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1. Hypotension ou hypertension changements de la tension art rielle tourdissements vanouissement sensation de t te l g re ruption cutan e Rare R action allergique ruption cutan e urticaire enflure du visage des l vres de la bouche de la langue ou de la gorge difficult avaler ou respirer sensation d tranglement due l enflure des muscles entourant les cordes vocales Battement de c ur rapide ou irr gulier douleur thoracique EFFETS SECONDAIRES GRAVES INCIDENCE ET MESURES A PRENDRE Parlez en avec votre m decin ou pharmacien Cessez de prendre le m dica Si grave ment et seule obtenez imm diate ment des soins m dicaux Sympt me Effet Troubles oculaires vision trouble douleur oculaire halos ou images color es d me de la corn e pression intra oculaire glaucome dilatation des pupilles d me des vaisseaux sanguins de la conjonctive couche externe des yeux et surface interne des paupi res R tention urinaire miction difficile ou douloureuse Douleur faiblesse ou spasmes musculaires paralysie Isch mie myocardique diminution de irrigation sanguine dans le muscle cardiaque causant Pangine douleur thoracique esssoufflement ou crise cardiaque Angor douleur la V poitrine Faible concentration de potassium dans le sang battements de c ur irr guliers faiblesse musculaire et sensation g n ra
2. 30 et 150 mg kg Cette derni re dose a t augment e subs quemment 200 mg kg apr s la 14 semaine Des diminutions de la consommation alimentaire et des taux de croissance ont t observ es chez le groupe recevant les doses les plus lev es Dans ce m me groupe on a constat une certaine constipation directement reli e la dose administr e et ayant m me caus e une coprostase grave et une dilatation des intestins Une h patose toxique a galement t observ e chez quelques animaux du groupe recevant les doses lev es Du bromure d ipratropium a t administr des chiens aux doses de 1 5 3 0 15 0 et 75 0 mg kg pendant un an Une diminution de la croissance du poids corporel a t constat e chez les animaux recevant les doses les plus lev es Une consommation alimentaire r duite a t not e chez les chiens recevant une dose de 3 mg kg et plus Des vomissements ont t rapport s chez tous les groupes trait s On a observ une r duction en fonction de la dose 3 mg kg et plus des s cr tions nasale buccale et lacrymale cette derni re d g n rant en k ratoconjonctivite Des taux plus lev s de SGPT et de SGOT 15 et 75 mg kg ainsi que de phosphatase alcaline 75 mg kg ont t enregistr s Une n crose gastrique localis e a t constat e chez 2 chiens recevant la dose la plus lev e On a galement observ une d g n rescence graisseuse du foie non proportionnelle la dose adminis
3. anmoins aucune autre aberration n a t observ e La v ritable signification de ce ph nom ne n est pas connue Tous les autres tests taient n gatifs Pouvoir carcinog ne Le bromure d ipratropium a t valu s par ment pour en d terminer les propri t s n oplasiques dans le cadre de plusieurs tudes sur le pouvoir carcinog ne Des tudes sur le pouvoir carcinog ne ont t effectu es chez des souris pendant 107 semaines et chez des rats pendant 114 semaines avec des doses orales allant jusqu 6 mg kg Ces tudes ont d montr que l administration de doses orales de bromure d ipratropium ne provoque aucun effet carcinog ne chez des souris et des rats G notoxicit Le bromure d ipratropium a fait l objet de nombreux tests in vivo et in vitro sur la g notoxicit qui n ont r v l aucun signe de propri t s mutag nes Z Etudes sur la reproduction Trois tudes t ratologiques ont t effectu es la premi re chez des souris avec des doses orales de 2 et 10 mg kg et les deux autres chez des rats avec des doses de 2 et 10 mg kg et de 10 et 20 mg kg Aucune tude ne r v la d anomalies f tales imputables au m dicament Une tude semblable a t effectu e chez des lapins recevant du bromure d ipratropium par voie orale des doses de 2 et 10 mg kg Aucun effet t ratog ne ni embryotoxique n a t constat Monographie de produit Combivent UDV Page 33 de 43 Une tude t
4. prescrite Le reste de la solution dans le flacon doit tre jet 4 Avec la seringue ajoutez la chambre la quantit de solution de chlorure de sodium recommand e par votre m decin ou votre pharmacien 5 Agitez doucement la chambre de n bulisation et raccordez la l embout buccal ou au masque facial Raccordez le tube du n buliseur la pompe air ou oxyg ne puis inhalez 6 Inspirez tranquillement et profond ment par le masque facial ou l embout buccal jusqu ce qu aucune vaporisation ne se forme dans la chambre du n buliseur Ce proc d prend habituellement 10 15 minutes H est tr s important de placer le masque facial de fa on ce qu aucune vaporisation n entre en contact avec les yeux 7 Suivez les directives fournies par les fabricants de n buliseurs et de pompes air pour le mode d emploi et l entretien de ces m canismes Gardez le n buliseur le tube du n buliseur et le masque facial propres afin de minimiser les risques de contamination microbienne Vous devez utiliser le contenu du flacon d s qu il est ouvert et utiliser un nouveau flacon chaque fois afin de pr venir toute contamination croissance de microorganismes nocifs Jetez tout flacon monodose ouvert endommag ou contenu partiel Ne m langez pas COMBIVENT UDV d autres m dicaments dans le m me n buliseur Surdosage En cas de surdosage communiquez avec votre m decin le centre anti
5. vous devriez communiquer avec votre m decin ou vous rendre l h pital le plus pr s de chez vous Votre m decin ou votre pharmacien vous dira comment pr parer votre solution COMBIVENT UDV pour inhalation Votre m decin ou votre pharmacien vous recommandera peut tre d utiliser une solution st rile de chlorure de sodium 0 9 pour diluer la solution COMBIVENT UDV Si vous devez diluer la solution COMBIVENT UDV vous devez le faire imm diatement avant d utiliser la solution Au besoin les doses peuvent tre dilu es avec une solution st rile de chlorure de sodium 0 9 ne contenant aucun agent de conservation pour obtenir un volume total de 3 5 mL et utilis es imm diatement Jeter toute solution non utilis e N buliser pendant 10 15 minutes un d bit gazeux de 6 10 L min R p ter le traitement aux six heures si n cessaire Lire et suivre attentivement les directives ci dessous Monographie de produit Combivent UDV Page 40 de 43 1 Ouvrez le sachet en papier d aluminium et d tachez un flacon en plastique de la bande en le tirant fermement 2 Pour ouvrir le flacon enlevez le capuchon en tournant Il est important d utiliser le contenu du flacon le plus t t possible apr s son ouverture 3 Exprimez le contenu du flacon dans la chambre de votre n buliseur Si votre m decin vous a recommand de ne pas utiliser tout le contenu du flacon utilisez une seringue pour pr lever la dose
6. AU CONSOMMATEUR sssssnsnsnnnnnnnnnensnsnnses Monographie de produit Combivent UDV Page 2 de 43 PICOMBIVENT UDV Solution de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE SOMMAIRE DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT Voie Pr sentation Teneur Ingr dients non m dicinaux d administration Inhalation Solution chlorure de sodium acide Chaque flacon monodose UDV chlorhydrique et eau purifi e renferme 0 5 mg de bromure Voir la section Pr sentation d ipratropium bromure composition et conditionnement d ipratropium monohydrat et 2 5 mg de salbutamol sulfate de salbutamol dans 2 5 mL INDICATIONS ET EMPLOI CLINIQUE La solution pour inhalation COMBIVENT UDV bromure d ipratropium et sulfate de salbutamol est indiqu e pour le traitement du bronchospasme associ a la maladie pulmonaire obstructive chronique MPOC Enfants L efficacit et l innocuit chez les enfants et les adolescents g s de moins de 18 ans n ont pas t tablies COMBIVENT UDV n est pas indiqu chez cette population de patients Patients g s Les patients g s peuvent utiliser COMBIVENT UDV la dose recommand e CONTRE INDICATIONS e COMBIVENT UDV est contre indiqu chez les patients souffrant de tachyarythmies cardiaques de myocardiopathie obstructive hypertrophique et chez les patients ayant des ant c dents d hypersensibilit aux composants
7. administration ils devraient tre utilis s avec prudence afin d viter des effets cardiovasculaires d l t res Cette association doit tre d termin e en fonction de chaque cas et ne doit pas tre administr e de fa on routini re Si une administration concomitante est n cessaire il faudra alors consid rer un traitement de rechange COMBIVENT UDV devrait tre administr avec beaucoup de prudence chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase ou des antid presseurs tricycliques ou dans les deux semaines suivant l arr t du traitement par ces agents tant donn que l effet du salbutamol sur le syst me vasculaire peut tre accentu On devrait consid rer instaurer un autre traitement aux patients recevant des inhibiteurs de la MAO ou des antid presseurs tricycliques voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Syst me cardiovasculaire Les b ta bloquants et le salbutamol inhibent leurs effets mutuellement L administration concomitante de b ta bloquants peut entra ner une diminution possiblement grave de l effet bronchodilatateur L inhalation d anesth siques d hydrocarbure halog n tels que l halothane le trichloro thyl ne et l enflurane peut accro tre la susceptibilit aux effets cardiovasculaires des b ta agonistes POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques La posologie de COMBIVENT UDV bromure d ipratropium sulfate de salbutamol devrait tre individualis e e
8. changement sur l ECG et sans provoquer d insuffisance cardiaque Des diminutions de la fr quence cardiaque ont toutefois t observ es Des r sultats semblables ont t not s chez des chiens recevant du bromure d ipratropium en perfusion intraveineuse un rythme de 10 mg kg minute allant jusqu 1550 mg kg ou 1000 mg kg en plus de 200 bouff es de placebo en inhalateur Des baisses de la tension art rielle ont t galement observ es au cours de ces essais Une tude sur la tol rance de doses uniques a t effectu e chez des rats avec des doses allant jusqu 160 bouff es 3 2 mg de bromure d ipratropium en inhalateur Aucun d c s n a t constat Z Etudes de doses multiples Voie orale Une tude sur la toxicit de doses multiples d une dur e de 9 semaines a t effectu e chez des rats L administration de 10 100 et 500 mg kg n a donn aucune d couverte pathologique sauf une baisse dans l ingestion de nourriture et dans celle du taux de croissance en fonction de la dose administr e Dans une autre tude d une dur e totale de 4 semaines on a administr des chiens des doses de 3 30 et 150 mg kg pendant 3 semaines et 300 mg kg durant la quatri me semaine Les effets suivants ont t constat s la suite de l administration des doses moyennes et des doses lev es la mydriase une inhibition de la s cr tion lacrymale et salivaire une inflammation trach ale et oculaire une r duction d
9. decin en cas de douleur thoracique ou d autres sympt mes d aggravation de la maladie cardiaque On doit valuer avec pr caution les sympt mes de dyspn e et de douleur thoracique puisque ces sympt mes peuvent avoir une cause respiratoire ou cardiaque Syst me endocrinien et m tabolisme Comme c est courant avec les autres agents b ta adr nergiques le salbutamol peut provoquer des changements m taboliques r versibles ceux ci sont plus prononc s durant les perfusions du m dicament et comprennent de l hyperglyc mie et de l hypokali mie Une hypokali mie possiblement grave a t rapport e et peut tre aggrav e par l hypoxie L hypokali mie accroitra la pr disposition aux arythmies cardiaques des patients trait s la digitale Il est recommand de surveiller les concentrations s riques du potassium dans ces Cas Des doses intraveineuses lev es de salbutamol peuvent aggraver un diab te sucr d j existant et peuvent provoquer une acidoc tose La pertinence de ces observations quant l utilisation de COMBIVENT UDV est inconnue Appareil gastro intestinal Les patients atteints de fibrose kystique peuvent tre plus pr dispos s aux troubles du transit intestinal Monographie de produit Combivent UDV Page 5 de 43 Syst me immunitaire Des r actions d hypersensibilit y compris urticaire d me de Quincke ruption bronchospasme anaphylaxie et d me oropharyng peuvent survenir apr s
10. dose de salbutamol administr e par inhalation est d pos dans les poumons Quatre vingt cinq pour cent du salbutamol restant administr par a rosol doseur est aval toutefois tant donn que la dose est faible 100 200 ug la quantit absolue de m dicament aval est trop faible pour avoir une signification clinique Le salbutamol se lie faiblement aux prot ines plasmatiques Des r sultats d tudes effectu es chez des animaux indiquent que par suite d une administration syst mique le salbutamol ne traverse pas la barri re h mato enc phalique mais traverse le placenta tel qu il a t d montr par un mod le de placenta humain isol et perfus in vitro Entre 2 et 3 du salbutamol est pass du c t maternel au c t foetal du placenta Le salbutamol est m tabolis dans le foie Le salbutamol est m tabolis par conjugaison en salbutamol 4 O sulfate dont l activit pharmacologique est n gligeable Le salbutamol peut galement tre m tabolis par une d samination oxydative ou une glucuroconjugaison ou les deux Le R nantiom re du salbutamol l vosalbutamol est m tabolis de pr f rence et est donc limin de l organisme plus rapidement que le S nantiom re Par suite d une administration intraveineuse l limination urinaire tait compl te apr s environ 24 heures La majorit de la dose tait limin e sous forme du compos d origine 64 2 et sous forme de sulfate conju
