ARTCULO ORIGINAL
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1. 19 presentaban 2 o m s abortos Todos los abortos previos fueron quir rgicos Ninguno de los casos estudiados antes del aborto o 6 meses despu s present anticuerpos eritrocitarios en las t cnicas de salina polibrene o PAl La PAD fue negativa en todos los casos En el estudio inicial 24 mujeres 30 presentaron anticuerpos capaces de reaccionar contra leucocitos y o plaquetas tabla 1 En 8 de estos casos los anticuerpos hab an desaparecido a los 6 meses Ninguna de estas mujeres present abortos previos En el estudio realizado 6 meses despu s del aborto 31 mujeres 38 75 presentaron anticuerpos tabla 2 Diecis is de ellas ya presentaban anticuerpos en la muestra inicial No se observaron diferencias significativas en la presencia de anticuerpos entre ambos grupos antes y despu s del aborto En 5 de los 16 casos que presentaron anticuerpos en ambas muestras estos disminuyeron su expresi n o desaparecieron en la muestra extra da a los 6 meses en 9 casos mantuvieron la misma intensidad de reacci n y en 1 aument la reactividad En 4 de estos casos se detectaron anticuerpos en la segunda muestra que no estaban presentes en la primera reactivos en GIF y PIF Las t cnicas que detectaron un mayor n mero de anticuerpos en las muestras iniciales y finales fueron las de GAG y LCT fig 1 Caracterizaci n de los anticuerpos De los anticuerpos hallados en las muestras iniciales 16 reaccionaron en la t cnic2. Elena Alfonso Vald s Instituto de Hematolog a e Inmunolog a Apartado Postal 8070 Ciudad de La Habana CP 10800 Cuba Tel 537 6438268 6438695 Fax 537 6442334 e mail ihidir hemato sid cu Sitio Web www sld cu sitios ihi a Aglutinaci n granulocitaria a Linfocitotoxicidad a Inmunofluorescencia indirecta en granulocitos E Inmunofluorescencia indirecta en plaquetas Muestras Iniciales A los 6 meses Fig 1 Detecci n de anticuerpos por las diferentes t cnicas 10 g HA o Sranulocitos w Plaquetas Estudio inicial Estudio final Fig 2 Especificidad de los anticuerpos 11
3. en la prevenci n en la actualidad esta cifra ha descendido a valores entre 1 y 2 en pa ses desarrollados Otros anticuerpos como los anti kell anti S anti s y anti Tja PP1 Pk pueden producir EHRN severa pero con menor frecuencia que el anti Rh D et En nuestro estudio no se detectaron anticuerpos antieritrocitarios en el suero de las embarazadas ni antes ni despu s del aborto En el caso de los anticuerpos anti Rh D hay que se alar que el n mero de mujeres Rh D negativas en la muestra estudiada era peque o 5 80 y todas recibieron profilaxis con gammaglobulina anti D para evitar la aloinmunizaci n posaborto contra este ant geno La aloinmunizaci n contra otros grupos sangu neos eritrocitarios es en general poco frecuente a n en embarazos a t rmino por lo que era de esperarse que estuvieran ausentes en los casos estudiados Los pacientes transfundidos con productos de la sangre no filtrados pueden presentar aloanticuerpos contra ant genos espec ficos de granulocitos y ant genos HLA clase Una de las embarazadas estudiadas recibi una transfusi n de 2 concentrados de eritrocitos y no present aloanticuerpos lo que puede explicarse por el n mero reducido de exposici n antig nica Las frecuencias de anticuerpos reactivos contra leucocitos y o plaquetas encontradas en las muestras iniciales y a los 6 meses 30 y 38 75 respectivamente pueden considerarse altas si se tiene en cuenta que se detec
