[ Sm]-EDTMP, Solution injectable Composition Le Quadramet
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1. 0 011 Ensemble du corps 0 010 La dose quivalente efficace apr s une injection de 2590 MBq est de 796 mSv P4019nE 02 2012 Contre indications Hypersensibilit connue l EDTMP ou aux pr parations analogues base de phosphonate Insuffisance r nale partir d une valeur de cr atinine gt 140 umol I Aplasie m dullaire manifeste Administration concomitante de cytostatiques ou autres substances exer ant un effet inhibiteur sur la fonction m dullaire clozapine par exemple Radioth rapie concomitante Grossesse Allaitement Mises en garde et pr cautions Avant d entreprendre le traitement l existence de m tastases osseuses doit tre confirm e Il faut en outre tablir l aide d une d marche diagnostique pr alable que la fixation des phosphonates dans les tissus osseux m tastas s soit suffisante et qu il n existe pas d interactions Il est d conseill d utiliser le Quadramet chez les patients pr sentant une aplasie m dullaire due une th rapie ant rieure ou une maladie concomitante sauf lorsque le b n fice possible du traitement compense les risques voir Contre indications En raison d une d pression m dullaire possible on doit avant le traitement puis r guli rement apr s administration contr ler l h mogramme une fois par semaine pendant 8 semaines jusqu l obtention d un r tablissement suffisant de la fonction m dullaire La clairance du Quadram2. acc s intraveineux pendant une minute Le Quadramet ne doit pas tre dilu avant utilisation Ce m dicament ne doit pas tre utilis chez l enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l absence de donn es concernant la s curit et l efficacit Lors de l administration intraveineuse il faut veiller soigneusement ce qu il n y ait aucune fuite du produit car en raison du rayonnement b ta du Sm EDTMP l extravasation peut provoquer des n croses tissulaires locales Le patient est convi boire au moins 500 ml de liquide avant l injection ou recevoir cet apport liquidien par voie intraveineuse et uriner le plus souvent possible apr s l injection afin que l exposition de la vessie au rayonnement soit la plus courte possible Chez les patients qui r pondent au Quadramet les douleurs s att nuent g n ralement dans la semaine suivant le traitement Ce soulagement peut durer 4 mois ou plus Il est conseill aux patients dont les douleurs s att nuent de r duire la posologie d antalgiques opiac s Les injections de Quadramet peuvent tre r p t es en fonction de la r action de chaque patient au traitement pr c dent et en fonction des sympt mes cliniques Il faut observer un intervalle minimum de 8 semaines pour obtenir un r tablissement suffisant de la fonction m dullaire On ne dispose jusqu pr sent d aucune donn e sur l ajustement de la posologie chez les patients atteints de troubles de la foncti
3. entre 10 et 20 Il se conserve jusqu au er jour suivant la date de calibration indiqu e sur l tiquette Apr s d cong lation il doit tre utilis dans les 6 heures Une fois d congel il ne doit pas tre recongel Recommandations de manipulation Avant utilisation il faut laisser d congeler la pr paration temp rature ambiante dans son conditionnement d origine La solution injectable est usage th rapeutique unique Il faut pr lever et injecter les chantillons dans des conditions d asepsie strictes et prendre des mesures de protection contre le rayonnement Contr les de qualit Avant utilisation v rifier le conditionnement le pH la radioactivit et le spectre d mission ou la courbe de d sint gration des particules b ta L activit doit tre mesur e avec un dosim tre imm diatement avant administration Avant d administrer le Quadramet il faut contr ler la dose injecter et l identit du patient Recommandations de protection contre le rayonnement L utilisation de substances radioactives chez les personnes est r glement e par le D cret sur la protection contre le rayonnement voir la derni re version disponible La manipulation de substances radioactives n cessite l autorisation de l Office f d ral de la Sant publique Lors de la manipulation de substances radioactives et de l limination de tous les d chets radioactifs produits il faut respecter les mesures de s curit d