11. du produit ou l atropine ou aux d riv s d atropine Pour la liste compl te des ingr dients consulter la section PRESENTATION Monographie de produit Combivent UDV Page 3 de 43 COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS G n ralit s Le contenu des flacons monodose est destin l inhalation seulement au moyen d un dispositif de n bulisation appropri et ne devrait pas tre administr par voie orale ni parent rale Il est recommand d administrer la solution n bulis e de COMBIVENT UDV au moyen d un embout buccal S il faut absolument utiliser un masque de n bulisation celui ci doit tre bien ajust au visage du patient Les patients devraient viter de vaporiser COMBIVENT UDV dans les yeux Des cas isol s de complications oculaires c d mydriase augmentation de la pression intra oculaire glaucome et douleur oculaire ont t rapport s lorsque le bromure d ipratropium en a rosol administr seul ou en association avec un agoniste des r cepteurs b taz adr nergiques a t vaporis dans les yeux Les patients pr sentant une douleur ou un g ne oculaire une vision trouble des halos visuels ou des images color es devraient consulter imm diatement un m decin Dans les conditions suivantes COMBIVENT UDV ne devrait tre utilis qu apr s l valuation minutieuse des avantages par rapport aux risques diab te sucr non ma tris infarctus du
12. intraveineuse a t calcul e pour chaque substance et tait de 12 20 mg kg pour le bromure d ipratropium et de 60 73 mg kg pour le sulfate de salbutamol selon l esp ce souris rat et chien Monographie de produit Combivent UDV Page 28 de 43 Z Etudes de doses multiples Inhalation voie nasale Chez des rats l inhalation d une association de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol pendant 2 semaines raison de doses maximales moyennes de 298 1876 ug kg jour n a produit aucune preuve de toxicit L augmentation du poids du c ur chez les m les ayant re u des doses lev es en l absence de signes histopathologiques indiquait une r ponse d adaptation aux actions de stimulation cardiaque connues des agents sympathomim tiques dont le sulfate de salbutamol Inhalation voie orale Lors d une tude de 14 jours des chiens ont re u une dose maximum de 110 575 ug kg jour d une association de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol par inhalation entra nant une tachycardie sinusale et des changements exag r s des ondes T secondaires la tachycardie dans tous les groupes trait s L incidence et l ampleur de ces effets constat s le premier jour de l tude n ont pas t remarqu es ni grandement diminu es la fin de la deuxi me semaine de traitement Cinq des six chiens du groupe ayant re u la dose moyenne 55 287 ug kg ont pr sent une fibrose interstitielle du muscle papilla
13. la circulation sanguine Par cons quent ne pas prendre d autres bronchodilatateurs pour inhalation avec COMBIVENT UDV a moins d avis contraire de votre m decin ou pharmacien Cessez de prendre le m dicament et communiquez imm diatement avec votre m decin si e vous avez une respiration sifflante ou toute autre difficult respiratoire e vous avez une r action allergique pouvant se manifester par une ruption cutan e des d mangeaisons et une urticaire Dans les cas graves les signes incluent un d me de la langue des l vres et du visage une difficult soudaine a respirer et une baisse de la tension art rielle Monographie de produit Combivent UDV Page 41 de 43 COMBIVENT UDV peut causer des r sultats anormaux des tests sanguins visant d tecter une hypokali mie et ou une acidoc tose Votre m decin d cidera si des tests sanguins doivent tre effectu s et en interpr tera les r sultats Si vous avez des questions concernant COMBIVENT UDV ou votre n buliseur communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien EFFETS SECONDAIRES GRAVES INCIDENCE ET MESURES A PRENDRE Parlez en avec votre m decin ou pharmacien Cessez de prendre le m dica Si grave ment et seule obtenez imm diate ment des soins m dicaux Sympt me Effet Peu Bronchospasme courant respiration sifflante plus prononc e ou oppression thoracique difficult a respirer quintes de toux Essoufflement
14. myocarde r cent et ou trouble organique cardiaque ou vasculaire grave hyperthyro die ph ochromocytome risque de glaucome angle ferm hypertrophie de la prostate r tention urinaire Il faut faire preuve de prudence avec les patients souffrant d insuffisance coronaire d arythmies et d hypertension de troubles convulsifs et avec ceux qui r pondent habituellement aux amines sympathomim tiques Des d c s ont t rapport s par suite de l abus d amines sympathomim tiques en inhalation mais la cause exacte des d c s est inconnue Le patient doit tre avis de consulter imm diatement un m decin en cas de dyspn e aigu s aggravant rapidement De plus le patient devrait tre avis de consulter un m decin en cas de r ponse sous optimale au traitement Si des doses de COMBIVENT UDV sup rieures celles recommand es sont n cessaires pour ma triser les sympt mes le traitement du patient devrait tre r examin L administration concomitante de COMBIVENT UDV et d autres agents sympathomim tiques n est pas recommand e tant donn que cette association peut entra ner des effets cardiovasculaires d l t res En raison de son contenu en salbutamol l administration de COMBIVENT UDV peut entra ner un r sultat positif a des tests de d pistage de substances non m dicinales destin es a augmenter le rendement sportif test de dopage Carcinogen se et mutagen se Monographie de produit Combivent U
15. naline pour dilater les vaisseaux Chez le chien le salbutamol a augment le d bit coronarien ce qui plus tard s est r v l tre le r sultat d un effet vasodilatateur direct du salbutamol sur les coronaires Chez six chiens ayant eu un pontage cardiaque droit le salbutamol administr a raison de 25 ug kg a am lior l efficacit du ventricule gauche et le d bit coronarien Dans des tudes chez des miniporcs des rongeurs et des chiens des arythmies cardiaques et des morts subites pr sence de n crose du myocarde l examen histopathologique ont t observ es quand des b ta agonistes et des m thylxanthines taient administr s concuremment La port e de ces r sultats chez l homme n est pas tablie Des tudes men es chez l animal ont montr que le salbutamol ne traverse pas la barri re h mato enc phalique TOXICOLOGIE COMBIVENT UDV bromure d ipratropium sulfate de salbutamol Z Etudes de doses uniques La toxicit de COMBIVENT UDV apr s une seule inhalation a t valu e chez des rats et des chiens Apr s l administration de doses jusqu la dose la plus lev e techniquement possible rats 887 5397 ug kg de bromure d ipratropium salbutamol chiens 164 861 ug kg de bromure d ipratropium salbutamol aucune indication d effets toxiques syst miques n a t observ e et cette association tait bien tol r e sur le plan local La DLso approximative suivant une administration
16. poisons de votre r gion ou rendez vous au service de l urgence de l h pital le plus pr s Omission de dose Si vous oubliez de prendre une dose et ne pr sentez aucun sympt me veuillez prendre la prochaine dose r guli re comme d habitude Si vous oubliez de prendre une dose et pr sentez des sympt mes respiratoires veuillez prendre la dose omise et reprendre par la suite l horaire de traitement habituel EFFETS SECONDAIRES ET MESURES PRENDRE Les effets secondaires peuvent comprendre e respiration sifflante apr s l inhalation e mal de t te tourdissements e naus es mal de c ur probl mes digestifs comme la constipation la diarrh e et les vomissements e troubles musculaires tels que crampes faiblesse douleur sensation de faiblesse tremblements nervosit trouble mental anomalies au niveau du timbre de la voix augmentation de la sudation bronchite et infection des voies respiratoires sup rieures rhume e irritation de la gorge toux s cheresse de la bouche ou de la gorge mauvais go t dans la bouche vous pouvez sucer un bonbon ou vous rincer la bouche Consultez votre m decin si la s cheresse de la bouche ou le mauvais go t persistent ou si vous tes constip pendant une p riode prolong e COMBIVENT UDV contient un b ta agoniste et la prise d un autre b ta agoniste f not rol salbutamol etc pourrait avoir des effets ind sirables sur le c ur les poumons et
17. possibles encourus par le f tus Les pr cautions habituelles relatives l emploi de m dicaments durant la grossesse surtout durant le premier trimestre devraient tre mises en pratique Des doses lev es de salbutamol administr es par voie intraveineuse peuvent inhiber les contractions ut rines Bien que cet effet soit extr mement improbable par suite de l administration de pr parations en inhalation il ne devrait pas tre n glig Certains rapports mentionnent que l administration orale de salbutamol a retard le travail avant terme Il n existe actuellement aucune tude bien contr l e prouvant que le salbutamol puisse interrompre le travail avant terme ou pr venir le travail terme Par cons quent il faut faire preuve de prudence en administrant COMBIVENT UDV chez les patientes enceintes pour soulager le bronchospasme afin d viter toute interf rence avec la contractilit ut rine M res allaitant L excr tion des composants de COMBIVENT UDV dans le lait maternel n a pas t tablie tant donn que le salbutamol est probablement excr t dans le lait maternel et en raison du risque de tumorig nicit du salbutamol d montr e lors d tudes chez des animaux le m decin doit d cider si la m re doit cesser d allaiter ou de prendre le m dicament en fonction de l importance du m dicament pour la m re Il n a pas t tabli si la pr sence du salbutamol dans le lait maternel est nocif pour le nouveau
18. surr nale une miction difficile une hypertrophie de la prostate le diab te sucr de l hypertension ou une maladie cardiaque vous avez des probl mes oculaires tels que le glaucome ou une douleur oculaire vous prenez d autres m dicaments y compris des gouttes pour les yeux ou tout m dicament vendu sans ordonnance vous avez des r actions allergiques ou des allergies alimentaires ou m dicamenteuses vous avez des ant c dents de convulsions tremblements incontr lables ou crises pileptiques vous avez des ant c dents de maladie cardiaque ou d angor vous souffrez de maladie h patique ou r nale Monographie de produit Combivent UDV Page 39 de 43 Votre m decin vous recommandera quand utiliser COMBIVENT UDV et quelle fr quence voir UTILISATION ADEQUATE DU MEDICAMENT Vous devez galement suivre toutes les autres directives re ues de votre m decin visant traiter ou a surveiller votre affection Communiquez imm diatement avec votre m decin si e vous avez besoin de plus d une dose du m dicament pour soulager vos sympt mes respiratoires e votre essoufflement s aggrave e le m dicament ne parvient pas soulager vos sympt mes aussi efficacement qu auparavant e vous avez de la difficult respirer et une douleur thoracique e vous avez de la difficult uriner COMBIVENT UDV peut causer des tourdissements une difficult d accommodation visuelle une dilatation d
19. tension art rielle la pression intraoculaire la s cr tion salivaire l accommodation visuelle ou sur l ECG Dans une autre tude semblable des doses cumulatives allant jusqu 1 2 mg administr es par inhalateur des volontaires bien portants n ont r v l aucun changement du pouls ou de la s cr tion salivaire Au cours d tudes plus sp cifiques effectu es aupr s de patients souffrant d asthme et de bronchite chronique des doses th rapeutiques normales n ont provoqu aucun effet anticholinergique g n ral Chez 14 patients recevant pendant 45 jours une dose de 40 ug qid de bromure d ipratropium ou 40 ug qid de bromure d ipratropium en association 5 mg qid de f not rol par voie orale l tude n a r v l aucun changement de l acuit visuelle la pression intraoculaire la dimension de la pupille ou l accommodation visuelle Des tudes sur la miction ont t effectu es aupr s de 20 patients m les recevant un placebo et une dose de 40 ug tid de bromure d ipratropium pendant 3 jours Aucune diff rence notable du d bit urinaire de la dur e globale d coulement et du temps avant l atteinte d un d bit optimal n a t constat e Diverses tudes de provocation ont t effectu es avec du bromure d ipratropium comme agent de protection Au cours de ces preuves le bronchospasme a t provoqu exp rimentalement pour l investigation pharmacologique par divers agents titre de protection des doses de bromu
20. 11 2 traitement Organisme en g n ral Frissons 0 0 1 0 3 1 0 2 Odeur corporelle 0 0 0 1 0 2 Fatigue 0 0 1 0 3 2 0 5 Bouff es de chaleur 1 0 5 0 0 0 d me des jambes 1 0 5 0 0 0 Lombalgie 0 0 0 1 0 2 Sympt mes pseudogrippaux 0 0 1 0 3 0 Douleur thoracique 0 0 1 0 3 0 Douleur 0 0 1 0 3 0 Appareil cardiovasculaire Insuffisance cardiaque 0 0 0 1 0 2 Monographie de produit Combivent UDV Page 10 de 43 Tableau 2 Nombre pourcentage de patients rapportant des manifestations ind sirables par groupe de traitement syst me organique et terme pr f r Combivent Ipratropium Ipratropium Salbutamol UDV Salbutamol N N N N Syncope Syst mes nerveux central et p riph rique Somnolence Confusion Paresth sie Hypoesth sie Insomnie Appareil gastro intestinal Diarrh e Anorexie Flatulence Stomatite ulc rative Salivation accrue Troubles psychiatriques Agitation Amn sie Anxi t Depression Syst me immunitaire Candidose Voies respiratoires inf rieures Dyspn e Bronchite Expectoration accrue H moptysie Voies respiratoires sup rieures Rhinite Pharyngite Sens sp ciaux Alt ration du go t Troubles de la vision Conjonctivite Aucun lien direct avec le traitement Manifestations ind sirables observ es moins souvent durant les tudes cliniques lt 1 Troubles de la vision Vision anormale douleur oculaire Monographie de produit Combivent UDV Pag