4. ART CULO ORIGINAL Aloanticuerpos contra c lulas sangu neas en embarazadas nul paras antes y despu s de abortos provocados Alloantibodies against blood cells in nuliparous pregnant women before and after induced abortions Dra Mar a Elena Alfonso Vald s Dr Eduardo Mu z DrC Antonio Bencomo Hern ndez Dra Mar a del Rosario L pez de Roux Dr Fernando Cruz Tamayo Lic Luz M Morera Barios Dra Rosa Mar a Lam D az T c Lissette Orbeal Aldama T c Gladys Gra a Ayll n Instituto de Hematolog a e Inmunolog a Hospital Sant Pau Barcelona Espa a RESUMEN Se realiz un estudio prospectivo para conocer la prevalencia de aloinmunizaci n contra c lulas sangu neas en 80 mujeres j venes nul paras sin antecedentes de transfusiones sangu neas ni abortos espont neos sometidas a un aborto provocado antes de las 12 semanas de gestaci n Se determin la presencia de aloanticuerpos contra ant genos eritrocitarios leucocitarios y plaquetarios antes y 6 meses despu s del aborto No se detectaron anticuerpos eritrocitarios en ninguno de los casos Se detectaron anticuerpos contra leucocitos y o plaquetas en el 30 de los casos en el estudio inicial y el 38 75 6 meses despu s del aborto Al caracterizar los anticuerpos de la muestra inicial se determin que el 79 16 eran anti HLA y el 20 83 espec ficos de granulocitos en la muestra final el 38 70 eran anti HLA el 54 83 espec ficos d
5. a de LCT sola o combinada con GIF o GAG especificidad anti HLA 5 reaccionaron en GAG solo o combinado con GIF especificidad contra ant genos espec ficos de granulocitos y 3 reaccionaron solo en PIF por lo que parec an corresponder con anticuerpos dirigidos contra ant genos espec ficos de plaquetas tabla 1 Cuando estos ltimos se estudiaron por la t cnica de MAIPA se determin que ten an especificidad anti HLA De los anticuerpos hallados en las muestras obtenidas 6 meses despu s 9 reaccionaron en la t cnica de LCT sola o combinada con GIF o PIF especificidad HLA 17 reaccionaron en las t cnicas de GAG o GIF solas o combinadas dirigidos contra ant genos espec ficos de granulocitos y 5 solo reaccionaron en PIF por lo que parec an estar dirigidos contra ant genos espec ficos de plaquetas tabla 2 Cuando los 3 ltimos sueros se estudiaron por la t cnica de MAIPA 3 de ellos mostr especificidad anti HLA y 2 antiplaquetaria En la figura 2 se observan los porcentajes de anticuerpos detectados en ambas muestras de acuerdo con su especificidad Seis meses despu s del aborto 1 de las mujeres hab a recibido una transfusi n de sangre concentrado de eritrocitos Este caso no present anticuerpos reactivos con leucocitos o plaquetas DISCUSI N Debido a la alta inmunogenicidad del Ag eritrocitario RhD la incidencia de la EHRN por esta incompatibilidad pod a alcanzar cifras entre el 9 y 10 con el progreso
6. b sica y cl nica 5 ed La Habana Edici n Revolucionaria 1987 p 690 700 7 Simonovits Temar Bajtai G Rate of Rh immunization after induced abortion Vox Sang 1980 38 161 4 8 Cid J Ortin X Elies E Castella D Panades M Martin Vega C Absence of anti D alloimmunization in hematologic patients after D incompatible platelet transfusions Transfusion 2002 42 173 6 9 Lalezari P Nussbaum M Gelman S Spaet T Neonatal neutropenia due to maternal isoimmunization Blood 1960 15 236 43 10 L pez MR Cortina L Mu iz E Bencomo A Aloantigenos de granulocitos Importancia cl nica Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2003 19 1 8 11 Huizinga TWJ Claas M de Kleijer M Soluble Fc gamma receptor III in human plasma originates from release by neutrophils J Clin Invest 1990 86 416 23 12 Antigenos y anticuerpos plaquetarios y leucocitarios En Manual T cnico 13 ed Buenos Aires American Association of Blood Banks y Asociaci n Argentina de Hemoterapia e Inmunohematolog a 2001 p 349 66 13 Kroll H Kiefel V Santoso S Clinical aspects and typing of platelet alloantigens Vox Sang 1998 74 Suppl 2 345 54 14 Wautier JL Revisi n sobre t cnicas de detecci n de anticuerpos antiplaquetarios Immunologic platelet tests Transfus Clin Biol 2000 7 Suppl 1 69s 71s 15 M todos para la tipificaci n de los gl bulos rojos En Manual T cnico 13 ed Buenos Aires American Association of Blood Banks y Asoc
