Home

Monographie de Camptosar

1. AU SUJET DE CE M DICAMENT Les raisons d utiliser ce m dicament CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est un agent chimioth rapique m dicament servant traiter le cancer employ en association avec d autres m dicaments pour traiter les tumeurs du c lon et du rectum qui se sont diss min es dans d autres parties du corps et e employ seul pour traiter les tumeurs du c lon et du rectum qui se sont diss min es dans d autres parties du corps dans les cas o un traitement base de 5 fluorouracile n a pas t efficace Les effets de ce m dicament CAMPTOSAR comme la plupart des agents chimioth rapiques agit en d truisant les cellules qui se divisent rapidement comme les cellules canc reuses Dans certains types de cancers la chimioth rapie peut servir r duire la taille de la tumeur ou emp cher celle ci de grossir Les circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament Vous ne devez pas recevoir CAMPTOSAR si e vous avez d j eu une r action allergique l irinot can ou tout ingr dient entrant dans la composition du produit voir ci dessous e vous souffrez d intol rance h r ditaire au fructose CAMPTOSAR ne doit pas tre administr en concomitance avec certains antifongiques k toconazole fluconazole itraconazole L ingr dient m dicinal Un mL de CAMPTOSAR contient 20 mg de chlorhydrate trihydrat d
2. ce dernier e si vous d sirez avoir un enfant plus tard e si vous souffrez de colite inflammation de l intestin ou d occlusion intestinale absence de transit intestinal ou de selles e si vous recevez ou avez d j re u une radioth rapie e si vous tes diab tique Tout homme recevant de l irinot can doit parler son m decin des m thodes contraceptives efficaces qui s offrent lui Avant de recevoir CAMPTOSAR discutez avec votre m decin pour savoir quels seront les tests n cessaires avant et pendant le traitement Votre m decin prescrira des analyses sanguines afin de v rifier votre num ration globulaire nombre de globules blancs de globules rouges et de plaquettes dans votre sang ainsi que l examen de vos fonctions cardiaque et h patique la r alisation de radiographies ou d autres tests Ces tests permettront de pr ciser votre tat actuel et leurs r sultats seront compar s ceux des tests men s plus tard Serai je en mesure de travailler Certains patients travaillent temps plein d autres temps partiel et d autres encore attendent la fin de la chimioth rapie pour retourner au travail Votre capacit de travailler pendant le traitement d pend du genre d emploi que vous occupez et des effets secondaires que vous prouvez Pourrai je conduire une voiture ou utiliser des machines Bon nombre des effets secondaires de CAMPTOSAR comme la fatigue et les alt rations de la
3. et les naus es et ou les vomissements 4 9 On a adapt la posologie de CAMPTOSAR pendant le cycle de traitement et au cours des cycles ult rieurs suivant la tol rance de chaque patient La premi re dose administr e au cours d au moins un cycle de traitement a t r duite chez 67 des patients qui recevaient au d part une dose initiale de 125 mg m Il a fallu r duire la dose dans 32 des cycles de traitement entrepris la dose initiale de 125 mg m Les raisons le plus fr quemment invoqu es pour r duire la dose taient la diarrh e tardive la neutrop nie et la leucop nie Le tableau ci dessous pr sente les effets ind sirables survenus chez les 304 participants aux 3 tudes Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 19 de 65 Tableau 3 Effets ind sirables survenus chez plus de 10 des 304 patients ayant d j re u un traitement contre un cancer m tastatique du c lon ou du rectum Effets ind sirables regroup s selon leur nature de patients signalant l effet Grade 1 4 du NCI Grades 3 et 4 du NCI TROUBLES DIGESTIFS Diarrh e tardive 7 9 selles jour grade 3 gt 10 selles jour grade 4 Naus es Vomissements Anorexie Diarrh e pr coce Constipation Flatulence Stomatite Dyspepsie TROUBLES SANGUINS Leucop nie An mie Neutrop nie 0 5 lt 1 0 x 10 L grade 3 lt 0 5 x 10 L grade 4 TROUBLES TOUCHANT L ORGANISME ENTIER
4. communs du National Cancer Institute gt Toutes les modifications posologiques doivent reposer sur l effet toxique pr c dent le plus grave Avant le traitement Sauf l alop cie l anorexie et l asth nie Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Maintenir le niveau de dose Maintenir si l effet toxique est de grade 2 25 mg m si l effet toxique est de grade 3 50 mg m Maintenir le niveau de dose 25 mg m 25 mg m 50 mg m Page 32 de 65 Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose 50 mg m 50 mg m Maintenir le niveau de dose 50 mg m 50 mg m 50 mg m Administration Produits pour usage parent ral La fiole de CAMPTOSAR est destin un usage unique Tout reste de solution doit tre jet Avant la perfusion il faut diluer CAMPTOSAR dans une solution de dextrose 5 pour injection de pr f rence ou de chlorure de sodium a 0 9 pour injection jusqu a l obtention d une concentration finale allant de 0 12 3 0 mg mL Ne pas ajouter d autres m dicaments dans la solution pour perfusion S1 elles sont conditionn es dans des contenants base de poly thyl ne de basse densit ou de polychlorure de vinyle PVC et conserv es l abri de la lumi re une temp rature ambiante contr l e entre 15 et 30 C ou au r frig rateur une temp rature de 2 8 C les solutions pour perfusion sont physiquement e
5. de APC CONTRE INDICATIONS OR EEE A a aaa Cim tidine T Antibiotiques de la classe des fluoroquinolones Ciprofloxacine T norfloxacine Antibiotiques de la classe S ne T Voir la rubrique MISES EN Ri GARDE ET PRECAUTIONS clarithromycine rythromycine Bloqueurs des canaux calciques Diltiazem v rapamil T nif dipine Jus de pamplemousse ee 7474404144 24 4000274 Sulfate d atazanavir T Voir la monographie du sulfate d atazanavir et les renseignements CAPES Inducteurs de la CYP3A4 Risque d efficacit moindre Anticonvulsivants Carbamaz pine EC C environ o de ph nobarbital SHAE a ae QE Voir la rubrique MISES EN AA GARDE ET PR CAUTIONS et d environ 75 du SN 38 a e cre nteractions m dicament herbe Millep ertuls c d environ 40 du SN 38 m dicinale ci dessous Glucocorticost ro des Dexam thasone T Rifampine T Niveau de preuve C description de cas EC essai clinique T th orique La dose initiale appropri e pour les patients prenant des m dicaments ayant un effet connu ou probable sur la cin tique de CAMPTOSAR n a pas t d finie formellement L administration concomitante d antifongiques azol s et d irinot can est contre indiqu e et les patients doivent cesser de prendre du k toconazole au moins semaine avant le d but de leur traitement par CAMPTOSAR voir la rubrique CONTRE INDICATIONS Les patients ne doivent pas boire de jus de pamplemousse
6. irinot can Les ingr dients non m dicinaux importants CAMPTOSAR contient galement du sorbitol et de l acide lactique et peut contenir de l hydroxyde de sodium et ou de l acide chlorhydrique utilis s pour ajuster le pH La pr sentation CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est offert sous forme de solution st rile jaune p le en fioles usage unique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions Il faut prendre CAMPTOSAR sous la supervision d un m decin exp riment dans l administration des m dicaments anticanc reux L usage de CAMPTOSAR peut entra ner des effets secondaires graves e Une diarrh e s v re pr coce ou tardive qui peut causer la mort la suite d un tat de d sydratation perte de liquide et d un d s quilibre des lectrolytes comme le sel e Une inflammation des intestins typhlite et colite un arr t du fonctionnement des intestins il us ou une perforation formation d un trou dans la paroi de l intestin gr le ou du gros intestin e Une baisse de la formation de globules sanguins causant une neutrop nie baisse du nombre de cellules immunitaires dans le sang AVANT de vous administrer CAMPTOSAR votre m decin ou votre pharmacien doit savoir e sile nombre de vos globules sanguins est faible cause d une moins grande capacit de votre moelle osseuse produire des cellules san
7. irinot can pour injection Page 51 de 65 TOXICOLOGIE Esp ce N Sexe Voie DL 5o mg kg Lign e a 9 Mile Souris Slc dd Y 70M 70 F iv 134 1 132 4 80 M 80 F orale 1044 7 1212 6 Rat Crj CD 60 M 60 F iv 83 6 85 1 80 M 80 F orale 866 9 1026 5 Chien beagle 4M 4F iv de 40 a 80 Chez les rongeurs la toxicit aigu se manifeste par des tremblements des convulsions une d tresse respiratoire et la mort La toxicit aigu de l irinot can apr s l administration orale d une dose unique tait de 8 10 fois moins importante qu apr s l administration i v d une dose unique Les r sultats d tudes de toxicit portant sur l administration r p t e de doses multiples ont montr que l irinot can entra ne des vomissements de l anorexie de l alop cie de la diarrh e des selles molles de l an mie une leucop nie et une thrombop nie L irinot can a des effets sur les tissus forte activit prolif rative tels que la moelle osseuse le thymus la rate les ganglions lymphatiques et les testicules Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 52 de 65 Esp ce Lign e Rat souche non pr cis e Rat Crj CD Rat Crj CD SD Rat Crj CD SD BR Chien beagle Chien beagle Chien beagle Chien beagle Chien beagle Chien beagle Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Npbre Sexe 70 M 70
8. l infirmi re qui s occupe de vous Le m decin pourra vous prescrire un m dicament contre l an mie due la chimioth rapie Ne prenez pas de comprim s de fer sans en parler d abord votre m decin en effet il se peut que ces comprim s soient inefficaces contre l an mie due la chimioth rapie et qu ils aggravent les naus es FATIGUE La fatigue est un des effets secondaires le plus souvent li s la chimioth rapie De nombreux autres facteurs comme le stress le r gime alimentaire le rythme veille sommeil et l ge peuvent aussi causer de la fatigue Chez certains la fatigue commence dispara tre 2 ou 3 mois apr s la fin de la chimioth rapie Voici des conseils pour vous aider vous sentir moins fatigu e Planifiez vos activit s Reposez vous entre les p riodes d activit e Dressez la liste des choses que vous avez faire en les pla ant par ordre d importance Limitez vous aux points indispensables de la liste Remettez les autres taches a plus tard e Demandez vos proches et vos amis de vous aider avec les travaux m nagers ou d autres t ches ou encore en vous offrant de vous conduire Par exemple demandez un e ami e de faire quelques courses pour vous lorsqu il elle va au supermarch e Adoptez une alimentation bien quilibr e e Faites r guli rement des exercices l gers CHUTE DES CHEVEUX La chute des cheveux est fr quente durant la chimioth rapie Toutefois elle
9. tait possiblement associ e au traitement par CAMPTOSAR et a t respectivement attribu e a une infection neutrop nique a une diarrh e de grade 4 et a une asth nie Un patient 0 8 1 129 trait par le 5 FU est mort au cours des 30 premiers jours de traitement sa mort a t attribu e a une diarrh e de grade 4 Des effets ind sirables graves ont exig l hospitalisation de 55 295 535 des patients au moins 1 fois dont 60 188 316 de ceux qui recevaient CAMPTOSAR 63 57 90 de ceux qui recevaient les meilleurs soins de soutien et 39 50 129 des sujets qui recevaient un traitement base de 5 FU Les effets ind sirables ont entra n l abandon du traitement chez 8 25 316 des patients trait s par CAMPTOSAR et 7 9 129 de ceux recevant un traitement a base de 5 FU Le tableau suivant pr sente les effets ind sirables de grade 3 et 4 signal s chez les 535 participants aux 2 tudes V301 et V302 portant sur le sch ma d administration toutes les 3 semaines Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 21 de 65 Tableau 4 Pourcentage des patients ayant eu des effets ind sirables de grade 3 ou 4 pendant les tudes comparatives portant sur l administration de CAMPTOSAR toutes les 3 semaines Effet ind sirable n 189 n 90 n 127 n 129 Pourcentage TOTAL d effets ind sirables de gps TROUBLES DIGESTIFS Diarrh e Vomissements Naus es Douleurs
10. tudes 1 et 2 respectivement Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 16 de 65 Tableau 1 Etude 1 Pourcentage des patients ayant eu des effets ind sirables cliniquement notables pendant les traitements d association Effet ind sirable Etude 1 CAMPTOSAR 5 FU LV 5 FU LV en bolus 1 fois CAMPTOSAR 1 fois en bolus 1 fois par jour x 5 toutes les par semaine x 4 toutes les par semaine x 4 toutes les 4 semaines 6 semaines 6 semaines n 219 n 223 n 225 Po Grade 1 4 Grades 3 et 4 Grade 1 a4 Grades 3 et 4 Grade 1 4 Grades 3 et 4 Pourcentage TOTAL des effets ind sirables 100 533 f 100 47 96 457 TROUBLES DIGESTIFS Diarrh e tardive grade 3 grade 4 pr coce Naus es Douleurs abdominales Vomissements Anorexie Constipation Mucosite TROUBLES SANGUINS Neutrop nie grade 3 grade 4 Leucop nie An mie Neutrop nie f brile Thrombop nie Infection neutrop nique TROUBLES TOUCHANT L ORGANISME ENTIER Asth nie Douleur Fi vre Infection TROUBLES METABOLIQUES ET NUTRITIONNELS T Bilirubin mie TROUBLES CUTANES Dermatite exfoliative Eruption cutan e Alop cie TROUBLES RESPIRATOIRES Dyspn e Toux Pneumonie TROUBLES DU SYST ME NERVEUX tourdissements Somnolence Confusion TROUBLES CARDIOVASCULAIRES 2 3 02 5 0 20 9 he we 5 8 1 3 2 3 0 5 5 8 1 7 Vasodilatation 93 Hypotension Accidents thromboemboliques La gra
11. voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION La diarrh e tardive peut tre de longue dur e Elle peut entra ner une d shydratation un d s quilibre lectrolytique ou une infection et peut mettre la vie du patient en danger On ne conna t pas la physiopathologie de la diarrh e tardive La diarrh e tardive tous grades confondus est survenue chez 80 des patients La diarrh e tardive doit tre trait e rapidement par du lop ramide Les patients atteints de diarrh e doivent faire l objet d une surveillance troite et d une r quilibration hydro lectrolytique en cas de d shydratation Les patients doivent suivre une antibioth rapie voir la rubrique INTERACTIONS M DICAMENTEUSES en cas d occlusion intestinale de fi vre ou de neutrop nie grave Apr s la premi re s ance de traitement la s ance suivante ne doit pas commencer tant que le transit intestinal du patient n est pas redevenu ce qu il tait avant le traitement sans prise d un antidiarrh ique pendant au moins 24 heures En cas de diarrh e tardive grave du point de vue clinique grade gt 2 il faut r duire les doses de CAMPTOSAR administr es par la suite voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Traitement de la diarrh e tardive Au d but de la chimioth rapie il convient de remettre au patient une quantit suffisante de lop ramide et de bien lui en expliquer le mode d emploi Il est recommand de prendre le lop ramid
12. ADMINISTRATION pour connaitre les sch mas posologiques des traitements d association recommand s Lors de l tude 1 49 7 3 patients sont morts dans les 30 jours suivant le dernier traitement pr vu au protocole 21 9 3 de ces patients avaient re u l association CAMPTOSAR 5 FU LV 15 6 8 avaient re u le 5 FU LV et 13 5 8 CAMPTOSAR seul Un certain nombre de cas de mortalit taient potentiellement li s au traitement notamment chez 2 0 9 patients ayant re u l association CAMPTOSAR S FU LV 2 cas de neutrop nie f brile ou de septic mie 3 1 4 patients ayant re u le 5 FU LV 1 cas de neutrop nie f brile ou de septic mie cas d h morragie du SNC sur fond de thrombop nie 1 cas de cause inconnue et 2 0 9 patients ayant re u CAMPTOSAR en monoth rapie 2 cas de neutrop nie f brile On a fait tat de la mort toutes causes confondues et dans les 60 jours suivant le premier traitement pr vu au protocole de 15 6 7 patients qui avaient re u l association CAMPTOSAR 5 FU LV de 16 7 3 patients ayant re u le 5 FU LV et de 15 6 7 patients trait s par CAMPTOSAR seul Le traitement a t abandonn en raison des effets ind sirables par 17 7 6 patients trait s par l association CAMPTOSAR 5 FU LV 14 6 4 patients trait s par le 5 FU LV et 26 11 7 patients trait s par CAMPTOSAR en monoth rapie Durant l tude 1 les donn es relatives hospitalisation comprenaient l hospi
13. L irinot can s est r v l clastog ne tant in vitro aberrations chromosomiques dans des cellules d ovaire de hamster chinois qu in vivo test du micronoyau chez la souris voir la rubrique TOXICOLOGIE Par cons quent il se peut que l irinot can cause des l sions chromosomiques dans les spermatozoides humains c est pourquoi les hommes trait s par CAMPTOSAR doivent adopter une m thode contraceptive efficace sur les conseils de leur m decin Syst me cardiovasculaire Pris dans leur ensemble les accidents thromboemboliques dont l angine de poitrine la thrombose art rielle l infarctus c r bral l accident vasculaire c r bral la thrombophl bite profonde l embole dans un membre inf rieur l arr t cardiaque l infarctus du myocarde l isch mie myocardique les angiopathies p riph riques l embolie pulmonaire la mort subite la thrombophl bite la thrombose et les troubles vasculaires ont souvent t observ s chez les patients trait s par CAMPTOSAR La cause pr cise de ces manifestations n a pas pu tre tablie Voir la rubrique EFFETS IND SIRABLES Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques Des accidents isch miques myocardiques ont rarement t observ s chez des patients trait s par CAMPTOSAR Dans certains cas on n a pas pu exclure un lien de causalit avec l administration de CAMPTOSAR Voir la rubrique EFFETS INDESIRABLES Effets ind
14. galement dans le lait des rates La radioactivit dans tous Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 50 de 65 les tissus foetaux tait sous le seuil d celable 48 heures apr s l administration de la dose La radioactivit dans le lait qui tait de 45 ug eq mL 5 minutes apr s l administration avait diminu 0 05 ug eq mL 24 heures apr s celle ci Le pourcentage de liaison des fractions aux prot ines plasmatiques chez l tre humain allait de 30 43 irinot can et de 92 96 SN 38 la liaison se faisant en majeure partie l albumine s rique Le pourcentage de liaison aux cellules sanguines chez le rat tait de 29 et 76 7 respectivement 5 minutes et 72 heures apr s l administration de C irinot can alors qu on n a pas observ ce type de liaison apr s l administration de C SN 38 Biotransformation L irinot can a t m tabolis en SN 38 actif dans les tissus du rat de la souris du chien et de l tre humain des doses presque gales de 10 mg kg les rapports entre les ASC relatives au SN 38 et l irinot can taient plus lev s chez la souris puis par ordre d croissant chez le rat l tre humain et le chien Chez le rat le SN 38 s est conjugu avec l acide glucuronique Aucun signe d induction ou d inhibition du cytochrome P 450 par l irinot can n a t observ On pense que les est rases h patiques jouent un r le essentiel dan
15. ma IROX Taux de neutrop nie de grade 4 pour le g notype UGT1A1 28 par traitement P IFL FOLFOX4 IROX G notype UGT1A1 n 109 n 285 n 103 6 6 6 8 3 44 19 4 26 134 9 6 5 52 6 7 11 1 6 54 22 2 28 126 15 0 6 40 7 7 18 2 2 11 36 0 9 25 54 5 6 11 TFL irinot can 100 125 mg m puis leucovorine 20 mg m et 5 FU 400 mg m administr en bolus les jours 1 8 15 et 22 suivi par une p riode sans traitement de 2 semaines cycles de 6 semaines P FOLFOX4 oxaliplatine 85 mg m le jour 1 leucovorine 200 mg m les jours 1 et 2 et 5 FU 400 mg m administr en bolus suivi de 600 mg m administr en perfusion pendant 22 h les jours 1 et 2 cycles de 2 semaines IROX oxaliplatine 85 mg m puis irinot can 200 mg m administr le jour 1 cycles de 3 semaines Au cours d une tude portant sur le r le du polymorphisme UGT1A1 28 dans l apparition d une toxicit chez les patients trait s par CAMPTOSAR et le 5 FU LV en perfusion des doses de 180 mg m 1 patient sur 22 pr sentant le g notype UGT1A1 28 28 a subi une neutrop nie de grade 4 par comparaison 6 patients sur 114 ayant le g notype UGT1A1 1 28 et 2 patients sur 114 porteurs du g notype UGTIA1 1 1 Troubles touchant l organisme entier L asth nie la fi vre et les douleurs abdominales repr sentent en r gle g n rale les effets