21. Assessment of the Clinical Usefulness of Nebulised Ipratropium Bromide in Patients with Chronic Airflow Limitation Thorax 1984 39 4 272 276 Georgopoulos D Wong D and Anthonisen N R Tolerance to B2 Agonists in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Chest 1990 97 280 84 Leitch AG et al Effect of intravenous infusion of salbutamol on ventilatory response to carbon dioxide and hypoxia and on heart rate and plasma potassium in normal men Br Med J 1976 1 365 7 Tabachnick ITA A summary of the pharmacology and toxicology of albuterol Proventil Ann Allergy 1981 47 379 383 Ipratropium bromide In Martindale the complete drug reference 34th ed London Pharmaceutical Press 787 2005 Barnes PJ Neural control of human airways in health and disease Am Rev Respir Dis 1986 134 6 1289 1314 Rack K Matthiesen S The airway cholinergic system physiology and pharmacology Pulm Pharmacol Ther 2004 vol17 no 4 181 198 Bel EH Zwinderman AH Timmers MC Dijkman JH Sterk PJ The protective effect of a beta2 agonist against excessive airway narrowing in response to bronchoconstrictor stimuli in asthma and chronic obstructive lung disease Thorax 1991 46 9 14 Ensing K Zeeuw RA de Nossent GD Koeter GH Cornelissen PJG Pharmacokinetics of ipratropium bromide after single dose inhalation and oral and intravenous administration Eur J Clin Pharmacol 1989 36 2 189 194 Ensinger HA Wahl D Brantl V Radio
22. DV Page 4 de 43 Donn es sur les animaux seulement voir la section TOXICOLOGIE Syst me cardiovasculaire Les patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique devraient tre surveill s troitement tant donn qu ils peuvent pr senter une augmentation du gradient de pression entre le ventricule gauche et l aorte causant une surcharge au niveau du ventricule gauche Les agents sympathomim tiques tels que COMBIVENT UDV peuvent occasionner des sympt mes et ou des effets cardiovasculaires chez certains patients effets mesur s par le pouls la tension art rielle Des donn es de pharmacovigilance et d articles publi es ont r v l des cas rares d isch mie myocardique associ s au salbutamol l un des composants de COMBIVENT UDV De plus les agents b ta adr nergiques tels que le salbutamol peuvent causer des changements l lectrocardiogramme ECG notamment un applatissement de l onde T une prolongation de l intervalle QTc et une d pression du segment ST Par cons quent COMBIVENT UDV devrait tre utilis avec pr caution chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires surtout d insuffisance coronaire d arythmies cardiaques et d hypertension On devrait aviser les patients souffrant d une maladie cardiaque sous jacente grave p ex cardiopathie isch mique tachyarythmie ou insuffisance cardiaque grave et recevant COMBIVENT UDV pour traiter une maladie respiratoire de consulter imm diatement un m
23. EUR DE DL POUR L IPRATROPIUM Sexe DL mah S C Lv S C se 50 i 8 DEER Les signes de toxicit ont t l apathie une mobilit r duite l ataxie une paralysie du muscle squelettique des convulsions cloniques et des d c s caus s par une insuffisance respiratoire Les signes toxiques ont persist pendant 3 heures la suite de l administration intraveineuse et pendant 8 jours suivant l administration orale Des tudes sur la tol rance de doses uniques ont t effectu es chez des chiens Aucun d c s n a t constat pour des doses orales allant jusqu 400 mg kg ou jusqu 50 mg kg par voie sous cutan e Les signes de toxicit ont t la mydriase une s cheresse des muqueuses buccale nasale et optique des vomissements l ataxie une acc l ration de la fr quence cardiaque une baisse de la temp rature corporelle et le d c s par insuffisance respiratoire Monographie de produit Combivent UDV Page 30 de 43 Dans une tude sur la toxicit de doses uniques des solutions de bromure d ipratropium a 4 et a 8 ont t administr es par inhalation a des cobayes Aucun signe toxique ne s est manifest avec la solution a 4 Toutefois la solution 8 environ 200 mg kg de bromure d ipratropium a provoqu la mort des animaux 5 heures apr s l administration Des chiens normaux anesth si s et hypoventil s ont tol r des doses allant jusqu 200 bouff es 4 mg de bromure d ipratropium sans
24. MONOGRAPHIE DE PRODUIT PrCOMBIVENT UDV Bromure d ipratropium monohydrat et salbutamol sous forme de sulfate de salbutamol Solution pour inhalation Chaque flacon monodose UDV renferme 0 5 mg de bromure d ipratropium bromure d ipratropium monohydrat et 2 5 mg de salbutamol sulfate de salbutamol dans 2 5 mL BRONCHODILATATEUR Boehringer Ingelheim Canada Lt e Dit de r vision 5180 South Service Road 7 mai 2014 Burlington Ontario L7L 5H4 N de contr le 172598 Combivent est une marque d pos e utilis e sous licence par Boehringer Ingelheim Canada Lt e CCDS 0204 04 Monographie de produit Combivent UDV Page I de 43 Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE SOMMAIRE DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT aissiiaiseii011011000 INDICATIONS ET EMPLOI CLINIQUE serres CONTRE INDIC MONS EE MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS sense REACTIONS INDESIRABLES cccccccscsscsessssececsesesesecscscscevecececssavsseenencaeeveveee INTERACTIONS M DICAMENTEUSES series POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ner SURDOS EE M CANISME D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ENTREPOSAGE ET STARTE PRESENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 11001011000 PARTIE II INFORMATION SCIENTIFIQUE seems RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES re TUDES CLINIQUES eene Ee ae PHARMACOLOGIE D TAILL E eee TOX CO OG Sen TR ar RU UN A Por ht cca R F RENCES 2er ae can E td ne 1 RENSEIGNEMENTS
25. ans la consommation alimentaire et une perte de poids Trois chiens sur un total de 6 sont d c d s lorsque la dose a t port e de 150 300 mg kg Une tude compl mentaire chez les chiens d une dur e de 13 semaines au cours de laquelle on a administr des doses de 1 5 3 0 et 15 mg kg n a r v l aucune modification pathologique sauf une inhibition de la s cr tion lacrymale associ e une k ratoconjonctivite et une s cheresse buccale Ces effets taient reli s la dose administr e Voie sous cutan e Des rats ont re u en injection sous cutan e des doses de 1 10 et 100 mg kg Un d c s a t constat la suite d un il us paralytique parmi le groupe recevant la dose de 10 mg kg Des modifications de type inflammatoire ont t observ es au point d injection Une tude de 4 semaines chez des chiens recevant des doses de 10 20 et 30 mg kg et 40 mg kg durant les 5 derniers jours a r v l les effets suivants s cheresse des muqueuses buccale et nasale mydriase conjonctivite et k ratite associ es une diminution des s cr tions lacrymales Une r duction dans la consommation alimentaire et une perte de poids ont galement t Monographie de produit Combivent UDV Page 31 de 43 observ es Un des chiens parmi le groupe recevant la forte dose est d c d L examen des visc res a r v l des signes de l sions h patiques chez deux chiens ayant recu les fortes doses ainsi qu une r d
26. bleaux suivants Tableau 1 Incidence pourcentage de manifestations ind sirables rapport es par au moins 1 des patients par groupe de traitement syst me organique et terme pr f r Combivent Ipratropium Ipratropium Salbutamol UDV Salbutamol N N N N Nbre total de patients trait s 222 100 100 100 327 100 421 100 Nbre total de patients rapportant des 24 10 8 15 15 0 34 10 4 47 11 2 manifestations possiblement li es au traitement a H Hypertension LIT EE ss WESSEN DE em RECHERCHES Troubles dagstinenenex Ill Monographie de produit Combivent UDV Page 9 de 43 Tableau 1 Incidence pourcentage de manifestations ind sirables rapport es par au moins 1 des patients par groupe de traitement syst me organique et terme pr f r Combivent Ipratropium Ipratropium Salbutamol UDV Salbutamol N N N N 209 440 30 707 105 zo 0 707 Dysphonie 3 1 4 DREES 1 0 3 1 0 2 os wo 0 Troubles respiratoires thoraciques et Eo I a m diastinaux ES M EC ES LS A ES A TEE M LS ES J Tableau 2 Nombre pourcentage de patients rapportant des manifestations ind sirables par groupe de traitement syst me organique et terme pr f r Combivent Ipratropium Ipratropium Salbutamol UDV Salbutamol N N N N 327 421 Nbre total de patients trait s 222 100 Manifestations possiblement li es au 24 10 8 15 15 0 34 10 4 47
27. de mieux respirer Vous connaissez peut tre d j un de ces bronchodilatateurs ou peut tre m me les deux tant donn qu ils sont d j offerts s par ment sur ordonnance sous le nom de bromure d ipratropium et de salbutamol COMBIVENT UDV commence agir en 5 15 minutes et atteint son effet maximum en 1 2 heures cet effet dure pendant environ 2 autres heures avant de s estomper Les effets de COMBIVENT UDV sont toujours apparents 8 heures apr s l inhalation Quand ne devrait on pas utiliser ce m dicament Vous ne devriez pas prendre COMBIVENT UDV si vous tes allergique au bromure d ipratropium ou d autres m dicaments anticholinergiques qui renferment de l atropine ou des d riv s de l atropine au sulfate de salbutamol ou tout autre composant de COMBIVENT UDV voir Ingr dients non m dicinaux Vous ne devriez pas prendre COMBIVENT UDV si votre c ur bat rapidement ou de fa on irr guli re ou si le volume de votre c ur est plus gros en raison de diverses affections Ingr dients actifs COMBIVENT UDV est une association de bromure d ipratropium monohydrat et de sulfate de salbutamol Ingr dients non m dicinaux Les ingr dients non m dicinaux comprennent acide chlorhydrique eau purifi e et chlorure de sodium Pr sentation COMBIVENT UDV sous forme de flacon monodose est l association de deux bronchodilatateurs 0 50 mg de bromure d ipratropium sous for
28. de pr venir toute contamination microbienne Tout flacon monodose ouvert endommag ou contenu partiel devrait tre jet Il est fortement recommand de ne pas m langer COMBIVENT UDV d autres m dicaments dans le m me n buliseur Mode d emploi Les flacons monodose doivent tre utilis s des fins d inhalation seulement au moyen d appareils de n bulisation appropri s et le contenu des flacons monodose ne doit pas tre administr par voie orale ni parent rale Il n est pas n cessaire de diluer le contenu des flacons monodose avant la n bulisation Instructions pour la dilution Au besoin avant l utilisation les doses peuvent tre dilu es avec une solution st rile de chlorure de sodium 0 9 ne contenant aucun agent de conservation pour obtenir un volume total de 3 5 mL et utilis es imm diatement Jeter toute solution non utilis e N buliser pendant 10 15 minutes un d bit gazeux de 6 10 L min R p ter le traitement aux six heures si n cessaire SURDOSAGE En cas de surdosage m dicamenteux soup onn consulter le centre anti poisons de la r gion Les effets d un surdosage devraient principalement tre associ s au salbutamol puisqu un Monographie de produit Combivent UDV Page 15 de 43 surdosage aigu de bromure d ipratropium est peu probable tant donn que le bromure d ipratropium n est pas bien absorb par voie syst mique apr s une administration par a r
29. e R tention urinaire Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Bronchospasme toux dysphonie laryngospasme d me pharyng s cheresse de la gorge bronchospasme paradoxal Troubles cutan s et sous cutan s d me de Quincke hyperhidrose r actions cutan es telles que ruption cutan e prurit et urticaire Dans des rapports de documentation portant sur les r actions ind sirables associ es l emploi d une solution pour inhalation de bromure d ipratropium ou de salbutamol utilis e seule ou en association on fait mention de cas de go t inhabituel de bronchite d angine de sensation de t te l g re de somnolence d insomnie de vertige de stimulation du SNC de faiblesse asth nie de prurit de bouff es de chaleur d alop cie de troubles gastro intestinaux de vomissements de diarrh e d d me de constipation et de troubles urinaires INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Il est fortement recommand de ne pas m langer la solution COMBIVENT UDV d autres m dicaments dans le m me n buliseur Aper u Chez les patients recevant d autres m dicaments anticholinergiques COMBIVENT UDV devrait tre administr avec prudence tant donn les effets additifs possibles Les effets secondaires de COMBIVENT UDV peuvent tre accentu s par l administration d autres agents b ta adr nergiques et des d riv s des xanthines L hypokali mie provoqu e par les b ta agonistes pe