7. citos como en plaquetas las de aglutinaci n de granulocitos GAG e inmunofluorescencia indirecta en granulocitos GIF para la detecci n de anticuerpos antigranulocitarios la inmunofluorescencia en plaquetas PIF y la t cnica de ant genos plaquetarios inmovilizados por anticuerpos monoclonales MAIPA para la detecci n de los antiplaquetarios La t cnica de MAIPA permite determinar si las inmunoglobulinas est n dirigidas contra ant genos HLA u otros espec ficos de plaquetas En nuestro medio la interrupci n de los embarazos con el empleo del aborto provocado es una pr ctica relativamente frecuente fundamentalmente en mujeres j venes con los consiguientes riesgos para su salud entre ellos la posibilidad de inmunizaci n contra ant genos de c lulas sangu neas fetales por lo que consideramos de inter s determinar la presencia de estos antes y 6 meses despu s de la pr ctica de dicho proceder M TODOS Se seleccionaron para el estudio 80 mujeres embarazadas con menos de 12 semanas de gestaci n en el momento previo a un aborto provocado y 6 meses despu s de este provenientes de la consulta de interrupci n de embarazos en adolescentes del Hospital Docente Julio Trigo Se adoptaron como criterios de exclusi n en el estudio inicial preaborto la existencia de antecedentes de partos abortos espont neos o transfusiones de sangre y o sus componentes No se consider criterio de exclusi n el antecedente de aborto
8. e granulocitos y el 6 45 espec ficos de plaquetas No se encontr relaci n entre el n mero de embarazos y la presencia de aloanticuerpos Palabras clave aloinmunizaci n anticuerpos aborto embarazo HLA antiplaquetario antigranulocitario ABSTRACT A prospective study was undertaken to know the prevalence of alloimmunization against blood cells in 80 young nuliparous females with neither history of blood transfussion nor miscarriages that were subjected to induced abortion before the 12 weeks of gestation The presence of alloantibodies against erythrocytary leukocitary and platelet antigens was determined before and 6 months after abortion No erythrocytary antibodies were detected in any of the cases Antibodies against leukocytes and or platelets were found in 30 of the cases in the initial study and in 38 75 6 months after abortion On characterizing the antibodies of the initial sample it was observed that 79 16 were anti HLA and 20 83 were granulocyte specific In the final sample 38 70 were anti HLA 54 83 granulocyte specific and 6 45 platelet specific No relation was found between the number of pregnancies and the presence of alloantibodies Key words alloimmnuzation antibodies abortion pregnancy HLA antiplatelet antigranulocyte INTRODUCCI N El feto es un trasplante semialog nico y por lo tanto sigue las leyes de aceptaci n y rechazo inmunol gico La placenta act a como una barrera inmunol
9. e nuestro estudio el 23 75 y el 6 25 de las mujeres presentaron anticuerpos anti HLA y antigranulocitarios respectivamente en la muestra tomada a los 6 meses los porcentajes fueron del 15 de anti HLA 21 25 antigranulocitarios y 2 5 contra ant genos espec ficos de plaquetas por lo que se observa una tendencia a la aparici n de anticuerpos espec ficos contra leucocitos y plaquetas secundarios al aborto Skacel en un estudio en mujeres en un segundo o tercer embarazo detect anticuerpos anti HLA en el 38 77 de los casos y en el 19 72 anticuerpos espec ficos contra granulocitos En 19 de las 31 mujeres aloinmunizadas a los 6 meses despu s del aborto aparecieron anticuerpos no detectados en