 2 3 settimane ma pu anche essere ulteriormente prolungata se sussiste una giustificazione clinica Procedura invasiva intervento chirurgico Un dosaggio iniziale di 90 mcg per kg di peso corporeo va somministrato immediatamente prima dell intervento La dose va ripetuta dopo 2 ore e in seguito ad intervalli di 2 3 ore per le prime 24 48 ore in EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI SE ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 50 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE relazione al tipo di intervento effettuato e allo stato clinico del paziente Nelle chirurgie maggiori il trattamento dovrebbe protrarsi per 6 7 giorni con intervalli fra una dose e l altra di 2 4 ore Successivamente l intervallo tra le somministrazioni pu essere portato a 6 8 ore per ulteriori 2 settimane di trattamento Nelle chirurgie maggiori la terapia pu essere protratta per un periodo di 2 3 settimane fino a completa guarigione chirurgica Emofilia acquisita Dose e intervallo tra le somministrazioni NovoSeven deve essere somministrato appena possibile dopo l inizio dell episodio emorragico La dose iniziale raccomandata somministrata per iniezione in bolo endovenoso di 90 mcg per kg di peso corporeo Dopo la dose iniziale di NovoSeven possono essere somministrate ulter
146. ti affetti da patologie predisponenti alla DIC 05 2 Propriet farmacocinetiche Soggetti sani Usando il test di coagulazione sul fattore VII la farmacocinetica di NovoSeven stata studiata in 35 soggetti sani caucasici e giapponesi in uno studio a dosi crescenti soggetti erano divisi per sesso ed etnia e trattati con 40 80 e 160 mcg di NovoSeven per kg di peso corporeo e o placebo 3 dosi per ciascuno profili farmacocinetici hanno mostrato una proporzionalit al dosaggio La farmacocinetica risultata molto simile tra i sessi e i gruppi etnici Il volume di distribuzione medio allo steady state oscillava tra 130 e 165 ml kg il valore medio di clearance era compreso tra 33 3 e 37 2 ml h x kg e il valore medio finale dell emivita era tra 3 9 e 6 0 ore Emofilia A e B con inibitori Usando il test di coagulazione sul fattore Vila le propriet farmacocinetiche di NovoSeven sono state studiate in 12 pazienti pediatrici 2 12 anni e 5 pazienti adulti in stato di non sanguinamento La proporzionalit al dosaggio stata determinata nei bambini con le dosi sperimentali di 90 e 180 mcg per kg di peso corporeo in accordo con i precedenti risultati a dosaggi inferiori 17 5 70 mcg per kg di peso corporeo di rFVIla La clearance media risultata essere di circa il 50 pi elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti 78 rispetto a 53 ml h x kg mentre il valore medio finale dell emivita risultato pari a 2 3 ore in entra
147. tibile con la preparazione ricostituita tuttavia non si deve conservare NovoSeven ricostituito in siringhe di plastica Si consiglia di somministrare NovoSeven immediatamente dopo la ricostituzione EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 58 di 95 e AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Somministrazione e Assicurarsi che il pistoncino rimanga premuto completamente prima di capovolgere la siringa esso potrebbe essere spinto in fuori dalla pressione della siringa Tenendo la siringa col flaconcino capovolto tirare il pistoncino per aspirare tutta la soluzione iniettabile nella siringa e Svitare l adattatore insieme al flaconcino vuoto e NovoSeven ora pronto per essere iniettato Individuare un punto adatto e iniettare lentamente NovoSeven in vena in 2 5 minuti senza rimuovere l ago dal punto di iniezione Gettare la siringa l adattatore i flaconcini il set di infusione e qualsiasi prodotto inutilizzato adottando le necessarie precauzioni Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit ai requisiti di legge locali 07 0 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Novo Nordisk A S Novo All DK 2880 Bagsv rd Danimarca 08 0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU 1 96 006 001 029447012 09 0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzaz
148. to dal monitoraggio del tempo di protrombina PT meglio se espresso secondo il Rapporto Internazionale Normalizzato International Normalised Ratio INR Pertanto essenziale effettuare regolari analisi della coagulazione e adattare la posologia sulla base dei risultati forniti da tali analisi Se ci non possibile Sintrom non deve essere utilizzato La posologia giornaliera dovrebbe essere sempre prescritta come una dose singola e sempre assunta alla stessa ora ogni giorno Per l adattamento del dosaggio alle varie condizioni cliniche si confrontino gli altri paragrafi Sintrom disponibile in forma di compresse da 1 e 4 mg Per l assunzione di basse dosi si consiglia di utilizzare le compresse da 1 mg che consentono una maggiore accuratezza del dosaggio EMA DEAC A1 Rev 00 MONOGRAFIE FARMACI PINA ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI peg 09 093 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Dosaggio iniziale Se i valori di PT o dell INR prima dell inizio del trattamento sono entro valori normali il dosaggio raccomandato in genere il seguente 1 giorno 4 12 mg 2 giorno 4 8 mg Se i valori di PT o dell INR sono inizialmente al di fuori del range di normalit il trattamento deve essere iniziato con estrema cautela Terapia di mantenimento ed analisi della coagulazione In considerazione delle marcate differenze individuali osservate la dose di mantenimento va stabilita sulla base dei risultati delle ana