30. e 11 de 43 Troubles cardiaques Arythmie palpitations tachycardie anomalies sp cifiques l ECG Troubles musculo squelettiques et du tissu conjonctif Myalgie Troubles du syst me nerveux Tremblements Troubles immunitaires Infection fongique Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Bronchospasme Troubles cutan s et sous cutan s Augmentation de la sudation prurit urticaire Troubles de l appareil urinaire Fr quence urinaire dysurie r tention urinaire D autres r actions ind sirables observ es avec le traitement par COMBIVENT UDV comprenaient l hypertension la nervosit la tachycardie les tremblements les palpitations et la r tention urinaire surtout chez les patients risque D autres r actions ind sirables observ es avec le traitement par COMBIVENT UDV comprenaient la fatigue la douleur abdominale la dyspepsie une sinusite et la dysurie R actions ind sirables d origine m dicamenteuse apr s la commercialisation Une grande partie des effets ind sirables peuvent tre attribu s aux propri t s anticholinergiques et b ta sympathomim tiques de COMBIVENT UDV Comme c est le cas pour tous les traitements par inhalation COMBIVENT UDV peut entra ner des sympt mes d irritation locale Les r actions ind sirables d origine m dicamenteuse sont bas es sur des donn es provenant de la pharmacovigilance suivant l homologation du m dicament Les effets ind sirables les plu
31. e d pliant avant de commencer a prendre COMBIVENT UDV et chaque fois que vous renouvelez votre ordonnance Ce d pliant sert de r sum et par cons quent ne contient pas tous les renseignements disponibles au sujet de COMBIVENT UDV Veuillez discuter de votre affection m dicale et de votre traitement avec votre m decin votre infirmi re ou votre pharmacien et demandez leur si de nouveaux renseignements sont disponibles au sujet de COMBIVENT UDV AU SUJET DE CE M DICAMENT D A quoi sert ce m dicament COMBIVENT UDV est utilis pour soulager la respiration sifflante ou l essoufflement caus s par la MPOC maladie pulmonaire obstructive chronique qui comprend la bronchite chronique et l emphys me La MPOC est une sorte de maladie pulmonaire qui r tr cit les voies respiratoires de fagon permanente rendant ainsi la respiration difficile Chez de nombreux patients ce r tr cissement des voies respiratoires est caus par de nombreuses ann es de tabagisme Chez un bon nombre de patients qui arr tent de fumer les sympt mes sont moins apparents et l volution de la maladie ralentit ou cesse compl tement Comment agit ce m dicament COMBIVENT UDN est l association de deux bronchodilatateurs le bromure d ipratropium un anticholinergique et le salbutamol un b ta agoniste COMBIVENT UDV agit en d contractant les muscles entourant les bronches voies respiratoires menant aux poumons et vous permettant ainsi
32. e diminution biphasique rapide des concentrations plasmatiques a t observ e Le volume apparent de Monographie de produit Combivent UDV Page 20 de 43 distribution l tat stationnaire Vdss est d environ 176 L 2 4 L kg La liaison du m dicament aux prot ines plasmatiques est minimale moins de 20 Des tudes pr cliniques men es avec des rats et des chiens ont r v l que l amine quaternaire ipratropium ne traverse pas la barri re h mato enc phalique La demi vie de la phase d limination terminale est d environ 1 6 heure La clairance totale de l ipratropium est de 2 3 L min et la clairance r nale est de 0 9 L min Apr s une administration intraveineuse pr s de 60 de la dose est sans doute m tabolis e principalement dans le foie par oxydation Jusqu 8 m tabolites du bromure d ipratropium ont t d cel s chez l humain le rat et le chien Dans une tude sur l quilibre de l limination l limination r nale cumulative 6 jours de la radioactivit d origine m dicamenteuse y compris le compos d origine et tous les m tabolites tait de 72 1 apr s une administration intraveineuse de 9 3 apr s une administration par voie orale et de 3 2 apr s l inhalation La radioactivit totale limin e par les f ces tait de 6 3 par suite d une administration intraveineuse de 88 5 apr s une administration par voie orale et de 69 4 apr s l inhalation Pour ce qui
33. e l administration orale Cette analogie semble refl ter la forte portion de la dose inhal e qui se d pose sur la muqueuse pharyngienne et est par la suite ing r e L administration intraveineuse de 1 0 mg a montr une distribution rapide de la substance dans les divers tissus de l organisme humain la demi vie biologique de la phase alpha tant d environ 5 minutes et celle de la phase terminale ou b ta tant de 3 4 heures Les concentrations plasmatiques apr s l inhalation du bromure d ipratropium ont t d environ 1000 fois plus faibles que des doses quivalentes administr es par voie orale ou intraveineuse 15 et 0 15 mg respectivement L limination r nale cumulative 0 24 h de l ipratropium compos d origine est d environ 46 d une dose administr e par voie intraveineuse inf rieure 1 d une dose administr e par voie orale et entre 3 et 13 d une dose administr e par inhalation Selon ces donn es la biodisponibilit syst mique apparente de doses de bromure d ipratropium administr es par voie orale et par inhalation est estim e 2 et 7 28 respectivement Par cons quent des portions de doses aval es de bromure d ipratropium ne contribuent pas de fa on pertinente l exposition syst mique Des param tres cin tiques d crivant la disposition de l ipratropium ont t calcul s d apr s les concentrations plasmatiques par suite de l administration intraveineuse Un
34. emmes g s de 35 60 ans pr sentant des signes spirom triques de maladie pulmonaire obstructive chronique ont t recrut s Les participants ont t r partis au hasard l un des groupes suivants 1 d saccoutumance au tabac et bronchodilatateur 2 d saccoutumance au tabac et placebo ou 3 aucune intervention La d saccoutumance au tabac consistait en un programme intensif de 12 s ances pour arr ter de fumer portant sur la modification du comportement et l utilisation de gomme base de nicotine et d un programme de suivi de 5 ans pour minimiser les rechutes Deux bouff es de bromure d ipratropium administr es par inhalateur doseur trois fois par jour ont t prescrites Les r sultats ont d montr que les participants dans les deux groupes de d saccoutumance au tabac ont pr sent une d t rioration significativement moins lev e du VEMS que ceux du groupe t moin Cette diff rence s observait principalement au cours de la premi re ann e suivant l administration l tude et a t attribu e la d saccoutumance au tabac Ceux ayant r ussi arr ter de fumer obtenaient de meilleurs r sultats L avantage non cumulatif associ l utilisation du bromure d ipratropium disparaissait l arr t du bromure d ipratropium la fin de l tude En conclusion les r sultats obtenus ont d montr que la d saccoutumance au tabac r duisait le taux de d t rioration du VEMS chez les fumeurs d ge moyen so
35. ernaire ayant des propri t s anticholinergiques parasympatholytiques Lors d tudes pr cliniques il semblait inhiber les r flexes m diation vagale en antagonisant l action de l ac tylcholine transmetteur lib r du nerf vagal Les anticholinergiques emp chent l augmentation de la concentration intracellulaire de Ca caus e par l interaction de l ac tylcholine sur le r cepteur muscarinique de la musculature lisse bronchique La lib ration de Ca est elle m me influenc e par le syst me du second messager compos de IP3 inositol triphosphate et de DAG diacylglyc rol La bronchodilatation suivant l inhalation de bromure d ipratropium est principalement localis e et sp cifique aux poumons et n est pas de nature syst mique la suite d une inhalation le d but d action se manifeste dans les 5 15 premi res minutes pour atteindre un effet optimal en 1 2 heures Sa dur e d action persiste pendant environ 2 heures de plus avec une diminution graduelle subs quente de son effet L effet bronchodilatateur est toujours apparent 8 heures apr s l inhalation Le salbutamol produit une bronchodilatation en stimulant les r cepteurs b taz adr nergiques de la musculature lisse bronchique entra nant ainsi le rel chement des fibres musculaires Le salbutamol permet le rel chement de toute la musculature lisse depuis la trach e jusqu aux Monographie de produit Combivent UDV Page 16 de 43 bronchio
36. es les incidences des r actions ind sirables observ es durant les tudes cliniques peuvent ne pas refl ter les incidences observ es dans la pratique et ne devraient pas tre compar es aux incidences rapport es dans les tudes cliniques portant sur un autre m dicament Les donn es relatives aux r actions ind sirables provenant d tudes cliniques sont utiles pour identifier les manifestations ind sirables d origine m dicamenteuse et pour en valuer l incidence Les renseignements sur les r actions ind sirables associ es COMBIVENT UDV bromure d ipratropium et sulfate de salbutamol proviennent d une tude randomis e men e aupr s de 1070 patients atteints de MPOC et trait s avec soit COMBIVENT UDV 222 patients soit du bromure d ipratropium et du sulfate de salbutamol 100 patients soit du bromure d ipratropium 327 patients ou du sulfate de salbutamol 421 patients Les effets secondaires les plus fr quemment rapport s comprennent mal de t te irritation de la gorge toux s cheresse de la bouche troubles du transit intestinal y compris constipation diarrh e et vomissements naus e et tourdissements Les r actions ind sirables qui selon l investigateur pourraient possiblement tre li es au traitement pharmacologique ainsi que les manifestations ind sirables qui ont t observ es chez au moins un des patients de tous les groupes lors d tudes cliniques contr l es sont pr sent es aux ta
37. es pupilles et une vision trouble Le cas ch ant vous ne devriez pas conduire ni faire fonctionner des machines L administration de COMBIVENT UDV peut entra ner un r sultat positif des tests de d pistage de substances destin es augmenter le rendement sportif test de dopage INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Ne pas m langer COMBIVENT UDV avec d autres m dicaments dans le m me n buliseur Comme la plupart des m dicaments des interactions avec d autres m dicaments peuvent survenir Mentionnez votre m decin votre infirmi re ou votre pharmacien tous les autres m dicaments que vous prenez y compris les m dicaments prescrits par d autres m decins les vitamines les min raux les suppl ments naturels ou les produits de m decine douce Les m dicaments suivants peuvent causer des interactions avec COMBIVENT UDV digitale autres anticholinergiques comme le bromure d ipratropium et d autres b ta agonistes comme le salbutamol ingr dients actifs de COMBIVENT UDV b ta bloquants comme le propranolol Il faut faire preuve de pr caution lorsque COMBIVENT UDV est utilis avec les m dicaments suivants en raison d effets additifs possibles d riv s de la xanthine tels que la th ophylline inhibiteurs de la monoamine oxydase tels que l isocarboxazide antid presseurs tricycliques tels que l amitriptyline pin phrine certains diur tiques tel
38. est de l limination de la radioactivit d origine m dicamenteuse apr s une administration intraveineuse le m dicament tait limin principalement par voie r nale La demi vie d limination de la radioactivit d origine m dicamenteuse compos d origine et m tabolites est de 3 6 heures Les principaux m tabolites urinaires se lient faiblement au r cepteur muscarinique et doivent tre consid r s comme tant inefficaces Trente neuf pour cent du principe actif est limin par les reins apr s une administration intraveineuse 4 4 13 1 du principe actif administr par inhalation au moyen d un a rosol doseur est limin sous forme inchang e dans l urine Au cours d une tude pharmacocin tique crois e effectu e aupr s de 12 hommes volontaires en sant et comparant le sch ma d absorption et d excr tion d une dose unique de COMBIVENT UDV celui des deux principes actifs s par ment la n bulisation concomitante du bromure d ipratropium et du sulfate de salbutamol n a pas potentialis l absorption syst mique de chaque composant Salbutamol Le salbutamol est rapidement et compl tement absorb par suite d une administration par voie orale soit par la voie inhal e ou gastrique et sa biodisponibilit orale est d environ 50 Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de salbutamol de 492 pg mL sont atteintes dans les trois heures suivant l inhalation de COMBIVENT Apr s cette admin
39. est entr en contact avec les yeux L apparition de douleur oculaire de vision trouble de halos visuels ou d images color es en association avec des yeux rouges dus une congestion conjonctivale et un d me corn en peut tre un signe d aggravation d un glaucome angle ferm Dans le cas de glaucome ou d aggravation du glaucome le traitement standard pour cette affection devrait tre administr un traitement par gouttes myotiques doit tre instaur et le patient doit consulter un sp cialiste imm diatement Appareil respiratoire Un bronchospasme paradoxal grave et possiblement mortel a t rapport par des patients recevant des b ta agonistes Le cas ch ant le traitement par COMBIVENT UDV devrait tre interrompu imm diatement et un autre traitement devrait tre instaur R tention urinaire COMBIVENT UDV peut causer une r tention urinaire Par cons quent il faut faire preuve de prudence lorsque ce m dicament est administr des patients souffrant d hyperplasie de la prostate ou d une obstruction du col de la vessie Populations sp ciales Monographie de produit Combivent UDV Page 6 de 43 Femmes enceintes Aucune tude ad quate ni bien contr l e n a t men e sur l utilisation de COMBIVENT UDV chez des femmes enceintes Aucune tude sur la reproduction animale n a t men e avec COMBIVENT UDV Cependant le sulfate de salbutamol s est av r t ratog ne chez des sour