el estudio inicial lo que se ala a la hemorragia feto materna secundaria al aborto como el factor productor de la aloinmunizaci n La importancia de la presencia de aloanticuerpos contra leucocitos en el embarazo es objeto de controversia Algunos autores plantean que los anticuerpos antileucocitarios dirigidos contra ant genos fetales pueden desempe ar un papel importante en la fisiopatolog a de algunos casos de desprendimiento prematuro de placenta adem s de producir de leucopenia aloinmune neonatal 3133 Otros plantean que pueden actuar como Acs antiidiotipos que evitan la respuesta inmune mediada por c lulas que ser a da ina para el feto enmascarando los ant genos trofobl sticos o cubriendo los receptores de los linfocit
10. estacional y los porcentajes de casos positivos en las muestras iniciales y las obtenidas 6 meses despu s de manera absoluta y de acuerdo con las t cnicas empleadas Se caracterizaron los anticuerpos teniendo en cuenta el patr n de reacci n del suero con las diferentes t cnicas empleadas Los resultados pareados en la muestra inicial previo al aborto y 6 meses despu s del aborto se analizaron empleando el test de Mc Nemar Se analiz si exist a relaci n entre la presencia de anticuerpos y los antecedentes obst tricos el n mero de parejas y los antecedentes transfusionales estos ltimos solo en las muestras extra das a los 6 meses empleando el test de correlaci n de Pearson X Cada una de las mujeres firm su consentimiento informado y se les ofreci la opci n de retirarse del estudio si as lo deseaban as como tener acceso a los resultados RESULTADOS El rango de edad de las mujeres estudiadas fue de 12 y 19 a os con una media de 15 90 y una moda de 16 De ellas 31 eran de la raza blanca 30 mestizas y 19 de la raza negra En cuanto al grupo sangu neo eritrocitario 48 eran de grupo O 20 de grupo A 10 de grupo B y 2 de grupo AB 75 Rh D positivas y 5 Rh D negativas Las semanas de embarazo de las mujeres en el estudio inicial se encontraban en un rango de 7 11 con una media de 9 46 y una moda de 10 En el estudio inicial 14 de las mujeres ten a al menos un aborto anterior mientras que a los 6 meses
11. gica activa que permite que 2 organismos antig nicamente diferentes se toleren el uno al otro La tolerancia hacia el feto se lleva a cabo por la interacci n de las c lulas NK las mol culas HLA G el balance de citocinas Th1 y Th2 mecanismos de apoptosis y la s ntesis de factores reguladores como citocinas y hormonas 1 En el embarazo normal existe una desviaci n hacia la respuesta Th2 que puede favorecer la producci n de anticuerpos Acs contra ant genos fetales heredados del padre que en algunos casos pueden tener un efecto protector del embarazo Acs anti HLA y en otros conducir a citopenias fetales o neonatales o la p rdida del embarazo Acs espec ficos contra c lulas sangu neas Acs antifosfolip dicos La mayor parte de la informaci n sobre la aloinmunizaci n contra ant genos eritrocitarios proviene del estudio de la enfermedad hemol tica del reci n nacido EHRN y de individuos politransfundidos Los individuos pueden desarrollar anticuerpos nicos o m ltiples y en ambos casos la especificidad para el sistema Rh es la m s frecuente gt Se han detectado aloanticuerpos antileucocitarios en el suero de mujeres mult paras de pacientes politransfundidos y de pacientes con neutropenia inmune o con reacciones postransfusionales febriles 7 Los aloantigenos de granulocitos se agrupan en 2 grandes categor as los espec ficos de estas c lulas entre los que se encuentran HNA 1 HNA 2 HNB 1 LAN SAR y SH que es