16. transf rase 1A1 UGTIA1 pour former un glucuronide glucuronide de SN 38 L activit enzymatique de l UGTIAI est r duite chez les personnes pr sentant certains polymorphismes g n tiques comme UGTIA1 28 Environ 10 de la population nord am ricaine est homozygote pour l all le UGT1A1 28 aussi appel UGT1A1 7 7 Au cours d une tude prospective durant laquelle l irinot can a t administr en monoth rapie 350 mg m une fois toutes les 3 semaines les patients homozygotes pour l all le UGT1A1 28 UGTIAI 7 7 ont eu des expositions g n rales plus lev es au SN 38 que ceux qui taient homozygotes pour l all le UGTIAI de type sauvage UGT1A1 1 1 9 voir les rubriques MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Appareil circulatoire et EFFETS INDESIRABLES Troubles sanguins L excr tion urinaire de l irinot can de 11 20 du SN 38 lt 1 et du glucuronide de SN 38 3 est faible L irinot can est oxyd par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3A4 pour former 2 m tabolites relativement inactifs APC 7 thyl l0 4 N 5 acide aminopentanoique l Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 35 de 65 pip ridino carbonyloxycamptoth cine et la NPC _ 7 thyl l0 4 amino 1 pip ridino carbonyloxycamptoth cine un m tabolite moins important voir le sch ma ci dessous APC me tabolite inactif CYP3A4 CARBOXYLESTERASE SN 38 a CPT
17. une occlusion intestinale voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Des cas de hoquet ont galement t signal s Une hyponatr mie li e surtout la diarrh e et aux vomissements a t observ e dans de rares cas Des rapports font mention d l vations des taux s riques de transaminases ASAT et ALAT de gamma glutamyl transf rase GGT et de bilirubine en l absence de m tastases h patiques volutives ainsi que de rares cas de pancr atite symptomatique ou d l vations asymptomatiques des taux d enzymes h patiques Des cas peu fr quents d insuffisance r nale d hypotension ou de collapsus cardiovasculaire sont survenus chez des patients ayant pr sent des pisodes de d shydratation li e la diarrh e et ou aux vomissements ou ayant souffert de septic mie voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Des effets pr coces tels que des contractions ou des crampes musculaires et une paresth sie ont t signal s Les effets respiratoires graves sont rares Les cas de pneumopathie interstitielle se manifestant par des infiltrats pulmonaires sont peu fr quents pendant un traitement par l irinot can Des effets pr coces tels qu une dyspn e ont t rapport s voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS On a observ des accidents isch miques du myocarde mortels dans certains cas chez des patients trait s par CAMPTOSAR La majorit des patients touch s avaient d j
18. ADN et emp chent la r paration de ces cassures simple brin L irinot can est le pr curseur hydrosoluble du m tabolite lipophile SN 38 qui est form partir de l irinot can principalement par l interm diaire des carboxylest rases h patiques Le m tabolite SN 38 est environ 1000 fois plus puissant que l irinot can en tant qu inhibiteur de la topoisom rase I purifi e provenant de lign es de cellules tumorales d tres humains et de rongeurs La contribution pr cise du SN 38 l activit de CAMPTOSAR chez l tre humain n a pas t pleinement tablie L irinot can et le SN 38 existent sous forme de lactones actives et d anions hydroxyacide inactifs Un pH acide favorise la formation de lactones alors qu un pH alcalin favorise celle d anions hydroxyacide Pharmacocin tique Apr s une perfusion intraveineuse de CAMPTOSAR chez l tre humain le taux plasmatique de l irinot can d cro ft de fa on multiexponentielle Le tableau ci dessous pr sente une r capitulation des valeurs moyennes des param tres pharmacocin tiques de l irinot can et du SN 38 observ es chez des patients souffrant d un cancer m tastatique du c lon et du rectum dose de 125 ou de 340 mg m Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 34 de 65 Tableau 9 R capitulation des valeurs moyennes des param tres pharmacocin tiques cart type de Virinot can et du SN 38 observ es chez des patien
19. ASHP technical assistance bulletin on handling cytotoxic and hazardous drugs Am J Hosp Pharm 1990 47 1033 49 Articles s lectionn s dose escalation using intensive high dose loperamide to control diarrhea J Natl Cancer Inst 1994 86 6 446 9 Burke TG Mi Z The structural basis of camptothecin interactions with human serum albumin impact on drug stability J Med Chem 1994 37 1 40 6 Crews KR Stewart CF Jones Wallace D Thompson SJ Houghton PJ Heideman RL Fouladi M ef al Altered irinotecan pharmacokinetics in pediatric high grade glioma patients receiving enzyme inducing anticonvulsant therapy Clin Cancer Res 2002 8 7 2202 9 de Forni M Bugat R Chabot GG Culine S Extra JM Gouyette A et al Phase I and pharmacokinetic study of the camptothecin derivative irinotecan administered on a weekly schedule in cancer patients Cancer Res 1994 54 16 4347 54 Denlinger CS Blanchard R Xu L et al Pharmacokinetic analysis of irinotecan plus bevacizumab in patients with advanced solid tumors Cancer Chemother Pharmacol 2009 65 97 105 Friedman HS Petros WP Friedman AH Schaaf LJ Kerby T Lawyer J Parry M et al Irinotecan therapy in adults with recurrent or progressive malignant glioma J Clin Oncol 1999 17 5 1516 25 Goldberg RM Sargent DJ Morton RF et al A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin irinotecan and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metatstatic colore
20. Asth nie Crampes douleurs abdominales Fi vre Douleur C phal es Dorsalgie Frissons Infection mineure d me Ballonnements TROUBLES M TABOLIQUES ET NUTRITIONNELS Poids corporel D shydratation T Phosphatases alcalines t ALAT TROUBLES CUTANES Alop cie Transpiration ruption cutan e TROUBLES RESPIRATOIRES Dyspn e t Toux Rhinite TROUBLES DU SYST ME NERVEUX Insomnie tourdissements TROUBLES CARDIOVASCULAIRES Vasodilatation bouff es vasomotrices La gravit des effets ind sirables repose sur les crit res de toxicit communs du National Cancer Institute NCI CTC version 1 0 Survenant gt 24 heures apr s l administration de CAMPTOSAR Survenant lt 24 heures apr s l administration de CAMPTOSAR Infections des voies respiratoires sup rieures principalement Sans objet perte totale des cheveux grade 2 du NCI o 3 Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 20 de 65 Sch ma d administration toutes les 3 semaines Un nombre total de 535 patients atteints d un cancer m tastatique du c lon ou du rectum qui avait volu la suite d un traitement par le 5 FU ont particip aux 2 tudes de phase III 316 patients ont re u CAMPTOSAR 129 le 5 FU et les 90 autres ont re u les meilleurs soins de soutien qui soient Onze patients 3 5 trait s par CAMPTOSAR sont morts au cours des 30 premiers jours de traitement Dans 3 cas 1 3 316 la mort
21. CAMPTOSAR par rapport au groupe trait par le 5 FU LV l valuation des taux de r ponse et de l intervalle sans progression de la tumeur dans les sous groupes stratifi s suivant certaines caract ristiques d mographiques et pathologiques ge sexe origine ethnique indice Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 41 de 65 fonctionnel stade du cancer dans les organes atteints intervalle depuis le diagnostic du cancer traitement adjuvant ant rieur et r sultats anormaux aux preuves de laboratoire initiales Les figures 1 et 2 illustrent respectivement les courbes de survie de Kaplan Meier obtenues chez les participants aux tudes 1 et 2 recevant les associations CAMPTOSAR 5 FU LV et 5 FU LV Probabilit Figure 1 Survie lrinot can 5 FU LV en premi re intention c 5 FU LV Etude 1 lrinot can 5 FU LV 5 FU LV p lt 0 05 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Test de Mantel Haenzel Mois Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 42 de 65 Figure 2 Survie Irinot can 5 FU LV en premi re intention c 5 FU LV Etude 2 lrinot can 5 FU LV 5 FU LV Probabilite Oo a 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Test de Mantel Haenzel Mois Les figures 3 et 4 illustrent respectivement les courbes de Kaplan Meier relatives l intervalle sans progression de la tumeur obtenues chez les participants aux tudes
22. IT RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMA CEUTIQUES Substance pharmaceutique D nomination commune Chlorhydrate trihydrat d irinot can Nom chimique Monochlorhydrate de 1 4 bipip ridine 1 carboxylate de S 4 11 di thy1 3 4 12 14 t trahydro 4 hydroxy 3 14 dioxo 1H pyrano 3 4 6 7 indolizino 1 2 b quinol in 9 yle trihydrate Formule mol culaire C33H3gN406 HC1 3H20 Formule d velopp e my ST Pa N Se 0 i HCI 3H 0 0 aa N we E A gt O HO she CPT 11 Masse mol culaire 677 19 Description Poudre cristalline jaune ou jaune p le qui fond en se d composant 256 5 C Coefficient de partage en milieu acide pH lt 6 de 0 03 et en milieu alcalin pH gt 9 de 0 05 Solubilit Soluble dans l eau mais peu soluble dans les solvants organiques Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 39 de 65 ESSAIS CLINIQUES L utilisation de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can associ au 5 FU a la LV et employ seul a fait l objet d tudes cliniques voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Le traitement d association a t administr 1 fois par semaine et 1 fois toutes les 2 semaines tandis que l irinot can employ seul l a t 1 fois par semaine et 1 fois toutes les 3 semaines Les tudes cliniques portant sur l emploi de l irinot can en association et en monoth rapie so
23. La Cmax et l ASCo 24 de l irinot can mesur es chez les patients de 65 ans ou plus se sont r v l es inf rieures de 0 7 et de 0 3 respectivement celles mesur es chez les patients de moins de 65 ans Chez les patients de 65 ans ou plus la Cmax et l ASCo 24 du SN 38 se sont r v l s inf rieure de 1 8 et sup rieure de 0 8 respectivement a celles mesur es chez les moins de 65 ans alors que la Cmax et l ASCo 24 du SN 38 glucuronoconjugu se sont r v l es inf rieures de 1 0 et de 3 1 respectivement a celles mesur es chez les patients de moins de 65 ans Rien n explique ces r sultats contradictoires entre les 2 tudes Il est conseill cependant d user d une prudence particuli re en clinique quand on administre de l irinot can aux personnes g es Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 36 de 65 tant donn que parmi ce groupe d ge les effets toxiques du m dicament risquent d tre moins bien tol r s Voir les rubriques MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et EFFETS INDESIRABLES Aper u des effets ind sirables du m dicament Populations particuli res et tats pathologiques Insuffisance r nale L influence de l insuffisance r nale sur le comportement pharmacocin tique de l irinot can n a pas t officiellement tudi e Insuffisance h patique La clairance de l irinot can est r duite chez les patients dont la fonction h pati
24. Page 18 de 65 Emploi de l irinot can en monoth rapie Sch ma d administration hebdomadaire Durant 3 tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire 304 patients atteints d un cancer m tastatique du c lon ou du rectum qui avait r cidiv ou avait volu apr s un traitement base de 5 FU ont t trait s par CAMPTOSAR Dix sept patients sont morts au cours des 30 jours suivant l administration de CAMPTOSAR Dans 5 cas 1 6 5 304 la mort pouvait tre li e au m dicament Ces 5 patients ont pr sent plusieurs complications m dicales dont certaines sont connues comme tant des effets de CAMPTOSAR Un de ces patients est mort d une septic mie neutrop nique sans fi vre Une neutrop nie f brile neutrop nie de grade 4 et fi vre de grade 2 ou plus selon la classification du NCI a affect 9 3 0 autres patients Ces patients se sont r tablis gr ce aux soins de soutien Treize 4 3 patients ont d interrompre le traitement par CAMPTOSAR du fait de complications m dicales Des 304 patients 119 39 1 ont t hospitalis s 156 fois en tout cause d effets ind sirables dont 81 26 6 en raison de r actions jug es li es l administration de CAMPTOSAR Les raisons principales de l hospitalisation li e au traitement taient la diarrh e avec ou sans naus es et ou vomissements 18 4 la neutrop nie ou la leucop nie avec ou sans diarrh e et ou fi vre 8 2
25. abdominales Constipation Anorexie Mucosite TROUBLES SANGUINS Leucop nie neutrop nie An mie H morragie Thrombop nie Infection sans neutrop nie de grade 3 4 avec neutrop nie de grade 3 4 Fi vre sans neutrop nie de grade 3 4 avec neutrop nie de grade 3 4 TROUBLES TOUCHANT L ORGANISME ENTIER 222 Douleur 18 9 13 4 Asth nie SYNDROME CHOLINERGIQUE 122 0 TROUBLES METABOLIQUES ET NUTRITIONNELS Troubles h patiques TROUBLES CUTANES Syndrome d enflure douloureuse des mains et des pieds 1 6 4 7 3 1 Signes cutan s La gravit des effets ind sirables repose sur les crit res de toxicit communs du National Cancer Institute NCI CTC version 1 0 MSS meilleurs soins de soutien qui soient t Un des sch mas suivants comportant l emploi du 5 FU a t utilis 1 Leucovorine 200 mg m en perfusion de 2 heures ensuite 5 FU en bolus i v de 400 mg m puis 5 FU 600 mg m en perfusion continue de 22 heures les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines 2 5 FU raison de 250 300 mg m jour en perfusion continue tal e jusqu l apparition de signes de toxicit 3 5 FU raison de 2 3 g m jour en perfusion de 24 heures chaque semaine pendant 6 semaines avec ou sans leucovorine raison de 20 500 mg m jour par voie i v chaque semaine pendant 6 semaines suivi de 2 semaines de repos avant le cycle suivant Les troubles h patiques comprennent des manifestations telle
26. de dose 3 7 9 selles jour gt avant Tt Sauter une dose jusqu au retour l tat initial puis 2 niveaux de dose 2 niveaux de dose 4 gt 10 selles jour gt avant Tt Autres effets toxiques non sanguins 1 Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose 2 Sauter une dose puis 1 niveau de dose apr s retour un grade lt 1 Maintenir le niveau de dose 3 Sauter une dose puis 1 niveau de dose apr s retour un grade lt 2 1 niveau de dose 4 Sauter une dose puis 2 niveaux de dose apr s retour un grade lt 2 2 niveaux de dose En cas de mucosite ou de stomatite diminuer seulement la dose de 5 FU En cas de mucosite ou de stomatite pas celle de CAMPTOSAR diminuer seulement la dose de 5 FU pas celle de CAMPTOSAR Crit res de toxicit communs du National Cancer Institute gt Par rapport la dose initiale utilis e lors du cycle de traitement pr c dent Nombre de selles de plus qu avant le traitement d Sauf l alop cie l anorexie et l asth nie Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 30 de 65 Emploi de CAMPTOSAR en monoth rapie Sch mas posologiques CAMPTOSAR doit tre administr en perfusion intraveineuse de 90 minutes qu il soit administr 1 fois par semaine ou toutes les 3 semaines Le tableau 7 illustre les sch mas posologiques relatifs l emploi de cet agent en monoth rapie Tableau 7 Emploi de CAMP
27. durant le traitement Si la prise d anticonvulsivants est n cessaire le recours des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques comme traitement initial ou de Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 25 de 65 remplacement doit tre envisag au moins 1 semaine avant le d but du traitement par CAMPTOSAR chez les patients concern s L administration concomitante de CAMPTOSAR avec du sulfate d atazanavir un inhibiteur de la CYP3A4 et de 1 UGTIA1 risque d augmenter l exposition syst mique au SN 38 le m tabolite actif de l irinot can Les m decins doivent tenir compte de cette r alit lorsqu ils administrent ces m dicaments en concomitance voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Interactions pharmacodynamiques Antin oplasiques On peut s attendre ce que les effets ind sirables de CAMPTOSAR tels que la d pression m dullaire et la diarrh e soient aggrav s par l association d autres antin oplasiques ayant des effets ind sirables similaires Laxatifs On peut s attendre ce que la fr quence ou l intensit de la diarrh e soient aggrav es par l emploi de laxatifs pendant le traitement par CAMPTOSAR Diur tiques L administration de diur tiques doit tre surveill e de pr s cause du risque de d shydratation cons cutive aux vomissements et ou la diarrh e entra n s par CAMPTOSAR Le m decin pourrait envisager de suspendre la pris
28. et d valuer l tat du patient avant chaque traitement en particulier pendant le premier cycle de traitement Les doses de CAMPTOSAR et de 5 FU doivent tre modifi es selon les besoins de mani re tenir compte de la tol rance de chaque patient au traitement D apr s les niveaux de dose recommand s au tableau 5 Emploi de CAMPTOSAR en association sch mas et modifications posologiques il convient d adapter les doses subs quentes conform ment aux propositions du tableau 6 Modifications posologiques recommand es pour le traitement d association Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 29 de 65 Tableau 6 Modifications posologiques recommand es pour le traitement d association CAMPTOSAR 5 fluorouracile 5 FU eucovorine LV La s ance suivante ne doit pas commencer tant que le transit intestinal du patient n est pas redevenu ce qu il tait avant le traitement sans prise d un antidiarrh ique pendant au moins 24 heures Ne pas commencer de nouveau cycle de traitement tant que le nombre des granulocytes n est pas remont gt 1 5 x 10 L que la num ration plaquettaire n est pas remont e gt 100 x 10 L et que la diarrh e li e au traitement n est pas compl tement r solue Reporter le traitement de 1 ou 2 semaines pour permettre au patient de se r tablir des effets toxiques du traitement Si le patient ne se r tablit pas au bout de 2 semaines il faut envisager
29. et pharmacocin tiques semblent indiquer que les patients g s de 65 ans ou plus doivent tre suivis de pr s en raison d un risque accru de diarrh e tardive dans cette population En fonction du sch ma posologique s lectionn il se peut qu il faille suivre des recommandations posologiques particuli res pour ce groupe d ge voir les rubriques MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS G n ralit s Personnes g es POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION et ESSAIS CLINIQUES Enfants L innocuit et l efficacit de CAMPTOSAR chez l enfant n ont pas t tablies voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 3 de 65 CONTRE INDICATIONS CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can est contre indiqu chez les patients qui pr sentent une hypersensibilit ce m dicament ou a l un des composants du produit ou du contenant voir la rubrique PR SENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour conna tre la liste compl te des ingr dients L administration concomitante de CAMPTOSAR et d antifongiques azol s k toconazole fluconazole itraconazole des inhibiteurs connus de la CYP3A4 est contre indiqu e puisqu elle pourrait entra ner une exposition relative accrue au m tabolite actif SN 38 et ainsi augmenter la toxicit de l irinot can Chez les patients recevant CAMPTOSAR et du k toconazole en concomitance l exposition au S
30. faible Au cours des essais cliniques pr liminaires effectu s au Japon on a recueilli des donn es selon lesquelles les patients atteints d ascite ou d panchement pleural consid rable taient expos s un plus grand risque de neutrop nie ou de diarrh e Troubles sanguins Les effets sanguins ind sirables caract ristiques de CAMPTOSAR comprenaient la neutrop nie la leucop nie notamment la lymphocytop nie et l an mie La thrombop nie grave est rare Pendant les essais portant sur l administration hebdomadaire la fr quence de neutrop nie de grade 3 ou 4 tait significativement plus lev e chez les patients ayant subi pr c demment une radioth rapie pelvienne ou abdominale Durant les tudes portant sur le sch ma posologique hebdomadaire une neutrop nie f brile neutrop nie de grade 4 et fi vre de grade 2 ou plus selon le NCI est survenue chez 3 0 des patients Seulement 5 6 des patients ont re u du G CSF pour traiter la neutrop nie Une an mie de grade 3 ou 4 a t observ e chez 6 9 des patients Des transfusions sanguines ont t effectu es chez 9 9 des patients On n a observ aucune diff rence significative li e l ge ou au sexe des sujets en ce qui a trait la fr quence de neutrop nie de grades 3 et 4 voir les rubriques MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS POSOLOGIE et MODE D ADMINISTRATION Emploi de CAMPTOSAR en Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can
31. issues de 2 tudes avec r partition al atoire portant sur le traitement de deuxi me intention 53 52 0 9 Etat de sant g n ral 47 Echelles fonctionnelles Cognitive 3 Echelles des sympt mes t Meilleurs soins de soutien qui soient Pour les 5 sous chelles fonctionnelles et la sous chelle relative l tat de sant g n ral les scores plus lev s indiquent une am lioration fonctionnelle tandis que pour les 9 sous chelles relatives aux sympt mes les scores plus lev s indiquent une aggravation des sympt mes Les scores attribu s chaque patient sur les sous chelles ont t relev s chaque visite jusqu ce que le patient abandonne l tude Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 48 de 65 PHARMACOLOGIE DETAILLEE Pharmacodynamie G n ralit s L irinot can et le SN 38 ont tous deux inhib l enzyme topoisom rase I isol e et se sont r v l s actifs pendant les tests de cytotoxicit cellulaire et de l sion de l ADN Toutefois l activit de l irinot can est li e sa transformation en SN 38 Dans les syst mes o la biotransformation de l irinot can en SN 38 est lente la puissance d action du SN 38 est nettement plus importante que celle de l irinot can In vitro la mort cellulaire due l irinot can et au SN 38 d pendait dans une large mesure de la dur e de l exposition ce qui est habituel pour les agents agissant sp