40. f a t l apparition de corps amylac s dans l estomac attribuable un trouble de s cr tion du mucus L inhalation de 1000 ug de salbutamol en a rosol deux fois par jour pendant 3 mois n a entra n aucune modification morphologique des poumons de la trach e des ganglions lymphatiques du foie ou du c ur Toxicit a long terme Cinquante rates Charles River CD albinos ont re u per os 2 10 et 50 mg kg jour de salbutamol pendant 104 semaines cinquante rates Charles River CD Sprague Dawley 20 mg kg jour pendant 50 semaines et cinquante rates Charles River Long Evans 20 mg kg jour pendant 96 semaines Ces tudes ont r v l que l incidence du l iomyome du m sovarium est li e la dose Chez la souris aucune tumeur de ce genre n a t observ e Mutag nicit Des tests in vitro utilisant quatre microorganismes diff rents n ont r v l aucun pouvoir mutag ne Pouvoir carcinog ne Les propri t s n oplasiques du sulfate de salbutamol et du bromure d ipratropium ont fait l objet d valuations distinctes dans le cadre de plusieurs tudes sur le pouvoir carcinog ne L administration orale de sulfate de salbutamol des doses plus de 20 fois la dose quotidienne maximale par inhalation recommand e chez les humains a entra n une augmentation de l incidence de l iomyome du m sovarium chez les rats mais pas chez les souris les hamsters ni les chiens L apparition de l iomyomes pouvait tre v
41. ginaux sur les embryons les f tus et les nouveau n s et ce seulement dans la marge de toxicit maternelle Chez le rat l administration par voie orale de 0 5 2 32 10 75 et 50 mg kg jour pendant toute la p riode de gestation n a provoqu aucune anomalie significative chez les f tus la plus forte dose cependant il y a eu augmentation de la mortalit n onatale Des tudes sur la fonction reproductrice des rats n ont r v l aucune atteinte la fertilit Le salbutamol n a occasionn aucun effet ind sirable chez des lapines Stride Dutch qui ont re u per os pendant toute leur gestation des doses de 0 5 2 32 et 10 75 mg kg jour la dose de 50 mg kg jour soit l quivalent de 2800 fois la dose maximale par inhalation un cranioschisis a t observ chez 7 des 19 f tus soit 37 G notoxicit Le sulfate de salbutamol a fait l objet de nombreux tests in vivo et in vitro sur la g notoxicit qui n ont r v l aucun signe de propri t s mutag nes Monographie de produit Combivent UDV Page 36 de 43 REFERENCES 1 10 11 12 Gross N J and Skorodin M S Anticholinergic Antimuscarinic Bronchodilators Am Rev Respir Dis 1984 129 856 870 Rebuck A S Chapman K R Abboud R et al Nebulised Anticholinergic and Sympathomimetic Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Airways Disease in the Emergency Room Am J Med 1987 82 59 64 Brown I G Chan C S Kelly C A et al
42. gu 12 0 Par suite d une administration par voie orale l limination par voie urinaire du m dicament sous forme inchang e et sous forme de sulfate conjugu tait de 31 8 et de 48 2 de la dose respectivement Le salbutamol et ses m tabolites sont excr t s dans l urine gt 80 et dans les f ces 5 10 Les concentrations plasmatiques sont peu importantes apr s l administration de salbutamol par a rosol la demi vie plasmatique est de 3 8 7 1 heures COMBIVENT UDV L administration concomitante de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol ne potentialise pas l absorption syst mique de chaque composant par cons quent l activit additive de COMBIVENT s explique par l effet localis combin sur les poumons par suite de l inhalation Populations et conditions particuli res Monographie de produit Combivent UDV Page 22 de 43 Enfants L efficacit et l innocuit chez les enfants et les adolescents g s de moins de 18 ans n ont pas t tablies COMBIVENT UDV n est pas indiqu chez les enfants et les adolescents g s de moins de 18 ans tant donn la quantit insuffisante de donn es dans cette population Insuffisance h patique COMBIVENT UDV n a pas fait l objet d tude aupr s de patients souffrant d insuffisance h patique Insuffisance r nale COMBIVENT UDV n a pas fait l objet d tude aupr s de patients souffrant d insuffisance r
43. ire du ventricule gauche du c ur cet effet n a pas t constat dans les groupes ayant recu les doses faibles ou lev es Une accumulation de glycog ne dans le foie a t remarqu e pour tous les niveaux de doses mais son importance du point de vue toxicologique n tait pas certaine Lors d une autre tude de doses multiples sur l inhalation des chiens beagle ont t expos s pendant 14 jours des doses d une association de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol pouvant atteindre 56 348 ug kg dans le but d valuer la cardiotoxicit de cette association par rapport chaque compos s par ment Cette tude n a r v l aucune preuve d interaction entre le bromure d ipratropium et le sulfate de salbutamol Les changements cardiaques constat s au cours de cette tude fr quence cardiaque accrue et changements des trac s lectrocardiographiques taient pratiquement identiques chez les groupes ayant re u l association de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol et chez ceux ayant re u la m me dose de sulfate de salbutamol seulement Deux tudes de 13 semaines sur la toxicit relative l inhalation d une association de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol ont t men es chez des rats et des chiens Ces tudes ont r v l que le c ur tait l organe cible Chez les rats l administration de doses de 34 197 354 5 2064 ug kg jour d une association de bromure d ipratropium e
44. is et des lapins COMBIVENT UDV ne devrait tre utilis durant la grossesse que si le bienfait possible justifie le risque potentiel pour le f tus Le salbutamol composant de COMBIVENT UDV s est r v l t ratog ne chez les souris lorsque des doses correspondant 14 fois la dose d a rosol pour les humains 5 fois la dose d inhalation pour les humains 0 2 fois la dose orale maximum pour les humains enfant de 21 kg 0 4 fois la dose orale maximum pour les humains et des doses correspondant la dose de n bulisation pour les humains ont t administr es Pour ce qui est du bromure d ipratropium des tudes pr cliniques n ont d montr aucun effet embryotoxique ni t ratog ne par suite de l inhalation ou de l administration intranasale de doses consid rablement sup rieures aux doses recommand es chez l humain Quant au sulfate de salbutamol des tudes pr cliniques ne portant pas sur l inhalation du produit ont r v l qu il n y avait aucun effet nocif direct ou indirect sauf si la dose quotidienne maximale recommand e chez les humains tait d pass e voir la section TOXICOLOGIE L innocuit de COMBIVENT UDV durant la grossesse n a pas t tablie L effet inhibiteur de COMBIVENT UDV sur la contraction ut rine devrait tre pris en consid ration Les avantages de l administration de COMBIVENT UDV chez la patiente enceinte ou soup onn e de l tre doivent tre jug s comparativement aux risques
45. istration unique par inhalation pr s de 27 de la dose estim e administr e par embout buccal est limin sous forme inchang e dans l urine au cours des 24 heures suivantes Les param tres cin tiques ont t calcul s d apr s les concentrations plasmatiques suivant l administration intraveineuse Le volume apparent de distribution Vz est d environ 156 L 2 5 L kg La demi vie terminale moyenne est d environ 4 heures avec une clairance totale moyenne de 480 mL min et une clairance r nale moyenne de 291 mL min Monographie de produit Combivent UDV Page 21 de 43 Apr s l inhalation de doses recommand es de salbutamol les concentrations plasmatiques du m dicament sont tr s faibles Lors de l administration de 100 ug de salbutamol triti en a rosol a deux sujets volontaires sains les concentrations plasmatiques de radioactivit m dicamenteuse taient peu significatives 10 20 et 30 minutes apr s l inhalation La concentration plasmatique de salbutamol est peut tre encore plus faible tant donn qu il n y a aucune distinction faite entre le salbutamol et son m tabolite principal un ester de sulfate lorsqu il s agit de la quantit de radioactivit m dicamenteuse plasmatique Lors d une tude s par e les concentrations plasmatiques de salbutamol taient inf rieures la marge de 0 5 ng mL 1 6 ng mL chez dix enfants asthmatiques une heure apr s l inhalation de 200 ug de salbutamol Environ 10 d une
46. it e avec l administration simultan e de b ta bloquants Ces effets ont t observ s chez certaines esp ces seulement et n ont donc aucune pertinence clinique et ne justifient ainsi aucune restriction de l emploi clinique du sulfate de salbutamol tudes sur la reproduction Le salbutamol s est r v l t ratog ne chez les souris apr s l administration de doses correspondant 14 fois la dose en a rosol pour les humains apr s l administration de doses sous cutan es correspondant 0 2 fois la dose orale maximum pour les humains enfant d un poids de 21 kg et apr s l administration de doses sous cutan es correspondant 0 4 fois la dose orale maximum pour les humains Monographie de produit Combivent UDV Page 35 de 43 L administration sous cutan e de doses lev es de sulfate de salbutamol a provoqu des fissures palatines chez des souris a des doses correspondant a la dose quotidienne maximale par inhalation recommand e chez l humain mg m Cependant ce ph nom ne est bien connu et se manifeste aussi apr s l administration d autres agents b ta agonistes On suppose d s lors que cet effet est caus par une augmentation du taux de corticost rone chez la m re et peut tre consid r comme une cons quence du stress g n ralis et n ayant aucune pertinence pour les autres esp ces Outre ces observations les tudes men es avec le sulfate de salbutamol n ont r v l que des effets mar
47. l administration du bromure d ipratropium ou du sulfate de salbutamol Lors d tudes cliniques et apr s la commercialisation de produits base d ipratropium des r actions d hypersensibilit notamment ruptions cutan es prurit d me de Quincke de la langue des l vres et du visage urticaire y compris urticaire g ante laryngospasme et r actions anaphylactiques ont t rapport es voir R ACTIONS IND SIRABLES Si une telle r action se produit le traitement par COMBIVENT UDV devrait tre interrompu sur le champ et un autre traitement devrait tre consid r voir CONTRE INDICATIONS Ophtalmologie S assurer que le masque du n buliseur est bien adapt au visage du patient et que la solution n bulis e n entre pas en contact avec les yeux Chez les patients souffrant de glaucome ou de chambres ant rieures troites l administration par n buliseur d une solution concomitante de b taz agoniste ATROVENT devrait tre vit e moins de prendre certaines mesures p ex l utilisation de lunettes de natation ou l utilisation d un n buliseur avec embout buccal afin d assurer que la solution n bulis e n entre pas en contact avec les yeux Des cas isol s de manifestations oculaires c d mydriase augmentation de la pression intra oculaire glaucome angle ferm douleur oculaire ont t rapport s lorsque le bromure d ipratropium n bulis seul ou en association avec une solution de b ta agoniste
48. les terminales et offre ainsi une protection contre les provocations par bronchoconstricteurs comme la m thacholine et l histamine Cet effet se manifeste par l am lioration de la fonction pulmonaire d montr e lors de la spirom trie Une diminution mesurable de la r sistance des voies a riennes survient de 5 15 minutes suivant l inhalation de salbutamol L am lioration maximale de la fonction pulmonaire se produit 60 90 minutes apr s l inhalation et un effet bronchodilatateur consid rable persiste de 3 6 heures COMBIVENT UDV permet la lib ration simultan e de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol pour un effet additif la fois sur les r cepteurs muscariniques et les r cepteurs b ta2 adr nergiques des poumons ce qui entra ne une bronchodilatation sup rieure celle obtenue avec chaque agent utilis s par ment Des tudes contr l es men es aupr s de patients pr sentant un bronchospasme r versible ont d montr que COMBIVENT UDV exer ait un effet bronchodilatateur sup rieur celui de l un ou l autre de ses composants et ce sans potentialisation des effets ind sirables Pharmacodynamie Bromure d ipratropium Aucun signe de toxicit ne s est manifest la suite de l inhalation de fortes doses de bromure d ipratropium par l humain De m me l administration de 400 ug de bromure d ipratropium 10 sujets bien portants n a entra n aucun changement manifeste du pouls de la
49. lis e de malaise Cette liste d effets secondaires n est pas compl te Si vous prouvez des effets ind sirables pendant votre traitement par COMBIVENT UDV veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien ENTREPOSAGE Monographie de produit Combivent UDV Page 42 de 43 Les flacons monodose de COMBIVENT UDV devraient tre gard s a la temp rature de la pi ce 15 425 C Les flacons devraient tre prot g s de la chaleur et de la lumi re Ne pas utiliser si la solution est d color e Garder hors de la port e des enfants Jetez tout flacon monodose ouvert endommag ou contenu partiel RAPPORT D EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Vous pouvez rapporter toute r action ind sirable soup onn e associ e l utilisation de produits pour la sant au Programme Canada Vigilance de 3 facons En ligne www santecanada gc ca medeffet e Par t l phone num ro sans frais au 1 866 234 2345 En remplissant le formulaire de rapport de Canada Vigilance et en le soumettant par T l copieur num ro sans frais au 1 866 678 6789 ou Courrier Programme Canada Vigilance Sant Canada Localisateur postal 0701E Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes affranchies le formulaire de rapport de Canada Vigilance et les directives relatives au rapport de r actions ind sirables sont disponibles sur le site Web MedEffet www santecanada gc ca medeffet REMARQUE Si v