12. iaci n Argentina de Hemoterapia e Inmunohematolog a 2001 p 665 762 16 T cnicas en Inmunohematolog a En Procederes de Bancos de Sangre y Servicios de Transfusiones La Habana MINSAP 2004 17 Boyum A Isolation of mononuclear cell and granulocytes from human blood and bone marrow Scand J Clin Lab Invest 1968 21 77 89 18 Terasaki L Microdoplet testing for HLA A B C and antigens J Clin Pathol 1978 60 105 19 Allen DL Chapman J Phillips PK Ouwehand WE Sensitivity of the platelet immunofluorescence test PIFT and the MAIPA assay for the detection of platelet reactive alloantibodies A report on two U K National Platelet Workshop exercises Transfus Med 1994 4 157 64 20 Bux J Chapman J Report on the second international granulocyte serology workshop Transfusion 1997 37 977 83 21 Moise KJ Non anti D antibodies in red cell alloimmunization Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000 92 75 81 22 Vaughan JI Manning M Warwick R Letsky E Murray N Roberts Inhibition of erythroid progenitor cells by anti kell antibodies in fetal alloimmune anemia N Engl J Med 1998 338 798 803 23 Zhang X Araki N Ito K Post transfusion alloimmunization to granulocytes and platelets in Japanese patients as determined by the MAIPA method Transfus Apheresis Sci 2001 25 163 7 24 Skacel PO Stacey TE Tidmarsh CE Contreras M Maternal alloimmunization to HLA platelet and granulocyte specific antigens during pregnanc
13. natal neutropenia caused by FcgRIIIb antibodies in a Spanish child Transfusion 1995 3 683 7 32 Mu iz E Citopenias neonatales aloinmunes trombocitopenia y neutropenia Biol Cl n Hematol 1994 16 119 24 33 Steinborn A Seidl C Sayehli C Sohn C Seifried E Kaufmann M et al Anti fetal immune response mechanisms may be involved in the pathogenesis of placental abruption Clin Immunol 2004 110 45 54 34 Beer AE Kwak J YH Beaman KD Gilman Sachs A Immunology of normal pregnancy Immunol Allerg Clin N Amer 1998 18 249 270 35 Scott R Branch W Potential alloinmmune Factors and Immunotherapy in Recurrent Misscarriage Clin Obstet and Gynecol 1994 37 761 7 36 Matsubayashi H Maruyama T Ozawa N Izumi SI Sugi T Yoshikata K et al Anti paternal antibodies by flow cytometry in the management of alloimmunization on recurrent miscarriages Am J Reprod Immunol 2000 44 284 8 37 Taaning E Skibsted L The frequency of platelet alloantibodies in pregnant women and the occurrence and management of neonatal alloimmune thrombocytopenic purpura Obstet Gynecol Surv 1990 45 521 5 38 Panzer S Auerbach L Cechova E Fischer G Holensteiner A Kitl EM Maternal alloimmunization against fetal platelet antigens A prospective study Br J Haematol 1995 90 655 60 39 Uhrynowska M Niznikowska Marks M Zupanska B Neonatal and maternal thrombocytopenia incidence and immune background Eur J Haematol 2000 64 42 6 Dra Mar a
14. os T maternos Adem s existen evidencias de que las mujeres compatibles con su pareja en los alelos HLA DQA1 fallan en la producci n de aloanticuerpos y experimentan abortos recurrentes 3 3 Algunos estudios reportan una mayor frecuencia en la producci n de anticuerpos bloqueadores en embarazos normales lo que sugiere que estos pueden proteger al feto del aborto En general en las investigaciones sobre aloinmunizaci n plaquetaria secundaria a embarazos se ha encontrado una baja prevalencia de anticuerpos espec ficos contra plaquetas 0 1 92 y un predominio de los que tienen especificidad anti HLA 37 Taaning y colaboradores en un estudio en embarazadas encontraron anticuerpos antiplaquetarios determinados por ELISA y o LCT en el 14 de los casos y solo en uno de ellos se determin especificidad anti HPA la por ELISA los restantes ten an especificidad anti HLA Uhrynowska en un estudio en pu rperas encontr anticuerpos anti HLA en el 17 8 de los casos Estos resultados son similares a los hallados en nuestro trabajo en el que el 23 75 y el 0 en la muestra inicial y el 15 y el 2 5 en la muestra a los 6 meses presentaron anti HLA y espec ficos contra plaquetas respectivamente En el estudio no se encontr asociaci n entre la presencia de anticuerpos y el n mero de abortos parejas o antecedentes transfusionales aunque no se puede descartar que en ello influyera el reducido tama o de la mues