32. l arr t du traitement Effet toxique Au d but des cycles de traitement Grade du NCI CTC valeur subs quents Absence d effet toxique Maintenir le niveau de dose Neutrop nie 1 de 1500 1999 mm Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose 2 de 1000 1499 mm 1 niveau de dose Maintenir le niveau de dose 3 de 500 999 mm Sauter une dose jusqu au retour un grade lt 2 puis 1 niveau de dose f 1 niveau de dose 4 lt 500 mm Sauter une dose jusqu au retour un grade lt 2 puis 2 niveaux de dose 2 niveaux de dose Neutrop nie f brile Sauter une dose jusqu r solution puis 2 niveaux de dose 2 niveaux de dose neutrop nie de grade 4 et fi vre de grade gt 2 Autres effets toxiques sanguins Les modifications posologiques en cas de leucop nie ou de thrombop nie survenant au cours d un cycle et au d but des cycles suivants reposent galement sur les crit res de toxicit du NCI et sont identiques celles qui sont recommand es ci dessus en cas de neutrop nie Diarrh e 1 2 ou 3 selles jour gt avant Reporter jusqu au retour l tat initial puis administrer la m me dose Maintenir le niveau de dose Tt Sauter une dose jusqu au retour l tat initial puis 1 niveau de dose Maintenir le niveau de dose 2 4 6 selles jour gt avant Tt Sauter une dose jusqu au retour l tat initial puis 1 niveau de dose 1 niveau
33. mes sont survenus chez certains des chiens d s le 7 jour apr s l administration de l irinot can la dose de 40 mg kg d irinot can les vomissements ont d but au bout de 1 minute et 2 chiens sont morts 3 et 6 minutes apr s l administration Le SN 38 11 6 mg kg et la PP 50 mg kg n ont provoqu ni vomissements ni naus es chez les chiens Effets digestifs La motilit gastro intestinale tait l g rement ralentie la dose de 24 mg kg et tr s ralentie la dose de 80 mg kg d irinot can chez les souris ayant surv cu 5 souris sur 10 sont mortes On n a pas observ d effet des doses allant jusqu 8 mg kg A des doses d au moins 24 mg kg l irinot can a inhib la vidange gastrique chez le rat A la dose de 80 mg kg la s cr tion gastrique a cess chez le rat Une augmentation de la motilit gastrique et intestinale a t observ e chez des chiens anesth si s recevant de 0 24 2 4 mg kg d irinot can Pharmacocin tique Absorption On a tudi le comportement pharmacocin tique de l irinot can de son d riv SN 38 et du SN 38 sodique administr s en dose unique chez le rat de 1 40 mg kg la souris de 10 40 mg kg et le chien beagle 10 mg kg Chez le rat la clairance d passait le d bit plasmatique h patique a la dose de 2 mg kg 3 34 et 1 95 L h kg respectivement mais sa chute a 1 42 L h kg la dose de 40 mg kg permet de croire la saturation du m tabolisme ou de l excr tion L
34. moins Le traitement peut tre diff r de 1 ou 2 semaines pour permettre au patient de se remettre des effets toxiques li s au traitement Si le patient ne r cup re pas on doit envisager de mettre fin au traitement o Si aucun effet toxique ne se manifeste des cycles de traitement suppl mentaires peuvent tre ajout s ind finiment tant que les patients continuent d en retirer des bienfaits cliniques On recommande la pr m dication par des agents anti m tiques L administration prophylactique ou th rapeutique d atropine doit tre envisag e chez les patients pr sentant des sympt mes cholinergiques En plus de la modification de la dose on recommande d administrer rapidement du lop ramide par voie orale pour ma triser et traiter la diarrh e voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Appareil digestif Posologie recommand e et r glage posologique Emploi de CAMPTOSAR en association sch mas posologiques CAMPTOSAR doit tre administr en perfusion intraveineuse de 90 minutes Pour tous les sch mas la dose de leucovorine LV doit tre administr e imm diatement apr s CAMPTOSAR l administration du 5 FU ayant lieu imm diatement apr s celle de la LV Le tableau 5 illustre les sch mas posologiques recommand s Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 28 de 65 Tableau 5 Emploi de CAMPTOSAR en association sch mas et modifications posologiques Sch ma 1
35. on l a dit plus t t les vomissements peuvent devenir intenses au point d entra ner la d shydratation et d exiger l administration de liquides par voie intraveineuse ou l hospitalisation De plus ils peuvent vous emp cher de garder les m dicaments que vous prenez par la bouche comme le lop ramide en cas de diarrh e Votre m decin peut vous donner des m dicaments pour pr venir les naus es ou en r duire l intensit Voici des conseils pour vous aider r duire les naus es e Mangez plusieurs repas l gers ou collations durant la journ e au lieu de prendre 2 ou 3 gros repas e Consommez des aliments froids ou la temp rature ambiante e vitez les aliments frits pic s gras ou sucr s e vitez les odeurs qui peuvent vous incommoder comme les odeurs de cuisson la fum e de cigarette les gaz d chappement de voiture ou les parfums e Asseyez vous bien droit apr s avoir mang ne vous allongez pas pendant au moins 2 heures e Portez des v tements amples particuli rement autour de la taille e Essayez de boire des liquides clairs eau boisson gazeuse dilu e jus de pomme bouillon ou de laisser fondre des sucettes glac es de la glace concass e ou des bonbons la menthe ou acidul s dans votre bouche vitez les bonbons acidul s si vous avez des plaies dans la bouche e Mangez une collation l g re quelques heures avant la chimioth rapie Si malgr ces suggestions et le m d
36. oplasme intracr nien Dans d autres cas cependant le trouble de la parole est survenu en l absence d autres sympt mes et s est manifest de nouveau lors de perfusions subs quentes d irinot can De fa on g n rale les troubles de la parole sont apparus pendant ou peu apr s la perfusion d irinot can et se sont r sorb s spontan ment dans les minutes ou les heures qui ont suivi l arr t de la perfusion La cause des troubles de la parole signal s chez les patients trait s par l irinot can n a pas t tablie Effets sur la capacit de conduire un v hicule et d utiliser des machines Il faut avertir les patients que l administration d irinot can peut provoquer de la fatigue des tourdissements et des troubles de la vue et les pr venir de ne pas conduire ni de faire fonctionner de machines s ils prouvent l un ou l autre de ces sympt mes Fonction r nale On a observ des l vations de la cr atinin mie ou du taux d azote ur ique du sang chez des patients qui recevaient CAMPTOSAR De rares cas d alt ration de la fonction r nale et d insuffisance r nale aigu ont t observ s En g n ral il s agissait de complications d une infection ou des cons quences d une d shydratation imputable aux naus es aux vomissements ou la diarrh e qui constituent des effets ind sirables fr quents et parfois intenses du traitement De rares cas de dysfonctionnement r nal li au syn
37. porteuses de cancer MX 1 trait es par voie i v raison de 200 mg kg ou par gavage raison de 400 mg kg dose totale Une inhibition significative de la croissance a galement t not e chez les souris porteuses d un ad nocarcinome gastrique SC 6 On a observ une activit minime chez les souris porteuses d ad nocarcinomes gastriques MKN 28 et MKN 45 L administration i v intermittente de 3 doses s est r v l e plus efficace que celle d une seule dose L activit de l irinot can s est compar e favorablement celle de la doxorubicine du cisplatine et de la mitomycine tudi s en m me temps Effets m tiques Les effets m tiques de l irinot can et de ses m tabolites U 101503 SN 38 et la cha ne lat rale pip ridinopip ridine PP ont t tudi s apr s l administration i v de doses uniques au chien beagle Les doses administr es ont t les suivantes irinot can de 20 40 mg kg 8 chiens SN 38 de 11 6 23 3 mg kg 4 chiens et PP de 5 9 9 mg kg 4 chiens Les chiens ont t mis en observation pendant 9 jours apr s l administration L irinot can raison de 20 mg kg a entra n des vomissements chez 5 des 6 chiens trait s 1 ou 2 minutes apr s l administration Au Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 49 de 65 cours des 9 jours d observation tous les chiens ont pr sent de l anorexie de la diarrh e et des selles molles ces sympt
38. pour injection Page 12 de 65 association en monoth rapie sch mas posologiques Au cours des essais cliniques pr liminaires effectu s au Japon on a recueilli des donn es selon lesquelles les patients atteints d ascite ou d panchement pleural consid rable taient expos s un plus grand risque de neutrop nie ou de diarrh e Chez les personnes pr sentant certains polymorphismes de l UGT1A1 comme UGT1A1 28 l activit de cette enzyme pourrait tre r duite Environ 10 de la population nord am ricaine est homozygote pour l all le UGT1A1 28 aussi appel g notype UGT1A1 7 7 Au cours d une tude comportant un seul volet men e chez 66 patients ayant une tumeur solide ou des lymphomes qui ont re u CAMPTOSAR en monoth rapie une dose de 350 mg m une fois toutes les 3 semaines 3 patients sur 6 pr sentant le g notype UGT1A1 28 28 ont subi une neutrop nie de grade 4 par comparaison 3 patients sur 24 porteurs du g notype UGT1A1 1 28 et 0 patient sur 29 pr sentant le g notype UGT1A1 1 1 1 voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Le tableau ci apr s montre la fr quence de neutrop nie de grade 4 observ e au cours d une tude visant comparer l administration de l association CAMPTOSAR 100 125 mg m 5 FU LV en bolus sch ma IFL l association oxaliplatine 85 mg m 5 FU LV en perfusion sch ma POLPO et l association oxaliplatine 85 mg m CAMPTOSAR 200 mg m sch
39. r s Cependant l analyse des pires scores les variations moyennes de la douleur et du r le fonctionnel taient significativement plus favorables chez les patients trait s par l association CAMPTOSAR S FU LV que chez ceux trait s par l association 5 FU LV On a galement observ que l accroissement des scores moyens attribu s la perte d app tit tait moins important chez ceux qui recevaient CAMPTOSAR 5 FU LV plut t que le 5 FU LV Des r sultats comparables ont t obtenus lors de l tude 2 L analyse des valuations r p titives portant sur l tat de sant g n ral ou la qualit de vie n a d montr aucune diff rence statistiquement significative quant l effet du traitement bien que l volution des scores sur l chelle mesurant l tat de sant g n ral ait eu tendance tre plus favorable dans le cas du traitement d association contenant de l irinot can S il manquait des donn es cause du retrait de patients de l tude le report en aval de la derni re observation RADO et la moyenne des pires scores des patients dont l tat voluait ont permis de compl ter les donn es On a observ une diff rence en faveur de CAMPTOSAR S FU LV quant l intervalle avant la d t rioration formelle de l tat de sant g n ral par rapport l tat initial D apr s cette analyse le traitement par CAMPTOSAR S FU LV a entra n un allongement significatif de l intervalle j
40. selon la m thode de Kaplan Meier chez les patients trait s par la dose initiale de 125 mg m tait de 8 9 mois valeurs extr mes de 0 3 33 4 mois Chez la majorit des patients trait s par CAMPTOSAR le poids corporel est rest stable ou a augment et l indice fonctionnel s est am lior ou est rest le m me La majorit des patients qui avaient des sympt mes li s la tumeur et qui ont r pondu au traitement ont vu leurs sympt mes s att nuer pendant le traitement par CAMPTOSAR Sch ma d administration toutes les 3 semaines Les r sultats de 2 tudes cliniques de phase III multicentriques et avec r partition al atoire appuient l utilisation de CAMPTOSAR en pr sence de cancer m tastatique du c lon ou du rectum qui a volu apr s un traitement par le 5 FU L administration de CAMPTOSAR en deuxi me intention en association avec les meilleurs soins de soutien qui soient a t compar e durant la premi re tude V301 au recours aux meilleurs soins de soutien seulement et durant la deuxi me tude V302 la perfusion de 5 FU Dans les 2 cas le param tre principal tait le taux de survie La r partition al atoire a vis 535 patients recrut s dans 94 centres en Europe au Moyen Orient et en Afrique du Sud CAMPTOSAR a t administr une dose initiale de 350 mg m par perfusion de 90 minutes 1 fois toutes les 3 semaines Les patients g s de 70 ans ou plus ou dont l indice fonctionnel ta
41. une maladie cardiaque d autres facteurs de risque connus de maladie cardiaque et ou taient trait s en concomitance par un autre antin oplasique cytotoxique voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Des troubles de la parole ont t signal s chez des patients trait s par l irinot can voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Syst me nerveux Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 23 de 65 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Apercu CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can est transform en un m tabolite actif le SN 38 par une carboxylest rase et il est oxyd en 2 m tabolites relativement inactifs APC et NPC par la CYP3A4 Le SN 38 est converti par glucuronoconjugaison en un conjugu inactif voir la rubrique MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocin tique Des interactions pharmacocin tiques m dicament m dicament et m dicament herbe m dicinale sont connues voir le tableau ci dessous La plupart de ces interactions ont t attribu es l inhibition ou l induction de la CYP3A4 m me si on croit que de nombreux m canismes pourraient y contribuer induction inhibition de la carboxylest rase de l UDP glucuronyl transf rase 1 A1 et des substances de transport des m dicaments D apr s les r sultats d tudes sur les interactions m dicamenteuses in vitro la biotransformation de l irinot can en son m tabolite a
42. vaginales inhabituelles Votre m decin peut vous prescrire des antibiotiques prise orale c d devant tre pris par la bouche pour vous aider viter les infections durant la chimioth rapie Il peut aussi vous donner un m dicament qui stimulera la croissance de vos globules blancs En cas d infection il se peut qu il vous fasse hospitaliser bri vement pour qu on vous administre des antibiotiques par voie intraveineuse Quelques conseils pour vous aider pr venir les infections e Lavez vous les mains souvent Utilisez ensuite une lotion pour emp cher votre peau de se dess cher et de se fendiller e Prenez un bain ou une douche tous les jours ou tous les 2 jours e Prenez garde de ne pas vous couper quand vous utilisez un couteau des ciseaux un rasoir ou tout autre objet tranchant e Tenez vous loin des personnes malades Demandez quelqu un de nettoyer pour vous la liti re du chat la cage de l oiseau ou l aquarium e Prenez des repas bien quilibr s CRISE CARDIAQUE ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL OU FORMATION D UN CAILLOT DE SANG Ces manifestations graves sont rares au cours d un traitement par CAMPTOSAR mais elles peuvent survenir tant chez les patients qui pr sentent des facteurs de risque connus de maladie cardiaque ou de formation de caillots que chez des patients n ayant aucun de ces facteurs de risque Ces manifestations peuvent menacer la vie ou tre mortelles L un ou l autre de
43. 000 ug plaque d Ames avec ou sans activation m tabolique et ce jusqu aux concentrations maximales Test d aberration Lign e cellulaire 1 56 200 ug mL L irinot can et le SN 38 ont entra n une augmentation significative du chromosomique in vitro D 6 de hamster U 101503 0 0016 20 pg mL nombre d aberrations chromosomiques que ce soit avec ou sans chinois activation m tabolique Test du micronoyau Souris IP 2 5 200 mg kg L irinot can a entra n une augmentation significative li e la dose du in vivo nombre de micronoyaux dans les rythrocytes polychromatiques et une diminution du rapport r ticulocytes rythrocytes dans les cellules de la moelle osseuse Carcinog nicit Aucune tude de longue dur e portant sur la canc rog nicit de l irinot can n a t men e On a toutefois administr des doses de 2 mg kg ou de 25 mg kg des rates par voie 1 v 1 fois par semaine pendant 13 semaines suivies d une p riode d observation de 91 semaines La variation de l incidence des cas combin s de polypes du stroma de l endom tre des cornes ut rines et de sarcomes du stroma endom trial en fonction de la dose a r v l une tendance nettement lin aire Tol rabilit locale La tol rabilit locale de l irinot can s est r v l e satisfaisante quand cet agent a t administr des lapins par voie intramusculaire par instillation oculaire ou par application sur la peau intacte ou a
44. 1 grade 2 grade 3 grade 4 Pendant un cycle de traitement Hebdomadaire Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose 25 mg m Sauter une dose puis 25 mg m apr s retour un grade lt 2 Sauter une dose puis 50 mg m apr s retour un grade lt 2 Sauter une dose puis 50 mg m apr s r solution Au d but des cycles suivants apr s r tablissement ad quat par rapport a la dose initiale administr e au cycle pr c dent Hebdomadaire f 25 mg m jusqu concurrence de 150 mg m Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose 25 mg m 50 mg m 50 mg m Une fois toutes les 3 semaines Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose 50 mg m 50 mg m 50 mg m Les modifications posologiques en cas de leucop nie de thrombop nie et d an mie survenant au cours d un cycle et au d but des cycles suivants reposent galement sur les crit res de toxicit du NCI et sont identiques celles qui sont recommand es ci dessus en cas de neutrop nie Maintenir le niveau de dose 25 mg m Sauter une dose puis 25 mg m apr s retour un grade lt 2 Sauter une dose puis 50 mg m apr s retour un grade lt 2 Maintenir le niveau de dose 25 mg m Sauter une dose puis 25 mg m apr s retour un grade lt 2 Sauter une dose puis 50 mg m apr s retour un grade lt 2 Crit res de toxicit
45. 1 et 2 recevant les associations CAMPTOSAR 5 FU LV et 5 FU LV Figure 3 Intervalle sans progression de la tumeur tude 1 am rinot can S FU LV n 231 asas SFUILV n 226 lrinot can n 226 Probabilit o Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 43 de 65 Figure 4 Intervalle sans progression de la tumeur Etude 2 trinot can 5 FUJ LV n 186 SFUILY in 187 Probabilit o P On a utilis un mod le de r gression de Cox pour comparer l effet du traitement par CAMPTOSAR 5 FU LV celui du 5 FU LV sur l intervalle sans progression de la tumeur et sur la survie compte tenu de caract ristiques initiales pr tablies Les facteurs qui permettaient le mieux de pr voir une am lioration de la survie gr ce CAMPTOSAR 5 FU LV taient les suivants un taux de lacticod shydrog nase s rique normal et un meilleur indice fonctionnel Lors de l tude 1 CAMPTOSAR 5 FU LV s est accompagn d une baisse de 36 du risque de progression tumorale ainsi que d une baisse de 20 du risque de mortalit par rapport au traitement par le 5 FU LV Lors de l tude 2 CAMPTOSAR 5 FU LV s est accompagn d une baisse de 42 du risque de progression tumorale et d une baisse de 23 du risque de mortalit par rapport au traitement par le 5 FU LV Dans le cadre des 2 tudes portant sur le traitement de premi re intention on a utilis le questionnaire sur la qualit de l
46. 11 m tabolite actif irinot can ACIDE UDP GLUCURONIQUE B GLUCURONIDASE UDP GLUCURONYL TRANSFERASE 1A1 CYP3A4 UDP NPC m tabolite inactif GLUCURONIDE DE SN 38 m tabolite inactif Au cours d une tude sur la pharmacocin tique de l irinot can o les sujets ont re u une dose initiale de 125 mg m la demi vie terminale du m dicament s est r v l e significativement sup rieure sur le plan statistique chez les sujets de 65 ans ou plus comparativement aux patients de moins de 65 ans 6 0 heures versus 5 5 heures respectivement L ASCo 1 corrig e selon la dose s est r v l e sup rieure de 14 8 et la Cmax de 11 3 alors que la clairance s est r v l e inf rieure de 17 5 chez les sujets de 65 ans ou plus comparativement aux patients de moins de 65 ans En outre l ASCo 24 du SN 38 corrig e selon la dose s est r v l e sup rieure de 11 2 chez les sujets de 65 ans ou plus comparativement aux patients de moins de 65 ans mais cette diff rence n tait pas statistiquement significative Dans une autre tude sur la pharmacocin tique men e en mode prospectif pour valuer la toxicit de l irinot can en fonction de l ge aucune diff rence statistiquement significative n a t d cel e en ce qui a trait aux param tres pharmacocin tiques de l irinot can entre les sujets de 65 ans ou plus et ceux de moins de 65 ans apr s l administration d une seule dose de 125 mg m