50. ll le de 85 jours l efficacit bronchodilatatrice de COMBIVENT UDV 222 patients a t valu e chez 652 patients souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique MPOC par rapport ses composants le bromure d ipratropium 214 patients et le sulfate de salbutamol 216 patients Au cours de cette tude COMBIVENT UDV a produit des am liorations consid rables de la fonction pulmonaire d montr es par des augmentations du VEMS de 15 ou plus par rapport la valeur initiale Il fallait en moyenne 15 minutes pour obtenir une augmentation du VEMS de 15 dans chacun des groupes de traitement COMBIVENT UDV atteignait en moyenne son effet maximum en une heure alors qu il fallait de 1 2 heures pour le groupe recevant l ipratropium et de 30 60 minutes pour le groupe recevant le salbutamol La dur e d action moyenne de COMBIVENT UDV tait de 3 5 heures comparativement 4 heures pour le bromure d ipratropium et de 2 3 heures pour le sulfate de salbutamol Au cours d une tude subs quente multicentrique r partition al atoire double insu et en parall le d une dur e de 90 jours 195 patients atteints de MPOC ont re u de fa on al atoire un traitement par n buliseur compression de salbutamol 2 5 mg flacon monodose de 3 mL et soit 0 3 mL d un placebo 0 3 mL de solution de bromure d ipratropium ATROVENT 500 ug 3 fois par jour pendant 3 mois Au cours de cette tude COMBIVENT UDV sulfate de salbuta
51. me de bromure d ipratropium monohydrat et 2 5 mg de salbutamol sous forme de sulfate de salbutamol dans 2 5 mL de solution pour inhalation au moyen d un respirateur ou d un n buliseur compression Vous connaissez peut tre d j un de ces bronchodilatateurs ou peut tre m me les deux tant donn qu ils sont d j offerts s par ment sur ordonnance sous le nom de ATROVENT bromure d ipratropium et Ventolin salbutamol MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS La solution est destin e l inhalation seulement Ne pas l injecter ni la boire Il faut viter le contact de la bruine n bulis e avec vos yeux un tel contact pourrait entra ner un tat de c cit galement appel glaucome angle troit Cette affection peut se manifester sous forme d une douleur ou malaise oculaire de vision trouble d halos visuels ou d images color es accompagn es de yeux rouges Si vous pr sentez l un ou l autre de ces sympt mes vous devriez obtenir imm diatement des soins m dicaux Les patients atteints de glaucome devraient utiliser des lunettes de natation ou un n buliseur muni d un embout buccal afin de pr venir le contact de la solution n bulis e avec les yeux AVANT d utiliser COMBIVENT UDV vous devriez mentionner votre m decin ou pharmacien si vous tes enceinte ou d sirez le devenir e vous allaitez e vous avez d autres probl mes de sant tels qu une affection thyro dienne ou
52. mol et bromure d ipratropium a entra n une am lioration significative de la fonction pulmonaire soit une augmentation du VEMS de 15 ou plus comparativement aux valeurs de d part L augmentation du VEMS de 15 survenait en moyenne 15 minutes suivant l inhalation dans les deux groupes L effet maximum a t atteint en 1 2 heures pour le groupe de traitement ATROVENT salbutamol comparativement heure dans le groupe recevant le traitement d association placebo salbutamol La dur e moyenne d action a t de 5 7 heures pour le groupe recevant le traitement d association ATROVENT salbutamol comparativement 3 4 heures pour le groupe placebo salbutamol Ces tudes ont d montr que chaque composant de COMBIVENT UDV contribuait l efficacit de l association surtout durant les 4 premi res heures suivant l administration et que Monographie de produit Combivent UDV Page 25 de 43 COMBIVENT UDV tait consid rablement plus efficace que le bromure d ipratropium ou le sulfate de salbutamol administr s seuls PHARMACOLOGIE DETAILLEE M canisme d action COMBIVENT UDV COMBIVENT UDV est l association du bronchodilatateur anticholinergique bromure d ipratropium et du bronchodilatateur b ta agoniste sulfate de salbutamol Les m canismes d action de chaque composant d crits ci dessous s appliquent COMBIVENT UDV Les deux m dicaments font partie de la cat gorie des bronchodilatateurs L administratio
53. n Aucune tude sp cifique n a t effectu e quant l excr tion du bromure d ipratropium dans le lait maternel Malgr le passage de cations Monographie de produit Combivent UDV Page 7 de 43 quaternaires lipo insolubles dans le lait maternel il est peu probable qu une quantit importante de bromure d ipratropium soit transmise au nourrisson allait lorsque le produit est administr par inhalation Cependant tant donn que de nombreux m dicaments sont excr t s dans le lait maternel il est recommand de faire preuve de prudence lorsque COMBIVENT UDV est administr des m res allaitant Les avantages de l utilisation de COMBIVENT UDV durant l allaitement doivent donc tre jug s comparativement aux effets possibles sur le nourrisson Enfants L efficacit et l innocuit chez les enfants et les adolescents g s de moins de 18 ans n ont pas t tablies COMBIVENT UDV n est pas indiqu chez les enfants Patients g s Les patients g s peuvent utiliser COMBIVENT UDV la dose recommand e Effets sur la capacit de conduire et d utiliser des machines Aucune tude sur les effets de COMBIVENT UDV sur la capacit de conduire et d utiliser des machines n a t effectu e Cependant on devrait aviser les patients qu ils peuvent ressentir des effets ind sirables comme des tourdissements une difficult d accommodation visuelle une mydriase et une vision trouble durant le traitement
54. n simultan e d un anticholinergique et d un agent b ta2 sympathomim tique a pour but de produire un effet bronchodilatateur plus prononc que celui obtenu avec chaque agent administr seul la posologie recommand e L efficacit de COMBIVENT UDV est probablement due un effet localis sur les r cepteurs muscariniques et b ta adr nergiques des poumons Bromure d ipratropium Le bromure d ipratropium administr sous forme d a rosol est un anticholinergique qui exerce ses effets principalement sur l arbre bronchique Chez le cobaye et le chien cette substance inhibe le bronchospasme provoqu par l administration intraveineuse d une dose efficace moyenne de 0 15 0 40 ug kg en plus d exercer un effet transitoire sur la tension art rielle En inhalation environ 25 ug de bromure d ipratropium inhibe 50 le bronchospasme provoqu par l ac tylcholine chez le chien sans effet manifeste sur la tension art rielle Toutefois la dur e d action est plus longue en comparaison de celle exerc e par l administration intraveineuse L examen histologique de muqueuses bronchiques humaines la suite d inhalations r p t es de bromure d ipratropium n a r v l aucune modification des cellules pith liales cili es ou caliciformes De m me tant chez les sujets sains que chez les bronchitiques la capacit d excr tion muco ciliaire court terme n a pas t alt r e par l inhalation d une dose de 200 ug de bromure d ipra
55. nale ENTREPOSAGE ET STABILIT Les flacons monodose non ouverts de COMBIVENT UDV devraient tre gard s la temp rature contr l e de la pi ce entre 15 et 25 C l abri de la lumi re et de la chaleur Ne pas utiliser si la solution est d color e Garder hors de la port e des enfants PR SENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT COMBIVENT UDV est l association de bromure d ipratropium monohydrat et de sulfate de salbutamol Ce produit d association est une solution pour inhalation Chaque flacon monodose de 2 5 mL renferme 0 5 mg de bromure d ipratropium sous forme d ipratropium monohydrat et 2 5 mg de salbutamol sous forme de sulfate de salbutamol Ingr dients non m dicinaux chlorure de sodium acide chlorhydrique et eau purifi e COMBIVENT UDV bromure d ipratropium et sulfate de salbutamol est pr sent en bandes de 10 flacons monodose en plastique renfermant 0 5 mg de bromure d ipratropium sous forme d ipratropium monohydrat et 2 5 mg de salbutamol sous forme de sulfate de salbutamol dans 2 5 mL de solution isotonique pour inhalation ne contenant pas d agent de conservation Chaque bande de flacons monodose est pr sent e dans un sachet en aluminium poly thyl ne basse densit PEBD Monographie de produit Combivent UDV Page 23 de 43 PARTIE II INFORMATION SCIENTIFIQUE RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES COMBIVENT UDV est l association de deux principes actifs le bromure d ipratropium et le
56. orale ou intraduod nale Salbutamol Des tudes pharmacologiques in vitro et in vivo ont montr que le salbutamol agit de pr f rence sur les b ta adr nor cepteurs M me s il est reconnu que ce sont les r cepteurs les plus nombreux dans le muscle lisse des bronches de r cents r sultats indiquent que dans le c ur 1l y en aurait entre 10 et 50 mais leur fonction pr cise n est pas encore connue Les effets pharmacologiques des agonistes des b ta adr nor cepteurs dont le salbutamol sont attribuables en partie la stimulation par les r cepteurs b ta adr nergiques de l ad nyl cyclase une enzyme intracellulaire qui catalyse la conversion de l ad nosine triphosphate ATP en ad nosine 3 5 monophosphate AMP cyclique Une augmentation du taux d AMP cyclique est associ e au rel chement des fibres lisses des bronches et l inhibition de la lib ration par les cellules particuli rement les mastocytes des m diateurs de l hypersensibilit imm diate Comme le laissent entendre les r sultats d exp riences effectu es sur des pr parations de tissu isol es le salbutamol produit un effet bronchodilatateur important chez l animal entier Chez le cobaye anesth si le salbutamol une dose 1 v de 100 ug kg emp che compl tement la survenue du bronchospasme induit par l ac tylcholine L administration de salbutamol en a rosol 250 pg mL durant une minute des cobayes a emp ch l induction d un bronchospasme pa
57. osol ou par voie orale Les sympt mes pr vus d un surdosage par bromure d ipratropium tels que la s cheresse de la bouche et les troubles d accommodation visuelle sont de nature b nigne et passag re Cependant en cas de signes d une toxicit anticholinergique grave des inhibiteurs de la cholinest rase peuvent tre administr s Les sympt mes possibles de surdosage sont associ s une stimulation b ta adr nergique excessive tachycardie palpitations tremblements arythmie cardiaque hypokali mie hypertension hypotension largissement de la pression diff rentielle douleur angineuse bouff es de chaleur et dans des cas extr mes la mort subite Une acidose m tabolique a galement t observ e avec le salbutamol administr des doses sup rieures celles recommand es pour les indications approuv es de COMBIVENT UDV Traitement Le traitement par COMBIVENT UDV devrait tre interrompu Un traitement symptomatique et de soutien est indiqu La dialyse n est pas un traitement appropri L administration judicieuse d un b ta bloqueur cardio s lectif peut tre consid r e et devrait tenir compte du risque possible de bronchospasme M CANISME D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE M canisme d action COMBIVENT UDV est l association du bronchodilatateur anticholinergique bromure d ipratropium et du bronchodilatateur b ta2 agoniste sulfate de salbutamol Le bromure d ipratropium est un ammonium quat
58. ous avez besoin de renseignements au sujet de la prise en charge d effets secondaires communiquez avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne vise pas a fournir des conseils d ordre m dical POUR OBTENIR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Ce document et la monographie de produit compl te pr par s Pintention des professionnels de la sant peuvent tre obtenus l adresse suivante http www boehringer ingelheim ca ou en communiquant avec la compagnie Boehringer Ingelheim Canada Lt e au 1 800 263 5103 poste 84633 Information m dicale Visitez notre site Web pour obtenir l information la plus r cente Ce d pliant a t pr par par Boehringer Ingelheim Canada Lt e Derni re r vision 7 mai 2014 Monographie de produit Combivent UDV Page 43 de 43
59. par COMBIVENT UDV Par cons quent il faut faire preuve de prudence durant la conduite d une voiture ou l utilisation de machines Si les patients ressentent les effets ind sirables susmentionn s ils devraient viter toute t che possiblement dangereuse comme conduire ou utiliser des machines R ACTIONS IND SIRABLES Aper u des effets ind sirables d origine m dicamenteuse COMBIVENT UDV contient du salbutamol un b ta agoniste et du bromure d ipratropium un anticholinergique L administration du salbutamol peut tre associ e aux effets suivants e Bronchospasme paradoxal voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Appareil respiratoire e Effets cardiovasculaires voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS G n ralit s et Syst me cardiovasculaire e R actions d hypersensibilit y compris une anaphylaxie voir CONTRE INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Syst me immunitaire e Hypokali mie voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Syst me endocrinien et m tabolisme L administration du bromure d ipratropium peut occasionner les effets suivants e Effets oculaires voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS G n ralit s et Ophtalmologie Monographie de produit Combivent UDV Page 8 de 43 e R tention urinaire voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Manifestations ind sirables observ es durant les tudes cliniques tant donn que les tudes cliniques sont men es dans des conditions tr s sp cifiqu