15. s quir rgicos provocados Se realizaron entrevistas a las embarazadas para obtener sus datos personales antecedentes obst tricos y patol gicos personales a trav s de una encuesta creada al efecto A las mujeres seleccionadas se les extrajeron 20mL de sangre por punci n venosa perif rica 15mL de los cuales se depositaron en un tubo seco para la obtenci n de suero y 5mL en un tubo de cristal con anticoagulante EDTA al 5 para la obtenci n de hemat es y plasma Los hemat es se conservaron a 4 C hasta su uso dentro de las 48 horas de obtenidos Los sueros se conservaron en al cuotas a 30 C Se les realizaron las siguientes determinaciones En la muestra inicial previo al aborto 1 Grupos sangu neos ABO y Rh D por el m todo en tubo 1 2 Prueba de antiglobulina directa PAD 1 3 Detecci n de anticuerpos antieritrocitarios por los m todos de salina polibrene y la prueba de antiglobulina indirecta PAI 4 Detecci n de anticuerpos anti HLA por el m todo de LCT empleando un panel compuesto por linfocitos de 20 donantes sanos seleccionados al azar 118 5 Detecci n de anticuerpos antiplaquetarios por la t cnica de PIF 7 6 Detecci n de anticuerpos antileucocitarios por GIF y GAG 7 Los sueros positivos en PIF se estudiaron por la t cnica de MAIPA 7 Seis meses despu s del aborto Se repitieron los estudios del 2 al 7 Se determinaron las medias y modas de las variables edad semana g
16. t n localizados en la mol cula RFc a Illb y los compartidos con otros tejidos como los ant genos eritrocitarios y P y las mol culas de HLA clase Los aloant genos de plaquetas se agrupan tambi n en 2 grandes categor as los espec ficos de estas c lulas entre los que se encuentran HPA 1 HPA 2 HPA 3 HPA 4 HPA 5 HPA 6 HPA 7 HPA 8 y HPA 10w que est n localizados en las glicoprote nas de membrana Ilb Illa y la Ila y los compartidos con otros tejidos como los ant genos eritrocitarios ABH y las mol culas de HLA clase I Los anticuerpos espec ficos de plaquetas son los responsables de la trombocitopenia fetal y neonatal aloinmune la p rpura postransfusional la trombocitopenia aloinmune pasiva y la trombocitopenia asociada con los trasplantes y pueden contribuir a la refractariedad a la transfusi n de plaquetas conjuntamente con los anti HLA 21 Para la detecci n e identificaci n de anticuerpos contra c lulas sangu neas se emplean bater as de pruebas que permiten discriminar las diferentes especificidades Entre las t cnicas m s utilizadas para la detecci n e identificaci n de los antieritrocitarios se encuentran las de salina polibrene enzimas y prueba de antiglobulina indirecta PAI Para la detecci n de anticuerpos contra leucocitos y plaquetas se emplean las t cnicas de linfocitotoxicidad LCT importantes para la detecci n de los anticuerpos dirigidos contra los ant genos HLA presentes tanto en leuco