47. 8 ce qui pourrait causer une baisse d efficacit voir la rubrique INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES La dose initiale appropri e de CAMPTOSAR n a pas t d termin e dans les cas o il est administr en concomitance avec des inducteurs de la CYP3A4 Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 5 de 65 Radioth rapie L administration concomitante de CAMPTOSAR avec la radioth rapie n est pas recommand e Extravasation CAMPTOSAR s administre en perfusion intraveineuse Il faut veiller viter l extravasation du produit Il faut surveiller le point de perfusion afin de d tecter tout signe d inflammation ou d autres effets ind sirables En cas d extravasation il est recommand de rincer le point de perfusion l eau st rile et ou d appliquer de la glace sur la zone affect e Carcinogen se et mutagen se Aucune tude n a t men e sur la carcinog nicit Chez des rates ayant re u de l irinot can raison de 2 mg kg ou de 25 mg kg par voie i v 1 fois par semaine pendant 13 semaines et soumises une p riode de r cup ration de 91 semaines la variation de l incidence de cas combin s de polypes du stroma de l endom tre des cornes ut rines et de sarcomes du stroma endom trial en fonction de la dose a r v l une tendance nettement lin aire L irinot can et le SN 38 n ont pas t mutag nes lors des preuves in vitro sur des bact ries test d Ames
48. A PRENDRE Consultez votre m decin votre pharmacien ou votre infirmi re Sympt me effet Seulement Dans pour les tous effets les cas secondaires graves Fr quent Diarrh e associ e des naus es et ou des vomissements Diarrh e qui dure plus de 24 heures Diarrh e associ e de la fi vre Vomissements pendant plus de 12 heures D shydratation se manifestant par des vertiges des tourdissements ou des vanouissements par une s cheresse une rougeur ou une p leur de la peau du visage par de l irritabilit ou de la confusion Fi vre frissons ou sueurs maux de gorge ou toux rougeur ou enflure autour d une coupure d une plaie ou du point d introduction d un cath ter sensation de br lure pendant la miction lorsque vous urinez Peu fr quent Selles noires ou sanguinolentes Ecchymoses bleus petites h morragies dans la peau saignements persistants en cas de coupure ou pr sence de sang dans les selles Douleurs thoraciques accompagn es d essoufflement et d une sensation de pesanteur lourdeur EFFETS SECONDAIRES GRAVES FREQUENCE ET MESURES A PRENDRE Consultez votre m decin votre pharmacien ou votre infirmi re Sympt me effet Seulement Dans pour les tous effets les cas secondaires graves Perte soudaine de vision difficult parler paralysie soudaine ou perte de sensibilit d un seul c t du corps O Enflure dans une jamb
49. AMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can ont t administr es lors de certains essais et des cas de surdosage ont t signal s a des doses pouvant atteindre presque le double de la dose th rapeutique recommand e ce qui peut tre mortel Les effets ind sirables les plus importants ont t une neutrop nie grave et une diarrh e grave Il n existe pas d antidote connu en cas de surdosage de CAMPTOSAR II faut assurer le maximum de soins de soutien pour pr venir la d shydratation due a la diarrh e et traiter toute complication infectieuse En cas de surdosage il faut surveiller la formule sanguine Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 33 de 65 les plaquettes les lectrolytes la fonction h patique la fonction r nale et l apparition de tout signe ou sympt me de d tresse respiratoire MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can est un agent antin oplasique de la cat gorie des inhibiteurs de la topoisom rase I L irinot can est un d riv semi synth tique de la camptoth cine un alcaloide extrait de plantes telles que Camptotheca acuminata Les camptoth cines interagissent sp cifiquement avec l enzyme topoisom rase I qui d tend le brin h licoidal de l ADN en induisant des cassures r versibles simple brin L irinot can et son m tabolite actif le SN 38 se lient au complexe topoisom rase I
50. BLES Aper u des effets ind sirables du m dicament Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 4 de 65 G n ralit s Patients expos s un risque particulier Les m decins doivent surveiller avec une extr me vigilance les effets de CAMPTOSAR chez les patients dont l tat fonctionnel est tr s alt r CAMPTOSAR ne doit pas tre administr des patients ayant un indice fonctionnel de 3 ou de 4 Dans le cadre des essais cliniques visant comparer CAMPTOSAR 5 FU LV au 5 FU LV on a observ des fr quences plus lev es d hospitalisation de neutrop nie f brile d accidents thromboemboliques d abandon du traitement d s le premier cycle et de mort pr matur e chez les patients trait s dont l indice fonctionnel initial tait de 2 que chez ceux dont l indice fonctionnel initial tait de 0 ou de 1 Une surveillance troite est recommand e chez les patients qui ont d j re u une radioth rapie pelvienne abdominale de m me que chez les personnes g es car leur tol rance aux effets toxiques du m dicament pourrait tre r duite L utilisation de CAMPTOSAR n a pas t tablie chez les patients pr sentant une atteinte h patique grave voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Fonction h patique Il existe des interactions m dicamenteuses connues et soup onn es voir les rubriques CONTRE INDICATIONS MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Interactions m dica
51. CAMPTOSAR 125 mg m en perfusion de 90 min 1 fois par semaine jours 1 8 15 Cycle de 22 pendant 4 semaines puis repos de 2 semaines 6 semaines LV Bolus 20 mg m en bolus i v 1 fois par semaine jours 1 8 15 22 pendant 4 semaines puis repos de 2 semaines 5 FU Bolus 500 mg m en bolus i v 1 fois par semaine jours 1 8 15 22 pendant 4 semaines puis repos de 2 semaines CAMPTOSAR LV Bolus 5 FU Bolus Sch ma 2 CAMPTOSAR 180 mg m en perfusion de 90 min 1 fois toutes les 2 semaines Cycle de jours 1 15 29 puis repos de 1 semaine 6 semaines LV Perfusion 200 mg m en perfusion de 2 heures les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines jours 1 2 15 16 29 30 puis repos de 1 semaine S FU Bolus 400 mg m en bolus i v suivis imm diatement de 5 FU Perfusion 600 mg m en perfusion de 22 heures les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines jours 1 2 15 16 29 30 puis repos de 1 semaine Dose initiale et modifications des niveaux de dose mg m Dose initiale Niveau de dose 1 Niveau de dose 2 CAMPTOSAR LV Perfusion 5 FU Bolus 5 FU Perfusion Des r ductions de la dose au del du niveau de dose 2 par paliers d environ 20 peuvent tre justifi es en pr sence de manifestations de toxicit persistantes La perfusion suit l administration du bolus Emploi de CAMPTOSAR en association Modifications posologiques Il convient de surveiller troitement l apparition de tout signe de toxicit
52. DE D ADMINISTRATION Fonction h patique biliaire pancr atique Des cas d l vation des taux s riques de bilirubine et d enzymes h patiques ont t signal s dans le cadre des essais cliniques et apres la commercialisation du produit voir la rubrique EFFETS INDESIRABLES L utilisation de CAMPTOSAR en pr sence d insuffisance h patique notable n est pas tablie CAMPTOSAR n a pas t administr si la bilirubin mie tait sup rieure 35 mol L si le taux des transaminases tait plus de 3 fois plus lev que la limite sup rieure normale en l absence de m tastases h patiques ou plus de 5 fois cette limite en pr sence de m tastases h patiques voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Lors d tudes cliniques comportant une administration hebdomadaire le risque de manifestation d effets toxiques sanguins de grade 3 ou 4 au premier cycle comme la neutrop nie a t plus lev chez les patients dont la bilirubin mie totale de d part tait l g rement lev e de 17 35 umol L que chez ceux dont la bilirubin mie tait inf rieure 17 umol L En outre en pr sence d une anomalie de la glucuronoconjugaison de la bilirubine comme dans les cas de chol mie familiale le risque de d pression m dullaire peut tre plus grand pendant le traitement par CAMPTOSAR On n a observ aucun lien entre l l vation de la bilirubin mie initiale et l augmentation du risque de diarrh e tardive au c
53. Du a neuf ee oe PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR sms Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 2 de 65 CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTE RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Pr sentation et teneur Excipients d importance clinique d administration E 7 E Sorbitol Voir la section PR SENTATION 20 mg mL COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour conna tre la liste compl te des ingr dients INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can est indiqu en association avec d autres agents pour le traitement de premi re intention du cancer m tastatique du c lon ou du rectum CAMPTOSAR est galement indiqu en monoth rapie en pr sence d un cancer m tastatique du c lon ou du rectum qui a r cidiv ou a volu apr s un traitement base de 5 fluorouracile CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can ne doit tre administr que sous la surveillance d un m decin connaissant bien l emploi des agents de chimioth rapie anticanc reuse Le traitement appropri des complications n est possible qu condition d avoir obtenu un diagnostic ad quat et d avoir facilement acc s un tablissement de soins quip pour faire face ce genre de situation Personnes g es Des donn es issues d tudes cliniques
54. F 54 M 150 M 150 F 90 M 90 F 12M 18 F 12M 12F 12M 12F Dose mg kg jour 0 0 032 0 16 0 8 4 20 Adriacin 0 8 0 20 Adriacin 0 4 0 0 0064 0 032 0 16 0 8 4 0 20 SN 38 0 019 0 093 0 464 2 32 11 6 0 6 2 5 10 CPT 2 5 Orale 0 6 25 18 75 25 i v 2 5 7 5 0 0 1 0 4 1 6 0 0 1 0 4 1 6 0 0 01 0 1 1 A 20 mg kg 1 fois toutes les 2 semaines B 10 mg kg jour 1 jour semaine pendant 2 semaines C 4 mg kg jour durant 5 jours cons cutifs pendant 2 semaines Orale i v Toxicit long terme 1 mois 28 jours 6 mois 4 semain es 14 jours 5 jours 28 jours 13 semai nes 26 semai nes Sch ma de 6 semain es P riode de r tablissement 0 2 et 4 semaines 1 mois 4 semaines pour le SN 38 11 6 seulement 8 jours R sultats Observations Alt rations toxiques observ es dans la moelle osseuse le thymus la rate et les ganglions lymphatiques Les effets toxiques d Adriacin 0 8 mg kg jour taient plus importants que ceux de 20 mg kg jour d irinot can L irinot can tait au moins 25 fois moins toxique qu Adriacin La dose sans effet a t valu e 0 8 mg kg jour Signes de toxicit s salivation gain pond ral J consommation alimentaire an mie J taux de lymphocytes et de prot ines s riques Egalement signes de toxicit gastrique r nale et testiculaire La pl
55. INTERACTIONS M DICAMENTEUSES L administration syst matique d un facteur de croissance h matopo tique n est pas n cessaire toutefois le m decin doit consid rer l utilisation de tels facteurs en pr sence de neutrop nie notable sur le plan clinique de grade 2 ou plus Au cours d une tude un risque accru de neutrop nie a t observ chez des patients homozygotes pour l all le UGT1A1 28 qui ont re u un traitement par un seul agent CAMPTOSAR une dose de 350 mg m CO Chez les personnes porteuses de certains polymorphismes du g ne codant pour l UGTIAI p ex g notype UGT1A1 28 28 l activit d UGTIAI est r duite ce qui augmente la concentration de SN 38 m tabolite actif de l irinot can voir la rubrique MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocin tique Le risque de neutrop nie de grade 4 a t plus faible chez les patients porteurs de l all le UGTIA1 28 trait s par une association th rapeutique comprenant des doses de CAMPTOSAR Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 8 de 65 se situant entre 100 et 180 mg m et du 5 FU LV que celui not lors d tudes men es sur l administration de CAMPTOSAR seul a des doses de 300 a 350 mg m voir la rubrique EFFETS INDESIRABLES Troubles sanguins Pour tous les patients il faut envisager de modifier la dose selon la tol rance du patient au traitement voir la rubrique POSOLOGIE ET MO
56. LLOT DE SANG Cette liste d effets secondaires n est pas compl te En cas d effet inattendu ressenti lors de la prise de CAMPTOSAR veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien COMMENT CONSERVER LE MEDICAMENT Conservez CAMPTOSAR la temp rature ambiante de 15 30 C l abri de la lumi re Il est recommand de conserver la fiole dans la bo te jusqu au moment de l utilisation Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 64 de 65 SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Pour surveiller l innocuit des m dicaments Sant Canada par l interm diaire du programme Canada Vigilance recueille des renseignements sur les effets inattendus et graves des m dicaments Si vous croyez que vous avez une r action inattendue ou grave ce m dicament vous pouvez en faire mention Canada Vigilance Vous pouvez d clarer tout effet ind sirable pr sum associ l emploi de produits de sant au programme Canada Vigilance par l un des trois moyens suivants par Internet www healthcanada gc ca medeffect par t l phone sans frais 1 866 234 2345 en faisant parvenir un formulaire de d claration de Canada Vigilance par t l copieur sans frais 1 866 678 6789 par la poste Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice de l adresse 0701C Ottawa Ontario K1A OK9 Les tiquettes pr affranchies le formulaire de d cl
57. LV en 5 FU LV toutes les 6 semaines toutes les 4 semaines 6 semaines perfusion en perfusion Nombre de patients 231 226 226 198 187 Donn es d mographiques et administration du traitement Femme Homme 34 65 45 54 35 64 33 67 47 53 Age m dian en ans valeurs extr mes 62 25 85 61 19 85 61 30 87 62 27 75 59 24 75 Indice fonctionnel 41 46 51 51 1 45 k 13 Tumeur primitive C lon 81 85 84 55 Rectum 17 14 15 45 Intervalle m dian entre le diagnostic et la r partition al atoire 1 9 1 7 4 5 2 7 mois valeurs extr mes O 161 O 203 0 x 3 0 88 O 104 Traitement adjuvant pr alable par le 5 FU Non 76 Oui al Dur e m diane du traitement l tude mois Intensit de dose relative m diane Trinot can 5 FU R sultats relatifs l efficacit Tumeur objective confirm e Taux de r ponse p lt 0 0001 p lt 0 005 Intervalle m dian sans progression de la tumeur mois p 0 004 o lt 0 001 Survie m diane mois p lt 0 05 lt 0 05 Etude 1 n 225 CAMPTOSAR 5 FU LV n 219 5 FU LV n 223 CAMPTOSAR Etude 2 n 199 CAMPTOSAR 5 FU LV n 186 5 FU LV gt Confirm e gt 4 6 semaines apr s la premi re indication de r ponse objective Test chi Test de Mantel Haenzel f p s fois par semaine On a observ une am lioration au sein du groupe recevant le traitement d association contenant
58. MONOGRAPHIE DE PRODUIT PICAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection 20 mg mL Norme reconnue Agent antin oplasique Classification th rapeutique ATC LOIXX19 Pfizer Canada inc 17300 autoroute Transcanadienne Kirkland Qu bec H9J 2M5 Date de r vision 19 septembre 2012 N de contr le 156369 M D de Yakult Honsha Company Ltd Pfizer Canada inc licenci Pfizer Canada inc 2012 Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 1 de 65 Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTE RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT se INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ccccscsssssssssecssesscsvescessesuceesvcersvsncareveesavene CON TRE INDIC ATION S crnan ea le ta An nn ual cu MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS sense EFFETS INDESIRABLES sereine INTERACTIONS M DICAMENTEUSES nn POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION se SUR DOSAGE 53 DA ad 6 34009 E en A EE en nt ia MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE se STABILIT ET CONSERVATION serres DIRECTIVES PARTICULI RES DE MANIPULATION PRESENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCTENTIFIQUES ccccccsssssssssssssssssssssssssssessssesssseees RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ere ESSAIS CLINIQUE S Se Re ea ts Sn dd de into PHARMACOLOGIE D TAILL E eee TOXICOLOGIE hc sc sso SE e E M nn nat M nd REFERENCES Lama ne nan
59. N 38 a augment d environ 110 Les patients doivent cesser de prendre du k toconazole au moins 1 semaine avant d amorcer le traitement par l irinot can En ce qui concerne les ventuelles interactions m dicamenteuses avec d autres inhibiteurs ou inducteurs de la CYP3A4 consulter la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS CAMPTOSAR ne doit pas tre administr des patients pr sentant une intol rance h r ditaire au fructose car ce produit contient du sorbitol MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes e CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can ne doit tre administr que sous la supervision d un m decin exp riment dans l emploi des antin oplasiques CAMPTOSAR peut provoquer des diarrh es graves pr coces ou tardives entra nant une d shydratation et un d s quilibre lectrolytique voir les rubriques MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et EFFETS IND SIRABLES Apercu des effets ind sirables du m dicament e CAMPTOSAR peut provoquer une typhlite des colites ulc reuse et isch mique un il us et des perforations intestinales voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS et EFFETS IND SIRABLES Effets ind sirables du m dicament signal s apr s la commercialisation du produit e CAMPTOSAR peut provoquer une aplasie m dullaire grave s associant une neutrop nie de grade 3 ou 4 voir les rubriques MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS er EFFETS INDESIRA
60. OSAR dans le traitement de votre cancer Si vous prenez un de ces m dicaments parlez en votre m decin Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par CAMPTOSAR UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT Dose habituelle Le m decin d cidera de la dose et de la dur e du traitement en tenant compte des objectifs th rapeutiques des m dicaments que vous recevez et de votre r ponse ces m dicaments Habituellement la chimioth rapie s administre par cycles entrecoup s de p riodes de repos Ces p riodes de repos donnent l organisme la possibilit de produire de nouvelles cellules saines et de r cup rer entre les traitements Il se peut que vous receviez 1 dose de CAMPTOSAR toutes les semaines pendant 4 semaines soit les jours 1 8 15 et 22 du cycle qui sera suivi d une p riode de repos de 2 semaines Vous pourriez aussi recevoir CAMPTOSAR 1 fois toutes les 2 semaines soit les jours 1 15 et 29 du cycle qui sera suivi d une p riode de repos de 1 semaine Il est galement possible que vous receviez CAMPTOSAR 1 fois toutes les 3 semaines Le cycle choisi d pend de votre tat de sant et des autres agents chimioth rapiques que vous recevez Ne sautez pas de doses et ne modifiez pas le traitement sans consulter le m decin Il est tr s important que vous vous pr sentiez toujours aux rendez vous fix s pour des examens m dicaux ou des preuves de laboratoire comme vous l indiqu
61. SAIS CLINIQUES la dose initiale recommand e est de 300 mg m Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 31 de 65 Tableau 8 Modifications posologiques recommand es pour l administration de CAMPTOSAR en monoth rapie La s ance suivante ne doit pas commencer tant que le transit intestinal du patient n est pas redevenu ce qu il tait avant le traitement sans prise d un antidiarrh ique pendant au moins 24 heures Ne pas commencer un nouveau cycle de traitement tant que le nombre des granulocytes n est pas remont gt 1 5 x 10 L que la num ration plaquettaire n est pas remont e gt 100 x 10 L et que la diarrh e li e au traitement n est pas compl tement r solue Reporter le traitement de 1 ou 2 semaines pour permettre au patient de se r tablir des effets toxiques du traitement Si le patient ne se r tablit pas au bout de 2 semaines il faut envisager l arr t du traitement Effet toxique Grade du NCI valeur Absence de toxicit Neutrop nie 1 de 1500 1999 mm 2 de 1000 1499 mm 3 de 500 999 mm 4 lt 500 mm Neutrop nie f brile neutrop nie de grade 4 et fi vre de grade gt 2 Autres effets toxiques sanguins Diarrh e 1 2 ou 3 selles jour gt avant Tt 2 4 6 selles jour gt avant Tt 3 7 9 selles jour gt avant Tt 4 gt 10 selles jour gt avant Tt Autres effets toxiques non sanguins grade