4. les propri t s pharmacocin tiques du complexe Sm EDTMP sont influenc es par les troubles de la fonction r nale ou h patique Compte tenu de l excr tion essentiellement r nale du produit il faut s attendre un ralentissement de l limination en cas d insuffisance r nale Donn es pr cliniques A des doses sup rieures 2 5 mg kg les produits de radiolyse du Sm EDTMP se sont av r s toxiques pour les reins chez le rat et le chien Le Sm EDTMP non radioactif n a pas indiqu de potentiel mutag ne dans une s rie de tests in vivo et in vitro On a tabli les m mes r sultats pour le Sm EDTMP qui s tait concentr avec les produits de radiolyse Dans une tude sur le potentiel carcinog ne de l EDTMP des ost osarcomes se sont d velopp s chez des rats ayant re u des doses lev es Compte tenu de l absence de propri t s g notoxiques ces effets peuvent tre imputables aux propri t s ch latrices de l EDTMP et aux troubles du m tabolisme osseux qu elles ont induits Il n existe aucune tude permettant d valuer les effets du Quadramet sur la fertilit P4019nE 10 02 2012 Remarques particuli res Incompatibilit s Il ne faut administrer aucun autre m dicament avec le Quadramet sauf en cas de n cessit absolue Conservation et pr cautions particuli res de stockage Le Quadramet est livr congel dans de la neige carbonique Il doit tre maintenu congel dans son conditionnement d origine
5. GRATION PHYSIQUE DU SAMARIUM 153 DEMI VIE 46 3 HEURES Temps Facteur Temps Facteur heures heures 48 0 2 05 1 0 0 99 36 0 1 71 2 0 0 97 24 0 1 43 3 0 0 96 20 0 1 35 4 0 0 94 16 0 1 27 6 0 0 91 12 0 1 20 8 0 0 89 8 0 1 13 12 0 0 84 6 0 1 09 16 0 0 80 4 0 1 06 20 0 0 74 3 0 1 05 24 0 0 70 2 0 1 03 36 0 0 58 1 0 1 02 48 0 0 49 Temps heures avant ou apr s la calibration La constante sp cifique de rayons gamma du samarium 153 est de 2 44 x 10 mSv MBq h 1 m tre L paisseur de demi att nuation du plomb Pb est d environ 0 10 mm pour le samarium 153 Lorsqu on utilise 1 mm de plomb l exposition ext rieure aux rayons diminue d un facteur d environ 1 000 Les parcours moyen et maximal des particules du samarium 153 dans l eau sont respectivement de 0 5 mm et 3 0 mm Pharmacocin tique Distribution Le Sm EDTMP a une affinit pour le tissu osseux et se concentre aux endroits o le m tabolisme osseux est actif dans l troit voisinage de l hydroxyapatite Des tudes chez le rat ont indiqu que le Sm EDTMP est rapidement limin du sang et s accumule dans les zones de croissance de la matrice osseuse notamment dans le tissu ost o de o s effectue la min ralisation Dans les tudes cliniques utilisant la scintigraphie planaire le Sm EDTMP s accumulait selon un rapport l sion os normal d environ 5 et un rapport l sion tissu mou d environ 6 Le Sm EDTMP pe
6. Informations destin es au corps m dical QUADRAMET Samarium Sm EDTMP Solution injectable Composition Le Quadramet est un complexe form de samarium radioactif et d un ch lateur t traphosphonate l thyl ne diamine t tram thyl ne phosphonate EDTMP Le Quadramet est vendu en monodose dans des flacons en verre transparent de type d une contenance de 15 ml Le volume d activit inject e varie en fonction de la posologie souhait e entre 1 5 ml 2 GBq et 3 0 ml 4 GBo Samarium Sm EDTMP sel de sodium EDTMP total sous forme d EDTMP H20 33 mg ml Calcium EDTMP sel de sodium sous forme de Ca 2 9 mg ml Sodium total sous forme de Na 8 1 mg ml Eau pour injection ad 1 ml Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Solution isotonique st rile claire incolore jaune p le sans conservateur de pH compris entre 7 0 et 8 5 pour administration intraveineuse 1 3 GBa mil la date de calibration quivaut 20 46 ug ml de samarium Indications possibilit s d emploi Traitement palliatif des douleurs osseuses chez les patients atteints de m tastases osseuses douloureuses fixant le biphosphonate marqu au Tc voir la rubrique Mises en garde et pr cautions d emploi P4019nE 1 02 2012 Posologie mode d emploi La dose de Quadramet recommand e chez l adulte est de 370 MBq par 10 kg de poids corporel et doit tre inject e lentement par voie intraveineuse par