17. taron durante el primer trimestre de un primer o segundo embarazo en mujeres sin antecedentes de partos o transfusiones y es similar a la encontrada por otros estudios en segundos o terceros embarazos a t rmino 38 77 34 69 respectivamente 2 En otros estudios se han reportado prevalencias menores Cunningham y colaboradores 7 detectaron anticuerpos contra ant genos de superficie de linfocitos en 19 de 37 primigr vidas y Overweg 78 encontr anticuerpos linfocitot xicos en 15 de 116 mujeres en igual estado En otros estudios no se han detectado anticuerpos en primigr vidas 7 En un estudio preliminar realizado por nuestro grupo en 30 embarazadas nul paras se encontraron frecuencias similares a las del actual estudio En nuestro estudio los anticuerpos se detectaron en un per odo temprano del primer trimestre del primer embarazo 9 10 semanas de gestaci n lo cual no ha sido reportado por otros autores En el estudio de Overweg 78 se hallaron los primeros anticuerpos a las 24 semanas de gestaci n pero encontraron un caso con reinmunizaci n por ant geno leucocitario a las 15 semanas de un segundo embarazo por lo que el autor plantea que la aloinmunizaci n podr a ocurrir en semanas anteriores lo que justifica por la hematopoyesis en la etapa embrionaria como y la posible aloinmunizaci n con ant genos leucocitarios expresados en la placenta Este an lisis es v lido en nuestro caso En la muestra inicial d
18. tra La alta frecuencia de aloanticuerpos contra leucocitos y plaquetas detectados y la pr ctica com n del aborto en mujeres j venes en nuestro medio alertan sobre la necesidad de intensificar el trabajo educativo para evitar futuros problemas de salud en las embarazadas o en sus infantes REFERENCIAS BI BLI OGRAFI CAS 1 Iglesia M Guzm n R Mart nez O Restrepo JF Iglesias A Inmunolog a de la reproducci n Acta Med Colomb 2002 27 170 80 2 Alfonso ME Citopenias secundarias a aloinmunizaci n materna Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2006 vol 22 no 3 citado 20 Noviembre 2007 Disponible en http scielo sld cu scielo php script sci_arttext amp pid S0864 028920060003000018Ing es nrm iso gt ISSN 0864 0289 3 Husebekk A Skogen B Significance of maternal alloantibodies for neonatal thrombocytopenia Tidsskr Nor Laegeforen 2001 121 3160 2 4 Hadley AG Turner C Pathophisiology of the alloimmune cytopenias En Hadley A Sorthill P eds Alloimmune disorders of pregnancy Cambridge University Press 2004 p 1 20 5 Marco D Mauricio M Isoinmunizacion RH experiencia institucional documento en l nea Lugar Asociaci n Bogotana de Perinatolog a Medicina materno fetal 1999 Disponible en http www pabloprada com ABPMMF Paginas isoinminizacionrh htm consulta 3 sept 2004 6 Pavia CS Stites DP Inmunolog a de la reproducci n En Stites DP Stobo J D Fudenberg H Wells JV eds Inmunolog a
19. y Its influence on cord blood granulocyte and platelet counts Br J Haematol 1989 71 119 23 25 Bux J Jung KD Mueller Eckhardt G Mueller Eckhardt C Granulocyte specific and HLA antibodies in pregnancy incidence and clinical value Immunology of the fetal maternal relationship Beitr Infusionsther 1992 30 446 9 26 Cunningham C Power DA Innes A Lind T Catto GR Maternal alloantibody responses during early pregnancy detected by a cellular enzyme linked immunospecific assay Hum Immunol 1987 19 7 16 27 Marshall LR Brogden FE Roper TS Barr AL Antenatal platelet antibody testing by flow cytometry results of a pilot study Transfusion 1994 34 961 5 28 Overweg J Engelfried CP Cytotoxic leucocyte isoantibodies formed during the first pregnancy Vox Sang 1969 16 97 104 29 Power DA Mather AJ MacLeod AM Lind T Catto GR Maternal antibodies to paternal B lymphocytes in normal and abnormal pregnancy Am J Reprod Immunol Microbiol 1986 10 10 3 30 Alfonso ME Mu iz E Bencomo A L pez de Roux R Cruz F Lam RM Orbeal L Gra a G Aloinmunizaci n contra c lulas sangu neas en el primer trimestre del embarazo Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter online Mayo ago 2006 vol 22 no 2 Disponible en http scielo sld cu scielo php script sci_arttextspid 50864 02892006000200006 amp Ing es amp nrm iso gt ISSN 0864 0289 31 Puig N Haas M de Kleijer M Montoro JA P rez A Villalba JV et al lsoimmune neo
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