62. TOSAR doit tre de 300 mg m voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Surveillance et preuves de laboratoire On recommande d effectuer une surveillance troite du nombre de globules blancs en r alisant une formule leucocytaire le dosage de l h moglobine et la num ration des plaquettes avant l administration de chaque dose de CAMPTOSAR La fonction h patique doit tre v rifi e avant le d but du traitement puis tous les mois par la suite ou plus fr quemment si cela est indiqu d un point de vue clinique voir la rubrique EFFETS IND SIRABLES Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 11 de 65 EFFETS INDESIRABLES Apercu des effets ind sirables du m dicament Troubles digestifs Les naus es les vomissements et la diarrh e sont des effets ind sirables fr quents apr s le traitement par CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can qui peuvent tre intenses Les naus es et les vomissements surviennent habituellement pendant ou peu apr s la perfusion de CAMPTOSAR Durant les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration toutes les 3 semaines l intervalle m dian d apparition de la diarrh e tardive tait de 5 jours apr s la perfusion de CAMPTOSAR Pendant les tudes qui portaient sur le sch ma posologique hebdomadaire cet intervalle tait de 11 jours apr s l administration de CAMPTOSAR La diarrh e tardive tous grades confond
63. TOSAR en monoth rapie sch mas et modifications posologiques Administration 125 mg m en perfusion de 90 min 1 fois par semaine jours 1 8 15 22 pendant 4 semaines hebdomadaire puis repos de 2 semaines Dose initiale et modifications des niveaux de dose mg m Dose initiale Niveau de dose 1 Niveau de dose 2 00 75 Administration toutes les 350 mg m en perfusion de 90 min 1 fois par semaine toutes les 3 semaines Z 125 1 3 semaines Les doses subs quentes peuvent tre port es jusqu 150 mg m ou r duites jusqu 50 mg m par paliers de 25 50 mg m selon la tol rance du patient Les doses subs quentes peuvent tre r duites jusqu 200 mg m par paliers de 50 mg m selon la tol rance du patient Emploi de CAMPTOSAR en monoth rapie Modifications posologiques Il convient de surveiller troitement l apparition de tout signe de toxicit et de modifier au besoin les doses de CAMPTOSAR suivant la tol rance de chaque patient au traitement D apr s les niveaux de dose recommand s d crits au tableau 7 Emploi de CAMPTOSAR en monoth rapie sch mas et modifications posologiques les doses subs quentes devraient tre adapt es conform ment aux propositions du tableau 8 Modifications posologiques recommand es pour l administration de CAMPTOSAR en monoth rapie Comme la dose de 350 mg m n a pas t valu e chez des patients g s de 70 ans ou plus voir la rubrique ES
64. a vie QLQ C30 de l Organisation europ enne de recherche sur le traitement du cancer OERTC Au d but du traitement presque tous les participants 99 l tude 1 ont renvoy le questionnaire d ment rempli Pendant les 30 32 premi res semaines de traitement le pourcentage de questionnaires remplis aux valuations pr vues s est situ entre 76 et 82 chez les patients recevant CAMPTOSAR 5 FU LV et entre 77 et 97 chez ceux qui recevaient le 5 FU LV Pour ce qui est de l tude 2 le pourcentage de retour des questionnaires tait de 83 initialement tandis que pendant les 28 premi res semaines il se situait entre 46 et 61 chez les patients recevant CAMPTOSAR 5 FU LV et entre 46 et 60 chez ceux qui recevaient le 5 FU LV Durant l tude 1 la douleur le r le fonctionnel et l tat de sant g n ral ou la qualit de vie ont fait l objet d une tude prospective visant valuer l effet du traitement l aide d une analyse de la variance des valuations r p titives S il manquait des donn es pendant le suivi cause du Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 44 de 65 retrait de patients de l tude on se servait de la m thode d imputation des donn es propos e par Zwinderman D apr s cette analyse on n a not aucune diff rence significative entre le groupe trait par CAMPTOSAR 5 FU LV et le groupe trait par le 5 FU LV quant aux 3 param tres consid
65. anti m tique est recommand e avant le d but du traitement par CAMPTOSAR Durant les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire cette d marche comportait le plus souvent l administration de 10 mg de dexam thasone en association avec un autre anti m tique Les agents anti m tiques doivent tre administr s le jour du traitement au moins 30 minutes avant l administration de CAMPTOSAR Le m decin doit galement consid rer de prescrire un traitement anti m tique que le patient pourra prendre au besoin par la suite Appareil circulatoire CAMPTOSAR est une cause fr quente de neutrop nie de leucop nie et d an mie des affections toutes potentiellement graves et ne doit donc pas tre administr des patients souffrant d insuffisance m dullaire grave Le traitement par CAMPTOSAR doit tre temporairement interrompu en cas de neutrop nie f brile ou si le nombre de polynucl aires neutrophiles chute au dessous de 1 5 x 10 L Lorsque le nombre de polynucl aires neutrophiles remonte plus de 1 5 x LOL il faut r duire les doses subs quentes de CAMPTOSAR suivant le degr de neutrop nie observ voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Des cas de neutrop nie profonde entra nant la mort par septic mie ont t rapport s chez des patients trait s par CAMPTOSAR Les complications neutrop niques doivent tre trait es rapidement au moyen d une antibioth rapie voir la rubrique
66. aration de Canada Vigilance et les directives sur la fa on de d clarer les effets ind sirables se trouvent sur le site MedEffect Canada l adresse www healthcanada gc ca medeffect REMARQUE Si vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets ind sirables veuillez consulter votre professionnel de la sant Le programme Canada Vigilance ne prodigue pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Vous pouvez obtenir ce document et la monographie compl te du produit pr par e pour les professionnels de la sant l adresse http www Pfizer ca Pfizer Canada Inc a r dig ce d pliant Derni re r vision 19 septembre 2012 Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 65 de 65
67. atic colorectal cancer CRC overall results of FDA reviewed pivotal US clinical trials Proc ASCO 16 228a 1997 Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 58 de 65 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can Le pr sent d pliant constitue la troisi me et derni re partie de la monographie de produit publi e par suite de l homologation de CAMPTOSAR pour la vente au Canada et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Ce d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de CAMPTOSAR Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien Le pr sent d pliant contient des renseignements utiles sur le m dicament qu on propose de vous administrer Veuillez le lire attentivement avant de commencer le traitement par CAMPTOSAR N oubliez pas que les autres m decins pharmaciens ou infirmi res que vous c toyez peuvent ne pas tre parfaitement au courant de votre tat de sant ou de tous les effets secondaires des traitements que vous recevrez C est pourquoi vous devez conserver ce d pliant sur vous pour le montrer votre m decin de famille l infirmi re qui vous soigne la maison au m decin de garde au service des urgences ou tout autre professionnel de la sant appel s occuper de vous
68. atients qui recevaient association CAMPTOSAR 5 FU LV et 1 0 7 patient trait par le 5 FU LV Durant l tude 2 les donn es relatives l hospitalisation comprenaient l hospitalisation en raison d effets ind sirables reli s la chimioth rapie Des 145 patients qui recevaient l association CAMPTOSAR 5 FU LV 50 34 5 ont t hospitalis s dont 35 24 1 1 fois 8 5 5 2 fois et les 7 autres 4 8 plus de 2 fois galement 29 20 3 des 143 patients trait s par le 5 FU LV ont t hospitalis s dont 21 14 7 1 fois 6 4 2 2 fois et les 2 autres 1 4 plus de 2 fois Les effets ind sirables les plus importants du point de vue clinique grades 1 4 pour les patients recevant un traitement base de CAMPTOSAR taient la diarrh e les naus es les vomissements la neutrop nie et l alop cie Dans le cas des patients trait s par le 5 FU LV il s agissait de la diarrh e de la neutrop nie de la neutrop nie f brile et de la mucosite Pendant l tude 1 les cas de neutrop nie de grade 4 de neutrop nie f brile d finie comme une fi vre de grade 2 et une neutrop nie de grade 4 et de mucosite taient moins fr quents chez les patients qui recevaient l association CAMPTOSAR S FU LV 1 fois par semaine que chez ceux qui recevaient le 5 FU LV 1 fois par mois Dans les tableaux 1 et 2 on dresse la liste des effets ind sirables pertinents du point de vue clinique signal s pendant les
69. bras e L irritation intramusculaire provoqu e par une dose de 20 mg d irinot can chez le lapin tait moins forte que celle qui tait provoqu e par l injection de 5 mg de doxorubicine Pouvoir antig nique L irinot can ne s est pas r v l antig nique chez la souris mais a un pouvoir antig nique chez le cobaye et le lapin Le SN 38 n tait antig nique ni chez la souris ni chez le cobaye Le test Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 54 de 65 d anaphylaxie g n rale active le dosage immunoenzymatique par la m thode ELISA et le test d anaphylaxie cutan e passive ont donn des r sultats positifs en ce qui a trait a la chaine lat rale pip ridinopip ridine Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 55 de 65 REFERENCES II Abigerges D Armand J Chabot GG Da Costa L Fadel E et al Irinotecan CPT 11 high Manipulation sans danger des agents cytotoxiques Soci t canadienne des pharmaciens d h pitaux Guidelines for the handling and disposal of hazardous pharmaceuticals including cytotoxic drugs CSHP 1994 XIII 1 29 Directives relatives la manipulation et la mise au rebut des produits pharmaceutiques dangereux y compris les m dicaments cytotoxiques AMA Council on Scientific Affairs Guidelines for handling parenteral antineoplastics JAMA 1985 253 1590 2 American Society of Hospital Pharmacists
70. cifiquement sur la phase S D apr s les r sultats d tudes in vivo sur des mod les de tumeurs multir sistantes aux anticanc reux la r sistance crois e aux analogues de la camptoth cine dont l irinot can tait minime L irinot can s est r v l tr s actif chez des souris porteuses de tumeurs lorsqu il tait administr par voie intraveineuse intrap riton ale orale ou sous cutan e L administration de doses fractionn es p ex 3 doses jour tous les 4 jours s est r v l e sup rieure celle d une dose unique Les sch mas tal s sur une longue p riode et comportant de multiples cycles d administration par voie intraveineuse orale ou sous cutan e taient particuli rement efficaces L efficacit de l irinot can a t tudi e sur un groupe de 7 x nogreffes de cancers humains Les tumeurs ont t implant es par voie sous cutan e des souris sans thymus et le traitement a commenc lorsque le volume des tumeurs se situait entre 100 et 300 mm On a obtenu une inhibition d au moins 90 de la croissance des tumeurs mammaires MX 1 et des ad nocarcinomes gastriques St 15 apr s l administration par voie i v d irinot can les jours 1 5 et 9 et de la croissance des ad nocarcinomes du c lon MX 1 Co 4 et des tumeurs spinocellulaires du poumon QG 56 apr s l administration du produit par gavage 3 fois par jour intervalles de 4 jours Une r mission compl te a t observ e chez 100 des souris
71. ctal cancer J Clin Oncol 2004 22 23 30 Gupta E Lestingi TM Mick R Ramirez J Vokes EE Ratain MJ Metabolic fate of irinotecan in humans correlation of glucuronidation with diarrhea Cancer Res 1994 54 3723 5 Haaz MC Rivory LP Riche C et al Metabolism of irinotecan CPT 11 by human hepatic microsomes Participation of cytochrome P 450 3A and drug interactions Cancer Res 58 468 472 1998 Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 56 de 65 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 PA 22 23 Hamburg P De Jong FA Brandsma D Verweij J and Sleijfer S Irinotecan induced central nervous system toxicity Report on two case and review of the literature Acta Oncologica 2008 47 5 974 978 Holm C Covey JM Kerrigan D Pommier Y Differential requirement of DNA replication for the cytotoxicity of DNA topoisomerase I and II inhibitors in Chinese hamster DC3F cells Cancer Res 1989 49 6365 8 Innocenti F Undevia SD Iyer L et al Genetic variants in the UDP glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan J Clin Oncol 2004 22 1382 8 Kawato Y Aonuma M Hirota Y Kuga H Sato K Intracellular roles of SN 38 a metabolite of the camptothecin derivative CPT 11 in the antitumor effect of CPT 11 Cancer Res 1991 511 16 4187 91 Kehrer DF Mathijssen RH Verweij J de Bruijn P Sparreboom A Modulation of ir
72. ctif SN 38 par les carboxylest rases n est pas inhib e par le 5 fluorouracile 5 FU Les donn es tir es d une tude clinique de phaseI portant sur l administration de CAMPTOSAR du 5 FU et de la leucovorine LV 26 patients porteurs de tumeurs solides indiquent que l limination de l irinot can et de son m tabolite actif SN 38 n est pas modifi e de fa on substantielle lorsque ces m dicaments sont administr s en concomitance Aucune tude sur les interactions m dicamenteuses in vivo ou in vitro n a t effectu e pour valuer l influence de l irinot can sur l limination du 5 FU et de la LV L administration concomitante de CAMPTOSAR avec des inhibiteurs de la CYP3A4 tels que la cim tidine les antibiotiques de la classe des macrolides azithromycine clarithromycine rythromycine les antifongiques azol s fluconazole k toconazole itraconazole le jus de pamplemousse et les bloqueurs des canaux calciques qui inhibent la CYP3A4 v rapamil diltiazem nif dipine pourrait entra ner une synth se sensiblement accrue du SN 38 et des effets toxiques Une telle interaction a t observ e chez des canc reux recevant en concomitance CAMPTOSAR et du k toconazole un inhibiteur puissant de la CYP3A4 Chez ces patients l exposition relative APC m tabolite obtenu par l action de la CYP3A4 tait r duite de 87 tandis que l exposition relative au m tabolite actif SN 38 tait augment e de 100 L exposit
73. d mangeaisons e vous avez une douleur au point d injection de CAMPTOSAR DIARRH E La diarrh e est un effet ind sirable souvent li au traitement que vous allez recevoir CAMPTOSAR peut provoquer une diarrh e pr coce ou tardive La diarrh e pr coce survient pendant l administration de CAMPTOSAR ou au cours des 24 heures qui Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 61 de 65 suivent La diarrh e tardive survient plus de 24 heures apr s l administration de CAMPTOSAR M me si les 2 formes peuvent tre graves la diarrh e tardive peut s aggraver en peu de temps et entrainer une d shydratation qui peut exiger l hospitalisation ou entra ner une infection C est pourquoi vous devez v rifier si vous avez ou non la diarrh e chaque fois que vous allez la selle et prendre les m dicaments fournis par le m decin le pharmacien ou l infirmi re du service d oncologie afin de ma triser les sympt mes de la diarrh e Vous souffrez de diarrh e si vous avez des selles molles semi moul es ou liquides si vous allez la selle plus souvent que d habitude ou si vous avez du mal contr ler vos intestins parce que le besoin d aller aux toilettes est trop pressant Le lop ramide est un m dicament pouvant r duire la gravit de la diarrh e Vous devez commencer prendre ce m dicament d s que vous remarquez les premiers signes de diarrh e selles molles ou p
74. drate trihydrat d irinot can pour injection Page 14 de 65 Troubles cardiovasculaires Une vasodilatation bouff es vasomotrices peut se produire pendant l administration de CAMPTOSAR Des cas de bradycardie peuvent galement se manifester ces cas n ont n cessit aucune intervention au cours des tudes cliniques Ces effets ind sirables ont t attribu s au syndrome cholinergique qu on observe parfois pendant ou peu apr s la perfusion de CAMPTOSAR Pris dans leur ensemble les accidents thromboemboliques ont t fr quents chez les patients trait s par CAMPTOSAR voir la rubrigue MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Syst me cardiovasculaire La cause pr cise de ces manifestations n a pas pu tre tablie Hypersensibilit On a signal des r actions d hypersensibilit dont des r actions anaphylactiques ou anaphylactoides graves voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques Traitement par l association irinot can 5 FU LV Au total 955 patients atteints d un cancer m tastatique du c lon ou du rectum ont suivi divers sch mas th rapeutiques comportant l emploi de l association CAMPTOSAR 5 FU LV du 5 FU LV ou de CAMPTOSAR en monoth rapie Lors des 2 tudes de phase III 370 patients ont re u l association CAMPTOSAR S FU LV 362 ont re u le 5 FU LV et 223 ont re u CAMPTOSAR en monoth rapie voir le tableauS la section POSOLOGIE ET
75. drome de lyse tumorale ont galement t rapport s L influence de l insuffisance r nale sur les param tres pharmacocin tiques de CAMPTOSAR n a pas t valu e Appareil respiratoire Les cas de pneumopathie interstitielle se manifestant par des infiltrats pulmonaires sont rares au cours d un traitement par CAMPTOSAR voir la rubrique EFFETS IND SIRABLES La pneumopathie interstitielle peut tre mortelle Les facteurs de risque ayant un lien possible avec l apparition d une pneumopathie interstitielle sont notamment une affection pulmonaire pr existante l emploi de m dicaments pneumotoxiques la radioth rapie et les facteurs de croissance h matopo tique Il faut exercer une surveillance troite chez les patients pr sentant des facteurs de risque afin de d celer tout sympt me respiratoire ventuel avant et pendant le traitement par l irinot can Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 10 de 65 Populations particuli res Femmes enceintes CAMPTOSAR s est r v l embryotoxique chez la rate et la lapine a la dose de 6 mg kg jour Il est t ratog ne chez la rate des doses sup rieures 1 2 mg kg jour et chez la lapine la dose de 6 mg kg jour Les alt rations foetales li es l exposition au m dicament comprenaient des anomalies externes et visc rales et des alt rations et des anomalies du squelette CAMPTOSAR peut tre nocif pour le f tus lorsqu
76. e un bras ou le cou v Rare Aggravation graduelle des difficult s respiratoires Tr s rare R action allergique ruption cutan e n Ei enflure difficult respirer Voir la section DIARRH E ci dessus 2 Voir la section NAUSEES ET VOMISSEMENTS ci dessus 3 Pour connaitre les signes de d shydratation voir la section ci dessus intitul e Vous devez communiquer imm diatement avec le m decin le pharmacien ou Pinfirmi re du service d oncologie si vous ressentez l un ou l autre des sympt mes ci apr s n importe quel moment apr s avoir re u le traitement par CAMPTOSAR Voir la section INFECTION ci dessus 5 Voir la section ci dessus intitul e Vous devez communiquer imm diatement avec le m decin le pharmacien ou l infirmi re du service d oncologie si vous ressentez l un ou l autre des sympt mes ci apr s n importe quel moment apr s avoir re u le traitement par CAMPTOSAR Pour connattre les sympt mes d une crise cardiaque voir la section ci dessus CRISE CARDIAQUE ACCIDENT VASCULAIRE C R BRAL OU FORMATION D UN CAILLOT DE SANG Pour conna tre les sympt mes d un accident vasculaire c r bral voir la section ci dessus CRISE CARDIAQUE ACCIDENT VASCULAIRE C R BRAL OU FORMATION D UN CAILLOT DE SANG Pour conna tre les sympt mes de la formation d un caillot de sang thromboembolie voir la section ci dessus CRISE CARDIAQUE ACCIDENT VASCULAIRE C R BRAL OU FORMATION D UN CAI
77. e de diur tiques pendant l administration de CAMPTOSAR et doit le faire absolument en pr sence de vomissements ou de diarrh e Dexam thasone On a signal des cas de lymphocytop nie chez des patients trait s par CAMPTOSAR II est possible que la probabilit de cet effet ait t accrue par l administration de dexam thasone en prophylaxie des vomissements Cependant les comptes rendus ne font tat d aucune infection opportuniste grave et aucune complication n a t imput e pr cis ment la lymphocytop nie On a rapport des cas d hyperglyc mie chez les patients trait s par CAMPTOSAR Cet effet a g n ralement t observ chez des personnes ayant des ant c dents de diab te sucr ou d intol rance au glucose avant l administration de CAMPTOSAR II est probable que la dexam thasone administr e titre d agent anti m tique ait contribu l apparition de l hyperglyc mie chez certains patients Prochlorp razine La fr quence d acathisie dans les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire tait plus lev e 8 5 4 patients sur 47 quand la prochlorp razine tait administr e le m me jour que CAMPTOSAR que lorsque ces 2 m dicaments taient administr s des jours diff rents 1 3 1 patient sur 80 Toutefois la fr quence de 8 5 se situe dans l intervalle signal en ce qui a trait au traitement par la prochlorp razine administr dans le cadre de la pr m dicatio