7. administr e lors de l exposition th rapeutique au rayonnement peut entra ner une incidence accrue de cancers et de mutations Dans tous les cas il faut s assurer que les risques du rayonnement sont plus faibles que ceux de la maladie elle m me On a rapport des sympt mes tels qu une asth nie Asthenie des naus es Naus es des vomissements Vomissement des diarrh es Diarrh e des oed mes p riph riques Oed mes p riph riques des c phal es C phal es une hypotonie Hypotonie des vertiges Vertige une myasth nie Faiblesse musculaire un tat de confusion Etat confusionnel une hypersudation Hyperhidrose et une dysgueusie Dysgueusie Le lien de causalit de ces effets ind sirables du Quadramet n est pas tabli P4019nE 6 02 2012 Chez quelques patients sont survenus une compression de la moelle pini re Compression de la moelle pini re une coagulation intravasculaire diss min e Coagulation intravasculaire diss min e ou des accidents vasculaires c r braux Accident c r brovasculaire Ces v nements peuvent tre corr l s l volution de la maladie Le tableau suivant pr sente les effets ind sirables et les sympt mes observ s class s suivant la base de donn es MedDRA Les fr quences mentionn es sont d finies selon la convention suivante Tr s fr quent 21 10 fr quent 21 100 lt 1 10 peu fr quent gt 1 1 000 lt 1 100 rare gt 1 10 000 l
8. et tant rapide les patients doivent uriner fr quemment pendant les huit premi res heures suivant l administration de la pr paration conform ment aux r gles de protection contre le rayonnement Par la suite il n est plus n cessaire d observer des pr cautions particuli res vis vis de la radioactivit excr t e dans l urine Le patient doit tre suffisamment hydrat et doit tre inform d uriner fr quemment afin de minimiser la charge radioactive Chez les patients incontinents il faut prendre des pr cautions particuli res telles que la pose d un cath ter v sical dans les six heures suivant l administration afin d viter une contamination radioactive des v tements de la literie et de l environnement du patient Toute utilisation de produits radiopharmaceutiques chez les patients repose exclusivement sur la comp tence et la responsabilit du m decin sp cialiste autoris pratiquer la m decine nucl aire Un tel traitement n est donc indiqu que lorsque son b n fice compense le risque li l exposition au rayonnement Cette recommandation est notamment valable pour les enfants ou les adolescents ainsi que pour les femmes allaitantes P4019nE 4 02 2012 Chez tout patient l exposition aux rayons ionisants doit tre justifi e par le b n fice possible La radioactivit administr e doit tre choisie de telle sorte que la dose rayonn e soit aussi faible que possible tout en obtenant le r sultat th ra
9. on En cas de surdosage accidentel il n existe pas d antidote connu Les complications pr visibles d un surdosage seraient vraisemblablement des sympt mes de d pression m dullaire L exposition aux rayons peut tre att nu e par une diur se forc e Propri t s effets Code ATC V10BX02 Propri t s nucl aires et physiques Le samarium 153 met aussi bien des particules b ta d nergie moyenne qu un photon gamma appropri pour les proc d s d imagerie et il poss de une demi vie physique de 46 3 heures 1 93 jour Les missions de rayons primaires de samarium 153 sont r sum es dans le Tableau 1 TABLEAU 1 PRINCIPALES DONN ES SUR LE RAYONNEMENT DU SAMARIUM 153 Rayonnement Energie keV Fraction B ta 640 30 B ta 710 50 B ta 810 20 Gamma 103 29 Pour les rayons b ta les nergies indiqu es sont les nergies maximales L nergie moyenne des particules b ta est de 233 keV Caract ristiques La concentration radioactive de la solution est de 1 3 GBq ml la date de r f rence indiqu e sur l tiquette date de calibration L activit sp cifique du samarium est d environ 28 65 MBq ug de samarium La radioactivit totale est calibr e la date de r f rence mentionn e sur le flacon pour l heure indiqu e Les facteurs de d sint gration radioactive valables pour la radioactivit indiqu e la date de calibration sont indiqu s dans le Tableau 2 P4019nE 8 02 2012 TABLEAU 2 D SINT
10. on r nale ou h patique Charge de rayonnement Les doses de rayonnement approximatives r sorb es par un patient adulte moyen sous injection intraveineuse de Quadramet sont indiqu es dans le Tableau 3 Les valeurs dosim triques estimatives sont bas es sur des tudes cliniques de la distribution biologique utilisant une m thodologie de calcul des doses rayonn es labor e par le Medical Internal Radiation Dose MIRD Committee de la Society of Nuclear Medicine Le Quadramet tant excr t dans l urine l exposition aux rayons est bas e sur un intervalle de mictions de 4 8 heures Pour les valeurs estimatives des doses rayonn es dans les os et la moelle osseuse on