149. tore VIII della coagulazione del sangue Codice ATC B02BD02 Il complesso fattore VIII fattore von Willebrand consiste di due molecole FVIII e vWF con differenti funzioni fisiologiche Quando infuso in un paziente emofiliaco il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand nella circolazione del paziente Il fattore VIII attivato agisce come cofattore del fattore IX attivato accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina La trombina converte il fibrinogeno in fibrina con formazione di un coagulo L emofilia A un disordine della coagulazione del sangue E ereditaria e legata al sesso e dovuta a diminuiti livelli di fattore VIII C Porta ad abbondanti emorragie nelle EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 30 di 95 vi AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE articolazioni muscoli o organi interni sia spontaneamente sia come conseguenza di traumi accidentali o chirurgici Con la terapia sostitutiva i livelli plasmatici di fattore VIII sono aumentati perci possibile una correzione provvisoria della deficienza del fattore ed una correzione della tendenza al sanguinamento Oltre al suo ruolo come proteina di protezione del fattore VIII il fattore di von Willebrand regola l adesione delle piastrine al sito del danno vascolare ed ha un ruolo nell aggregazione piastrinica 05 2 Propriet farmacocinetiche
150. ulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchine Il Tranex non induce effetti che possano influenzare la capacit di guidare e l uso di macchine 04 8 Effetti indesiderati Il Tranex di solito ben tollerato In rari casi possono aversi senso di affaticamento irritazione congiuntivale occlusione renale pruriti arrossamenti cutanei esantemi Dopo somministrazione orale possono manifestarsi nausee diarrea pirosi gastrica Raramente pu verificarsi ipotensione posturale In caso di ipersensibilizzazione verso l acido tranexamico evitare o sospendere la somministrazone ed istituire una terapia adeguata 04 9 Sovradosaggio Il sovradosaggio difficilmente ipotizzabile in quanto l acido tranexamico stato impiegato in terapia sino a 12 g die senza inconvenienti 05 0 PROPRIET FARMACOLOGICHE 05 1 Propriet farmacodinamiche Il Tranex una preparazione di acido tranexamico o acido trans 4 aminometil cicloesancarbossilico o AMCA sostanza dotata di spiccata azione antifibrinolitica In ricerche sia in vitro che in vivo esso risultato da 5 a 10 volte pi attivo dell acido epsilon aminocaproico a seconda del test impiegato L azione antiemorragica dell acido tranexamico essenzialmente dovuta ad un inibizione dell attivazione del plasminogeno sia nei confronti di attivatori esogeni come la streptochinasi che endogeni come l urochinasi e l attivatore tessutale del plasminogeno Questo fatto di particolare impo
151. unisal Disulfiram Dossiciclina Eparina Eritromicina Estratti tiroidei Fenilbutazone Fenitoina Fenofibrato AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 17 di 95 Fenoprofene Fluconazolo Fluorouracile Fluoxetina Flutamide Fluvastatina Fluvoxamina Glucagone Ibuprofene Idrato di cloralio Ifosfamide Indometacina Itraconazolo Ketoprofene Ketorolac Levamisolo Levotiroxina Liotironina Lovastatina Metildopa Metilfenidato Metimazolo Metronidazolo Miconazolo Moricizina cloridrato Naprossene Neomicina Norfloxacina Ofloxacina AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE MONOGRAFIE FARMACI ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI EMA DEAC A1 Rev 00 21 06 2012 Pag 18 di 95 Olsolazina Omeoprazolo Ossaprozina Ossimetolone Paroxetina Overdose di Coumadin Penicillina G e v Pentossifillina Piperacillina Piroxicam Prednisone Propafenone Propiltiouracile Propossifene Propranololo Ranitidina Sertralina Simvastatina Stanozololo Streptochinasi Sulfametizolo Sulfametossazolo Sulfinpirazone Sulfisossazolo Sulindac Tamossifene Tetraciclina Ticarcillina Ticlopidina EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI i ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 19 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Tolbutamide Tramadolo Trimetoprim Sulfametossazolo Unguento al metilsalicilato
152. vi che non gravi sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi nella tabella seguente Patologie del sistema emolinfopoietico Coagulazione intravascolare disseminata e relativi risultati di laboratorio compresi elevati Raro 21 10000 livelli di D dimero e AT III vedere paragrafo 4 4 Coagulopatia Disturbi del sistema immunitario Raro 21 10000 21 1 i Ipersensibilit vedere paragrafi 4 3 e 4 4 Non nota Reazione anafilattica Patologie del sistema nervoso Raro 21 10000 21 1 SES Mal di testa Patologie vascolari Eventi tromboembolici arteriosi infarto miocardico infarto cerebrale ischemia cerebrale locclusione dell arteria Ie UTIS accidente cerebrovascolare trombosi arteria renale ischemia periferica trombosi arteriosa perfierica e ischemia intestinale Eventi tromboembolici venosi trombosi venosa profonda trombosi nella sede di iniezione e v embolia polmonare eventi tromboembolici del fegato compresa trombosi delal vena porta trombosi venosa renale tromboflebite tromboflebite superficiale e ischemia intestinale Raro 21 10000 Angina pectoris EMA DEAC A1 MONOGRAFIE FARMACI su ANTICOAGULANTI E ANTIEMORRAGICI Pag 53 di 95 AZIENDA SANITARIA PROVINCIALE Patologie gastrointestinali Raro 21 10000 Nausea lt 1 1000 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea inclusi dermatite allergica ed eruzione cutanea eritematosa Prur

Download Pdf Manuals

Related Search

Related Contents

Modelos de Unidades de Tração Pod Zeus Série 3000  MÁQUINA DE LAVAR ROUPA ZWF365 ZWF386 ZWG3106 ZWG3126  eZ430-RF2500 Development Tool User's Guide  Yamaha MG82CX DJ mixer  Ikelite 6182.60 underwater camera housing  Ceres B 201 YSEO - Moreau Oenologie  F CP 649 MD.2  

Copyright © All rights reserved. Failed to retrieve file