60. r l ac tylcholine sans causer d effet chronotrope Apr s l administration de salbutamol par voie Monographie de produit Combivent UDV Page 27 de 43 orale des cobayes veill s la bronchodilatation a dur plus longtemps en termes de temps moyen coul entre la provocation l ac tylcholine et la dyspn e L effet protecteur s est prolong jusqu six heures Chez le chat et le chien anesth si s le salbutamol a emp ch l apparition du bronchospasme que provoque la stimulation du vague sans effet significatif sur la fr quence cardiaque et la tension art rielle Des tudes sur des pr parations isol es de muscle papillaire de chien d oreillette de cobaye et de muscle cardiaque humain ont r v l que le salbutamol a un effet n gligeable sur les r cepteurs b ta adr nergiques du c ur Dans de nombreuses tudes sur des pr parations isol es d oreillette de cobaye le salbutamol a t sur une base pond rale de 2000 2500 fois moins inotrope que l isopr naline et 500 fois moins chronotrope Compar l orcipr naline le salbutamol a t 40 fois moins inotrope et 4 fois moins chronotrope Le salbutamol a t 5 fois aussi puissant que l isopr naline pour dilater les vaisseaux des muscles du squelette comme l ont montr des tudes de d bit sanguin effectu es sur le membre post rieur de chien anesth si Sur l oreille de lapin perfus e le salbutamol s est r v l 10 fois moins puissant que l isopr
61. ration en a rosol d environ 65 bouff es 40 ug bouff e a inhib 50 le d bit salivaire Chez le rat les effets sur la s cr tion gastrique ont r v l une diff rence d au moins 100 fois entre les doses efficaces ent riques et sous cutan es Les effets mydriatiques du bromure d ipratropium sur des souris ont t presque quivalents ceux de l atropine la suite d une administration par voie sous cutan e et de 10 20 fois moindres apr s l administration orale Le bromure d ipratropium administr des lapins des doses allant jusqu 100 mg kg n a provoqu aucun effet sur le syst me nerveux central L administration sous cutan e du bromure d ipratropium des souris a inhib les effets s cr toires de l oxitropium antagoniste cholinergique On a constat des effets spasmolytiques sur l intestin isol de cobaye quivalents et m me sup rieurs ceux de l atropine Des tests in vitro effectu s sur le rectum isol de cobaye ont d montr que le bromure d ipratropium pouvait inhiber les effets spasmog niques de l ac tylcholine et de la pilocarpine mais demeurait inefficace dans l inhibition du spasme provoqu par l histamine ou le chlorure de baryum Le bromure d ipratropium a exerc des effets anticholinergiques in situ sur des pr parations biologiques de vessies et d intestins de chien Des doses intraveineuses de cette substance se sont r v l es 500 fois plus puissantes que celles administr es par voie
62. ratologique chez des lapins recevant en inhalation des doses de 0 3 0 9 et 1 8 mg kg n a r v l aucun effet nuisible sur les param tres relatifs aux port es ni aucun effet embryotoxique ou t ratog ne Une tude sur la fertilit a t effectu e chez des rats recevant des doses orales de 5 10 et 500 mg kg administr es au cours des 60 jours pr c dant la gestation et au d but de la gestation Chez 8 des 20 couples il y a eu un retard de fertilit suivant l administration d une dose de 500 mg kg Cette dose a provoqu une fausse grossesse chez 5 des 20 femelles En outre le taux de conception a t r duit chez 75 des femelles recevant cette m me dose Aucun effet embryotoxique ni t ratog ne n a t observ Outre ces observations les tudes men es avec le sulfate de salbutamol et le bromure d ipratropium n ont r v l que des effets marginaux sur les embryons les f tus et les nouveau n s et ce seulement dans la marge de toxicit maternelle SALBUTAMOL tudes de doses uniques ESPECES n DLs ORALE ESPECES n DL LV Souris 10 gt 2000 mg kg Souris 10 72 mg kg Rat 10 gt 2000 mg kg Rat 10 60 mg kg n Dan INTRAPERITONEALE CHEZ LE RAT Nouveau n 155 216 mg kg Nouvellement sevr 100 524 mg kg Deux semaines 90 437 mg kg L gende n Nombre d animaux La fr quence respiratoire chez les animaux trait s au salbutamol a d abord augment puis la respiration est de
63. re d ipratropium normalement administr es en clinique ont t tr s efficaces contre la r action provoqu e par la m thacholine et l ac tylcholine mod r ment efficaces contre celle provoqu e par le propranolol et peu efficaces sinon nulles contre l histamine ou la s rotonine Monographie de produit Combivent UDV Page 17 de 43 Des tudes sur le bronchospasme provoqu par l exercice ont donn des r sultats variables Quelques essais ont montr que le bromure d ipratropium n a peu ou pas d effet protecteur sur le bronchospasme provoqu par l exercice Par contre d autres tudes ont r v l que certains patients taient prot g s contre un tel bronchospasme De m me les effets protecteurs du bromure d ipratropium sur le bronchospasme provoqu par l air froid ont t variables tude sur la sant pulmonaire Lung Health Study L tude sur la sant pulmonaire Health Lung Study consiste en une tude clinique multicentres et randomis e ayant eu lieu d octobre 1986 avril 1994 en Am rique du Nord Cette tude a t men e dans le but d valuer l efficacit des programmes de d saccoutumance au tabac et l administration de bronchodilatateur chez des fumeurs g s de 35 60 ans souffrant de maladie pulmonaire obstructive b nigne L objectif principal ou crit re de fin d essai tait le taux d am lioration et l am lioration cumulative du VEMS sur une p riode de 5 ans Au total 5887 fumeurs hommes et f
64. receptor assay for determination of the antimuscarinic drug ipratropium bromide in man Eur J Clin Pharmacol 33 459 462 1987 Monographie de produit Combivent UDV Page 37 de 43 13 Mizuma T Kawashima K Sakai S Sakaguchi S Hayashi M Differentiation of organ availability by sequential and simultaneous analyses intestinal conjugative metabolism impacts on intestinal availability in humans J Pharm Sci 94 3 571 575 2005 14 Morgan DJ Paull JD Richmond BH Wilson Evered E Ziccone SP Pharmacokinetics of intravenous and oral salbutamol and its sulphate conjugate Br J Clin Pharmacol 22 5 587 593 1986 15 Caccia S Fong MH Kinetics and distribution of the beta adrenergic agonist salbutamol in rat brain J Pharm Pharmacol 36 3 200 202 1984 16 Boulton DW Fawcett JP Enantioselective disposition of salbutamol in man following oral and intravenous administration Br J Clin Pharmacol 41 35 40 1996 17 Libretto SE A review of the toxicology of salbutamol albuterol Arch Toxicol 1994 68 213 216 18 lida H Kast A Tsunenari Y Asakura M Corticosterone induction of cleft palate in mice dosed with orciprenaline sulfate Teratology 1988 38 15 27 Monographie de produit Combivent UDV Page 38 de 43 RENSEIGNEMENTS AU CONSOMMATEUR PrCombivent UDV Bromure d ipratropium monohydrat et salbutamol sous forme de sulfate de salbutamol Solution pour inhalation Veuillez lire attentivement c
65. s fr quemment rapport s par cat gorie de syst me organique avec COMBIVENT UDV selon des donn es internationales sur l innocuit comprenant des donn es de pharmacovigilance des rapports spontan s et des rapports de documentation sont num r s ci dessous Troubles cardiaques Fibrillation auriculaire isch mie myocardique palpitations arythmie tachycardie tachycardie supraventriculaire Troubles de la vision Glaucome douleur oculaire augmentation de la pression intra oculaire mydriase vision trouble difficult d accommodation visuelle d me de la corn e hyper mie conjonctivale halos Troubles gastro intestinaux d me de la bouche s cheresse de la bouche naus e trouble de la motilit gastro intestinale vomissements irritation de la gorge diarrh e constipation stomatite Monographie de produit Combivent UDV Page 12 de 43 Troubles g n raux et affections au site d administration Asth nie Troubles immunitaires R action anaphylactique hypersensibilit Tests et examens Diminution de la tension art rielle diastolique l vation de la tension art rielle systolique Troubles m taboliques et alimentaires Hypokali mie Troubles musculo squelettiques et du tissu conjonctif Spasme musculaire myalgie faiblesse musculaire Troubles du syst me nerveux Etourdissements maux de t te tremblements Troubles psychiatriques Trouble mental nervosit Troubles de l appareil urinair
66. s que le furos mide et l hydrochlorothiazide UTILISATION AD QUATE DU M DICAMENT COMBIVENT UDV a t prescrit pour traiter votre affection NE PAS donner ce m dicament une autre personne Utiliser toujours COMBIVENT UDV conform ment aux directives de votre m decin En cas de doute consultez votre m decin ou votre pharmacien COMBIVENT UDV en flacons monodose doit tre utilis des fins d inhalation seulement et ne doit pas tre administr par voie orale ni parent rale COMBIVENT UDV ne devrait tre utilis qu avec un n buliseur en bon tat de fonctionnement et entretenu r guli rement ou au moyen d un respirateur pression positive intermittente Avant d amorcer le traitement vous devez bien conna tre le mode d emploi et d entretien de votre n buliseur Il n est pas n cessaire de diluer le contenu des flacons monodose avant la n bulisation Non recommand chez les enfants et les adolescents g s de moins de 18 ans Dose habituelle pour les adultes La posologie recommand e est d un flacon monodose 0 50 mg de bromure d ipratropium sous forme de bromure d ipratropium monohydrat et 2 5 mg de salbutamol sous forme de sulfate de salbutamol dans 2 5 mL trois quatre fois par jour Si vos sympt mes respiratoires ne sont pas soulag s apr s l utilisation d un flacon monodose il pourrait tre n cessaire d inhaler le contenu d un autre flacon monodose Le cas ch ant
67. stance des voies respiratoires aux valeurs initiales Des tudes cliniques contr l es et d autres tudes cliniques ont d montr que l inhalation de salbutamol tout comme les autres agonistes des r cepteurs b ta adr nergiques peut occasionner un effet cardiovasculaire significatif chez certains patients tel que l ont d montr des mesures du pouls de la tension art rielle des sympt mes et des changements l ECG Des accidents mortels ont t rapport s la suite de l utilisation excessive d un agent sympathomim tique en inhalation la cause exacte de ces accidents est inconnue Lorsque le salbutamol a t administr sous forme d a rosol doseur six sujets volontaires sains raison de trois ou sept inhalations de 100 ug on a remarqu que trois inhalations de salbutamol n avaient aucun effet sur le potassium s rique alors que sept inhalations entra naient une diminution du potassium s rique de 4 4 3 8 mEq L Par cons quent la dose recommand e du salbutamol en a rosol deux inhalations ne devrait pas modifier les concentrations s riques du potassium L utilisation prolong e de l a rosol pour inhalation de salbutamol chez la majorit des patients n a Monographie de produit Combivent UDV Page 19 de 43 entra n aucun changement significatif des trac s de l ECG de la glyc mie des fonctions h patiques et r nales ni des valeurs h matologiques Les effets h modynamiques du salbutamol admini
68. str par voie intraveineuse ont t tudi s chez des patients atteints d une affection de la valvule mitrale A la dose de 1 ug kg le salbutamol a permis de r duire la pression aortique moyenne de 7 mmHg d augmenter le d bit cardiaque de 0 6 L minute et de r duire la r sistance vasculaire syst mique de 7 unit s Il n a caus aucun changement du temps d jection ventriculaire gauche la dose de 2 pg kg le salbutamol a accru la captation moyenne de l oxyg ne de 21 mL minute r tr cissant la diff rence art rio veineuse en oxyg ne moyenne de 10 mL minute Le salbutamol n a aucun effet sur le rapport ventilation perfusion pulmonaire par cons quent contrairement l isopr naline 1l n augmente pas l hypoxie durant les crises aigu s d asthme Pharmacocin tique Bromure d ipratropium Le bromure d ipratropium est absorb rapidement suivant l inhalation orale d une dose nominale de 40 ug administr e au moyen d un a rosol doseur sous pression La concentration plasmatique maximale Cmax moyenne 32 pg mL est atteinte en moins de 5 minutes suivant l inhalation L effet th rapeutique du bromure d ipratropium est produit par une action localis e dans les voies respiratoires Par cons quent les courbes de temps de la bronchodilatation et de la pharmacocin tique syst mique ne sont pas parall les La courbe indiquant la concentration plasmatique en fonction du temps tait semblable celle obtenue la suite d