est parti du principe que la radioactivit tait stock e la surface des os comme on a pu le constater partir d autoradiogrammes d chantillons osseux pr lev s sur des patients recevant du Quadramet P4019nE 2 02 2012 TABLEAU 3 DOSES RAYONN ES R SORB ES Organes cibles Dose r sorb e par activit inject e mGy MBq Glandes surr nales 0 009 Cerveau 0 011 Sein 0 003 V sicule biliaire 0 004 Muqueuse du c lon ascendant 0 005 Muqueuse du c lon descendant 0 010 Intestin gr le 0 006 Muqueuse cardiaque 0 005 Reins 0 018 Foie 0 005 Poumons 0 008 Muscles 0 007 Ovaires 0 008 Pancr as 0 005 Moelle rouge 1 54 Surfaces des os 6 76 Peau 0 004 Rate 0 004 Estomac 0 004 Testicules 0 005 Thymus 0 004 Thyro de 0 007 Muqueuse v sicale 0 973 Ut rus
11. peutique souhait Dans tous les cas l administration du produit doit s accompagner de mesures de protection contre le rayonnement En raison du risque de r actions allergiques on doit disposer de tous les m dicaments et quipements n cessaires au traitement de telles r actions anti histaminiques corticost ro des injectables i v assistance circulatoire r animation Interactions Compte tenu des effets cumulatifs possibles sur la moelle osseuse le traitement ne doit pas tre administr parall lement une chimioth rapie ou une radioth rapie externe voir Contre indications Le Quadramet peut tre administr la suite d un de ces traitements lorsque la moelle osseuse s est suffisamment reconstitu e Jusqu pr sent on ne conna t pas d autres interactions mais il ne faut pas exclure des interactions avec les principes actifs qui se fixent sur le squelette ch lateur ou diphosphonate par exemple voir Posologie et mode d emploi Il est recommand par pr caution de ne pas administrer d autres substances ni simultan ment ni intervalles courts sauf si le traitement n cessite une telle proc dure Grossesse allaitement Le Quadramet est contre indiqu chez les femmes enceintes Chez les femmes fertiles il faut dans la mesure du possible respecter la r gle des 10 jours ou exclure une grossesse possible On doit absolument s assurer que les femmes en ge de procr er prennent des me
12. sures contraceptives suffisantes pendant le traitement et la p riode de suivi suivant la th rapie En cas d administration accidentelle de la pr paration en d but de grossesse la patiente doit tre inform e des risques qu entra ne la poursuite de la grossesse Il n existe pas de donn es cliniques sur l excr tion du Sm EDTMP dans le lait maternel Lorsque le Quadramet est absolument indiqu la patiente doit cesser d allaiter le lait maternel tir doit tre jet et le nourrisson doit tre aliment par pr parations lact es P4019nE 5 02 2012 Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines L effet sur la capacit de conduire des v hicules ou d utiliser des machines n a pas t tudi Le patient doit tre inform des effets ind sirables possibles tels que vertiges et confusion La prudence est donc conseill e lors de la conduite de v hicules et ou de l utilisation de machines Effets ind sirables Des leucop nies Globules blancs diminu s et des thrombop nies Plaquettes diminu es ainsi que des an mies An mie ont t observ es dans des tudes cliniques et en pharmacovigilance 3 5 semaines apr s administration d une dose th rapeutique le nombre de leucocytes et de thrombocytes a chut d environ 40 50 par rapport la valeur initiale puis est revenu la valeur initiale g n ralement 8 semaines apr s le traitement Le peu de patients chez lesquels sont sur
13. t 1 1 000 tr s rare lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Classes de syst mes d organes MedDRA Effets ind sirables Fr quence Affections h matologiques et du syst me lymphatique D faillance de la moelle osseuse thrombop nie An mie Globules blancs diminu s Leucop nie Plaquettes diminu es tr s fr quent Coagulation intravasculaire diss min e ind termin e Affections du syst me immunitaire Hypersensibilit R action anaphylactique Dermatite allergique rare Affections psychiatriques Etat confusionnel ind termin e Affections du syst me nerveux Compression de la moelle pini re Dysgueusie C phal es Hypotonie Vertige ind termin e Affections vasculaires Accident c r brovasculaire H morragie intracr nienne Ind termin e Affections gastro intestinales Naus e Vomissement Diarrh e Fr quent Affections de la peau et du tissu sous cutan Hyperhidrose Ind termin e Affections musculo squelettiques et syst miques Douleur osseuse Faiblesse musculaire Fr quent Troubles g n raux et anomalies au site d administration Asth nie d mes p riph riques Ind termin e P4019nE 02 2012 Surdosage On peut pratiquement exclure un surdosage ou une intoxication lorsqu on utilise le produit selon la prescripti