78. e par voie orale sans tarder afin de maitriser et de traiter la diarrh e et d utiliser une dose sup rieure a la dose usuelle On ne conseille pas de pr traitement par le lop ramide avant l apparition de la diarrh e tardive D s le premier pisode de diarrh e tardive c est dire des selles mal moul es ou plus fr quentes le patient doit prendre 4 mg de lop ramide puis 2 mg toutes les 2 heures jusqu ce que la diarrh e ait disparu depuis au moins 12 heures Pendant la nuit le patient peut prendre 4 mg de lop ramide toutes les 4 heures L emploi du Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 7 de 65 lop ramide a de telles doses pendant plus de 48 heures cons cutives est d conseill a cause du risque d il us paralytique Maladie inflammatoire de l intestin et ou occlusion intestinale On a observ des cas de colite compliqu e d ulc ration de saignements d occlusion intestinale et d infection Des cas d occlusion intestinale non pr c d e de colite sont galement survenus Le patient atteint d une occlusion intestinale doit rapidement recevoir des antibiotiques dans le cadre des soins de soutien voir la rubrique INTERACTIONS M DICAMENTEUSES et ne doit pas tre trait par l irinot can tant que cette occlusion n est pas r solue Naus es et vomissements CAMPTOSAR a des effets m tiques voir la rubrique EFFETS IND SIRABLES L administration d un
79. ent par une fluoroquinolone par voie orale a galement t mis en route chez les patients dont le nombre de polynucl aires neutrophiles tait inf rieur 500 mm m me en l absence de fi vre ou de diarrh e Pendant ces 2 tudes les patients ont galement re u une antibioth rapie par voie intraveineuse en cas de diarrh e persistante de fi vre ou d occlusion intestinale Dans le cadre des 2 tudes CAMPTOSAR 5 FU LV a produit une am lioration significativement plus importante des taux de r ponse tumorale objective de l intervalle sans progression de la tumeur et du taux de survie que le 5 FU LV employ seul Ces diff rences quant la survie ont t observ es malgr le traitement de deuxi me intention administr la majorit des patients des 2 groupes notamment lors du passage des groupes t moins aux sch mas comprenant CAMPTOSAR Durant les tudes 1 et 2 56 et 34 respectivement des patients qui avaient re u l association 5 FU LV ont aussi re u CAMPTOSAR en deuxi me intention Le tableau 10 d crit les caract ristiques des patients et les principaux r sultats relatifs l efficacit Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 40 de 65 Tableau 10 Sch mas posologiques des traitements d association r sultats des tudes CAMPTOSAR CAMPTOSAR CAMPTOSAR 5 FU LV en bolus 5 FU LV en bolus 1 f p s x 4 1 f p s x 4 1 f p j x 5 toutes les 5 FU
80. era votre m decin ou l infirmi re Comment administre t on CAMPTOSAR Vous recevrez CAMPTOSAR dans une veine du bras par voie intraveineuse ou 1 v habituellement l h pital en consultation Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 60 de 65 externe ou en clinique Pour vous administrer CAMPTOSAR le m decin ou l infirmi re introduira une aiguille fine ou un tube en plastique tr s mince dispositif de perfusion dans une de vos veines afin de vous administrer une solution contenue dans un sac de plastique S il faut vous injecter le produit plusieurs fois en quelques semaines ou quelques mois votre m decin peut mettre en place un cath ter tube mince ou une chambre d injection dans une de vos grosses veines pour le laisser en place aussi longtemps que n cessaire afin de vous simplifier la vie Les m dicaments seront alors administr s dans le cath ter ou la chambre d injection plut t que directement dans une veine Il faut habituellement 90 minutes pour injecter CAMPTOSAR Cependant si on vous administre d autres m dicaments avant ou apr s le traitement complet peut prendre plus de temps Si on vous administre un m dicament contre les naus es vous recevrez probablement celui ci en premier Ensuite vous recevrez les autres m dicaments par perfusion dont CAMPTOSAR les uns apr s les autres Surdose En cas de surdose vous pourriez prouver d
81. es effets secondaires accrus Si vous pensez avoir re u une surdose communiquez sans attendre avec le m decin ou avec une infirmi re ou encore avec le service des urgences de l h pital le plus pr s ou le centre antipoison de votre r gion EFFETS SECONDAIRES ET MESURES PRENDRE Comme c est le cas pour tous les m dicaments CAMPTOSAR peut causer des effets secondaires Chaque personne r agit diff remment la chimioth rapie et les patients n ont pas tous les effets secondaires attendus Les agents chimioth rapiques agissent en d truisant les cellules qui se multiplient le plus rapidement dans l organisme en particulier les cellules canc reuses et certaines cellules saines Les cellules saines qui croissent tr s rapidement se trouvent dans la moelle osseuse la muqueuse de la bouche l estomac et les follicules pileux tant donn que la chimioth rapie peut affecter ces cellules des effets secondaires peuvent survenir Les effets secondaires les plus fr quents sont la diarrh e la baisse du nombre de globules blancs risque accru d infection la baisse du nombre de globules rouges an mie les naus es et les vomissements et la chute des cheveux Ces effets secondaires disparaissent habituellement apr s la fin du traitement Normalement le nombre de globules blancs remonte avant le prochain cycle de chimioth rapie et de nouvelles cellules sont produites Les cheveux recommenceront pousser apr s la
82. est temporaire et les cheveux recommencent habituellement pousser dans les 2 ou 3 mois qui suivent la fin du traitement De nombreuses personnes ayant surv cu au cancer proposent d acheter une perruque avant le d but de la chimioth rapie En effet le coiffeur pourra mieux assortir la couleur de la perruque celle de vos cheveux et reproduire votre mise en plis Les perruques peuvent tre co teuses mais certaines organisations comme la Soci t canadienne du cancer fournissent des perruques gratuitement Outre les perruques certaines personnes aiment se couvrir la t te d un chapeau d un foulard ou d un turban chic Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 63 de 65 TROUBLES DE LA PAROLE Des troubles de la parole difficult 4 parler b gaiement ou troubles d locution accompagn s parfois d un engourdissement ou de picotements dans la langue ou la bouche ont t observ s pendant ou imm diatement apr s le traitement par CAMPTOSAR Dans la plupart des cas ces sympt mes se sont att nu s dans les minutes ou les heures qui ont suivi la fin du traitement Si vous prouvez de la difficult parler un changement de voix ou encore un engourdissement ou des picotements dans la langue ou la bouche pendant ou apr s votre traitement par CAMPTOSAR avertissez imm diatement votre professionnel de la sant EFFETS SECONDAIRES GRAVES FR QUENCE ET MESURES
83. fin de la chimioth rapie Parmi les autres effets secondaires possibles mais plus rares mentionnons la crise cardiaque l accident vasculaire c r bral ou la formation d un caillot de sang thromboembolie Le type d effets secondaires de m me que la fr quence et l intensit de ces effets peuvent d pendre de la dose administr e ou du sch ma chimioth rapique employ Si les effets secondaires vous incommodent beaucoup appelez votre m decin ou votre infirmi re Ils pourront vous proposer des m dicaments ou d autres m thodes pour pr venir ou soulager vos malaises Avertissez imm diatement votre m decin le pharmacien ou l infirmi re du service d oncologie si vous ressentez l un ou l autre des sympt mes ci apr s pendant le traitement ou dans les quelques heures qui suivent e coulement nasal larmoiements salivation excessive e diarrh e et ou crampes d estomac e naus es ou vomissements e transpiration abondante e bouff es de chaleur sensation de chaleur et rougeur du visage et du cou e troubles visuels e douleur ou sensation de br lure au moment de l injection N attendez pas que le traitement soit termin pour avertir le m decin Ce dernier peut vous donner un m dicament pour soulager ces sympt mes Il se peut galement qu il vous donne un m dicament avant ou apr s les prochains traitements afin de pr venir ces sympt mes Vous devez communiquer imm diatement avec
84. guines e si vous tes atteint d une maladie du foie ou des poumons e si vous tes atteint d une maladie du c ur si vous avez r cemment fait une crise cardiaque ou si votre rythme cardiaque est irr gulier e si vous prenez d autres m dicaments y compris des laxatifs ou des diur tiques ou si vous avez d j re u CAMPTOSAR ou d autres m dicaments contre le cancer e si vous prenez des antibiotiques des antifongiques p ex k toconazole des m dicaments pour le c ur bloqueurs des canaux calciques des anticonvulsivants p ex ph nyto ne ph nobarbital carbamaz pine du sulfate d atazanavir m dicament anti VIH ou des produits naturels p ex millepertuis e si vous souffrez de diarrh e de constipation ou avez de la difficult 4 manger et a boire e s il existe la moindre possibilit que vous puissiez tomber Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 59 de 65 enceinte demandez votre m decin quelle m thode contraceptive vous pouvez utiliser durant le traitement par CAMPTOSAR Si vous tombez enceinte pendant le traitement avertissez en imm diatement votre m decin CAMPTOSAR peut tre nocif pour l enfant na tre e si vous allaitiez avant le traitement vous devrez cesser l allaitement avant de commencer recevoir CAMPTOSAR Le p diatre de votre enfant peut vous recommander la pr paration maternis e qui conviendra le mieux
85. icament antinaus eux vous continuez d avoir mal au c ur ou vomissez parlez en votre m decin Si les naus es et les vomissements deviennent si intenses que vous n arrivez plus garder les antinaus eux ou d autres m dicaments vous devez communiquer avec votre m decin ou vous rendre au service des urgences AUTRES PROBL MES INTESTINAUX Des cas de colite parfois accompagn e de douleurs abdominales et ou de sang dans les selles ont t observ s De rares cas d occlusion intestinale ont galement t signal s Si l un ou l autre de ces effets se manifeste veuillez consulter votre m decin Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 62 de 65 INFECTION Le nombre de globules blancs peut tre faible 1 ou 2 semaines apr s le cycle de chimioth rapie C est ce moment que vous tes le plus risque d infection En effet les globules blancs d fendent l organisme contre les infections Quand ils sont tr s peu nombreux ils peuvent ne pas arriver combattre l infection Il est donc important que vous reconnaissiez les signes d infection afin de consulter le m decin avant que l infection ne s aggrave Voici ces signes e fi vre de plus de 38 C 100 F e frissons ou sueurs e mal de gorge ou toux e rougeur ou enflure autour d une coupure d une plaie ou d un cath ter e sensation de br lure en urinant e d mangeaisons ou pertes
86. il est administr la femme enceinte Si la patiente utilise le m dicament pendant la grossesse ou si elle tombe enceinte pendant le traitement elle doit tre inform e des risques auxquels le f tus est expos Il faut conseiller aux femmes aptes concevoir d viter toute grossesse pendant qu elles sont trait es par CAMPTOSAR Femmes qui allaitent Chez la rate on a d tect de la radioactivit dans le lait maternel dans les 5 minutes suivant l administration par voie i v d irinot can radiomarqu La radioactivit tait 65 fois plus lev e dans le lait maternel que dans le plasma 4 heures apr s l administration voir la rubrique PHARMACOLOGIE D TAILL E Pharmacocin tique On ignore si l irinot can est excr t dans le lait maternel Comme de nombreux m dicaments sont excr t s dans le lait maternel et qu il existe un risque d effets ind sirables graves pour le nourrisson il est conseill d interrompre l allaitement pendant le traitement par CAMPTOSAR Enfants L innocuit et l efficacit de CAMPTOSAR chez l enfant n ont pas t tablies Personnes g es Les patients g s de plus de 65 ans doivent faire l objet d une surveillance troite en raison du risque accru de diarrh e tardive dans cette population voir les rubriques ESSAIS CLINIQUES et EFFETS IND SIRABLES Chez les patients g s de 70 ans ou plus trait s selon un sch ma d administration toutes les 3 semaines la dose initiale de CAMP
87. inotecan metabolism by ketoconazole J Clin Oncol 2002 20 14 3122 9 Mathijssen RH Sparreboom A Dumez H van Oosterom AT de Bruijn EA Altered irinotecan metabolism in a patient receiving phenytoin Anticancer Drugs 2002 13 2 139 40 Mathijssen RH Verweij J de Bruijn P Loos WJ Sparreboom A Effects of St John s wort on irinotecan metabolism J Natl Cancer Inst 2002 94 16 1247 9 Maxwell A Gellert M Mechanistic aspects of DNA topoisomerases Adv Protein Chem 1986 38 69 107 McCune JS Hawke RL LeCluyse EL Gillenwater HH Hamilton G Ritchie J and Lindley C In vivo and in vitro induction of human cytochrome P4503A4 by dexamethasone Clinical Pharmacology amp Therapeutics 2000 Vol 68 No 4 pp 356 366 McLeod HL Parodi L Sargent J et al UGT1A1 28 toxicity and outcome in advanced colorectal cancer results from Trial N9741 Proc Amer Soc Clin Oncol 2006 24 151 r sum Murry DJ Cherrick I Salama V Berg S Bernstein M Kuttesch N Blaney SM Influence of phenytoin on the disposition of irinotecan a case report J Pediatr Hematol Oncol 2002 24 2 130 3 Pazdur R ef al Age as a risk factor in irinotecan CPT 11 treatment of 5 FU refractory colorectal cancer Proc ASCO 16 260a 1997 Rendic S DiCarlo F Human cytochrome P450 enzymes a status report summarizing their reactions substrates inducers and inhibitors Drug Metabolism Reviews 29 1 amp 2 413 580 1997 Rothenberg ML Kuhn JG Burris HA Nelso
88. ion aux fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine ou la norfloxacine peut tre accrue chez les patients dont la fonction r nale est alt r e par suite d une d shydratation ou de complications d un cancer colorectal Chez ces patients l administration concomitante de CAMPTOSAR et d antibiotiques de la classe des fluoroquinolones qui inhibent la CYP3A4 pourrait causer une exposition accrue au SN 38 et augmenter la toxicit de l irinot can En outre l administration concomitante de CAMPTOSAR et d inducteurs de la CYP3A4 tels que la carbamaz pine le ph nobarbital la ph nyto ne les glucocorticost ro des et le millepertuis entra ne une r duction de la concentration plasmatique du m tabolite actif SN 38 ce qui pourrait avoir un effet nuisible sur l issue du traitement Une telle interaction a t observ e chez des canc reux recevant en concomitance CAMPTOSAR et du millepertuis et CAMPTOSAR et de la ph nyto ne Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 24 de 65 Il faut aussi consulter les renseignements th rapeutiques sur les m dicaments concomitants pour rep rer les risques d interactions possibles Interactions m dicament m dicament Interactions pharmacocin tiques R f Effet Commentaire Inhibiteurs de la CYP3A4 Risque de toxicit accrue Antifongiques azol s K toconazole EC Td environ 110 du SN 38 Voir la rubrique d environ 90
89. iron 40 La prise de millepertuis doit tre interrompue au moins semaine avant le premier cycle de CAMPTOSAR voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Effets du m dicament sur les r sultats des preuves de laboratoire On ne conna t pas d interaction entre CAMPTOSAR et les preuves de laboratoire POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Recommandations communes pour les sch mas d administration de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can en association et en monoth rapie e Emploi non recommand chez les patients pr sentant les caract ristiques suivantes voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS o taux de bilirubine s rique gt 35 umol L taux de transaminases gt 3 fois la limite sup rieure de la normale en l absence de m tastases h patiques ou taux de transaminases gt 5 fois la limite sup rieure normale en pr sence de m tastases h patiques o indice fonctionnel ECOG de 3 ou de 4 e preuves de laboratoire recommand es voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS avant pendant le traitement o num ration des globules blancs et formule leucocytaire h moglobine et num ration plaquettaire avant chaque dose o preuves de la fonction h patique avant le d but du traitement puis tous les mois ou selon les circonstances cliniques e R duction de dose envisager chez les patients voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS o g s de 70 ans ou plus o aya
90. it de 2 suivant la classification de POMS ont re u une dose initiale de 300 mg m La plus forte dose totale autoris e s levait 4 700 mg La r duction de la dose et ou le report de l administration tait autoris en cas de signes de toxicit sanguine et ou non sanguine grave survenant pendant le traitement Les agents anti m tiques atropine et le lop ramide ont t fournis au besoin En cas de diarrh e tardive durant plus de 24 heures malgr l administration de lop ramide les patients ont re u une antibioth rapie par une fluoroquinolone titre pr ventif pendant 7 jours Les patients devaient faire l objet d une valuation de suivi toutes les 3 6 semaines pendant 1 an Les donn es montrent que CAMPTOSAR permet d allonger la survie davantage que les meilleurs soins de soutien ou la perfusion de 5 FU et ce de fa on significative p 0 001 et p 0 035 respectivement Les bienfaits se manifestent t t et persistent pendant le suivi post th rapeutique Les taux de survie apr s 1 an sont respectivement de 36 et 14 CAMPTOSAR contre soins de soutien et de 45 et 32 CAMPTOSAR contre perfusion de 5 FU Les survies m dianes s tablissent respectivement 9 2 et 6 5 mois CAMPTOSAR contre soins de soutien Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 46 de 65 et a 10 8 et 8 5 mois CAMPTOSAR contre perfusion de 5 FU Durant ces tudes de phase III la
91. ivies de 2 semaines de repos Les doses initiales administr es taient de 100 125 et 150 mg m Durant les 3 tudes 193 des 304 patients ont d abord re u la dose initiale recommand e de 125 mg m Chez ces 193 patients on a observ 2 r ponses th rapeutiques compl tes et 27 r ponses partielles pour un taux global de r ponse de 15 0 intervalle de confiance 95 Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 45 de 65 de 10 0 a 20 1 La majorit des r ponses ont t observ es pendant les 2 premiers cycles de traitement La dur e m diane de la r ponse pour les patients qui avaient recu la dose initiale de 125 mg m tait de 5 8 mois valeurs extr mes de 2 6 a 15 1 mois Chez un pourcentage suppl mentaire de 53 4 103 193 des patients qui avaient re u la dose initiale de 125 mg m on a observ la meilleure r ponse d finie par la stabilisation de la maladie selon des crit res officiels La r ponse CAMPTOSAR a t observ e chez des hommes et des femmes de tout ge Ces patients ont r pondu CAMPTOSAR que le traitement ant rieur par le 5 FU ait t administr a titre de traitement adjuvant ou contre la maladie m tastatique Les patients souffrant d un cancer du c lon ou du rectum ont r pondu au m dicament et ces r ponses ont t observ es que les sujets aient pr sent un ou plusieurs si ges de m tastases La survie m diane valu e
92. le m decin le pharmacien ou l infirmi re du service d oncologie si vous ressentez l un ou l autre des sympt mes ci apr s n importe quel moment apr s avoir re u le traitement par CAMPTOSAR e vous avez la diarrh e pour la premi re fois pendant le traitement e vous avez des selles noires ou sanguinolentes e vous avez des sympt mes de d shydratation perte de liquides comme des vertiges des tourdissements ou un vanouissement Votre peau semble rougie s che ou p le vous urinez peu vous vous sentez irritable ou d sorient Si vous avez la diarrh e ou que vous vomissez souvent vous pouvez devenir d shydrat e vous tes essouffl et vous faites de la r tention d eau par exemple gonflement des chevilles e votre temp rature corporelle d passe les 38 C 100 F ou vous avez d autres signes d infection e vous avez de la difficult parler votre voix a chang ou encore votre langue ou votre bouche est engourdie e vous n arrivez pas prendre des liquides cause des naus es ou des vomissements ou vous vomissez pendant plus de 12 heures ou continuez d avoir des naus es ou des vomissements bien que vous ayez pris des antinaus eux e vous n arrivez pas ma triser la diarrh e pendant 24 heures e vous prenez du lop ramide depuis 24 heures et avez encore la diarrh e e vous saignez facilement ou vous vous faites des bleus facilement e vous avez de nouvelles ruptions ou