69. sulfate de salbutamol Substance m dicamenteuse D nomination commune bromure d ipratropium monohydrat D nomination chimique bromure de 8r 3a hydroxy 8 isopropyl 1aH SaH tropanium tropas Formule mol culaire et masse mol culaire C H NO Br 412 37 Formule d velopp e Iw Cs CH CH 9 Ch l HrCN CH CCH _ hy Brie Nets 3 oe YS Bri CHi cH CH ei Propri t s physico chimiques Substance cristalline blanche saveur am re Soluble dans l eau et l alcool insoluble dans le chloroforme et l ther La substance est relativement stable dans les solutions neutres ou acides Dans les solutions alcalines la partie est rifi e est rapidement hydrolys e Point de fusion 230 C avec d composition Substance m dicamenteuse D nomination commune sulfate de salbutamol D nomination chimique 1 3 benz nedim thanol a1 1 1 dim thyl thyl amino m thy1 4 hydroxy sulfate 2 1 sel Formule mol culaire et masse mol culaire C H NO H SO 576 7 Monographie de produit Combivent UDV Page 24 de 43 Formule d velopp e HOC ie HO ecn NHCICH CAT 7 as Ap OH e Propri t s physico chimiques Poudre cristalline d une couleur de blanc a blanc cass soluble dans l thanol mod r ment soluble dans l eau et tr s soluble dans le chloroforme ETUDES CLINIQUES Lors d une tude multicentrique r partition al atoire double insu en para
70. t continue du salbutamol s est maintenue pendant une p riode de 13 semaines au cours des m mes tudes cliniques Lors d tudes cliniques deux inhalations de salbutamol administr es environ 15 minutes avant un effort ont permis d emp cher un bronchospasme caus par l effort tel qu il a t d montr par le maintien du VEMS environ 80 des valeurs initiales chez la majorit des patients Une de ces tudes a galement valu la dur e de l effet prophylactique suivant des preuves d effort r p t es qui s est r v l e tre de quatre heures chez la majorit des patients et de six heures chez environ le tiers des patients La capacit du salbutamol produire une bronchodilatation chez les humains a t d montr e lors de nombreuses tudes de spirom trie et de pl thysmographie Lors d une tude sur les effets du salbutamol sur la r sistance des voies respiratoires par suite d une provocation de l ac tylcholine en a rosol aupr s de 12 patients la r sistance moyenne des voies respiratoires a augment de 250 Apr s l administration de salbutamol en a rosol 200 ug la r sistance moyenne des voies respiratoires a diminu 78 de la valeur initiale Des provocations au pollen de gramin es ou de la poussi re domestique en a rosol aupr s de cinq et huit patients respectivement ont accru la r sistance de 265 et de 255 respectivement L administration de salbutamol a permis de diminuer la r si
71. t de sulfate de salbutamol a produit une augmentation du poids cardiaque non fonction de la dose sans corr lation histologique Chez les chiens l administration de doses de 32 198 129 790 ug kg jour d une association de bromure d ipratropium et de sulfate de salbutamol a entra n une l g re augmentation de la fr quence cardiaque et aux doses plus lev es des cicatrices pouvant tre d cel es l histopathologie et ou une fibrose du muscle papillaire du ventricule gauche parfois accompagn e de min ralisation Les donn es cardiovasculaires obtenues dans les tudes susmentionn es doivent tre consid r es tout comme les effets connus des b ta agonistes notamment le salbutamol Le profil Monographie de produit Combivent UDV Page 29 de 43 toxicologique du bromure d ipratropium est galement connu depuis longtemps et est caract ris par des effets anticholinergiques typiques dont une s cheresse des muqueuses de la t te une mydriase une k ratoconjonctivite s che s cheresse des yeux chez les chiens seulement une diminution du tonus et une inhibition de la motilit gastro intestinale rats G notoxicit COMBIVENT UDV n a d montr aucune activit g notoxique lors d tudes in vitro Immunotoxicit Aucun signe d effet immunotoxicologique caus par COMBIVENT UDV ou un ou l autre de ses ingr dients actifs n a t observe BROMURE D IPRATROPIUM Etudes de doses uniques VAL
72. t la r ponse du patient devrait tre surveill e afin de d terminer s il est n cessaire de prescrire plus d un bronchodilatateur de fa on r guli re On devrait aviser les patients de Monographie de produit Combivent UDV Page 14 de 43 consulter un m decin ou de se rendre imm diatement l h pital en cas de dyspn e aigu ou s aggravant rapidement et n tant pas soulag e de fa on ad quate par l inhalation de doses additionnelles de COMBIVENT UDV La premi re tape du traitement des patients souffrant de bronchite chronique qui fument devrait tre des conseils sur la d saccoutumance au tabac La d saccoutumance au tabac produit des bienfaits symptomatiques et s est r v l e un avantage du point de vue du taux de survie car elle permet de ralentir la progression de la bronchite chronique et de l emphys me Dose recommand e et ajustement posologique La dose recommand e est d un flacon monodose 0 5 mg de bromure d ipratropium sous forme d ipratropium monohydrat et 2 5 mg de salbutamol sous forme de sulfate de salbutamol dans 2 5 mL trois quatre fois par jour COMBIVENT UDV en flacon monodose peut tre administr au moyen d un n buliseur ou d un ventilateur pression positive intermittente tant donn que les flacons monodose ne renferment aucun agent de conservation le contenu du flacon devrait tre utilis d s qu il est ouvert et un nouveau flacon devrait tre utilis chaque fois afin
73. tr e et variant d un animal l autre Monographie de produit Combivent UDV Page 32 de 43 Inhalation Une tude d une dur e de 6 mois a t effectu e chez des rats recevant des doses de 128 256 et 384 ug par jour On a effectu des mesures sur la fr quence du battement ciliaire la m canique respiratoire et des gaz du sang La seule donn e manifeste a t une diminution du taux de croissance reli e la dose administr e chez les animaux m les Une tude d une dur e de 6 mois sur la toxicit a t effectu e chez des singes rh sus suivant l administration par inhalation de doses quotidiennes de 20 800 et 1600 ug Tous les r sultats ont t n gatifs y compris les mesures de la m canique respiratoire de la fr quence du battement ciliaire et des gaz du sang Mutag nicit Afin de d terminer tout effet mutag ne possible du bromure d ipratropium trois tests d Ames un test sur le micronucl us chez les souris une tude cytog n tique chez des hamsters chinois et une preuve l tale dominante chez des souris ont t effectu s Deux de ces tests ont t positifs un test d Ames et l tude sur le micronucl us Cependant ils ont apparemment t jug s faux puisqu il a t impossible de retrouver les m mes r sultats la suite d une exp rimentation subs quente pouss e L tude cytog n tique a r v l une augmentation du nombre des divisions des chromatides reli e la dose administr e N
74. tropium Les effets anticholinergiques du bromure d ipratropium sur divers autres syst mes de l organisme suivant l administration orale sous cutan e intraveineuse et en inhalation ont t valu s Chez les chiens une augmentation de 50 de la fr quence cardiaque fut constat e la suite de l administration sous cutan e d une dose d environ 0 011 mg kg d ipratropium quivalente celle d atropine Cependant la dose d ipratropium administr e par voie orale qui efficace s est av r e 58 fois sup rieure Suivant l administration en inhalation aucune augmentation de la fr quence cardiaque ni modification pathologique sur le trac ECG n ont t enregistr es des doses allant jusqu 8 mg Au cours d une autre exp rience chez le chien l administration intraveineuse de faibles doses de bromure d ipratropium a produit certains changements de la tension art rielle et de la fr quence cardiaque Toutefois il a fallu administrer 100 bouff es 40 ug bouff e de la Monographie de produit Combivent UDV Page 26 de 43 substance au moyen d un a rosol doseur avant d atteindre une augmentation de 11 de la fr quence cardiaque La s cr tion salivaire chez le rat la souris et le chien a t inhib e efficacement par l administration parent rale de faibles doses de bromure d ipratropium 0 001 a 0 032 ug kg mais en administration par voie orale la dose efficace augmentait a plus de 100 fois Chez les chiens l administ
75. uction du poids de leurs testicules Ce dernier ph nom ne n a pas t constat lors d tudes subs quentes Administration par inhalation Douze rats ont t expos s du bromure d ipratropium en a rosol des teneurs de 11 5 ug L pendant 1 heure 4 fois par jour durant une p riode de 7 jours Aucun signe de toxicit m dicamenteuse n a t constat Dans une autre tude l administration du bromure d ipratropium des doses de 128 256 et 384 ug par rat par jour pendant 30 jours n a montr aucun signe de toxicit sauf une r action inflammatoire de faible intensit et des zones de fibrose et d h morragie localis es au m som trium chez 2 des 9 femelles du groupe recevant les fortes doses Ce ph nom ne n a pas t observ au cours d tudes subs quentes Quatre singes rh sus ont re u en inhalation 500 ug de bromure d ipratropium deux fois par jour dose totale de 1 mg jour pendant 7 jours Aucun signe de toxicit provoqu e par le m dicament n a t constat Dans une autre tude un groupe de singes rh sus a re u en inhalation des doses de bromure d ipratropium de 200 400 et 800 ug jour pendant 6 semaines Les tests comprenaient des mesures du taux de transport muco ciliaire et du battement ciliaire Aucun signe de toxicit m dicamenteuse n a t constat Voie orale Deux tudes l une d une dur e de 6 mois et l autre de 12 mois ont t effectu es chez des rats recevant des doses de 6
76. uffrant d une l g re obstruction des voies a riennes et qui sont demeur s non fumeurs pendant les 5 ann es de l tude L autre traitement soit l administration de bromure d ipratropium n a pas affect le taux de d t rioration de la fonction pulmonaire On a d montr une petite am lioration de la fonction pulmonaire au d but du traitement par bromure d ipratropium mais celle ci a disparu rapidement l arr t du bromure d ipratropium la fin de l tude L utilisation r guli re de bromure d ipratropium n a pas eu d effet sur le taux de d t rioration de la fonction pulmonaire chez les patients tudi s pendant 5 ans Salbutamol Monographie de produit Combivent UDV Page 18 de 43 Lors d tudes cliniques contr l es la fonction pulmonaire a commenc s am liorer 15 minutes apr s l administration tel qu il a t d termin par le d bit maximum respiratoire m dian DMRM et le VEMS Les mesures de DMRM ont galement d montr que l am lioration quasi maximum de la fonction pulmonaire se produit entre 60 et 90 minutes apr s deux inhalations de salbutamol et qu une am lioration cliniquement significative se poursuit g n ralement pendant 3 4 heures chez la plupart des patients Lors d tudes cliniques certains patients asthmatiques ont pr sent une r ponse th rapeutique soit un VEMS d au moins 15 au dessus de la valeur initiale qui tait toujours vidente six heures apr s l administration L efficaci
77. ut tre accrue par le traitement concomitant Monographie de produit Combivent UDV Page 13 de 43 par les d riv s des xanthines les glucocorticost roides et les diur tiques Il faut prendre ce fait en consid ration particuli rement chez les patients atteints d une obstruction grave des voies a riennes L hypokali mie peut entra ner une susceptibilit plus grande aux arythmies chez les patients recevant de la digoxine Il est recommand de surveiller les taux potassiques dans de telles situations Les changements l ECG et ou l hypokali mie pouvant survenir par suite de l administration de diur tiques autres que les diur tiques d pargne potassique comme les diur tiques de l anse ou les diur tiques thiazidiques peuvent tre aggrav s par les b ta agonistes surtout si la dose recommand e du b ta agoniste est d pass e M me si l importance clinique de ces effets est inconnue il faut faire preuve de prudence lors de l administration concomitante de m dicaments base de b ta agoniste comme COMBIVENT UDYV et des diur tiques autres que les diur tiques d pargne potassique Il faudra consid rer surveiller les concentrations de potassium Il n est pas recommand d administrer d autres bronchodilatateurs sympathomim tiques ni de l pin phrine en association avec la solution pour inhalation COMBIVENT Si d autres m dicaments adr nergiques doivent tre administr s peu importe la voie d
78. venue anormalement lente et profonde La mort pr c d e de convulsions et de cyanose est g n ralement survenue dans les quatre heures qui ont suivi l administration du m dicament Lapins chats et chiens ont tous surv cu une dose orale unique de 50 mg kg de salbutamol Z Etudes de doses multiples Toxicit subaigu quatre mois Des rats ont re u deux fois par jour des doses de salbutamol par voie orale croissant de 0 5 mg kg jusqu 25 mg kg Aucune modification h matologique significative n a t enregistr e sauf une l g re augmentation du taux d h moglobine et de l h matocrite Les valeurs de l azote ur ique sanguin et de l activit SGOT taient lev es celles du glucose sanguin et des prot ines plasmatiques sont demeur es inchang es Aux doses lev es les hypophyses contenaient une plus grande quantit de mat riel PAS positif dans la fente hypophysaire Monographie de produit Combivent UDV Page 34 de 43 Des chiens ont re u deux fois par jour per os des doses croissant de 0 05 mg kg jusqu 12 5 mg kg La vitesse d augmentation du taux d h moglobine et de l h matocrite a diminu particuli rement aux doses lev es Le nombre de leucocytes a diminu apr s seize semaines de traitement quelle que soit la dose Le nombre de plaquettes a augment apr s huit semaines la plus forte dose Aucun des param tres biochimiques n a t modifi Le seul changement histologique significati

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