14. u d cret susmentionn afin d viter toute charge radioactive inutile pour les patients et le personnel Les solutions radioactives non utilis es et les objets contamin s par celles ci doivent tre conserv s dans un local sp cialement am nag jusqu la d croissance de l activit au niveau du seuil de lib ration du radionucl ide Pour des raisons de protection contre le rayonnement le patient doit tre trait dans un service ayant re u l autorisation d utiliser des sources de rayonnement radioactives ouvertes des fins th rapeutiques Le patient est autoris quitter le service lorsque les taux d exposition sont conformes aux dispositions en vigueur P4019nE 11 02 2012 Estampille 54 265 A Pr sentation Flacons transparents de 15 ml Chaque flacon est ferm par un bouchon en caoutchouc gris de type p nicilline et un capuchon en aluminium Activit s d livr es selon la posologie souhait e par le m decin entre 2 4 GBq par flacon la date de calibration disponible en graduations de 0 1 GBq Pour 1 ml l activit est de 1 3 GBq au point de calibration Fabricant CIS bio international F 91192 GIF SUR YVETTE Titulaire de l autorisation CBI Medical Products Vertriebs GmbH Sch ftland Mise jour de l information Februar 2012 P4019nE 12 02 2012
15. ut donc s accumuler en quantit s significativement plus importantes au niveau des r gions m tastas es par rapport aux r gions osseuses saines avoisinantes P4019nE 9 02 2012 Elimination Le Sm EDTMP est rapidement limin du sang des patients Trente minutes apr s l injection d une dose de produit de 3 7 37 MBq kg chez 22 patients il ne restait plus dans le plasma que 9 6 2 8 de la dose administr e Au bout de 4 et 24 heures la radioactivit dans le plasma avait chut de 1 3 0 7 0 05 0 03 L excr tion dans l urine a lieu principalement durant les 4 premi res heures 30 3 13 5 Au bout de 12 heures 35 3 13 6 de la dose inject e taient excr t s dans l urine Les analyses des chantillons d urine ont tabli que la radioactivit existait sous forme de complexe intact L excr tion urinaire tait plus faible chez les patients ayant des m tastases osseuses diffuses quelle que soit la quantit de produits radiopharmaceutiques inject s Cin tique dans des situations cliniques particuli res Dans une tude incluant 453 patients pr sentant diverses tumeurs primitives la fixation osseuse totale du Sm EDTMP tait de 65 5 15 5 de la dose administr e On a tabli une corr lation positive entre la fixation osseuse et le nombre de m tastases En revanche au bout de 30 minutes la fixation osseuse tait inversement proportionnelle la radioactivit dans le plasma On ne sait pas si
16. venus des effets toxiques h matopo tiques D faillance de la moelle osseuse de grade 3 ou 4 avaient re u auparavant soit une radioth rapie externe soit une chimioth rapie ou bien souffraient d une maladie volutive rapide avec atteinte possible de la moelle osseuse Les rapports de thrombocytop nie Thrombop nie obtenus apr s la commercialisation ont inclus des pisodes isol s d h morragie intracr nienne H morragie intracr nienne et des cas dont l issue a t fatale Chez un patient atteint d un carcinome prostatique d volution rapide et d une coagulation intravasculaire diss min e une thrombocytop nie Thrombop nie s tait d velopp e ce patient pr senta 4 semaines apr s le traitement par Quadramet un ictus apoplectique c r bral Accident c r brovasculaire d issue fatale Quelques rares patients ont signal une aggravation passag re des douleurs osseuses Douleur osseuse peu apr s l injection flare effect Cette r action qui survient dans les 72heures suivant l injection est g n ralement sans gravit et dispara t spontan ment Ces r actions c dent g n ralement aux antalgiques Dans de rares cas sur la base d une tude clinique chez environ 1 des patients on a observ des r actions allergiques hypersensibilit sous forme d ruptions cutan es passag res Dermatite allergique On a rapport une r action anaphylacto de R action anaphylactique La dose de rayons
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