93. les plus fr quents de ce type Sympt mes cholinergiques Les patients peuvent pr senter des sympt mes cholinergiques tels que la rhinite le ptyalisme le myosis les larmoiements la transpiration profuse les bouff es vasomotrices et Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 13 de 65 l hyperp ristaltisme intestinal pouvant provoquer des crampes abdominales et une diarrh e d apparition pr coce Si ces sympt mes surviennent ils se manifestent pendant ou peu apr s la perfusion du m dicament Ils sembleraient associ s l activit anticholinest rase de la mol cule m re et leur survenue est plus probable mesure que la dose d irinot can augmente Ces sympt mes apparaissent le plus souvent au moment o l irinot can atteint sa concentration s rique maximale durant l administration parent rale Troubles h patiques Durant les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire des anomalies des taux des enzymes h patiques de grade 3 ou 4 ont t not es chez moins de 10 des patients Ces effets sont survenus habituellement chez les patients porteurs de m tastases h patiques diagnostiqu es Troubles cutan s Des cas d alop cie ont t rapport s au cours du traitement par CAMPTOSAR On a galement signal des ruptions cutan es mais elles n ont pas entra n l arr t du traitement Troubles respiratoires Les effets respiratoi
94. lus fr quentes que d habitude Cependant ne prenez jamais de lop ramide pour pr venir la diarrh e Vous devez prendre le lop ramide de la fa on suivante 4 mg 2 comprim s d s les premiers signes de diarrh e puis 2 mg 1 comprim toutes les 2 heures jusqu ce que la diarrh e soit disparue depuis au moins 12 heures Pendant la nuit vous pouvez prendre 4 mg 2 comprim s de lop ramide toutes les 4 heures La dose recommand e ci dessus pour traiter la diarrh e est plus forte que la dose habituelle de lop ramide De plus vous devez vous efforcer de boire beaucoup de liquides clairs p ex eau jus de pomme bouillon boissons pour sportifs boissons gazeuses d gaz es afin d viter la d shydratation Vous ne devez pas prendre du lop ramide pendant plus de 48 heures cons cutives La diarrh e associ e aux naus es et ou aux vomissements exige une attention particuli re En effet les vomissements peuvent vous emp cher de garder les liquides n cessaires votre r hydratation Par cons quent vous pourriez vous exposer une d shydratation profonde qui pourrait entra ner de graves complications m me la mort Si la diarrh e et les vomissements simultan s durent plus de 12 heures il faudra valuer votre tat afin de d cider s il faut vous administrer des liquides par voie intraveineuse pour vous r hydrater La diarrh e associ e la fi vre exige galement une attention particuli re Elle
95. menteuses ci dessous et INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions m dicamenteuses Inhibiteurs de la CYP3A4 L administration concomitante de CAMPTOSAR et d antifongiques azol s k toconazole fluconazole itraconazole est contre indiqu e voir la rubrique CONTRE INDICATIONS L administration concomitante de CAMPTOSAR et d autres inhibiteurs de la CYP3A4 tels que la cim tidine les antibiotiques de la classe des fluoroquinolones ciprofloxacine et norfloxacine chez les patients dont la fonction r nale est alt r e ou de la classe des macrolides azithromycine clarithromycine rythromycine le sulfate d atazanavir le jus de pamplemousse et les bloqueurs des canaux calciques qui inhibent la CYP3A4 v rapamil diltiazem nif dipine pourrait entra ner une exposition relative accrue au m tabolite actif SN 38 et par cons quent augmenter la toxicit de l irinot can voir les rubriques INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION La dose initiale appropri e de CAMPTOSAR n a pas t d termin e dans les cas o il est administr en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP3A4 Inducteurs de la CYP3A4 L administration concomitante de CAMPTOSAR et d inducteurs de la CYP3A4 tels que le millepertuis la ph nyto ne le ph nobarbital la carbamaz pine les glucocorticost ro des et la rifampine entraine une r duction de la concentration plasmatique du m tabolite actif SN 3
96. n J Eckardt JR Tristan Morales M et al Phase I and pharmacokinetic trial of weekly CPT 11 J Clin Oncol 1993 11 11 2194 204 Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 57 de 65 24 Rothenberg ML Eckardt JR Kuhn JG ef al Phase II trial of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer J Clin Oncol 1996 14 1128 1135 25 Rowinsky EK Grochow LB Ettinger DS Sartorius SE Lubejko BG Chen T ef al Phase I and pharmacological study of the novel topoisomerase I inhibitor 7 ethyl 10 4 1 piperidino 1 piperidino carbonyloxycamptothecin CPT 11 administered as a ninety minute infusion every 3 weeks Cancer Res 1994 54 427 36 26 Santos A Zanetta S Cresteil T Deroussent A Pein F Raymond E Vernillet L Risse M L Boige V Gouyette A and Vassal G Metabolism of irinotecan CPT 11 by CYP3A4 and CYP3AS5 in humans Clin Cancer Res 6 2012 2020 2000 27 Sasaki Y Hakusui H Mizuno S Morita M Miya T Eguchi K et al A pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of CPT 11 and its active metabolite SN 38 Jpn J Cancer Res 1995 86 101 10 28 Toffoli G Cecchin E Corona G Russo A et al The role of UGT1A1 28 polymorphism on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer J Clin Oncol 2006 24 19 3061 8 29 Von Hoff DD ef al Irinotecan CPT 11 therapy for patients with previously treated metast
97. n d autres chimioth rapies Agents de blocage neuromusculaire On ne peut carter la possibilit d une interaction entre CAMPTOSAR et les agents de blocage neuromusculaire Comme d autres m dicaments dot s d une activit anticholinest rase l irinot can peut prolonger le blocage neuromusculaire engendr par le suxam thonium et exercer un effet antagoniste sur le blocage neuromusculaire obtenu avec des m dicaments non d polarisants Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 26 de 65 Bevacizumab Les r sultats d un essai consacr l examen des interactions m dicamenteuses n a r v l aucun effet notable du bevacizumab sur l ASCodemi re de l irinot can et de son m tabolite actif le SN 38 Dans le cadre d un essai clinique de phase II on a rapport une l g re augmentation des cas de diarrh e et de leucop nie titre d effets ind sirables chez les patients trait s par AVASTIN en association avec l IFL comparativement aux patients ayant re u l IFL seulement On doit ajuster la dose d irinot can selon les indications chez les patients atteints de diarrh e de leucop nie ou de neutrop nie graves li es au traitement associant AVASTIN et l irinot can Interactions m dicament herbe m dicinale Millepertuis Chez les patients prenant CAMPTOSAR et du millepertuis en concomitance l exposition au m tabolite actif SN 38 est r duite d env
98. ni sur la performance de Segment I reproduction g n rale aux doses allant jusqu 6 mg kg jour On en conclut que la dose sans effet quant la toxicit g n rale est de 0 24 mg kg jour pour les rats m les et femelles de 1 2 mg kg jour quant la fertilit des m les et des femelles et de 6 0 mg kg jour quant au d veloppement du f tus Embryotoxi Rat Slc SD 96 F 0 0 24 1 2 6 T ratog ne 6 mg kg jour chez la rate et la lapine Chez la rate les doses sans effet cit Lapin JW NIBS 64F 0 0 06 0 6 6 0 taient de 1 2 et de 0 24 mg kg jour pour ce qui est de la toxicit maternelle et de la Segment II toxicit relative au d veloppement foetal respectivement Chez la lapine les doses sans effet taient de 0 6 et de 0 06 mg kg jour pour ce qui est de la toxicit maternelle et de la toxicit relative au d veloppement f tal respectivement P rinatale Rat Slc SD 100 F 0 0 24 1 20 6 0 Aucune diff rence notable quant aux alt rations morphologiques n a t observ e Postnatale entre les groupes t moins et les groupes recevant l irinot can chez les foetus de Segment ITI deuxi me g n ration La dose sans effet pour les rates et les ratons tait de 1 2 mg kg jour Mutag nicit Type d tude Esp ces Plage de concentration preuve de mutation inverse S typhimurium 156 5000 ug plaque L irinot can et le SN 38 ne se sont pas r v l s mutag nes dans le test in vitro E coli U 101530 31 1
99. nt d crites ci dessous Traitement de premi re intention du cancer m tastatique du c lon ou du rectum Les r sultats de 2 tudes cliniques multicentriques multinationales de phase III comparatives et avec r partition al atoire appuient l utilisation de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can en association avec le 5 FU et la LV pour le traitement de premi re intention du cancer m tastatique du c lon ou du rectum Pendant ces 2 tudes l association de CAMPTOSAR avec le 5 FU et la LV a t compar e l association 5 FU LV L tude 1 visait comparer l association CAMPTOSAR 5 FU LV administr e en bolus 1 fois par semaine l association standard 5 FU LV administr e en bolus quotidien pendant 5 jours toutes les 4 semaines cette tude comprenait par ailleurs un groupe recevant CAMPTOSAR seul 1 fois par semaine L tude 2 visait valuer 2 modes d administration du 5 FU LV par perfusion avec ou sans CAMPTOSAR Pendant ces 2 tudes des m dicaments tels que des anti m tiques de l atropine et du lop ramide ont t administr s en concomitance aux patients pour pr venir et ou ma triser les sympt mes li s au traitement Durant l tude 2 on a administr une antibioth rapie prophylactique par une fluoroquinolone pendant 7 jours aux patients pr sentant une diarrh e persistant pendant plus de 24 heures malgr la prise de lop ramide ou si la diarrh e s accompagnait de fi vre Le traitem
100. nt d j subi une radioth rapie pelvienne abdominale o ayant un indice fonctionnel de 2 o ayant des taux de bilirubine mod r ment lev s 17 35 umol L o souffrant de chol mie familiale e Sch mas posologiques modifications posologiques et report du traitement Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 27 de 65 o Les patients doivent faire l objet d une surveillance troite en vue du rep rage de signes de toxicit et doivent tre valu s avant chaque traitement o Les sch mas et les modifications posologiques sont r sum s dans les tableaux 5 et 6 pour l emploi de CAMPTOSAR en association et dans les tableaux 7 et 8 pour son utilisation en monoth rapie o Les modifications posologiques doivent tre fonction des pires manifestations ant rieures de toxicit La s ance suivante ne doit pas commencer tant que le transit intestinal des patients n est pas redevenu ce qu il tait avant le traitement sans prise d un antidiarrh ique pendant au moins 24 heures En cas de diarrh e cliniquement importante grade gt 2 de crampes abdominales ou de neutrop nie le jour de l administration de CAMPTOSAR le traitement doit tre report jusqu ce que le patient soit r tabli et les doses subs quentes doivent tre r duites o Aucun nouveau cycle de traitement ne doit tre entrepris tant que les effets toxiques ne se sont pas att nu s jusqu un grade NCI de 1 ou
101. orsque la dose a t multipli e par 20 passant de 2 a 40 mg kg l aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d irinot can en fonction du temps ASC a t multipli e par 47 et celle de son d riv SN 38 par 5 Ainsi l exposition des rats l irinot can augmente de fa on plus que proportionnelle la dose toutefois la capacit de transformation en SN 38 augmente de fa on moins que proportionnelle la dose dans la plage allant de 2 40 mg kg Chez la souris la clairance plasmatique de l irinot can administr raison de 10 mg kg tait de 3 38 L h kg et tait presque gale au d bit plasmatique h patique valu 3 L h kg la dose de 40 mg kg la clairance est tomb e 1 82 L h kg Chez le chien la clairance de l irinot can 0 24 L h kg et l exposition au SN 38 ont t bien plus faibles que celles de doses quivalentes chez le rat ou la souris Distribution Le devenir de l irinot can et du SN 38 marqu s la Mc camptoth cine et de l irinot can marqu la C pip ridinopip ridine a t tudi chez le rat Les reins les glandes surr nales la thyro de les poumons le pancr as l hypophyse et le foie ont t expos s aux plus forts taux de radiomarqueurs apr s l administration d une dose unique de 10 mg kg d irinot can marqu la 4c camptoth cine La radioactivit li e au Mc irinot can a travers la barri re placentaire chez la rate gravide et a t d tect e
102. ours des tudes comportant une administration hebdomadaire voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Syst me immunitaire On a signal des r actions d hypersensibilit dont des r actions anaphylactiques ou anaphylactoides graves voir la rubrique EFFETS INDESIRABLES L administration de vaccins vivants ou vivants att nu s des patients devenus immunod ficients par suite de l administration d agents chimioth rapeutiques y compris l irinot can peut occasionner des infections graves parfois mortelles Il faut viter d administrer des vaccins vivants aux patients qui re oivent de l irinot can On peut administrer des vaccins tu s ou inactiv s mais la r ponse de tels vaccins risque d tre diminu e Syst me nerveux Troubles de la parole Dans le cadre du programme de pharmacovigilance on a signal des cas de troubles de la parole dysarthrie b gaiement changement de la voix troubles d locution difficult parler chez des Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 9 de 65 patients trait s par l irinot can Dans certains cas le trouble de la parole tait associ d autres sympt mes comme un engourdissement ou des picotements dans la langue ou la bouche ou encore a des sympt mes attribu s au syndrome cholinergique une r action d hypersensibilit allergie des manifestations vasculaires c r brales ou un n
103. peut tre le signe d une infection qui pourrait entra ner de graves complications m me la mort Si vous faites de la fi vre et avez la diarrh e vous devez rapidement vous faire examiner pour qu on v rifie s il faut vous administrer des antibiotiques par voie intraveineuse La diarrh e qui dure plus de 24 heures malgr l emploi du lop ramide est galement un effet pr occupant m me si vous n avez pas de naus es de vomissements ou de fi vre Si elle se prolonge la diarrh e peut vous exposer la d shydratation ou l infection et peut exiger l administration de liquides et d antibiotiques par voie intraveineuse Si la diarrh e ne cesse pas au bout de 24 heures vous devez vous faire examiner Suivant les circonstances le m decin peut d cider de vous faire prendre un antibiotique pendant plusieurs jours afin de vous aider viter l infection qui pourrait accompagner la diarrh e Il pourrait galement vous demander de vous rendre la clinique ou au service des urgences pour vous faire examiner NAUS ES ET VOMISSEMENTS L intensit des naus es et des vomissements varie grandement d une personne une autre Les naus es et les vomissements peuvent tre l gers chez certaines personnes et intenses chez d autres pendant une courte p riode apr s le traitement Ils peuvent commencer imm diatement apr s la chimioth rapie ou plusieurs heures apr s celle ci et peuvent durer plusieurs jours Comme
104. que est alt r e alors que l exposition relative au m tabolite actif SN 38 est accrue L intensit de ces effets est proportionnelle au degr d insuffisance h patique tel qu il est mesur par les l vations des concentrations s riques de bilirubine totale et de transaminases voir les rubriques POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Sexe On n a pas not d influence cliniquement importante li e au sexe sur le comportement pharmacocin tique de l irinot can l influence de l appartenance ethnique n a pas t tudi e Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 37 de 65 STABILITE ET CONSERVATION Conserver une temp rature ambiante contr l e allant de 15 a 30 C l abri de la lumi re CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can est offert en fiole de polypropyl ne de couleur ambr e ou en fiole de verre ambr e sous emballage coque pour viter qu elle ne se brise Il est recommand de conserver la fiole dans la bo te jusqu au moment de l utilisation Il faut inspecter la fiole de verre CAMPTOSAR pour s assurer qu elle n est pas endommag e ou qu elle ne coule pas avant de la retirer de son emballage Si la fiole semble bris e ou si elle fuit ne pas ouvrir l emballage coque Incin rer l emballage sans l ouvrir DIRECTIVES PARTICULI RES DE MANIPULATION Comme pour les autres agents anticanc reux potentiellement
105. res graves sont rares Des effets pr coces comme la dyspn e ont t signal s voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Durant les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire plus de la moiti des patients souffrant de dyspn e avaient des m tastases pulmonaires On ignore quel est pr cis ment le r le des m tastases pulmonaires ou d autres affections pulmonaires pr existantes dans la dyspn e Les cas de maladie interstitielle pouvant mettre la vie du patient en danger se manifestant par une dyspn e de la fi vre et des infiltrats pulmonaires alt rations r ticulo nodulaires visibles la radiographie thoracique sont rares au cours d un traitement par CAMPTOSAR Ces effets ont g n ralement t observ s pendant les tudes men es au Japon et il a t difficile d valuer dans quelle mesure CAMPTOSAR y a contribu car les patients taient galement porteurs de tumeurs pulmonaires et certains avaient une pneumopathie non canc reuse pr existante Troubles du syst me nerveux Des cas d insomnie et d tourdissements peuvent se produire mais on ne consid re g n ralement pas que ces effets sont directement li s l administration de CAMPTOSAR Il se peut que dans certains cas les tourdissements constituent un sympt me d hypotension orthostatique chez les patients en tat de d shydratation voir la rubrique MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Monographie de CAMPTOSAR chlorhy
106. rop nique TROUBLES TOUCHANT L ORGANISME ENTIER Asth nie Douleur Fi vre Infection TROUBLES METABOLIQUES ET NUTRITIONNELS T Bilirubin mie TROUBLES CUTAN S Syndrome d enflure douloureuse des mains et des pieds 10 3 0 7 Signes cutan s 17 2 Alop cie 56 6 0 7 TROUBLES RESPIRATOIRES Dyspn e 9 1 4 1 4 0 7 0 0 20 3 16 8 0 7 gt 7 TROUBLES CARDIOVASCULAIRES Hypotension 3 4 Accidents thromboemboliques 11 7 5 6 La gravit des effets ind sirables repose sur les crit res de toxicit communs du National Cancer Institute NCI CTC version 1 0 x Comprend rhinite salivation accrue myosis larmoiements transpiration profuse bouff es vasomotrices crampes abdominales ou diarrh e survenant pendant ou peu apr s la perfusion de l irinot can Perte totale des cheveux grade 2 Comprend angine de poitrine thrombose art rielle infarctus c r bral accident vasculaire c r bral thrombophl bite profonde embole dans un membre inf rieur arr t cardiaque infarctus du myocarde isch mie myocardique troubles vasculaires p riph riques embolie pulmonaire mort subite thrombophl bite thrombose troubles vasculaires Remarque La survenue simultan e de certaines manifestations de toxicit syndromes gastro intestinaux et cardiovasculaires peut avoir une incidence sur le tableau de toxicit Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection
107. s groupes recevant CAMPTOSAR Durant l tude V301 ces diff rences taient statistiquement significatives en ce qui a trait aux param tres suivants survie sans d t rioration de l indice fonctionnel survie sans perte pond rale et survie sans douleur Pendant l tude V302 ces diff rences taient significatives quant la survie sans volution et la r ponse tumorale Durant les 2 tudes avec r partition al atoire portant sur le traitement de deuxi me intention du cancer colorectal m tastatique on a utilis le questionnaire sur la qualit de la vie QLQ C30 de l OERTC chaque visite les patients ont r pondu 30 questions p ex La douleur a t elle nui vos activit s quotidiennes de 1 pas du tout 4 norm ment ou Avez vous de la difficult marcher longtemps Oui Non Les r ponses aux 30 questions ont t regroup es en 15 sous chelles de 0 100 La sous chelle relative l tat de sant g n ral a t cr e a partir de 2 questions concernant l impression de bien tre g n ral ressentie par le patient au cours de la semaine pr c dente Les r sultats sont r sum s dans le tableau ci dessous d apr s les pires scores obtenus depuis le d but des tudes Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 47 de 65 Tableau 12 Questionnaire QLQ C30 de OERTC Pire score moyen depuis le d but de l tude Donn es
108. s la formation du SN 38 Le m tabolisme tait limit chez le rat l irinot can constituant 55 de l excr tion biliaire ou f cale des substances apparent es au m dicament et le SN 38 et le glucuronide de SN 38 constituant respectivement 22 et 9 de ces substances Un m tabolisme important a t observ chez le chien et moins de 6 de la dose totale ont t r cup r s dans les selles sous forme d irinot can et de SN 38 Plus de 60 de la dose administr e chez le rat et le chien ont t limin s par voie biliaire ou f cale Excr tion La principale voie d limination chez le rat et le chien tait biliaire puis f cale et de 67 77 de la dose administr e sont limin s par cette voie La fraction r cup r e dans les urines repr sente de 22 27 de la dose La radioactivit observ e dans l urine et les selles de 0 72 heures apr s l administration i v d une dose unique de C irinot can chez le rat correspondait respectivement 25 et 73 en moyenne de la dose administr e Apr s l administration de C irinot can marqu la PP 41 et 55 de la dose administr e ont t excr t s dans l urine et les selles respectivement Dans les 48 heures suivant l injection intraduod nale de bile provenant d un rat ayant re u du C irinot can 13 et 5 de la dose ont t recycl s et excr t s dans la bile et l urine respectivement Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d
109. s que l ascite et l ict re Les signes cutan s comprennent des manifestations telles que l ruption cutan e T Les troubles respiratoires comprennent des manifestations telles que la dyspn e et la toux Les troubles du syst me nerveux comprennent des manifestations telles que la somnolence tt Les troubles cardiovasculaires comprennent des manifestations telles que les dysrythmies l isch mie et le dysfonctionnement cardiaque m canique Parmi les autres manifestations citons les traumatismes accidentels l h patom galie les syncopes les vertiges et la perte de poids Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 22 de 65 Effets ind sirables du m dicament signal s apr s la commercialisation du produit Les effets ci apr s ont t signal s pendant l utilisation de CAMPTOSAR en pratique clinique apr s sa commercialisation De rares cas de colite y compris de typhlite de colite ulc reuse et de colite isch mique ont t observ s Les complications possibles sont une occlusion intestinale ou des manifestations d crites comme un m gac lon toxique des ulc res des saignements une obstruction et une infection De rares cas de perforation de l intestin ont t rapport s Des cas d occlusion intestinale non pr c d e d une colite se sont aussi produits Une antibioth rapie doit tre amorc e dans les plus brefs d lais chez les patients souffrant d
110. s sympt mes ci apr s pourrait tre le signe d une crise cardiaque d un accident vasculaire c r bral ou de la formation d un caillot de sang e aggravation des douleurs thoraciques reli es l angine e douleurs thoraciques et ou difficult respirer pour la toute premi re fois e perte de vision soudaine difficult parler paralysie soudaine ou perte de sensibilit d un seul c t du corps e enflure d une jambe cela peut signifier qu un caillot de sang s est form une telle situation vous expose des complications encore plus graves e si vous portez un cath ter veineux central l enflure du bras ou du cou du c t du cath ter signe possible d un caillot Si vous prouvez l un ou l autre de ces sympt mes vous devez obtenir des soins m dicaux sans attendre AN MIE Les agents chimioth rapiques affectent votre moelle osseuse o sont form s les globules rouges du sang Les globules rouges apportent l oxyg ne aux muscles et aux autres tissus de l organisme Lorsqu ils sont trop peu nombreux les muscles et autres tissus de l organisme ne re oivent pas tout l oxyg ne dont ils ont besoin pour s acquitter de leurs fonctions et vous vous sentez fatigu Si le nombre des globules rouges descend vraiment trop vous pouvez galement vous sentir faible tourdi ou essouffl Ces sympt mes sont ceux de l an mie Si vous prouvez de tels sympt mes dites le votre m decin ou
111. seuse le tube digestif et les tissus lymphoides Alt rations plus videntes chez les m les Les organes atteints comprenaient la rate le thymus le foie les ganglions lymphatiques m sent riques et les testicules galement diminution du taux de globules blancs de lymphocytes et des prot ines totales La dose sans effet a t valu e 0 1 mg kg jour Alt rations histopathologiques dans le thymus les ganglions lymphatiques la rate la trach e les poumons le tube digestif et la peau La dose sans effet tait inf rieure 0 1 mg kg jour Alt rations li es au traitement pour les 2 sexes d coloration de la peau alop cie atrophie du thymus selles molles an mie et diminution du taux de prot ines s riques totales La dose sans effet a t valu e 0 01 mg kg jour On a observ des vomissements des selles molles de la diarrh e et une anorexie pour tous les sch mas posologiques Des alt rations sanguines dont une diminution du taux de leucocytes et de plaquettes ont galement t not es La gravit des alt rations tait maximale dans le groupe trait quotidiennement pendant 5 jours cons cutifs groupe C puis dans le groupe A et le groupe B Page 53 de 65 Reproduction et t ratologie Type Esp ce N Sexe Doses i v R sultats Observations d tude Lign e mg kg jour Fertilit Rat Slc SD 100 M 100 F 0 0 24 1 2 6 On n a pas observ d effet significatif sur la fertilit
112. sirables du m dicament signal s apr s la commercialisation du produit Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 6 de 65 Syst me endocrinien m tabolisme Des cas d hyperglyc mie ont t rapport s chez des patients trait s par CAMPTOSAR Ces cas ont g n ralement t observ s chez des patients diab tiques ou ayant montr des signes d intol rance au glucose avant l administration de CAMPTOSAR voir la rubrique INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions _m dicament m dicament Dexam thasone Appareil digestif Diarrh e CAMPTOSAR peut provoquer une diarrh e pr coce survenant pendant ou peu apr s la perfusion de CAMPTOSAR ou tardive survenant g n ralement plus de 24 heures apr s l administration de CAMPTOSAR qui semble due diff rents m canismes La diarrh e pr coce est d origine cholinergique Elle est g n ralement passag re et n est que tr s rarement grave Elle peut s accompagner de sympt mes de rhinite de ptyalisme de myosis de larmoiements de transpiration profuse de bouff es vasomotrices et d hyperp ristaltisme intestinal qui peut causer des crampes abdominales La diarrh e pr coce peut tre soulag e par l administration d atropine L administration prophylactique ou th rapeutique d une dose de 0 25 1 0 mg d atropine par voie intraveineuse ou sous cutan e doit tre envisag e moins qu elle ne soit contre indiqu e
113. survie m diane et le taux de survie apr s 1 an chez les patients qui recevaient CAMPTOSAR toutes les 3 semaines se comparaient a ceux qui ont t observ s lors des tudes de phase II portant sur des patients recevant CAMPTOSAR en deuxi me intention suivant le sch ma d administration hebdomadaire labor en Am rique du Nord On a effectu plusieurs analyses de r gression en vue d valuer l incidence des caract ristiques initiales des patients p ex l indice fonctionnel sur la survie Une fois pond r e en fonction de ces caract ristiques la survie des patients trait s par CAMPTOSAR est demeur e significativement plus longue que celle des sujets t moins p 0 001 pour l tude V301 et p 0 017 pour l tude V302 Les param tres de substitution relatifs l efficacit sont r sum s dans le tableau ci dessous Tableau 11 R sultats des tudes C sur l administration toutes les 3 semaines l V301 CAMPTOSAR Soins de soutien Survie m diane sans d t rioration de l indice fonctionnel mois Survie m diane sans perte pond rale de plus de 5 mois 6 x 4 2 oa 1 25 65 E R ponse tumorale RC RP MS ME 64 36 44 I 56 lp 0 0001 p 0 018 gt p 0 003 4p 0 03 p 0 002 RC r ponse compl te RP r ponse partielle MS maladie stable ME maladie volutive Les valeurs de tous les param tres de substitution t moignent de diff rences avantageuses pour le
114. t chimiquement stables pendant une p riode pouvant aller jusqu 28 jours Si elles sont conserv es une temp rature ambiante contr l e entre 15 et 30 C mais expos es la lumi re les solutions pour perfusion sont physiquement et chimiquement stables pendant 72 heures 3 jours La cong lation de CAMPTOSAR et de solutions de CAMPTOSAR peut provoquer la pr cipitation du produit et doit donc tre vit e tant donn le risque possible de contamination microbienne pendant le processus de dilution on recommande de pr parer la solution juste avant de l administrer et de proc der la perfusion le plus t t possible par la suite Si la solution n est pas utilis e imm diatement il incombe l utilisateur de respecter la p riode et les conditions de conservation avant l administration et la solution ne doit pas tre gard e plus de 24 heures une temp rature comprise entre 2 et 8 C ou plus de 6 heures une temp rature de 15 30 C moins que la reconstitution ait t effectu e dans des conditions aseptiques valid es et contr l es Avant l administration il faut examiner les produits m dicamenteux pour usage parent ral chaque fois que la solution et le contenant le permettent afin d y d celer toute particule ou tout changement de couleur SURDOSAGE En cas de surdosage soup onn communiquez avec le centre antipoison de votre r gion Des doses uniques allant jusqu 750 mg m de C
115. talisation en raison d effets ind sirables reli s 4 la chimioth rapie ainsi qu en raison de complications dues au cancer ou des maladies intercurrentes Des 225 patients ayant regu CAMPTOSAR 5 FU LV 113 50 2 ont t hospitalis s dont 68 30 2 1 fois 28 12 4 2 fois et les 17 autres 7 6 plus de 2 fois Des 223 patients trait s par CAMPTOSAR seul 99 44 4 ont t hospitalis s dont 71 31 8 1 fois 21 9 4 2 fois et les 7 autres 3 1 plus de 2 fois Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 15 de 65 Enfin 86 39 3 des 219 patients trait s par le 5 FU LV ont t hospitalis s dont 60 27 4 1 fois 20 9 1 2 fois et les 6 autres 2 7 plus de 2 fois Pendant l tude 2 10 3 5 patients sont morts dans les 30 jours suivant le dernier traitement pr vu 6 4 1 de ces patients avaient re u l association CAMPTOSAR 5 FU LV et 4 2 8 le 5 FU LV Un cas de mortalit a t consid r possiblement li au traitement il est survenu chez un patient trait par l association CAMPTOSAR S FU LV 0 7 septic mie neutrop nique On a fait tat de la mort toutes causes confondues et dans les 60 jours suivant le premier traitement pr vu de 3 2 1 patients qui avaient re u l association CAMPTOSAR 5 FU LV et de 2 1 4 patients trait s par le 5 FU LV Le traitement a t abandonn en raison des effets ind sirables par 9 6 2 p
116. toxiques il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation et de la pr paration de solutions pour perfusion contenant CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can La pr paration de CAMPTOSAR doit s effectuer dans une hotte flux laminaire vertical Il est recommand de porter des gants des lunettes de s curit et des v tements de protection Si la solution de CAMPTOSAR entre en contact avec la peau se laver la peau imm diatement et abondamment avec de l eau et du savon En cas de contact avec les muqueuses rincer abondamment l eau Tous les d chets ayant t en contact avec CAMPTOSAR doivent tre tri s plac s dans un contenant herm tique et incin r s de fa on appropri e PR SENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est offert sous forme de solution aqueuse transparente jaune p le et st rile CAMPTOSAR est offert en fioles usage unique dans les formats suivants 300 mg dans 15 mL de solution 100 mg dans 5 mL de solution 40 mg dans 2 mL de solution Un mL de solution contient 20 mg de chlorhydrate trihydrat d irinot can 45 mg de sorbitol 0 9 mg d acide lactique et de l eau pour injection Le pH peut tre ajust une valeur situ e entre 3 0 et 3 8 avec de l hydroxyde de sodium et ou de l acide chlorhydrique Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 38 de 65 PARTIE
117. ts porteurs de tumeurs solides tw noes mess gt CL L h m 13 3 6 01 13 9 4 00 C nag Concentration plasmatique maximale ASCo 24 Aire sous la courbe de la concentration plasmatique de 0 24 heures apr s la perfusion typ Demi vie d limination terminale Vout Volume de distribution en phase d limination terminale CL Clairance corporelle totale ee Echantillons de plasma pr lev s pendant 24 heures suivant la fin de la perfusion de 90 minutes Echantillons de plasma pr lev s pendant 48 heures suivant la fin de la perfusion de 90 minutes En raison de la p riode de pr l vement plus longue ces valeurs illustrent de fa on plus pr cise les demi vies terminales d limination de l irinot can et du SN 38 Dans l intervalle posologique recommand allant de 50 350 mg m l ASC de l irinot can augmente de fa on lin aire avec la dose L ASC du SN 38 augmente moins que proportionnellement avec la dose Le pourcentage de liaison de l irinot can aux prot ines plasmatiques est mod r de 30 68 Le SN 38 se lie aux prot ines plasmatiques chez l tre humain dans une proportion de 95 principalement l albumine Le devenir de toute la dose d irinot can administr e chez l tre humain n est pas totalement connu La biotransformation de l irinot can en SN 38 d pend essentiellement des carboxylest rases h patiques Ensuite le SN 38 subit une conjugaison par l UDP glucuronyl
118. upart des alt rations dues l irinot can ont c d au cours des 4 semaines de r tablissement Les effets toxiques d Adriacin taient moins r versibles et irr versibles dans les reins et les testicules la dose de 4 mg kg jour les alt rations observ es taient semblables celles qui ont t relev es durant les tudes de 28 jours La dose sans effet tait de 0 16 mg kg jour chez les m les et de 0 8 mg kg jour chez les femelles Le SN 38 11 6 mg kg jour a entra n des alt rations nettes qui taient semblables quoique g n ralement moins marqu es celles qui ont t observ es chez les rats ayant re u 20 mg kg jour d irinot can La dose sans effet de SN 38 a t valu e 2 32 mg kg jour On a observ des alt rations dans les tissus et les organes en tat de division et de prolif ration L irinot can tait environ 4 fois moins toxique que le CPT La dose sans effet de l irinot can a t valu e 0 6 mg kg jour Toxicit comparable peu importe la voie d administration Pas de signe d irritation gastro intestinale apr s l administration orale L absorption par voie orale tait rapide avec un taux plasmatique notable la plus faible dose La toxicit deux voies d administration tait corr l e l ASC Des signes de toxicit grave et la mort sont survenus des doses de 7 5 mg kg jour i v et de 18 75 et 25 mg kg jour orale Les principaux tissus cibles taient la moelle os
119. us est survenue chez environ 80 des patients Chez les patients qui recevaient la dose hebdomadaire de 125 mg m la dur e m diane de la diarrh e tardive tous grades confondus a t de 3 jours et de 7 jours pour les cas de grade 3 ou 4 Selon les r sultats d une analyse r trospective la fr quence en fonction de l ge des cas de diarrh e tardive de grade 3 ou 4 s est r v l e significativement plus lev e chez les patients de 65 ans ou plus que chez les moins de 65 ans Cependant les r sultats d une tude prospective portant sur le traitement de patients atteints d un cancer colorectal m tastatique r fractaire une chimioth rapie base de 5 FU qui ont re u CAMPTOSAR en traitement cyclique raison de 125 mg m par semaine 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines de repos n ont pas r v l de diff rence statistiquement significative des taux de diarrh e tardive de grade 3 ou 4 survenant durant le traitement entre les patients de 65 ans ou plus et ceux de moins de 65 ans Soulignons cependant une hausse statistiquement significative de l incidence des cas de diarrh e pr coce de grade 3 ou 4 durant le traitement chez les patients de 65 ans ou plus comparativement a ceux de moins de 65 ans En outre pour que le traitement soit tol rable chez les patients de 65 ans ou plus il a fallu leur administrer une dose plus faible qu aux patients de moins de 65 ans dose hebdomadaire m diane 10 plus
120. usqu la baisse de 5 ou de 20 de l indice de l tat de sant g n ral test de Mantel Haenzel p 0 03 et 0 04 respectivement L analyse de l intervalle avant que l indice de l tat de sant g n ral baisse de 10 ou de 30 a r v l des diff rences presque significatives test de Mantel Haenzel p 0 06 dans les 2 cas L intervalle m dian jusqu la d t rioration de l indice fonctionnel tait significativement plus long chez les patients trait s par CAMPTOSAR 5 FU LV que chez ceux qui ont t trait s par le 5 FU LV 11 2 et 9 9 mois respectivement test de Mantel Haenzel p 0 046 Les r percussions des effets ind sirables de CAMPTOSAR associ ou non au 5 FU LV sur la qualit de vie des patients n ont pas t abord es dans le questionnaire Cancer m tastatique du c lon ou du rectum r cidivant ou volutif Sch ma d administration hebdomadaire Les donn es provenant de 3 tudes ayant port sur l emploi de CAMPTOSAR en monoth rapie chez 304 patients sont favorables cette d marche dans le traitement du cancer m tastatique du c lon ou du rectum qui r cidive ou continue d voluer apr s un traitement base de 5 FU Tous les patients avaient un indice fonctionnel de 0 2 et de 0 ou 1 pour la majorit d entre eux Durant chacune des tudes cliniques CAMPTOSAR a t administr par cycles r p t s de 6 semaines raison d une seule dose hebdomadaire pendant 4 semaines su
121. vision peuvent r duire votre capacit de conduire une voiture ou de faire fonctionner une machine Portez attention aux effets du m dicament sur vous et vitez de conduire une voiture d utiliser une machine ou d effectuer toute autre activit qui exige de la vigilance ou une vision pr cise Que se passera t il apr s le traitement Quand vous aurez re u toutes les s ances de chimioth rapie votre m decin vous verra r guli rement pour s assurer que le cancer n a pas r cidiv INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Certains m dicaments prescrits ou en vente libre produits a base d herbes m dicinales et aliments peuvent aggraver les effets secondaires caus s par CAMPTOSAR ou peuvent r duire Vefficacit de CAMPTOSAR Si vous prenez un des m dicaments suivants ou n importe quel autre m dicament dites le 4 votre m decin avant le d but du traitement e antibiotiques p ex ciprofloxacine norfloxacine clarithromycine rythromycine azithromycine rifampine e antifongiques p ex k toconazole fluconazole itraconazole e m dicaments pour le c ur bloqueurs des canaux calciques tels que le v rapamil le diltiazem la nif dipine e anticonvulsivants anti pileptiques p ex ph nytoine ph nobarbital carbamaz pine e sulfate d atazanavir m dicament anti VIH Certains suppl ments ou herbes m dicinales telles que le millepertuis pourraient diminuer l efficacit de CAMPT
122. vit des effets ind sirables repose sur les crit res de toxicit communs du National Cancer Institute NCI CTC version 1 0 gt Perte totale des cheveux grade 2 Comprend angine de poitrine thrombose art rielle infarctus c r bral accident vasculaire c r bral thrombophl bite profonde embole dans un membre inf rieur arr t cardiaque infarctus du myocarde isch mie myocardique troubles vasculaires p riph riques embolie pulmonaire mort subite thrombophl bite thrombose troubles vasculaires Remarque La survenue simultan e de certaines manifestations de toxicit syndromes gastro intestinaux et cardiovasculaires peut avoir une incidence sur le tableau de toxicit Monographie de CAMPTOSAR chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Page 17 de 65 Tableau 2 tude 2 Pourcentage des patients ayant eu des effets ind sirables cliniquement notables pendant les traitements d association Effet ind sirable CAMPTOSAR 5 FU LV en 5 FU LV en perfusion perfusion jours 1 et 2 toutes les jours 1 et 2 2 semaines toutes les 2 semaines n 143 n 145 Grades 3 et 4 Pourcentage TOTAL d effets ind sirables TROUBLES DIGESTIFS Diarrh e tardive grade 3 grade 4 Syndrome cholinergique Naus es Douleurs abdominales Vomissements Anorexie Constipation Mucosite TROUBLES SANGUINS Neutrop nie grade 3 grade 4 Leucop nie An mie Neutrop nie f brile Thrombop nie Infection neut

Monographie de Camptosar

Contents

Download Pdf Manuals

Related Search

Related Contents